KR20200145735A - 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는데 있어서 안정한 중간체를 도입한 신규한 제조방법에 관한 것이다. 이를 통해, 종래의 불안정한 중간체로 인해 발생하는 문제점을 해소하여 불순물 발생을 줄이고, 우수한 수율로 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있으며, 안정적으로 스케일 업(scale up)에 적용할 수 있다.

Description

인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법{METHOD FOR PREPARING INDOLE OR INDAZOLE COMPOUND}
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는데 있어서 안정한 중간체를 도입한 신규한 제조방법에 관한 것이다.
세포괴사에 의해서 유발되는 질병은 허혈성 (ischemic, 예를 들어 심근경색, 뇌졸중, 신경색), 신경퇴행성(neurodegenerative), 그리고 염증성 (inflammatory) 질환이 대표적이다. 세포괴사는 병적인 상황에서의 비조절적 사고사로서, 세포괴사가 원인이 되는 허혈성, 신경퇴행성, 그리고 염증성 질환을 치료하고 세포괴사의 생물학적, 병리적 원인을 밝히기 위해 세포 괴사 억제 물질을 발견하고 개발하는 연구가 진행되고 있다.
인돌 유도체는 세포 괴사 억제를 위한 의약적으로 매우 유용한 구조로서, 이들 구조에 대한 연구 결과가 많이 보고되어 있다. 예를 들어, 글루코키나아제에 대해 활성이 있다고 보고한 특허 WO2006/112549, 항종양 및 심혈관 생성 저해제로 유용하다고 보고한 특허 WO95/07276, 및 항생제로 사용할 수 있다고 보고한 특허 WO2004/018428 등이 대표적이다. 또한, 세포괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과에 유용한 신규한 인돌 또는 인다졸 유도체 구조를 보고한 WO2009/025478 이 있다.
이 중에서, 본 발명은 세포괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타내는 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성하는데 있어서, 신규한 중간체를 도입한 제조방법에 관련된다.
종래에는, 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성 공정 중 생성되는 중간체가 불안정하여 불순물이 많이 발생하고, 수율이 떨어지며, 안정적으로 스케일 업(scale up)에 적용하기 어려웠다.
이에, 종래의 불안정한 중간체로 인해 발생하는 문제점을 해소하고, 보다 안정적인 중간체를 도입하는 새로운 제조방법에 대한 개발의 필요성이 있다.
국제공개공보 WO2006/112549 (2006.10.26) 국제공개공보 WO1995/007276 (1995.03.16) 국제공개공보 WO2004/018428 (2004.03.04) 국제공개공보 WO2009/025478 (2009.02.26)
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 불순물 발생을 줄이고, 수율을 향상시키며, 안정적으로 스케일 업(scale up)에 적용하기 위해, 보다 안정한 신규한 중간체를 도입하는 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응 중간체로 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 식에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
p는 1 내지 3의 정수이며,
A는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR8R9을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)sCO2R8, -(CH2)sOR8, -(CH2)sNR8R9, -NHR10,-N(H)S(O)2R8 또는 -NHC(O)R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)s-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 s는 0 내지 3의 정수이며, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)g-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 g은 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
R4는 -YR11을 나타내고, 여기서 Y는 직접결합이거나 -(CR8R9)eY'-을 나타내며, 여기에서 e는 0 내지 3의 정수이고, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같으며,
Y'는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB-R13로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R5는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X가 N인 경우 R5는 수소이며,
R6는 -(CR8R9)u-Z-D-W-R14를 나타내며, 여기에서 u는 0 내지 3의 정수이고, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR8-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)y-를 나타내며, R12는 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, y는 1 또는 2의 정수이고, R14는 수소, 하이드록시,C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내나, 단, X가 N인 경우 R6는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따르면, 종래의 불안정한 중간체로 인해 발생하는 문제점을 해소하여 불순물 발생을 줄이고, 우수한 수율로 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있으며, 안정적으로 스케일 업(scale up)에 적용할 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이때, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명에 따른 화학식의 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는"포화 알킬(saturated alkyl)"이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"일 수 있다. "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며,"알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '알콕시'는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 '사이클로알킬'은 달리 정의하지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 '아릴(aryl)'은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 '헤테로아릴'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '헤테로사이클'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 관련된 것으로, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응 중간체로 포함하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
p는 1 내지 3의 정수이며,
A는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR8R9을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)sCO2R8, -(CH2)sOR8, -(CH2)sNR8R9, -NHR10,-N(H)S(O)2R8 또는 -NHC(O)R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)s-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 s는 0 내지 3의 정수이며, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)g-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 g은 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이다.
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 화학식 2에서, n, m, X, A, R1, R2, R3는 상기에서 정의한 바와 같으며,
R4는 -YR11을 나타내고, 여기서 Y는 직접결합이거나 -(CR8R9)eY'-을 나타내며, 여기에서 e는 0 내지 3의 정수이고, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같으며,
Y'는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB-R13로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R5는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X가 N인 경우 R5는 수소이며,
R6는 -(CR8R9)u-Z-D-W-R14를 나타내며, 여기에서 u는 0 내지 3의 정수이고, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR8-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)y-를 나타내며, R12는 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, y는 1 또는 2의 정수이고, R14는 수소, 하이드록시,C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내나, 단, X가 N인 경우 R6는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
구체적으로, 상기 화학식 1 및 화학식 2에서 상기 R1이 수소, C1-C6-알킬 또는 디(C1-C3-알킬)아미노-C2-C3-알킬일 수 있다.
또한, 상기 R2가 수소, 할로겐, 카복시, 카복시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐, C1-C3-알콕시카보닐-C1-C3-알킬, 임의로 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 하이드록시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -(CH2)sNR8R9, -NHR10, -N(H)S(O)2R10 또는 -NHC(O)2R10을 나타내거나, -(CH2)s-헤테로사이클-R10일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클, s, R8, R9 및 R10은 상기한 바와 같다.
또한, R3가 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, C1-C3-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환인 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬렌일 수 있다.
또한, 상기 Y는 직접결합, -O-, -C(O)- 및 -CH2C(O)- 로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 R11는 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 2-카복시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-아세트산-1,3-티아졸린-2-일, -CH2-(1,1-디옥소-티오모폴린-4-일) 및 -CH2-(2-옥소피페라진-4-일)로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 화학식 2에서 상기 R5는 수소, 메틸 또는 이소부틸일 수 있다.
상기 R6는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸-사이클로펜틸, 4,4-디플루오로사이클로헥실로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있고, 또는 D가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란 및 피페리딘으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있으며, W가 직접결합을 나타내거나 -SO2-, -CO-, -C(O)O- 또는 -CONR12-을 나타낼 수 있으며, 여기에서 R12는 상기한 바와 같다.
본 발명의 일 실시예로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 5-(브로모메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌일 수 있으며, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 4-((2-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 브롬화시켜 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00005
상기 화학식 3에서, n, m, p, X, A, R1, R2, R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 브롬화시키는 단계는 특별히 제한되지 않으며 통상적인 방식에 의할 수 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 브롬화시켜 상기 화학식 1로 표시되는 보다 안정한 중간체를 생성함으로써 불순물 발생을 줄이고, 반응 수율을 향상시키며, 안정적으로 스케일 업(scale up)에 적용할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 PBr3, SOBr2, HBr 및 LiBr로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상의 화합물의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있으며, 보다 바람직하게는 PBr3를 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기 화학식 1의 중간체를 형성한 후, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 치환하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 케톤 또는 알데히드를 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하여 제조할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00006
[화학식 5]
Figure pat00007
상기 화학식 4 및 화학식 5에서, n, m, X, A, R1, R2, R3, R4은 상기에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예
단계 a) 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 합성
상온에서 5-(하이드록시메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌(4.6kg)과 THF(46 L)를 반응기에 투입 후 교반하고, 반응기의 온도를 0℃로 냉각한 후 PBr3(2.8 kg)을 반응 내부 온도가 20℃를 넘어가지 않게 하면서 투입하였다. 투입 완료 후 반응기의 온도를 25℃로 올리고 1시간 교반한 후 샘플링하여 분석한 결과가 5-(하이드록시메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌의 피크(Peak)가 1.0% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 1,1-디옥소티오모폴린·염산염(4.4 kg)과 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(8.0 kg)을 반응 내부 온도가 20℃를 넘지 않게 하면서 투입하였다. 투입 완료 후 반응기의 온도를 50℃로 올리고 4시간 교반하고 샘플링하여 5-(브로모메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌의 피크(Peak)가 1.0% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인한 후 반응기의 온도를 0℃로 냉각하고 물(46.0 L)을 투입한 다음 교반하고 유기 용매를 감압 증류하였다. 감압증류 후 에틸아세테이트(EtOAc)(48.0 L)를 추가 투입하고 다시 유기 용매를 감압 증류하여 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드를 고체로 얻어낸 뒤 여과하였다. 물 (26.0 L)과 에탄올(26.0 L)를 이용하여 세척한 뒤 N2 가압 하에 16시간 건조하여 crude 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(6.4 kg, 순도(Purity): 92.9%)을 합성하였다.
정제를 위해 위의 crude 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드를 DMF (6.0 L)와 톨루엔(toluene)(60.0 L) 혼합물에 투입하고 교반한 뒤 120℃로 가열하여 2시간 교반하고 다시 상온으로 내려 추가로 2시간 교반하였다. 톨루엔(toluene)(60.0 L)를 추가로 투입하여 2시간 추가 교반한 다음 용액 내의 고체를 여과하고 톨루엔(toluene)(20.0 L)로 세척하여 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(5.1 kg, 수율(Yield): 77.0% overall, 순도(Purity): 98.4%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.38 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.84 (m, 4H).
단계 b) 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 합성
4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(0.60 kg), THF/메탄올/H2O (1:1:1, 3.0 L)와 NH4Cl(124g)를 상온에서 반응기에 투입하고 교반한 후 Fe(480g)를 투입하였다. 반응기의 온도를 60℃로 가열한 다음 1시간 이상 교반한 후 분석한 결과가 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 피크(Peak)가 0.5% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인하고 반응 혼합물에 THF(3.0 L)을 넣고 10분 교반한 후 Celite 여과를 하고 THF/H2O (1:1, 3.0 L)로 세척하였다. 여과액을 감압하고 THF와 메탄올을 증류하여 고체가 형성된 다음 반응 혼합물을 상온에서 2시간 이상 교반하였다. 여과하고 세척액 [1st H2O: 500 mL, 2nd 에탄올/H2O= 1/3, 1.0 L]을 사용하여 세척한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드[0.45 kg(수율(Yield): 81.3%, 순도(Purity): 97.2%)]을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.30 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (m, 4H).
단계 c) 4-((2-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 합성
4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(3.8 kg), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(1.3 kg), 아세트산(AcOH)(4.6 kg)와 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)(23.2 L)을 반응기에 투입하고 교반한 후 NaBH(OAc)3 (4.6 kg)를 투입한 다음 상온에서 1시간 이상 교반한 후 분석한 결과가 4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 피크(Peak)가 0.5% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인하고 반응 혼합물에 1N NaOH 수용액(23.2 L)을 투입한 뒤 추가로 1시간 이상 교반한 뒤 유기 용매를 감압 증류하였다. 잔류하는 수용액에 존재하는 고체를 여과한 뒤 물(38.7 L)과 t-부틸메틸에테르(38.7 L)로 세척 한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 4-((2-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(3.9 kg, 수율(Yield): 82.4%, 순도(Purity): 98.5%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.30 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
비교예
단계 a) 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드의 합성
상온에서 5-(하이드록시메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌(804 mg, 3 mmol)을 THF(10 mL)에 녹이고, 이미다졸(408 mg, 6 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.52 g, 6 mmol)을 넣었다. 요오드(453 mg, 3.9mmol)을 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 셀라이트로 여과하고 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 수득한 5-요오도메틸-2-페닐-7-니트로-1H-인돌(850 mg, 2.5 mmol)을 THF(10 mL)에 녹이고, 1,1-디옥소-티오모폴린(405 mg, 2.25 mmol)을 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 물로 희석하고 유기물을 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출한 후, 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 잔류물을 DCM과 헥산으로 재결정하여 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드(625 mg, 수율(Yield): 65%, 순도(Purity): 97.2%)을 수득하였다.
다음으로, 실시예 1의 단계 b) 및 단계 c)와 동일하게 실시하여 4-((2-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드를 제조하였다.
상기 실시예 및 비교예를 참조하면, 5-(하이드록시메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌로부터 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오모폴린 1,1-디옥사이드를 본 발명에 따른 5-(브로모메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 중간체를 거쳐 합성한 실시예의 단계 a)의 수율은 77.0%로, 비교예의 단계 a) 수율 65%에 비하여 현저히 향상된 것을 확인할 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응 중간체로 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00008


    [화학식 2]
    Figure pat00009

    상기 식에서,
    n은 1 내지 3의 정수이며,
    m은 0 또는 1이고,
    p는 1 내지 3의 정수이며,
    A는 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
    R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR8R9을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)sCO2R8, -(CH2)sOR8, -(CH2)sNR8R9, -NHR10,-N(H)S(O)2R8 또는 -NHC(O)R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)s-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 s는 0 내지 3의 정수이며, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
    R3는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)g-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 g은 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
    R4는 -YR11을 나타내고, 여기서 Y는 직접결합이거나 -(CR8R9)eY'-을 나타내며, 여기에서 e는 0 내지 3의 정수이고, R8 및 R9은 앞에서 정의한 바와 같으며,
    Y'는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB-R13로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
    R5는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X가 N인 경우 R5는 수소이며,
    R6는 -(CR8R9)u-Z-D-W-R14를 나타내며, 여기에서 u는 0 내지 3의 정수이고, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR8-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)y-를 나타내며, R12는 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, y는 1 또는 2의 정수이고, R14는 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내나, 단, X가 N인 경우 R6는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
    상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 브롬화시켜 제조하는 것인 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure pat00010

    상기 식에서, n, m, p, X, A, R1, R2, R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 PBr3, SOBr2, HBr 및 LiBr로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상의 화합물의 존재 하에 반응시켜 제조하는 것인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 치환하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 케톤 또는 알데히드를 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00011


    [화학식 5]
    Figure pat00012

    상기 식에서, n, m, X, A, R1, R2, R3, R4은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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