HU227564B1 - Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia for producing pharmaceutical compositions - Google Patents

Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia for producing pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU227564B1
HU227564B1 HU9904221A HUP9904221A HU227564B1 HU 227564 B1 HU227564 B1 HU 227564B1 HU 9904221 A HU9904221 A HU 9904221A HU P9904221 A HUP9904221 A HU P9904221A HU 227564 B1 HU227564 B1 HU 227564B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
phenyl
trifluoromethyl
fluorophenyl
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
HU9904221A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary B Gordon
Jaime L Masferrer
Karen Seibert
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21843754&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227564(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of HUP9904221A2 publication Critical patent/HUP9904221A2/hu
Publication of HUP9904221A3 publication Critical patent/HUP9904221A3/hu
Publication of HU227564B1 publication Critical patent/HU227564B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

eiKtOOXIGENÁZ~2 INHIBITOROK ALKALMAZÁSA A NEOPLÁZIA KEZELÉSÉRE ÉS MEGELŐZÉSÉRE
A találmány a kóros szövetképzodés (neoplázia) megelőzésének és kezelésének területére vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgya eiklooxigenáz~2 inhibitorok vagy származékaik alkalmazása neoplázia megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A gyulladás folyamatában a prosztaglandmok fontos szerepet játszanak, és a. prosztaglandin-tennelődés gátlása, különösen a PGGi, PGLL és PGE.2 képződésének gátlása szokásos célpontot jelent a gyulladáscsökkentő gyógyszerek kifejlesztésében. Azonban a szokásos nem-szteroíd gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-k), amelyek a gyulladásos folyamattal járó prosztaglandis-indu.kálta fájdalmat és duzzadást csökkentik, egyéb, a gyulladás folyamatával nem kapcsolatos, prosztaglandin által szabályzott folyamatokra is. így a legismertebb NSÁID-k nagy dózisokban súlyos mellékhatásokat okozhatnak például életveszélyes fekélyeket, ami korlátozza ezek gyógyászati hatékonyságát. Áz NSAID-k helyett kortikoszteroidok is alkalmazhatók, amelyek szintén káros mellékhatásokat okozhatnak, különösen a hosszútávú terápiában,
89532-1739 Sí φφ φφφ φ φ φφφ.
Az NSAíD-kről kimutatták, hogy a prosztaglandinok képződését a humán arachidonsav/proszíaglandin útvonal enzimeinek gátlásával akadályozzák meg, ezen enzimek közé tartozik a cíkloovigenáz (COX) is. Egy újabban felfedezett, gyulladással kapcsolatos indukálható enzim [amelyet cík'looxi.gen.áz-2-nek (C0X-2) vagy prosztaglaudin G/H szintáz II-nek neveznek], a gátlás alkalmas célpontját képezi, amely sokkal hatásosabban csökkenti a gyulladást és kevesebb és kevésbé súlyos mellékhatásokat vált ki.
A ciklooxi.gen.áz-2-i szelektíven gátló vegyületeket ismertetnek az US 5380738, 5344991, 5393790, 5434178, 5474995 és 551.0368 számú szabadalmi
W096/06840, WO96/Ö338S,
WO95/153.16, W094/15932, leírásokban, valamint a WO96/Ö3387, WO96/25405,
WO94/2798Ö, W095/0050I,
WO94/13635, W094/20480 és W094/26731 számú közzétételi iratokban.
A koros szövetképzödéses betegségek súlyosak és gyakran életveszélyesek. Ezek a kóros szövetképződéssel járó betegségek, melyek közös jellemzője a gyorsan burjánzó sejtszaporo•dás, világszerte a kezelésre hatásosan alkalmazható terápiás szerek felismerését célzó kutatás tárgyát képezik. A hatásos terápiás szerek meghosszabbítják a beteg életét, gátolják a kóros szövetképződéssel kapcsolatos, gyorsan burjánzó sejtek szaporodását, vagy regresszáíják a kóros szövetképzödést. A fenti területen folyó kutatás elsődlegesen az emberben vagy egyéb emlősben gyógyászatilag hatásos szerek felismerését célozza.
Újabban kimutatták a COX«2 jelenlétét kóros szövetképződéssei járó betegségekben [Masanobu Oshima és munkatársai.
(< « V Φ « » ·->
ο
* ♦ .» »·.*.«
Cell 87, 803-809 (1996)]; és Michelle Parret és munkatársai, International Journal -of Oncology 10, 503-507 (1997)],
A (pirazol-1 -iljbenzolszultOnamidok mint ciklooxigenáz-2 inhibitorok ismertek, és pre-klimkai és klinikai kísérletekben ígéretesnek mutatkoztak gyulladás, arthritis és fájdalom kezelésére, minimális mellékhatásokkal a. Ezek alkalmazását vastagbélrák megelőzésére az US 5466823 számú szabadalmi leírásban ismertették... Azonban vastagb-élrák kezelésére vagy egyéb rákok kezelésére, vagy megelőzésére történő alkalmazásukat ezidáig nem írták le.
A találmány ciklooxlgesáz-2 inhibitorok alkalmazására vonatkozik kóros szövetképzÖdések kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására. A szelektív cik.looxigenáz-2 inhibitorok egyéb daganatellenes szerekkel együtt vé-azett kezelésben, szinergetikus hatást fejtenek ki, vagy csökkentik a kemoterápiával járó toxikus mellékhatásokat, azáltal, hogy csökkentik a terápiás hatékonysághoz szükséges, de mellékhatást okozó szer koncentrációját.
A találmányt közelebbről az alábbiakban ismertetjük.
A találmány tárgya eiklooxigenáz-2 inhibitorok vagy származékaik alkalmazása prosztaglandin termelődésével járó kóros szövetképződés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas- gyógyszere k e .1 o á 11 í t á s á r a.
Kezelés alatt a kóros szövetképződés növekedésének, szóródásának vagy áttevődésének részleges vagy teljes gátlását, valamint a neoplázia sejtek részleges vagy teljes elpusztítását értjük..
Megelőzés, alatt a klinikailag nyilvánvaló neoplázia fellép4 ύ φ Jt»4 4 »t«
X 4 * « 4 4 χ« 4 4* 4 ♦' tének megelőzését, vagy veszélyeztetett egyedekben a neoplázía preklinikai tünetei felléptének megelőzését értjük. A fenti kifejezés alatt értjük továbbá a rosszindulatú sejtek iniciálásának megelőzését, valamint a rosszindulatúvá válás előtti sejtek rosszindulatú sejtekké való fejlődésének megállítását vagy visszafordítását.
Gyógyászatilag hatásos alatt az egyes szerek azon mennyiségét értjük, amelyekkel elérhető a célzott javulás a betegség súlyosságának és az esetek gyakoriságának tekintetében az egyes szerekkel végzett kezelés során, az alternatív terápiákkal szokásosan, járó káros mellékhatások jelentkezése nélkül.
Beteg alatt a kezelés szempontjából valamely ismert daganatban szenvedő embert vagy egyéb emlőst értünk,, előnyösen embert. Á megelőzés is irányulhat emberre vagy bármely emlősállatra, előnyösen emberre, akinél fennáll a veszélye az epitel sejtből származó daganat kialakulásának. A veszély származhat karcinogén szerekkel történő érintkezésből, vagy daganatra való genetikai hajlamból és hasonlóból.
Kóros szövetképződés alatt prosztaglandínok termelődésével vagy ciklooxígenáz expressziójával járó kóros szövetképzodést értünk, ide tartoznak mind a jóindulatú, mind a rákos tumorok, kinövések és polipok.
A prosztaglandin termelődésével járó kóros szövetképződések közé tartozik az agyrák, csontrák, epitel sejtből származó daganat (epitel karcinőma), igy például bazáíis sejt karcinóma, adenokarcinóma, gasztrointesztinális rákok, például ajakrák, szájrák, nyelőcső-rák, vékonybél-rák és gyomorrák, vastagbélrák, májrák, hólyagrák, hasnyálmirigy-rák, petefészek-rák, « » «X « * Κ β « » « <
♦ «φ ♦ * méhnyak-rák. tüdőrák, mellrák és bőrrák, például pikkelyes sejt és ba-zális sejt rákok, prosztatarák, vese-sejt kareinőma és egyéb ismert rákok, amelyek a testben bárhol lévő epitel sejteket érintik. A daganat különösen gasztrointesztináíis rák, májrák, hólyagrák, hasnyálmirigy-rák, petefészek-rák, prosztatarák, méhnyak-rák, tüdőrák, mellrák és bőrrák, például pikkelyes sejt és bazálís sejt rák lehet. A COX-2 Inhibitorok a sugárterápia során jelentkező fíbrozisok kezelésére is alkalmazhatók. A találmány szerinti alkalmazás értelmében előállított gyógyszerek adenómás polipokkal rendelkező betegek kezelésére is alkalmazhatók, különösen örökletes adenómás poüpózisban (FAF) szenvedők kezelésére. Ezenkívül a gyógyszerek FAP-re hajlamos betegekben a polipok kialakulásának megelőzésére is alkalmazhatok.
Az arachidonsav metsholizmusában a ciklooxigenáz útvonal inhibitorai, amelyek az epitel sejtből származó daganatok megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók, az enzimaktivítást különféle mechanizmusokkal gátolhatják, Például az alkalmazott inhibitorok az enzimaktivitást közvetlenül blokkolhatják az enzim szubsztrátjaként hatva, A szelektív ciklooxigenáz~2 inhibitorok alkalmazása nagyon előnyös, amennyiben ezek -csökkentik a gasztrikus mellékhatásokat, amelyek a nsm-szelektív NSAID~k alkalmazásakor felléphetnek, különösen ha hosszantartó profi laktikus kezelésre van szükség.
€hklooxigenáz~2 inhibitor alatt olyan vegyületet értünk, amely a ciklooxigenáz-1 jelentős gátlása nélkül gátolja a ciklooxigenáz-2-t. Ezek előnyösen olyan vegyületek, amelyeknek ciklooxigenáz-2-re vonatkozó IC™ értéke kisebb, mint κ-φχχ «χ *♦«* ** « * ψ * ♦ * < » »♦♦ * » * y * ♦ *' * >χ «» »*♦ * χ* körülbelül 0,2 gmol/l, és a szelektivitás aránya a ciklooxigenáz-2 gátlására a ciklooxigenáz-l gátlásához viszonyítva legalább 50, még előnyösebben legalább 100. Még ennél ís előnyösebben a vegyületek elkioöxigeaáz-l-re vonatkozó IC50 értéke nagyobb, mint körülbelül 1 umol/l, még előnyösebben nagyobb, mint lö pmol/l. A pirazolok a WO95/15316, WO95/I5315 és
WO96Z03385 számú szabadalmi publikációkban ismertetett módon .állíthatók elő. A hóién analógokat a WO95/ÖÖ5Ö1 és WO94/I5932 számú szabadalmi publikációkban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
oxaz-olók a WO95/Ő05Ö1 és
WÖ94/2798Ö számú szabadalmi publikációkban Ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. Az izoxuzolokat a WO96/25405 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Az imidazolok a WO96/033SS és WO96/Ö3387 számú publikációkban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A ciklopentén típusú c.ikloox.igenáz-2 inhibitorok az US 5344991 számú szabadalmi leírásban és a WO95./ÖÖ5Ö1 számú szabadalmi publikációban Ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A terfenilvegyületeket a W096/16934 számú szabadalmi publikációban ismertetett eljárással állíthatjuk elő, A tiazolvogyületeket a WÖ9Ő/Ö3392 számú szabadalmi publikáció szerint lehet előállítani. A piriáinvegyületeket a WO96Z245S4 és WO96/24585 számú szabadalmi publikációkban Ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány tehát ciklooxigenáz-2 inhibitorok, vagy származaík alkalmazására vonatkozik, kóros szövetképzödés kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására. Az előnyös kiviteli alakokban a ciklooxígenáz-2 inhibitor vegyületként (I) általános képletű vegyületet - a képletben ♦ « φ φ ** φ »* γ\ ί 1Υ
Rd
jelentése részlegesen, telítetlen vagy telítetlen heterociklusos csöport, vagy részlegesen telítetlen vagy telítetlen karbocíklusos gyűrű;
jelentése heterociklusos csoport, cikloalkilesoport, cíkloalkenílcsoport vagy arilcsoport,. amely adott esetben szubszíituálhato helyzetben alkilcsoporttal, balogénálkil-csoporttal, cianocsoporttal, karboxiksoporttal, alkoxikarboníl-csoporttal, hidroxilcsoporttal, híároxialkö-csoporttak halog.énalkoxí-csoportta.1, amínoesoportta 1, a 1 kiIamiηo-csoporttá 1, ari 1 amino-csoρo rt tál, nitrocsoporttak alkoxialkil-csoporttal, alkil szolfinü-esoporttal, halogénatommal, alkoxicsoporttal vagy alkiltio-csoporttal lehet egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva;
jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, és jelentése híáridocsoport, halogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkini;.csoport, oxocsoport, cíanocsöpört, karboxilcsoport, cíanoalkíl-csoport, heteroeikliloxicsop őrt, al kiloxí-c söpört, alkil tio-csoport. alkílkarbouíl-csoport, cikioalkilcsoport, arilcsoport, halogénalkil-csoport, heterociklilcsoport, cikloalkenilcsoport, aralkilcsoport, heterociklilalkíl-csoport, acilcsoport, alkíltioalkil-csoport, hidroxialkil-csoport, alkoxikarboníl-csoport, arilkarbonii-csoporí, araik ilkarbonil-csoport, aralkenilcsoport, alkoxialkil-csoport, ariltioalkil-csoport, ariloxialkil-csoport, aralkiltíoalkil-csoport, aralkoxiaikil-csoport, alkoxiaralkoxialkil-csoport, alkoxikarbonilalkil-csoport, aminokarbonil-csoport, aminokarbonilalkü-csoport, alkilamínokarbonil-csoport, N-anlaminokarbonil-csoport, N-alkil-N-arilamínokarbonil-csoport, alkilawinokarbonilalkil-csoport, karboxiaíkil-csoport, alfcilamino-csoport, N-anlannno-csoport, N-araikil amino-csoport, N-alkÍl-N-ara!kllamino~csoport, N-alkíl-N-anlamino-csoport, aminoalkil-csoport, alkilamnioalkíI-esOport, N-aríÍamiaoal.kíl-csoport, N-aralkiiamlnoalkil-csoport, N-alkíl-N-aralktlaminoalki 1-csoport, N-alkil-N-arilaminoalkil-csoporty aril oxicsoport, aralkoxicsoport, anltio-csopori, araíkiltio-csoport, alkihzuiíinil-esoport, alkilszulfonil-csoport, aminosza! fornl-csoport, alkilarnínoszuifonil-csoport, N-arilaminoszulfouil-csoport, arilszulfonil-csoport, N-alkil-N-arilaminoszulfonil-csoport vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzak.
A cikiooxigenáz-2 gátló hatású vesvűletek egvik előnvös csoportját azok az (I) általános képletö vegyületek alkotják, amelyekben
A jelentése 5- vagy 6-tagú, részlegesen telítetten heterociklusos csoport, $- vagy 6-tagú, telítetlen heterociklusos csoport, 9- vagy 10-tagú, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, rövid szénláncú cikloalkenílesoport vagy fenilcsoport; ahol
F jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, rövid szénláncú cikloalkxksoporL rövid szénláncú eikioalkenilcsoport, vagy fenilcsoport, bifenilcsoport és naftilcsoport közül választott aril-csoport, amely adott esetben szubsztituálható helyzetben rövid szénláncú alkilVX4 4 *♦
A 4 Jt * 9 9
K * 4 4 » # x ♦* * x 4 * 4 X * * *
4A 4 4 y*» 4 ** csoport, rövid szénláncu halogénalkil-csoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú hidroxilalkil-csoport, rövid szénláncú halogénalkoxi-csoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkilamino-csoport, fenílaminö-csoport, rövid szénláncu alkoxialkil-esoport, röviü szénláncu alküszumnü-csoport, halogénatom, róR va víg szémáncú aikoxscsoport es rövia szénláncu alkütio-csoport közál választott szubsztitnensekkel van egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva, és jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, és jelentése hidridocsoport, oxocsoport, cianocsoport, karboxi lesöpört, rövid, szénláncu alloxikarbonil-csopoft, rövid szésláncú karboxialkil-csoport, rövid szénláncu cianoaikil-csoport, halogénatom, rövid szénlancú alkiicsoport, rövid szénláncu alkiloxr-esoport, rövid szénláncú cikloalkilcsoport, fenilcsoport, rövid szénláncu halogénalkil-csoport 5- vagy ő-tagú heterociklusos csoport, rövid szénláncu hidroxialkil-csoport, rövid szénláncu aralkílcsoport, acilcsoport, fenilkarbonil-csoport, rövid szénláncú alkoxialkil-esoport, 5- vagy 6-tagú heíeroariloxi-csoport, aminokarbonil-esoport, rövid szénláncu. alkilaminokarbonil-csoport, rövid szénláncu alkilamino-csoport, rövid szénláncú aminoalkil-csoport, rövid szénláncu aikilatninoalkíl-csopört, feníloxícsoport vagy rövid szénláncú aralkoxicsoport;
int ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
ciklooxigenáz-2 inhibitor vegyületek még előnyösebb <«»» χχ ΦΦΧ* **
X φ * * ♦ * χ « « X ΦΦ * 4 44
Φ * * * ♦ * ♦
Φ χ φ φ φ X* * Φ ’*
Τ>
ι\ csoportját azok az (ί) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben
A jelentése oxazolil-, izoxázolil.-, furil-, tienil-, dihidrotúri!-, pirrolil, pirazolil-, tiazolil-, imidazolil-, izotiazolil-, benzofuril-, ciklopentenil-, cíklopentadíeníl-, fenil- vagy piridilesoport, és ahol jelentése piridilesoport, amely adott esetben szubsztituálható helyzetben, egy vagy több metilcsoporttal van szubsztituálva, vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálbató' helyzetben egy vagy több metil-, etil-, izopropil·, butil-, tercbutil-, izobulil-, pentil-, hexil-, flnormetil-, áifluormetil-, Irifluormetil-, ciano-, karboxil-, metoxikarbonü-, etoxikarbonil-, hidroxil-, hidroxímetil, infiuormeíoxi-, amino-, N-metilami.no-, Ν,Ν-dímetilamino-, N-eiilamino-, Ν,Ν-dipropííamino-, Ν-butilamino-, N-metii-N-etílamino-, fenilami.no-, metoximetil-, metilszulfínil-csoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, metoxi-, etoxi-., propoxi-, n-butoxi-, pentoxí- vagy metiltíocsoportíal vas szubsztituálva; jelentése metil- vagy aminocsoport, és jelentése hidrido-, oxo-, ciano-, karboxil-, metoxíkarbon.il-, etoxikarbonit-, karboxipropil·, karboximeiil-, karbo.xiet.il-, ciasometü-csoport, fluor-, klór-, brómatom, metil-, etil-, izopropil-, butil-, t.erc~butil~5 izobutil-, pentil-, feexil-, difiuormet.il·, trifluormetíl·, pentafinoretil·, heptaíluorpropil·, áiíluoretil·, dífluorpropil·, metoxi-, etoxi-, propoxi-, n-butoxl·, pentoxi-, hexil-, fenil-, piridil-, tienil-, tiazolil-, oxaz<
φ « 9 * < * Φ *** β X * *
S φ* piraxin.il-, hidroximetil-, h-idroxipropil-, ben.zi.l-, fór mii-, fenilkarbonil-, metoximetil-, fnrilmetijoxi-, ami n okarbon i I -, M-m et il a mi n okarb oní! -, N,N-di meti lami nokarboníí-, Ν,Ν-dimetilamino-, M-etilam.in.o-, M,N~di propilami.no-, M-bntilamino-, N-metíl-N-etílaminoaminometíl-, Ν,Ν-dimetiiamínometiI-, H-metil-N-etil -aminometil-, benziloxi- vagy festloxi-csoporí;
valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (ϊ) általános képletű vegyül eteken belül különös előnyö sek az alábbi vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
5-(4-fluoffenil)-i-[4-(metilsznlfonir)fenil}-3-(trífluormetil)pírszok
4-{4-fluorfenü)-5-[4-('metilsz.ulfonil)fenil3-l-fenil-3~('trifíuormetU)pírazol;
enzoiszuf
4-(5-(4-kiórfenil)-3-(4-metoxifenil)-lH-pi fazol-1 ~i fonamid;
4-[3>5-bisz(4~metilfenil)- IH-pirazol-l-íllbenzolszulfonamid; 445A4~klóríenn)~3“£eníl· tH~pirazoI~ Mijhenzolszultönaüiid; 4-[3-,5-bisz(4-metoxifeni.l)-lH-pirazol-l-Íl]benzoiszulfonamid; 4-[5-(4~klórfení1)-3-(4-metilfenil)~l.H-pirazol-l-il3benzo.lszul~ fon a mid;
4~[5-(4-klórfenil)'-3-{4-n.it.-rofeníl.)-l H-p.i rázol-l-iljbenzojszulfonamid;
4-[5-(4-klórfenil)-3~(5-k!ór-2-tienil)-lH-pírazol-l -üjbenzolszu Ifonamid;
4-(4-klór-355-difenil-IH-pirazol-l -il)benzolszulfonamid; 4-[5-(4-klórfenil)-3-(tnílnormetí.l)-lH-pirazol-l -iljbenzolszulfonamid;
φ« ίί ♦ ♦ * * 4 *
4**4 * ♦ « * ♦ X 4*4 * ♦ * * * * * ♦ ♦•φ
4444·
44·
4ζί
4.
4·
454'5~£eml~3 -(trifiuormetilj-lH-pirazol-1 -ΐΐ] benzoiszulfonamid; (5~(4~fluoríen £1)-3-( trifluormetil) IH-pirazol-i -il]be«zolszuí· íonamiá;
[5-(4~metoxÍ£enil)-3-(trifluormeííl)-lH'-pirazol-l“iÍ]ben2ol~ szulfonamid;
p-(4~klőrfgnil)~3-(dífluormetil)“lH-pirazol~i~iljbenzolszalfonásaid;
[5-(4-metilfenil)~3~(trinuormetil)-l H-pirazol-l-iljbenzolszal fonannd;
|4-klór-5~'(4-klór£eml)-3-(tnfluonnetií)-l.H-pírazol-Í -iljbenzolsznlfonamid;
[3-(díflnörmetil)-5-(4-metilfenil)~lH-pirazol-l-íl]benzolszulfonamíd;
[3-(difíuornietil)~5-fenil-1 H-pirazol· 1 -íl] benzoiszulfonamid; [3~(dinnormetíl)-5~(4“ineíoxifenil)lH--pírazoI~l -Π]benzolszulfonamid;
[3-cíanO5~(4-fIuorfenii)~ 1 H-pírazol-1 -iljbenzolsznlfonamid; P~(difluormstil)-5-(3~fluor-4-nieíoxifeöil)-lH-'pírazol”l2l] benzolszuífonamíd;
{5-(3-fluor~4-m€íoxifenil)~3~(tríflnormetil)“lH~pirazoM-il]b e η ζ ο 1 sz u.I f o a ami d;
|4-kIóf-5~:fesil~I H-pírazol-l -iljbeiizobzulfoösmid; '[5-{4-klórfenil)“3~(hidroxímetil)-lH~pirazol*l-il]benzolszul~ fon a mid;
[5~(4~(N}.N-dimetiÍamino)fenil)~3“(trifluormetil)-rH-“piraz'ol~}~il].benzölszuífonamíd;
(4~-f1uorfeni]>6-[4-(metilszulfosií)feniI]spiro[2.4]hepf-5--én;. [6-(4-fluörfeníl)s:piro(2.4]hept“5-en-5~il] benzoiszulfonamid;
φ 4 XX t <
* * ♦ * «*4 X *« 4« .>*·«· ♦
♦ 4 *
Χ*« *
4 '
» Jt 4 ♦ *
-(4-fi uorfenil)-7~|4-(nietiis'züjfoml)fenil}spíro[3.4]o'kt-6“én; *(3-klőr-4'~metO'XÍfeml)-6-'{4:~(metfiszuIfoniI)feniíJspiro[2.4 j~ hept-5-én;
-fő~(3 ~klór~4~metoxiíenü)spiro[2,4Jhept-5~én~5~í Ijhenzoszuífonamid;
(3,5-dikiór-4-meíaxifeml)-6-(4-(meíi(szulfonii)feail]spiro]:[2.4]hept-.5-em '(3-kIór~4-fluoffeni'I)-6-(4-(metiIs.zuífoníl)feníI]spiro{2.'4jhept·
-5-en;
-[6-(3,4-diklőrfend)spírö(2.4Jhepí-5-en~5-il Jbenzolszulíonamié, •(3 -klör~4-fluorfe»il)“4'-(4“'fiuorfenií)~5 ~(4-meü!sz'u!£om!íe~ nfijtiazol;
-(2-klór fenil) -4-(441 uortenil)~5~(4 -meti lsznlfonilfeníi)tiazol·, -(4~f1iioríenir)-4-(4-íaetilszulfonfifeaiI)~2“metiitiazoI; •(4-fiuöríenü)~5~(4-Hieíils2dfon.ítíesü)~2~?rifíuörmeüItía.2ök •(4~fluorfenü)-5~(4~metjIsz«Ifomlfeaíl)-2-(2-tienil)tiazoi; -(4-fl uorfenil)- 5 ~(4~meti Jszulfonil feni i)-2 -henzüamí notiazol (4-flnorfeníl)-5-(4~metiÍszulfönilíeail)~2-(l -propílamiso)ti~ azol;
((3,5~diklórfsaoxi)inetil)~4~(4-fiuorfenil)~5-(4»(metilsziilfo~ níi)feníl]ti.azol;
•(4-fluorfeníl)-4»(4~metíIszulfoniífsnir>24rifluormehÍtiazol; -metüszulfonil-4-[ L 1 -dimetÍl~4-(4-finorfsní1)ciklopenta-2,4~
-dien-3-í!]bsazok
-[4“(4-fIuorfesil)~lJ.-díntetÜdklopenta.-2,4'-'áÍéü3-il]benzolszülfonamid;
(4-fluor feni 1)-6-(4-(metil szulfonfi)fenfi]spiro [2.4 }hepía-4 ,ő~ « Ν «.« ·*·> »**♦ * * * « * * λ, λ 0 *>χ 9 **· # X * * 4 » * * *♦ X X· Χ«Α Λ **
-dien;
4-[6~(4-fluörfen?l)spÍro[2.4]hepta~4?6~dien-5-iljbenzoIszolfonamid;
•6~(4~fluorfeníl)~2~metoxí~5->[4«’(metilszuIfonjl)fenUJ-pjndin-3~ -karbon! l:rík
2~hróffi-ó-(4 -ílaüríeniI)~5~[4-(menIszul£onil)tenÍl}~pindin-3-karbonitril;
ó-(4~fi uorfeníl )-5-(4 -(meti lszulfonii)fénil j~2~íon jdpiridin-3-karbonitrii;
4-[2-(4~metilpiriáin~2~íl)-4-(tnfluornietn)~l B-imiáazol-1 -üj~ benzolszalfonamid;
4~[2~(5-metkpifidki’3»iI)~4~(tri£luormetil)“lH-ímidazol-l -Π]benzol szül fo na mid;
4-'[2~(2~metí.1piridín-3~ii)~4~(tó.flüornxetíl)-lH-imidazoM-íl]b e nz o .1s z u 1 f ο n a m í d;
~[l-{4~(metkszüIfönil)fenil)-4~(tnfluörmehI)-lH~ímídazol~2~ ~il}piridín;
2-(l-(4-(metílsznlfoBÜ)fenil]-4-(trifluormetil)~lH“imidazoÍ-2- i 1 j piridin;
2’ΐηοί3ΐ-4-[1~{4~(πϊ0ΐί1δζυΙίοη3ΐ)£0ηίΙ“4-(ϋΊΠα0ΓΓ0«ίίΙ)-1Ηΐηιι~ dazöl~2~üjpiridi.n;
2~ffietn-6-[l-{4-(meíilszuIfonil}íenil~4~(trifiuormetíl)-IH~3midazol~2~ü Jpirídín;
4~[2“(6-metilpi:ridín»3-ü)“4-(triflaormetíl)-lH-imidazoÍ~l ~il]~ be n zo h z u 1 f ο n a m i d;
2~(3,4-diíTuörfeíi!l)-i-{4-(mefÍlszulfoniI)feníip4“(tnflaormehl)·
I H-ÍHHdaZÖi •[2“(4~metilfeiHl)~4-(tnfíuormetíl)“lH-imidazoi“l~i41beszol
Φ * Φχ φφ
Φ φφΛ Φ ·» *
Φ « # Φ Φ * α # « ♦ ·* « >·*·«:
Φ * χ φ * * *
Φ ΦΧ *** >
·>
4·
4·
4_
441szatronai
-(4~klóríenö)~1 -(4-(metilszalfonil)feníy-4~m.etil-lH-imidazol; 44~klőríeni I)-1 - (4-(metilszulfonIl)fenil]~4-feniÍ“l H-ímiáazol; -(4~klórfeail)-4-(4-fíaoFfenil)-l-(4-(metilszulfonil)fenil]-ÍH~ “iniidazol;
-(3~fluor~4-metoxífenil)-l -[4-(metílszalfoníl)feaíl]~4-(tnflnormetil)-1 H-íandazol;
[4~(aietílszalfoail)feníl]-2-feail~4~triflaonnetil-lH~imidazoh (4~m.etilfeniI)-l-[4~(metílszuiíöan)fenilj~4~tnfíuönneííMH~
-inndazcd;
[2-{ 3-klór-4-metil fenil)-4-triflaorai etil-IH-imidazol-i-il)benzöiszulfoaamid;
(3-fluor-5-sietilfenn)~l-í4~(metíbzuífoníl)fenii]“4~trifluörnieíil-lH-imídazol;
[ 2 - ( 3 - fi u o r - 5 - m e t ί I fen ü) - 4 -t r i fi u o r m e t i 1 - ί Η - í m í d az o .1 -1. - i .1 ] b e a z .ο 1 s zul fο n a m i d;
(3-metil feail)-1-(4-( met iiszulfonil)fenii)-4-trífluormetil~ 1H-ímidazok [2~(3~metilfeídl)-4~trifíuormetiÍ-].H~imídazöl-l~il}benzol~ szulfoaaaiid;
[4-(metnszulfonil)fenH]~2(3“kiőrfeail)-4-tnfluoFnietíl-lH-laiidazol;
(2-(3 -kiérteni! M-trífluormetil- 1 H-imidazoI-1 -íljbenzolszulfonamíd;
(2-ίοηί1-4~ΐΓίίΗωΓίκοίί1-1Η-ι^1^3ζο1~1 -iíjbeazolszallOnataíd; (2-(4-meíoxi-3-klórfenil)-4-trifíuormetÍl-l H-ímídazoI-l -iljbeazoiszulíbnaotid;
aini-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(metilszuÍfoatí)feailJ-5-triflaöF·» **** '·»»£ * * * * Λ Τ - Λ * * » «*♦ -» ·*♦* « *· ♦ . « * * „* metil-IH-pirazol;
4-[l -etil“4»(4~fiuöríenií)-5-t rifluormstü-l H-pirazoi-3-il] benzolszulfonamid;
N-feni.l~[4«(4-fíuorfemí)-3~[4-(metiIszulfon.il)fönií}:~5-trjfluormetil-1 H~pirazol~l-Π] acetamid;
-'•(4-’fluoTfen.il)-S~.[4-(metí.ls^uií'oniI)-fen il j~5-trifluormetil” -1 H-pirazol-1 -illacetát;
- (4 ~ fi u o r fe n i 1) ~ 3 - [ 4 - (m e í i 1 $ z u 1 fο η i I) fe n i i j -1 - (2 - f e s i 1 etil) ~ 1 H -pi rázol;
4- (4-0 uorfenii)-3~[4-(metilszuIfonii)fenil 1-1 ~(2~íeniletil)~5-(lrifíaormetilipi rázol;
1- ehl-4~(4~fiuoríeníi)’3~[4~(metÍiszüi£önil)íenü]-5-(irifiuörme~ fii)- IH-pi rázol,
5- (4-fíuorfenÜ)~4-(4-metilszulfonilfenn)~2«trifíiK?raietiMH-ímidazoi;
444~(ffleíí!szülf0nn)fenil]-5-(2~tiötenil)-2-tníkiöniietíl~I H-imidazol;
5~{4~£luörfenil)~2~metoxi-4-f4~(metiIszulíonil)fesiI3-6-(triílyör~ metil)piridín;
2- etox:i-5-(4-naorfenil)-4-[4-(metilszuIfonil)fenilp6-(trifluormetiljpindis;
- (4 - f! u o r fa n i 1) - 4 - [ 4 - (m etil sz ti 1 fο η ί 1) f e π 11 ] - 2 - ( 2 - p r o p ini 1' ο x i) ~ 6 -(trífluormetii)píridin.;
2-bróm-5~(4~n.uorfenil)-4-(4-(metilszulfoml)fenilJ~6-(trifluor~ meti Upirldi π;
4- (2-(3-kÍör-4-metoxifenil)~4>5-difluorfenil]beazolsznlfonamid; l-(4-fíuorfes 0)-2-(4-(metíbzulfonil)fenílj benzol;
5- difluOTmeui’4-(4-ro:etií:sz«lfonílfenil)»3-femlizoxazoí;
« ? « 9 #*$ φ ♦ * ♦' κ >·♦* Λ ύ444·
4[3-eti.1-5-fen'Uizoxazö.Í-4-'ii}benzobzuifonamfd;
[5-dí fi uormet il-3-feni hzoxazol-4-il] benzol szulfo namid;
[ S -hi droxi metíl-3 -fe niíi zoxazol.-4-.il] benzolszulfonami d;
[ 5-metil~3-fe n il-izoxazoM-iT] benzol szül fon .amid; [2-(4-fíu.orfenii)cíklöpenten-l -il}->4-(metil.szulfo-nil)heazol; [2“(4-f1uor-2~metüfend)ciklopenten-l-íl]-4-(nieíilszulfoníljbsnzol;
[2-(4-kÍórfenil)ciklopen.tsn~l-íl]-4-(metíls'2uífoniI)benzol;
(2-(2,4~dikló.rfenii)cikl:opeQten-l-il]'-4-(metii.szuÍföoíl}beazöl;
[2”(4~ínfiüorffietilfssii)eiklopenten~1~ilj~4-(rnehis2nlíönil)benzol;
[2~(4~raetíltiofeníl)ciklöpenten-l-il}-4-{metils.z«lfosü)benzol; [2~(4-:fiuoríeniI)~4,4 -dimetikiklopenten-l “ilj~4-(metibzuifo~ siübenzol;
[2-(4-fluorfenii)-434-dimet5Íciklöpenten~I -iájbenzoászidfon1 -(2-(4-ki órfeail)-4,4-di metilciklcpesten-tszul főni l)benzol;
4-(2-(4-klórfenil)-4,4-d.iin etilciklopenten -1-il] benzolszul fonamid;
4-(2-(4-fluorfenil)ciklopesten-l-íl]benzoiszalfön.amíd;
4-[2-(4~klórfenil)ciklopeaíen-l-ii]benzolsznifonao}íd;
~[2~(4~metorifesii)cikiepenten-l~ii]~4-(nieíiá$zúlfonál)benzo!;
.1 ~ [2-(2.3-difi uoríenü/oi klopenten-l-il]-4-(met iíszulíoní 1)benzol;
4-[2-(3~fsuor~4~metöxi£eníl jciklopenteii-l -iljbenzolsznlfonamid I »[2~(3-klór~4~nie'töxífenü)cíklopenten-l -Íl}-4-(metilszulfonÜ)benzöl;
*«κ« <« «««:* *# φ* ** ♦ Λ 4 * * * « « » » * * * ♦ * * β * « * * ♦ * * #♦ *« *♦* * ·»
4-[2-(3~klór-4-fluorfesii)ciklopenten-l~il]benzolszalfonaxnid;. 4~[2~(2~m.etílpin din-5~2Í)eikÍopenten~l -ii] benzol szulfonamid; etil-2 -(4-(4- fi u orfení 1)-5-H-rne tilszul fon.il ) fenil ]oxazol-2-il]~2~
-benzil acetát;
2-(4-(4 -fi uorfenil)-5-[4-(metilsznlfonil) feni l]öxazol-2-il] ecetsav;
2-(terc~bntii)~4“(4-fluörfenil)~5-[4“(metiÍszulfoníl)fenil]oxazol;
4~(4-finorfeniÍ)“5-i4-(metiiszalfonil}fenil]-2~feniloxazol,
4-(4-13 norfoníl}-2-metil-5-(4~(metiíszulfonil)fenil]oxazol; és 4-(5-(3-ftnoF4~metöxifeüi4)~2~tnífoonnetn~4~oxazolil]benzol· szulfonamid.
Az (I) általános képletö, különösen előnyös vegyületek másik csoportját az alábbi vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkotják;
4-[5-(4“kfórfeml)~3~triflnormetil~lH-pirazol-l-íl}benzolszul~ fonamid;
4-[5-(4~rnehlíenil)-3 ~tr i fluormetíl-1 H~pirazol-1 -il] benzol sznlfonamid;
4~[5~(3“fluor”4-metoxifeníl)~3~diflnormetil~l.H~pírazoI“l -iljbenzolszulfonamid;
- (i-[4~(m.etiÍ52uIfoniI)foníl]-4~tFÍfiyormetÍI~lH-2midazoi~2“iÍ}~ piridin;
2-metil~5~{ !-[4”(metilszyifonü)fonü]-4~trifioornietiI-lH~imidazoí-2-il}piridin;
4-[2~(5~nietüpiridis~3~il)~4~tnfinof metil-1 H-imídazol-1 ~i zoIszol fonamid;
- [ 5 - m s t i 1 - 3 - f e a i 1ι ζ ο x a ζ ο í ~ 4 ~ i 1 ]: fe e π ζ ο 1 s z u 1 f o n a in I d;
4~ [5-hidroxi metii~3~íenílizoxazoi~4iijhenzolszuifün<:
X»»* ♦♦ * * V 9 * ♦ * X ♦ ♦♦♦ * **♦ « « X « « * X <
Λ > χ ? χ * < ♦ * (2-trifluormet.il-5-(3}4-dinuorfeuil)-4-oxazoliI|benzols.z.ulfonamid;
4-(2-metil-4-feníl~5-oxazolil jhenzoiszulfonamid; és 4-{5-(3-f1uor-4-metoxifenii-2-trífIuormetil-4-oxazo.li!]benzolszulfonamid.
A ciklööxigenáz~2 inhibitorok egyik csoportját a szik.
Rr> υ
K.
WÖ95/I5316 számú szabadalmi publikáció vegyületet A ciklooxigenáz-2 inhibitorok előnyösen olyan (Π) általános képletű vegyületek, amelyekben
R4 jelentése rövid szénláncú haíogénalkil-csoport; jelentése hidridocsoport, és jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztítnálható helyzetben halogénatom, rövid szénláncú alkiltío-csoport, rövid szénláncú alküszulfonil-csoport, cianocsoport, aitrocsoport, rövid szénláncú halogénalkil-csoport, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú hídroxialkil-csoport, karboxilcsöport, rövid szénláncú cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkiíamiuo-csöport, rövid szénláncú dialkdamino-csoport, rövid szénláncú alkoxíkarbonil-csoport, amínokarboníl-csoport, rövid szénláncú alkoxi csoport, rövid szénláncú halogcnalkoxi-csoport, szulfamilcsoporí, 5- vagy ó-tagú heterociklusos csoport és aminocsoport közül választott szubsztituenssel van egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva;
valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy származékai.
A (II) általános képletű különösen előnyős vegyületek * ««
4 »«4Χ «4»
- 20 - 4 »44 4 * 4* «* ««* *
eavik csoportiát az alábbi v egyuietek és ezek gyógyászatilag el-
fogadható sói és szí irmaxék; π képezik:
4-[5~(4-klőrfenil)-3 -tnfluor meti 1-1 H-pí rázol- í -fijbenzolszal-
ionamio;
4-[5-fenil-S-tri fluormetí.1-ΓΗ-pirazoi-l-illbeuzolszulfouamíd;. 4-(5-(4-fluorfenil)-3-tnf1uormetil-lH-pírazoI-l-ü}benzolszu.r ion amid;
4-(5-(4-metoxifenfi)-3-trrfinormetii-lH-pirazol-t-íl]benzolszul· fonamid;
4-{5 ~(4-ki őrtenü)-3-difiuor metil-IH-pirazoi-l-illbenzolszu!fo nemid;
szul-
4~{5~(4-metilfeui 1)-3 - tr Ífluormelil-ll·
fonamid;
4-[3-dÍíÍuormetiÍ -5-(4-metilfenil)-kH
fonalaid;
4-p-dÍíTuormeíil -5-fenfi-l H-pirazol-
4~(3-difluormetn - 5 - (4 - m e ί ο x i £e η í í) ~ 1
fonamid;
4-p-dííluormetü ·-< -v-ϊ -*e ,'X S «r -c \ I £\·ν - 5 ~ (3 - fi u o r -4 - m e t ο x • <
:ΰ£ΠΛύΐ£Ζ.ΙΠΙΟ 4-(5-(3-fluor-4-m aamio, ietoxífonfi)-3~tFÍfluc
f λ - aenzoiszui be nzο 1 szulfouami d; és [4~(N, N-dimetilamÍno)fonilj-3-tri£lnorm éti 1-1 H-pi rázol-ΙΑ 1} be η ζ ο 1 szu I fο n ami d.
A (II) általános képletű még előnyösebb vegyületek egyik csoportját az alábbi vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és származékaik alkotják;
4-[5-(4“metiifenil)-3-trifluormetil-lH-p:irazoÍ-l~il]benzoiszul~
V **♦ íonamid;
4~[5~(4-klórfenil)-3dif1uonnetil-iH-pirazol-1 -iljbeszolszu!fonamiá; és
4-[5-{3-fluor-4-ínetoxife.n.ü)-3-difíuormetiÍ- IH-pirazol-I -il]~ beszólsz al fon ami d.
Származék alatt minden olyan vegyületet értünk, amely szerkezetileg hasonlít a ciklooxigenáz-2 inhibitorokhoz, vasv amely lényegében ekvivalens biológiai aktivitással rendelkezik. Ilyen inhibitorok lehetnek például a fenti vegyületek prodrogjai.
A találmány értelmében alkalmazott vegyületek lehetnek szabad bázis formában, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciös só formában. Gyógyászatilag elfogadható só alatt a szabad savak alkálifémekkel alkotott sóit vagy addicios sóit, valamint a szabad bázisok sóit értjük. A só természete nem kritikus, feltéve, hogy az gyógyászatilag elfogadható, Áz (Ϊ) általános képiéin vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit. szervetlen vagy szerves savakkal állíthatjuk elő. Á fenti szervetlen savak közé tartozik például a sósav, hídrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, szénsav, kénsav és foszforsav. Megfelelő szerves savak például az alifás, eikloaliíás, aromás, aralifás, heterociklusos karbonsavak és szulfonsavak, például haiigyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav. ylukoasav. tsi sav, almasav, borkosav, citrom.sav. ászkorbinsav, giükuronsav, maleínsav, fumársav, piroszolősav, aszparaglnsav, glutámxnsay, benzoesav, antranilsav, inezilsav, 4~hid~ roxibenzoesav, fenílseetsav, mandnlasav, embossav (pamoasav), metánszulfonsav, etáasznlfonsav, benzolszulfonsav, pantoténsav, 2-hidroxíetánszulfonsav, toluolszulfonsav, szulfan.il
X « « Φ χ χ- φ χ ««φ χ * * * * χ Φ«χ Φ « » « * φ ••'J «*. «φ ΧΦ* * sav, cíklohexilaminoszulfonsav, szíearinsav, alginsav, β-hidroxivajsav, szalicilsav, galaktársav és galaktnronsav. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő gyógyászatilag elfogadható b-ázisaddícíós sói közé tartoznak például az alumíniummal, kalciummal, lítiummal, magnéziummal, káliummal, nátriummal és cinkkel képzett fémsók, valamint a klórprokainnal, kolinnal, N,NMihenziletüéndiammnal, díetanolaminnal, etiléndiaminnal, megluminnal (N-metiíglukaminnal) és prokainnal alkotott szerves sók. Az összes fenti sót szokásos módon állíthatjuk elő a megfelelő (I) általános képletű vegyületből megfelelő savval vagy bázissal történő reagáltatással.
BÍAlQ.gAdl.haiM.Íiértékelése
A ciklooxigenáz-2 inhibitorok hatékonyságát kóros szövetképződést gátló szerként az alábbi modellekben értékeljük ki,
Lewis tudÖ karéi néni a modell egéren
Hím C57BL/6 egerek talpába szubkután módon implantáljuk a Lewis tüdőkarcinóma sejteket. Az egereket ezután 4-{5~(4~klőrfeni!)~3~difhiormetíl-l H-pírazoi-l -i 1] benzol szül fonamíddal kezeljük, A gyógyszert az ivóvízbe adjuk 6 mg/kg/nap dózisban. Ebben a modellben vizsgálunk egy neni-szelektiv C0X-1/C0X-2 inhibitort, az indometacint is, A fenti szert az ivóvízbe adagoljuk 2 mg/kg/nap. maximálisan tolerálható dózisban. Összesen 10 egeret vizsgálunk vegyületenként. A tumor térfogatúi hetente kétszer határozzuk meg pletizmométer segítségével. A vizsgált vegyületek tumornövekedést gátló hatékonyságát a tumorsejt injektálása utáni 32. napon mérjük, az eredményeket az 1, táblázatban közöljük. A %-os gátló értéket a tumorméretek közötti különbségből számítjuk ki, a kontrollcsoporthoz φ«> ΦΦΦΑ ««·»« * * ♦ X * « *
Φ Φ φ ΦΧ« V φφ
Φ Φ Φ Φ Φ « Φ *<» ΧΦ ΦΦ» Φ * viszonyítva.
hJábtázat
Tumartérfogat a 32. napon
Kezel és Gátlás (%)
Hordoző/kontroll 0,00
COX-2 inhibitor 70,86
Indometacin 62,90
Humán prosztatarák sejt tumorok
Két humán prosztatarák sejt vonalat (PC-3 és LNCaP) szereztünk be (ATCC) a oiklooxigenáz-2 inhibitorok tumornővekedést gátló hatékonyságának meghatározására gyógyászati modellben.. Ezenkívül az LNCaP sejtvonal prosztata szérum antigént (PSA.) szekretál, amikor csupasz egérben növekedik.
PC-3
A PC-3 sejteket (KP sejt/0,2 ml 30%-os matngcl) RPMI K40 közegben, injektáltuk csupasz egerek hátába. A 28. napon beadtuk a COX-2 inhibitor 4-{5-(4-klorfenil)-3~diíluorniehl.-IH-ptrazol-l-íllbenzoIszulfonamidot (20 mg/kg/nap dózis, vízben). 45 nap elteltével, mértük a PGEi és TXB? mennyiségét. A COX-2 inhibitor 55%-kal gátolta a tumornövekedést. A PGE? és TXB.2 koncentrációk SÖ-9ö%~kal csökkentek a COX-2 inhibitorral kezelt állatokban.
ÓMM.P
Á PC-3-mal kapott eredményekhez hasonlóan a COX-2 inhibitor hatású 4-[5-(4-kÍóri'enil)~3-dif1uormetrl-1 H-pirazoí-l24 ΧΦΦΦ «« Φ«ΧΦ #χ4» VX * Φ « « » « χ χ Φ «ΦΦ » ·♦«
Φ «χ Φ χ 9 Φ Φ
Φ* φφ φφφ « X*
-inbenzolsznlfónamid ivóvízben adagolva 6 mg/kg/nap dózissal ekvivalens mennyiségben 5.5%-kal gátolta a tumor növekedését az 58. napon. A PSA szint körülbelül 50%~ra csökkent western biot analízis szerint.
Agyéóok
Sejtvonalak: az alábbi sejtvonalak alkalmazhatók: klasszikus, kissejtes tüdőrák (SCLC) sejtvonalak: MCI-B209, NCÍ-H345 és NÜI-H510; variáns SCLC sejtvonalak: NC1-N41? és NCI-H82; nagysejtes karcinőma sejtvonal: NCI-H115 5; adenokareinóma sejtvonal: NCI-H23; és bronchioalveoláris karcinőma
sejtvonal ; A549; mellr ák sejt von al: MCF-7 (American Tvpe
Tissue C alture Roekvill e MD; AT CC) és vastagbél-rák sejtvo-
nalak, p< ddánl: NCI-H6 30 (ATCCj ), HT 29, SW948, HCÁ-7 és
egyebek tesztelhetek in vivő vág) in vitro. Az összes sejt tó-
nyészthe to 5% magzati borjúszéru mmal (FBS), penicillinnel és
sztreptomieinnel (Gibeo , Grand. Isi and, NY) kiegészített R.PMI-
-1640 kt Izegben és fenntartható 5% szén-dioxidot tartalmazó
atmoszférában 37 °C-on, Áz összes sejtvonal mikoplazma szenynyeződésfol mentes.
Növekedés, vizsgálata: A vizsgálatra az MTT félautomata kolorimetriás vizsgálat {Nakanís'fei és munkatársai, Exper. Cell Bioi. 56. 74-85 (1988)] módosított változatát (Promega CellTiter 96'\ Promega Madison, Wí) alkalmaztuk, amellyel kvantitatívan számláljuk a sejtszámot egy tetrazóliumvegyiilet tumorsejtek általi redukálásának alapján, amelyet spektrofotométerrel (540 nm-en) határozunk meg. Az összes vizsgálatot körülbelül lö g/ml transzfertirmek körülbelül 5 g/ml inzulinnal és szelénnel {Sigma Chemicals, St Lonis, ΜΌ) kiegészített RPMI-164Ö φφ *»«» φφφφ
X φ « ♦ * * * * φ ♦♦♦ » «4Ψ φ Φ χ φ χχ χ φ
Φ> X Φφ χφφ Φ φφ közegben végezzük. A íeoltást körülbelül 2 x 1Ö4 sejt/rezervoár sűrűségben végezzük, a sejteket 5 napon keresztül tenyésztjük. Minden kísérteiben megadjuk az átlagos optikai sűrűséget a háttér ± standard deviációval korrigálva. A cíklöoxigenáz~2 Inhibitoroknak 20 mg/kg dózisban hatásosnak kell lenniük a rákos sejtvonal növekedésének gátlásában.
Az egér húgyhólyag tumor modellkísérletet Grubbs és munkatársai által ismertetett anyagokkal, reagensekkel és eljárásokkal hajtottuk végre [Anticancer Rés. 13. 33-36 (1993)]. A COX2 inhibitornak 20 mg/kg dózisban hatásosnak kell lennie.
A patkány emlőtumor modellkísérletet Grubbs és munkatársai. által ismertetett anyagokkal, reagensekkel és eljárásokkal végeztük [Anticancer Rés. 1.5, 709-716 (1995)], A CÖ.X-2 inhibitornak 20 mg/kg dózisban hatásosnak kell lennie.
Az egér méhnyak- és vagina karoiogenezís modellkísérletet Arbeít és munkatársai által ismertetett anyagokkal, reagensekkel és eljárásokkal végeztük [Proc. Acad. Sci. USA 93, 2930-2935 (1.996)]. A CÖX-2 inhibitornak 20 mg/kg dózisban hatásosnak kell lennie,
A vastagbél adenokarcinoma sejt modellkísérletet Sitin és munkatársai által ismertetett anyagokkal, reagensekkel és eljárásokkal végeztük [J. Clin. ínvest. 96, 491-503 (1995)], A COX-2 inhibitornak 20 mg/kg dózisban hatásosnak kell lesnie [lásd továbbá Masahiko Tsujii és munkatársai, Proc. Natl.. Acad, Sci. USA 94, 3336-3340 (1997)].
Összefoglalóan a COX-2 inhibitorok számos állati rákos modellben csökkentik a tumor növekedését.
44x4 4**4
ζο
COX-2 inhibitorral és egyéb rákellenes szerrel végzett k ö m b I n á dós te rá p i a
A C57BL/6 egerekben hordozott Lewis íüdökarcínóma sejteket 2,5 x 10ö sejt sűrűségben injektáljuk szubkután módon egerek hátsó lábába. A COX-2 inhibitor 4-[5-(4-klóríenH)~3~difluormetil-IH-pirazol-l-iljbenzoIszulfonamidot hetente kétszer adjuk a lö egérből álló csoportoknak szonda segítségével 6 és 20 mg/kg dózisokban. A eiklöfoszfamídot (CTX) a tumor tmplaniáiása utáni 5., 7. és 9. napon injektáljuk 50 mg/kg dózisban. A vizsgálat során meghatározzuk a tumor térfogatát. Az állatokat a 26. napon öltük le és a kísérleti eredményeket a
2. táblázatban ismertetjük. A %-os gátlást a fent megadott módon számítottuk ki.
2. táblázat
Tumortérfogat a 22« napún
Kezelés Gátlás (%)
Hordozó Ö
COX-2 inhibitor (6 mg/kg) 0
COX-2 inhibitor (20 mg/kg) 54
CTX (50 mg/kg) .... ............. 57
CT'X-rCQX-2 inhibitor (6 mg/.kg) 69
CTX-üOX-2 inhibitor (20 mg/kg) 77
A fenti kísérlet eredményei azt mutatják, hogy a COX-2 inhibitor és a citotoxikus szer kombinációja additív hatást fejtett ki a tumor növekedésének gátlásában.
«φφ φ Φ««φ φ * **♦ φ
A találmány szerinti hatóanyagokat bármely megfelelő módon adagolhatjuk, előnyösen a kívánt adagolási módnak megfelelő- gyógyászati készítmény formájában, a kezelés hatékonyságát biztosító dózisban. A hatóanyagokat és kompozíciókat például orálisan, iatravaszknlárísan, intraperitoneálisan, intranazálisao, intrabrone.biáhsan, szubkután módon, intramuszkulárisan vagy helyileg adagolhajuk (beleértve az aeroszolként történő adagolást is).
A találmány értelmében az adagolás történhet preventív vagy kezelési célra. A találmány szerinti alkalmazásnak megfelelő készítmények önmagukban vagy egyéb kiegészítő terápiákkal összekapcsolva szakember számára ismert módon alkalmazhatók a kóros szővetképzőáés megelőzésére vagy kezelésére. Alternatív módon az alkalmazásnak megfelelő készítmények kombinált terápiában is alkalmazhatók, Például a ciklooxigenáz-2 inhibitort adagolhatjuk önmagában, vagy egyéb kóros szövetképződés elleni szerrel vagy egyéb szaporodásgátló szerrel vagy gyógyszerrel és tápanyaggal együtt.
Számos olyan daganatellenes szer van kereskedelmi forgalomban, klinikai kiértékelés alatt, vagy preklimkaí fejlesztésben, amely a kóros szövetképződés kezelésére kombinációs gyógyszeres kemoterápiával alkalmazható. A fenti daganatellenes szerek különféle csoportokba tartoznak, lehetnek például antibiotikum típusú szerek, alkilezöszerek, antimetabolitok, hormonális szerek, immunológiai szerek, interferon típusú szerek, és az egyéb szerek. Alternatív módon egyéb daganatellenes szerek, például metallomáírix proteázok (MMP), SÓD mimetíkumok vagy inhibitorok ís alkalmazhatók.
♦ »*« χ» χχφφ χφφΦ ** «ΦΦΧ ♦ *
Φ « φ «β-χ « »*χ
X φ * φ « * * Φ
ΧΦ ΦΦ «ΦΦ Φ «Φ
A szelektív cíklööxigenáz-2 inhibitorral kombinációban alkalmazható daganatellenes szerek egyik csoportját az antímetabolti-típusú szerek alkotják. Megfelelő antirnetaholit típusú daganatellenes szerek például az 5-FU-fibrinogén, akantifolsav, amtnotiadrazol, brekrnár-nátnum, karmofur, Ciba-Geigy CGP30694, ciklopeniil-edozin, ciíarabtn-föszíáí-sztearát, citarabín konjugátumok, Lilly DATHF, Merre 1 Dow DDFC, dexaguantn, didezoxieiítdin, dtdezoxiguanozin, didox, Yoshítomi DMDC, doxiíTuridin, Wellcome E'H'NA, Merck & Co. EX-015, íazarabm, flöxundín, fludarabin-foszfát, 5-fluorurac.il, N-^T-furanidiij-S-fluoruraeil, Dalt ebi Setyaki FO-152, ízopropíl-pirrolizin, Lilly LY-I8S01I, Lilly LY-264Ó18, metobenzaprim, metotrexát, Wellcome M2PES, norspermidin, NCI NSC-I2771Ő, NCI NSC264880, NCI NSC-3966L NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA. nentosztatin, oirítrexim, plikamicin, Asshi Chemical PLAC, Takeda TAC-788, tioguanin, riazoíurin, Erbamont TÍF, tnmetrexát, tirozin-kmáz inhibitorok, tirozín protein kináz inhibitorok, Taiho UFT és urícitin.
A szelektív ciklooxígenáz-2 inhibitorokkal kombincáióhan alkalmazható daganatellenes szerek második csoportját az alkilezö~tipusú szerek alkotják. Megfelelő alkilezö-tipnsú szerek például a Shionogi 254-S, aldo-foszfamid analógok, altretanún, anaxíron, Boehringer Mannhetm BBR-2207, bestrabueil, budotitán, Wakunaga CA-1.02, karboplatín, karmusztls, Chinoin-139, Chinoin-153, klorarabueil, císzplatin, ciklotoszfamíd, American Cyanamid CL-28Ó558, Sanofi CY-233, ctplatáL Degussa D-.19-384, Sumitomo DACHP (Myr) 2, difenílspiromusztin, dipiatina-citosztatíoim Erba dísztamicin-származékok. Chugai DWA00 «««« φφ »♦»«»φ*^ *f ♦ $ ♦ * *
Φ 9 9 ♦·»« * «?*· φ φ φτ Φ Φ * * *
ΦΧ ί» φΦ* * *·
MR, ITI Ε09, elmusztin, Erbamont FCE-24517, esztramusztin-foszfát-nátrium, fotemusztin,. Uaimed G-6-M, Cfeinoin GYKI-1723Ö, hepszulfam, ifoszfamid, iproplatin, lomusztin, maío-szfamid, mitolaktol, Nippon Kayaku NK-12L NCI NSC.2.64395, NCI NSC-342215, oxaíiplatin, Upjohn PCNU, prednímusztín, Erőtér FTT-1I9, ranimusztin, sze-muszlin,. SmrthKIine SK&F-IÖ1772, Vakult Honsha SN-22, spíromusztín, Tasabe Seiyaku TA-077, tauromusztin, temozolomid, terox.iron, tetraplatin és írimelamol.
A szelektív cikloox.igenáz-2 inhibitorokkal kombinációban alkalmazható daganatellenes szerek harmadik csoportját az antibiotikum típusú szerek alkotják,. Megfelelő antibiotikum típusú szer például a Taího 4181-A, akíarubicin, aktinomicin D, aktinoplanon, Erbamont ADR-45Ő, aeroplizinin-szánnazék, Ájínomoto ΑΝ-201-Π, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anizomicinek, antraciklin, azinomicin-Á, bíszukaberín, Bristol-Myers SL-6859, Bristol-Myers ΒΜΥ-25Ό67, Bristol-Myers ΒΜΎ-2555.1, .Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-275.57, BristolMyers BMY-28438, bleomiein-szulíát, briosztatin-I, Taiho C-1027, kalikemicis, kromoximiéin, daktinomicía, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kvowa Hakko D€~79; Kvowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko CD89-A1, Kyowa Hakko DC-92B, ditríszarubicin B, Shíonogi DOS-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogén, elszamicín-A, epirubicin, erbsztatin, ezorubícin, eszperamiein-Al, eszperamicin-Afb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK.-973, fosztriecin, Fuji sávvá FR-960482, giidobaktin, gregatia-A, griskamicin, herbimicin, idarubicin, illudinek, kazusamicin, fcesarirodinok. Kyowa Hakko KM-5539,
- 30 «Χ«Χ «4 X X «- Χ *«·♦* XX * * X X »
XXX XXX φ SXx χ XX X X X X X ♦ X χχ χ «X * χ X
Kírin Brewery KRN-S602, Kyowa Hakko K.T-S432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-Ő149, American Cyanamid LL-D49L94, Meiji Seiko M'E 2303, menoganL mítomicin, nntoxantron, SmithKline M-TAG, neoenaktín, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRÍ International NSC337704, oxalizin, oxaunomicín, peplomicim pilatin, pirarebiein, porotramicin, piríodamicin A, Tobishi. RA-I, rapamicin, rizoxin, rodorubicin, síbanomicm, siwenmicín, Sumitomo SM-5 887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, szorangícín-A, szparszoinicín, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS7.313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffímioín B, Taiho 4181-2, talízomicín, Takeda TAN-868A, terpentecin, trazin, tríkrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10Ö28A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 és zorubíciiL
A szelek tív cik'looxigenáz-2 inhibitorokkal kombinációban alkalmazható daganatellenes szerek negyedik csoportját különféle típusú szerek alkotják, például az alábbiak: alfa-karotin, alfa-difluormetil-argíniu, acitretin, Biotec AD-3, Kyorin AHC52, alsztonin, amonafíd, amfetiníL amszakrín, Angioslat, ankinomicin, anti-neoplaszton ÁíO, anti-neoplaszton A2, anti-neoplaszton A3, anti-neoplaszton Á5, anti-neoplaszton AS2-1, Henkel APD, afidikolia-glicisát, aszparagínáz, Avarol, baccharín, batraeilin, benfíuron, hezotxipt, Ipsen-Beaufour BIM-23ÖI5, híszantrén, Bristol-Myers B.M.Y-40481, Vestar boron-10, brómfoszfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, karacemid, karmetizol-hidrokloríd, Ájinomoto CDAF, klórszulfakinoxalon, Cfeemes CHX-2Ö53, Cbemex CHX-100, Warner-Lambert Cl921, Warner-Lambert €1-937, Warner-Lambert Cí-941, Warnerφφ φφφ» ΦΦΦΦ * *
X Φ φφ * * « φ
X φ φ * φ φ
ΧφΦ Φ
«. φφ φφ*
L-ambert C'I-958, klanfenur, klavirídenon, ICN compound 1259, ICN conipound 4711, Contraean, Vakult Honsha CPT-ll, krisznatol, kuraderm, citokalazin B, ei'tarabin, citocitin, Merz D-609, D'ABIS maleát, dakarhazín, datelliptinium, didemnin-B, díbem..atoporfirin~éter, dihidrolenperon, dinalin, disztamícin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichí Seiyaku DN-9693, ellíprabin, eíliptin.ium-acetát, Tsumura EFMTC, ergotamin, etopozid, etre-tinát, fsnretinid, Ftyisawa FR-57704, gallium-nitrát, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifoíán NMF-5N, hexadecilfoszfokolm, Greeu Cross HO-221, homoharringtonín, hídroxikarbamid, ΒΊ
-18.7. ilmofoziö.
ízoglutamm, ízotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuka K-76COONa, Karéba Chemical K-AM, MECT Cörp Kl-8110, American. Cyanamid L-623, i-eukoregulín, lonidamin, Luadbeck LU-23-I12,. Lilly LY-18664L NCI (US) MAP, mariéin, Merre! Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarou, mcroeianinszármazékok, metilaniünoakridin, Molecular Genetics MGI136, minaktívin, mítonafid, mitokidon, mopidamol, motretisiá, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminosavak, Nisshín Pionír Milling N-021, N-acilezett-dehid.roalaninek:,; nafazatrom, Taisho NCU-190, nokodazol-származék, Normosang, NCI NSC-I458I3, NCI NSC-361456, NCI NS.C-694782, NCI NSC-95.580, oktreotid, Ono 0Ν0-Π2, o-kvizanocin, Akzo Örg-10172, pankratísztatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD~! .1 1707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131.141, Pierre Fab re PE-IÖÖ1, ICRT peptid D, piroxantron, polihematoporfirin, polipreins-av, . Efamol porfirin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron proteáz nexin I, Tobíshi RA-70Ö, razoxán, S-apporo Breweries32 φφ *» β Φ X Φ » « ♦ ·* φ *··«'«· φ *** φ φφ Φ * Φ Φ 4
Φ < φφ Φφφ * Φ* resínktin-P, retelliptín, rebnosav, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmíthKIine SK&F-TÖ4864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-1.0004, spatol, spiroeíklopropán-szánnazékok, spírogermániunt, Uturnéd, SS Pharmaceuticai SS-554, strípoidínon, Stypoldion, Suntory SÜN 0237, Suntory SUN 2071, szuperoxíd-díszmutáz, Toyama 1-506, Toyama. T-680, taxoi, Teijin ΊΈΙ-0303, tenipozkL taliblasztin, Eastman Kodak TJB-29, tokotríenol, Toposba, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, nkraín, Eastman Kodak USB-ÖOő, vinblasztin-szulfáí, vinkrisztín, vindezin, vinesztramid, vinorelbin, víatriptoi, vinzolídin, witanolidok és Yamanuehi YM-534.
A találmány szerinti kombinációs terápiában alkalmazható radíoprotektív szerekre példaként említjük az alábbiakat: AD-5, adchnon, amifoszün analógok, detox, dímesna, 1-102, MM-159, N-acílezett-dehidroaianinek, TGF-Genentech, típrobmod, amifosztm, WR -151.3 2 7, F ÜT -18 7, ke topro fen transzáé r m áli s, sabmneíon, szuperoxid-diszmutáz (Chiron) és szuperoxid-diszmutáz Enzon,
A fent említett daganatellenes szerek előállítására szolgáló eljárások szakirodalomból ismertek. A doxorubicin előállítása például az US 3590028 és 4012448 számú szabadalmi leírásokból ismert. A metallomátríx-proteáz inhibitorok előállítására szolgáló eljárások az EP 780386 számú szabadalmi leírásban találhatók. SÓD mimetíkumok előállítására szolgáló eljárásokat ismertet az EP 524101 számú szabadalmi leírás. Az α.Ϋβ3 inhibitorok előállítására alkalmas eljárások a WÖ97Z08174 számon publikált szabadalmi leírásból ismertek.
A ciklooxige.náz-2 inhibitor és az egyéb gyógyászati szer alkalmazására definiált kombinációs terápia kifejezés alatt azt értjük, hogy az egyes szereket egymást követően adagoljuk a gyögyszerkombináciö gyógyászati hatását biztosító dózisban, de értjük ezalatt a fenti szerek együttes adagolását is lényegében egyidejűleg, például a fenti hatóanyagokat meghatározott arányban tartalmazó egyetlen készítmény formájában, vagy különálló készítmény formájában adagoljuk mindkét szert. A találmány tárgyát képezik kóros szövetképződés· megelőzésére és kezelésére használható gyógyászati készítmények is, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, adjuvánssal vagy hígítőanyaggal (továbbiakban összefoglalóan hordozóanyaggal) és egy másik daganatellenes szerrel vagy egyéb növekedésgáflő szerrel vagy egyéb gyógyszerrel vagy tápanyaggal, együtt.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény formája lehet például tabletta, kapszula, szuszpenziő vagy folyadék. A gyógyászati készítményt előnyösen dózisegység formában szereljük ki, amely a hatóanyagot meghatározott mennyiségben tartalmazza. A fenti, dózisegységre példaként említjük a kapszulákat, tablettákat, porokat, granulákat vagy szuszpenzíókat, amelyeket szokásos adalékanyagokkal, például laktózzak mannittal, kukoríeakeményílövel vagy burgonyákéményítövek kötőanyagokkal, például kristályos cellulózzal, célInlózszármazékokkak akácmézgával, kukoneakeményítövel vagy zselatinnal; dezintegrálószerekkel, például kukoricakeménvi tővel, burgonvakeménví fővel vagy nátrrum-karboximetil34 «V·#* «'♦Μ»:* frW» ♦ »:♦·♦ * <*
Λ Φ Λ * *<* * * * * „ , ' * * « * ·' * ** ·» ·** - >* •cellulózzal; és csúsztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnézium-sztearáttal állítunk elő. A hatóanyagot injekció formájában is adagolhatjuk, amelyben megfelelő hordozóanyagként például sóoldatot, dextrózt vagy vizet alkalmazunk.
Intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy intraperítoneális adagolásra a. vegyületet steril, vizes oldattal kombinálhatjuk, amely előnyösen a reolpiens vérével izotóniás. Ilyen, készítményeket úgy állíthatunk elő, hogv a hatóanyagot fiziológiásán kompatibilis anyagokat, például nátrium-kloridot, glicint vagy hasonlót tartalmazó, és fiziológiás körülményekkel kompatibilis, pufferolt ρΉ-jú vízben oldjuk, és a kapott vizes oldatot sterilizáljuk. A készítményeket egységdózist vagy több dózist tartalmazó tartályokban, például lezárt ampullákban vagy fiolákban szerelhetjük ki.
Ha a kóros szövetképződés a gasztointesztinálís traktusban lokalfzálódik, a vegyületet savstabil, bázissal szemben labilis bevonattal láthatjuk el ismert módon, amely a magas pH értékű vékonybélben kezd oldódni. Előnyösek azok a készítmények, amelyek fokozzák a helyi farmakológiai hatásokat, és csökkentik a szisztémás felszívódást.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények célszerűen steril, vizes preparátum formájában tartalmazzák a hatóanyagot, amely előnyösen Izotóniás. Az injekciós készítményeket ágy is előállíthatjuk, hogy a vegyületeket nem vizes oldószerben, például növényi olajban, szintetikus, alifás savak gliceridjeiben, hosszabb szénláncú alifás savak észtereiben vagy propüénglikolban szuszpendáljuk vagy emulgeáljnk.
A helyileg alkalmazható készítmények közé tartoznak a só9 »«« * *
- 35 Φφ-Φ» <
* $ # « lek, krémek, olajok és hasonlók. Aeroszolom adagolásra a vegyületeket ismert aeroszol segédanyagokkal, például só-oldattal formálhatjuk, és szokásos porlasztókkal adhatjuk be. A biológiai .kompatibilitás fokozására zsírsavforrást is alkalmazhatunk a készítményben. A tüdő epitel daganatai megelőzésére előnyös adagolási mód az aeroszol formájában történő adagolás.
Rektális adagolásra a hatóanyagot kúpokká formálhatjuk olyan alapanyagokkal, amelyek szobahőmérsékleten szilárdak és a test hőmérsékleten oldódnak vagy olvadnak. Szokásosan alkalmazott alapanyagok a kakaóvaj, glicerinezetí zselatin, hidrogénezett növényi olaj, különféle móltömegű poHetilénglikolok és a polrehléö-sztearái zsírsav észterei.
A dózisforma és mennyiség könnyen meghatározható- a. kóros szövetképződés ismert módon történő kezelésére vagy megelőzésére vonatkozóan. Az adott esetben alkalmazott gyógyászatilag hatásos vegyület mennyisége és a betegség kezelésére alkalmazott dozírozás a talál mán v szerinti vegyül etekkel és/vagy készítményekkel különféle faktoroktól függ, beleértve a beteg korát, testtömegét, nemét, és a gyógyászati körülményeket, a betegség súlyosságát, az adagolás módját és gyakoriságát, és az adott esetben alkalmazott vegyületet, a daganat lokalízá» ctóját, valamint a kezeit egyed farmakokiuetíkai tulajdonságait, ezért tág határok között változhat. A dózis általában alacsonyabb, ha a vegyületeket lokálisan adagoljuk, szemben a szisztémás adagolással, és ha preventív módon adagoljuk, szemben a kezeléssel. A kezeléseket szükség szerinti gyakorisággal végezzük, és olyan időintervallumban, amelyet a kezelést végző orvos szükségesnek talál. Szakember számára magától értetődő, hogv
Ab »*«« »« 44 «* 44X4 *4 » 4 4 4 « ♦ 4 »444 4 4 * * « X 4 « 4 4 4
4 4 X 4 * * * 4 » a dozírozás menetrendjét, vagy az adagolandó inhibitor gyógyászatilag hatásos mennyiségét minden egyes kezelendő egyed esetén optimalizálni kell. A gyógyászati kompozíciókban a ha2000 mg, előnyösen tőanyag mennyisége Körülbelül 0, i körülbelül 0,5 - 50ö mg, legelőnyösebben körülbelül 1 - 2Ö0 mg lehet. A napi dózis körülbelül 0,0! - löö mg/testtómeg kg, előnyösen körülbelül 0,1 - 50 ms/testtömes ka. A napi dózist naponta 1-4 adagban adhatjuk be.
A leírásban idézett szabadalmi leírásokat és dokumentumokat leírásunkba referenciaként beépítettük.
Noha a találmányt specifikus kiviteli alakokkal ismertettük, ezekkel az oltalmi kört korlátozni nem kívánjuk,

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok
    R4
    R5
    1. (II) általános képletű vegyületek - a képh jelentése rövid szénláncú halogénalkil-esoport, jelentése hidndocsoporí, és jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szabszíitnálható helyzetben halogénatom, rövid szénláncú alkiltio-csoport, rövid széníáncn alkílsznlfonil-esoport, cianocsoport nitrocsoport, rövid szénláncú halogénnlkíl-csoport, rövid szénláncú alkilcsoport, .hidroxilcsoport, rövid szén láncú alkenilcsoport, rövid szénláncú hidroxialkil-csoport karboxilcsoport, rövid szénláncú cikloalkilcsoport, rövid szénláneó alkilamíaoCsoport, rövid szénláncú díalkilamino-csoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csopo-rt, aminokarbonil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú halogénalkoxí-esöpoít, .szulfamílcsoport, 5- vagy ő-taközül végű heterociKlusos csoport es ammocso lasztoft szubsztituenssel van egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy származékaik alkalmazása valamely betegben, koros szövetképződés kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás,, ahol a vegyület 4~[5-(4-klorfenii)~S~tFÍfluormetn~l H-pirazol~l ~il]feenzolszulfonamid;
    4-[5~íenil-3-tntlnormetii-lH~pirazol-l-üjbenzolszulfönannd;
    4-(5-(4-nuörfenü)-3~triflu.ormetiMH-ptrazol-1.”íl]henzolszul~ » * ♦ ♦ χ ♦ fonamid;
    4-[5-{4-metoxifeail}-3-trif1.uormetil~lH~pir.azol“l -iljbenzolszul fonamid;
    4-[5~(4~klőrfeníl)-3-dífluormetiÍ~lH~pirazol~l~il]benzolszul~ fo na mid;
    4-[5~(4-η3δίΐ1ίοηΗ)”3~ίΓίΠηοπηοίί1~1Η~ρΪΓηζο1~1~ί1]οοηζο1δζη1~ fonamid;
    443-áifíuormeh!-5-(4-metílf&níl)AH~pírazűl~l -iijfcenzölszuifonamid;
    4 ~ [3 -dífíuormetil-5-fenik1 H-pirazol-1 -il] benzol szül fonamid;
    4-[3-difiuormeiíl-5~(4-m etoxi fen il)-1 H~pirazö!~ 1 -íljbenxolszulfonamid;
    4 - [ 3 ~ d i ífu o r m e t i 1 ~ 5 ~ (3 ~ fi uo r - 4 - m e t o xi £ e n i 1) - 1H - p i r az ο 1 ~ 1 - i I] benzolszoifonamíd;
    4-{5~(3~fiuor~4~metoxífenil)-3-tnfluormeíiI~IH-'pirazoI~I-il]~ benzoiszolfonannd; vagy
    4-{5 ~[4~(N,N~dimotilami no)fend]~3-trí flnormetil-1 H-pirazol-1-il}benzolsznlfonamíd, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 4-[5-{' 4-metil feníl )-3-trí:fíuorm etil· IH-pirrol-l-11] benzolszd fonásod vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 4-(5~(4~kiórfenil)“3”difhiorm£til~l H-pirroM-oilbenzolszulfonamid vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója..
  5. 5. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 4-|5-(3-fluor-4-metoxi fenií)-3-difíuormetíl-líí-pirrol -1-íi j benzolszuifonamid vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
    «♦ #«** 4 4* 4 4* ί 4 4 4 X > «44« 4 «*4 <4 «Α «Α
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kóros szövetképződés kolorektálís rák, gasztrointesztinális rák, máj rák, hólyag-rák, méhnyak-rák, prosztatarák, tüdőrák, mellrák vagy bőrR4
    R5
    R6
    ÍII) általános képiéin vegyületek - a képletben jelentése rövid szénláncu halogénalkil-csoport; jelentése hidridocsoport, és jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálható helyzetben halogénatom, rövid szénláncu alkiltio-csoport, rövid szénláncú alkilszulfonil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport, rövid szánláncú halogénalkil-esoport, rövid szénláncú alkilcsoport, bidroxilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú hidroxialkil-csoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú cikloalkilcsoport, rövid szénlancú alkilamino-csöpört, rövid szénláncú dialkilamino-csoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport, amínokarbonll-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú, halogénalkoxi-csoport, szulfamilcsoport, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport és aminocsoport közül választott szubsztituenssel van egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva vagy gvógvászatilaa elfogadható sóik vasv származékaik alkalmazása adenőmás polipok, gasztrointesztinális rák, májrák, hólyagrák, méhnyakrák, prosztatarák, tüdőrák, mellrák és bőrrák közül választott kóros szövetképződések megelőzésére szolgáló gyógyszer e 1 ő á 11. hasára.
  7. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület «ΦΧ» «« 99 9 9 «χ*« #* * ♦ X » » ♦
    0 0 » »»| 0 00 Α
    0*00 » ί X 0
    0 0 0 0 0 0* < X*
    4ο
    4”(5~(4“kiórfesil)-3-triflsormetil-lH~ptrazol~l ~ü]beszolszul~ íonamtd;
    445~fenU~3-tn fluormeti4~lH~pirazol-I -íllbenzolszslfosamid; 4-[5~(4~fiuorfem1)~3~trifktormetil~lH-pirazöl-l-ínhenzoIsznl“ íosarntd;
    4“[5-(4~metoxífenil)-3-triflnormetil-lH-pirazol~l~il]bes2olsznl· fonamid:
    4-[5~(4~klórfeníÍ)~3-dífiuormehl~lH-pííazol~l -iljbenzolszulfosamid;
    4~[5“(4-metilíenil)-3~triflsormetü“!H~pirazoÍ~l ~ii]beszoisz:ul~ fonamíd;
    4-[3~difluormetil-5-(4~mettlfesil)~l H-pirazoM -íl]benzoiszsl~ fonamíd;
    4~(3~dífluormetil~5“fenil-lH-pfrazoí~i “iljbenzolszslfonamid;
    4~[3~diíisormeííI~5~(4~metGxiíenÍl}~lH“pirazöI-l~ü]beszob fonamíd;
    4~[3~difíuormetil~5~(3 ~ fi nor-4-metoxi fenil)- IH-pí rázol-1.-íll beszólsz «Ifoaamid;
    4-[5~(3~fiuor~4~meiöxifenü)~3~tníluürmehl-lH~ptrazoi-l -tljbeszolszulfosasiid; vagy
    4-{5-[4-(N,N“diisetÍiamino)fosil]“3“tnfluormetiI“1H“pírazoI~l~
    - i 1} b e η ζ ο I s z u 1 f ο n a ni t d, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója.
  8. 9. A. 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 4-[5~ ~(4-metiIfeni!)~3~tríflnormetil~I H-pirrol-l-iiJbenzoiszulfösamiá vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  9. 10. A 8, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 4~ ~[5-(4-klórfenil)-3-difínormetil-l H-pirroi-l-iljbenzolszulfon41 *χ
    X» 4 4
    Χ- 4 X amid vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  10. 11. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 4- (5-(3-fluor~4-m.etoxi feni l)-3~dlflnorm etil I H-pirrol-1 -ΐί] benzoiszulfonamid vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
    1.2. Szelektív cik:iöozigenáz-2 inhibitorok es antibiotikumok, alkilezöszerek, antimetaboíítok, hormonális szerek, immunológiai szerek, interferon-típusú szerek, egyéb szerek, metailomátrix proteázok (MLMP) inhibitorai, SÓD és av03 inhibitorok közül választott vegyületek alkalmazása kóros szövetképződés állapotában levő beteg kombinációs terápiával történő kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  11. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szelektív mklooxígenáz-2 inhibitor vegyület egy (I) általános képletű vegyület - a képletben
    A jelentése részlegesen telítetlen vagy telítetlen heterociklusos csoport, vagy részlegesen telítetlen vagy telítetlen karbocíklnsos gyűrű;
    R’ jelentése heterociklusos csoport, cikloalkilcsoport, cikloalkeníksoporf vagy arilcsoport, amely adott esetben szuhsztituálhaíö helyzetben alkilcsoporttaí, balogénálkil-csoporttal, cianocsoporttai, karboxilcsoporttal, alkoxfkarbonil-csoporííal, hidroxilcsoporttal, hídroxialkii-csoportíal, halogénaikoxi-esoporttal, aminocsoporttai, alkiíamiuo-esoporttal, arilannno-esoporttal, nitrocsoporttal, alkcxialkii-csoporttal, alkílszulíinil-csoporttal, halogénatommal, alkoxiesoporttal vagy alkiltio-csoporttal lehet egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva;
    XX ΧΧφφ Χ««χ »* χ Φ Φ φ * Φ
    Φ Φ φ ΦΦΦ * ΦΦΦΦ * Φ χ « «
    XX φφ ΦΦΦ Φ ΦΦ
    R jelentése metilcsoport vagy amínocsoport, és R jelentése feidridcosoport, halogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, oxocsoport, cianocsoport, karboxiícsoport, cianoalkil-c söpört, heferocíklíloxicsoport, alkiloxi-csoport, alkiltio-csoport, alkilkarhonil-csoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, halogénalkü-csoport, heterociklilcsoport, cikloalkenücsoport, aralkilcsoport, heterociklilalkil-csoport, acílcsoport, alk i tt i o a 1 k 11 ~ c s ο p or t, hí d r oxi al ki 1 - c s oport, alkoxi kart? o ~ ml·-csoport, arilkarboníl-csoport, araikük arbonil-csoport, aralkenilcsoport, alkoxialkil-csoport, ari.ltioalki 1-csoport, ariloxialkil-csoporí, aralkiítíoalkil-csoport, aralkoxialkü-csoport, alkoxtaralkoxialktl-csoport, alkosikarbonilalkíl-csoport, amínokarboní 1-csoport, aminokarbönilalkil-esoport, alkílamínokarbonil-csoport, N-ariláffiínokarbonil-csöport, N-alkil-H-arilaminokarboni 1-csoport, alkiíaminokarbonilalkil-csoporí, karboxialkil-csoport, aíkilamino-csoport, N-arítamino-csoport, N-aralkilamíno-esoport, N-alkil-N-aralkilamino-esoport, N-alkíl-Nbarílamino-csoport, aminoalkil-csoport, alkilaminoalkil-csoporí, N-arüamÍnoalkíl-csoport, N-aralkiiaminoalkö-csopört, N-alkil-N-aralkilaminoalkí 1-csoport, N-alkíl-N-arilaminoalkil-csoport, arüoxicsoport, ar a 1 ko x i c s ο p őrt, aríltio-csopo rt, arai k i 1 ti o - c s o port, alkílsznifiníl-csoport, alküszulfonü-csoport, amineszül fö η ί 1 - c s ο p őrt, a 1 k i 1 a m ί η o s z u 1 f ο n i 1 - c· s ο ρ o r t, N - ar í la m i η o szül ίο η ί 1 - es ο ρ o rt, ar ί 1 s zu 1 fο n i 1 ~ c s op őrt, N - a 1 kíl-N-arilamínoszulfonil-csoport 43 «·»:» X *Φ *)ί«» χ*«> Φ#
    X φ Φ χ X Φ * φ χ ΦΦ» φ ♦ Φ· φ χ 4 Φ φ
    ΦΧ ΦΦ φφφ φ «* vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója,
  12. 14, A 13, igénypont szerinti alkalmazás,, ahol az (I) általános képletben
    A jelentése 5- vagy Ő-tagú, részlegesen telítetlen heterociklusos csoport. 5- vagy 6-tagú, telítetlen .heterociklusos csoport, 9- vagy lö-tagű, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, rövid szénláncú cikloalkenílesöpört vagy fenilcsoport; ahol
    R1 jelentése 5- vagy 6~tagű heterociklusos csoport, rövid szén láncú cikloalkilcsoport, rövid szénláncú cikloalkenílcsoport, vagy fenilcsoport, bifenilcsoporr és naftilcsoport közül választott arilcsoport, amely adott esetben szab szí ítnálható helyzetben rövid szénláncű alkilcsoport, rövid .szénláncú halogénalkil-csoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncű alkoxikarhonil-csoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncű hidroxi!alkil-csoport, rövid szénláncú halogénalkoxí-csoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkílamino-csoport, fenti amino-csoport rövid szénláncú alkoxtalkil-esoport., rövid szénláncú alkilszulfinil-csoport, halögénatom, rövid szénláncú alkoxiesoport és rövid szénláncú alkiltío-csoport közül választott szubsztituensekkei van egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva, és
    Rz jelentése metilcsoport vagy aminocsoport, és
    R jelentése hidridocsoport, oxocsoport, cianocsopcrt, karboxílcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport, rövid szénláncú karboxialkü-csoporí, rövid szénláncű eianoalkii-csoport, halogenatom, rövid szénláncú a φ* A
    ΦΦΦΦ X X XX ΦΦ ΧΦΦΧ X φ * X X * χ φ φφ* X
    ΦΦΧΦ χ Φ Φ
    Φ X φφ ΦΦΦ Φ « csoport, rövid szénláncó alkiloxi-csoport, rövid szénláncú cikioaikiicsoport, fenilcsoport, rövid szénláncó haiogénalkil-esopoFí, 5- vagy ó-tagó heterociklusos csoport, rövid szénláncó hidroxialkil-csoport, rövid szénláncó aralkilcsoport, acilcsoport, fenilkarbonil-csoporf, rövid szénláncó alkoxialkíl-csoport, 5- vagy ó-tagú heteroaríloxi-csöport, aminokarbonil-osoport, rövid szénláncó alkilaminokarbOníl-csoport, rövid szénláncó alkilamino-csoport, rövid szénláncú amínoalkil-csoport, rövid szénláncó. alkilaminoalkil-csoport, feniloxicsoport vagy rövid szénláncú aralkoxicsoport, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  13. 15. A 14.. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletben
    Á. jelentése oxazolil-, izoxázolil-, furil-, tienil-, dihidrofuríl-, pirrolil-, pirazolil-, tiazolil-, imidazolil-, tzotiazolil-, benzofuril-, ciklopentenil-, ctklopeníadienil-, fenil- vagy piridilesoport, és ahol
    R? jelentése piridilesoport, amely adott esetben szubsztituálható helyzetben egy vagy több metilcsoporttal van szubsztituálva, vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálhatő· helyzetben egy vagy több metil-, etil-, izopropil-, butil-, tercbutil·, izobutíl-, pentil-, hexil-, flnormetil-, difluormetil-, trifluormeíi'l·, ciano-, karboxil·, metoxikarboní.l·, etoxíkarbonil-, hidroxil-, hídroxi metil-, trifluorxnetoxl·, amino-, N-metil amino-, Ν, Ν - ά í m et ί 1 a mi no-, N - e t i 1 a mi η o -, Ν, N - d i pr op i 1 a m ί η o -, Ν-butilamiso-, N-nteiü-N-eiilamino-, feniiamlao-, me♦ **4 44 «44« 444«- ·*·* * Φ « χ * * ♦ 4 « ««« 4 44« * * 4 Φ « * 4 ♦
    X £ «4 «φ φφΑ Φ ** *·ϊ J ~
    R4
    IV toximetü-, metilszuiíinil-esoportíal, fluor-, klór-, brőmatommal, metoxi-, etoxi-, propoxi-, n-butoxi-, pentoxi- vagy metiltioesoporttal van szubsztituálva; jelentése metil- vagy aminocsoport, és jelentése hídrido-, oxo-, ciano-, karboxíl-, metoxikarbonrl-, etoxikarboníl-, karboxípropil-, karboximetíl-, karböxiehl-, cianometil-csoport, fluor-, klór-, brómatom, metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, diíluormetil-, trifluormetii-, pentanuoret.il-, heptaíluorpropií-, difluoretü-, difluorpropii-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, η-butoxi-, pentoxi-, hexil-, fenil-, piridil-, tienil-, tiazolil-, oxazolí.l-, pirazinil-, hidroxinietrl-, bidroxipropil-, benzil-, formíl~, fenílkarbonil-, metoximetíl-, furílmetiloxi-, aminokarbonil-, N-rneiílauiínokarboníI-, N,N-dímehlaminökarbonil-, Ν,Ν-dimetilamino-, N-etilamino-, Ν,Ν-dipropilamíno-, N-butüamino-, N-metil~N~etílamino~, amínometil-, Μ,Ν-dimetiUminomehl-, N-metü-N-etil-am.iaomet.il-, benziloxi- vagy feníloxí-csoporl, vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sója..
  14. 16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület S'-(4-í1.uorfenií)-l-[4-(xnetilsznlfoniI)feníl]-3~(trifiuo.rineti:l)pirazol;
    4-(4-flnorfenil)-5-[4~(metí!szulfonií)feniíj~l~íe metiljpirazoi;
    4-[5~(4-klőri'enil)-3-(4-metoxítenil)-l H-pirazol fonamíd;
    4 - [ 3,5 - b i s z (4 - m e t i 1 fe η ί 1) -1. Η - ρ í r a ζ ο 1 -1 - i 1 ' ~3~(trif!uoriljbeazolsz.nlszulfonamid;
    *»» χχ »9X4 4X4 4 4*
    X 4 4 * 4 4
    V » » ♦ ♦♦ X 444
    4 X 4 X 4 »
    4Χ »4 4 44 4 X*
    4-[5~(4-kIárfenü)»3-fesü~1 .H-pirazol-1 Aljbeazolszalfonamíd; 4-[3; 5-bisz(4~meioxí fend) -'1H-pirazol-1 -il] benzol szulfonamid; 4--[5-(4-klórfeniI)-3-(4-metiÍfenil)-lH-pirazol-l -fijbenzolszulfonamid;
    4~(5-(4~klórfeniI)-3~(4-nítrofeml)-lH-pirazöl~Í~I!jbenzölszuÍ~ fonamid;
    (5~(4~ki őrfenil)-3-(S-k:!öf-2-tieml)~ 1 H-pirazol-l -iljbeazo.lszolíonamid;
    (4~klor~3,5-di fenil-Ifi-pi rázol -l-il)benzc?iszul.fonamid; [5~(4-kIórfenit)-3~(trifiuormetiI)~l H-pirazol-1 -fijhenzolszulfonamid;
    (5-fenil~3~(infiuoniietd)-l H-pi rázol-l-il]benzolsznlfonamid; [5~(4-fiuorfenil)-3-(tríflnormetil)-l H-pi rázol-1 -il]beazolszulfon.am.id;
    {3-(4-ffietoxifeml)-3-(íriOnormetíl)-IH-pirazol-l~il]benzol~ szulfonamid;
    [5 (4 ^lÓFfenil)-3-(difi normetil)-! H-pirazol-I-il] benzol szülfonamid;
    [ 5 - (4 ~m etil f e n i Γ) - 3 - (t r i fi n o r meti 1) -1Η - p i r az ο Γ1 - i 1 ] b e az ο Iszolfonami.d;
    (4-klór-5-(4-klórfeníl)-3-(trifiuormetii)~lH-ptrazol~l -iljbenzolsznifonamid;
    {3-(difluormetil)-5-(4»metiÍfeníl)-lH-pírazol~l-il]benzolsznl~ fonamid;
    (3-(difluormetÍl)-5-feaíMH-pirazoí-l-il]beazol:sz.ulfosaraíd; (3“(difÍuormetil)-5-(4’Histöxifenii)-l H-pirazol-I -iljbenzolszulfonamid;
    4“[3-etan.o-5-(4-fiuorfenil)-lH-pirazoi“l~il]beuzolsziüfonamid;
    444.
    4444444- 4 / <.» «*Φ* XΦΦX Φ'Χ
    Φ X φ * X *
    Φ Φ * Φ*Χ Φ φφφ
    -X φ 8 φ * φ » φφ φφ 'φφφ φ φφ
    44444·
    6544' [ 3- (d i f 1 u ο rm. e t ί 1) - 5 - (3 - Π u ο r -4 - m etoxí f e. η 11) -1 ,H - pi r az ο 1 -1 - í i 1 b e ázol s zu 1 f ο n a m id;
    [5-(3-fluoF-4-metoxifeail)~3~(trxt1uormetiI)~lH-pirazol”l~ií]benzolszuí f o a a m i d;
    H-klór-S-fenií-lH-pirazol-l-iljbenzolszuIfonamid;
    (5 ~(4~klótreml)~3-(hidroximetil)-1 fí-p irazol-1 -il] benzo.Iszolfon a mid;
    [5~(4~(N,N~dimetiIamíno)fenÍl)-3-ítrifluorínetil)-lH-pírazol-1 - il J b e n zö 1 szu! ίο rt ami d;
    (4-lluorfeuíl)-ö~(4~(ffietilszuIfoail)fenil]spirö[2.4]hept“5-éa;
    [6»(4-fluoFfenil)spiro(2.4].hepi>5-eo~5'41]benzolsznlfonaniid;
    (4-fIuorfeníl)~7~(4~(metiIszuIfoail)fenil]spiro[3.4]okt“6-eB;
    (3-klÓF~4~metoxífeníl)-6”[4-(metilszulfoíid)feail]spko{2.4]hept-5-én;
    [6~(3-kIőf-4-m.etöxiíemÍ)spírö[2.4]hepí-5~én-5-ü]benzoszuí~ fon a mid;
    (3,5”dikIÓF-4-metoxifeail)-6-[4~(metilszulfouil)fenillspiro](2.4]hept-5-en;
    (3-klór-4-fíuorfeBÍl)-6-[4-(nietilszulfonil)feBÍ13spiro{2.4]hept-5-en;
    |'ő~(3>4-diklőffeniI):spiro[2.4]hepí-5-eB-5-il]benzolszulfonam i d;
    •(3-klór-4-fluorfen 11)-4-(4-fluorfeníh-S >(4»FnetílszuIfoaílfenil)tiazol;
    42~kIörfenil)-4-(4~fluoríeml)~5~(4-melüszHlfomlfeml)íiazöl; d4-fhíoríeail)~4~(4~metííszulí<mílíen.íh-2-me£i!tíazol; -(4-flaorfeníl)-5»(4«metilszulfonilfeail 3-2-tnfluormetntíazoL; 44~fiuoFÍeníö-5-(4-mehlszuiibBÍ!ísnin~2b2“tíeníl)tíazoí:
    . - Φ 0 *φ ♦ »» *
    Φ # Φ V * φ Φ χ *χφ φ « X Φ « 0 » φ >
    φφ φφ φφ> * φ4 «V ^-ί
    4· (4-fíuorfeniI)-5-(4-metilszulfoniÍfeníl)-2-feenzilamisotiazol; (4-fluorfenil)-5-(4-metílsznlfonilfenil)-2-( ί ~propilamino)tiázol;
    -[(3s5-diklórfenoxi)metil)“4-(4-fluorfenil')-5~[4-(metiIsznlfo~ ni.l)fenil]tíazol;
    -(4-£luor£eníl)-4-(4-mek!Szulfööilfenil)-'2-tri£luormetiltiazok •metilszul£Gml441>t-dimeíiM~(4-íluörfenií)ciklöpenta~2,4« ~dien-3~il]benzol;
    -[4-(4~fí.nor£enil)-l, 1 ~di meklG ikk}penta~2,4 »díen~3-0] benzol· szulfonamid;
    5-(4-fluor£eni1)-6~[4-(nietilszuífonil)fenii]spíro(2.4 a-4,6-dh'en:
    46o~ íó~(4-fiuöríenü)spirö[2.4]li£pta~45ó-dien~5-il]benzölszulíon’ amid;
    (4~fluorfenii)~2~meíöxi-S”[4-(mehlszul£onil)feailj-pirídin~3·
    -karbonítrík b r ő m ~ 6 ~ (4 - fi u or £eη í1) - 5 - [ 4 - (m e t í Is zu 1 fo ni 1) £ e n i 1 ] - p i r í d i n - 3 -karbon itrii;
    (4-f!öörfenü)~5~[4~(metilszulfoniÍ)feml]-24enilpindin-3-karbonítrík [2-(4-metílpihdm-2-íl)“4“(tnfluonnetil)“lH.«imidazoM~il]~ benzolszulfonamid;
    [2-(5-metilpiridin~3“ií)~4-(trifluormetk)~ l H~im.ídazöl~I -il]b e nzo 1 s zul f on a m i d;
    [2-Í2-meti lpindin-3-11)-4-( tri £luormetÜ)-lH-im idazo.l~.l-ü}« b e nz ο l szu 1 fo na mi d;
    í l-[4~imetilszul£onihfení!l-4-ltí4fíuormetin-lH-imidazok2~ -ül pitid in;
    49 # ·♦<» «φ «««« * 4 4
    4 » 4 4 * 9
    4 4 4 994 * **« * * 4 4 4 4 4 4
    44 tt « ** * ♦·*
    2-[l-(4-(m.etils.zu.lfoml)'fenil]~4~(trifluömetil)-lH-imidazol-2·
    4·
    -metíl-4- ί 1 ~(4~(metílsznlfönil)fenil“4-(tnfluormeiíl)-1 H-imi~ dazol-2~il]piridin;
    -metil-6-[.l ~(4~(-metílsz'ulfonil)feniI-4-(triflnormetíl)-l H-imi~ dazol-S-iíJpindm;
    -(2-(6-metilpiridio~3~il)-4-(tFÍfluoFmetll)-lH-ímidazol-l -il']b e nzo 1 s z u 1 fo n am i d;
    ’(3.,4-di£hiörfenü.)-l“ f4~(metilszuííönil)feml]~4-(trifíuormehl)-IH-i mid azo l ;
    -[2~(4~metxI£eníl)-4-(tnfíuQrme1:ü)-lH~ímidazol~l.-iljbenzolszulfonamid;
    •(d-klörfeniO-i-jdAmetilszuIfoaiOfenilj-d-ffietíMH-ímídazöl; -(4~klórfenil)~l ~[4~(metüsznlfoníl)fenil]-4-fenÍl“lH-imidazol; -(4~kÍórfeníÍ)-4~(4-flaörfeníl)-l~[4~(.ffietilszulfonii)fenil]“lO“
    -imidazol;
    »(3-fl uor-4-m etoxi feni I)~l ~[4~( metílsznlfonü)fenil] -4-(triflnormetil)-lH-imidazol;
    - [ 4 - (m etil szu 1 f ο n i I) f e s. i 1 ] - 2 - fe n i 1 - 4 - ί τ i fi u o r m e I i I - 1H - i m i d az ο 1; -(4-metil fenil)-! -(4-( metilszulfonil)feinl]-4 trifluormetil-lH-imidazol;
    -(2-(3 -klőr-4~metílfeiii!)-4~tnflaoFmetiM H-imídazol-1 -il]~ benzölszulfonamíd;
    - (3 - fki o r - 5 - m éti 1 fe· n i 1) ~1 - (4 - (m e t i 1 s ζ u 1 fο n i 1) f e η i 1 ] - 4 -1 r í fi u o r metil-1 H-imí dazo1;
    -[2~(3~fiuör~5~metlíf£ml)“4~tnfiüormetil-IH~HxndazoM-ií]« benzoiszulfonamid;
    -(3-metílfe.nil)-l-[4-(metil$'2ulfönií)feniíf~'4-tnflu0rmetU-ÍHX Φ «X
    Fii? ** «φ * φ φ' φ φ φ * Φ Φ Φ «Φφ ««ΦΦ φ * » φ φ< «« »<* ♦ φφ
    -imídazöl;
    4-(2-(3~ni.eínfeníÍ)”4-trifluormetd~4H-ímidazol~l -ilfbenzoíszuifonamid;
    1 - (4-( metílszulfoníl)fen if]-2-(3-klörfenil)-4-tnfluorm.etil-lH-ΐmid azol;
    4-[2-(3-kIórfénil)-4-trífluormetiM H-imidazol-I-iíjbeszolszulfonamid;
    4~{2-fenü-4-trifí;uörmetil-iH-iraidazöI~l~il]benzöísznlfösannd; 4~[2-(4-metöxí-3~kiórreníI)-4-trifluormetü~l H-imidazol-l-iljbenzolszuiíosannd;
    l-allil-4-(4-fluorfentl)-3-[4-(.metílszulfoml)fenil]-5-trífluor“ metil- IH-pírazol;
    4~[l~8íiI-4“(4-nuorfeaíÍ)“5-trifluormetiMHpirazol~3-iÍlben~ zolszulíonamid;
    N-fenil-[4-(4-fluorfenÜ)-3-(4~(metilszuifo:nil)fesil]-5-trifí!iormetil-1 H-pirazol-1 -íl jacetaoiid;
    etii~[4-(4~fluorfenil)~3 ~[4-(m-etil.sz:xílfonil)-fenál}-5~trif1.xiornietíl~ -1 Ή-piraz o 1-1 - i 1 ] acetát;
    4-(4-fluoTféníl)'-'3-[4-(metílszulfosil)fenil]-l-(2-feníletil)-l H-pirazöl;
    4- (4-fluorfeadl)~3~(4-(metilszulfo»il)fenill-l-(2-feníletil)~5-(trif 1 u ö rme t i 1 jpirazo 1;
    1 -etil -4~(4-fiuor£eníl)-3-|4-(metilszul főni l)fenil]-5-(trí fluormetil)- IH-pirazoI;
    5- (4-fluorfenií)-4-(4-metilszulfoníífenil)-2~trifluormetü-IH-imídazol;
    4-{4-(metihzulföiiíl)feniI]~5~(2~tiofenil)“2-trifluometiMHi mid ázo l ·«*♦« «*4 «4*4 *'*· * ♦ '·♦ # fc fc x « 4 444 m *44 * 4 X 4 « 4 Jt *4 ·** A#' * **
    5-(4-fluorfenií)-2-metoxi-4-[4-(metil szulfon iljfenil] -6-(trí fluormetii)piridin;
    2-etoxi-5«(4-fluoTfenil)~4-[4-(motilszuI.fonil.)fenil]~.6~(trifluormetil) piridin;
    5 -(4-fluürísnil)-4- (4 -(metil szulfon41)fenil3~2-(2~prQpíniIexí)-ó~ (t r i fi u o r í n e t ί 1) p i r i d i n;
    2-bróm-5-(4-fluorfeni'l)-4-[4-(ffistilszul.fonil)feníl}-ó-(trifíuo.r~' naetiíjpiridin;
    4- [2-(3-klór-4-metoxífénil)-4,5-dí.fluorfeníl]beuzobzulfon.amid; I -(4-fluorfeaíI)-2-[4-(metilszulfoniÍ)fenil].benzol;
    5- difluormetil-4-(4~metílszulfonilfenil)-3-feniíizoxazol; 4-[3-etiÍ-5-feuilizoxazol-4-íl]ben.zoíszulfonamid; 4-[5-difluormetil-3-fenílizöxazol~4-il]beozolszulfönamid; 4-[5“hídroxímetíl-3-feniíizoxazöl-4~ü]benzolszulfonamíd; 4-(5-metib3-fenil-izoxazol~4-íl]beszolszulfonamid; l-[2-(4-f1uorfeml)ciklopenten-l-ilJ-4-(metilszulfoail)be»zol; l-[2-(4-flaor-2-metílfen.il)'CÍklopsnton-l-ilj-4-(metilszulfonil)benzol;
    l»[2-(4~klórfeníl)cíklopenten~l~ilj~4“(metilsziűfonü)beazöl;
    1-(2-(2,4-dik.1órfe:nil)ciklopen'ten-l-il]-4-(jnotilszulfonÍl)benzol; l~[2-(4“trifluormetilfenii)cíkiopenten”l-íl]-4~(metiísznlfonil)~ benzol;
    l-(2-(4-metiftiofeRÍl)cíkiopenteö-l-íl]-4-(metilszuIfoíiil)ben.zöL l-[2-(4-fluorfen.il)-4>4-dímedlcíklopenten-l-il]-4-(ín:etílszulfonil)benzol;
    4-[2-(4~fíuörfeml)-4>4~dimetilciklopenten~l~íl]benzolszulfon~ amid;
    l.-[2-(4-kiórfenil)-4,4-dí©etilcik1opentgn~l-il]-4-(metilszuIfo·
    ♦.*»X * ** » Φ $ * X *· > < * ->
    #»>φΛ Φ * »*£ nH)benzol;
    4-[2-(4-k1.órfení1)»4,4-dimetiiciklopenten-l-il]benzolszuIfösami d;
    4-[2-(4-f1.uorfé»í1.)ciklopeüten-l-il] benzol szül fonamid;
    4 _ [2-(4-klórfen il)ciklopesten-l-il]benzolszulfonamid; l-f2-(4~metöxifenil)eiklopentes-l ~il]-4~(metil$xul£onil)benzoi;
    1- (2-(2 J-difíuörfemljeikiöpenten-l-il^^meiüszuIíontiQbenzok
    4 -(2-(3-fíuor-4~metoxifeöil)eiklopenten-l“il]benzolszulfonamid; 1 -|2-(3 -klór~4-metoxífenü)cíklopenteQ-l-il]-4-(metil szulfonil)benzoi;
    4-.[2-(3-klör-4-fluorfeníI)cikíopenten-l-ii]benzolsz'ulfonamíd; 4-(2~(2-metÍlpíndín~5~iI)etklopenten-l -íljbenzolszulfonamíd; ett 1-2 “[4-(4-fluörfenil)-5-[4-ιη©1ιΐ3ζη1ίοηι1)Γδηϋ]οχηζο1-2~111-2-benzíiacetát;
    2- [4-'(4~fluorfeníl)“5~[4~(metiIszulfon.il)feml]oxazol-2-íl]:ecets a v i
    2~(terc-bntíl)-4-(4-fluorfeníi)-5~(4-(metilsznIfon.íl)feníl]oxazol; 4-(4-fluo'rfenil):-5-|4-(metílszu.lfosil)fenií|~2-feniloxazol; 4-(4-fínorfenil)-2-metil-5~(4-(nietilszulfonil)femi}oxazol; vagy 4-(5-(3-fluor-4-metoxifend)-2-trifluormetil“4“Oxazol üjbenzolszulfonamid, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
  15. 17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület
    4~(5~(4-klórfead)“3-tríflnormettl-lH“ptrazol-1.-iÍ]henzolszuÍfonamíd;
    4-(5-(4-m éti 1 feml)-3-tr iflnorm et:il~ I H-pirazol-1 -íljbeszolszu ΙΓο namid;
    * * » « * * .* J» « * « « «τ . * w a $ $·« 9» *** *
    4-(5-(3-fluor-4-metoxifenÍi)-3-difluormetiÍ-Ifi-pirazol-I-íI]ben zolszulfonamid;
    3-{ I-[4-(metnszu1foail)feniI]-4-trifIuormetiI imídazol-2-íl)
    2~metil~5~ {1 -(4-(metilszulfonil)feniI]-4-trifluormetil-1 H-imidazol-2-il }p iríd in;
    4-(2-(5 -meti.lpindin-3-il)-4-trífluormetiM H-imidazol-l-iljbeazolszulfonamid;
    4-[5~metíl-3-fenÍlÍz:öxazöl-4-ií]benzolszulfonam.id;
    4-(5-hídroxixnetil-3-fenilízoxazoÍ-4-íl]benzolszulfonamid;
    (2-trifluormetíl-5-(3,4-difluörfenir)~4’Oxazold]benzolszulfonamid;
    4-{2-metíl-4-feníl-5~oxazcdíI] benzol szulfonamid; vagy 4-(5-(3-fíuoM-metGxifenil-l-trinuortnetiM-öxazolillbeuzol·* szulfonamid, vazv ezek gvógvászatifagelfogadható sói.
  16. 18. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület a
    4-(5-(4-metíIfenil)-3-.trifluormetil-lH-piraz.ol-l-il]benzolszulfonamid, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
    1.9, Áz 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kóros szövetképződés egy adenómás polip.
    2Ö. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kóros szövetképződés egy adenómás polip.
HU9904221A 1996-10-15 1997-10-14 Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia for producing pharmaceutical compositions HU227564B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2849496P 1996-10-15 1996-10-15
PCT/US1997/018670 WO1998016227A1 (en) 1996-10-15 1997-10-14 Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9904221A2 HUP9904221A2 (hu) 2000-09-28
HUP9904221A3 HUP9904221A3 (en) 2000-12-28
HU227564B1 true HU227564B1 (en) 2011-08-29

Family

ID=21843754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9904221A HU227564B1 (en) 1996-10-15 1997-10-14 Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia for producing pharmaceutical compositions

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP1977749A1 (hu)
JP (1) JP2001503395A (hu)
KR (1) KR20000049138A (hu)
CN (2) CN100558356C (hu)
AT (2) ATE271385T1 (hu)
AU (1) AU742645B2 (hu)
BR (1) BR9712314A (hu)
CA (1) CA2267186C (hu)
CZ (1) CZ298022B6 (hu)
DE (2) DE69729946T2 (hu)
DK (2) DK1479385T3 (hu)
ES (2) ES2308068T3 (hu)
HK (1) HK1025518A1 (hu)
HU (1) HU227564B1 (hu)
IL (3) IL128568A0 (hu)
NO (1) NO326822B1 (hu)
NZ (3) NZ506515A (hu)
PT (2) PT932402E (hu)
RO (1) RO120172B1 (hu)
RU (1) RU2239429C2 (hu)
SK (1) SK284788B6 (hu)
TR (1) TR199900827T2 (hu)
TW (1) TWI235060B (hu)
UA (1) UA67732C2 (hu)
WO (1) WO1998016227A1 (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1996038418A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US20040072889A1 (en) 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
AU2593600A (en) * 1998-12-23 2000-07-12 G.D. Searle & Co. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and a matrix metalloproteinase inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
ATE425749T1 (de) * 1999-01-27 2009-04-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-uberexprimierung einhergehendem krebs
JP2003503360A (ja) * 1999-06-24 2003-01-28 ファルマシア コーポレイション 炎症性疾患の処置のための併用療法
EP1206256B8 (en) * 1999-07-29 2005-06-29 Amgen, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound
EP1232153B1 (en) 1999-11-22 2004-11-03 SmithKline Beecham plc Imidazole derivatives and their use as raf kinase inhibitors
WO2001054688A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2001091856A2 (en) * 2000-06-01 2001-12-06 Pharmacia Corporation Use of cox2 inhibitors for treating skin injury from exposure to ultraviolet radiation
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
ATE300529T1 (de) 2000-09-21 2005-08-15 Smithkline Beecham Plc Imidazolderivate als raf-kinase-inhibitoren
AU2002234165A1 (en) 2000-11-03 2002-05-27 Tularik, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
CA2440017A1 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of hpv caused diseases
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
JP2005506366A (ja) * 2001-10-25 2005-03-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む組合せ剤
FR2835433B1 (fr) * 2002-02-01 2006-02-17 Richard Lab M Utilisation de la 1-(-4-chlorobenzoyl)-5methoxy-2-methyl-1h- indole-3acetic 4-(acetylamino)phenylester pour la fabrication d'un medicament destine a inhiber exclusivement la cox2
MXPA04009800A (es) 2002-04-08 2004-12-13 Glaxo Group Ltd Acido (2-((2-alcoxi)-fenil)-ciclopent-1-enil) carbociclico y heterociclico aromatico y derivados.
DE60305053T2 (de) 2002-08-19 2006-08-31 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
MXPA05008335A (es) * 2003-02-11 2006-05-04 Vernalis Cambridge Ltd Compuestos de isoxazol como inhibidores de las proteinas de choque por calor.
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0607688A2 (pt) 2005-02-17 2009-09-22 Synta Pharmaceuticals Corp método para inibir a polimerização de tubulina em uma célula; método para tratar ou prevenir um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para bloquear, ocluir ou de outro modo romper o fluxo sangüìneo na neovasculatura; composto; composição farmacêutica e uso do referido método e composto
WO2006096778A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Mitsui Norin Co., Ltd Polyphenol coxib combinations and methods
RU2477281C2 (ru) * 2008-07-17 2013-03-10 Асахи Касеи Фарма Корпорейшн Азотсодержащие гетероциклические соединения
CN102197144A (zh) * 2008-08-22 2011-09-21 诺瓦提斯公司 Cox-2抑制剂用于治疗不携带与肝脏毒性相关的hla等位基因的患者中cox-2依赖性疾病的用途
US10525040B2 (en) 2015-06-29 2020-01-07 Nantbio, Inc. Compositions and methods of Rit1 inhibition

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4012448A (en) 1976-01-15 1977-03-15 Stanford Research Institute Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin
WO1993002090A1 (en) 1991-07-19 1993-02-04 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2297592A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
WO1994026731A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
CN1061036C (zh) * 1993-11-30 2001-01-24 G·D·瑟尔公司 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
DK0809636T3 (da) 1995-02-13 2003-01-06 Searle & Co Substituerede isoxazoler til behandling af inflammation
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
WO1996038418A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1997008174A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Smithkline Beecham Corporation Interleukin converting enzyme and apoptosis
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9904221A2 (hu) 2000-09-28
SK46299A3 (en) 2000-03-13
EP0932402A1 (en) 1999-08-04
ES2224222T3 (es) 2005-03-01
DE69738815D1 (de) 2008-08-14
WO1998016227A1 (en) 1998-04-23
DE69729946D1 (de) 2004-08-26
EP0932402B1 (en) 2004-07-21
IL165816A0 (en) 2006-01-15
RU2239429C2 (ru) 2004-11-10
JP2001503395A (ja) 2001-03-13
KR20000049138A (ko) 2000-07-25
ATE271385T1 (de) 2004-08-15
AU742645B2 (en) 2002-01-10
CA2267186A1 (en) 1998-04-23
CA2267186C (en) 2002-05-14
HK1025518A1 (en) 2000-11-17
EP1977749A1 (en) 2008-10-08
DK0932402T3 (da) 2004-11-08
HUP9904221A3 (en) 2000-12-28
PT932402E (pt) 2004-11-30
EP1479385B1 (en) 2008-07-02
CN1244122A (zh) 2000-02-09
BR9712314A (pt) 1999-08-31
EP1479385A1 (en) 2004-11-24
AU4904897A (en) 1998-05-11
NZ334921A (en) 2001-03-30
DE69729946T2 (de) 2005-01-20
UA67732C2 (uk) 2004-07-15
IL128568A0 (en) 2000-01-31
ES2308068T3 (es) 2008-12-01
ATE399547T1 (de) 2008-07-15
TWI235060B (en) 2005-07-01
SK284788B6 (sk) 2005-11-03
CZ117199A3 (cs) 1999-07-14
RO120172B1 (ro) 2005-10-28
NO991793D0 (no) 1999-04-15
CN100558356C (zh) 2009-11-11
CN1332661C (zh) 2007-08-22
IL154501A0 (en) 2003-09-17
PT1479385E (pt) 2008-09-02
NO991793L (no) 1999-04-15
TR199900827T2 (xx) 1999-07-21
CN1660083A (zh) 2005-08-31
DK1479385T3 (da) 2008-08-04
NZ506515A (en) 2002-05-31
CZ298022B6 (cs) 2007-05-30
NO326822B1 (no) 2009-02-23
NZ509755A (en) 2002-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227564B1 (en) Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia for producing pharmaceutical compositions
US6469040B2 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6025353A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
WO1998016227A9 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
WO2005037259A2 (en) Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist
CZ20012321A3 (cs) Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčení neoplasie
AU730211B2 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
WO2001087343A2 (en) Combination therapy using cox-2 selective inhibitor and thromboxane inhibitor and compositions therefor
CA2372912C (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
NZ517374A (en) Method of using cycloozygenase-2 inhibitors to prevent a neoplasia that produces a prostaglandin
IL154502A (en) Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the preparation of medicaments for treating angiogenesis-related disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees