ES2308068T3 - Uso de inhibidores de ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y la prevencion de neoplasia. - Google Patents

Uso de inhibidores de ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y la prevencion de neoplasia. Download PDF

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ES2308068T3 ES04011516T ES04011516T ES2308068T3 ES 2308068 T3 ES2308068 T3 ES 2308068T3 ES 04011516 T ES04011516 T ES 04011516T ES 04011516 T ES04011516 T ES 04011516T ES 2308068 T3 ES2308068 T3 ES 2308068T3
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que A se selecciona de oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, dihidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo y piridilo; R 1 es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquienilo y arilo, en la que R 1 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R 2 es metilo o amino; y R 3 es un radical seleccionado de hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N- aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar en un sujeto una neoplasia seleccionada del grupo constituido por pólipos adenomatosos, cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel.

Description

Uso de inhibidores de ciclooxigenasa-2 en el tratamiento y la prevención de neoplasia.
Campo de la invención
Esta invención está en el campo de la prevención y el tratamiento de neoplasia. Más específicamente, esta invención se refiere al uso de inhibidores de ciclooxigenasa-2 o derivados de los mismos en la prevención y el tratamiento de neoplasia
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas desempeñan un papel importante en el proceso de inflamación, y la inhibición de la producción de prostaglandina, especialmente la producción de PGG_{2}, PGH_{2} y PGE_{2}, ha sido una diana común del descubrimiento de medicamentos antiinflamatorios. Sin embargo, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) comunes que son activos en la reducción del dolor inducido por prostaglandina y la hinchazón asociada al proceso de inflamación son también activos afectando a otros procesos regulados por prostaglandina no asociados al proceso de inflamación. Por tanto, el uso de altas dosis de los AINE más comunes puede producir efectos secundarios graves, incluyendo úlceras potencialmente mortales, que limitan su potencial terapéutico. Es una alternativa a los AINE el uso de
corticosteroides, que producen también efectos adversos, especialmente cuando está implicada terapia a largo plazo.
Se ha encontrado que los AINE evitan la producción de prostaglandinas inhibiendo las enzimas de la ruta humana ácido araquidónico/prostaglandina, incluyendo la enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente descubrimiento de una enzima inducible asociada a la inflamación (denominada "ciclooxigenasa-2 (COX-2)" o "prostaglandina G/H sintasa II") proporciona una diana viable de inhibición que reduce más eficazmente la inflamación y produce menos efectos secundarios y menos drásticos.
Se han descrito compuestos que inhiben selectivamente ciclooxigenasa-2 en las patentes de EE.UU. 5.380.738, 5.344.991, 5.393.790, 5.434.178, 5.474.995, 5.510.368 y documentos WO WO96/06840, WO96/03388, WO96/03387, WO96/25405, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480 y
WO94/26731.
Los estados patológicos neoplásicos son afecciones graves y a menudo potencialmente mortales. Estas enfermedades neoplásicas, que se caracterizan por un crecimiento celular rápidamente proliferativo, siguen siendo el objeto de esfuerzos de investigación en todo el mundo dirigidos hacia la identificación de agentes terapéuticos que sean eficaces en el tratamiento de las mismas. Los agentes terapéuticos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular rápidamente proliferativo asociado al neoplasma, o efectúan una regresión del neoplasma. La investigación en esta área está centrada principalmente en identificar agentes que sean terapéuticamente eficaces en seres humanos y otros mamíferos.
Recientemente, se ha observado la presencia de COX-2 en enfermedad neoplásica. Véanse Masanobu Oshima et al. (Cell, 87, 803-809 (1996); y Michelle Parret et al. (International Journal of Oncology, 10, 503-507 (1997); y Pearl Huang et al. (Expert Opinion on Investigational Drugs, 4(3), 243-249 (1995))
Las [pirazol-1-il]bencenosulfonamidas se han descrito como inhibidores de ciclooxigenasa-2 y se han mostrado prometedoras en el tratamiento de inflamación, artritis y dolor, con efectos secundarios mínimos en ensayos preclínicos y clínicos. Se ha descrito su uso para evitar el cáncer de colon en la patente de EE.UU. nº 5.466.823. Sin embargo, no se ha descrito anteriormente su uso para tratar cáncer de colon o para tratar o prevenir otras neoplasias.
La presente invención está dirigida al uso de inhibidores de ciclooxigenasa-2 para el tratamiento y la prevención de neoplasias. El tratamiento conjunto de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 con otros agentes neoplásicos produce un efecto sinérgico o como alternativa reduce los efectos secundarios tóxicos asociados a la quimioterapia al reducir la concentración de agente causante del efecto secundario necesaria para eficacia terapéutica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una neoplasia que produce una prostaglandina en un sujeto necesitado de dicho tratamiento o prevención, el procedimiento comprende tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 o derivado del mismo.
El término "tratamiento" incluye la inhibición parcial o total del crecimiento, difusión o metástasis neoplásicos, así como la destrucción parcial o total de las células neoplásicas.
El término "prevención" incluye evitar completamente el inicio de neoplasia clínicamente evidente o evitar el inicio de una etapa preclínicamente evidente de neoplasia en individuos con riesgo. Se pretende también que esté comprendido por esta definición la prevención de la iniciación de células malignas o detener o invertir la progresión de células premalignas a malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos con riesgo de desarrollar la neoplasia.
La frase "terapéuticamente eficaz" se pretende que califique la cantidad de cada agente que conseguirá el objetivo de mejora de la gravedad de la enfermedad y la frecuencia de incidencia frente al tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando efectos secundarios adversos asociados típicamente a terapias alternativas.
El término "sujeto" con fines de tratamiento incluye cualquier sujeto humano o mamífero que tenga una cualquiera de las neoplasias conocidas, y es preferiblemente un sujeto humano. Para los procedimientos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto humano o animal, y es preferiblemente un sujeto humano que tiene riesgo de adquirir una neoplasia derivada de células epiteliales. El sujeto puede estar en riesgo debido a la exposición a agentes carcinogénicos, estar genéticamente predispuesto a tener la neoplasia y similares.
El término "neoplasia" incluye neoplasia que produce prostaglandinas o expresa una ciclooxigenasa, incluyendo tanto tumores benignos como cancerosos y pólipos.
En el procedimiento anterior, la neoplasia que produce prostaglandinas incluye cáncer de cerebro, cáncer de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel tales como cánceres de células escamosas y células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan a células epiteliales por todo el cuerpo. Preferiblemente, la neoplasia se selecciona de cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel tales como cánceres de células escamosas y células basales. Los inhibidores de COX-2 pueden usarse también para tratar la fibrosis que aparece con terapia de radiación. El procedimiento puede usarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). Adicionalmente, el procedimiento puede usarse para evitar que se formen pólipos en pacientes con riesgo de PAF.
Los inhibidores de la ruta de ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico usados en la prevención y el tratamiento de neoplasias derivadas de células epiteliales pueden inhibir la actividad enzimática mediante una variedad de mecanismos. A modo de ejemplo, los inhibidores usados en los procedimientos descritos en la presente memoria pueden bloquear la actividad enzimática directamente actuando como sustrato para la enzima. El uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 es altamente ventajoso porque minimiza los efectos secundarios gástricos que pueden aparecer con AINE no selectivos, especialmente cuando se espera un tratamiento profiláctico prolongado.
El término "inhibidor de ciclooxigenasa-2" designa un compuesto capaz de inhibir la ciclooxigensa-2 sin inhibición significativa de la ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, incluye compuestos que tienen una CI_{50} de ciclooxigenasa-2 menor de aproximadamente 0,2 \muM, y que tienen también una relación de selectividad de inhibición de ciclooxigenasa-2 frente a ciclooxigenasa-1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Aún más preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de ciclooxigenasa-1 mayor de aproximadamente 1 \muM, y más preferiblemente mayor de aproximadamente 10 \muM. Los pirazoles pueden prepararse mediante procedimientos descritos en los documentos WO95/15316, WO95/15315 y WO96/03385. Los análogos de tiofeno pueden prepararse mediante procedimientos descritos en los documentos WO 95/00501 y WO94/15932. Los oxazoles pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los documentos PCT WO95/00501 y WO94/27980. Los isoxazoles pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el documento WO96/25405. Los imidazoles pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los documentos WO96/03388 y WO96/03387. Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 de ciclopenteno pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en la patente de EE.UU. nº 5.344.991 y WO 95/00501. Los compuestos de terfenilo pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el documento WO96/16934. Los compuestos de tiazol pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el documento WO96/03392. Los compuestos de piridina pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los documentos WO96/2458 y WO96/24585.
El procedimiento proporcionado en la presente memoria se refiere al uso de inhibidores de ciclooxigenasa-2 o derivados de los mismos en la prevención y el tratamiento de neoplasias derivadas. En las realizaciones preferidas, el compuesto de ciclooxigenasa-2 se selecciona de los compuestos de fórmula I
1
en la que A es un sustituyente seleccionado de anillos heterociclilo parcialmente insaturados o insaturados y carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquienilo y arilo,
\newpage
en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoal-
quilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosul-
fonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase preferida de compuestos que inhiben la ciclooxigenasa-2 consiste en compuestos de fórmula I en la que A se selecciona de heterociclilo parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo insaturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo condensado insaturado de 9 ó 10 miembros, cicloalquenilo inferior y fenilo; en la que R^{1} se selecciona de heterociclilo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado de fenilo, bifenilo y naftilo, en los que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrido, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalquilo inferior, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi y aralcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase más preferida de compuestos que inhiben la ciclooxigenasa-2 consiste en compuestos de fórmula I en la que A se selecciona de oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, dihidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo y piridilo; en la que R^{1} se selecciona de piridilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y metiltio; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrido, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxi y feniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una familia de compuestos específicos de interés particular de fórmula I consiste en los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos siguientes:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenilpiridin-3-carbonitrilo;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)-pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)-piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-i]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencilacetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-i]acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
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Una familia de compuestos específicos de interés más particular de fórmula I consiste en los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos siguientes:
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
[2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida;
4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil-2-trifluorometil)-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
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Se selecciona una subclase de inhibidores de ciclooxigenasa-2 de los compuestos del documento WO95/15316. Preferiblemente, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 se selecciona de compuestos de fórmula II
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2 
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en la que R^{4} es haloalquilo inferior; en la que R^{5} es hidrido; y en la que R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de halo, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, haloalquilo inferior, alquilo inferior, hidroxilo, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxilo, cicloalquilo inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamilo, heterociclo de cinco o seis miembros y amino; o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
Una familia de compuestos específicos de interés particular de fórmula II consiste en los compuestos, sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos siguientes:
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-(3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
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Una familia de compuestos específicos de interés más particular de fórmula II consiste en los compuestos y sales o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos siguientes:
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
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Se pretende que los derivados comprendan cualquier compuesto que esté estructuralmente relacionado con inhibidores de ciclooxigenasa-2 o que posea una actividad biológica sustancialmente equivalente. A modo de ejemplo, dichos inhibidores pueden incluir, pero sin limitación, profármacos de los mismos.
Los compuestos utilizados en los procedimientos de la presente invención pueden estar presentes en forma de bases libres o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" comprende sales usadas habitualmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, a condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Son ejemplos de dichos ácidos inorgánicos ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, de las que son ejemplos ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I incluyen sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas preparadas a partir de cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de fórmula I haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de fórmula I.
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Evaluación biológica
Se determinó la eficacia de los inhibidores de ciclooxigenasa-2 como agentes antineoplásicos en los siguientes modelos:
Modelo de carcinoma de pulmón de Lewis de murino
Se implantaron por vía subcutánea carcinomas de pulmón de Lewis en la almohadilla de la pata de ratones C57BL/6 macho. Se trataron posteriormente los ratones con 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida. Se suministró el medicamento al agua de bebida a 6 mg/kg/día. Se ensayó también un inhibidor no selectivo de COX-1/COX-2, indometacina, en este modelo. Se suministró el medicamento en el agua de bebida a la dosis máxima tolerada de 2 mg/kg/día. Se ensayaron un total de 10 ratones/compuesto. Se determinó el volumen tumoral dos veces por semana usando un pletismómetro. Se midió la eficacia de estos compuestos sobre el crecimiento tumoral el día 32 después de la inyección de células cancerosas, como se indica en la Tabla 1. Se calcula el porcentaje de inhibición calculando la diferencia de tamaño tumoral comparada con el grupo de control.
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TABLA 1 Volumen tumoral (día 32)
20 
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Tumores de células de cáncer de próstata humano
Se obtuvieron dos líneas celulares de cáncer de próstata humano (PC-3 y LNCaP) (ATCC) para determinar la eficacia de los inhibidores de ciclooxigenasa-2 para inhibir el crecimiento tumoral en un modelo terapéutico. Además, la línea celular LNCaP secreta antígeno sérico de próstata (PSA) cuando crece en ratones desnudos.
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PC-3
Se inyectaron células PC-3 (10^{6} células/0,2 ml de Matrigel al 30%) en medio RPMI 1640 en el dorso de ratones desnudos. El día 28, se administró un inhibidor de COX-2 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (20 mg/kg/día en agua). Después de 45 días, se midieron PGE_{2} y TXB_{2}. El inhibidor de COX-2 inhibió el crecimiento tumoral un 55%. Los niveles de PGE_{2} y TXB_{2} se redujeron un 80-90% en los animales tratados con el inhibidor de COX-2.
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LNCaP
De forma similar a los resultados en PC-3, un inhibidor de COX-2 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida a una dosis equivalente a 6 mg/kg/día en el agua de bebida inhibió el crecimiento del tumor un 55% el día 58. El nivel de PSA se redujo aproximadamente un 50% a juzgar por la transferencia Western.
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Otros
Líneas celulares: Pueden usarse las siguientes líneas celulares: líneas celulares de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) clásicas NCI-H209, NCI-H345 y NCI-H510; líneas celulares de CPCP variantes NCI-N417 y NCI-H82; línea celular de carcinoma de células grandes NCI-H1155; línea celular de adenocarcinoma NCI-H23 y línea celular de adenocarcinoma broncoalveolear A549, línea celular de cáncer de mama MCF-7 (American Type Tissue Culture Rockville MD; ATCC) y líneas celulares de cáncer de colon tales como NCI-H630 (ATCC), HT 29, SW948, HCA-7 y otras que pueden ensayarse in vivo o in vitro. Todas las células pueden hacerse crecer en RPMI-1640 suplementado con 5% de suero fetal bovino (SFB), penicilina y estreptomicina (Gibco, Grand Island, NY), y mantenerse en atmósfera de CO_{2} al 5% a 37ºC. Todas las líneas celulares están libres de contaminación por micoplasma.
Estudios de crecimiento: Se usa una modificación (Promega CellTiter 96®, Promega Madison, WI) del ensayo colorimétrico semiautomatizado, MTT [Nakanishi, et al. Exper. Cell Biol., 56, 74-85 (1988)], que cuantifica los números de células basándose en la reducción de un compuesto de tetrazolio por células tumorales determinado mediante un espectrofotómetro (540 nm). Se realizan todos los ensayos en medio RPMI-1640 suplementado con transferrina \sim10 g/ml, insulina \sim5 g/ml y selenio (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Las densidades de sembrado son \sim2 x 10^{4} células/pocillo, y se hacen crecer las células durante 5 días. Se reseña cada experimento como la densidad óptica media corregida para el fondo \pm desviación estándar. Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 deberían ser activos a una dosis de 20 mg/kg en la inhibición del crecimiento de las líneas celulares cancerosas.
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Se realiza un modelo de tumor de vejiga urinaria de ratón con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describen por Grubbs et al., [Anticancer Res., 13, 33-36 (1993)]. Un inhibidor de COX-2 debería estar activo a una dosis de 20 mg/kg.
Se realiza un modelo de tumor mamario de rata con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describen por Grubbs et al., [Anticancer Res., 15, 709-16 (1995)). Un inhibidor de COX-2 debería estar activo a una dosis de 20 mg/kg.
Se realiza un modelo de carcinogénesis de cuello uterino y vaginal de ratón con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describen por Arbeit et al., [Proc. Acad. Sci. USA, 93, 2930-35 (1996)]. Un inhibidor de COX-2 debería ser activo a una dosis de 20 mg/kg.
Se realiza un modelo de célula de adenocarcinoma de colon con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como se describen por Shiff et al., [J. Clin. Invest., 96, 491-503 (1995)). Un inhibidor de COX-2 debería ser activo a una dosis de 20 mg/kg. Véase también Masahiko Tsujii et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 3336-3340, 1997).
En resumen, los inhibidores de COX-2 reducen el crecimiento tumoral en varios modelos de cáncer animal.
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Terapia de combinación de un inhibidor de COX-2 y otros agentes antineoplásicos
Se inyectaron por vía subcutánea en las patas traseras de ratones células de carcinoma de pulmón de Lewis (2,5 x 10^{6} células) preparadas a partir de un implante portado en ratones C57BL/6. Se administró un inhibidor de COX-2, 4-(5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida, por sonda nasogástrica dos veces por semana a grupos de 10 ratones a dosis de 6 y 20 mg/kg. Se inyectó ciclofosfamida (CTX) a los ratones los días 5,7 y 9 después del implante del tumor a una dosis de 50 mg/kg. Se determinó el volumen tumoral durante el estudio. Se sacrificaron los animales el día 26 y se resumen los resultados de estos experimentos en la Tabla 2. Se calculó el porcentaje de inhibición como anteriormente.
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TABLA 2 Volumen tumoral (día 22)
3
Los resultados de este experimento indican que la combinación de un inhibidor de COX-2 y un agente citotóxico producía un efecto aditivo sobre su capacidad individual de inhibir el crecimiento tumoral.
Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada conocida por los expertos en la técnica, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos activos y la composición pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, intravascular, intraperitoneal, intranasal, intrabronquial, subcutánea, intramuscular o tópica (incluyendo aerosol).
La administración de la presente invención puede ser con fines de prevención o tratamiento. Los procedimientos y composiciones usados en la presente memoria pueden usarse solos o junto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica de la prevención o el tratamiento de neoplasia. Como alternativa, los procedimientos y composiciones descritos en la presente memoria pueden usarse como terapia conjunta. A modo de ejemplo, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 puede administrarse solo o junto con otros agentes antineoplásicos u otros agentes inhibidores del crecimiento u otros medicamentos o nutrientes.
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Hay un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en el uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo preclínico, que podrían seleccionarse para el tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia de combinación de medicamentos. Dichos agentes antineoplásicos entran dentro de varias categorías principales, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos. Como alternativa, pueden usarse otros agentes antineoplásicos tales como metaloproteasas de matriz (MMP), miméticos de SOD o inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido por 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar de sodio, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentilcitosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norespermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de tirosina proteína cinasa, UFT de Taiho y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido por 254-X de Shionogi, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, BBE-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, estramustina fosfato de sodio, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de Smith-Kline, SN-22 de Yakult Honsha, epiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico pueden seleccionarse del grupo constituido por 4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1, esperamicina-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, quesarirrodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 consiste en una familia miscelánea de agentes antineoplásicos seleccionados del grupo constituido por alfacaroteno, alfa-difluorometilarginina, acitrecina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineoplastón A10, antineoplastón A2, antineoplastón A3, antineoplastón A5, antineoplastón AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benflurón, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502, de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorosulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemex, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleto de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, dihematoporfirinéter, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolán, NMF-5N, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuka, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucoregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP de NCI (US), maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, octreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topostina, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucraína, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y YM-534 de Yamanouchi.
Son ejemplos de agentes radioprotectores que pueden usarse en la terapia de combinación de esta invención AD-5, Adchnon, análogos de amifostina, detox, dimesna, 1-102, MM-159, deshidroalaninas N-aciladas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, ketoprofeno transdérmico, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido dismutasa Enzon.
Pueden encontrarse en la bibliografía procedimientos para la preparación de los agentes antineoplásicos descritos anteriormente. Se describen, por ejemplo, procedimientos para la preparación de doxorubicina en las patentes de EE.UU. nº 3.590.028 y nº 4.012.448. Se describen procedimientos para preparar inhibidores de metaloproteasa de matriz en el documento EP 780386. Se describen procedimientos para preparar miméticos de SOD en el documento EP 524.101. Se describen procedimientos para preparar inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} en el documento WO97/08174.
La frase "terapia conjunta" (o "terapia de combinación"), en la definición del uso de un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 y otro agente farmacéutico, se pretende que comprenda la administración de cada agente de manera secuencial en un régimen que proporcione efectos beneficiosos de la combinación de medicamentos, y se pretende también que comprenda la coadministración de estos agentes de manera sustancialmente simultánea, tal como en una formulación única que tiene una relación fija de estos agentes activos, o en formulaciones múltiples separadas para cada agente. La presente invención comprende también una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de neoplasia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en asociación con al menos un vehículo, coadyuvante o diluyente (colectivamente designados en la presente memoria como materiales "vehículos") farmacéuticamente aceptable y otros agentes antineoplásicos u otros agentes inhibidores del crecimiento u otros medicamentos o nutrientes.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica está preferiblemente preparada en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de dichas unidades de dosificación cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo puede administrarse también mediante inyección en forma de una composición en la que puede usarse, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua como vehículo adecuado.
Para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal, el compuesto puede combinarse con una solución acuosa estéril que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor. Dichas formulaciones pueden prepararse disolviendo ingrediente activo sólido en agua que contiene sustancias fisiológicamente compatibles tales como cloruro de sodio, glicina y similares, y que tiene un pH compatible con las condiciones fisiológicas para producir una solución acuosa, y volviendo dicha solución estéril. Las formulaciones pueden estar presentes en envases mono- o multidosis tales como ampollas selladas o viales.
Si la neoplasia está localizada en el tracto G.I., el compuesto puede formularse con recubrimientos estables a ácidos y lábiles a bases conocidos en la técnica que empiezan a disolverse en el intestino delgado a alto pH. Se prefieren formulaciones que potencien los efectos farmacológicos locales y reduzcan la captación sistémica.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa estéril del compuesto activo que se hace preferiblemente isotónica. Las preparaciones para inyecciones pueden formularse también suspendiendo o emulsionando los compuestos en disolvente no acuoso, tal como aceite vegetal, glicéridos de ácido alifático sintético, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol.
Las formulaciones para uso tópico incluyen geles, cremas, aceites y similares conocidso. Para suministro en aerosol, los compuestos pueden formularse con excipientes de aerosol conocidos tales como solución salina, y administrarse usando nebulizadores comercialmente disponibles. Puede usarse la formulación en una fuente de ácido graso para potenciar la biocompatibilidad. El suministro en aerosol es el procedimiento de suministro preferido para neoplasias epiteliales de pulmón para aplicación de prevención.
Para administración rectal, el ingrediente activo puede formularse en supositorios usando bases que son sólidas a temperatura ambiente y que se funden o disuelven a temperatura corporal. Las bases usadas habitualmente incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres grasos de poli(estearato de etileno).
La forma y cantidad de dosificación pueden establecerse fácilmente por referencia a regímenes conocidos de tratamiento o profiláctico de neoplasia. La cantidad de compuesto terapéuticamente activo que se administra y el régimen de dosificación para tratar una afección patológica con los compuestos y/o composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado, la localización de la neoplasia, así como las propiedades farmacocinéticas del individuo tratado, y por tanto pueden variar ampliamente. La dosificación será generalmente menor si los compuestos se administran local en lugar de sistémicamente, y para prevención en lugar de para tratamiento. Dichos tratamientos pueden administrarse tan a menudo como sea necesario y durante el periodo de tiempo juzgado necesario por el médico de tratamiento. Un experto en la técnica apreciará que el régimen de dosificación o cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor para administrar puede tener que optimizarse para cada individuo. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 200 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día.

Claims (10)

1. Uso de un compuesto de fórmula I
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en la que A se selecciona de oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, dihidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo y piridilo;
R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquienilo y arilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
R^{2} es metilo o amino; y
R^{3} es un radical seleccionado de hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoal-
quilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosul-
fonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la preparación de un medicamento para tratar en un sujeto una neoplasia seleccionada del grupo constituido por pólipos adenomatosos, cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona de heterociclilo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y arilo seleccionado de fenilo, bifenilo y naftilo, en el que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo inferior, haloalquilo inferior, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, fenilamino, alcoxialquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, halo, alcoxi inferior y alquiltio inferior.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que R^{1} se selecciona de piridilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi y metiltio.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que R^{3} es un radical seleccionado de hidrido, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halo, alquilo inferior, alquiloxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, haloalquilo inferior, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, acilo, fenilcarbonilo, alcoxialquilo inferior, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, alquilamino inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, feniloxi y aralcoxi inferior.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que R^{3} es un radical seleccionado de hidrido, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroximetilo, hidroxipropilo, bencilo, formilo, fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxi, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxi y feniloxi.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]piridin-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenilpiridin-3-carbonitrilo;
4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-4-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina;
4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)-pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)-piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-i]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencilacetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-i]acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Uso de una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar en un sujeto una neoplasia seleccionada del grupo constituido por pólipos adenomatosos, cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho vehículo farmacéuticamente aceptable comprende lactosa, estearato de magnesio y gelatina.
9. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha neoplasia es pólipos adenomatosos.
10. Uso según la reivindicación 8, en el que dicha neoplasia es pólipos adenomatosos.
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