RO120172B1 - Utilizarea unui compus inhibitor de ciclooxigenază-2, în tratamentul şi/sau prevenirea neoplaziei - Google Patents

Utilizarea unui compus inhibitor de ciclooxigenază-2, în tratamentul şi/sau prevenirea neoplaziei Download PDF

Info

Publication number
RO120172B1
RO120172B1 RO99-00418A RO9900418A RO120172B1 RO 120172 B1 RO120172 B1 RO 120172B1 RO 9900418 A RO9900418 A RO 9900418A RO 120172 B1 RO120172 B1 RO 120172B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pyrazol
trifluoromethyl
benzenesulfonamide
difluoromethyl
cancer
Prior art date
Application number
RO99-00418A
Other languages
English (en)
Inventor
Karen Seibert
Jaime Masferrer
Gary B. Gordon
Original Assignee
G.D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21843754&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO120172(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G.D. Searle & Co. filed Critical G.D. Searle & Co.
Publication of RO120172B1 publication Critical patent/RO120172B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Invenţia se referă la utilizarea unui compus inhibitor de ciclooxigenază-2, în tratamentul şi/sau prevenirea neoplaziei. Compusul utilizat are formula (II):în care R 4 este haloalchil inferior, R 5 este hidrido şi R 6 este fenil, eventual substituit la o poziţie de substituţie, cu unul sau mai mulţi radicali aleşi dintre halogen, alchiltio inferior, alchilsulfonil inferior, cian, nitro, haloalchil inferior, alchil inferior, hidroxil, alchenil inferior, hidroxialchil inferior, carboxil, cicloalchil inferior, alchilamino inferior, dialchilamino inferior, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamil, heterociclu cu 5 sau 6 atomi şi amino; sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, sau un derivat al acestuia, şi este utilizat pentru prepararea unui medicament pentru prevenirea şi/sau tratarea neoplaziei, la un subiect.

Description

Invenția se referă la utilizarea unui compus inhibitorde ciclooxigenază-2 sau a derivaților acestora, în prevenirea și tratamentul neoplaziei.
Prostaglandinele joacă un rol majorîn procesele inflamatorii și în inhibarea producerii prostaglandinei, în special, producerea de PGG2, PGH2 și PGE2 a constituit o țintă obișnuită a descoperirii medicamentelor antiinflamatorii. Totuși, medicamentele antiinflamatorii nesteroide (NSAID), care sunt active în reducerea durerii induse de prostaglandine și a inflamării asociate cu procesul inflamator, sunt de asemenea active, în influențarea altor procese reglate de prostaglandină, care nu sunt asociate cu procesul inflamator. Astfel, utilizarea dozelor înalte, din cei mai uzuali NSAID, pot duce la efecte secundare severe, inclusiv, ulcere care pun viața în pericol, ceea ce limitează potențialul lor terapeutic. O alternativă a NSAID o constituie utilizarea corticosteroizilor, care, de asemenea, pot produce efecte adverse, în special, în cazul terapiilor de durată.
NSAID previn producerea prostaglandinelor, prin inhibarea enzimelor din calea acidului arahidonic/prostaglandină în organismul uman, inclusiv enzima ciclooxigenază (COX). Descoperirea recentă a unei enzime inductibilă, asociată cu inflamarea (numită ciclooxigenază-2(COX-2) sau prostaglandin G/H sintază II) asigură o țintă viabilă a inhibării, care reduce mai eficient inflamarea și produce efecte secundare mai puține și mai puțin drastice.
Compuși care inhibă selectiv ciclooxigenaza-2, s-au prezentat în brevetele US 5380738, 5344991, 5393790, 5434178, 5474995, 5510368 și publicațiile WO 96/06840, 96/03388, 96/03387, 96/25405, 95/15316, 94/15932, 94/27980, 95/00501, 94/13635, 94/20480 și 94/26731.
Stările de boală neoplazică sunt serioase și deseori afectează viața. Aceste boli neoplazice, care se caracterizează printr-o proliferare rapidă a celulelor, continuă să fie un subiect al eforturilor de cercetare din lumea întreagă, care sunt direcționate spre identificarea agenților terapeutici eficienți în tratamentul acestora. Agenții terapeutici eficienți prelungesc viața pacientului, inhibă creșterea celulelor cu proliferare rapidă, asociate neoplasmului, sau produc o regresie a neoplasmului. Cercetările în acest domeniu s-au focalizat în primul rând asupra identificării agenților care ar putea fi eficienți terapeutic la om și la alte mamifere.
Recent, s-a observat prezența COX-2, în bolile neoplazice. Vezi Masanobu Oshima ș.a. (Cell, 87, 803-809 (1969); și Michelle Parretș.a. (Internațional Journal of Oncology, 10, 5 03-507(1997).
[Pirazol-1-il]benzensulfonamideles-au descris ca inhibitori ai ciclooxigenazei-2 și s-au prezentat ca promițătoare în tratamentul inflamațiilor, artritelor și durerii, cu un minimum de efecte secundare, în încercări preclinice și clinice. Utilizarea lor în prevenirea cancerului de colon s-a descris în brevetul US 5466823. Totuși, utilizarea lor pentru tratarea cancerului de colon sau pentru tratarea sau prevenirea altor neoplazii nu s-a descris anterior.
Problema, pe care o rezolvă invenția, este folosirea compușilor conform invenției întrun nou tratament medical.
Prezenta invenție se referă la utilizarea inhibitorilor de ciclooxigenază-2 pentru tratamentul și prevenirea neoplaziei.
Tratamentul conjugat al unui inhibitor selectiv de ciclooxigenază-2 cu alți agenți neoplaziei produce un efect sinergie sau reduce efectele secundare toxice, asociate chemoterapiei, prin reducerea concentrației agentului care produce efecte secundare necesare pentru eficacitate terapeutică.
Prezenta invenție oferă o metodă de tratare sau de prevenire a neoplaziei, care produce o prostaglandină, la un subiect care necesită un astfel de tratament sau prevenire, metoda constând în tratarea subiectului cu o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, de inhibitor de ciclooxigenază-2 sau un derivat al acesteia.
RO 120172 Β1
Termenul de tratament include inhibarea totală sau parțială a creșterii neoplaziei, 1 diseminarea sau metastazarea, precum și distrugerea parțială sau totală a celulelor neoplazice. 3
Termenul prevenire include fie prevenirea instalării neoplaziei evidente clinic, fie prevenirea instalării unui stadiu evident preclinic, la indivizi care prezintă un grad de risc. Prin 5 această definiție, se include și prevenirea inițierii celulelor maligne sau de a stopa sau de a inversa progresul celulelor premaligne în celule maligne. Aceasta include tratamentul pro- 7 filactic al subiecților dispuși la riscul dezvoltării neoplaziei.
Expresia eficient-terapeutic exprimă cantitatea din fiecare agent, care realizează 9 scopul de a îmbunătăți severitatea bolii și frecvența incidenței față de tratamentul cu fiecare agent în parte, evitându-se efectele secundare adverse, asociate terapiilor alternative. 11
Termenul subiect pentru tratament include orice subiect uman sau mamifer, care are orice formă de neoplazie cunoscută și, de preferință, este un subiect uman. Pentru 13 metodele de prevenire, subiectul este orice subiect uman sau animal și, de preferință, este un subiect uman care prezintă riscul de avea o neoplazie derivată de la celula epitelială. 15 Subiectul poate prezenta un grad de risc, datorită expunerii la agenți carcinogenici, fiind predispus genetic la neoplazie etc. 17
Termenul neoplazie include neoplazia care produce prostaglandine sau exprimă o ciclooxigenază, incluzând atât tumorile benigne, cât și tumorile canceroase, excrescențe 19 și polipi.
în metoda de mai sus, neoplazia care produce prostaglandine, include cancerul creie- 21 rului, cancerul osos, neoplazia derivată de la celule epiteliale (carcinom epitelial), cum ar fi carcinomul celulei bazale, adenocarcinomul, cancerul gastrointestinal, cum ar fi cancerul 23 buzei, cancerul gurii, cancerul esofagian, cancerul intestinului subțire și cancerul de stomac, cancerul de colon, cancerul de ficat, cancerul de vezică, cancerul de pancreas, cancerul 25 ovarian, cancerul cervical, cancerul pulmonar, cancerul de sân și cancerul de piele, cum ar fi cancerul celulelor bazale și al celulelor scuamoase, cancerul de prostată, carcinomul 27 celulei renale și alte forme cunoscute de cancer, care afectează celulele epiteliale din întregul organism. De preferință, neoplazia este aleasă dintre cancerul gastrointestinal, 29 cancerul de ficat, cancerul de vezică, cancerul de pancreas, cancerul ovarian, cancerul de prostată, cancerul cervical, cancerul pulmonar, cancerul de sân și cancerul de piele, cum ar 31 fi cancerul celulelor bazale și al celulelor scuamoase. Inhibitorii COX-2 pot fi folosiți și pentru tratamentul fibrozelor care intervin în terapia prin radiație. Metoda poate fi folosită pentru 33 tratarea subiecților care au polipi adenomatoși, inclusiv, cei cu polipoze adenomatoase familiale (FAP). în plus, metoda poate fi folosită pentru prevenirea formării polipilor la 35 pacienții care prezintă risc de FAP.
Inhibitorii căii ciclooxigenazei în metabolismul acidului arahidonic, folosiți în preve- 37 nirea și tratamentul neoplaziei derivate de la celule epiteliale, pot inhiba activitatea enzimei printr-o varietate de mecanisme. Cu titlul de exemplu, inhibitorii folosiți în metodele descrise 39 aici pot bloca activitatea enzimei direct prin acțiune ca substrat pentru enzimă. Utilizarea inhibitorilor selectivi ai ciclooxigenazei-2 este foarte avantajoasă, prin aceea că aceștia mini- 41 mizează efectele secundare gastrice, care pot interveni cu NSAID neselectivi, în special, în tratamentul profilactic prelungit. 43
Termenul de inhibitor de ciclooxigenază-2 se referă la un compus apt de a inhiba ciclooxigenaza-2, fără inhibarea semnificativă a ciclooxigenazei-1. De preferință, acesta 45 include compușii care au un IC50ciclooxigenaza-2 mai mică de 0,2 μΜ și au, de asemenea, un raport de selectivitate al inhibării ciclooxigenazei-2, la inhibarea ciclooxigenazei-1, de cel 47 puțin 50, și mai preferat, de cel puțin 100. Chiar mai preferat, compușii au IC50ciclooxigenază-1 mai mare cea 1 μΜ, și mai preferat, mai mare de 10 μΜ. Pirazolii pot fi preparați 49
RO 120172 Β1 prin metodele descrise în WO 95/15316, 95/15315 și 96/03385. Analogii de tiofen pot fi preparați prin metodele descrise în WO 95/00501 și 94/15932. Oxazolii pot fi preparați prin metodele descrise în documentele PCT WO 95/00501 și 94/27980. Izoxazolii pot fi preparați prin metodele descrise în WO 96/25405. Imidazolii pot fi preparați prin metodele descrise în WO 96/03388 și 96/03387. Inhibitorii ciclopentenă ai ciclooxigenazei-2 pot fi preparați prin metodele descrise în brevet US 5344991 și WO 95/00501. Compușii terfenilici pot fi preparați prin metodele descrise în WO 96/16934. Compușii tiazolici pot fi preparați prin metodele descrise în WO 96/003392. Compușii piridinici pot fi preparați prin metodele descrise în WO 96/24584 și 96/24585.
Invenția se referă la utilizarea inhibitorilor de ciclooxigenază-2 sau la derivați ai acestora, în prevenirea și tratamentul neoplaziei derivate. în realizările preferate, compusul ciclooxigenază-2 este ales dintre compușii cu formula I:
Ri în care A este un substituent ales dintre heterociclil nesaturat sau parțial nesaturat și cicluri carbociclice nesaturate sau parțial nesaturate;
în care R1 este cel puțin un substituent ales dintre heterociclil, cicloalchil, cicloalchenil și arii, în care R1 este eventual substituit, la o poziție de substituție, cu unul sau mai mulți radicali aleși dintre alchil, haloalchil, cian, carboxil, alcoxicarbonil, hidroxil, hidroxialchil, haloalcoxi, amino, alchilamino, arilamino, nitro, alcoxialchil, alchilsulfinil, halogen, alcoxi și alchiltio, în care R2 este metil sau amino; și în care R3 este un radical ales dintre hidrido, halogen, alchil, alchenil, alchinil, oxo, cian, carboxil, cianoalchil, heterocicliloxi, alchiloxi, alchiltio, alchilcarbonil, cicloalchil, arii, haloalchil, heterociclil, cicloalchenil, aralchil, heterociclilalchil, acil, alchiltioalchil, hidroxialchil, alcoxicarbonil, arilcarbonil, aralchilcarbonil, aralchenil, alcoxialchil, ariltioalchil, ariloxialchil, aralchiltioalchil, aralcoxialchil, alcoxiaralcoxialchil, alcoxicarbonilalchil, aminocarbonil, arninocarbonilalchil, alchilaminocarbonil, N-arilamino-carbonil, N-alchil-N-arilaminocarbonil, alchilaminocarbonilalchil, carboxialchil, alchilamino, N-arilamino, N-aralchil-amino, N-alchil-Naralchilamino, N-alchil-N-arilamino, aminoalchil, alchilaminoalchil, N-arilaminoalchil, Naralchilamino-alchil, N-alchil-N-aralchilaminoalchil, N-alchil-N-arilaminoalchil, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralchiltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, aminosulfonil, alchilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil, N-alchil-N-arilaminosulfonil; sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic.
O clasă preferată de compuși care inhibă ciclooxigenaza-2, este aceea a compușilor cu formula I, în care A este ales dintre heterociclil parțial nesaturat cu 5 sau 6 atomi, heterociclil nesaturat cu 5- sau 6-atomi, heterociclil condensat nesaturat cu 9 sau 10 atomi, cicloalchenil inferior și fenil; în care R1 este ales dintre heterociclil cu 5 și 6 atomi, cicloalchil inferior, cicloalchenil inferior și arii, ales dintre fenil, bifenil și naftil, în care R1 este eventual substituit, la o poziție de substituție, cu unul sau mai mulți radicali aleși dintre alchil inferior, haloalchil inferior, cian, carboxil, alcoxicarbonil inferior, hidroxil, hidroxialchil inferior, haloalcoxi inferior, amino, alchilamino inferior, fenilamino, alcoxialchil inferior, alchilsulfinil inferior, halo, alcoxi inferior și tioalchil inferior; în care R2 este metil sau amino; și în care R3
RO 120172 Β1 este un radical ales dintre hidrido, oxo, cian, carboxil, alcoxicarbonil inferior, carboxialchil1 inferior, cianalchil inferior, halo, alchil inferior, alchiloxi inferior, cicloalchil inferior, fenil, haloalchil inferior, heterociclil cu 5 sau 6 atomi, hidroxilalchil inferior, aralchil inferior, acil,3 fenilcarbonil, alcoxialchil inferior, heteroariloxi cu 5 sau 6 atomi, aminocarbonil, alchilaminocarbonil inferior, alchilamino inferior, aminoalchil inferior, alchilaminoalchil inferior, feniloxi5 și aralcoxi inferior; sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic.
O clasă mai preferată a compușilor care inhibă ciclooxigenaza-2, constă din compușii7 cu formula I, în care A este ales dintre oxazolil, izoxazolil, furii, tienil, dihidrofuril, pirolil, pirazolil, tiazolil, imidazolil, izotiazolil, benzofuril, ciclopentenil, ciclopentadienil, fenil, și 9 piridil; în care R1 este ales dintre piridil, eventual substituit, la o poziție de substituție, cu unul sau mai mulți radicali metil, și fenil, eventual substituit, la o poziție de substituție, cu unul sau 11 mai mulți radicali aleși dintre metil, etil, izopropil, butii, terțbutil, izobutil, pentil, hexil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, cian, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, hidroxil, hidroxi- 13 metil, trifluormetoxi, amino, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetil, metilsulfinil, fluor, clor, brom, 15 metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, și metiltio; în care R2 este metil sau amino; și în care R3 este un radical ales dintre hidrido, oxo, cian, carboxil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, 17 carboxipropil, carboximetil, carboxietil, cianmetil, fluor, clor, brom, metil, etil, izopropil, butii, terț-butil, izobutil, pentil, hexil, difluormetil, trifluormetil, pentafluoretil, heptafluorpropil, 19 difluoretil, difluorpropil, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexil, fenil, piridil, tienil, tiazolil, oxazolil, furii, pirazinil, hidroximetil, hidroxipropil, benzii, formil, fenilcarbonil, metoxi- 21 metil, furilmetiloxi, aminocarbonil, N-metilaminocarbonil, N, N-dimetilaminocarbonil, Ν,Νdimetilamino, N-etilamino, Ν,Ν-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometil, 23 Ν,Ν-dimetilaminometil, N-metil-N-etilaminometil, benziloxi și feniloxi; sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic. 25
O familie de compuși specifici cu formula I, de interes deosebit, constă din următorii compușii și sărurile acestora acceptabile farmaceutic:27
5-(4-fluorfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(trifluormetil)-pirazol;
4-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluormetil)pirazol;29
4-(5-(4-clorfenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)benzen-sulfonamidă;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;31
4-(5-(4-clorfenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă;33
4-(5-(4-clorfenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă;
4-(5-(4-clorfenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamidă;35
4-(5-(4-clorfenil)-3-(5-clor-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă;
4-(4-clor-3,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)benzensulfonamida;37
4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;39
4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;41
4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;43
4-(4-clor-5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzensulfonamidă;
4-[3-(difluormetil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;45
4-[3-(difluormetil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă;
4-[3-(difluormetil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;47
4-[3-cian-5-(4-fluorfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
RO 120172 Β1
4-(3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-benzensulfonamidă; 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]-benzensulfonamidă; 4-[4-clor-5-fen i I-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;
4-[5-(4-clorfenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă;
4- [5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă;
5- (4-fluorfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]spiro[2,4]hept-5-enă;
4- [6-(4-fluorfenil)spiro[2,4]hept-5-en-5-il]benzensulfonamidă;
6- (4-fluorfenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]spiro[3.4]oct-6-enă;
5- (3-clor-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]spiro[2. 4] -hept-5-enă;
4- [6-(3-clor-4-metoxifenil)spiro[2.4]hept-5-en-5-il]benzensulfonamida;
5- (3,5-diclor-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-spiro[2.4]hept-5-enă;
5-(3-clor-4-fluorfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]spiro[2.4]-hept-5-enă;
4- [6-(3,4-diclorfenil)spiro[2.4]hept-5-en-5-il]benzensulfonamida;
2-(3-clor-4-fluorfenil)-4-(4-fluorfenil)-5-(4-metil-sulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorfenil)-4-(4-fluorfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5- (4-fluorfenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol; 4-(4-fluorfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluormetiltiazol; 4-(4-fluorfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol; 4-(4-fluorfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-benzilaminotiazol;
4- (4-fluorfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)-tiazol; 2-[(3,5-diclorfenoxi)metil)-4-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]tiazol;
5- (4-fluorfenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluormetiltiazol;
1- metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorfenil)ciclopent-2,4-dien-3-il]benzen;
4- [4-(4-fluorfenil)-1,1-dimetilciclopent-2,4-dien-3-il]benzensulfonamida;
5- (4-fluorfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]spiro[2.4]hepta-4,6-diena;
4-(6-(4-fluorfenil)spiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]benzensulfonamida;
6- (4-fluorfenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridin-3-carbonitril;
2- brom-6-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridin-3-carbonitril;
6-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridin-3-carbonitril; 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il)-benzensulfonamida; 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]-benzensulfonamida; 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]-benzensulfonamida;
3- [1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol-2-il]piridină; 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-2-il]piridină; 2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-2-il]piridină; 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4(trifluormetil)-1 H-imidazol-2-il]piridină;
4- [2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]-benzensulfonamida; 2-(3,4-difluorfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluormetil)-1H-imidazol; 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]benzensulfonamida; 2-(4-clorfen i l)-1 -[4-(meti Isu Ifoni I )fenil]-4-meti I-1 H-imidazol;
2-(4-clorfenil)-1-(4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol; 2-(4-clorfenil)-4-(4-fluorfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-imidazol; 2-(3-fluor-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol;
1- [4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluormetil-1 H-imidazol;
2- (4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluormeti 1-1 H-imidazol; 4-(2-(3-clor-4-metilfenil)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]-benzensulfonamida; 2-(3-fluor-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluormetil)-1 H-imidazol; 4-[2-(3-fluor-5-metilfenil)-4-(trifluorrrietil)-1H-imidazol-1-il]-benzensulfonamida;
RO 120172 Β1
2-(3-metilfenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluormetil-1 H-imidazol;1
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluormetil-1H-imidazol-1-il]benzensulfonamida;
-[4-(metilsu Ifon il )fen il]-2-( 3-clorfeni I )-4-triflu o rmeti 1-1 H-imidazol;3
4-[2-(3-clorfenil)-4-trifluormetil-1H-imidazol-1-il]benzensulfonamida;
4-[2-fen il-4-trifl uo rmeti I-1 H-imidazol-1 -iljbenzensulfonamida;5
4-[2-(4-metoxi-3-clorfenil)-4-trifluorrnetil-1H-imidazol-1-il]-benzensulfonamida;
-alil-4-(4-fluorfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluormetil)-1 H-pirazol;7
4-[1-etil-4-(4-fluorfenil)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il]-benzensulfonamida;
N-fenil-(4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]acetamidă;9 (4-(4-fluorfenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifltiormetil)-1 H-pirazol-1 -iljacetat de etil; 4-(4fluorfenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1 H-pirazol;11
4- (4-fluorfenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluormetil)pirazol;
1- etil-4-(4-fluorfenil)-3-[4(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluor-metil)-1 H-pirazol;13
5- (4-fluorfenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluormetil-1 H-imidazol;
4- [4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluormetil)-1 H-imidazol;15
5- (4-fluorfenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluormetil)piridină;
2- etoxi-5-(4-fluorfenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluormetil)piridină;17
5-(4-fluorfenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluormetil)piridină;
2-brom-5-(4-fluorfenil)-4-[4(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluormetil)piridină;19
4- [2-(3-clor-4-metoxifenil)-4,5-difluorfenil]benzensulfonamida;
1-(4-fluorfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzen;21
5- difluormetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilizoxazol;
4-[3-etil-5-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamida;23
4-(5-difluormetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamida;25
4-[5-metil-3-fenil-izoxazol-4-il]benzensulfonamida;
1-[2-(4-fluorfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;27
1-[2-(4-fluor-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;
1-[2-(4-clorfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;29
1-[2-[2,4-diclorfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;
1-[2-(4-trifluormetilfenil)-ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)-benzen;31
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;
1-[2-(4-fluorfenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;33
4-[2-(4-fluorfenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]benzensulfonamida;
1-[2-(4-clorfenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil) benzen;35
4-[2-(4-clorfenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]benzensulfonamida;
4-[2-(4-fluorfenil)ciclopenten-1 -iljbenzensulfonamida;37
4-[2-(4-clorfenil)ciclopenten-1-il]benzensulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benzen;39
1-[2-(2,3-difluorfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)-benzen;
4-[2-(3-fluor-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]benzensulfonamida;41
1- [2-(3-clor-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)-benzen;
4-[2-(3-clor-4-fluorfenil)ciclopenten-1-il]benzensulfonamida;43
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]benzensulfonamida;
2- [4-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]oxazol-2-il]-2-benzil-acetat de etil;45 acid 2-[4-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-acetic;
2-(terț-butil)-4-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-oxazol;47
4-(4-fluorfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil)-2-feniloxazol;
RO 120172 Β1
4-(4-fluorfenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; și 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-2-trifluormetil-4-oxazolil]benzensulfonamida.
O subclasă de compuși specifici cu formula I, de interes deosebit, care constă din compușii și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, este următoarea:
[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzen-sulfonamida; 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1-ilj-benzensulfonamida;
3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluormetil-1H-imidazol-2-il]-piridina; 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorrnetil-1H-imidazol-2-il]piridina;
4- [2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il]-benzensulfonamida; 4-[5-metil-3-fenilizoxazol-4-il]benzensulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilizoxazol-4il-]benzensulfonamida; [2-trifluormetil-5-(3,4-difluorfenil)-4-oxazolil]benzensulfonamida;
4-(2-metil-4-fenil-5-oxazolil]benzensulfonamida; și 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil-2-trifluormetil)-4-oxazolil]benzensulfonamida.
O subclasă de inhibitori ai ciclooxigenazei-2 este aleasă dintre compușii din WO 95/15316. De preferință, inhibitorul ciclooxigenazei-2 este ales dintre compușii cu formula II:
în care R4 este haloalchil inferior; în care R5 este hidrido; și în care R6 este fenil, eventual substituit, la o poziție substituibilă, cu unul sau mai mulți radicali aleși dintre halo, alchiltio inferior, alchilsulfonil inferior, cian, nitro, haloalchil inferior, alchil inferior, hidroxil, alchenil inferior, hidroxialchil inferior, carboxil, cicloalchil inferior, alchilamino inferior, dialchilamino inferior, alcoxicarbonil inferior, aminocarbonil, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamil, heterociclu cu 5 sau 6 atomi și amino; sau o sare sau derivat al acestuia, acceptabil farmaceutic.
O familie de compuși cu formula II, de interes deosebit, constă din compușii, sărurile și derivații acestora, acceptabili farmaceutic, și anume: 4-[5-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamida; 4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzen-sulfonamida; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzen-sulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-(3-(difluormetil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida;
4-[3-(difl uormetil )-5-fen ii-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida; 4-(3-(difluormetil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; 4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzensulfonamida; 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -ilj-benzensulfonamida; și 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida.
RO 120172 Β1
O familie de compuși cu formula II, de interes deosebit, și de săruri sau derivații ai 1 acestora acceptabili farmaceutic, este următoarea:
4-[5-(4-metilfenil )-3-(trifluorm etil)-1 H-pirazol-1 -il]benzensulfonamida; 3
4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamida; și 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzensulfonamida. 5
Derivații includ orice compuși care sunt înrudiți structural cu inhibitorii de ciclooxigenază-2 sau care posedă activitate biologică substanțial echivalentă. De exemplu, asemenea 7 inhibitori pot include, dar nu sunt limitați la promedicamente ale acestora.
Compușii utilizați în metodele prezentei invenții pot fi prezenți sub formă de bază 9 liberă sau de săruri de adiție acidă ale acestora, acceptabile farmaceutic.
Termenul de săruri acceptabile farmaceutic se referă la sărurile uzuale folosite 11 pentru a forma sărurile metalelor alcaline și la formarea sărurilor de adiție cu acizi sau baze libere. Natura sării nu este critică, cu condiția ca ea să fie acceptabilă farmaceutic. Sărurile 13 de adiție acidă ale compușilor cu formula I, acceptabile farmaceutic, potfi preparate dintr-un acid anorganic sau dintr-un acid organic. Exemple de astfel de acizi anorganici sunt acizii 15 clorhidric, bromhidric, iodhidric, azotic, carbonic, sulfuric și fosforic. Acizii organici adecvați pot fi aleși dintre acizii alifatici, cicloalifatici, aromatici, aralifatici, heterociclici, carboxilici și 17 sulfonici, de exemplu, acid formic, acetic, propionic, succinic, glicolic, gluconic, lactic, malic, tartric, citric, ascorbic, glucuronic, maleic, fumărie, piruvic, aspartic, glutamic, benzoic, antra- 19 nilic, mesilic, 4-hidroxibenzoic, fenilacetic, mandelic, embonic (pamoic), metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, pantotenic, 2-hidroxietansulfonic, toluensulfonic, sulfanilic, ciclo- 21 hexilaminosulfonic, stearic, algenic, β-hidroxibutiric, salicilic, galactaric și galacturonic. Sărurile de adiție bazică, ale compușilor cu formula I, acceptabile farmaceutic, provin de la 23 sărurile metalice obținute de la aluminiu, calciu, litiu, magneziu, potasiu, sodiu și zinc, sau sărurile organice obținute din clorprocaină, colină, N,N'-dibenziletilenediamină, 25 dietanolamină, etilenediamină, meglumină (N-metilglucamină) și procaină. Toate aceste săruri pot fi preparate prin metode convenționale, din compusul corespunzător cu formula 27 I, prin reacția dintre, de exemplu, acidul sau baza adecvată cu compusul cu formula I.
Evaluarea biologică. 29
Eficacitatea inhibitorilor ciclooxigenazei-2 ca agenți antineoplazici s-a determinat în următoarele modele: 31
Modelul carcinomului pulmonar Lewis murină.
Carcinomuri pulmonare Lewis s-au implantat subcutanat în laba piciorului șoarecilor 33 masculi C57BL/6. Șoarecii s-au tratat ulterior cu 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol1-il]benzensulfonamidă. Medicamentul s-a administrat în apa de băut, la 6 mg/kg/zi. în acest 35 model, s-a testat și indometacina, un inhibitor neselectiv COX-1/COX-2. Medicamentul s-a administrat în apa de băut, la o doză maximă tolerată, de 2 mg/kg/zi. S-au testat un total de 37 10 șoareci/compus. Volumul tumorei s-a determinat de două ori pe săptămână, folosind un pletismometru. Eficacitatea acestor compuși asupra creșterii tumorii s-a măsurat la 32 zile 39 după injectarea celulelor canceroase, după cum este indicat în tabelul 1. Valoarea inhibării % s-a calculat din diferența mărimii tumorii comparativ cu grupul de control. 41
Tabelul 143
Volumul tumorii (ziua 32)
Tratament lnhibare%45
Purtător/control0,00;
Inhibitor COX-2 ............................................... 70,86;47
Indometacin ................................................. 62,90.
RO 120172 Β1
Tumori ale celulelor cancerului de prostată uman.
Două linii de celule de cancer de prostată uman (PC-3 și LNCaP) s-au obținut (ATCC), pentru a determina eficacitatea inhibitorilor ciclooxigenazei-2 pentru a inhiba creșterea tumorii într-un model terapeutic. în plus, linia de celule LNCaP secretă antigena serului de prostată (PSA) când s-a crescut în șoarecele nud.
PC-3.
Celulele PC-3 (106 celule/0,2 ml matrigel 30%) în mediu RPM11640 s-au injectat în spatele șoarecilor nuzi. în ziua 28, s-a administrat inhibitor COX-2 4-[5-(4-clorfeniI)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă (20 mg/kg/zi în apă). După 45 de zile, s-a măsurat PGE2 și TXB2. Inhibitorul COX-2 a inhibat creșterea tumorii cu 55%. Nivelurile de PGE2 și TXB2 s-au redus cu 80...90%. la animalele tratate cu inhibitor COX-2.
LNCaP.
Similar cu rezultatele în PC-3, un inhibitor COX-2 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 Hpirazol-1-iljbenzensulfonamidă la o doză echivalentă cu 6 mg/kg/zi, administrat în apa de băut, a inhibat creșterea tumorii cu 55%, în ziua 58. Nivelul PSA s-a redus la aproximativ 50%, evaluat prin bloting.
Altele.
Linii de celule. Pot fi utilizate următoarele linii de celule: linii de celule clasice de celule mici de cancer pulmonar (SCLC) NCI-H209, NCI-H345, și NCI-H510; linii de celule SCLC, variante NCI-N417 și NCI-H82; linii de celule ale carcinomului celulelor mari NCIH1155; linii de celule de carcinom adeno NCI-H23; și linii de celule ale carcinomului bronhoalveolar A549, linia de celule ale cancerului mamar MCF-7 (American Type Tissue Culture Rockville MD; ATCC) și linii de celule ale cancerului de colon cum ar fi NCJ-H630 (ATCC), HT 29, SW948, HCA-7 și altele care pot fi testate in vivo sau in vitro. Toate celulele pot fi crescute în RPMI-1640, suplimentat cu 5% ser bovin fetal (FBS), penicilină și streptomicină (Gibco, Grand Island, NY) și pot fi menținute într-o atmosferă de 5% CO2 la 37°C. Toate liniile de celule sunt lipsite de contaminare cu microplasmă.
Studii de creștere. Se folosește o modificare (Promega CelITiter 96®, Promega Madizon, Wl) a determinării colorimetrice semiautomate, MTT [Nakanishi, et al. Exper. Cel! Biol., 56, 74-85 (1988)], care cuantifică numărul de celule pe baza reducerii unui compus tetrazol de celule tumorale, determinat cu un spectrofotometru (540 nm). Toate determinările s-au realizat în mediu RPMI-1640 suplimentat cu transfertin -10 g/ml, insulina ~5 g/ml și seleniu (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Densitățile de însâmănțare sunt ~2x104 celule/godeu, și celulele s-au crescut timp de 5 zile. Fiecare experiment este prezentat ca densitate optică medie corectată cu fundalul ± abaterea standard. Inhibitorii ciclooxigenazei-2 trebuie să fie activi, la o doză de 20 mg/kg, în creșterea de inhibare a liniilor de celule canceroase.
Un model al tumorii vezicii urinare la șoarece s-a realizat cu materiale, reactanți și proceduri conform celor descrise de Grubbs ș.a. [Anticancer Res., 13, 33-36 (1993)]. Un inhibitor COX-2 trebuie să fie activ la o doză de 20 mg/kg.
Un model al tumorii mamare s-a realizat cu materiale, reactanți și proceduri conform celor descrise de Grubbs ș.a. [Anticancer Res., 15, 709-16 (1995)]. Un inhibitor COX-2 trebuie să fie activ la o doză de 20 mg/kg.
Un model de carcinogeneză cervicală și vaginală s-a realizat cu materiale, reactanți și procedee descrise de Arbeit ș.a., [Proc. Acad. Sci. USA., 93,2930-35(1996)]. Un inhibitor COX-2 trebuie să fie activ la o doză de 20 mg/kg.
RO 120172 Β1
Un model al celulei adenocarcinomului de colon s-a realizat cu materiale, reactanți 1 și procedee descrise de Shiff ș.a., [J. Clin. Invest., 96, 491-503 (1995)]. Un inhibitor COX-2 trebuie să fie activ la o doză de 20 mg/kg. Vezi, de asemenea, Masahiko Tsujii ș.a. (Proc. 3
Natl. Acad. Sci. USA 94:3336-3340, 1997).
în concluzie, inhibitorii COX-2 reduc creșterea tumorii în câteva modele de cancer 5 animal.
Terapie de combinare a unui inhibitor COX-2 cu alți agenți antineoplazici. 7
Celule Lewis de carcinom pulmonar (2,5 x 106 celule), preparate dintr-un brei efectuat în CS7BL/6 șoareci, au fost injectate subcutanat, în pulpa din spate a șoarecilor. Un inhibitor 9 COX-2,4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamida a fost administrat prin gavaj, de două ori pe săptămână, unui grup de 10 șoareci, la doze de 6 și 20 mg/kg. în 11 zile 5, 7 și 9, după implantarea tumorii, s-a injectat ciclofosfamidă (CTX), la o doză de 50 mg/kg. în timpul studiului, s-a determinat volumul tumorii. Animalele s-au sacrificat în ziua 13 a 26-a și rezultatele obținute în acest experiment sunt prezentate în tabelul 2. S-a calculat inhibarea %, ca mai sus. 15
Tabelul 217
Volum tumoră (ziua 22)
Tratament % Inhibare 19
Purtător 0;
Inhibitor COX-2 (6 mg/kg).......................................... 0;21
Inhibitor COX-2 (20 mg/kg) 54;
CTX (50 mg/kg) ................................................ 57;23
Inhibitor CTX+rox-2 (6 mg/kg) 69;
Inhibitor CTX+COX-2 (20 mg/kg)....................................77.25
Rezultatele acestui experiment indică faptul că combinarea unui inhibitor COX-2 cu 27 un agent citotoxic produce un efect aditiv al capacităților individuale de inhibare ale acestora în creșterea tumorii. 29
Compușii activi ai prezentei invenții pot fi administrați pe orice cale adecvată, cunoscută specialiștilor în domeniu, de preferință, subformă de compoziție farmaceutică adaptată 31 căii de administrare și într-o doză eficientă pentru tratamentul dorit. Compușii activi și compoziția pot, de exemplu, să fie administrați oral, intravascular, intraperitoneal, intranazal, 33 intrabronhial, subcutanat, intramuscular sau topic (inclusiv aerosol).
Administrarea conform invenției poate fi în scop de prevenire sau de tratare. Metodele 35 și compozițiile utilizate în prezenta invenție pot fi ca atare sau în combinație cu terapii suplimentare cunoscute specialiștilor în domeniu, în prevenirea sau tratamentul neoplaziei. Ca 37 o alternativă, metodele și compozițiile descrise pot fi utilizate ca terapie conjugată. Ca exemplu, inhibitorul ciclooxigenază-2 poate fi administrat singur sau împreună cu alți agenți 39 antineoplazici sau cu alți agenți de inhibare a creșterii sau cu alte medicamente sau agenți nutritivi. 41
Există un număr mare de agenți antineoplazici accesibili comercial, în evaluarea clinică și în dezvoltarea preclinică, care pot fi aleși pentru tratamentul neoplaziei, prin combi- 43 narea chemoterapiei medicamentoase. Asemenea agenți antineoplazici fac parte din câteva categorii majore, și anume, agenți de tip antibiotic, agenți de alchilare, agenți antimetaboliți, 45 agenți hormonali, agenți imunologici, agenți de tip interferon și o categorie de agenți diverși.
Ca o alternativă, se pot utiliza alți ageriți antineoplazici, cum ar fi proteaze metalomatricea- 47 le (MMP), mimetice SOD sau inhibitori α, β.
RO 120172 Β1
O primă familie de agenți antineoplazici, care pot fi utilizați în combinație cu un inhibitor selectiv de ciclooxigenază-2, constă din ageriți de tip antimetaboliți. Agenți antineoplazici antimetaboliți adecvați pot fi aleși din grupul constituit din 5-FU-fibrinogen, acid acantifolic, amino-tiadiazol, brequinar sodiu, carmofur, Ciba-Geigy CGP-3 0694, ciclopentil citosină, citarabin fosfat stearat, conjugate de citarabin, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanină, dideoxicitidină, dideoxiguanozină, didox, Yosihitomi DMDC, doxifluridină, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabină, floxuridină, fludarabin fosfat, 5-fluoru racii, N-(2'-furanidil)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropil pirolizină, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexat, Wellcome MZPES, norspermidină, NCI NSC127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamicin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanină, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitori de tirosin kinază, inhibitori de tirosin protein kinază, Taiho UFT și uricitin.
O a doua familie de agenți antineoplazici, care pot fi utilizați în combinație cu un inhibitor selectiv de ciclooxigenază-2, constă din agenți antineoplazici de tip de alchilare. Agenți antineoplazici de tip alchilare adecvați pot fi aleși din grupul constituit din Shionogi 254-S, analogi ai aldo-fosfamidei, altretamină, anaxironă, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatin, ciclofosfamidă, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatate, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilspiro-mustin, citostatic diplatinum, derivați de distamicin Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustine fosfat sodiu, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatin, lomustin, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomidă, teroxiron, tetraplatin și trimelamol.
O a treia familie de agenți antineoplazici, care poate fi utilizată în combinație cu un inhibitor selectiv de ciclooxigenază-2, constă dintr-un agent antineoplazic de tip antibiotic. Agenți antineoplazici de tip antibiotic adecvați pot fi aleși din grupul constituit din Taiho 4181OUN, aclarubicin, actinomicin D, actinoplanonă, Erbamont ADR-456, derivat de aeroplisinin, AjinomotoAN-201-ΙΙ, Ajinomoto AN-3, Nippon Sodaani-zomicine, anthraciclină, azino-micinA, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BM Y-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomicin sulfat, briostatin-1, Taiho C-1027, calichemicin, cromoximicin, dactinomicin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicinfibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-A1, esperamicin-A1 b, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamicin, herbimicin, idarubicin, illudine, kazusamicin, kesarirhodine, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery 8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicin, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-O1, SRI Internațional NSC-357704, oxalizin, oxaunomicin, peplomicin, pilatin, pirarubicin, porotranicin, pirindamicin A, Tobishi RA-I, rapamicin, rizoxin, rodorubicin, sibanomicin, sivenmicin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomicin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stefimicin B, Taiho 4181-2, talizomicin, Takeda TAN-868A, terpentecin, trazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN10028A, Fujisawa WF3405, Yoshitomi Y-25024 și zorubicin.
RO 120172 Β1
O a patra familie de agenți antineoplazici, care poate fi utilizată în combinație cu un 1 inhibitor selectiv de ciclo-oxigenază-2, constă din agenți antineoplazici diverși, aleși din grupul constituit din a/fa-caroten, a/fa-difluormetil-arginină, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin 3 AHC-52, alstonin, amonafidă, amfetinil, amsacrin, Angiostat, anchinomicin, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS21, Henkel 5 APD, afidicolin glicinat, asparaginază, Avarol, bacarin, batracilin, benfluron, benzotript, IpsenBeaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY40481, Vestar bor-10, bromofosfamidă, 7 Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmetizol clorhidrat, Ajinomoto CDAF, clorsul-fachinoxalonă, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, 9
Wamer-Lambert CI937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenonă, compusul ICN 1259, compusul ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, 11 crisnatol, curaderm, citocalasin B, citarabin, citocitin, Merz D609, DABIS maleat, dacarbazină, datelliptiniu, didemnin B, dihematoporfirin eter, dihidrolenperon, dinalin, distamicin, 13 Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabin, elliptiniu acetat, Tsumura EPMTC, ergotamină, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, 15 galiu nitrat, genkvadafnin, Chu-Gai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-SN, hexadecilfosfocolin, Green Cross HO-221, homoharingtonin, hidroxiuree, BTG ICRF-187, ilmo- 17 fosin, izoglutamină, izotretinoin, Otsuka JI-3 6, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cianamid L-623, leucoregulin, lonidamină, 19 Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbaron, derivați de merocianin, metilanilinoacridină, Molecular 21 Genetics MGI-136, minactivin, mitonafid, mitochidon, mopidamol, motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N(retinoil)amino acizi, Nisshin Flour Milling N-021, dehidroalanine-N-acilate, 23 nafazatrom, Taisho NCU-190, derivat de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-9558D, octreotidă, Ono ONO-112, oquizanocin, 25 Akzo Org-10172, pancratistatin, pazeliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptidă D, 27 piroxantron, polihematoporfîrin, acid polipreic, Efamol porfirin, probiman, procarbazina, proglumid, Invitron proteaza nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, 29 restrictin-P, reteliptin, acid retinoic, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, 31 spatol, derivați spirociclopropan, spirogermaniu, Unimed, SS Pharmaceutical SS-559, stripoldinonă, Stypoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxid dismutază, 33 Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, taliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, 35 ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastin sulfat, vincristin, vindesin, vinestramida, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, vitanolid și Yamanouchi YM-534. 37
Exemplele de agenți radioprotectori, care pot fi utilizați în chemoterapia combinată conform prezentei invenției sunt AD-5, adcnon, analogi deamifostin, detox, dimesna, 1-102, 39
MM-159, dehidroalanine-N-acilate, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT187, ketoprofen transderrnic, nabumeton, superoxid dismutază (Chiron) și superoxid 41 dismutază Enzon.
Metodele de preparare a agenților antineoplazici, descriși mai sus, se pot găsi în 43 literatură. Metodele de preparare a doxorubicinei, de exemplu, sunt descrise în brevetele US 3590028 și 4012448. Metodele de preparare a inhibitorilor proteazei metalomatriceale sunt 45 descrise în EP 780386. Metodele de preparare a mimeticelor SOD sunt descrise în EP 524101. Metodele de prepararea a inhibitorilor α, β sunt descrise în WO 97/08174. 47
RO 120172 Β1
Expresia terapie conjugată (sau terapie combinată), în definirea utilizării unui agent inhibitor de ciclooxigenază-2 și a altui agent farmaceutic, se referă la administrarea fiecărui agent în manieră secvențială, într-un regim care asigură efecte benefice ale combinației de medicamente și se referă și la coadministrarea acestor agenți în manieră substanțial simultană, cum arfi într-o formulare singulară, având un raport fixai acestoragenți activi, sau în formulări multiple, separate, pentru fiecare agent.
Prezenta invenție se referă și la o compoziție farmaceutică pentru prevenirea și tratamentul neoplaziei, care conține o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula I, în asociere cu cel puțin un purtător, adjuvant sau diluant acceptabil farmaceutic (denumiți colectiv ca materiale purtătoare) și alți agenți antineoplazici sau alți agenți de inhibare a creșterii sau alte medicamente sau agenți nutritivi.
Pentru administrare orală, compoziția farmaceutică poate fi sub formă de, de exemplu, tabletă, capsulă, suspensie sau lichid. Compoziția farmaceutică este, de preferință, obținută sub forma unei unități de dozare care conține o cantitate dată de ingredient activ. Exemple de astfel de unități de dozare sunt capsulele, tabletele, pulberile, granulele sau o suspensie, cu aditivi convenționali, cum arfi lactoza, manitolul, amidonul de porumb sau amidonul de cartof; cu lianți, cum arfi celuloza cristalină, derivați de celuloză, accacia, amidonul de porumb sau gelatine; agenți de dezintegrare, cum ar fi amidonul de porumb, amidonul de cartof sau sodiu carboximetilceluloza; și cu lubrifianți, cum ar fi talcul sau stearatul de magneziu. Ingredientul activ poate fi administrat și prin injectare, ca o compoziție, în care, poate fi utilizat un purtător adecvat, de exemplu, soluție salină, dextroză sau apă.
Pentru administrare intravenoasă, intramusculară, subcutanată sau intraperitoneală, compusul poate fi combinat cu o soluție apoasă sterilă, care este, de preferință, izotonică cu sângele primitorului. Astfel de formulări pot fi preparate prin dizolvarea ingredientului activ solid în apă care conține substanțe compatible fiziologic, cum arfi clorură de sodiu, glicina ș.a. și având un pH tamponat compatibil cu condițiile fiziologice, pentru a obține o soluție apoasă, și sterilizarea respectivei soluții. Formulările pot fi prezente în containere cu doză unitară sau multidoze, cum arfi fiolele sau flacoanele etanșe.
Dacă neoplazia este localizată în tractul G.I., compusul poate fi formulat cu acoperiri stabile la acid și labile bazic, cunoscute din stadiul tehnicii, care încep a se dizolva în intestinul subțire la pH înalt. Se preferă formularea care mărește efectele farmacologice locale și reduce absorbția sistemică.
Compozițiile potrivite pentru administrare parenterală conțin în mod convenabil un preparat apos steril al compusului activ, care este, de preferință, izotonică. Preparatele pentru injectare pot fi formulate și prin suspendarea sau emulsionarea compușilor într-un solvent neapos, cum ar fi uleiul vegetal, gliceridele sintetice ale unui acid alifatic, esteri ai acizilor alifatici superiori sau propilenglicol.
Compozițiile pentru utilizare topică includ geluri, creme, uleiuri ș.a. Pentru eliberarea aerosolului, compușii pot fi formulați cu excipienți cunoscuți pentru aerosoli, cum arfi soluția salină, și se administrează folosind atomizoare accesibile comercial. Formularea într-o sursă de acid gras poate fi folosită pentru a mări biocompatibilitatea. Eliberarea aerosolului este metoda preferată de eliberare, pentru neoplaziile epiteliale ale plămânului, pentru tratament preventiv.
Pentru administrare rectală, ingredientul activ poate fi formulat în supozitoare, folosind baze care sunt solide la temperatura camerei și se topesc sau se dizolvă la temperatura corpului. Bazele uzuale includ untul de cacao, gelatina glicerinată, uleiul vegetal hidrogenat, polietilenglicoli cu diferite mase moleculare și esteri grași ai polietilenstearatului.
RO 120172 Β1
Forma de dozare și cantitatea pot fi stabilite cu ușurință, prin referire la regimurile de 1 tratament sau profilactice cunoscute pentru neoplazie. Cantitatea de compus activ terapeutic, care se administrează, și regimul de dozare pentru tratarea unei stări de boală cu compușii 3 și/sau compozițiile conform invenției depind de o varietate de factori, care includ vârsta, greutatea, sexul și starea medicală a subiectului, de severitatea bolii, calea și frecvența de 5 administrare și compusul folosit, localizarea neoplaziei, precum și de proprietățile farmacocinetice ale individului tratat și astfel pot varia larg. Doza este mai scăzută dacă corn- 7 pușii sunt administrați local și nu sistemic, și pentru prevenire, mai degrabă, decât pentru tratament. Asemenea tratamente pot fi administrate de câte ori este necesar și perioade de 9 timp considerate necesare de către medic. O persoană de specialitate poate aprecia că regimul de dozare sau cantitatea eficientă terapeutic a inhibitorului, care trebuie administrată, 11 poate fi optimizată pentru fiecare individ. Compozițiile farmaceutice pot conține ingredient activ în intervalul de aproximativ 0,1 la 2000 mg, de preferință, în intervalul de la aproximativ 13 0,5 la 500 mg și, cel mai preferat, între aproximativ 1 și 200 mg. O doză zilnică de aproximativ 0,01 la 100 mg/kg corp, de preferință, între aproximativ 0,1 și aproximativ 50 mg/kg 15 corp poate fi adecvată. Doza zilnică poate fi administrată în una la patru doze pe zi.

Claims (13)

17 Revendicări
1. Utilizare a unui compus inhibitor de ciclooxigenază-2, cu formula II:
29 în care R4 este haloalchil inferior; R5 este hidrido și R6 este fenil, eventual substituit, la o poziție de substituție, cu unul sau mai mulți radicali aleși dintre halogen, alchiltio inferior, 31 alchilsulfonil inferior, cian, nitro, haloalchil inferior, alchil inferior, hidroxil, alchenil inferior, hidroxialchil inferior, carboxil, cicloalchil inferior, alchilamino inferior, dialchilamino inferior, 33 alcoxicarbonil inferior, aminocarbonil, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamil, heterociclu cu 5 sau 6 atomi și amino; sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, sau un derivat al 35 acestuia, pentru prepararea unui medicament pentru prevenirea și/sau tratarea neoplaziei la un subiect. 37
2. Utilizare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compusul este ales dintre compușii și sărurile lor acceptabile farmaceutic, din grupa formată din:39
4-[5-(4-clorfenil)-3-(4-trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă;
4-[5-(fenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă;41
4-[5-(4-fluorfenil)-2-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)benzensulfonamidă;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă;43
4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă;45
4-[3-(difluormetil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]benzen-sulfonamidă;
4-[3-(difluormetil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-il] benzensulforiamidă;47
4-[3-(difluormetil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il] benzensulfonamidă;
RO 120172 Β1
4-[3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-benzensulfonamidă; 4-[5-(3-fluor-4-metoxifen i l)-3-(trifl uormeti I )-1 H-pirazol-1 -il]-benzensulfonamidă; și 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă.
3. Utilizare conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că, compusul este 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-il]benzensulfonamida sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
4. Utilizare conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că, compusul este 4-[5(4-clorfeniI)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
5. Utilizare conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că, compusul este4-[5(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
6. Utilizare conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că neoplazia este aleasă dintre cancerul colorectal, cancerul gastrointestinal, cancerul de ficat, cancerul de vezică, cancerul cervical, cancerul de prostată, cancerul pulmonar, cancerul mamar și cancerul de piele.
7. Utilizare a unui compus inhibitor de ciclooxigenază-2 cu formula II:
în care R4 este haloalchil; R5 este hidrido și R6 este fenil, opțional substituit, într-o poziție de substituție, cu unul sau mai mulți radicali aleși dintre halogen, alchiltio inferior, alchilsulfonil inferior, cian, nitro, haloalchil inferior, alchil inferior, hidroxil, alchenil inferior, hidroxialchil inferior, carboxil, cicloalchil inferior, alchilamino inferior, dialchilamino inferior, alcoxicarbonil inferior, aminocarbonil, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamil, heterociclu cu 5 sau 6 atomi și amino;
sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, sau un derivat al acestuia, este necesar pentru prepararea unui medicament pentru prevenirea unei neoplazii alese dintre polipii adenomatoși, cancerul gastrointestinal, cancerul de ficat, cancerul de vezică, cancerul cervical, cancerul de prostată, cancerul pulmonar, cancerul mamar și cancerul de piele, la un subiect care necesită o astfel de prevenire.
8. Utilizare conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că, compusul este ales dintre compușii și sărurile lor, acceptabile farmaceutic, din grupa formată din: 4-[5-(4-clorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-fenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[5-(4-fluorfenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluormetil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă;
4-[3-(difluormetil)-5-fenil-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă; 4-[3-(difluormetil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamidă;
RO 120172 Β1
4-(3-(difluormetil)-5-(3-fluor-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il]-benzensulfonamidă; 4-[5-(3-fluor-4-metoxifenil)-3-(trifluorrnetil)-1 H-pirazol-1 -il]-benzensulfonamida; și 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă.
9. Utilizare conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, compusul este 4-[5(4-metilfenil)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
10. Utilizare conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, compusul este ales dintre compușii și sărurile lor acceptabile farmaceutic, din grupa formată din: 4-[5-(4-clorfenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1-iljbenzensulfonamidă sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
11. Utilizare conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, compusul este ales dintre compușii și sărurile lor, acceptabile farmaceutic, din grupa formată din: 4-[5-(3-fluor-4metoxifenil)-3-(difluormetil)-1 H-pirazol-1 -iljbenzensulfonamidă sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
12. Utilizare a unui compus inhibitor de ciclooxigenaza-2, împreună cu un compus ales dintre agenți de tip antibiotic, agenți de alchilare, agenți antimetaboliți, agenți hormonali, agenți imunologici, agenți de tip interferon, agenți diverși, inhibitori de protează metalomatrice (MMP), inhibitori SOD și ανβ3, pentru prepararea unui medicament pentru tratarea unui subiect care suferă de o boală neoplazică cu o terapie conjuctivă.
13. Utilizare conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că inhibitorul selectiv COX-2 este un compus cu formula I:
în care A este un substituent ales dintre heterociclii nesaturat sau parțial nesaturat și cicluri carbociclice nesaturate sau parțial nesaturate;
în care R1 este cel puțin un substituent ales dintre heterociclii, ciclolachil, cicloalchenil și arii, în care R1 este, eventual substituit, la o poziție de substituție, cu unul sau mai mulți radicali aleși dintre alchil, haloalchil, cian, carboxil, alcoxicarbonil, hidroxil, hidroxialchil, haloalcoxi, amino, alchilamino, arilamino, nitro, alcoxialchil, alchilsulfinil, halogen, alcoxi și alchiltio, în care R2 este metil sau amino; și în care R3 este un radical ales dintre hidridă, halogen, alchil, alchenil, alchinil, oxo, cian, carboxil, cianoalchil, heterocicliloxi, alchiloxi, alchiltio, alchilcarbonil, cicloalchil, arii, haloalchil, heterociclii, cicloalchenil, aralchil, heterociclilalchil, acil, alchiltioalchil, hidroxialchil, alcoxicarbonil, arilcarbonil, aralchilcarbonil, aralchenil, alcoxialchil, ariltioalchil, ariloxialchil, aralchiltioalchil, aralcoxialchil, alcoxiaralcoxialchil, alcoxicarbonilalchil, aminocarbonil, aminocarbonilalchil, alchilaminocarbonil, N-arilaminocarbonil, N-alchil-N-arilaminocarbonil, alchilamino-carbonilalchil, carboxialchil, alchilamino, N-arilamino, N-aralchilamino, N-alchil-N-aralchilamino, N-alchil-N-arilamino, aminoalchil, alchilaminoalchil, N-arilaminoalchil, N-aralchilaminoalchil, N-alchil-N-aralchilaminoalchil, N-alchil-N-aril-aminoalchil, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralchiltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, aminosulfonil, alchilaminosulfonil, N-arilaminosulfonil, arilsulfonil, N-alchil-N-arilaminosulfonil; sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic.
RO99-00418A 1996-10-15 1997-10-14 Utilizarea unui compus inhibitor de ciclooxigenază-2, în tratamentul şi/sau prevenirea neoplaziei RO120172B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2849496P 1996-10-15 1996-10-15
PCT/US1997/018670 WO1998016227A1 (en) 1996-10-15 1997-10-14 Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120172B1 true RO120172B1 (ro) 2005-10-28

Family

ID=21843754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO99-00418A RO120172B1 (ro) 1996-10-15 1997-10-14 Utilizarea unui compus inhibitor de ciclooxigenază-2, în tratamentul şi/sau prevenirea neoplaziei

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP1977749A1 (ro)
JP (1) JP2001503395A (ro)
KR (1) KR20000049138A (ro)
CN (2) CN1332661C (ro)
AT (2) ATE399547T1 (ro)
AU (1) AU742645B2 (ro)
BR (1) BR9712314A (ro)
CA (1) CA2267186C (ro)
CZ (1) CZ298022B6 (ro)
DE (2) DE69738815D1 (ro)
DK (2) DK1479385T3 (ro)
ES (2) ES2308068T3 (ro)
HK (1) HK1025518A1 (ro)
HU (1) HU227564B1 (ro)
IL (3) IL154501A0 (ro)
NO (1) NO326822B1 (ro)
NZ (3) NZ334921A (ro)
PT (2) PT1479385E (ro)
RO (1) RO120172B1 (ro)
RU (1) RU2239429C2 (ro)
SK (1) SK284788B6 (ro)
TR (1) TR199900827T2 (ro)
TW (1) TWI235060B (ro)
UA (1) UA67732C2 (ro)
WO (1) WO1998016227A1 (ro)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE & CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US20040072889A1 (en) 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
IL143901A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2- inhibitor, a matrix metallaproteinase inhibitor, an antineoplastic agent and optionally radiation as a combination treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
ATE425749T1 (de) * 1999-01-27 2009-04-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-uberexprimierung einhergehendem krebs
AU5873000A (en) * 1999-06-24 2001-01-31 Pharmacia Corporation Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors forthe treatment of inflammation
EP1206256B8 (en) * 1999-07-29 2005-06-29 Amgen, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound
AU1623601A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1253921A4 (en) * 2000-01-28 2004-10-13 Merck & Co Inc TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF PROSTATE CANCER WITH COX-2 SELECTIVE INHIBITORS
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US20020009421A1 (en) * 2000-06-01 2002-01-24 Wilder Karol J. Therapy following skin injury from exposure to ultraviolet radiation
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
CA2423154A1 (en) 2000-09-21 2002-03-28 David Kenneth Dean Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors
WO2002039958A2 (en) 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
DE60236273D1 (de) 2001-05-03 2010-06-17 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von krankheiten, die durch hpv verursacht werden
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
CN100506224C (zh) * 2001-10-25 2009-07-01 诺瓦提斯公司 包含选择性环加氧酶-2抑制剂的组合
FR2835433B1 (fr) * 2002-02-01 2006-02-17 Richard Lab M Utilisation de la 1-(-4-chlorobenzoyl)-5methoxy-2-methyl-1h- indole-3acetic 4-(acetylamino)phenylester pour la fabrication d'un medicament destine a inhiber exclusivement la cox2
TW200408621A (en) 2002-04-08 2004-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60305053T2 (de) 2002-08-19 2006-08-31 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
CA2515726C (en) * 2003-02-11 2012-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
CN101142198B (zh) 2005-02-17 2012-10-31 辛塔制药公司 用于治疗疾病的异*唑坎布雷它斯丁衍生物
CA2600276C (en) * 2005-03-08 2013-01-08 Mitsui Norin Co., Ltd Polyphenol coxib combinations and methods
AU2009272033B2 (en) * 2008-07-17 2011-10-13 Asahi Kasei Pharma Corporation Nitrogenated heterocyclic compound
US20110144206A1 (en) * 2008-08-22 2011-06-16 Steven Lewitzky Use of a cox-2 inhibitor for the treatment of a cox-2 dependent disorder in a patient not carrying hla alleles associated with hepatotoxicity
US10525040B2 (en) 2015-06-29 2020-01-07 Nantbio, Inc. Compositions and methods of Rit1 inhibition

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4012448A (en) 1976-01-15 1977-03-15 Stanford Research Institute Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin
KR0145953B1 (ko) 1991-07-19 1998-08-17 제임스 클리프튼 보올딩 슈퍼옥사이드의 불균화촉매로서 효과적인 질소를 포함하는 마크로사이클 릭리간드의 망간착물
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
WO1994015932A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
AU6718494A (en) 1993-05-13 1994-12-12 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
CA2276945C (en) * 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP1125932A3 (en) 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
JP3267300B2 (ja) 1995-02-13 2002-03-18 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症の治療のための置換イソオキサゾール
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
EP0828718A1 (en) * 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE & CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1997008174A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Smithkline Beecham Corporation Interleukin converting enzyme and apoptosis
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO991793L (no) 1999-04-15
IL165816A0 (en) 2006-01-15
CN1244122A (zh) 2000-02-09
HUP9904221A3 (en) 2000-12-28
DE69729946T2 (de) 2005-01-20
CZ298022B6 (cs) 2007-05-30
TR199900827T2 (xx) 1999-07-21
CN100558356C (zh) 2009-11-11
CA2267186C (en) 2002-05-14
UA67732C2 (uk) 2004-07-15
CZ117199A3 (cs) 1999-07-14
SK46299A3 (en) 2000-03-13
JP2001503395A (ja) 2001-03-13
HUP9904221A2 (hu) 2000-09-28
PT932402E (pt) 2004-11-30
EP1977749A1 (en) 2008-10-08
EP0932402B1 (en) 2004-07-21
EP1479385B1 (en) 2008-07-02
AU742645B2 (en) 2002-01-10
PT1479385E (pt) 2008-09-02
AU4904897A (en) 1998-05-11
RU2239429C2 (ru) 2004-11-10
BR9712314A (pt) 1999-08-31
EP1479385A1 (en) 2004-11-24
HU227564B1 (en) 2011-08-29
NZ509755A (en) 2002-09-27
TWI235060B (en) 2005-07-01
SK284788B6 (sk) 2005-11-03
DK0932402T3 (da) 2004-11-08
CN1332661C (zh) 2007-08-22
DK1479385T3 (da) 2008-08-04
HK1025518A1 (en) 2000-11-17
WO1998016227A1 (en) 1998-04-23
CN1660083A (zh) 2005-08-31
CA2267186A1 (en) 1998-04-23
NO326822B1 (no) 2009-02-23
IL128568A0 (en) 2000-01-31
KR20000049138A (ko) 2000-07-25
NZ334921A (en) 2001-03-30
DE69729946D1 (de) 2004-08-26
ATE399547T1 (de) 2008-07-15
EP0932402A1 (en) 1999-08-04
ES2308068T3 (es) 2008-12-01
ATE271385T1 (de) 2004-08-15
IL154501A0 (en) 2003-09-17
NO991793D0 (no) 1999-04-15
NZ506515A (en) 2002-05-31
DE69738815D1 (de) 2008-08-14
ES2224222T3 (es) 2005-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2239429C2 (ru) Способ применения ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения и профилактики неоплазии
US5972986A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6025353A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
WO1998016227A9 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
CA2270469C (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
CA2372912C (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
NZ517374A (en) Method of using cycloozygenase-2 inhibitors to prevent a neoplasia that produces a prostaglandin
IL154502A (en) Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the preparation of medicaments for treating angiogenesis-related disorders