CZ298022B6 - Použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 pro výrobu léciva pro lécení a prevenci neoplazie - Google Patents

Použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 pro výrobu léciva pro lécení a prevenci neoplazie Download PDF

Info

Publication number
CZ298022B6
CZ298022B6 CZ0117199A CZ117199A CZ298022B6 CZ 298022 B6 CZ298022 B6 CZ 298022B6 CZ 0117199 A CZ0117199 A CZ 0117199A CZ 117199 A CZ117199 A CZ 117199A CZ 298022 B6 CZ298022 B6 CZ 298022B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzenesulfonamide
phenyl
trifluoromethyl
pyrazol
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
CZ0117199A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ117199A3 (cs
Inventor
Seibert@Karen
Masferrer@Jaime
B. Gerdon@Gary
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21843754&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ298022(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ117199A3 publication Critical patent/CZ117199A3/cs
Publication of CZ298022B6 publication Critical patent/CZ298022B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Rešení se vztahuje na použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 nebo jejich derivátu pro výrobu léciva pro prevenci a lécbu neoplazie. Rešení s výhodou popisuje použití terapeuticky úcinného množství slouceniny obecného vzorce II, kde R.sup.4.n., R.sup.5.n. a R.sup.6.n. jsou uvedeny v popisu, pro prevenci a lécbu epiteliální bunecné neoplazie u pacienta.

Description

Použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci neoplazie
Oblast techniky
Vynález se týká cyklooxygenázy-2 nebo jejích derivátů pro použití při výrobě léčiva pro prevenci a léčbu neoplazie.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny hrají důležitou roli při zánětlivých procesech a inhibice produkce prostaglandinu, zvláště produkce PGG2 PGH2 a PGE2 byla dosud obvyklým cílem objevování protizánětlivých léčiv. Avšak, běžná nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), která jsou aktivní při mírnění prostaglandinem indukovaných bolestí a při svědění spojeném se zánětlivým procesem, jsou rovněž aktivní při působení na další prostaglandinem regulované procesy nesouvisející se zánětlivým procesem. Tudíž, použití vysokých dávek většiny běžných NSAID může způsobit vážné vedlejší účinky, včetně například život ohrožujících vředů, což omezuje jejich terapeutický potenciál. Alternativou k NSAID je použití kortikosteroidů, které mají rovněž nepříznivé účinky, zvláště při dlouhodobém léčení.
Aby se zabránilo tvorbě prostaglandinů pomocí inhibice enzymů v metabolické dráze arachidonová kyselina/prostaglandin u člověka, včetně enzymu cyklooxygenázy (COX), byly nalezeny NSAID. Nedávný objev indukovatelného enzymu souvisejícího se zánětem (nazvaného „cyklooxygenáza-2 (COX-2)“ nebo „prostaglandin G/H syntáza II“) poskytuje realizovatelný cíl inhibice, který účinněji zmírňuje zánět a má menší a méně drastické vedlejší účinky.
Sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2, již byly popsány v patentech US 5 380 738, US 5 344 991, US 5 393 790, US 5 434 178, US 5 474 995, US 5 510 368 a WO dokumentech W096/06840, WO96/03388, WO96/03387, WO96/25405, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, W095/00501, WO94/13635, W094/20480 a WO94/26731.
Neoplastické chorobné stavy jsou stavy vážnými a často i život ohrožujícími. Tyto neoplastické choroby, které se vyznačují prudce bujícím buněčným růstem, jsou stále předmětem celosvětového výzkumu zaměřeného na identifikaci terapeutik, která jsou účinná při jejich léčení. Účinná terapeutika prodlužují schopnost pacienta přežít, inhibují prudce bující buněčný růst spojený s novotvarem nebo způsobují regresi tohoto novotvaru. Výzkum v této oblasti je primárně zaměřen na identifikační činidla, která by byla terapeuticky účinná pro lidi a další savce.
Nedávno byla pozorována přítomnost COX-2 u neoplastické choroby. Viz Masanobu Oshima a kol. (Cell, 87, 803-809 (1996); a Michele Parret a kol. (Intemational Joumal of Oncology, 10, 503-507 (1997)).
Byly popsány [pyrazol-l-yl]benzensulfonamidy jako inhibitory cyklooxygenázy-2 a vykazují slibné výsledky při léčení zánětu, artritidy a bolesti s minimálními vedlejšími účinky v předklinických a klinických pokusech. Jejich použití při prevenci rakoviny tlustého střeva bylo popsáno v patentu US 5 466 823. Avšak jejich použití pro léčení rakoviny tlustého střeva nebo pro léčení nebo prevenci jiných novotvarů dosud popsáno nebylo.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci novotvarů. Konjunktivní léčba selektivním inhibitorem cyklooxygenázy—2 s dalším neoplastickým činidlem vytváří synergický účinek nebo alternativně redukuje toxické vedlejší
- 1 CZ 298022 B6 účinky spojené s chemoterapií snížením koncentrace látky, která je potřebná pro terapeutickou účinnost a která současně zapříčiňuje vedlejší účinky.
Vynález uvádí použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci neoplazie, která produkuje prostaglandin v těle člověka v míře potřebné pro takové léčení či prevenci terapeuticky účinným množstvím inhibitoru cyklooxygenázy-2 nebo jeho deriváty.
Pojem „léčení“ představuje částečnou nebo úplnou inhibici růstu novotvaru, jeho šíření nebo metastázi, stejně jako částečnou nebo úplnou destrukci novotvarových buněk.
Pojem „prevence“ představuje buď úplné předcházení počátku klinicky evidentní neoplazie, nebo předcházení počátku předklinicky evidentního stavu neoplazie u ohrožených jedinců. Jako součást této definice je možno rovněž zahrnout prevenci iniciace zhoubných buněk nebo zastavení nebo změnu vývoje předmaligních buněk na maligní buňky. To představuje profylaktické léčení těch jedinců, u nichž se rozvíjí neoplazie.
Spojení „terapeuticky účinný“ znamená takové množství každé látky, pomocí něhož se dosáhne zmírnění choroby a zlepšení frekvence výskytu léčbou každou samostatnou látkou, přičemž se vyvarujeme nepříznivých vedlejších účinků typicky spojených s alternativními terapiemi.
Termínem „pacient“ se pro účely léčby rozumí jakýkoliv lidský nebo savčí jedinec, který má kteroukoliv ze známých forem neoplazie. S výhodou se to týká lidského jedince. Z hlediska způsobu prevence se pacientem rozumí jakýkoliv lidský nebo zvířecí jedinec (s výhodou lidský), který je ohrožen neoplazií odvozenou z epitelových buněk. Jedinec může být například ohrožen vlivem styku s karcinogenními látkami, pokud má genetickou predispozici k neoplazií.
Pojem „neoplazie“ zahrnuje neoplazií, která produkuje prostaglandiny nebo exprimuje cyklooxygenázu, včetně jak benigních tak rakovinných nádorů, výrůstků a polypů.
Neoplazie, která produkuje prostaglandiny, zahrnuje rakovinu mozku, kosti, neoplazií odvozenou z epitelových buněk (karcinom epitelu), například bazocelulámí karcinom, adenokarcinom, gastrointestinální rakovinu, například rakovina, rtu, úst, jícnu, tenkého střeva a žaludku, tlustého střeva, jater, močového měchýře, slinivky břišní, vaječníku, děložního krčku, plic, prsu a kůže například rakovinu plochých (dlaždicových) buněk a bazocelulámí rakovinu, rakovinu prostaty, karcinom ledvinových buněk a jiné známé druhy rakovin, které působí na epiteliální buňky celého těla. Výhodně neoplazie zahrnuje gastrointestinální rakovinu, rakovinu jater, močového měchýře, slinivky břišní, vaječníku, prostaty, děložního krčku, plic, prsu a kůže, například rakovinu plochých (dlaždicových) buněk a bazocelulámí rakovinu. COX-2 inhibitory mohou rovněž být použity k léčení fíbrózy, která se vyskytuje při ozařovací terapii. Způsob může být použit k léčení pacientů majících adenomatózní polypy, včetně těch s adenomatózními polypy vyskytujícími se v rodině (FAP). Navíc může být způsob použit při prevenci polypů, které se tvoří u pacientů ohrožených FAP.
Inhibitory cyklooxygenázové dráhy v metabolismu arachidonové kyseliny, použité při prevenci a léčení neoplazie odvozené z epitelových buněk, mohou inhibovat enzymovou aktivitu různými mechanismy. Například, inhibitory použité u zde popsaných metod mohou přímo blokovat enzymovou aktivitu tak, že vystupují jako substrát pro tento enzym. Použití inhibitorů selektivních na cyklooxygenázu-2 je velice výhodné vtom, že tyto inhibitory minimalizují gastrické vedlejší účinky, které se mohou vyskytnout u neselektivních NSAID, zvláště tam, kde se očekává prodloužené profylaktické léčení.
Pojem „inhibitor cyklooxygenázy-2“ označuje sloučeninu schopnou inhibovat cyklooxygenázu-2 bez znatelné inhibice cyklooxygenázy-1. S výhodou se jedná o sloučeniny, které mají IC50 cyklooxygenázy-2 méně než 0,2 μΜ a mají rovněž poměr selektivity inhibice cyklooxygenázy-2 k inhibici cyklooxygenázy-1 nejméně 50, lépe nejméně 100. Dokonce je lepší, jestliže tyto
- 2 CZ 298022 B6 sloučeniny mají IC50 cyklooxygenázy-1 větší než 1 μΜ nebo lépe větší než 10 μΜ. Pyrazoly lze připravit metodami popsanými v WO95/15316, WO95/15315 a WO96/03385. Analogy thiofenu lze připravit metodami popsanými v W095/00501 a WO94/15932. Oxazoly lze připravit metodami popsanými v PCT dokumentech W095/00501 a WO94/27980. Izoxazoly lze připravit metodami popsanými v WO96/25405. Imidazoly lze připravit metodami popsanými v WO96/03388 a WO96/03387. Inhibitory cyklopenten cyklooxygenázy-2 lze připravit metodami popsanými v patentu US 5 344 991 a W095/00501. Terfenylové sloučeniny lze připravit metodami popsanými v WO96/16934. Thiazolové sloučeniny lze připravit metodami popsanými v WO96/03392. Pyridinové sloučeniny lze připravit metodami popsanými v WO96/24584 a WO96/24585.
Způsoby zde uvedené se týkají použití sloučeniny obecného vzorce II,
kde R4 je nižší halogenalkyl; R5 je hydrido skupina; a R6 je fenyl libovolně substituovaný v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, kyano, nitro, nižší halogenalkyl, nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, karboxyl, nižší cykloalkyl, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, sulfamyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklus a amino; nebo jakékoliv jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich derivátu.
Skupina specifických sloučenin, vyhovující obecnému vzorci II sestává z následujících sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich derivátů:
4-[5-(4-chlorfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-fenyl-3-trifluormethyl)-l H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;
4-[5-(4-fluorfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-(4-methoxyfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-(4-chlorfenyl)-(3-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-(4-methylfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-l H-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid;
4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid;
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl}-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
Skupina specifických sloučenin, na něž je soustředěn větší zájem a jež vyhovuje obecnému vzorci II, sestává z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich derivátů:
4-[5-(4-methylfenyI)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yljbenzensulfonamid; a
- 3 CZ 298022 B6
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
Deriváty se rozumí jakékoliv sloučeniny, které jsou strukturně podobné inhibitorům cyklooxygenázy-2 nebo které mají v podstatě ekvivalentní biologickou aktivitu. Například, takové inhibitory mohou, ale nemusí, zahrnovat jejich proléčiva.
Sloučeniny využívané ve způsobech podle vynálezu mohou být přítomny ve formě volných bází nebo jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli, běžně používané ve formě solí alkalických kovů a ve formě adičních solí volných kyselin nebo volných bází. Vlastnosti těchto solí nejsou rozhodující, za předpokladu, že jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny z nějaké anorganické nebo organické kyseliny. Příkladem takových anorganických kyselin je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických, karboxylových a sulfonových kyselin. Příklady těchto kyselin jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, aspartová, glutamová, benzoová, anthranilová, mesylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamová), methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, pantothenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, algenová, α-hydroxymáselná, salicylová, galaktarová, a galakturonová. Vhodné farmaceuticky přijatelné zásadité adiční soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli připravené z chloroprokainu, cholinu, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukamin) a prokainu. Všechny tyto soli lze připravit konvenčními způsoby z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I reakcí, například, s vhodnou kyselinou nebo bází.
Selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 je výhodně sloučenina obecného vzorce I,
kde A je substituent vybraný z částečně nenasycených nebo nenasycených heterocyklických a z částečně nenasycených nebo nenasycených karbocyklických kruhů jako je například 5- nebo 6člennný částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný nenasycený heterocyklyl, 9- nebo 10-členný nenasycený kondenzovaný heterocyklyl, nižší cykloalkenyl a fenyl
A je dále vybráno ze skupiny zahrnující: oxazolyl, izoxazolyl, furyl, thienyl, dihydrofuryl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, izothiazolyl, benzofuryl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, fenyl, a pyridyl; R1 je nejméně jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující 5- nebo 6-členný heterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a aryl, vybraný ze skupin fenyl, bifenyl a naftyl; R1 je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio; pyridyl libovolně substituovaný v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více methylovými zbytky, a fenyl libovolně substituovaný v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin: methyl, ethyl, izopropyl, butyl, terč, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxymethyl, trifluormethoxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, fenylamino, methoxymethyl, methylsulfmyl, fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a methylthio; kde R2 je methyl nebo amino; a kde R3 je zbytek
- 4 CZ 298022 B6 vybraný ze skupin: hydrido, oxo, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, karboxymethyl, karboxyethyl, kyanomethyl, fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, izopropyl, butyl, fórc-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorethyl, difluorpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl, pyrazinyl, hydroxylmethyl, hydroxylpropyl, benzyl, formyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, furylmethyloxy, aminokarbonyl, N-methylaminokarbonyl, N,N-dimethylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, aminomethyl, N,N-dimethylaminomethyl, N-methyl-N-ethylaminomethyl, benzyloxy, a fenyloxy kde R2 je methyl nebo amino; a R3 je zbytek vybraný ze skupin hydrido, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, aryl, halogenalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, acyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, fenyl, nižší halogenalkyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, karboxymethyl, karboxyethyl, kyanomethyl, fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, izopropyl, butyl, terč, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorethyl, difluorpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl, pyrazinyl, hydroxylmethyl, hydroxylpropyl, benzyl, formyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, furylmethyloxy, aminokarbonyl, N-methylaminokarbonyl, N,N-dimethylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamino, Nethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, aminomethyl, N,Ndimethylaminomethyl, N-methyl-N-ethylaminomethyl, benzyloxy a fenyloxy; 5- nebo 6-členný heterocyklyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aralkyl, acyl, fenylkarbonyl, nižší alkoxyalkyl, 5- nebo 6členný heteroaryloxy, aminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylamino, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, fenyloxy, a nižší aralkoxy, nižší cykloalkyl; N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkylN-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, N-alkyl-N-arylaminosulfonyl; nebo jakákoliv jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Skupina specifických sloučenin, vyhovující vzorci I je tvořena z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
5-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol;
4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methy 1 su lfony Ijfeny 1]-1 -feny l-3-(trifluormethy l)py razol;
4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
4-(3,5-bis(4-methy lfeny 1)-1 H-pyrazol-1 -y l)benzensulfonamid;
4-(5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
4-(3,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid; 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid; 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
4-(4-chlor-3,5-difenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid; 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-fenyl-3-(trifluonnethyl)-l H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
- 5 CZ 298022 B6
4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-(4-methylfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensuIfonamid;
4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzennsulfonamid;
4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfbnamid;
4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfbnamid;
4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[4-chlor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4- [5-(4-N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
5- (4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en;
4- [6-(4-fluorfenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzensulfonamid;
6- (4-fluorfenyl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[3.4]okt-6-en;
5- (3-chlor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfony l)feny 1] spiro [2.4] hept-5-en;
4- [6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzensulfonamid;
5- (3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en;
4- (6-(3,4-dichlorfeny l)spiro [2.4] hept-5-en-5-y 1] benzensulfonamid;
2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazol;
2-(2-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazol;
5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-methylthiazol; 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethylthiazol;
4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(2-thienyl)thiazol;
4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-benzylaminothiazol;
4- (4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(l-propylamino)thiazol;
2-[(3,5-dichlorfenoxy)methyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]thiazol;
5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethylthiazol;
1- methylsulfony 1-4-(1,1-dimethy 1^1-(4-fluorfenyl)cyklopenta-2,4-dien-3-yl]benzen;
4- [4-(4-fluorfenyl)-l,l-dimethylcyklopenta-2,4-dien-3-yl]benzensulfonamid;
5- (4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hepta-4,6-dien; [2-trifluormethyl-5-(3,4-difluorfenyl)-4-oxazolyl]benzensulfonamid;
4-(6-( 4-fluorfenyl)spiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-yl]benzensulfonamid;
6- (4-fluorfenyl)-2-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-pyridin-3-karbonitril;
2- brom-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-pyridin-3-karbonitril;
- 6 CZ 298022 B6
6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)ethyl]-2-fenyl-pyridin-3-karbonitril;
4-[2-(4-methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormetliyl)-l H-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
3- [l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]—4-(trifluormethyl)-IH-imidazol-2-yl]pyridin;
2-[l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridin;
2-methy l-4-[ 1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl A-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-methyl-5-[ 1 -[4-(methyl sulfonyl)feny I]—4—tr i fl uormethy 1-1 H-imidazol-2-y 1] pyridin; 2-methyl-6-[l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyI)-l H-imidazol-2-yl]pyridin;
4- [2-(6-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 2-(3,4-difluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol; 4-[2-(4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 2-(4-chlorfeny 1)-1 -[4-(methy lsulfony I )feny l]^l-m ethyl-1 H-imidazol;
2-(4-chlorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-fenyl-l H-imidazol;
2-(4-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-lH-imidazol;
2-(3-fluor-A-methoxyfeny 1)-1 -[4-(methyl sulfonyl)feny 1 ]—4—(tr i fl uormethy 1)-1 H-imidazol;
1- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazol;
2- (4-methylfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol;
4-[2-(3-chlor-4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
2-(3-fluor-5-methylfenyl)-l-[4-(methylsulfony!)fenyl]-4-( trifluormethyl)-! H-imidazol;
4-[2-(3-fluor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
2-(3-methylfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]—4-trifluormethyl-l H-imidazol;
4-[2-(3-methylfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol;
4-[2-(3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[2-(4-methoxy-3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
l-allyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-l H-pyrazol;
4-[l-ethyl-4-(4-fluorfěnyl)-5-(trifluormethyl)-l H-pyrazol-3-yl]benzensulfonamid;
N-fenyl-[4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]acetamid;
Ethyl-[4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]acetát;
4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenylethyl)-l H-pyrazol;
4- (4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenylethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazol; l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol;
5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethyl-lH-imidazol;
4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(2-thiofenyl)-2-(trifluormethyl)-l H-imidazol;
- 7 CZ 298022 B6
5-(4-fluorfenyl)-2-methoxy-4-[4-(inethylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;
2-ethoxy-5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trilluormethyl)pyridin;
5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(2-propinyloxy)-6-(trifluormethyl)pyridin;
2-brom-5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(niethylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;
4- [2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4,5-difluorfenyl]benzensulfonamid; l-(4-fluorfenyl)-2-[4-(inethylsulfonyl)fenyl]benzen;
5- difluormethyM-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fěnylizoxazol;
4-[3-ethyl-5-fenylizoxazoH4-yl]benzensulfonamid;
4-[5-difluorrnethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
4-[5-hydroxymethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
4-[5-methyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
4-[2-methyl-4-fenyl-5-oxazolyl]benzensulfonamid; l-[2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen; l-[2-(4-fluor-2-methylfenyl)cyklopenten-l-yl]^l-(methylsulfonyl)benzen;
-[2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-1 y 1 ]^1—(methy I sulfony l)benzen; l-[2-(2,4-dichlorfenyl)cyklopenten-1-yl]^l-(rnethylsulfbnyl)benzen; l-[2-(4-trifluormethylfenyl)cyklopenten-l-yl]^l-(methylsulfonyl)benzen; l-[2-(4-methylthiofenyl)cyklopenten-l-yl]^l-(methylsulfonyl)benzen;
-[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-1 -yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;
4-[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]benzensulfonamid; l-[2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;
4-[2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
4-[2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
4-[2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
l-[2-(4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]^l-(methylsulfonyl)benzen; l-[2-(2,3-difluorfenyl)cyklopenten-l-y]]^l-(methylsulfonyl)benzen; 4-[2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfbnamid;
1- [2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]^l—(methylsulfonyl)benzen;
4-[2-(3-chlor-A-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid; 4-[2-(2-methylpyridin-5-yl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
Ethyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl]-2-benzylacetát;
2- [4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl]ethanová kyselina;
2-(terc.butyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(inethylsulfonyl)fenyl]oxazol;
4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(inethylsulfonyl)fenyl]-2-fenyloxazol;
4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol; a
4-[5-(3-fluor-A-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzensulfonamid.
- 8 CZ 298022 B6
Skupina specifických sloučenin, na něž je soustředěn větší zájem a jež vyhovuje vzorci I, sestává z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
4-[5-(3-fluor~4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
3- [l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]^l-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl]pyridin;
2-methyl-5-[ 1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-1 H-imidazol-2-yl]pyridin;
4- [2-(5-methy lpy r i d i n—3—y 1)—^4—(tr ifl uormethy 1)-1 H-imidazo 1-1 -y 1] benzensulfonamid;
4-[5-methyl-3-fenylizoxazoM-yl]benzensulfonamid;
4-[5-hydroxymethyl-3-fenylizoxazol—4-yl] benzensulfonamid;
[2-trifluormethyl-5-(3,4-difluorfenyl)-4-oxazolyl]benzensulfonamid;
4-[2-methyl^l-fenyl-5-oxazolyl]benzensulfonamid;
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl-2-trifluormethyl)-4-oxazolyl]benzensulfonamid.
Existuje velké množství antineoplastických látek vhodných pro komerční použití, pro klinické vyhodnocení a pro předklinický vývoj, které by mohly být vybrány pro léčení neoplazie kombinační lékovou chemoterapií. Tyto antineoplastické látky patří do několika hlavních skupin, jmenovitě se jedná o: látky typu antibiotik, alkylační činidla, antimetabolity, hormonální látky, imunologické látky, látky typu interferonů a skupina různorodých látek. Alternativně, lze použít další antineoplastické látky jako jsou metalomatricové proteázy (MMP), napodobeniny SOD nebo ανβ3 inhibitory.
První skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 je tvořena antineoplastickými látkami typu antimetabolitů. Vhodné antimetabolické antineoplastické látky lze vybrat ze skupiny sestávající z těchto látek: 5-FU-fibrinogen, acanthifolová kyselina, aminothiadiazol, brequinar sodium, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyklopentylcytosin, cytarabinfosfátstearát, cytarabinkonjugát, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Měrek & Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabinfosfát, 5-fluoruracil, N-(2'furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, izopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCINSC127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Wamer-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitory tyrosinkinázy, inhibitory tyrosinproteinkinázy, Taiho UFT a uricytin.
Druhá skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 je tvořena antineoplastickými látkami alkylačního typu. Vhodné antineoplastické látky alkylačního typu lze vybrat ze skupiny sestávající z těchto látek: Shionogi 254-S, analogy aldofosfamidu, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatina, carmustin, Chinoin-139, Chinoín-153, chlorambucil, cisplatina, cyklofosfamid, Američan Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-19-3 84, Sumimoto DACEIP (Myr)2, difenylspiromustin, diplatinové cytostatikum, Erba distamycinové deriváty, Chugai DWA-2114R, IT1 E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustinfosfát sodný, fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYK.I-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolaktol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatina a trimelamol.
- 9 CZ 298022 B6
Třetí skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 je tvořena antineoplastickými látkami typu antibiotik. Vhodné antineoplastické látky typu antibiotik lze vybrat ze skupiny sestávající z těchto látek Taiho 4181-A, aclarubicin, aktinomycin D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracyklin, azino-mycin-A, bisukaberin, Bristol-Meyers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycinsulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxoorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21945, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, Američan Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Intemational NSC-357704, oxalysin, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmacutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.
Čtvrtá skupina antineoplastických látek, které lze použít v kombinaci se selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 je tvořena z rozmanité skupiny antineoplastických látek vybraných ze skupiny sestávající z těchto látek: alfa-karoten, alfa-difluormethylarginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafíd, amphethinil, amsacrin, angiostat, ankinomycin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplastin A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, aphidicolinglycinát, asparagináza, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemid, carmethizolhydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlorsulfaquinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Wamer-Lambert CI-921, Wamer-Lambert CI-937, Wamer-Lambert CI-941, Wamer-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenon, ICN sloučenina 1259, ICN sloučenina 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihematopofyrinether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabin, elliptiniumacetát, Tsumura EPMTC, ergotamin, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, dusičnan gallitý, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxymočovina, BTG ICRF-187, ilmofosin, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI—36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI—8110, Američan Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbaron, deriváty merocyaninu, methylanilínoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafid, mitoquidon, mopidamol, motretidin, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl)aminokyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, deriváty nocodazolu, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotid, Ono ONO-112, oquizanocin, Akzo Org-10172, pankratistatin, pazelliptin, Wamer-Lambert PD111707, Wamer-Lambert PD-115934, Wamer-Lambert PD—131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporfyrin, polypreiková kyselina, Efamol porfyrin, probiman, prokarbazin, proglumid, Invitron protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, retinová kyselina, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone
- 10 CZ 298022 B6
Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-l04864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, deriváty spirocyklopropanu, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxid dismutáza, Toyama T-506, Tayama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastinsulfát, vincristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolidy a Yamanouchi YM-534.
Příklady radioprotektivních látek, které lze použít v kombinované chemoterapii tohoto vynálezu jsou: AD-5, adchnon, analogy amifostinu, detox, dimesna, 1-102, MM-159, N-acetylované dehydroalaniny, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostin, WR-151327, FUT-187, ketoprofen, transdermal, nabumeton, superoxid dismutáza (Chiron) a superoxid dismutáza Enzon.
Metody přípravy výše popsaných antineoplastických látek lze nalézt v literatuře. Metody přípravy například doxorubicinu jsou popsány v patentech US 3 590 028 a US 4 012 448. Metody přípravy metalomatricových proteázových inhibitorů jsou popsány v EP 780376. Metody přípravy napodobenin SOD jsou popsány v EP 524,101. Metody přípravy ανβ3 inhibitorů jsou popsány VWO97/08174.
Biologické vyhodnocení
Účinnost inhibitorů cyklooxygenázy-2 jako látek proti neoplazii byla stanovena v následujících modelech:
Model myšího Lewisova plícního karcinomu
Lewisovy plícní karcinomy byly podkožně implantovány do nožních tlapek myších samců C57BL/6. Tyto myši byly následně léčeny 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazoll-yl]benzensulfonamidem. Lék byl podáván pitnou vodou v množství 6 mg/kg/den. Při tomto modelu byl rovněž testován neselektivní COX-l/COX-2 inhibitor indomethacin. Tato látka byla podávána pitnou vodou v maximálním tolerovaném množství 2 mg/kg/den. Celkem bylo testováno 10 myší/sloučeninu. Objem nádoru byl určován pletysmometrem dvakrát týdně. Účinnost těchto sloučenin na růst nádoru byla měřena 32. den po injekci rakovinové buňky, jak je znázorněno v tabulce č. 1. Hodnota % inhibice vznikla vypočtením rozdílu velikosti nádoru srovnaného s kontrolní skupinou.
Tabulka 1.
Léčba
Vehikulum/kontrola
Inhibitor COX-2
Indomethacin
Velikost nádoru (32. den) % inhibice
0,00
70,86
62,90
Rakovinové buněčné nádory lidské prostaty
K určení schopnosti inhibitorů cyklooxygenázy-2 zpomalit růst nádoru u terapeutického modelu byly získány (ATCC) dvě rakovinové buněčné řady lidské prostaty (PC-3 a LNCaP). Navíc, LNCaP buněčná řada, pokud vyrůstá v nahé myši, vyměšuje prostatový sérový antigen (PSA).
PC-3
PC-3 buňky (106 buněk/0,2 ml 30% matrigelu) v RPMI 1640 médiu byly injektovány do zadní části nahé myši. 28. den byl aplikován COX-2 inhibitor 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid (20 mg/kg/den ve vodě). Po 45 dnech byly měřeny hodnoty
PGE2 a TXB2. COX-2 inhibitor zpomalil růst nádoru o 55 %. Hodnoty PGE2 a TXB2 byly redukovány o 80 až 90 % u zvířat léčených COX-2 inhibitorem.
LNCaP
Podobně jako u PC-3 výsledků, 58. den COX-2 inhibitor 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid v dávce odpovídající 6mg/kg/den v pitné vodě zpomalil růst nádoru o 55 %. Hodnota PSA byla redukována přibližně na 50 %, posuzováno western blottingem.
Jiné
Buněčné řady: lze použít následující buněčné řady: buněčné řady klasické malé buněčné plícní rakoviny (SCLC) NCI-H209, NCI-H345 a NCI-H510; variantní SCLC buněčné řady NCI-N417 a NCI-H82; buněčnou řadu rozsáhlého buněčného karcinomu NCI-H1155; buněčnou řadu adenokarcinomu NCI-H23; buněčnou řadu bronchioalveolámího karcinomu A549, buněčnou řadu rakoviny prsu MCF-7 (Americký typ tkáňové kultury Rockville MD; ATCC) a buněčné řady rakoviny tlustého střeva, například NCI-H630 (ATCC), HT 29, SW948, HCA-7 a další, které mohou být testovány in vivo nebo in vitro. Všechny buňky mohou růst v RPMI-1640, doplňovaném 5% fetálním bovinním sérem (FBS), penicilinem a streptomycinem (Gibco, Grand Island, NY), a udržovaném v atmosféře 5% CO2 při 37 °C. Všechny buněčné řady jsou bez mykoplasmové kontaminace.
Růstové studie: Použije se modifikace (Promega CellTiter 96®, Promega Madison, WI) poloautomatického kolorimetrického stanovení, MTT [Nakanishi, et al. Exper. Cell. Biol., 56, 74-85 (1988)], které kvantifikuje počet buněk na základě redukce tetrazolia nádorovými buňkami, jež se stanoví spektrofotometricky (540 nm). Všechna stanovení se uskutečňují v RPMI-1640 médiu doplňovaném transfertinem ~10 g/ml, insulinem ~5 g/ml a selenem (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Hustoty naočkování jsou ~2xl04 buněk/kalíšek, a buňky se nechají růst 5 dní. Každý experiment se uvádí jako střední optická hustota korikovaná na pozadí +/- standardní odchylky. Inhibitory cyklooxygenázy-2 by měly být aktivní při dávce 20 mg/kg při zpomalování růstu rakovinových buněčných řad.
Nádorový model myšího močového měchýře se provádí pomocí materiálů, činidel a postupů popsaných vGrubbs et al, [Anticancer res., 13, 33-36 (1993)]. COX-2 inhibitor by měl být aktivní v dávce 20 mg/kg.
Nádorový model krysího prsu se provádí pomocí materiálů, činidel a postupů popsaných vGrubbs et al. [Anticancer Res., 15, 709-16 (1995)]. COX-2 inhibitor by měl být aktivní v dávce 20 mg/kg.
Model vzniku cervikálního a vaginálního karcinomu u myši se provádí pomocí materiálů, činidel a postupů popsaných vArbeit et al. [Proč. Acad. Sci. USA., 93, 2930-35 (1996)]. COX-2 inhibitor by měl být aktivní v dávce 20 mg/kg.
Buněčný model adenokarcinomu tlustého střeva se provádí pomocí materiálů, činidel a postupů popsaných v Shiff a kol., [J. Clin. Invest., 96, 491-503 (1995)]. COX-2 inhibitor by měl být aktivní v dávce 20 mg/kg. Viz. rovněž Masahiko Tsujii a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94: 3336-3340, 1997).
Závěrem lze říci, že COX-2 inhibitory snižují růst nádoru u několika zvířecích rakovinových modelů.
Kombinovaná terapie COX-2 inhibitoru a další antineoplastické látky
- 12 CZ 298022 B6
Buňky Lewisova plícního karcinomu (2,5 x 106 buněk) připravené zbrei přenášeného C57BL/6 myší byly podkožně injektovány do zadních noh myší. COX-2 inhibitor, 4-[5-(4-chlorfenyl)-3(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid byl dvakrát týdně podán žaludeční sondou skupině 10 myší v dávkách 6 a 20 mg/kg. 5., 7. a 9. den po implantaci nádoru byl myším injektován cyklofosfamid (CTX) v dávce 50 mg/kg. Během studie byl měřen objem nádoru. Zvířata byla 26. den usmrcena a výsledky těchto experimentů jsou shrnuty v tabulce 2. % inhibice byla vypočtena stejně jako v předchozím případě.
Tabulka 2.
Léčba
Vehikulum
COX-2 inhibitor (6 mg/kg)
COX-2 inhibitor (20 mg/kg)
CTX (50 mg/kg)
CTX+ COX-2 inhibitor (6 mg/kg)
CTX+ COX-2 inhibitor (20 mg/kg)
Objem nádoru (22. den) % inhibice
Výsledky tohoto experimentu ukazují, že kombinace COX-2 inhibitoru a cytotoxické látky vytvořila přídavný účinek na schopnost zpomalit růst nádoru.
Aktivní látky podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv známým vhodným způsobem, s výhodou ve formě takového farmaceutického složení, které je vhodné pro příslušný způsob, a v dávce, která je účinná pro zamýšlenou léčbu. Tyto aktivní látky a kompozice mohou být podávány například, orálně, intravaskulámě, intraperitoneálně, intranazálně, intrabronchiálně, podkožně, intramuskulámě nebo povrchově (včetně aerosolu).
Aplikace podle vynálezu může sloužit jak pro účely prevence, tak pro účely léčení. Zde použité způsoby a kompozice mohou být použity samostatně nebo ve spojení s dalšími známými terapiemi při prevenci nebo léčení neoplazie. Alternativně, zde popsané způsoby a kompozice mohou být použity jako současně provedené terapie. Například, cyklooxygenáza-2 inhibitor může být podáván samostatně nebo ve spojení s dalšími neoplastickými látkami nebo s jinými látkami zpomalujícími růst nebo dalšími léky nebo výživou.
Spojením „společná terapie“ (nebo „kombinovaná terapie“) se při definování inhibitoru cyklooxygenázy-2 nebo jiné farmaceutické látky rozumí buď podávání každé látky v určitém pořadí v režimu, který zajišťuje blahodárné účinky této kombinace léčiv, nebo simultánní podávání těchto látek buď v podobě jediného přípravku majícího stálý poměr těchto aktivních látek, nebo v podobě několika oddělených přípravků z nichž každý obsahuje pouze jednu látku. Tento vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici pro prevenci a léčení neoplazie, zahrnující terapeuticky účinné množství látky obecného vzorce I ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo rozpouštědlem (společně zde nazývány jako „nosné“ materiály), a jiné antineoplastické látky nebo jiné látky zpomalující růst nebo jiná léčiva nebo živiny.
Pro orální aplikaci může být farmaceutická kompozice například ve formě tablety, kapsle, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutická kompozice s výhodou vyrábí ve formě dávky obsahující přesné množství aktivní ingredience. Příkladem takových dávek jsou kapsle, tablety, prášky, granule nebo suspenze s konvenčními aditivy jako je laktóza, mannitol, kukuřičný nebo bramborový škrob; s pojivý jako je krystalická celulóza, deriváty celulózy, arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatiny; s dezintegrátory jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo sodná sůl karboxymethylcelulózy; s mazadly jako je talek nebo stearát hořečnatý. Aktivní ingredience může být rovněž podávána injekcí. Jako vhodný nosič lze například použít fyziologický roztok, dextrózu nebo vodu.
- 13 CZ 298022 B6
Pro intravenózní, intramuskulámí, podkožní nebo intraperitoneální aplikaci lze látku kombinovat s nějakým sterilním vodným roztokem, který je s výhodou izotonický s krví příjemce. Takovou kompozici lze připravit rozpouštěním pevné aktivní složky ve vodě obsahující fyziologicky kompatibilní látky, například chlorid sodný, glycin a podobně, a mající pufrované pH kompatibilní s fyziologickými podmínkami tak, aby se vytvořil vodný roztok, jež bude sterilní. Kompozice může být v kontejnerech určených pro jednu nebo více dávek, jako jsou zatavené ampule nebo lékovky.
Jestliže je neoplazie lokalizována v gastrointestinálním traktu, může se látka formulovat látku s povlakem, který je stálý vůči kyselinám a nestálý vůči zásadám, a tak zajistit, aby se začala rozpouštět při vysokém pH tenkého střeva. Jsou výhodné formulace, které zvyšují lokální farmakologické účinky a redukují systémovou zádrž.
Přípravky vhodné pro parenterální aplikaci zahrnují sterilní vodné přípravky aktivní látky, které jsou s výhodou vyráběny jako izotonické. Přípravky pro injekce lze rovněž vyrábět suspendováním nebo emulgováním látek do nevodného rozpouštědla, například do rostlinného oleje, glyceridů obsahujících syntetickou alifatickou kyselinu, esterů vyšších alifatických kyselin nebo propylenglykolu.
Přípravky pro zevní použití zahrnují známé gely, krémy, oleje a podobně. Pro aplikaci v podobě aerosolu lze látky míchat se známými aerosolovými excipienty, jako je fyziologický roztok a aplikovat pomocí komerčně dostupných rozprašovačů. Přípravky s obsahem mastných kyselin lze použít ke zvýšení biokompatibility. Aerosolová aplikace je výhodnou metodou podávání při epiteliální neoplazii plic (používá se při prevenci).
Pro rektální aplikaci lze aktivní ingredienci připravit ve formě čípků použitím základů, které jsou pevné při pokojové teplotě a tají nebo se rozpouštějí při tělesné teplotě. Běžně používanými základy jsou kakaové máslo, glycerinovaná želatina, hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylenglykoly různé molekulové hmotnosti a mastné estery polyethylenstearatu.
Dávkovači formu a množství lze snadno odhadnout odkazem na známé léčení neoplazie nebo na profýlaktické režimy. Množství terapeuticky aktivní látky, která je podávána a dávkovači schéma pro léčení nemoci pomocí látek a/nebo kompozic tohoto vynálezu závisí na mnoha faktorech, jako je věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta, vážnost nemoci, způsob a frekvence podávání, použití konkrétní látky, lokace neoplazie, stejně jako na farmakokinetických vlastnostech léčeného jedince, a tudíž se může velmi lišit. Dávka bude obecně nižší, jestliže látky budou podávány lokálně místo systémově, a preventivně místo léčení. Tyto dávky lze aplikovat tak často, jak je to nutné, a tak dlouho, jak posoudí ošetřující lékař. Zkušený lékař posoudí optimalizaci dávkovacího schéma nebo terapeuticky účinné množství inhibitoru pro každého pacienta. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat aktivní ingredienci v rozsahu od 0,1 do 2000 mg, s výhodou v rozsahu od 0,5 do 500 mg a nejlépe v rozsahu od 1 do 200 mg. Vhodná denní dávka se pohybuje v rozsahu 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe v rozsahu 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze aplikovat rozdělením do jedné až čtyř dávek.
Všechny patenty a dokumenty zde u vedené jsou zde tímto zahrnuty odkazem.
Ačkoliv byl vynález popsán s ohledem na specifická provedení, nelze detaily těchto provedení chápat jako limitující.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce II kde R4 je (Ci - C6) halogenalkyl; R5 je hydrido; a kde R6 je fenyl libovolně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin halogen, (Ci - C6) alkylthio, (Ci - C6) alkylsulfonyl, kyano, nitro, (Ci - C6) halogenalkyl, (C| -C6) alkyl, hydroxyl, (C2 - C6) alkenyl, (Cj - C6) hydroxyalkyl, karboxyl, (C3 - C6) cykloalkyl, (Ci - C6) alkylamino, (Ci - C6) dialkylamino, (Cj - C6) alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci - C6) alkoxy, (Ci - C6) halogenalkoxy, sulfamyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklus a amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich derivát, pro přípravu léčiva pro léčbu neoplazie u subjektu.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí sestávající ze skupiny zahrnující:
    4-[5-(4-chlorfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-fenyl-3-trifluormethyl)-l H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;
    4-[5-(4-fluorfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-methoxyfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-chlorfenyl)-(3-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-methylfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4—[5-(3-fluor—4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
  3. 3. Použití podle nároku 2, kde sloučenina je 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluonnethyl)-lHpyrazol-1-yljbenzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Použití podle nároku 2, kde sloučenina je 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lHpyrazol-l-yl]benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Použití podle nároku 2, kde sloučenina je 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Použití podle nároku 1, kde neoplazie zahrnuje rakovinu konečníku, gastrointestinální rakovinu, rakovinu jater, rakovinu močového měchýře, rakovinu děložního krčku, rakovinu prostaty, rakovinu plic, rakovinu prsu a rakovinu kůže.
    - 15 CZ 298022 B6
  7. 7. Použití sloučeniny podle obecného vzorce II kde R4 je (Ci - Cg) halogenalkyl; R5 je hydrido skupina; a R6 je fenyl libovolně substituovaný v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupiny zahrnující halogen, (Ci - C6) alkylthio, (Ci - Cg) alkylsulfonyl, kyano, nitro, (Cj - Cg) halogenalkyl, (Ci - Có) alkyl, hydroxyl, (C2 - Cg) alkenyl, (Ci - Cg) hydroxyalkyl, karboxyl, (C3 - Cý) cykloalkyl, (Ci - Cg) alkylamino, (Ci - Cg) dialkylamino, (Ci - Cg) alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci - Ce) alkoxy, (Ci - Cg) halogenalkoxy, sulfamyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklus a amino; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich derivát, pro přípravu léčiva pro prevenci neoplazie vybrané ze adenomatózních polypů, gastrointestinální rakoviny, rakoviny jater, rakoviny močového měchýře, rakoviny děložního krčku, rakoviny prostaty, rakoviny plic, rakoviny prsu a rakoviny kůže u subjektů, kteří takovou prevenci potřebují.
  8. 8. Použití podle nároku 7, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí zahrnující:
    4-[5-(4-chlorfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-fenyl-3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-fluorfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-methoxyfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-chlorfenyl)-(3-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-methylfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-ÍH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(3-fluor—4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde sloučenina je 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-l-yl]benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Použití podle nároku 8, kde sloučenina je 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lHpyrazol-l-yl]benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Použití podle nároku 8, kde sloučenina je 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    - 16 CZ 298022 B6
  12. 12. Použití sloučeniny selektivní k cyklooxygenáze-2, kde selektivním COX-2 inhibitorem je sloučenina obecného vzorce I (I) kde A je substituent vybraný z částečně nenasycených nebo nenasycených heterocyklických a z částečně nenasycených nebo nenasycených karbocyklických kruhů;
    kde R1 je alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny sestávající z heterocyklu, cykloalkylu, cykloalkenylu a arylu, kde R1 je libovolně substituován v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio;
    kde R2 je methyl nebo amino; a kde R3 je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, aryl, halogenalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocykloalkyl, acyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, aiylsulfonyl, N-alkyl-N-arylaminosulfonyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro přípravu léčiva pro léčbu neoplazie u subjektu.
  13. 13. Použití podle nároku 12, kde A je vybráno ze skupiny zahrnující 5- nebo 6-členný částečně nenasycený heterocyklyl, 5- nebo 6-členný nenasycený heterocyklyl, 9- nebo 10-členný nenasycený kondenzovaný heterocyklyl, (C2 - C6) cykloalkenyl a fenyl; kde R1 je vybráno ze skupiny zahrnující 5- nebo 6-členný heterocyklyl, (Ci - C6) cykloalkyl, (C2 - C6) cykloalkenyl a aryl, vybraný ze skupiny fenyl, bifenyl a naftyl, kde R1 je libovolně substituován v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více zbytky vybranými ze skupiny zahrnující (Ci - C6) alkyl, (Ct - C6) halogenalkyl, kyano, karboxyl, (Ci - C6) alkoxykarbonyl, hydroxy, (Ci - C6) hydroxyalkyl, (C] - Cď) halogenalkoxy, amino, (Ci - C6) alkylamino, fenylamino, (Ci - C6) alkoxyalkyl, (Ci - C6) alkylsulfínyl, halogen, (Ci - C6) alkoxy a (C| - C6) alkylthio; kde R2 je methyl nebo amino; a kde R3 je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující hydrido, oxo, kyano, karboxyl, (Cj - Cé) alkoxykarbonyl, (Ci - C6) karboxyalkyl, (Ci - C6) kyanoalkyl, halogen, (Ci - C6) alkyl, (Ci - C6) alkyloxy, (Ci - Cé) cykloalkyl, fenyl, (Ci - C6) halogenalkyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl, (Cj - C6) hydroxyalkyl, (C3 - C6) aralkyl, acyl, fenylkarbonyl, (Ci - C6) alkoxyalkyl, 5- nebo 6-členný heteroaryloxy, aminokarbonyl, (Ci - C6) alkylaminokarbonyl, (Ct - C6) alkylamino, (Ci - C6) aminoalkyl, (Ci - C6) alkylaminoalkyl, fenyloxy, a (C3 - C6) aralkoxy; nebo jakoukoli jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde A je vybráno ze skupiny zahrnující oxazolyl, izoxazolyl, furyl, thienyl, dihydrofuryl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, izothiazolyl, benzofuryl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, fenyl, a pyridyl; kde R1 je vybráno ze skupiny pyridyl libovolně substituované v jedné ze substituovatelných pozic jedním nebo více methylovými zbytky, a fenyl libovolně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více zbytky vybranými ze skupin: methyl, ethyl, izopropyl, butyl, terč, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxymethyl, tri
    - 17 CZ 298022 B6 fluormethoxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, fenylamino, methoxymethyl, methylsulfmyl, fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, a methylthio; kde R2 je methyl nebo amino; a kde R3 je zbytek vybraný ze skupin hydrido, oxo, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karboxypropyl, karboxymethyl, karboxyethyl, kyanomethyl, fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorethyl, difluorpropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, pentoxy, cyklohexyl, fenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl, pyrazinyl, hydroxylmethyl, hydroxylpropyl, benzyl, formyl, fenylkarbonyl, methoxymethyl, furylmethyloxy, aminokarbonyl, N-methylaminokarbonyl, N,N-dimethylaminokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, Ν,Ν-dipropylamino, N-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, aminomethyl, Ν,Ν-dimethylaminomethyl, N-methyl-N-ethylaminomethyl, benzyloxy, afenyloxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  15. 15. Použití podle nároku 14, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí zahrnující:
    5-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol;
    4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-fenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol;
    4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
    4-(3,5-bis(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
    4-(5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
    4-(3,5-bis(4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid;
    4-(5-(4-chlorfenyl)-3-{4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
    4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
    4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
    4-(4-chlor-3,5-difenyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-feny l-3-(trifluormethy 1)-1 H-pyrazol-1 -y 1] benzensulfonamid;
    4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4—methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-methylfenyl)-(3-trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzennsulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-A-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[4-chlor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    - 18 CZ 298022 B6
    5- (4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en;
    4- [6-(4-fluorfenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzensulfonamid;
    6- (4-fluorfenyl)-7-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[3.4]okt-6-en;
    5- (3-chlor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en;
    4- [6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzensulfonamid;
    5- (3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hept-5-en;
    4— [ 6—(3,4-dichlorfeny l)spiro [2.4] hept-5-en-5-y 1] benzensulfonamid;
    2-(3-chlor-A-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazol;
    2-(2-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)thiazol;
    5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-methylthiazol;
    4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethylthiazol;
    4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(2-thienyl)thiazol;
    4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-benzylaminothiazol;
    4- (4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(l-propylamino)thiazol;
    2-[(3,5-dichlorfenoxy)methyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]thiazol;
    5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethylthiazol;
    1 -methylsulfonyl-4-[ 1,1 -dimethyl-4-(4-fluorfenyl)cyklopenta-2,4-dien-3-yl]benzen;
    4- [4~(4-fluorfenyl)-l,l-dimethylcyklopenta-2,4-dien-3-yl]benzensulfonamid;
    5- (4-fluorfenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]spiro[2.4]hepta-4,6-dien;
    4-[6-(4-fluorfenyl)spiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-yl]benzensulfonamid;
    6- (4-fluorfenyl)-2-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-pyridin-3-karbonitril;
    2- brom-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-pyridin-3-karbonitril;
    6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)ethyl]-2-fenyl-pyridin-3-karbonitril;
    4-[2-(4-methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfbnamid;
    4-[2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[2-(2-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
    3- [l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]^-(trifluormethyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-[ 1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-mcthyl-4-[l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-methyl-5-[l-[4-(mcthylsulfonyl)fenyl]-4-trifluorrnethyl-l H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-methyl-6-[ 1 -[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4- [2-(6-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 2-(3,4-difluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol;
    4-[2-(4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; 4-[2-methyMl-fenyl-5-oxazolyl]benzensulfonamid;
    2-(4-chlorfenyl)-l -[4-(methylsulfonyl)fenyl]^-methyl-l H-imidazol;
    - 19 CZ 298022 B6
    2-(4-chlorfenyl)-1 -[4-(methylsulfony 1 )feny l]-4—fenyl-1 H-imidazol;
    2-(4-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-lH-imidazol;
    2-(3-fluor-A-methoxyfenyl)-l-[4-(methylsiilfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-l H-imidazol;
    1- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl^4-trifluormethyl-l H-imidazol;
    2- (4-methylfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-l H-imidazol;
    4-[2-(3-chlor-4-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
    2-(3-fluor-5-methylfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol;
    4-[2-(3-fluor-5-methylfenyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
    2-(3-methylfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]^l-trifluormethyl-l H-imidazol;
    4-[2-(3-methylfeny])-4-trifluonnethy]-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
    l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-(3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol;
    4-[2-(3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[2-fenyl^l-trifluormethyl-l H-imidazol-1 -yl]benzensulfonamid;
    4-[2-(4-methoxy-3-chlorfenyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid; l-allyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsLilfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-IH-pyrazol;
    4-[l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-3-yl]benzensulfonamid;
    N-fenyl-[4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]acetamid;
    Ethyl-[4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]acetát;
    4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenylethyl)-lH-pyrazol;
    4- (4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-l-(2-fenylethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazol;
    1- ethyl-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(methylsLilfonyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-l H-pyrazol;
    5- (4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-trifluormethyl-lH-imidazol;
    4- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-5-(2-thiofenyl)-2-(trifluormethyl)-l H-imidazol;
    5- (4-fluorfenyl)-2-methoxy-^l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;
    2- ethoxy-5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifliionnethyl)pyridin;
    5—(4—fluorfenyl)-4—[4—(methylsulfonyl)fenyl]—2—(2—propinyloxy)—6—(trifluormethyl)pyridin;
    2-brom-5-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;
    4- [2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4,5-difluorfenyl]benzensulfonamid;
    l-(4-fluorfenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]benzen;
    5- difluormethyI^l-(4-methylsulfonylfenyl)-3-fenylizoxazol;
    4-[3-ethyl-5-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-difluormethyl-3-fenylizoxazoMl-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-hydroxymethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-methyl-3-fenyl-izoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
    l-[2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;
    l-[2-(4-fluor-2-methylfenyl)cyklopenten-l-yI]-4-(methylsulfonyl)benzen;
    - 20 CZ 298022 B6 l-[2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-l-yl]^l-(methylsulfonyl)benzen;
    l-[2-(2,4-dichlorfenyl)cyklopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)bcnzen;
    l-[2-(4-trifluormethylfenyl)cyklopenten-l-yl]^l-(methylsulfonyl);
    [2-trifluormethyl-5-(3,4-difluorfenyl)-4-oxazolyl]benzensulfonamid;
    l-[2-(4-methylthiofenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;
    l-[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;
    4-[2-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
    l-[2-(4-chlorofenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]^l-(methylsulfonyl)benzen;
    4-[2-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethylcyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[2-(4-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[2-(4-chlorfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
    l-[2-(4-rnethoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]-4-(methylsulfonyl)benzen;
    1 -[2-(2,3-difluorfenyl)cyklopenten-l -y l]^l-(methylsulfony l)benzen;
    4-[2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
    1- [2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)cyklopenten-l-yl]^l-(methylsulfonyl)benzen;
    4-[2-(3-chlor-^l-fluorfenyl)cyklopenten-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[2-(2-methylpyridin-5-yl)cyklopenten-l-yl]benzennsulfonamid;
    ethyl 2-[4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl]-2-benzyl-acetát;
    2- [4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol-2-yl]ethanová kyselina;
    2- (terc-butyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol;
    4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyloxazol;
    4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]oxazol; a
    4-[5-(3-fluor-^4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzensulfonamid.
  16. 16. Použití podle nároku 15, kde sloučenina je vybrána ze skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí zahrnující:
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4-[5-(3-f1uor-4-methoxyfenyl)-3-(dinuormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid;
    3- [l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-methyl-5-[l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl]pyridin;
    4- [2-(5-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]benzensulfonamid;
    4—[5—methy 1-3-fenyl izoxazol^l-yljbenzensulfonamid;
    4-[5-hydroxymethyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
    [2-trifluormethyl-5-(3,4-difluorfenyl)-4-oxazolyl]benzensulfonamid;
    4-[2-methyl-4-fenyl-5-oxazolyl]benzensulfonamid; a
    4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl-2-trifluormethyl)-4-oxazolyl]benzensulfonamid.
    - 21 CZ 298022 B6
  17. 17. Použití podle nároku 15, kde sloučeninou je 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-l-yl]benzensulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Použití podle nároku 1, kde neoplazií jsou adenomatózní polypy.
  19. 19. Použití podle nároku 7, kde neoplazií jsou adenomatózní polypy.
CZ0117199A 1996-10-15 1997-10-14 Použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 pro výrobu léciva pro lécení a prevenci neoplazie CZ298022B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2849496P 1996-10-15 1996-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ117199A3 CZ117199A3 (cs) 1999-07-14
CZ298022B6 true CZ298022B6 (cs) 2007-05-30

Family

ID=21843754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0117199A CZ298022B6 (cs) 1996-10-15 1997-10-14 Použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 pro výrobu léciva pro lécení a prevenci neoplazie

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP0932402B1 (cs)
JP (1) JP2001503395A (cs)
KR (1) KR20000049138A (cs)
CN (2) CN1332661C (cs)
AT (2) ATE399547T1 (cs)
AU (1) AU742645B2 (cs)
BR (1) BR9712314A (cs)
CA (1) CA2267186C (cs)
CZ (1) CZ298022B6 (cs)
DE (2) DE69738815D1 (cs)
DK (2) DK1479385T3 (cs)
ES (2) ES2308068T3 (cs)
HK (1) HK1025518A1 (cs)
HU (1) HU227564B1 (cs)
IL (3) IL154501A0 (cs)
NO (1) NO326822B1 (cs)
NZ (3) NZ506515A (cs)
PT (2) PT932402E (cs)
RO (1) RO120172B1 (cs)
RU (1) RU2239429C2 (cs)
SK (1) SK284788B6 (cs)
TR (1) TR199900827T2 (cs)
TW (1) TWI235060B (cs)
UA (1) UA67732C2 (cs)
WO (1) WO1998016227A1 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US20040072889A1 (en) 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
AU2713600A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Use of a matrix metalloproteinase inhibitor and an integrin antagonist in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6403630B1 (en) * 1999-01-27 2002-06-11 Cornell Research Foundation, Inc. Treating cancers associated with overexpression of HER-2/neu
EP1189628A1 (en) * 1999-06-24 2002-03-27 Pharmacia Corporation Combination of tumor necrosis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors for the treatment of inflammation
CN1181819C (zh) * 1999-07-29 2004-12-29 图拉列克股份有限公司 使用五氟苯磺酰胺的综合疗法
DE60037597T2 (de) 1999-11-22 2008-12-11 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Imidazol- Derivate
WO2001054688A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2001275004A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-11 Pharmacia Corporation Use of cox2 inhibitors for treating skin injury from exposure to ultraviolet radiation
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
DE60112312T2 (de) 2000-09-21 2005-12-29 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Imidazolderivate als raf-kinase-inhibitoren
AU2002234165A1 (en) 2000-11-03 2002-05-27 Tularik, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
WO2002089790A1 (en) * 2001-05-03 2002-11-14 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of hpv caused diseases
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
MXPA04003878A (es) * 2001-10-25 2004-07-08 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor selectivo de cicloxigenasa-2.
FR2835433B1 (fr) * 2002-02-01 2006-02-17 Richard Lab M Utilisation de la 1-(-4-chlorobenzoyl)-5methoxy-2-methyl-1h- indole-3acetic 4-(acetylamino)phenylester pour la fabrication d'un medicament destine a inhiber exclusivement la cox2
JP2005522477A (ja) 2002-04-08 2005-07-28 グラクソ　グループ　リミテッド （２−（（２−アルコキシ）−フェニル）−シクロペント−１−エニル）芳香族炭素環式および複素環式酸および誘導体
AU2003258630A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
BRPI0407403B1 (pt) * 2003-02-11 2022-07-19 Cancer Research Technology Ltd Compostos de isoxazol e composição farmacêutica
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
NZ560712A (en) 2005-02-17 2010-12-24 Synta Pharmaceuticals Corp (3,4,5-trisubstituted-phenyl)isoxazole combretastin derivatives for the treatment of disorders
WO2006096778A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Mitsui Norin Co., Ltd Polyphenol coxib combinations and methods
KR20100122513A (ko) * 2008-07-17 2010-11-22 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물
AU2009282901A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Use of a COX-2 inhibitor for the treatment of a COX-2 dependent disorder in a patient not carrying HLA alleles associated with hepatotoxicity
EP3313399A4 (en) 2015-06-29 2019-07-24 NantBio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING RIT1

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4012448A (en) 1976-01-15 1977-03-15 Stanford Research Institute Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin
KR0145953B1 (ko) 1991-07-19 1998-08-17 제임스 클리프튼 보올딩 슈퍼옥사이드의 불균화촉매로서 효과적인 질소를 포함하는 마크로사이클 릭리간드의 망간착물
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ATE160345T1 (de) 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
AU6718494A (en) 1993-05-13 1994-12-12 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP1125932A3 (en) 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
RO119946B1 (ro) 1995-02-13 2005-06-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de izoxazol, utilizaţi pentru tratamentul inflamaţiilor
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
AU5886296A (en) * 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0859779A4 (en) 1995-08-31 2000-04-12 Smithkline Beecham Corp INTERLEUKIN CONVERSION ENZYME AND APOPTOSIS
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015316A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cancer Chemother. Pharmacol. 1994;33(6):515-22; Reicher et all. :Cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors as modulators of cancer therapies *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE271385T1 (de) 2004-08-15
CA2267186A1 (en) 1998-04-23
HU227564B1 (en) 2011-08-29
BR9712314A (pt) 1999-08-31
TR199900827T2 (xx) 1999-07-21
AU742645B2 (en) 2002-01-10
RO120172B1 (ro) 2005-10-28
HUP9904221A2 (hu) 2000-09-28
DK0932402T3 (da) 2004-11-08
ES2308068T3 (es) 2008-12-01
KR20000049138A (ko) 2000-07-25
IL165816A0 (en) 2006-01-15
SK46299A3 (en) 2000-03-13
EP1479385B1 (en) 2008-07-02
NZ509755A (en) 2002-09-27
HUP9904221A3 (en) 2000-12-28
JP2001503395A (ja) 2001-03-13
EP1479385A1 (en) 2004-11-24
NO991793L (no) 1999-04-15
NZ506515A (en) 2002-05-31
DE69738815D1 (de) 2008-08-14
AU4904897A (en) 1998-05-11
NZ334921A (en) 2001-03-30
DE69729946T2 (de) 2005-01-20
ES2224222T3 (es) 2005-03-01
UA67732C2 (uk) 2004-07-15
RU2239429C2 (ru) 2004-11-10
CN1660083A (zh) 2005-08-31
DE69729946D1 (de) 2004-08-26
TWI235060B (en) 2005-07-01
IL128568A0 (en) 2000-01-31
ATE399547T1 (de) 2008-07-15
SK284788B6 (sk) 2005-11-03
CA2267186C (en) 2002-05-14
IL154501A0 (en) 2003-09-17
PT1479385E (pt) 2008-09-02
HK1025518A1 (en) 2000-11-17
CN100558356C (zh) 2009-11-11
CZ117199A3 (cs) 1999-07-14
EP1977749A1 (en) 2008-10-08
DK1479385T3 (da) 2008-08-04
WO1998016227A1 (en) 1998-04-23
EP0932402B1 (en) 2004-07-21
EP0932402A1 (en) 1999-08-04
CN1332661C (zh) 2007-08-22
NO991793D0 (no) 1999-04-15
CN1244122A (zh) 2000-02-09
PT932402E (pt) 2004-11-30
NO326822B1 (no) 2009-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5972986A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
EP0932402B1 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6025353A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
WO1998016227A9 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
CA2270469C (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
CA2372912C (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
NZ517374A (en) Method of using cycloozygenase-2 inhibitors to prevent a neoplasia that produces a prostaglandin
IL154502A (en) Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in the preparation of medicaments for treating angiogenesis-related disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121014