ES2206469T3 - Derivados heterociclicos biciclicos de sulfonamida y ester sulfonico. - Google Patents

Derivados heterociclicos biciclicos de sulfonamida y ester sulfonico.

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ES2206469T3 ES94926372T ES94926372T ES2206469T3 ES 2206469 T3 ES2206469 T3 ES 2206469T3 ES 94926372 T ES94926372 T ES 94926372T ES 94926372 T ES94926372 T ES 94926372T ES 2206469 T3 ES2206469 T3 ES 2206469T3
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Tatsuo Okauchi
Kentaro Yoshimatsu
Naoko Sugi
Takeshi Nagasu
Yoichi Ozawa
Nozomu Koyanagi
Kyosuke Kito
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Abstract

NUEVOS DERIVADOS DE LA SULFAMIDA BICICLICA HETEROCICLICA Y ESTER SULFONICO, REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I) QUE TIENEN UNA ACTIVIDAD ANTITUMORAL Y UNA REDUCIDA TOXICIDAD, SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS Y UN PROCESO PARA SU PRODUCCION, EN EL QUE EL ANILLO A REPRESENTA UN OPCIONALMENTE SUSTITUIDO MONO - O BICICLICO GRUPO AROMATICO ACTIVO; EL ANILLO B REPRESENTA UN OPCIONALMENTE SUSTITUIDO ANILLO DE 6 MIEMBROS DE HIDROCARBURO INSATURADO O UN GRUPO HETEROCICLICO INSATURADO DE 6 MIEMBROS QUE CONTIENEN UN ATOMO DE NITROGENO; EL ANILLO C REPRESENTA UN OPCIONALMENTE SUSTITUIDO GRUPO HETEROCICLICO DE 5 MIEMBROS QUE CONTIENE UNO O DOS ATOMOS DE NITROGENO; W REPRESENTA UN UNICO ENLACE O -CH=CH-; X REPRESENTA -NR1- U OXIGENO; Y REPRESENTA CARBONO O NITROGENO; Z REPRESENTA -NR2O NITROGENO; Y R1 Y R2 REPRESENTAN CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO BAJO.

Description

Derivados heterocíclicos bicíclicos de sulfonamida y éster sulfónico.
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de sulfonamida o de éster sulfónico, a un procedimiento para la preparación del derivado y a una composición de fármaco que contiene el mismo como ingrediente activo.
Técnica anterior
Los agentes quimioterápicos que se han usado en el tratamiento de cánceres incluyen ciclofosfamida como un agente alquilante; metotrexato y fluorouracilo como antimetabolitos; adriamicina, mitomicina y bleomicina como antibióticos; vincristina y etopósido como fármacos derivados de plantas; y cisplatino como complejo metálico. No obstante, esos agentes son insuficientes en su actividad antitumoral, de modo que es muy esperado el desarrollo de un nuevo agente antitumoral.
Además, se han descrito derivados de 2-sulfanilamidoquinoxalina (documento US-A4931433) y derivados de
N-(2-anilino-3-piridinil)bencenosulfonamida (documento EP-A472053) como agentes antitumorales.
Descripción de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar un nuevo derivado de sulfonamida o éster sulfónico que presenta una excelente actividad antitumoral y es diferente de los agentes antitumorales de la técnica anterior en la estructura básica. La presente invención también tiene por objeto proporcionar un procedimiento para la preparación del derivado y una composición de fármaco que contiene el mismo como ingrediente activo.
Con el fin de conseguir los anteriores objetos, los autores de la presente invención han investigado de forma intensiva para descubrir un excelente agente antitumoral. Como resultado de las investigaciones, los autores han descubierto que un nuevo derivado de sulfonamida heterocíclico o de éster sulfónico presenta una excelente actividad antitumoral y es poco tóxico. La presente invención se ha llevado a cabo sobre la base de este hallazgo.
A saber, la presente invención se refiere a un derivado de sulfonamida o de éster sulfónico representado por la fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
1
(en la que A representa un anillo aromático monocíclico o bicíclico que puede estar sustituido,
B representa un anillo hidrocarbonado insaturado de seis miembros o un anillo heterociclo insaturado de seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo, cada uno de los cuales puede estar sustituido,
C representa un heterociclo de cinco miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno que pueden estar sustituidos,
W representa un enlace sencillo o un grupo representado por la fórmula -CH=CH-,
X representa un grupo representado por la fórmula -N(R^{1})- u oxígeno,
Y representa carbono o nitrógeno.
Z representa un grupo representado por la fórmula -N(R^{2})- o nitrógeno, y
R^{1} y R^{2} pueden se iguales o distintos entre sí y cada uno representa hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que se exceptúan (1) el caso en el que A es 4-metilbenceno, W es un enlace sencillo, X es un grupo representado por la fórmula -NH-, B es metoxibenceno y C es imidazol no sustituido y (2) el caso en el que A es 4-(acetamido)benceno o 4-aminobenceno, W es un enlace sencillo, X es un grupo representado por la fórmula -NH-, B es benceno no sustituido y C es pirazol no sustituido).
Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto anterior como un fármaco.
A saber, la presente invención se refiere también a una composición de fármaco que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un derivado de sulfonamida o éster sulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; un procedimiento para el tratamiento de un tumor que comprende administrar un derivado de sulfonamida o éster sulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en la reivindicación 1 a un paciente en una dosis farmacológicamente eficaz; y el uso de un derivado de sulfonamida o éster sulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en la reivindicación 1 en la preparación de un agente antitumoral.
En la fórmula (I) general anterior, A representa "un anillo aromático monocíclico o bicíclico que puede estar sustituido", que se refiere a un anillo hidrocarbonado aromático o un heterociclo aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales puede tener de uno a tres sustituyentes en el mismo. Dicho anillo aromático definido con respecto a A incluye pirrol, pirazol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol, oxazol, benceno, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, naftaleno, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, indol, isoindol, indolizina, indazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoimidazol, benzopirazol y benzotiazol. Estos pueden tener de uno a tres sustituyentes y, cuando están presentes dos o tres sustituyentes, éstos pueden ser iguales o distintos entre sí. Ejemplos de los sustituyentes incluyen amino, que puede estar sustituido con alquilo inferior o cicloalquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, nitro, mercapto, ciano, (alquil inferior)tio, halógeno, grupos representados por la fórmula -a-b [en la que a representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{k}-,
-O(CH_{2})_{k}-, -S-(CH_{2})_{k}- o -N(R^{3})-(CH_{2})_{k}- (en las que k es un número entero de 1 a 5 y R^{3} representa hidrógeno o alquilo inferior); y b representa un grupo representado por la fórmula -CH_{2}-d (en la que d representa amino que puede estar sustituido con alquilo inferior, halógeno, hidroxilo, (alquil inferior)tio, ciano o alcoxi inferior)], grupos representados por la fórmula -a-e-f [en la que a es como se ha definido antes; e representa -S(O)- o -S(O)_{2}-; y f representa amino
que puede estar sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo inferior, trifluorometilo, -(CH_{2})_{m}-b o -N(R^{4})-(CH_{2})_{m}-b (en la que b es como se ha definido antes; R^{4} representa hidrógeno o alquilo inferior; y m es un número entero de 1 a 5)]; grupos representados por la fórmula -a-g-h [en la que a es como se ha definido antes; g representa -C(O)- o -C(S)-; y h representa amino que puede estar sustituido con alquilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}-b o -N(R^{5})-(CH_{2})_{n}-b (en la que b es como se ha definido antes; R^{5} representa nitrógeno o alquilo inferior; y n es un número entero de 1 a 5)]; grupos representados por la fórmula -a-N(R^{6})-g-i [en la que a y g son cada uno como se han definido antes; R^{6} representa hidrógeno o alquilo inferior; e i representa hidrógeno o alcoxi inferior o es como se define con respecto a f]; grupos representados por la fórmula -a-N(R^{7})-e-f (en la que a, e y f son cada uno como se han definido antes; y R^{7} representa hidrógeno o alquilo inferior); y grupos representados por la fórmula -(CH_{2})_{p}-j-(CH_{2})_{q}-b (en la que j representa oxígeno o azufre; b es como se ha definido antes; y p y q pueden ser iguales o distintos entre si y son cada uno un número entero de 1 a 5).
Cuando el sustituyente es un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo, ambos grupos alquilo pueden combinarse formando un anillo de cinco o seis miembros. Además, cuando A es un heterociclo nitrogenado que tiene un grupo hidroxilo o mercapto, este grupo puede estar presente en forma de un grupo oxo o tioxo por resonancia.
B representa "un anillo hidrocarbonado insaturado de seis miembros o un heterociclo insaturado de seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo que puede estar sustituido", que se refiere a benceno o piridina que pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden tener uno o dos sustituyentes en el anillo, siendo los sustituyentes bien iguales o bien diferentes entre si cuando tienen dos sustituyentes.
C representa "un heterociclo de cinco miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno que pueden estar sustituidos", que se refiere a pirrol, pirazol o imidazol, que pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden tener uno o dos sustituyentes en el anillo, siendo los sustituyentes bien iguales o bien diferentes entre si cuando éstos tienen dos sustituyentes.
Ejemplos de los sustituyentes para B y C incluyen grupos halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, oxo representados por la fórmula -C(O)-r (en la que r representa hidrógeno, amino, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxilo), amino sustituido con alquilo inferior y trifluorometilo.
El alquilo inferior definido antes con respecto a R^{1} y R^{2} y los sustituyentes para A, B y C en la fórmula general (I) es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo (amilo), isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo, entre los cuales son preferibles metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e isobutilo, siendo todavía más preferibles metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El cicloalquilo inferior definido con respecto al sustituyente para A incluye ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El alcoxi inferior definido con respecto a los sustituyentes para A, B y C puede ser uno derivado del alquilo inferior anterior y sus ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi, entre los cuales son preferibles metoxi y etoxi. Además, el halógeno definido con respecto a los mismos incluye flúor, cloro y bromo.
El derivado de sulfonamida o de éster sulfónico representado por la fórmula general (I) puede formar una sal junto con un ácido o una base. La presente invención también incluye sales de los compuestos (I). Ejemplos de la sal con un ácido incluyen las sales con ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido sulfúrico, y las sales con ácidos orgánicos tales como ácido butírico, ácido láctico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, mientras que los ejemplos de la sal con una base incluyen las sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio y calcio, y las sales con bases orgánicas tales como trietilamina, arginina y lisina.
No es necesario indicar que la presente invención incluye hidratos e isómeros ópticos de estos compuestos, si están presentes. Aunque los compuestos de la presente invención presentan una alta actividad antitumoral, la presente invención también incluye compuestos que al someterse al metabolismo tal como oxidación, reducción, hidrólisis o conjugación in vivo presentan una actividad antitumoral. Además, la presente invención también incluye compuestos que al someterse al metabolismo tal como oxidación, reducción o hidrólisis in vivo forman los compuestos de la presente invención.
Aunque el compuesto (I) de la presente invención se puede preparar por diversos procedimientos, se describirán a continuación procedimientos representativos para la preparación del compuesto (I)
1) El compuesto (I) se puede preparar haciendo reaccionar un ácido sulfónico representado por la fórmula general (II):
2
(en la que Aa representa un anillo aromático monocíclico o bicíclico que puede tener un sustituyente protegido o no protegido; y W es como se ha definido antes) o uno de sus derivados reactivos con un compuesto representado por la fórmula general (III):
3
(en la que Ba representa un anillo hidrocarbonado insaturado de seis miembros o un heterociclo de seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo, cada uno de los cuales tiene un sustituyente protegido o no protegido; Ca representa un heterociclo de cinco miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno que pueden tener un sustituyente protegido o no protegido; y X, Y y Z son cada uno como se han definido antes).
El derivado reactivo del ácido sulfónico (II) puede ser cualquiera de los convencionales y sus ejemplos incluyen haluros de sulfonilo, anhídrido sulfónico y N-sulfonilimidazolida, entre los cuales es particularmente preferido el haluro de sulfonilo. Aunque el disolvente a usar en la reacción anterior no está limitado particularmente, se usa preferiblemente un disolvente en el que los materiales de partida sean solubles y que sea poco reactivo con los materiales. Ejemplos de dicho disolvente incluyen piridina, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, éter etílico, diclorometano, dimetilformamida y mezclas de dos o más de los mismos. Cuando se libera un ácido con el progreso de la reacción como en el caso del uso de un haluro del ácido sulfónico, se prefiere que la reacción sea llevada a cabo en presencia de un agente desacidificante adecuado. Desde este punto de vista, se prefiere en particular el uso de un disolvente básico tal como piridina. Cuando se usa un disolvente neutro, puede añadirse una sustancia básica tal como un carbonato alcalino o una amina terciaria orgánica. Por supuesto, el disolvente que se va a usar en la reacción no queda limitado a los descritos antes. Aunque la reacción transcurra de forma general a temperatura ambiente, ésta se puede lleva a cabo con enfriamiento o calentamiento según sea necesario. El tiempo de reacción es por lo general de 10 minutos a 20 horas y puede seleccionarse de forma arbitraria en función de los materiales de partida y la temperatura de la reacción.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo amino o hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede convertir en un derivado de sulfonamida o un derivado de éster sulfónico (I) que tiene un grupo hidroxilo o amino libre por un procedimiento convencional de desbloqueo tal como el tratamiento con un ácido o base o reducción catalítica.
2) El compuesto (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (IV):
4
(en la que Aa, Ba, W, X y Z son cada uno como se han definido antes) con un agente halogenante. Ejemplos de agente halogenante incluyen, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, N-bromo-acetamida, cloro y bromo. Aunque el disolvente que se va a usar en la reacción no está limitado particularmente, ejemplos de disolventes incluyen cloroalcanos tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono; compuestos aromáticos clorados tales como clorobenceno y diclorobenceno; y disolventes solubles en agua tales como dimetilformamida, dioxano, piridina y acetonitrilo. La temperatura de reacción varia por lo general de -50 a 100ºC, aunque varía en función de los tipos de agente halogenante y sustrato.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo amino o hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede convertir en un derivado de sulfonamida o en un derivado de éster sulfónico (I) que tiene un grupo hidroxilo o amino libre por un procedimiento convencional de desbloqueo tal como tratamiento con un ácido o base o reducción catalítica.
3) El compuesto (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V):
5
(en la que Aa, Ba, W, X y Z son cada uno como se han definido antes; y E representa un sustituyente convertible en un grupo ciano a través de una deshidratación) con un agente deshidratante. Ejemplos de dicho sustituyente que puede convertirse en un grupo ciano por deshidratación incluyen (hidroxiimino)metilo y carbamoilo.
De forma alternativa, la oxima o amida del ácido se puede preparar a partir del aldehído o ácido carboxílico material de partida y se puede hacer reaccionar con un agente deshidratante sin aislarse. El agente deshidratante puede ser uno cualquiera de los usados convencionalmente en la síntesis de nitrilos y sus ejemplos incluyen anhídrido acético, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, dióxido de selenio y 1,3-diciclohexilcarbodiimida. Aunque el disolvente que se va a usar en la reacción no está limitado particularmente, se usa preferiblemente un disolvente en el que los materiales de partida sean solubles y que sea poco reactivo con los mismos, y sus ejemplos incluyen piridina, éter etílico, benceno, dimetilformamida, tetracloruro de carbono, acetonitrilo, tetrahidrofurano y mezclas de dos o más de los mismos. La temperatura de reacción varía por lo general de -50 a 150ºC, aunque ésta varía en función del tipo de agente deshidratante y sustrato.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo amino o hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede convertir en un derivado de sulfonamida o en un derivado de éster sulfónico (I) que tenga un grupo hidroxilo o amino libre por un procedimiento convencional de desbloqueo tal como tratamiento con ácido o base o reducción catalítica.
4) El compuesto (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (VI):
6
(en la que Ab representa un anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene un sustituyente que puede convertirse en un grupo amino mediante reducción y puede tener un sustituyente protegido o no protegido; y Ba, Ca, W, X, Y y Z son cada uno como se han definido antes) con un agente reductor. El sustituyente que puede convertirse en un grupo amino por reducción incluye grupos nitro, nitroso, hidroxiamino y azo.
Aunque la reducción se puede llevar a cabo por cualquier procedimiento convencional para reducir un grupo nitro, se lleva a cabo preferiblemente por reducción catalítica usando paladio-carbón u óxido de platino como catalizador o reducción usando un ácido junto con cinc, hierro o estaño. La reducción catalítica se lleva a cabo por lo general en un disolvente orgánico tal como metanol, tetrahidrofurano o dimetilformamida a presión normal o elevada.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede convertir en un derivado de sulfonamida o en un derivado de éster sulfónico (I) que tiene un grupo hidroxilo libre por un procedimiento convencional de desbloqueo tal como el tratamiento con ácido o base o reducción catalítica.
5) El compuesto (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (VII):
7
(en la que Ac representa un anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene un grupo lábil en el anillo o el sustituyente y puede tener un sustituyente protegido o no protegido; y Ba, Ca, W, X, Y y Z son cada uno como se han definido antes) con un nucleófilo. El grupo lábil incluye grupos halógeno, metanosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi. El nucleófilo incluye aminas, alcoholes y tioles. El alcohol o tiol se puede usar en forma de una sal con un metal alcalino o similar. Aunque el disolvente que se va a usar en la reacción no está particularmente limitado, se usa preferiblemente un disolvente en el que sean solubles los materiales de partida y que sea poco reactivo con los mismos. Ejemplos de dicho disolvente incluyen tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y agua. La temperatura de reacción varía por lo general de -50 a 150ºC, aunque ésta varía en función del tipo de sustrato.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo amino o hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede convertir en un derivado de sulfonamida o en un derivado de éster sulfónico (I) que tiene un grupo amino o hidroxilo libre por un procedimiento convencional de desbloqueo tal como el tratamiento con ácido o base o reducción catalítica.
Seguidamente, se describirá la preparación del compuesto de partida (II) y sus derivados reactivos y (III).
El compuesto de partida (II) y sus derivados reactivos incluyen tanto compuestos conocidos como nuevos compuestos. Estos nuevos compuestos se pueden preparar cada uno aplicando uno de los procedimientos que ya se han citado para la preparación de compuestos conocidos o combinando dos o más de los procedimientos. Por ejemplo, se pueden aplicar a la preparación de nuevos cloruros de sulfonilo procedimientos descritos en Chem. Ber., 90, 841 (1957), J. Med. Chem., 6, 307 (1963), J. Chem. Soc. (c), 1998., 1265, Chem. Lett., 1992, 1483, J. Am. Chem. Soc., 59, 1837 (1937), J. Med. Chem., 23, 1376 (1980), J. Am. Chem. Soc., 70, 375 (1948) y J. Am. Chem. Soc., 78, 2171 (1956).
El compuesto de partida (III) también incluye tanto compuestos nuevos como compuestos conocidos. El compuesto de partida (III) en el que H-X es amino (H_{2}N)- se puede preparar el compuesto nitro correspondiente por un procedimiento convencional para reducir un grupo nitro. Esta reducción se lleva a cabo preferiblemente de forma catalítica con paladio-carbón como catalizador o usando polvo de cinc y ácido clorhídrico. La reducción catalítica se puede llevar a cabo de forma general en un disolvente orgánico tal como metanol, tetrahidrofurano o dimetilformamida a presión normal o elevada.
El compuesto de partida (III) en el que X-H es hidroxilo (HO-) se puede preparar por diazotación del compuesto de amino anterior e hidrólisis del diazocompuesto resultante.
Cuando el compuesto de partida es un nuevo compuesto, éste se puede preparar aplicando uno de los procedimientos que ya se han citado antes para la preparación de compuestos conocidos, o combinando dos o más de dichos procedimientos. Por ejemplo, se puede preparar un nuevo compuesto de partida aplicando el procedimiento descrito en Can. J. Chem., 42, 1235 (1964), Chem. Abst., 59, 8855f (1963) o Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989) mediante las siguientes rutas de reacción:
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Esquema de reacción 1
8
en el que las Q son iguales o distintos entre si y representan cada una un sustituyente; G representa halógeno y t es un número entero de 0 a 2.
Esquema de reacción 2
9
en el que Q y t son cada uno como se han definido antes.
Esquema de reacción 3
10
en el que Q, G y t son cada un como se han definido antes; y DPPA se refiere a azida de difenilfosforilo.
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Esquema de reacción 4
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12
en el que Q, G y t son cada uno como se han definido antes; y DDQ se refiere a 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa como fármaco, éste se administra por vía oral o parenteral. Aunque la dosis del mismo varía dependiendo de la intensidad de los síntomas; la edad, el sexo, peso y sensibilidad de un paciente; el procedimiento, periodificación e intervalo de administración; las propiedades, dispensación y tipo de preparación farmacéutica; el tipo de un ingrediente activo y similares y por tanto no está limitada de forma particular, la dosis para un adulto al día varía de 10 a 6000 mg, preferiblemente de 50 a 4000 mg, todavía más preferiblemente, de 100 a 3000 mg, que se administran por lo general en 1 a 3 porciones al día.
Se prepara una preparación sólida para administración oral añadiendo un diluyente y, si fuera necesario, un aglutinante, disgregante, lubricante, colorante y/o corrector a un ingrediente activo y se conforma la mezcla obtenida en un comprimido, comprimido recubierto, gránulos, gránulos finos, polvos o cápsulas por el procedimiento convencional.
Ejemplos de diluyentes incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio; de aglutinante incluyen poli(alcohol vinílico), etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; de lubricante incluyen estearato de magnesio, talco y sílice; de colorante incluyen los autorizados como aditivos farmacéuticos; y los de correctores incluyen polvo de cacao, mentol, polvo aromático, esencia de menta, borneol y corteza de canela en polvo. Por supuesto, el comprimido y los gránulos pueden revestirse de forma adecuada con azúcar, gelatina o similares si fuera necesario.
Se prepara una inyección añadiendo un regulador de pH, tampón, agente de suspensión, agente solubilizador, agente de isotonicidad y/o conservante a un ingrediente activo según sea necesario y conformando la mezcla obtenida en una inyección para administración intravenosa, subcutánea o intramuscular por un procedimiento convencional. Si fuera necesario, la inyección preparada se puede liofilizar por un procedimiento convencional.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, polvo de tragacanto, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de polioxietilensorbitán.
Ejemplos de un agente solubilizador incluyen aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de polioxietilensorbitán, macrogol y éster etílico de ácido grasos de aceite de ricino.
Ejemplos de estabilizador incluyen sulfito sódico y metasulfito sódico; y los de conservante incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
A continuación se describirán ejemplos farmacológicos experimentales para ilustrar el efecto del compuesto de la presente invención, en el que se usó como control para la evaluación del efecto 2-sulfanilamido-5-cloroquinoxalina (CQS: patente japonesa abierta a consulta nº 62-426), que es una conocida sulfonamida heterobicíclica.
Ejemplo experimental 1
Ensayo antitumoral in vitro contra células 38 de colon (células de cáncer de colon de ratón)
Se inocularon en cada uno de los pocillos de una placa de microvaloración de fondo plano de 96 pocillos 2,5 x 10^{3} (0,1 ml) células 38 de colon suspendidas en medio RPMI1640 (un producto de Sanko Junyaku) que contenía 10% de suero bovino fetal, penicilina (100 unidades/ml), estreptomicina (100 \mug/ml), mercaptoetanol (5 x 10^{-5} M) y piruvato sódico (1 mM) y se cultivaron en un incubador que contenía 5% de dióxido de carbono a 37ºC durante un día.
Se disolvió un compuesto de ensayo conforme a la presente invención en dimetil sulfóxido en una concentración de 20 mg/ml y la solución resultante se diluyó con suero bovino fetal al 10%/medio RPMI1640 hasta una concentración de 200 \mug/ml. La solución resultante se diluyó con suero bovino fetal al 10%/medio RPMI 1640 para preparar diluciones en serie a la tercera parte siendo la concentración máxima 200 \mug/ml. Las diluciones obtenidas se vertieron cada una en el pocillo de la placa de cultivo descrita antes en una cantidad de 0,1 ml. La placa resultante se cultivo a 37ºC en un incubador que contenía 5% de dióxido de carbono durante 3 días.
A continuación, se añadió una solución de MMT [bromuro de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio] (que tiene una concentración de 3,3 mg/ml) a cada pocillo en una cantidad de 0,05 ml. Las mezclas resultantes se incubaron adicionalmente durante 2 horas. El líquido sobrenadante se eliminó de cada pocillo por aspiración. El formazano formado se disolvió en 0,1 ml de dimetil sulfóxido. Se determinó la absorbancia a 540 nm con un lector de microplacas y se tomó la absorbancia como un índice del número de células viables. La relación de inhibición del compuesto de ensayo se calculó conforme a la siguiente fórmula para determinar la CI_{50} del compuesto de ensayo, refiriéndose la CI_{50} a la concentración a la cual se inhiben el 50% de las células 38 de colon de ratón:
\text{relación de inhibición (%)} = \frac{C - T}{C} x 100
T: absorbancia del pocillo que contiene un compuesto de ensayo
C: absorbancia del pocillo que no contiene compuesto de ensayo
Los valores de CI_{50} determinados de este modo se presentan en las Tablas 1-1 y 1-2.
TABLA 1-1 Ensayo antitumoral in vitro contra células 38 de colon
13
TABLA 1-2 Ensayo antitumoral in vitro contra células de colon 38
14
Ejemplo experimental 2
Ensayo antitumoral in vivo contra células 38 de colon (cáncer de colon de ratón)
Se trasplantaron aproximadamente 75 mg de células 38 de colon por vía subcutánea en el costado de cada ratón BDF_{1} (7 semanas de edad, hembra). Se suspendió un compuesto de ensayo conforme a la presente invención en solución salina fisiológica que contenía 3,5% de dimetil sulfóxido y 6,5% de Tween 80 y se administró por vía intraperitoneal la suspensión obtenida a los ratones en una dosis previamente determinada una vez al día durante 8 días desde el día siguiente al trasplante. Por otro lado, se administró por vía intraperitoneal solo una solución de solución salina fisiológica que contenía 3,5% de dimetil sulfóxido y 6,5% de Tween 80 a los ratones del grupo testigo. El grupo testigo estaba formado por diez ratones, mientras que el grupo tratado estaba formado por seis ratones.
El día 21 después del trasplante, se extirpó el tumor de cada ratón para determinar su peso. Se determinó la relación de inhibición del crecimiento del tumor por la fórmula siguiente:
\text{relación de inhibición (%)} = \frac{C - T}{C} x 100
T: peso medio del tumor del grupo tratado
C: peso medio del tumor del grupo testigo
Los resultados se presentan en la Tabla 2.
TABLA 2 Ensayo antitumoral in vivo contra células 38 de colon
15
Ejemplo experimental 3
Ensayo antitumoral in vivo contra HCT116 (cáncer de colon humano)
Se trasplantaron por vía subcutánea en el costado de ratones inmunodeprimidos (BALB/c\cdotnu/nu, de 7 a 8 semanas de edad, hembra) HCT116 (5 a 8 x 10^{6}). Se suspendió un compuesto de ensayo conforme a la presente invención en una solución salina fisiológica que contenía 3,5% de dimetil sulfóxido y 6,5% de Tween 80 y se administró la suspensión obtenida intraperitonealmente a los ratones tratados antes una vez al día en una dosis previamente determinada durante 4 días después de lo cual el volumen del tumor había aumentado hasta aproximadamente 100 mm^{3}, que fue aproximadamente 7 días después del trasplante. Por otro lado, se administró intraperitonealmente a los ratones del grupo testigo solo una solución salina fisiológica que contenía 3,5% de dimetil sulfóxido y 6,5% de Tween 80. El grupo testigo estaba formado por diez ratones, mientras que cada grupo tratado estaba formado por cinco ratones. El día 21 después del inicio de la administración se extirpó el tumor de cada ratón para determinar su peso. La relación de inhibición de crecimiento del tumor se determinó por la fórmula siguiente:
\text{relación de inhibición (%)} = \frac{C - T}{C} x 100
T: peso medio del tumor del grupo tratado
C: peso medio del tumor del grupo testigo
Los resultados se presentan en la Tabla 3.
TABLA 3 Ensayo antitumoral in vivo contra HTC116
16
Como resulta evidente a partir de los resultados de los ejemplos experimentales anteriores, los compuestos de la presente invención presentan una actividad antitumoral excelente como para que sean útiles como agentes antitumorales.
Ejemplos
A continuación se describirán ejemplos de preparación referidos a la preparación de los compuestos de partida usados en la preparación de los compuestos de la presente invención y ejemplos con respecto a los compuestos representativos conforme a la presente invención, aunque la presente invención no queda limitada a los mismos.
Ejemplo de preparación 1
7-bromo-1H-indol
17
Se añadió una solución 1,00 M (100 ml) de bromuro de vinilmagnesio (100 mmol) en tetrahidrofurano a 250 ml de una solución de 5,05 g (25 mmol) de 2-bromonitrobenceno en tetrahidrofurano a -40ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó como tal durante 40 minutos y se vertió en 500 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla obtenida se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 2,89 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,56 (1H, dd, J=2,9, 1,8 Hz), 6,94 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,30 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,40 (1H, t, J=2,9 Hz), 7,56 (1H, d, J=7,8 Hz), 11,16-11,46 (1H, m ancho).
Ejemplo de preparación 2
7-amino-1H-indol
18
Se añadió por goteo una solución 2,5M (16,5 ml) de n-butil litio (41,3 mmol) en hexano a 50 ml de una solución de 2,70 g (13,8 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 1 en tetrahidrofurano a -70ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla obtenida se agitó a -70ºC durante 15 minutos y a -20ºC a -10ºC durante 30 minutos. La mezcla resultante se enfrió hasta -70ºC de nuevo, seguido por la adición gota a gota de 3,9 ml (18 mmol) de azida de difenilfosforilo. La mezcla obtenida se agitó a -70ºC durante una hora y a -40ºC durante una hora. Se añadieron 22,3 ml de una solución 3,4 M de hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio (75,8 mmol) en tolueno a la mezcla resultante a -40ºC. La mezcla obtenida se agitó a -30ºC a -20ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de un tampón fosfato de pH 7,0. La mezcla resultante se filtró para eliminar los restos insolubles y el filtrado se extrajo con éter etílico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de una sal común de forma sucesiva, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 1,29 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,01 (2H, s ancho), 6,25-6,33 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J=7,9, 7,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,23 (1H, t, J=2,7 Hz), 10,48-10,72 (1H, m ancho).
Cada uno de los siguientes compuestos de partida se preparó a partir de derivados de 2-bromonitrobenceno de una forma similar a la de los Ejemplos de preparación 1 y 2.
7-amino-4-metoxi-1H-indol,
7-amino-4-bromo-1H-indol.
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Ejemplo de preparación 3
7-bromo-3-cloro-4-metil-1H-indol
19
Se añadió N-clorosuccinimida (4,0 g, 30,0 mmol) a 250 ml de una solución en acetonitrilo de 5,8 g (27,6 mmol) de 7-bromo-4-metil-1H-indol preparado a partir de 2-bromo-5-metilnitrobenceno de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 1. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche, seguido por la adición de 50 ml de una solución 1N acuosa de hidróxido sódico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 6,7 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} \delta (ppm): 2,74 (3H, s), 6,75-7,26 (3H, m), 8,23 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación 4
7-amino-3-cloro-4-metil-1H-indol
20
De una forma similar a la del Ejemplo de preparación 2, se preparó el compuesto del epígrafe (2,6 g) a partir de 6,37 g (26,1 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} \delta (ppm): 2,70 (3H, s), 6,39-7,14 (3H, m), 8,15 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación 5
Cloruro de 4-sulfamoilbencenosulfonilo
21
Se añadió 4-aminobencenosulfonilo (6,4 g, 37,2 mmol) a una mezcla que comprenden 12,5 ml de agua y 6,3 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla obtenida se agitó, seguido por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de 2,56 g (37,1 mmol) de nitrito sódico a 0ºC o inferior. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una solución de ácido acético saturada con dióxido de azufre (preparada por saturación de 35 ml de ácido acético con dióxido de azufre y añadiendo 1,5 g de cloruro cúprico dihidratado a la solución resultante) con enfriamiento en hielo y agitación. Después de 10 minutos, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo-agua para dar un precipitado. Este precipitado se recuperó por filtración, se lavó con agua y se disolvió en tetrahidrofurano. La solución obtenida se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad dando 3,5 g del compuesto del epígrafe.
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Ejemplo de preparación 6
Cloruro de 4-(sulfamoilmetil)bencenosulfonilo
22
Se suspendió 4-nitrofenilmetanosulfonamida (5,0 g, 23,1 mmol) en 90% de ácido acético y se sometió a hidrogenación en presencia de paladio-carbón a temperatura normal y presión normal. La mezcla de reacción resultante se filtró para eliminar el catalizador y se concentró el filtrado hasta sequedad dando 4,3 g de 4-aminofenilmetanosulfonamida. Este producto se añadió a una mezcla que comprendía 40 ml de agua y 4,1 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla obtenida se agitó, seguido por la adición, gota a gota, de una solución acuosa saturada de 1,63 g (23,6 mmol) de nitrito sódico a una temperatura igual o inferior a 0ºC.
La mezcla de reacción se añadió a una solución de ácido acético saturada con dióxido de azufre (preparada saturando 30 ml de ácido acético con dióxido de azufre y añadiendo 0,97 g de cloruro cúprico dihidratado a la solución resultante) con enfriamiento en hielo y agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y se vertió sobre hielo-agua. La mezcla obtenida se saturó con una sal común y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad dando 1,7 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm:) 4,26 (2H, s), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz).
Cada uno de los siguientes compuestos se preparó de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 5 ó 6.
Cloruro de 4-(N-metilsulfamoil)bencenosulfonilo,
Cloruro de 4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonilo,
Cloruro de 4-(N-metoxisulfamoil)bencenosulfonilo,
Cloruro de 4-[(metanosulfonamido)metil]bencenosulfonilo,
Cloruro de 4-(N-metilmetanosulfonamido)bencenosulfonilo,
Cloruro de 4-(1-pirrolidinilsulfonil)bencenosulfonilo,
Cloruro de 4-(1-pirrolidinilcarbonil)bencenosulfonilo,
Cloruro de 3-cianobencenosulfonilo,
Cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo
Cloruro de 4-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]bencenosulfonilo.
Ejemplo de preparación 7
3-ciano-7-nitro-1H-indol
23
Se disolvió en 150 ml de dimetilformamida 3-formil-7-nitro-1H-indol (10,15 g, 53,4 mmol), seguido por la adición de 3,93 g (56,0 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina y 4,5 ml (55,6 mmol) de piridina. La mezcla obtenida se agitó calentando de 70 a 80ºC durante 2 horas, seguido por la adición de 6,3 g (56,8 mmol) de dióxido de selenio y aproximadamente 5 g de sulfato de magnesio. La mezcla obtenida se mantuvo a 70-80ºC con calentamiento durante 2,5 horas y se filtró para eliminar los insolubles. El filtrado se concentró. Se añadió agua al concentrado para precipitar los cristales, que se recuperaron por filtración, se lavaron con agua y éter etílico, sucesivamente, y se disolvieron en una mezcla de tetrahidrofurano/acetona. La mezcla obtenida se filtró para eliminar los insolubles, y el filtrado se concentró, seguido por la adición de acetato de etilo. Los cristales así precipitados se recuperaron por filtración dando 8,61 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,48 (1H, t, J=8,1 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,27 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,47 (1H, s), 12,70-13,00 (1H, ancho).
Ejemplo de preparación 8
7-amino-3-ciano-1H-indol
24
Se suspendió el compuesto (2,80 g, 15,0 mmol) preparado en el Ejemplo de preparación 7 en 100 ml de metanol y se sometió a hidrogenación en presencia de paladio-carbón a temperatura normal y a presión normal. Después de eliminar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró hasta sequedad dando 2,31 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 5,32, 5,34 (2H, s+s), 6,47 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 8,13 (1H, s), 11,55-11,90 (1H, ancho).
Ejemplo de preparación 9
7-amino-3,4-dicloro-1H-indol
25
Se sometió a cloración de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 3 7-bromo-4-cloro-1H-indol, preparado a partir de 2-bromo-5-cloronitrobenceno de forma similar a la del Ejemplo de la preparación 1. El producto obtenido se convirtió en el compuesto del epígrafe reemplazando el grupo bromo con un grupo amino de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 5,26 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 11,08-11,27 (1H, m).
Se preparó 7-amino-4-terc-butildimetilsililoxi-3-cloro-1H-indol de una forma similar a la que se ha descrito antes.
Ejemplo de preparación 10
7-amino-3-cloro-1H-indol
26
Se disolvió 7-nitro-1H-indol (1,076 g, 6,64 mmol) en 30 ml de acetonitrilo, seguido por la adición de 920 mg (6,89 mmol) de N-clorosuccinimida. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla resultante formando un precipitado. El precipitado se recuperó por filtración y se lavó con agua dando 1,2 g de 3-cloro-7-nitro-1H-indol pulverulento. Este polvo (863 mg, 4,39 mmol) se suspendió en 10 ml de etanol, seguido por la adición de 4,95 g (21,9 mmol) de cloruro estannoso dihidratado y 100 \mul de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante 30 minutos, seguido por la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla obtenida se filtró para eliminar los insolubles. Se añadió acetato de etilo al filtrado para llevar a cabo la extracción. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 490 mg del compuesto del epígrafe.
El compuesto del epígrafe se preparó también hidrogenando 3-cloro-7-nitro-1H-indol en presencia de un catalizador de platino-carbón a temperatura normal y presión normal.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 5,14 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J=7,5, 1,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J=7,9, 0,73 Hz), 6,81 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,85 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación 11
Cloruro de 4-(2-sulfamoiletil)bencenosulfonilo
27
Se añadió 2-feniletanosulfonamida (1,3 g, 7,3 mmol) a 2,4 g (36,5 mmol) de ácido clorosulfónico con enfriamiento con hielo en 20 minutos. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y se vertió sobre hielo-agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa de sal común, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente, dando así 1,6 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,97-3,02 (2H, m), 3,21-3,26 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz).
Cada uno de los siguientes compuestos se preparó de una forma similar a la descrita antes.
Cloruro de 4-[2-(metilsulfonil)etil]bencenosulfonilo,
Cloruro de 4-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etil]bencenosulfonilo,
Cloruro de 4-[2-(metanosulfonamido)etil]bencenosulfonilo,
Cloruro de 4-(N-metilacetamido)bencenosulfonilo.
Ejemplo de preparación 12
5-bromo-7-nitro-1H-indol
28
Se añadió 1-acetil-5-bromo-7-nitroindolina (5,05 g, 17,7 mmol) a una mezcla que comprendía 6 ml de etanol y 40 ml de ácido clorhídrico 6N. La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante 3 horas, se neutralizó con carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 4,13 g de 5-bromo-7nitroindolina. Este compuesto (301 mg, 1,24 mmol) se añadió a 10 ml de tolueno, seguido por la adición de 580 mg (2,55 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona. La mezcla obtenida se llevó a reflujo calentando bajo agitación durante 3,5 horas y se filtró para eliminar los insolubles. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 252 mg del compuesto del epígrafe.
Ejemplo de preparación 13
5-bromo-3-formil-7-nitro-1H-indol
29
Se añadió oxicloruro de fósforo (210 mg, 1,4 mmol) a 1,0 g (14 mmol) de dimetilformamida en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. La mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos, seguido por la adición de 240 mg (1,0 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 12 a 0ºC. La mezcla obtenida se agitó a 0ºC durante 20 minutos y a 100ºC durante 30 minutos, se enfrió con hielo y se vertió sobre hielo-agua. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, mientras que se mantenía el pH de 7 a 8 mediante la adición de solución acuosa 1N de hidróxido sódico. El precipitado así formado se recuperó por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 239 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8,31 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,55 (1H, s), 8,65 (1H, d, J=1,8 Hz), 10,05 (1H, s), 12,89 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación 14
7-amino-5-bromo-3-ciano-1H-indol
30
Se disolvió en una mezcla que comprendía 10 ml de metanol y 10 ml de tetrahidrofurano, 5-bromo-3-ciano-7-nitro-1H-indol (214 mg, 0,8 mmol) preparado a partir del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 13 de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 7 y se sometió a hidrogenación en presencia de óxido de platino a una presión de 2,93 x 10^{5} Pa de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad dando 189 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,68-5,71 (2H, m), 6,60 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,16 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de preparación 15
3-acetil-7-amino-1H-indol
31
Se añadió una solución 1,0M (11 ml) de cloruro de dimetilaluminio en hexano a 50 ml de una solución de 1,2 g (7,5 mmol) de 7-nitro-1H-indol en diclorometano a 0ºC en un atmósfera de nitrógeno, seguido por la adición de 2,1 ml (29,5 ml) de cloruro de acetilo a 0ºC. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. El precipitado así formado se recuperó por filtración y se lavó con etanol caliente suficientemente. Las aguas de lavado y el filtrado se reunieron y concentraron. Se añadió agua al residuo y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 3-acetil-7-nitro-1H-indol. Este producto se disolvió en 100 ml de metanol y se sometió a hidrogenación en presencia de paladio-carbón a temperatura normal y presión normal. Después de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado hasta sequedad dando 790 mg del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 1 N-(1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida
32
Se disolvió en 40 ml de piridina el compuesto (1,50 g, 11,3 mmol) preparado en el Ejemplo de preparación 2. Se añadieron 2,57 g (11,6 mmol) de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo a la solución obtenida a temperatura ambiente con agitación. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. Se añadió al residuo obtenido acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,2 N. La fase orgánica se recuperó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vació para eliminar el disolvente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 3,50 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,42 (1H, dd, J=2,8, 2,0 Hz), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J=3,2, 2,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,94-8,02 (2H, m), 8,30-8,38 (2H, m), 10,23 (1H, s), 10,74-10,87 (1H, m).
Ejemplo 2 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida
33
Se disolvió el compuesto (8,98 g, 28,3 mmol) preparado en el Ejemplo 1 en una mezcla que comprendía 280 ml de diclorometano y 7 ml de dimetilformamida, seguido por la adición de 4,16 g (31,2 mmol) de N-clorosuccinimida en atmósfera de nitrógeno con agitación. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, seguido por la adición de 50 ml de agua. La mezcla obtenida se concentró hasta aproximadamente 80 ml, seguido por la adición de acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,2 N. La fase orgánica se recuperó, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de sal común, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 7,98 g del compuesto del epígrafe.
P.f.: 199,5 a 200,5ºC (recristalizado en cloroformo).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,72 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47-7,53 (1H, m), 7,92-8,02 (2H, m), 8,30-8,41 (2H, m), 10,33 (1H, s), 11,07-11,22 (1H, m).
Ejemplo 3 4-amino-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
34
Se disolvió el compuesto (7,98 g, 22,7 mmol) preparado en el Ejemplo 2 en 220 ml de metanol. La solución obtenida se llevó a reflujo calentando con agitación. Se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y 7,40 g de polvo de cinc a la solución resultante tres veces a intervalos de 10 minutos. La mezcla obtenida se llevó a reflujo durante 10 minutos, se enfrió, se neutralizó con un gran exceso de hidrogenocarbonato sódico y se filtró para eliminar los insolubles. El filtrado se concentró y se disolvió el residuo obtenido en acetato de etilo. La solución obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, una solución acuosa 2N de carbonato sódico y una solución acuosa saturada de sal común, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente, dando así 7,21 g del compuesto del epígrafe.
P.f.: 174,5 a 176ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,97 (2H, s ancho), 6,48 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,56 (1H, s), 10,86-10,98 (1H, m).
Ejemplo 4 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metanosulfonamido)bencenosulfonamida
35
Se disolvió en 1 ml de piridina el compuesto (68 mg, 0,211 mmol) preparado en el Ejemplo 3, seguido de la adición de 15 \mul (0,194 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche, seguido de la adición de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y agua, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice dando 76 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 213,5 a 214ºC (descomposición (desc.)) (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,08 (3H, s), 6,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,92 (1H, s ancho), 10,38 (1H, s ancho), 10,99 (1H, s ancho).
Ejemplo 5 4-bromometil-N-(1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
36
Se hizo reaccionar cloruro de 4-bromometilbencenosulfonilo con el compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 2 a temperatura ambiente en presencia de cantidades equimolares de piridina en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción resultante se trató de la misma forma que en el Ejemplo 1 dando el compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,70 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J=3,1, 1,1 Hz), 6,71 (1H, ddd, J=7,4, 3,2, 0,92 Hz), 6,81 (1H, ddd, J=8,1, 7,4, 0,92 Hz), 7,29-7,32 (2H, m), 7,57 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,96 (1H, s ancho), 10,75 (1H, s ancho).
Ejemplo 6 N-(1,3-dihidro-2H-indol-2-on-7-il)-4-metilbencenosulfonamida
37
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: comenzó a descomponerse de forma gradual a aproximadamente 246ºC y se descompone rápidamente a 267 a 269ºC (recristalizado en dioxano).
Ejemplo 7 3-cloro-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
38
Se cloró 3-cloro-N-(1H-indol-7-il)bencenosulfonamida (2,18 g, 7,11 mmol) preparado de una forma similar a la del Ejemplo 1 de una forma similar a la del Ejemplo 2 dando 1,86 g del compuesto del epígrafe.
P.f.: 180 a 181ºC (recristalizado en diclorometano-éter diisopropílico).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,73 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 7,51-7,76 (4H, m), 10,09 (1H, s), 11,02-11,18 (1H, m).
Ejemplo 8 4-amino-N-(3,4-dicloro-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
39
El compuesto del epígrafe (2,03 g) se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 3 a partir de 2,43 g (6,29 mmol) de N-(3,4-dicloro-1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida, preparada de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 205 a 206,5ºC (desc.) (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,00 (2H, s), 6,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,51-7,58 (1H, m), 9,57 (1H, s), 11,20-11,38 (1H, m).
Ejemplo 9 Ácido 4-[N-(1H-indol-7-il)sulfamoil]benzoico
40
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,40 (1H, dd, J=2,9, 1,9 Hz), 6,67 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,82 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,9, 2,7 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,81-7,88 (2H, m), 7,99-8,07 (2H, m), 10,07 (1H, s), 10,73-10,83 (1H, m), 13,30-13,58 (1H, ancho).
Ejemplo 10. N(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida
41
Se prepararon de una forma similar a la del Ejemplo 2 76 mg del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg de 4-ciano-N-(1H-indol-7-il)bencenosulfonamida preparada de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 210 a 211ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,71 (1H, dd, J=7,6, 0,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J=2,4, 0,8 Hz), 7,82-7,90 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m), 10,25 (1H, s), 11,04-11,15 (1H, m).
Ejemplo 11 3-cloro-N-(-3-cloro-4-metoxi-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
42
De una forma similar a la del Ejemplo 2, se prepararon 52 mg del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg de 3-cloro-N-(4-metoxi-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida preparada de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,79 (3H, S), 6,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,48-7,77 (4H, m), 9,76 (1H, s), 11,06-11,17 (1H, m).
Ejemplo 12 3-cloro-N-(3-cloro-4-hidroxi-1H-indol-7-il)-bencenosulfonamida
43
Se añadió N-(4-terc-butildimetilsililoxi-3-cloro-1H-indol-7-il)-3-clorobencenosulfonamida (220 mg, 0,47 mmol) preparado de una forma similar a la del Ejemplo 1 a 2 ml de una mezcla que comprendía una solución acuosa al 40% de fluoruro de hidrógeno y acetonitrilo en una relación de 1:10. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche, seguido por la adición de agua. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 141 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,15 (1H, dd, J=8,2, 1,5 Hz), 6,26 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 7,47-7,64 (4H, m), 9,54 (1H, s), 10,85 (1H, s).
Ejemplo 13 N-(1H-indazol-7-il)-4-metoxibencenosulfonamida
44
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 155 a 156ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,77 (3H, s), 6,91-6,99 (2H, m), 6,98-7,07 (2H, m), 7,45-7,53 (1H, m), 7,64-7,74 (2H, m), 8,01-8,07 (1H, m), 9,97 (1H, s), 12,61-12,72 (1H, m).
Ejemplo 14 6-cloro-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida
45
Se hizo reaccionar cloruro de 6-cloro-3-piridinasulfonilo con el compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 2 de una forma similar a la del Ejemplo 1 dando 6-cloro-N-(1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida y se cloró este producto de una forma similar a la del Ejemplo 2 dando el compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,73 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 8,62 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,18-10,34 (1H, ancho), 11,06-11,17 (1H, m).
Ejemplo 15 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metiltiometil)bencenosulfonamida
46
Se disolvió el compuesto (1,97 g, 5,37 mmol) preparado en el Ejemplo 5 en 10 ml de tetrahidrofurano, seguido por la adición de 10 ml de una solución acuosa al 15% de metiltiolato sódico (39,4 mmol) y una cantidad catalítica de cloruro de metiltrioctilamonio a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se agitó durante una noche, seguido por la adición de 20 ml de agua. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 1,51 g de N-(1H-indol-7-il)-4-(metiltiometil)bencenosulfonamida. Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2 dando 839 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,87 (3H, s), 3,70 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J=7,6, 2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,96 (1H, s ancho), 11,01 (1H, s ancho).
Ejemplo 16 3-cloro-N-(3-formil-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
47
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,3 ml, 13,9 mmol) en 14,5 ml de dimetilformamida a una temperatura igual o inferior a 10ºC en una atmósfera de nitrógeno con agitación. La mezcla obtenida se agitó a aproximadamente 5ºC durante 30 minutos. Se añadieron a la mezcla resultante en tres porciones 2,50 g (8,15 mmol) de 3-cloro-N-(1H-indol-7-il)bencenosulfonamida preparado de una forma similar a la del Ejemplo 1. La mezcla obtenida se agitó de nuevo a aproximadamente 5ºC durante 30 minutos, seguido por la adición de 200 ml de agua fría. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 14 con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico, y luego a aproximadamente 2 con ácido clorhídrico 2N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 1,45 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,70 (1H, dd, J=7,6, 0,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,51-7,75 (4H, m), 7,93 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,22-8,28 (1H, m), 9,93 (1H, s), 10,17 (1H, s), 11,86-11,98 (1H, m).
Ejemplo 17 3-cloro-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
48
Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (274 mg, 3,94 mmol) y piridina (0,32 ml, 3,96 mmol) a una solución (18 ml) de 1,20 g (3,58 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 16 en dimetilformamida a 70-80ºC con agitación. La mezcla obtenida se agitó como tal durante 2,5 horas, seguido por la adición de 437 mg (3,94 mmol) de dióxido de selenio y aproximadamente 100 mg de sulfato de magnesio en polvo. La mezcla obtenida se agitó seguidamente a dicha temperatura durante 2 horas y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. Se añadió acetato de etilo al residuo y la mezcla resultante se filtró para eliminar los insolubles. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 0,1N y una solución acuosa saturada de sal común, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 678 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 204,5 a 205ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,71 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,50-7,76 (4H, m), 8,17-8,25 (1H, m), 10,21 (1H, s), 11,92-12,09 (1H, m).
Ejemplo 18 6-cloro-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida
49
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,77 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,65 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,34-10,48 (1H, ancho), 11,98-12,12 (1H, m).
Ejemplo 19 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida
50
Se hizo reaccionar el compuesto (767 mg, 3,0 mmol) preparado en el Ejemplo de preparación 5 con el compuesto (264 mg, 2,0 mmol) preparado en el Ejemplo de preparación 2 de una forma similar a la del Ejemplo 1 y la mezcla de reacción obtenida se trató de una forma similar a la del Ejemplo 1. Se obtuvieron 445 mg de N-(1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida. Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2 dando 349 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a oscurecerse parcialmente a aproximadamente 220ºC y se descompone gradualmente a aproximadamente 240ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,75 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,58 (2H, s), 7,90-7,98 (4H, m), 10,23 (1H, s), 11,07-11,17 (1H, m).
Ejemplo 20 Hidrocloruro de 3-cloro-N-(8-imidazo[1,2-a]piridinil)bencenosulfonamida
51
Se disolvió 2,3-diaminopiridina (1,97 g, 18 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua, seguido por la adición de una solución de 1,90 g (9,0 mmol) de cloruro de 3-clorobencenosulfonilo en tetrahidrofurano. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró, seguido por la adición de agua y diclorometano. La fase orgánica se recuperó y se colocó en un recipiente y se raspó la pared interna del recipiente para precipitar cristales. Los cristales formados se recuperaron por filtración dando 1,41 g de N-(2-amino-3-piridinil)-3-clorobencenosulfonamida. Se disolvieron en metanol 530 mg (1,87 mmol) de los cristales, seguido por la adición de una solución acuosa al 40% de cloroacetaldehído (367 mg, 1,87 mmol). La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante 4 horas y se concentró hasta sequedad. Se añadió una pequeña cantidad de metanol al residuo y la mezcla obtenida se filtró dando 373 mg del compuesto del epígrafe como cristales.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a aproximadamente 210ºC (recristalizado en etanol).
Ejemplo 21 N-(3,4-dicloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida
52
De una forma similar a la del Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 429 mg (1,68 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 5 con 250 mg (1,24 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 9 y se trató la mezcla de reacción dando 200 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente 282ºC y se descompone gradualmente (recristalizado en etanol-acetato de etilo).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,62 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,53-7,62 (3H, m), 7,87-7,99 (4H, m), 10,17-10,33 (1H, ancho), 11,44-11,56 (1H, m).
Ejemplo 22 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metiltio)bencenosulfonamida
53
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,48 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,1, 7,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,9, 0,92 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,96 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
Ejemplo 23 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metiltio)bencenosulfonamida
54
Se disolvió el compuesto (54,2 mg, 0,154 mmol) preparado en el Ejemplo 22 en una mezcla que comprendía 2 ml de metanol y 1,2 ml de agua, seguido por la adición de 30 mg de molibdato amónico tetrahidratado y 0,6 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 30%. La mezcla obtenida se agitó durante una noche, seguido por la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 29,4 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente 250ºC y se descompone a 264 a 266ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,28 (3H, S), 6,75 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,97 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,09 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,29 (1H, s ancho), 11,12 (1H, s ancho).
Ejemplo 24 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metilsuIfinil)bencenosulfonamida
55
Se disolvió el compuesto (19,9 mg, 0,056 mmol) preparado en el Ejemplo 22 en 2 ml de diclorometano, seguido por la adición de 10 mg (0,058 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzoico con enfriamiento con hielo y agitación. Después de una hora, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice dando 14,4 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,76 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J=7,5, 1,1 Hz), 6,96 (1H, dt, Jd=0,55 Hz, Jt=7,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=7,6, 0,82 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,15 (1H, s ancho), 11,06 (1H, s ancho).
Ejemplo 25 3-cloro-N-(3-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)bencenosulfonamida
56
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,41-7,65 (2H, m), 7,65-7,77 (2H, m), 7,74-7,86 (2H, m), 8,40-8,62 (1H, m ancho), 12,38-12,58 (1H, ancho), 13,56-13,74 (1H, ancho).
Ejemplo 26 4-acetamido-N-(3-cloro-metil-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
57
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a aproximadamente 225ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,03 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,54-6,60 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,60 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz), 9,63 (1H, s ancho), 10,24 (1H, s ancho), 10,92 (1H, s ancho).
Ejemplo 27 4-amino-N-(3-cloro-4-metil-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
58
Se disolvió el compuesto (3,75 g, 9,9 mmol) preparado en el Ejemplo 26 en 25 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido sódico. La solución obtenida se agitó a 100ºC durante 2 horas y se llevó a temperatura ambiente. Se ajustó el pH de la solución resultante a 6 con ácido acético dando un precipitado. Se recuperó este precipitado por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 1,1 g del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a aproximadamente 230ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,56 (3H, s), 5,93 (2H, s ancho), 6,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,9 Hz), 9,34 (1H, s ancho), 10,88 (1H, s ancho).
Ejemplo 28 4-ciano-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
59
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 250,5 a 252ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,67 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,05 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,78-7,87 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m), 8,16-8,23 (1H, m), 10,28-10,43 (1H, ancho), 11,92-12,09 (1H, m).
Ejemplo 29 4-carbamoil-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
60
Se añadió peróxido de hidrógeno acuoso (30%, 2,4 ml) y una solución acuosa 6N (360 \mul) de hidróxido sódico a una solución de 1,0 g (3,01 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 10 en 4,8 ml de etanol, cada una en tres porciones (temperatura ambiente: aproximadamente 50ºC). La mezcla obtenida se agitó seguidamente a 50ºC durante 30 minutos, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se recuperó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 600 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente 248ºC y se descompone rápidamente a 252,5 a 253,5ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,76 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,1, 7,5 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,59 (1H, s ancho), 7,76-7,83 (2H, m), 7,91-7,98 (2H, m), 8,12 (1H, s ancho), 10,10 (1H, s), 11,01-11,12 (1H, m).
Ejemplo 30 N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida
61
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,35-6,41 (1H, m), 6,56 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,4, 0,8 Hz), 7,41-7,48 (1H, m), 7,92-8,02 (2H, m), 8,30-8,41 (2H, m), 10,34 (1H, s), 11,18-11,32 (1H, m).
Ejemplo 31 N-(3-cloro-4-ciano-1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida
62
Se disolvió el compuesto (200 mg, 0,505 mmol) preparado en el Ejemplo 30 en 0,8 ml de N-metilpirrolidina, seguido por la adición de 83 mg (0,91 mmol) de cianuro cuproso. La mezcla obtenida se agitó a 180-190ºC durante 3 horas, seguido por la adición de 40 ml de hielo-agua. La mezcla resultante se filtró para recuperar los insolubles. Se lavaron los insolubles con agua y se extrajeron con etanol caliente y cloroformo caliente. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice dando 65 mg de N-(4-ciano-1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida. Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2 dando 42 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,98 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,99-8,08 (2H, m), 8,31-8,40 (2H, m), 10,75-10,95 (1H, ancho), 11,62-11,73 (1H, m).
Ejemplo 32 4-amino-N-(3-cloro-4-ciano-1H-indol-7-il)-bencenosulfonamida
63
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 31 de una forma similar a la del Ejemplo 3.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a aproximadamente 232ºC y se descompone rápidamente a 249,5 a 255ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,09 (2H, s), 6,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,72-7,79 (1H, m), 10,20 (1H, s), 11,40-11,59 (1H, m).
Ejemplo 33 6-amino-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida
64
Se añadieron a 25 ml de etanol, seguido por la adición de 10 ml de amoníaco líquido el compuesto (2,48 g, 7,25 mmol) preparado en el Ejemplo 14 y yoduro de litio (679 mg, 5,07 mmol). La mezcla obtenida se mantuvo a 120ºC calentando en un tubo herméticamente cerrado durante 26 horas y luego se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo. La solución obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 982 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 206 a 207ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,83-6,94 (1H, m), 6,88 (2H, s ancho), 6,99 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,70 (1H, s), 10,92-11,03 (1H, m).
Ejemplo 34 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metilsulfinilmetil)-bencenosulfonamida
65
Se oxido el compuesto preparado en el Ejemplo 15 de una forma similar a la del Ejemplo 24 dando el compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,41 (3H, s), 3,98 (1H, d, J=12,6 Hz), 4,18 (1H, d, J=12,8 Hz), 6,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,1 Hz), 10,01 (1H, s ancho), 11,03 (1H, s ancho).
Ejemplo 35 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(2-sulfamoiletil)bencenosulfonamida
66
Se hicieron reaccionar de una forma similar a la del Ejemplo 1 865 mg (3,05 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 11 con 376 mg (2,84 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 2 y se trató la mezcla de reacción. Se obtuvieron 957 mg de N-(1H-indol-7-il)-4-(2-sulfamoiletil)bencenosulfonamida. Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2 dando 980 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 217 a 219ºC (desc.) (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,01-3,06 (2H, m), 3,23-3,28 (2H, M), 6,81 (1H, dd, J=7,5, 0,37 Hz), 6,88 (2H, s ancho), 6,95 (1H, dd, J=8,1, 7,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,8, 0,37 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,99 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
Ejemplo 36 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[2-(metisulfonil)etil]-bencenosulfonamida
67
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente 180ºC y se descompone a 201-203ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,92 (3H, s), 3,01-3,07 (2H, m), 3,40-3,46 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,99 (1H, s ancho), 11,03 (1H, s ancho).
Ejemplo 37 6-amino-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida
68
El compuesto del epígrafe se preparó por aminación del compuesto preparado en el Ejemplo 18 de una forma similar a la del Ejemplo 33.
P.f.: 300ºC o superior (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,39 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,89 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J=9,0, 2,6 Hz), 8,12 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,19 (1H, s), 9,72-9,90 (1H, ancho), 11,78-11,92 (1H, m).
Ejemplo 38 4-acetamida-3-cloro-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
69
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,14 (3H, s), 6,77 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,29 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J=8,6 Hz). 9,69 (1H, s ancho), 10,04 (1H, s ancho), 11,11 (1H, s ancho).
Ejemplo 39 N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-8-quinolinasulfonamida
70
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,68 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,69-7,74 (2H, m), 8,21 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,30 (1H, dd, J=8,2, 1,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J=7,4, 1,4 Hz), 8,54 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 9,15 (1H, dd, J=4,3, 1,7 Hz), 10,04 (1H, s ancho), 12,14 (1H, s ancho).
Ejemplo 40 5-cloro-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-2-tiofenosulfonamida
71
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,88 (1H, ddd, J=7,7, 2,2, 0,73 Hz), 7,16 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,23 (1H, d, J=3,1 Hz), 10,42 (1H, s ancho), 12,01 (1H, s ancho).
Ejemplo 41 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metoxicarbonil-amino)-bencenosulfonamida
72
Se añadió cloroformiato de metilo (170 mg, 1,8 mmol) a 1 ml de una solución en piridina de 38 mg (0,18 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 3. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 20 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,65 (3H, s), 6,80 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,93 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,51 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,85 (1H, s ancho), 10,07 (1H, s), 10,97 (1H, s ancho).
Ejemplo 42 4-acetil-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
73
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,60 (3H, s), 6,74 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,81-7,88 (2H, m), 8,03-8,10 (2H, m), 8,21 (1H, s), 10,18-10,50 (1H, ancho), 11,92-12,07 (1H, m).
Ejemplo 43 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metoxisulfamoil)bencenosulfonamida
74
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,65 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,98 (4H, s), 10,29 (1H, s ancho), 10,76 (1H, s ancho), 11,12 (1H, s ancho).
Ejemplo 44 N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-\beta-estirenosulfonamida
75
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,14-7,20 (2H, m), 7,32 (2H, s), 7,35-7,47 (4H, m), 7,60-7,68 (2H, m), 8,23 (1H, s), 9,70-10,03 (1H, ancho), 11,85-12,12 (1H, ancho).
Ejemplo 45 3-cloro-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-2-metilbencenosulfonamida
76
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,61 (3H, S), 6,69 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,04 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,1, 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,1, 1,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,0, 0,82 Hz), 8,25 (1H, d, J=3,1 Hz), 10,37 (1H, s), 11,99 (1H, s ancho).
Ejemplo 46 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-isopropilamino-3-piridinasulfonamida
77
Se añadieron a 5 ml de dioxano el compuesto (400 mg, 1,17 mmol) preparado en el Ejemplo 14 e isopropilamina (0,80 ml, 9,39 mmol). La mezcla obtenida se mantuvo a 100ºC calentando en un tubo herméticamente cerrado durante 7,5 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución obtenida se lavó con una solución acuosa diluida de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice dando 235 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente 210ºC y se descompone a 213 a 215ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano).
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,09 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,90-4,08 (1H, m), 6,39 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,90-7,05 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J=9,0, 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,6 Hz), 9,65-9,84 (1H, ancho), 10,88-11,04 (1H, m).
Ejemplo 47 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-piridinasulfonamida
78
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 14 y N,N-dimetiletilendiamina de una forma similar a la del Ejemplo 46.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,14 (6H, s), 2,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,24-3,44 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,99 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,27-7,39 (1H, m), 7,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J=9,0, 2,6 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,91-11,03 (1H, m).
Ejemplo 48 N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-2-furanosulfonamida
79
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,62 (1H, ddd, J=3,7, 1,8, 0,37 Hz), 6,78 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,99-8,00 (1H, m), 8,23 (1H, d, J=3,1 Hz), 10,49 (1H, s ancho), 12,04 (1H, s ancho).
Ejemplo 49 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[(dimetilaminosulfonil)amino]-bencenosulfonamida
80
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 3 y cloruro de dimetilsulfamoilo de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,66 (6H, s), 6,81 (1H, dd, J=7,7, 0,92 Hz), 6,95 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,98 (1H, s ancho).
Ejemplo 50 N-(3-metil-1H-indol-7-il)-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida
81
Se añadieron borohidruro sódico (580 mg, 15,3 mmol) y paladio al 10%-carbón (150 mg) a 25 ml de una suspensión de 300 mg (1,58 mmol) de 3-formil-7-nitro-1H-indol en 2-propanol. La mezcla obtenida se llevó a reflujo durante 6 horas, seguido por la adición de agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar el catalizador y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en 5 ml de piridina y se hizo reaccionar con 170 mg (0,67 mmol) de cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo de una forma similar a la del Ejemplo 1. La mezcla de reacción obtenida se trató de una forma similar a la del Ejemplo 1 dando 149 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 6,69 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,81 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,06 (1H, s ancho), 7,25 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,14 (1H, s ancho), 10,40 (1H, s ancho).
Ejemplo 51 3-ciano-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
82
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,71 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,11-8,14 (2H, m), 8,23 (1H, d, J=2,8 Hz), 10,30 (1H, s ancho), 12,05 (1H, s ancho).
Ejemplo 52 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilmetanosulfonamido)-bencenosulfonamida
83
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: 199 a 201ºC (desc.) (recristalizado en etanol-n-hexano).
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,98 (3H, s), 3,24 (3H, s), 6,83 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,26 (1H, dd, J=7,9, 0,55 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,50-7,54 (2H, m), 7,72-7,76 (2H, m), 10,04 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
Ejemplo 53 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[(metanosulfonamido)metil]bencenosulfonamida
84
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente 180ºC y se descompone a 189 a 191ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,81 (3H, s), 4,19 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,47-7,49 (1H, m), 7,64 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,00 (1H, s), 11,03 (1H, s ancho).
Ejemplo 54 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(1-pirrolidinilsulfonil)bencenosulfonamida
85
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1 a partir de cloruro de 4-(1-pirrolidinilsulfonil)bencenosulfonilo y el compuesto del epígrafe del Ejemplo de preparación 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,55-1,59 (4H, m), 3,07-3,11 (4H, m), 6,71 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, ddd, J=8,2, 7,4, 1,2 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,18 (1H, s ancho), 11,03 (1H, s ancho).
Ejemplo 55 N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-1-metil-4-imidazolsulfonamida
86
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,61 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J=7,7, 0,92 Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,35 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,75-7,76 (2H, m), 8,19 (1H, d, J=3,1 Hz), 10,03 (1H, s ancho), 11,92 (1H, s ancho).
Ejemplo 56 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-[(2-hidroxietil)-amino]-3-piridina-sulfonamida
87
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 14 y 2-aminoetanol de una forma similar a la del Ejemplo 46.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,24-3,40 (2H, m), 3,42-3,52 (2H, m), 4,66-4,77 (1H, m), 6,48 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,00 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,40-7,62 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,6 Hz), 9,63-9,90 (1H, ancho), 10,90-11,07 (1H, m).
Ejemplo 57 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-mercapto-3-piridinasulfonamida
88
Se añadieron el compuesto (340 mg, 0,99 mmol) preparado en el Ejemplo 14 y tiourea (151 mg, 1,98 mmol) a 5 ml de etanol. La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante 2 horas y se concentró. Se añadieron al residuo agua (1,6 ml) y carbonato sódico (57 mg). La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido por la adición de 85 mg de hidróxido sódico. La mezcla obtenida se agitó seguidamente durante 10 minutos y se filtró para eliminar los insolubles. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico dando un precipitado. El precipitado se recuperó por filtración, se lavó con agua y se disolvió en tetrahidrofurano. La solución obtenida se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice dando 121 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,84 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,03 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,28 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J=9,2, 2,4 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,58-9,80 (1H, ancho), 11,08-11,19 (1H, m).
Ejemplo 58 Ácido 7-(4-clorobencenosulfonamido)-1H-indol-2-carboxílico
89
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,65 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,00 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,56-7,65 (2H, m), 7,68-7,77 (2H, m), 9,62-10,00 (1H, ancho), 11,40-11,74 (1H, ancho).
Ejemplo 59 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-ciclopropilamino-3-piridinasulfonamida
90
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 46.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente 228ºC y se descompone a 233,5 a 235ºC (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,36-0,46 (2H, m), 0,63-0,75 (2H, m), 2,44-2,64 (1H, m), 6,45-6,64 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,00 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,57-7,73 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=2,6 Hz), 9,68-9,90 (1H, ancho), 10,92-11,04 (1H, m).
Ejemplo 60 N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-5-metil-3-piridinasulfonamida
91
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a aproximadamente 288ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,33 (3H, s), 6,75 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,87-7,91 (1H, m), 8,22 (1H, d, J=3,1 Hz), 8,58-8,67 (2H, m), 10,28 (1H, s ancho), 11,95-12,08 (1H, m).
Ejemplo 61 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilsulfamoil)bencenosulfonamida
92
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,39 (3H, d, J=5,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J=7,8, 2,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,68 (1H, c, J=4,9 Hz), 7,87-7,93 (4H, m), 10,20 (1H, s ancho), 11,08 (1H, s ancho).
Ejemplo 62 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[2-(metanosulfonamido)etil]bencenosulfonamida
93
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,73-2,81 (5H, m), 3,13-3,19 (2H, m), 6,82 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,1, 7,7 Hz), 7,09 (1H, t, J=5,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,97 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
Ejemplo 63 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(sulfamoilmetil)bencenosulfonamida
94
De una forma similar a la del Ejemplo 1, se hicieron reaccionar 389 mg (1,44 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 6 con 159 mg (1,2 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 2 y se trató la mezcla de reacción. Se prepararon 233 mg de N-(1H-indol-7-il)-4-(sulfamoilmetil)bencenosulfonamida. Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2 dando 160 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 237 a 238,5ºC (desc.) (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,33 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J=7,7, 0,73 Hz), 6,93 (2H, s), 6,92-6,97 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J=7,9, 0,37 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,48-7,52 (2H, m), 7,75-7,79 (2H, m), 10,08 (1H, s ancho), 11,04 (1H, s ancho).
Ejemplo 64 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-tiocarbamoilbencenosulfonamida
95
Se disolvió en 10 ml de dimetilformamida el compuesto (400 mg, 1,21 mmol) preparado en el Ejemplo 10, seguido de la adición de 0,5 ml de trietilamina. Se hizo burbujear sulfuro de hidrógeno a través de la mezcla obtenida a una temperatura de baño de 60 a 70ºC durante 45 minutos. La mezcla resultante se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución obtenida se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y agua, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 355 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 223 a 225ºC (desc.) (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,81 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,73-7,80 (2H, m), 7,86-7,93 (2H, m), 9,58-9,73 (1H, ancho m), 10,02-10,18 (1H, ancho m), 10,15 (1H, s), 11,03-11,12 (1H, m)
Ejemplo 65 5-bromo-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-2-piridinasulfonamida
96
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 245,5 a 246,5ºC (desc.) (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,82 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz), 8,92 (1H, d, J=2,2 Hz), 10,42-10,67 (1H, ancho), 11,93-12,08 (1H, m).
Ejemplo 66 N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-2-naftalenosulfonamida
97
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,74 (1H, dd, J=7,6, 2,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,0, 0,46Hz), 7,61-7,72 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,08 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,34 (1H, d, J=1,6 Hz), 10,23 (1H, s ancho), 12,01 (1H, s ancho).
Ejemplo 67 N-(3-acetil-1H-indol-7-il)-3-clorobencenosulfonamida
98
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,44 (3H, s), 6,65 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,01 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,53-7,63 (2H, m), 7,69-7,73 (2H, m), 8,01 (1H, dd, J=8,1, 0,73 Hz), 8,26 (1H, d, J=2,9 Hz), 10,10 (1H, s), 11,75 (1H, s ancho).
Ejemplo 68 4-amino-N-(5-cromo-3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
99
Se preparó N-(5-bromo-3-ciano-1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida a partir de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y el compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 14 de una forma similar a la del Ejemplo 1 y se hidrogenó en presencia de óxido de platino a temperatura normal y a presión normal dando el compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,07 (2H, s ancho), 6,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,97-6,99 (1H, m), 7,36 (2H, dd, J=8,7, 1,6 Hz), 7,51 (1H, s ancho), 8,25 (1H, s), 9,93 (1H, d, J=5,5 Hz), 11,97 (1H, s ancho).
Ejemplo 69 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonamida
100
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: 213 a 215ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, dc, Jd=5,8 Hz, Jc=7,2 Hz), 6,70 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,78 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,90 (4H, s), 10,18 (1H, s ancho), 11,06 (1H, s ancho).
Ejemplo 70 N-(3-cloro-1H-inclol-7-il)-4-(etanosulfonamido)bencenosulfonamida
101
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 4.
P.f.: 214 a 215ºC (desc.) (recristalizado en etanol-n-hexano).
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,14 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,16 (2H, c, J=7,3 Hz), 6,82 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,90 (1H, s ancho), 10,37 (1H, s ancho), 10,96 (1H, s ancho).
Ejemplo 71 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-[(2-cianoetil)amino]-3-piridinasulfonamida
102
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 46.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,72 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,46-3,55 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,99 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 7,78-7,87 (1H, m), 8,25 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,70-9,95 (1H, ancho), 10,92-11,04 (1H, m).
Ejemplo 72 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilcarbamoil)bencenosulfonamida
103
Se disolvió el compuesto (533 mg, 1,68 mmol) preparado en el Ejemplo 9 en una mezcla que comprendía 5 ml de dimetilformamida y 2,5 ml de dimetil sulfóxido, seguido por la adición de 171 mg (2,53 mmol) de hidrocloruro de metilamina y 705 \mul (5,06 mmol) de trietilamina. Se añadieron 436 \mul (2,02 mmol) de azida de difenilfosforilo a la mezcla preparada anterior. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 465 mg de N-(1H-indol-7-il)-4-(N-metilcarbamoil)bencenosulfonamida. Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2 dando 413 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 252 a 253ºC (desc.) (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,76 (3H, d, J=4,6 Hz), 6,74 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,76-7,83 (2H, m), 7,87-7,94 (2H, m), 8,61 (1H, c, J=4,6 Hz), 10,10 (1H, s), 11,03-11,13 (1H, m).
Ejemplo 73 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metilsulfonilmetil)bencenosulfonamida
104
Se oxidó el compuesto (510 mg) preparado en el Ejemplo 34 con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% de una forma similar a la del Ejemplo 23 dando 307 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente 225ºC y se descompone gradualmente a aproximadamente 235ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,88 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,73-7,78 (2H, m), 10,05 (1H, s ancho), 11,04 (1H, s ancho).
Ejemplo 74 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N,N-dimetilsulfamoil)bencenosulfonamida
105
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,57 (6H, s), 6,71 (1H, dd, J=7,4, 0,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,19 (1H, s ancho), 11,04 (1H, s ancho).
Ejemplo 75 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(1-pirrolidinilcarbonil)bencenosulfonamida
106
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,79 (2H, dt, Jd=12,8 Hz, Jt=6,4 Hz), 1,85 (2H, dt, Jd=13,6 Hz. Jt=6,8 Hz), 3,22 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,44 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,78 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,2 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,06 (1H, s ancho), 11,01 (1H, s ancho).
Ejemplo 76 3-cloro-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-N-metilbencenosulfonamida
107
Se disolvió el compuesto (120 mg, 0,352 mmol) preparado en el Ejemplo 7 en 10 ml de dimetilformamida, seguido por la adición de 19,2 mg (0,479 mmol) de hidruro sódico (60%). La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de 30 \mul (0,482 mmol) de yoduro de metilo. Después de 2 horas, se añadió agua a la mezcla resultante y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice dando 87 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,26 (3H, s), 6,51 (1H, dd, J=7,6, 0,64 Hz), 7,00 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,53(1H, d, J=2,7 Hz), 7,54-7,59 (2H, m), 7,65 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,84 (1H, ddd, J=8,1, 2,1, 1,1 Hz), 11,62 (1H, s ancho).
Ejemplo 77 N-(3,4-dicloro-1H-indol-7-il)-4-(sulfamoilmetil)bencenosulfonamida
108
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a aproximadamente 297ºC (recristalizado en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,34 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,93 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,57 (1H, dd, J=2,7, 0,55 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,10 (1H, s ancho), 11,44 (1H, s ancho).
Ejemplo 78 N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-4-[2-(metilsulfonil)etil]bencenosulfonamida
109
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,94 (3H, s), 3,03-3,08 (2H, m), 3,42-3,47 (2H, m), 6,77 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 7,05 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,20 (1H, s), 10,09 (1H, s ancho), 11,92 (1H, s ancho).
Ejemplo 79 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilacetamido)bencenosulfonamida
110
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,84 (3H, s ancho), 3,16 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,45-7,49 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,70-7,75 (2H, m), 10,02 (1H, s ancho), 11,01 (1H, s ancho).
Ejemplo 80 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-hidroxi-3-piridinasulfonamida
111
Se añadió por goteo una solución acuosa (1 ml) de 32 mg (0,46 mmol) de nitrito sódico a una solución preparada disolviendo 100 mg (0,31 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 33 en 2 ml de ácido acético glacial con enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó durante una hora. El pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 8 con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice dando 54 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 244 a 245ºC (desc.) (recristalizado en acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,39 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,04 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,32 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J=9,5, 3,1 Hz), 7,64 (1H, d, J=3,1 Hz), 9,76-9,94 (1H, ancho), 11,01-11,13 (1H, m), 11,98-12,15 (1H, ancho).
Ejemplo 81 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etil]-bencenosulfonamida
112
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,69 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,26 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J=7,4, 0,55 Hz), 6,94 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,94 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
Ejemplo 82 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(trifluorometanosulfonamido)bencenosulfonamida
113
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (128 \mul, 0,76 mmol) a una solución en piridina (5 ml) del compuesto (62 mg, 0,19 mmol) preparado en el Ejemplo 3 a 0ºC. La mezcla obtenida se agitó como tal durante una noche y se concentró a vacío, seguido de la adición de un tampón fosfato de pH 7. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 20 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,79 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,84 (1H, s ancho), 10,98 (1H, s ancho).
Ejemplo 83 N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]bencenosulfonamida
114
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: 200,5 a 202ºC (recristalizado en etanol).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,63 (3H, s), 2,94 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,1, 7,5 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,00 (1H, s), 11,00 (1H, s ancho).
Ejemplo 84 3-cloro-N-(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)bencenosulfonamida
115 
\newpage
Se añadieron a 84 ml de una solución acuosa concentrada de amoníaco 7-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (600 mg, 3,05 mmol) preparado a partir de 2-bromo-3-nitropiridina de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 1, cobre en polvo (194 mg) y cloruro cuproso (603 mg). La mezcla obtenida se mantuvo a 120ºC calentando en un tubo herméticamente cerrado durante 15 horas y se trató dando 170 mg de 7-amino-1H-pirrolo[2,3-c]piridina.
Se hizo reaccionar este producto y se trató de una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2 dando 57 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,93 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,45 (1H, dd. J=6,6, 5,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,73 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=1,2 Hz), 11,90-12,10 (1H, m), 12,72 (1H, s ancho).

Claims (17)

1. Derivado de sulfonamida o de éster sulfónico de fórmula (I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables:
116
en la que
A es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de amino opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})tio, OH, NO_{2}, CN, SH, halógeno y cualquiera de los siguientes grupos:
-a-CH_{2}-d,
-a-e-f,
-a-NR^{7}-e-f,
-a-g-h,
-a-NR^{6}-g-i, y
-(CH_{2})_{p}-j-(CH_{2})_{q'}-d, en la que
a
es un enlace sencillo o -M-(CH_{2})_{k}-
M es un enlace, O, S, NH o N-alquilo (C_{1}-C_{6}),
k es un número entero de 1 a 5,
d
es amino que puede estar sustituido con OH, CN, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6})tio,
e
es -S(O)- o -S(O)_{2}-,
f
es amino que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}); alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, -(CH_{2})_{m'}-d o -NR^{4}-(CH_{2})_{m'}-d, en la que
R^{4} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}),
m' es un entero de 2 a 6, y
d es como se ha definido antes
g
es -C(O)- o -C(S)-,
h
es amino que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), OH o -(CH_{2})_{n'}-d o -NR^{5}-(CH_{2})_{n'}-d, en la que
R^{5} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}),
n' es un entero de 2 a 6, y
d es como se ha definido antes
i
es H, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o se define como f
R^{6}, R^{7} representan cada uno H o alquilo (C_{1}-C_{6})
j
es O u S
p
es un entero de 1 a 5, y
q'
es un entero de 2 a 6;
si el sustituyente es un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo, los grupos alquilo pueden estar combinados formando un anillo de 5 ó 6 miembros;
B es un anillo hidrocarbonado insaturado de seis miembros en el que un carbono puede estar reemplazado por nitrógeno,
C es un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno,
cada uno de los anillos B y C puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})amino, halógeno, oxo, CN, OH, CF_{3} o un grupo -C(=O)-r, en el que
r
es H, OH, amino que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
W es un enlace sencillo o -CH=CH-;
X es -NH- o -N-(alquilo (C_{1}-C_{6}));
Y es C o N; y
Z es -NH-, -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))- o N,
con las condición de que se excluyen las siguientes combinaciones
(1)
A es 4-metilbenceno, W es un enlace, X es -NH-, B es metoxibenceno y C es imidazol no sustituido,
(2)
A es 4-(acetamido)benceno 4-aminobenceno, W es un enlace, X es -NH-, B es benceno no sustituido y C es pirazol no sustituido.
2. Un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación 1, en el que W es un enlace sencillo.
3. Un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación 1, en el que W es un enlace sencillo, cada uno de X y Z es un grupo representado por la fórmula -NH- e Y es carbono.
4. Un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que B es benceno o piridina que pueden estar sustituidos.
5. Un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que C es pirrol que puede estar sustituido.
6. Un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación 1, en el que A es benceno o piridina que pueden estar sustituidos, B es benceno que puede estar sustituido, C es pirrol que puede estar sustituido, W es un enlace sencillo y cada uno de X y Z es un grupo representado por la fórmula -NH-.
7. Un compuesto o una de sus sales farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación 1, que se selecciona de
1) 4-amino-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
2) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metanosulfonamido)bencenosulfonamida,
3) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida,
4) 6-cloro-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida,
5) 3-cloro-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
6) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
7) N-(3,4-dicloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
8) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida,
9) 4-ciano-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
10) 4-carbamoil-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
11) 6-amino-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida,
12) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(2-sulfamoiletil)bencenosulfonamida,
13) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[2-(metilsulfonil)etil]bencenosulfonamida,
14) 6-amino-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida,
15) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-isopropilamino-3-piridinasulfonamida,
16) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-[[2-(dimetilamino)etil]-amino]-3-piridina-sulfonamida,
17) 3-ciano-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
18) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilmetanosulfonamido)-bencenosulfonamida,
19) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[(metanosulfonamido)metil]-bencenosulfonamida,
20) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-ciclopropilamino-3-piridinasulfonamida,
21) N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-5-metil-3-piridinasulfonamida,
22) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilsulfamoil)bencenosulfonamida,
23) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(2-(metanosulfonamido)etil)-bencenosulfonamida,
24) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(sulfamoilmetil)bencenosulfonamida,
25) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-tiocarbamoil-bencenosulfonamida,
26) 5-bromo-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-2-piridinasulfonamida,
27) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonamida,
28) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(etanoesulfonamido)bencenosulfonamida,
29) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilcarbamoil)bencenosulfonamida,
30) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metilsulfonilmetil)bencenosulfonamida,
31) N-(3,4-dicloro-1H-indol-7-il)-4-(sulfamoilmetil)bencenosulfonamida,
32) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilacetamido)bencenosulfonamida,
33) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-hidroxi-3-piridinasulfonamida
34) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[2-(N-metilmetanosulfonamido)-etil]bencenosulfonamida,
35) 4-carbamoilmetil-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)benceno-sulfonamida,
36) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[(N-metilmetanosulfonamido)-metil]bencenosulfonamida,
37) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-hidroxibencenosulfonamida,
38) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-5-sulfamoil-2-piridinasulfonamida,
39) 6-acetamido-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida,
40) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-1-metil-4-imidazolsulfonamida,
41) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-formamido-3-piridinasulfonamida,
y
42) N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-5-sulfamoilmetil-2-piridina-sulfonamida.
8. Un procedimiento que comprende hacer reaccionar un ácido sulfónico representado por la fórmula general (II):
117
(en la que Aa representa un anillo como el definido en la reivindicación 1 con respecto a A, que puede estar protegido; y W es como se define en la reivindicación 1), o uno de sus derivados reactivos, con un compuesto representado por la fórmula general (III):
118
(en la que cada uno de X, Y y Z es como se define en la reivindicación 1; Ba representa un heterociclo como se define en la reivindicación 1 con respecto a B que puede estar protegido; y Ca representa un heterociclo como se define en la reivindicación 1 con respecto a C que puede estar protegido) y, si fuera necesario, desbloquear el producto resultante cuando el producto tiene un grupo protector.
9. Un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (IV):
119
(en la que cada uno de Aa y Ba es como se define en la reivindicación 8; y cada uno de W, X y Z es como se define en la reivindicación 1) con un agente halogenante y, si fuera necesario, desbloquear el producto resultante cuando el producto tiene un grupo protector.
10. Un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V):
120
(en la que cada uno de Aa y Ba es como se define en la reivindicación 8; cada uno de W, X y Z es como se define en la reivindicación 1; y E representa un sustituyente que puede convertirse en un grupo ciano por deshidratación) con un agente deshidratante y, si fuera necesario, desbloquear el producto resultante cuando el producto tiene un grupo protector.
\newpage
11. Un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (VI):
121
(en la que Ab es un anillo como se define en la reivindicación 1 con respecto a A que puede tener un sustituyente que puede convertirse en un grupo amino por reducción y puede estar protegido; cada uno de Ba y Ca es como se define en la reivindicación 8; y cada uno de W, X, Y y Z es como se define en la reivindicación 1) con un agente reductor y, si fuera necesario, desbloquear el producto resultante cuando el producto tiene un grupo protector.
12. Un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (VII):
122
(en la que Ac es un anillo como se define en la reivindicación 1 con respecto a A que tiene un grupo lábil en el anillo o el sustituyente y puede estar protegido; cada uno de Ba y Ca es como se define en la reivindicación 8; y cada uno de W, X, Y y Z es como se define en la reivindicación 1) con un nucleófilo y, si fuera necesario, desbloquear el producto resultante cuando el producto tiene un grupo protector.
13. Agente antitumoral que contiene un derivado de sulfonamida o un derivado de éster sulfónico o una de sus sales farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación 1 como ingrediente activo.
14. Una composición de fármaco que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un derivado de sulfonamida o un derivado de éster sulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en la reivindicación 1 y un vehículo farmacológicamente aceptable.
15. El uso de un derivado de sulfonamida o un derivado de éster sulfónico o de una de sus sales farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación 1 en la preparación de un agente antitumoral.
16. Derivados de 7-amino-1H-indol de fórmula general
123
en la que
G es un átomo de halógeno o -CN,
Q se selecciona de un átomo de halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, oxo, un grupo de fórmula -C(O)-R (en el que R es hidrógeno, amino que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o hidroxilo), alquil (C_{1}-C_{6})amino y trifluorometilo; y
T es un entero de 0 a 2.
y cuando t = 2, los sustituyentes Q pueden ser iguales o distintos entre sí.
\newpage
17. Derivado de 7-amino-1H-indol según la reivindicación 16, en el que cada Q representa un átomo de halógeno, -CH_{3}, -OCH_{3} u -OH.
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