CN114096534B - 制备吲哚或吲唑化合物的方法 - Google Patents

制备吲哚或吲唑化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114096534B
CN114096534B CN202080049662.1A CN202080049662A CN114096534B CN 114096534 B CN114096534 B CN 114096534B CN 202080049662 A CN202080049662 A CN 202080049662A CN 114096534 B CN114096534 B CN 114096534B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound represented
hydrogen
atoms
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080049662.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114096534A (zh
Inventor
李相大
朴隘利
崔辅斘
金奉赞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Chem Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Chem Ltd filed Critical LG Chem Ltd
Publication of CN114096534A publication Critical patent/CN114096534A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114096534B publication Critical patent/CN114096534B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种通过引入稳定的中间体来制备制药用吲哚或吲唑化合物的新方法。该方法解决了由常规的不稳定中间体造成的问题，从而减少杂质的产生，允许以出色的得率制备吲哚或吲唑化合物，并且稳定地适用于大规模生产。

Description

制备吲哚或吲唑化合物的方法
技术领域
与相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月19日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请号10-2019-0073018的利益，其公开内容整体通过参考并入本文。
技术领域
本发明涉及一种通过引入稳定的中间体来制备制药用吲哚或吲唑化合物的新方法。
背景技术
由细胞坏死导致的典型疾病包括缺血(例如心肌梗塞、中风、肾梗塞)、神经变性和炎性疾病。细胞坏死是在病态情况下不受控制的意外的细胞死亡，并且正在进行关于发现和开发坏死抑制物质的研究，以便治疗缺血、神经变性和炎性疾病，并阐明细胞坏死的生物学和病理学原因。
从医学观点来看，吲哚衍生物具有用于抑制细胞坏死的非常有用的结构，关于这些结构的许多研究结果已被报道。代表性的实例包括例如报道了所述化合物具有葡萄糖激酶活性的PCT国际公开号WO2006/112549，报道了所述化合物可用作抗肿瘤剂和心血管系统产生的抑制剂的PCT国际公开号WO95/007276，以及报道了所述化合物可用作抗生素的PCT国际公开号WO2004/018428。此外，PCT国际公开号WO2009/025478报道了一种新的吲哚或吲唑衍生物结构，其可用于细胞坏死和坏死相关疾病的预防或治疗和改善作用。
其中，本发明涉及一种通过引入新的中间体来制备吲哚或吲唑化合物的方法，所述化合物对细胞坏死和坏死相关疾病表现出预防或治疗和改善作用。
常规情况下，由于在吲哚或吲唑化合物的合成过程中产生的中间体是不稳定的，因此产生许多杂质，得率降低，并且难以稳定地适用于规模放大。
因此，对于开发解决了由常规不稳定中间体造成的限制并引入更稳定的中间体的新的制备方法，存在着需求。
[现有技术文献]
[专利文献]
PCT国际公开WO2006/112549(2006年10月26日)
PCT国际公开WO1995/007276(1995年3月16日)
PCT国际公开WO2004/018428(2004年3月4日)
PCT国际公开WO2009/025478(2009年2月26日)
发明内容
[技术问题]
本发明的一个方面提供了一种制备制药用吲哚或吲唑化合物的方法，所述方法通过引入更稳定的新的中间体以便减少杂质的产生，提高得率，并稳定地适用于规模放大。
[技术解决方案]
根据本发明的一个方面，提供了一种制备由下式2表示的化合物的方法，所述方法包括由下式1表示的化合物作为反应中间体：
[式1]
[式2]
其中在上述式中，
n是1至3的整数，
m是0或1，
p是1至3的整数，
A表示苯基，或表示各自含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-元杂芳基或杂环，并任选地被R取代，其中R表示氢或表示任选地被羟基或氨基取代的C1-C4-烷基，
X表示C或N，前提是当X是N时m是0，而当X是C时m是1，
R1表示氢、C1-C6-烷基或-(CH2)rNR8R9，其中r是2至5的整数，R8和R9各自独立地表示氢或C1-C3-烷基，前提是当X是N时R1是氢，
R2表示氢、卤素或C1-C6-烷氧基，或表示-(CH2)sCO2R8、-(CH2)sOR8、-(CH2)sNR8R9、-NHR10、-N(H)S(O)2R8或-NHC(O)R10，或者表示-(CH2)s-杂环-R10，其中所述杂环组成部分是含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元环，其中s是0至3的整数，R8和R9如上所定义，并且R10表示氢、酮基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基，或表示含有1或2个氮原子作为杂原子的5-6元杂环，
R3表示氢、卤素、C1-C6-烷基或苯基，或表示-(CH2)g-杂环，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子的5-6元环，其中g是1至3的整数，前提是当X是N时R3是氢或苯基，
R4表示-YR11，其中Y是直接连键或表示-(CR8R9)eY’-，其中e是0至3的整数，并且R8和R9与上文所定义的相同，
Y’选自-O-、-C(O)-和-C(O)O-，R11选自氢、卤素、C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，t是0至3的整数，B表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或表示C6-C10-芳基，R13表示氢、氰基、卤素、羟基、酮基、硫醇、羧基或羧基-C1-C6-烷基，前提是当X是N时R4是氢或C1-C6-烷基，
R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环是含有1至3个选自N和O原子的杂原子的3-8元环，前提是当X是N时R5是氢，
R6表示-(CR8R9)u-Z-D-W-R14，其中u是0至3的整数，Z表示直接连键或选自-C(O)-和-C(O)O-，D表示直接连键、C4-C6-环烷基、含有1或2个N原子的5-6元杂芳基或含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，W表示直接连键或-NR8-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-或-S(O)y-，R12表示氢、C1-C3-烷基或C6-C10-芳基，y是1或2的整数，并且R14表示氢、羟基、C1-C6-烷基、含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或C6-C10-Ar-C1-C6-烷基，前提是当X是N时，R6表示C4-C6-环烷基或含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，并且
其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基可以任选地被取代，并且取代基是选自羟基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羧基-C1-C6-烷基和酮基的一者或多者。
[有利效果]
根据本发明，可以解决由常规的不稳定中间体造成的限制，以减少杂质的产生，以出色的得率制备吲哚或吲唑化合物，并且稳定地适用于规模放大。
具体实施方式
在下文中将参考附图对本发明进行更详细描述。在这里，在本说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应被解释为限于常规或词典的含义，而是应该在本发明人可以适合地定义所述术语以便以最佳方式解释本发明的原则的基础上，被解释为与技术精神相符的含义和概念。
在根据本发明所述的结构式的化合物的取代基的定义中，术语“烷基”是指脂族烃基。烷基可以是不包括烯基或炔基组成部分的“饱和烷基”，或者是包括至少一个烯基或炔基组成部分的“不饱和烷基”。术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的基团，并且术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳叁键的基团。当单独或以复合词形式例如烷氧基使用时，烷基可以是支链或直链的。
除非另有定义，否则烷基可以具有1至20个碳原子。烷基可以是具有1至10个碳原子的中尺寸烷基。烷基可以是具有1至6个碳原子的短链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基等。例如，C1-C4-烷基在烷基链中具有1至4个碳原子，并选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有定义，否则术语“烷氧基”是指具有1至10个碳原子的烷氧基。
除非另有定义，否则术语“环烷基”是指饱和脂族3-10元环。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”包括至少一个具有共价π电子体系的环，例如单环或稠合的多环(即共有相邻的成对碳原子的环)基团。也就是说，除非另有定义，否则芳基是指芳香族4-10元、优选地6-10元单环或多环，包括苯基、萘基等。
除非另有定义，否则术语“杂芳基”是指芳香族3-10元环，优选为4-8元环，更优选为5-6元环，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子，并且可以与苯环或C3-C8环烷基稠合。单环杂芳基的实例包括但不限于噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、三唑、三嗪、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚、吲哚啉、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶等。
除非另有定义，否则术语“杂环”是指3-10元环，优选为4-8元环，更优选为5-6元环，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子，并且可以与苯环或C3-C8环烷基稠合，并且是饱和的或含有1或2个双键。杂环的实例包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氢呋喃等。
除非另有定义，否则本文中使用的术语和缩略语可以被解释为本发明所属领域的专业技术人员通常理解的含义。
本发明涉及一种制备制药用吲哚或吲唑化合物的方法，所述方法通过包含由下式1表示的化合物作为反应中间体制备由下式2表示的化合物：
[式1]
其中在上式1中，
n是1至3的整数，
m是0或1，
p是1至3的整数，
A表示苯基，或表示各自含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-元杂芳基或杂环，并任选地被R取代，其中R表示氢或表示任选地被羟基或氨基取代的C1-C4-烷基，
X表示C或N，前提是当X是N时m是0，而当X是C时m是1，
R1表示氢、C1-C6-烷基或-(CH2)rNR8R9，其中r是2至5的整数，R8和R9各自独立地表示氢或C1-C3-烷基，前提是当X是N时R1是氢，
R2表示氢、卤素或C1-C6-烷氧基，或表示-(CH2)sCO2R8、-(CH2)sOR8、-(CH2)sNR8R9、-NHR10、-N(H)S(O)2R8或-NHC(O)R10，或者表示-(CH2)s-杂环-R10，其中所述杂环组成部分是含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元环，其中s是0至3的整数，R8和R9如上所定义，并且R10表示氢、酮基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基，或表示含有1或2个氮原子作为杂原子的5-6元杂环，并且
R3表示氢、卤素、C1-C6-烷基或苯基，或表示-(CH2)g-杂环，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子的5-6元环，其中g是1至3的整数，前提是当X是N时R3是氢或苯基。
[式2]
在上式2中，n、m、X、A、R1、R2和R3与上文所定义的相同，
R4表示-YR11，其中Y是直接连键或表示-(CR8R9)eY’-，其中e是0至3的整数，并且R8和R9与上文所定义的相同，
Y’选自-O-、-C(O)-和-C(O)O-，R11选自氢、卤素、C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，t是0至3的整数，B表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或表示C6-C10-芳基，R13表示氢、氰基、卤素、羟基、酮基、硫醇、羧基或羧基-C1-C6-烷基，前提是当X是N时R4是氢或C1-C6-烷基，
R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环是含有1至3个选自N和O原子的杂原子的3-8元环，前提是当X是N时R5是氢，
R6表示-(CR8R9)u-Z-D-W-R14，其中u是0至3的整数，Z表示直接连键或选自-C(O)-和-C(O)O-，D表示直接连键、C4-C6-环烷基、含有1或2个N原子的5-6元杂芳基或含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，W表示直接连键或-NR8-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-或-S(O)y-，R12表示氢、C1-C3-烷基或C6-C10-芳基，y是1或2的整数，并且R14表示氢、羟基、C1-C6-烷基、含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或C6-C10-Ar-C1-C6-烷基，前提是当X是N时，R6表示C4-C6-环烷基或含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，
其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基可以任选地被取代，并且取代基是选自羟基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羧基-C1-C6-烷基和酮基的一者或多者。
具体来说，在上述式1和式2中，上述R1可以是氢、C1-C6-烷基或二(C1-C3-烷基)氨基-C2-C3-烷基。
此外，上述R2可以表示氢、卤素、羧基、羧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基羰基、C1-C3-烷氧基羰基-C1-C3-烷基、任选地被一个酮基取代的羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-(CH2)sNR8R9、-NHR10、-N(H)S(O)2R10或-NHC(O)2R10，或者可以是-(CH2)s-杂环-R10，其中杂环、s、R8、R9和R10如上文所定义。
此外，R3可以表示氢、甲基或卤素、任选地被C1-C3-烷氧基取代的苯基，或者可以是杂环基-C1-C3-亚烷基，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子并任选地被1或2个酮基取代的5-6元环。
此外，上述Y可以选自直接连键、-O-、-C(O)-和-CH2C(O)-。
此外，上述R11可以选自氢、甲基、乙基、苯基、氟、氯、2-羧基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙酸-1,3-噻唑啉-2-基、-CH2-(1,1-二酮基-硫代吗啉-4-基)和-CH2-(2-酮基哌嗪-4-基)。
此外，在上式2中，上述R5可以是氢、甲基或异丁基。
上述R6可以选自环丁基、环戊基、环己基、4-甲基-环戊基、4,4-二氟环己基，或者D可以选自环戊基、环己基、吡咯烷、四氢吡喃、四氢呋喃和哌啶，并且W可以表示直接连键或可以表示-SO2-、-CO-、-C(O)O-或-CONR12-，其中R12与上文所定义的相同。
作为本发明的一个实施方式，由上式1表示的化合物可以是5-(溴甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚，并且由上式2表示的化合物可以是4-((2-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物。
由上式1表示的化合物可以通过将由下式3表示的化合物溴代来制备：
[式3]
在上式3中，n、m、p、X、A、R1、R2和R3与上文所定义的相同。
所述溴代步骤没有具体限制，并且可以通过常规方式来进行。
将所述由上式3表示的化合物溴代以产生由上式1表示的更稳定的中间体，从而减少杂质的产生，提高反应得率，并稳定地适用于规模放大。
所述由上式1表示的化合物可以通过将由上式3表示的化合物在选自PBr3、SOBr2、HBr和LiBr的至少一种化合物、更优选为Pbr3存在下进行反应来制备。
本发明的制备方法可以在形成上式1的中间体后包括下述步骤：取代由上式1表示的化合物以制备由下式4表示的化合物；还原所述由式4表示的化合物以制备由式5表示的化合物；以及将所述由式5表示的化合物与酮或醛反应，以制备由上式2表示的化合物。
[式4]
[式5]
在上述式4和式5中，n、m、X、A、R1、R2、R3和R4与上文所定义的相同。
在下文中将更详细地描述本发明的实施方式，使得本领域普通技术人员可以容易地实践本发明。然而，本发明可以以不同形式实施，并且不应被解释为限于本文中阐述的实施方式。
实施例
步骤a)4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的合成
向反应器添加5-(羟基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(4.6kg)和THF(46L)并在室温下搅拌，将反应器冷却至0℃的温度，然后添加PBr3(2.8kg)，同时维持所述反应的内部温度低于20℃。在添加完成后，将反应器的温度升高到25℃，将混合物搅拌1小时，并且在通过取样分析反应混合物显示出5-(羟基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚的峰为1.0％或更小时终止反应。
确认反应的完成，并将反应混合物冷却至0℃，添加1,1-二酮基硫代吗啉盐酸盐(4.4kg)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(8.0kg)，同时维持所述反应的内部温度低于20℃。在添加完成后，将反应器的温度升高到50℃，将混合物搅拌4小时，并且在通过取样分析反应混合物显示出5-(溴甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚的峰为1.0％或更小时终止反应。
在确认反应完成后，将反应器冷却至0℃的温度，向其添加水(46.0L)，将反应混合物搅拌，并在减压下蒸馏有机溶剂。在减压蒸馏后，向其另外添加乙酸乙酯(EtOAc)(48.0L)，并在减压下再次蒸馏有机溶剂，得到作为固体的4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物，然后过滤。将得到的固体用水(26.0L)和乙醇(26.0L)洗涤并在N2压力下干燥16小时，以合成粗品4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(6.4kg，纯度：92.9％)。
对于纯化来说，将上述粗品4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物添加到DMF(6.0L)和甲苯(60.0L)的混合物，搅拌，加热至120℃，搅拌2小时，然后在室温下再次搅拌另外2小时。向其另外添加甲苯(60.0L)并另外搅拌2小时，然后过滤出溶液中的固体并用甲苯(20.0L)洗涤，以合成4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(5.1kg，得率：总共77.0％，纯度：98.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.07(s,1H),8.04(m,3H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H)7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H),3.79(s,2H),3.12(m,4H),2.84(m,4H)。
步骤b)4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的合成
在室温下向反应器添加4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(0.60kg)、THF/甲醇/H2O(1:1:1，3.0L)和NH4Cl(124g)并搅拌，然后向其添加Fe(480g)。将反应器加热至60℃的温度，将反应混合物搅拌1小时或更长时间，然后在分析反应混合物显示出4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的峰为0.5％或更小时终止反应。
确认反应完成，向反应混合物添加THF(3.0L)并搅拌10分钟，然后用硅藻土过滤，并将得到的固体用THF/H2O(1:1，3.0L)洗涤。将滤液置于减压下并蒸馏THF和甲醇以形成固体，并将反应混合物在室温下搅拌2小时或更长时间。将得到的混合物过滤并用清洗液洗涤[第1次H2O：500mL，第2次乙醇/H2O＝1/3，1.0L]，然后在N2压力下干燥16小时，以合成4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物[0.45kg(得率：81.3％，纯度：97.2％)]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),7.80(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H)7.30(d,J＝7.3Hz,1H),6.74(m,2H),6.34(s,1H),5.15(s,2H),3.07(m,4H),2.87(m,4H)。
步骤c)4-((2-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗 啉1,1-二氧化物的合成
向反应器添加4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(3.8kg)、四氢-4H-吡喃-4-酮(1.3kg)、乙酸(AcOH)(4.6kg)和乙酸异丙酯(23.2L)并搅拌，然后向其添加NaBH(OAc)3(4.6kg)，然后在室温搅拌1小时或更长时间，并在分析反应混合物显示出4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的峰为0.5％或更小时终止反应。
确认反应完成，向反应混合物添加1N NaOH水溶液(23.2L)，然后继续搅拌1小时或更长时间，然后在减压下蒸馏有机溶剂。过滤出剩余的水性溶液中存在的固体，用水(38.7L)和叔丁基甲基醚(38.7L)洗涤并在N2压力下干燥16小时，以合成4-((2-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(3.9kg，得率：82.4％，纯度：98.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.80(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H)7.30(d,J＝7.3Hz,1H),6.74(s,2H),6.30(s,1H),5.36(m,1H),3.95(m,2H),3.62(s,2H),3.50(m,2H),3.09(m,4H),2.87(m,4H),2.05(m,2H),1.45(m,2H)。
比较例
步骤a)4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的合成
将5-(羟基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(804mg，3mmol)在室温下溶解在THF(10mL)中，并向其添加咪唑(408mg，6mmol)和三苯基膦(1.52g，6mmol)。向其添加碘(453mg，3.9mmol)并搅拌2小时。在反应终止时，将反应混合物用硅藻土过滤，并且不需另外的纯化用于下一反应中。
将得到的5-碘甲基-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚(850mg，2.5mmol)溶解在THF(10mL)中，添加1,1-二酮基-硫代吗啉(405mg，2.25mmol)并搅拌2小时。当反应完成时，将得到的混合物用水稀释，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取有机物质，然后用无水硫酸镁干燥并过滤。将残留物用DCM和己烷重结晶，以得到4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(625mg，得率：65％，纯度：97.2％)。
接下来，以与实施例1的步骤b)和步骤c)中相同的方式制备4-((2-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物。
参考实施例和比较例，可以确认根据本发明的通过从5-(羟基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚经5-(溴甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚中间体合成4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物而获得的实施例的步骤a)的得率为77.0％，其与比较例的步骤a)的65％的得率相比明显提高。

Claims (3)

1.一种制备由下式2表示的化合物的方法，所述方法包括由下式1表示的化合物作为反应中间体，
其中由下式1表示的化合物通过将由下式3表示的化合物溴代来制备：
[式1]
[式2]
[式3]
其中在上述式中，
n是1至3的整数，
m是0或1，
p是1至3的整数，
A表示苯基，或表示各自含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-元杂芳基或杂环，并任选地被R取代，其中R表示氢或表示任选地被羟基或氨基取代的C1-C4-烷基，
X表示C或N，前提是当X是N时m是0，而当X是C时m是1，
R1表示氢、C1-C6-烷基或-(CH2)rNR8R9，其中r是2至5的整数，R8和R9各自独立地表示氢或C1-C3-烷基，前提是当X是N时R1是氢，
R2表示氢、卤素或C1-C6-烷氧基，或表示-(CH2)sCO2R8、-(CH2)sOR8、-(CH2)sNR8R9、-NHR10、-N(H)S(O)2R8或-NHC(O)R10，或者表示-(CH2)s-杂环-R10，其中所述杂环组成部分是含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元环，其中s是0至3的整数，R8和R9如上所定义，并且R10表示氢、酮基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基，或表示含有1或2个氮原子作为杂原子的5-6元杂环，
R3表示氢、卤素、C1-C6-烷基或苯基，或表示-(CH2)g-杂环，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子的5-6元环，其中g是1至3的整数，前提是当X是N时R3是氢或苯基，
R4表示-YR11，其中Y是直接连键或表示-(CR8R9)eY’-，其中e是0至3的整数，并且R8和R9与上文所定义的相同，
Y’选自-O-、-C(O)-和-C(O)O-，R11选自氢、卤素、C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，t是0至3的整数，B表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或表示C6-C10-芳基，R13表示氢、氰基、卤素、羟基、酮基、硫醇、羧基或羧基-C1-C6-烷基，前提是当X是N时R4是氢或C1-C6-烷基，
R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环是含有1至3个选自N和O原子的杂原子的3-8元环，前提是当X是N时R5是氢，并且
R6表示-(CR8R9)u-Z-D-W-R14，其中u是0至3的整数，Z表示直接连键或选自-C(O)-和-C(O)O-，D表示直接连键、C4-C6-环烷基、或者含有1或2个N原子的5-6元杂芳基，或者表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，W表示直接连键或-NR8-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-或-S(O)y-，R12表示氢、C1-C3-烷基或C6-C10-芳基，y是1或2的整数，并且R14表示氢、羟基、C1-C6-烷基、含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或C6-C10-Ar-C1-C6-烷基，前提是当X是N时，R6表示C4-C6-环烷基，或者表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，
其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基可以任选地被取代，并且取代基是选自羟基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羧基-C1-C6-烷基和酮基的一者或多者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中由上式1表示的化合物通过将由上式3表示的化合物在选自PBr3、SOBr2、HBr和LiBr的至少一种化合物存在下进行反应来制备。
3.根据权利要求1所述的方法，其包括下述步骤：
取代由上式1表示的化合物以制备由下式4表示的化合物；
还原上述由式4表示的化合物以制备由式5表示的化合物；以及
将由式5表示的化合物与酮或醛反应，以制备由上式2表示的化合物：
[式4]
[式5]
其中在上述式中，n、m、X、A、R1、R2、R3和R4与权利要求1中所定义的相同。
CN202080049662.1A 2019-06-19 2020-06-18 制备吲哚或吲唑化合物的方法 Active CN114096534B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0073018 2019-06-19
KR20190073018 2019-06-19
PCT/KR2020/007903 WO2020256432A1 (ko) 2019-06-19 2020-06-18 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114096534A CN114096534A (zh) 2022-02-25
CN114096534B true CN114096534B (zh) 2024-01-02

Family

ID=74040256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080049662.1A Active CN114096534B (zh) 2019-06-19 2020-06-18 制备吲哚或吲唑化合物的方法

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3971185B1 (zh)
KR (1) KR102397752B1 (zh)
CN (1) CN114096534B (zh)
WO (1) WO2020256432A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117203189A (zh) * 2021-04-14 2023-12-08 株式会社Lg化学 制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法
WO2022220612A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101784543A (zh) * 2007-08-17 2010-07-21 株式会社Lg生命科学 作为细胞坏死抑制剂的吲哚和吲唑化合物
CN101952281A (zh) * 2008-01-04 2011-01-19 株式会社Lg生命科学 具有细胞、组织及器官保存效果的吲哚及吲唑衍生物
CN105658625A (zh) * 2013-08-22 2016-06-08 株式会社Lg生命科学 作为细胞坏死阻碍剂的吲哚酰胺化合物
CN106928121A (zh) * 2015-12-29 2017-07-07 暨南大学 3-取代-苯并五元杂环-2-羰基化合物的高效制备方法
CN107001339A (zh) * 2014-09-23 2017-08-01 特殊治疗有限公司 新化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69433353T2 (de) 1993-09-10 2004-09-09 Eisai Co., Ltd. Bicyclische, heterocyclische sulfonamide und sulfonsäureester
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
CA2605778A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US20100267708A1 (en) * 2007-12-20 2010-10-21 Lg Life Sciences Ltd. Glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
KR20120113886A (ko) * 2011-04-06 2012-10-16 주식회사 엘지생명과학 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 신규 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물
KR101511771B1 (ko) * 2011-12-20 2015-04-14 주식회사 엘지생명과학 세포괴사 저해제로서의 인돌 및 인다졸 화합물
KR20130087283A (ko) * 2012-01-27 2013-08-06 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 인돌 및 인다졸 유도체를 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101784543A (zh) * 2007-08-17 2010-07-21 株式会社Lg生命科学 作为细胞坏死抑制剂的吲哚和吲唑化合物
CN101952281A (zh) * 2008-01-04 2011-01-19 株式会社Lg生命科学 具有细胞、组织及器官保存效果的吲哚及吲唑衍生物
CN105658625A (zh) * 2013-08-22 2016-06-08 株式会社Lg生命科学 作为细胞坏死阻碍剂的吲哚酰胺化合物
CN107001339A (zh) * 2014-09-23 2017-08-01 特殊治疗有限公司 新化合物
CN106928121A (zh) * 2015-12-29 2017-07-07 暨南大学 3-取代-苯并五元杂环-2-羰基化合物的高效制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR102397752B1 (ko) 2022-05-16
CN114096534A (zh) 2022-02-25
KR20200145735A (ko) 2020-12-30
EP3971185A1 (en) 2022-03-23
EP3971185B1 (en) 2024-04-17
WO2020256432A1 (ko) 2020-12-24
EP3971185A4 (en) 2022-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114096534B (zh) 制备吲哚或吲唑化合物的方法
NZ335092A (en) Heterocyclylmethyl-substituted or benzyl-substituted pyrazole derivatives, pharmaceuticals thereof and their use as inhibitors of the breakdown of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)
CA2536964A1 (en) C-fms kinase inhibitors
US20040097566A1 (en) 2-Substituted thiazolidinone and oxazolidinone derivatives for the inhibition of phosphatases and the treatment of cancer
WO2006028226A1 (ja) 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途
EP1807406A2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
EP1812425A2 (en) C-fms kinase inhibitors
Liu et al. Facile synthesis of carbamoylated benzimidazo [2, 1-a] isoquinolin-6 (5 H)-ones via radical cascade cyclization under metal-free conditions
CN114080386B (zh) 制备吲哚或吲唑化合物的方法
RU2278862C2 (ru) Производные бензофурана
CN114080382B (zh) 制备吲哚或吲唑化合物的方法
CN114080383A (zh) 制备吲哚或吲唑化合物的方法
CN109311823B (zh) 一种1,2,4-三唑-3-硫酮化合物的合成方法及其中间体
Chen et al. Cu-Catalyzed synthesis of spiroimidazole derivatives via an indolyl mediated cyclization–rearrangement reaction
TR2021019998T2 (tr) Method for preparing indole or indazole compound
EP2379549B1 (en) 7-azaindirubins, 7'-azaindirubins, 7-7'-diazaindirubin and the corresponding 3'-oxime ether derivates: production thereof, their production and use as a medicament
EP2199292A1 (en) 7-azaindirubins, 7'-azaindirubins, 7-7'-diazaindirubin and the corresponding 3'-oxime ether derivates: production thereof, their production and use as a medicament
TR2021020008T2 (tr) İndol veya i̇ndazol bi̇leşi̇ği̇ hazirlamaya yöneli̇k yöntem
KR20150088301A (ko) 산 분비 억제제로서의 피리돈 유도체 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant