ES2224222T3 - Metodo de uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevencion de neoplasias. - Google Patents

Metodo de uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevencion de neoplasias.

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ES2224222T3 ES97911746T ES97911746T ES2224222T3 ES 2224222 T3 ES2224222 T3 ES 2224222T3 ES 97911746 T ES97911746 T ES 97911746T ES 97911746 T ES97911746 T ES 97911746T ES 2224222 T3 ES2224222 T3 ES 2224222T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA APLICACION DE INHIBIDORES DE LA CICLOGENASA-2 O DE SUS DERIVADOS EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DEL PROCESO NEOPLASICO. DESCRIBE, EN PARTICULAR, LA TECNICA DE PREVENCION Y DE TRATAMIENTO DEL PROCESO NEOPLASICO DE LA CELULA EPITELIAL EN UN SUJETO. ESTA TECNICA CONSISTE EN TRATAR AL SUJETO CON UNA CANTIDAD EFICIENTE, DESDE EL PUNTO DE VISTA TERAPEUTICO, DE UN COMPUESTO DE LA FORMULA (I) EN LA CUAL A, R 2 Y R 3 SON TAL COMO SE DESCRIBE EN LA ESPECIFICACION DE ESTA INVENCION.

Description

Método de uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y prevención de neoplasias.
Esta invención se refiere al campo de la prevención y tratamiento de neoplasias. Más específicamente, esta invención se refiere al uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 o derivados de los mismos en la prevención y tratamiento de neoplasias.
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas juegan un papel importante en el proceso inflamatorio y la inhibición de la producción de prostaglandinas, especialmente la producción de PGG2, PGH_{2} y PGE_{2}, ha sido un objetivo común del descubrimiento de fármacos anti-inflamatorios. Sin embargo, los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos comunes (AINE) que presentan actividad de reducción del dolor inducido por prostaglandinas y de la hinchazón asociada con el proceso inflamatorio, también afectan a otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados con el proceso inflamatorio. De esta manera, el uso de altas dosis de la mayoría de los AINE comunes puede producir efectos secundarios graves, incluyendo úlceras amenazadoras para la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides, que también producen efectos adversos, especialmente cuando está en juego una terapia a largo plazo.
Se ha descubierto que los AINE impiden la producción de prostaglandinas por medio de la inhibición de enzimas de la ruta humana del ácido araquidónico/prostaglandina, incluyendo el enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente descubrimiento de un enzima inducible asociado con la inflamación (denominado "ciclooxigenasa-2 (COX-2)" o "prostaglandina G/H sintasa II") proporciona una diana de inhibición viable que reduce de manera más eficaz la inflamación y produce efectos secundarios menos numerosos y menos drásticos.
En las Patentes de Estados Unidos 5.380.738, 5.344.991, 5.393.790, 5.434.178, 5.474.995, 5.510.368 y en los documentos mundiales WO96/06840, WO96/03388, WO96/03387, WO96/25405, WO95/15316, WO94/15932, WO94/
27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480 y WO94/26731 se han descrito compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2.
Los estados de enfermedad neoplásicos son situaciones graves y a menudo amenazadoras para la vida. Estas enfermedades neoplásicas, que se caracterizan por un crecimiento celular de proliferación rápida, continúan siendo el objeto de los esfuerzos de investigación mundial dirigidos hacia la identificación de agentes terapéuticos que sean eficaces en su tratamiento. Los agentes terapéuticos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de proliferación rápida asociado con el neoplasma, o consiguen una regresión del neoplasma. La investigación en este área se centra principalmente en la identificación de agentes que sean terapéuticamente eficaces en seres humanos y otros mamíferos.
Recientemente se ha observado la presencia de COX-2 en enfermedades neoplásicas. Véase Masanobu Oshima et al. (Cell, 87, 803-809 (1996); y Michelle Parret et al. (International Journal of Oncology, 10, 503-507 (1997).
Se han descrito [pirazol-1-il]bencenosulfonamidas como inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y han resultado ser prometedoras en el tratamiento de la inflamación, artritis y dolor, con efectos secundarios mínimos en ensayos preclínicos y clínicos. En la Patente de Estados Unidos Nº 5.466.823 se ha descrito su uso para prevenir el cáncer de colon. Sin embargo, no se ha descrito con anterioridad su uso para tratar el cáncer de colon o para tratar o prevenir otras neoplasias.
La presente invención se refiere al uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 para el tratamiento y prevención de neoplasias. El tratamiento conjunto de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 con otros agentes neoplásicos produce un efecto sinérgico o, como alternativa, reduce los efectos secundarios tóxicos asociados con la quimioterapia al reducir la concentración del agente causante del efecto secundario necesario para la eficacia terapéutica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una neoplasia que produce una prostaglandina en un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención, comprendiendo el método tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 o un derivado del mismo.
El término "tratamiento" incluye la inhibición parcial o total del crecimiento de la neoplasia, de la extensión o metástasis, así como la destrucción parcial o total de las células neoplásicas.
El término "prevención" incluye la prevención del inicio de una neoplasia clínicamente evidente por completo o la prevención del inicio de una fase evidente preclínicamente de una neoplasia en individuos con riesgo. También se pretende incluir en esta definición la prevención de la aparición inicial de células malignas o la detención o inversión de la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de desarrollar la neoplasia.
La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de cada agente que conseguirá el objetivo de la mejoría en la gravedad de la enfermedad y la frecuencia de incidencia durante el tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos asociados típicamente con las terapias alternativas.
El término "sujeto" en relación con el tratamiento incluye cualquier ser humano o mamífero que tenga una cualquiera de las neoplasias conocidas, y preferiblemente es un ser humano. En cuanto a los métodos de prevención, el sujeto es cualquier ser humano o animal, y preferiblemente es un ser humano que tiene el riesgo de padecer una neoplasia derivada de células epiteliales. El sujeto puede tener un riesgo debido a la exposición a agentes carcinogénicos o debido a que está predispuesto genéticamente a tener la neoplasia.
El término "neoplasia" incluye las neoplasias que producen prostaglandinas o que expresan una ciclooxigenasa, incluyendo tanto tumores benignos como cancerosos, hiperplasias y pólipos.
En el método anterior, la neoplasia que produce prostaglandinas incluye cáncer cerebral, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cánceres de células basales y de células escamosas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo. Preferiblemente, la neoplasia se selecciona entre cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cáncer de células escamosas y de células basales. Los inhibidores de la COX-2 también pueden usarse para tratar la fibrosis que aparece con la radioterapia. El método puede usarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo los que tienen poliposis adenomatosa familiar (FAP). Además, el método puede usarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP.
Los inhibidores de la ruta de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico usados en la prevención y tratamiento de neoplasias derivadas de células epiteliales pueden inhibir la actividad enzimática por medio de una diversidad de mecanismos. A modo de ejemplo, los inhibidores usados en los métodos descritos en este documento pueden bloquear la actividad enzimática directamente actuando como un substrato para el enzima. El uso de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 es muy ventajoso, ya que estos inhibidores minimizan los efectos secundarios gástricos que pueden aparecer con AINE no selectivos, especialmente cuando se espera un tratamiento profiláctico prolongado.
El término "inhibidor de la ciclooxigenasa-2" indica un compuesto capaz de inhibir la ciclooxigenasa-2 sin una inhibición significativa de la ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, incluye compuestos que tienen una IC_{50} de ciclooxigenasa-2 menor que aproximadamente 0,2 \muM, y también tienen una relación de selectividad entre la inhibición de la ciclooxigenasa-2 y la inhibición de la ciclooxigenasa-1 de al menos 50, más preferiblemente de al menos 100. Incluso más preferiblemente, los compuestos tienen una IC_{50} de la ciclooxigenasa-1 mayor que aproximadamente 1 \muM, y más preferiblemente mayor que 10 \muM. Pueden prepararse pirazoles por los métodos descritos en los documentos WO95/15316, WO95/15315 y WO96/03385. Pueden prepararse análogos de tiofeno por métodos descritos en los documentos WO95/00501 y WO 94/15932. Pueden prepararse oxazoles por los métodos descritos en los documentos PCT WO95/00501 y WO94/27980. Pueden prepararse isoxazoles por los métodos descritos en el documento WO96/25405. Pueden prepararse imidazoles por los métodos descritos en los documentos WO96/03388 y WO96/03387. Pueden prepararse inhibidores de la ciclooxigenasa-2 de ciclopenteno por los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.344.991 y en el documento WO 95/00501. Pueden prepararse compuestos de terfenilo por los métodos descritos en el documento WO96/16934. Pueden prepararse compuestos de tiazol por los métodos descritos en el documento WO96/03392. Pueden prepararse compuestos de piridina por los métodos descritos en los documentos WO96/24584 y WO96/24585.
El método proporcionado en este documento se refiere al uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 o derivados de los mismos en la prevención y tratamiento de neoplasias derivadas. En las realizaciones preferidas, el compuesto inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre compuestos de fórmula I
1
en la que A es un substituyente seleccionado entre heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;
en la que R^{1} es al menos un substituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, donde R^{1} está opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsufinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase preferida de compuestos que inhiben la ciclooxigenasa-2 consta de compuestos de Fórmula I en la que A se selecciona entre heterociclilo de 5 ó 6 miembros parcialmente insaturado, heterociclilo de 5 ó 6 miembros insaturado, heterociclilo de 9 ó 10 miembros insaturado condensado, cicloalquenilo inferior y fenilo; donde R^{1} se selecciona entre heterociclilo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, donde R^{1} está opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; donde R^{2} es metilo o amino; y donde R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalquilo inferior, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi, y aralcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase más preferida de compuestos que inhiben la ciclooxigenasa-2 consta de compuestos de fórmula I en la que A se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, dihidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; donde R^{1} se selecciona entre piridilo opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y metiltio; donde R^{2} es metilo o amino; y donde R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroxilmetilo, hidroxilpropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxi, y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la fórmula I consta de los compuestos indicados a continuación y de sales farmacéuticamente aceptable de los mismos:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3,4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3- il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(3-metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il]piridina;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H- imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H- pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3- il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5- (trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H- pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6- (trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6- (trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno,
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
Una familia de compuestos específicos de mayor interés particular dentro de la fórmula I consta de los compuestos indicados a continuación y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2- il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
[2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
Una subclase de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre los compuestos del documento WO95/
15316. Preferiblemente, el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona entre compuestos de fórmula II
2
en la que R^{4} es haloalquilo inferior; en la que R^{5} es hidrido; y en la que R^{6} es fenilo opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre halo, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, haloalquilo inferior, alquilo inferior, hidroxilo, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxilo, cicloalquilo inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamilo, heterociclilo de cinco o seis miembros y amino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la fórmula II consta de los compuestos indicados a continuación, sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos:
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida.
Una familia de compuestos específicos de mayor interés particular dentro de la fórmula II consta de los compuestos indicados a continuación y sales farmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos:
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida.
Los derivados pretenden incluir cualquier compuesto que esté relacionado estructuralmente con los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 o que posea una actividad biológica substancialmente equivalente. A modo de ejemplo, tales inhibidores pueden incluir, pero sin limitación, profármacos de los mismos.
Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención pueden estar presentes en forma de bases libres o sales de adición ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmula I a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Son ejemplos de tales ácidos inorgánicos los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, de los que son ejemplos el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula I incluyen sales metálicas obtenidas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas obtenidas a partir de cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de fórmula I por reacción, por ejemplo, del ácido o base apropiada con el compuesto de fórmula I.
Evaluación biológica
La eficacia de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 como agentes antineoplásicos se determinó en los siguientes modelos:
Modelo de carcinoma de pulmón de lewis murino
Se implantaron carcinomas de pulmón de Lewis por vía subcutánea en la almohadilla de la pata de ratones C57BL/6 macho. Los ratones posteriormente se trataron con 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida. El fármaco se suministró en el agua para beber a 6 mg/kg/día. En este modelo también se ensayó un inhibidor no selectivo de COX-1/COX-2 que era indometacina. El fármaco se suministró en el agua para beber a la dosis máxima tolerada de 2 mg/kg/día. Se ensayaron un total de 10 ratones/compuesto. El volumen de los tumores se determinó dos veces por semana usando un pletismómetro. La eficacia de estos compuestos sobre el crecimiento de los tumores se midió en el día 32 después de la inyección de las células cancerosas, como se indica en la tabla 1. El valor de inhibición en porcentaje se calcula calculando la diferencia en el tamaño del tumor en comparación con el grupo de control.
TABLA 1 Volumen del tumor (día 32)
Tratamiento % de Inhibición
Vehículo/control 0,00
Inhibidor de COX-2 70,86
Indometacina 62,90
Tumores de células cancerosas de próstata humana
Se obtuvieron dos líneas de células cancerosas de próstata humana (PC-3 y LNCaP) (ATCC) para determinar la eficacia de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 para inhibir el crecimiento de tumores en un modelo terapéutico. Además, la línea de células LNCaP secreta el antígeno específico de próstata (PSA) cuando se desarrolla en ratones desnudos.
PC-3
Se inyectaron células PC-3 (10^{6} células/0,2 ml de matrigel al 30%) en medio RPMI 1640 en el lomo de ratones desnudos. En el día 28, se administró un inhibidor de COX-2, 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (20 mg/kg/día en agua). Después de 45 días, se midieron los niveles de PGE_{2} y TXB_{2}. El inhibidor de COX-2 inhibió el crecimiento del tumor en un 55%. Los niveles de PGE_{2} y TXB_{2} se redujeron en un 80-90% en los animales tratados con el inhibidor de COX-2.
LNCaP
De forma similar a los resultados en PC-3, un inhibidor de COX-2, 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, a una dosis equivalente a 6 mg/kg/día en el agua para beber inhibió el crecimiento del tumor en un 55% en el día 58. El nivel de PSA se redujo a aproximadamente un 50% a juzgar por la transferencia de western.
Otros
Líneas celulares: pueden usarse las siguientes líneas celulares: líneas celulares de cáncer microcítico de pulmón (SCLC) clásico NCI-H209, NCI-H345 y NCI-H510; líneas de células SCLC variantes NCI-N417 y NCI-H82; línea de células de carcinoma macrocítico NCI-H115; línea de células de adenocarcinoma NCI-H23; y línea de células de carcinoma bronquioalveolar A549, línea de células de cáncer de mama MCF-7 (American Type Tissue Culture Rockville, MD; ATCC) y líneas de células de cáncer de colon tales como NCI-H630 (ATCC), HT 29, SW948, HCA-7 y otras que pueden ensayarse in vivo o in vitro. Todas las células pueden cultivarse en RPMI-1640, suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 5%, penicilina y estreptomicina (Gibco, Grand Island, NY) y mantenerse en una atmósfera con un 5% de CO_{2} a 37ºC. Todas las líneas celulares carecen de contaminación por micoplasma.
Estudios de crecimiento: se usa una modificación (Promega CellTiter 96®, Promega Madison, WI) del ensayo colorimétrico semiautomático, MTT [Nakanishi, et al. Exper. Cell Biol., 56, 74-85 (1988)], que cuantifica el número de células basándose en la reducción de un compuesto de tetrazolio por células tumorales como se determina por un espectrofotómetro (540 nm). Todos los ensayos se realizan en medio RPMI-1640 suplementado con transfertina a una concentración de \sim 10 g/ml, insulina a una concentración de \sim 5 g/ml y selenio (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Las densidades de siembra son \sim 2x10^{4} células/pocillo y las células se cultivan durante 5 días. Cada experimento se presenta como densidad óptica media corregida con respecto al efecto de fondo +/- desviación típica. Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 deben ser activos, a una dosis de 20 mg/kg, en la inhibición del crecimiento de las líneas de células cancerosas.
Se realiza un modelo de tumor de vejiga urinaria de ratón con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los descritos por Grubbs et al., [Anticancer Res., 13, 33-36 (1993)]. Un inhibidor de COX-2 debe ser activo a una dosis de 20 mg/kg.
Se realiza un modelo de tumor mamario de rata con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los descritos por Grubbs et al., [Anticancer Res., 15, 709-16 (1995)]. Un inhibidor de COX-2 debe ser activo a una dosis de 20 mg/kg.
Se realiza un modelo de carcinogénesis cervical y vaginal de ratón con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los descritos por Arbeit et al., [Proc. Acad. Sci. Estados Unidos, 93, 2930-35 (1996)]. Un inhibidor de COX-2 debe ser activo a una dosis de 20 mg/kg.
Se realiza un modelo de células de adenocarcinoma de colon con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los descritos por Shiff, et al., [J. Clin. Invest., 96, 491-503 (1995)]. Un inhibidor de COX-2 debe ser activo a una dosis de 20 mg/kg. Véase también Masahiko Tsujii et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 93:3336-3340, 1997).
En resumen, los inhibidores de COX-2 reducen el crecimiento tumoral en varios modelos cáncer de animales.
Terapia de combinación de un inhibidor de COX-2 y otros agentes antineoplásicos
Se inyectaron por vía subcutánea en las patas traseras de ratones células de carcinoma de pulmón de Lewis (2,5 x 10^{6} células) preparado a partir de una pasta de tejido soportada en ratones C57BL/6. Se administró un inhibidor de COX-2, 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, por medio de una sonda dos veces por semana a grupos de 10 ratones a dosis de 6 y 20 mg/kg. Se inyectó ciclofosfamida (CTX) a los ratones en los días 5, 7 y 9 después de implantar los tumores a una dosis de 50 mg/kg. Durante el estudio se determinó el volumen de los tumores. Los animales se sacrificaron en el día 26 y los resultados de estos experimentos se resumen en la tabla 2. El % de inhibición se calculó como se ha indicado anteriormente.
TABLA 2 Volumen del tumor (día 22)
Tratamiento % de Inhibición
Vehículo 0
Inhibidor de COX-2 (6 mg/kg) 0
Inhibidor de COX-2 (20 mg/kg) 54
CTX (50 mg/kg) 57
CTX+ inhibidor de COX-2 (6 mg/kg) 69
CTX+ inhibidor de COX-2 (20 mg/kg) 77
Los resultados de este experimento indican que la combinación de un inhibidor de COX-2 y un agente citotóxico produjo un efecto aditivo sobre su capacidad individual de inhibir el crecimiento tumoral.
Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada conocida por los especialistas en la técnica, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos activos y la composición, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, intravascular, intraperitoneal, intranasal, intrabronquial, subcutánea, intramuscular o tópica (incluyendo por medio de un aerosol).
La administración de la presente invención puede realizarse con fines preventivos o de tratamiento. Los métodos y composiciones usados en la presente invención pueden usarse solos o junto con terapias adicionales conocidas por los especialistas en la técnica en la prevención o tratamiento de neoplasias. Como alternativa, los métodos y composiciones descritos en este documento pueden usarse como una terapia conjunta. A modo de ejemplo, el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 puede administrarse solo o junto con otros agentes antineoplásicos u otros agentes inhibidores del crecimiento u otros fármacos o nutrientes.
Hay un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en el uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico, que podrían seleccionarse para el tratamiento de neoplasias por quimioterapía con fármacos de combinación. Tales agentes antineoplásicos se clasifican en varias categorías principales, es decir, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de diversos agentes. Como alternativa, pueden usarse otros agentes antineoplásicos tales como metaloproteasas de matriz (MMP), miméticos de SOD o inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 consta de agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norespermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCS NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de tirosina proteína quinasa, Taiho UFT y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 consta de agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato sódico, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-007, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 consta de agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azino-micin-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomicina sulfato, briostatina-1, Taiho C-1027, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1, esperamicina-A1b, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS 9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 consta de una familia variada de agentes antineoplásicos seleccionados entre el grupo compuesto por alfa-caroteno, alfa-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin glicinato, asparaginasa, Avarol, baccharina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boro-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, compuesto ICN 1259, compuesto de ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citochalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, N-deshidroalaninas aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreótido, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Akzo Org-10172, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Kakko UCN-1028, ukraína, Eastman Kodak USB-006, vinblastina sulfato, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y Yamanouchi YM-534.
Son ejemplos de agentes radioprotectores que pueden usarse en la quimioterapia de combinación de esta invención AD5, adchnon, análogos de amifostina, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N-deshidroalaninas aciladas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, ketoprofeno transdérmico, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido dismutasa Enzon.
En la bibliografía pueden encontrarse métodos para preparar los agentes antineoplásicos descritos anteriormente. Por ejemplo, se describen métodos para la preparación de doxorubicina, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 3.590.028 y 4.012.448. Se describen métodos para preparar inhibidores de metaloproteasas de matriz en el documento EP 700386. Se describen métodos para preparar miméticos de SOD en el documento EP 524.101. Se describen métodos para preparar inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} en el documento WO97/08174.
La expresión "terapia conjunta" (o "terapia de combinación"), en la definición del uso de un agente inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y otro agente farmacéutico, pretende incluir la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcione efectos beneficiosos de la combinación de los fármacos, y también pretende incluir la co-administración de estos agentes de una manera substancialmente simultánea, tal como en una sola formulación que tenga una relación fija de estos agentes activos, o en formulaciones múltiples separadas para cada agente. La presente invención también comprende una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de neoplasias, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en asociación con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente (conocidos colectivamente en este documento como materiales "vehículo") farmacéuticamente aceptable, y otros agentes antineoplásicos u otros agentes inhibidores del crecimiento u otros fármacos o nutrientes.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se realiza en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de tales unidades de dosificación cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetil-celulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición en la que puede usarse como vehículo adecuado, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua.
Para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal, el compuesto puede combinarse con una solución acuosa estéril que preferiblemente es isotónica con la sangre del receptor. Tales formulaciones pueden prepararse disolviendo el ingrediente sólido activo en agua que contiene substancias fisiológicamente compatibles tales como cloruro sódico, glicina y similares, y que tiene un pH tamponado compatible con condiciones fisiológicas para producir una solución acuosa, y esterilizando dicha solución. Las formulaciones pueden estar presentes en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis tales como ampollas o viales cerrados herméticamente.
Si la neoplasia se localiza en el tracto G.I., el compuesto puede formularse con recubrimientos estables en medio ácido y lábiles en medio básico conocidos en la técnica que empiezan a disolverse en el intestino delgado donde hay un alto valor de pH. Se prefieren las formulaciones que potencian los efectos farmacológicos locales y reducen la captación sistémica.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral convenientemente comprenden una preparación acuosa estéril del compuesto activo que preferiblemente se hace isotónica. También pueden formularse preparaciones para inyecciones suspendiendo o emulsionando los compuestos en un disolvente no acuoso, tal como aceite vegetal, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol.
Las formulaciones para uso tópico incluyen geles, cremas y aceites conocidos. Para administración por medio de un aerosol, los compuestos pueden formularse con excipientes de aerosol conocidos, tales como solución salina, y administrarse usando nebulizadores disponibles en el mercado. Puede usarse una formulación en una fuente de ácidos grasos para mejorar la biocompatibilidad. La administración por aerosol es el método preferido de administración para neoplasias epiteliales del pulmón para una aplicación preventiva.
Para la administración rectal, el ingrediente activo puede formularse en supositorios usando bases que son sólidas a temperatura ambiente y se funden o disuelven a la temperatura corporal. Las bases usadas comúnmente incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres grasos de estearato de polietileno.
La forma de dosificación y la cantidad pueden establecerse fácilmente por referencia al tratamiento de neoplasias o regímenes profilácticos conocidos. La cantidad del compuesto terapéuticamente activo que se administra y el régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención dependen de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado, la localización de la neoplasía así como las propiedades farmacocinéticas del individuo tratado, y de esta manera pueden variar ampliamente. La dosificación generalmente será menor si los compuestos se administran localmente en lugar de sistémicamente y para la prevención en lugar de para el tratamiento. Tales tratamientos pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario y durante el periodo de tiempo considerado necesario por el médico correspondiente. Un especialista en la técnica apreciará que el régimen de dosificación o la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor a administrar pueden necesitar optimizarse para cada individuo. Las composiciones farmacéuticas pueden contener el ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 200 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente una dosis comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día.

Claims (20)

1. Uso de un compuesto de fórmula II
3
en la que R^{4} es haloalquilo inferior; en la que R^{5} es hidrido; y en la que R^{6} es fenilo opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre halo, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, haloalquilo inferior, alquilo inferior, hidroxilo, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxilo, cicloalquilo inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamilo, heterociclilo de cinco o seis miembros y amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar un neoplasia en un sujeto.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto es 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto es 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto es 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la neoplasia se selecciona entre cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel.
7. Uso de un compuesto de fórmula II
4
en la que R^{4} es haloalquilo inferior; en la que R^{5} es hidrido; y en la que R^{6} es fenilo opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre halo, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, haloalquilo inferior, alquilo inferior, hidroxilo, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxilo, cicloalquilo inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamilo, heterociclilo de cinco o seis miembros y amino; o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, para preparar un medicamento para prevenir una neoplasia seleccionada entre pólipos adenomatosos, cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel en un sujeto en necesidad de tal prevención.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el compuesto se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el compuesto es 4-[5-(4- metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el compuesto es 4-[5-(4- clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el compuesto es 4-[5-(3- fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Uso de un compuesto selectivo para la ciclooxigenasa-2 y un compuesto seleccionado entre agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, agentes variados, inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), SOD e inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} para preparar un medicamento para tratar a un sujeto que padece un estado de enfermedad neoplásico con una terapia conjunta.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el inhibidor selectivo de la COX-2 es un compuesto de fórmula I
5
en la que A es un substituyente seleccionado entre heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;
en la que R^{1} es al menos un substituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, donde R^{1} está opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsufinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde A selecciona entre heterociclilo de 5 ó 6 miembros parcialmente insaturado, heterociclilo de 5 ó 6 miembros insaturado, heterociclilo de 9 ó 10 miembros insaturado condensado, cicloalquenilo inferior y fenilo; donde R^{1} se selecciona entre heterociclilo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado entre fenilo, bifenilo y naftilo, donde R^{1} está opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; donde R^{2} es metilo o amino; y donde R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalquilo inferior, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi, y aralcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde A se selecciona entre A se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, dihidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; donde R^{1} se selecciona entre piridilo opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y metiltio; donde R^{2} es metilo o amino; y donde R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroxilmetilo, hidroxilpropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxi, y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3,4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3- il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(3-metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il]piridina;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H- imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H- pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3- il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5- (trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H- pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6- (trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6- (trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno,
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde el compuesto se selecciona entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2- il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
[2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde el compuesto es 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la neoplasia es un pólipo adenomatoso.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la neoplasia es un pólipo adenomatoso.
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