KR102389718B1 - 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성하는데 필요한 중간체 구조인 아민기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하기 위하여 촉매로서 염화철(Iron(III) chloride) 수화물을 이용하는 방법을 제공한다.

Description

인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법{Method For Preparing Indole Or Indazole Compound}
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성하는데 필요한 중간체 구조인 아민기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 관련된다.
인돌 구조를 모핵으로 하는 화합물에 대한 연구결과가 많이 보고되어 있으며, 예를 들어, 글루코키나아제에 대해 활성이 있다고 보고한 특허 WO2006/112549, 항종양 및 심혈관 생성 저해제로 유용하다고 보고한 특허 WO1995/007276, 그리고 항생제로 사용할 수 있다고 보고한 특허 WO2004/018428 등이 대표적이다.
이 중에서, 본 발명은 세포 괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타내는 인돌 또는 인다졸 화합물을 수득하는데 필요한 중간체 구조로서, 아민기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 관련된다.
종래에는, 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물로부터 철(Fe) 촉매를 이용하여 상기 중간체 구조로서 아민기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법이 사용되었다.
그러나, 이 경우 철(Fe)의 입자 크기가 다양하거나, 반응시 교반이 원활하지 않거나, 또는 반응 시간이 길어지는 경우, 반응에서 발생된 불순물들로 인해 수율이 저하되는 등의 문제가 발생하였다. 또한, 반응 후 생성된 산화철(Iron Oxide)로 반응기가 코팅되어 이를 세척하는데 소요되는 비용 및 시간 등으로 인하여 어려움이 있었다.
이에 따라, 종래의 철(Fe) 촉매를 사용하기 때문에 발생되는 문제점을 해소하고, 비용상 경제적으로 아민기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있는 새로운 방법에 대한 개발의 필요성이 있다.
국제공개공보 WO2006/112549 (2006.10.26) 국제공개공보 WO1995/007276 (1995.03.16) 국제공개공보 WO2004/018428 (2004.03.04)
본 발명은 니트로기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물로부터 아민기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 종래의 철(Fe) 촉매를 사용하는 방법의 문제점을 해소하고, 비용상 경제적으로 아민기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 양태는 염화철(Iron(III) chloride) 수화물의 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020062647898-pat00001
상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
A는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR9R10을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pC(O)2R9, -(CH2)pOR9, -(CH2)pNR9R10, -NHR11, -N(H)S(O)2R9 또는 -NHC(O)2R11을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R11을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R9 및 R10은 앞에서 정의한 바와 같고, R11은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)q-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 q는 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
R4는 -Y1R12를 나타내고, 여기서 Y1은 직접결합이거나 -(CR9R10)sY2-을 나타내며, 여기에서 s는 0 내지 3의 정수이고, R9 및 R10은 앞에서 정의한 바와 같으며, Y2는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고,
R12는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB1-R13으로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B1은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
[화학식 2]
Figure 112020062647898-pat00002
상기 화학식 2에서,
k는 1 내지 3의 정수이며,
j는 0 또는 1이고,
A'은 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
X'은 C 또는 N을 나타내며, 단 X'이 N일 때 j는 0이고 X'이 C일 때 j는 1이며,
R5는 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)eNR14R15을 나타내며, 여기에서 e는 2 내지 5의 정수이고, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X'이 N일 때 R5는 수소이며,
R6은 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)fC(O)2R14, -(CH2)fOR14, -(CH2)fNR14R15, -NHR16, -N(H)S(O)2R14 또는 -NHC(O)2R16을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)f-헤테로사이클-R16을 나타내고, 여기에서 f는 0 내지 3의 정수이며, R14 및 R15는 앞에서 정의한 바와 같고, R16은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R7은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)g-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 g는 1 내지 3의 정수이며, 단, X'이 N인 경우 R7은 수소 또는 페닐이고,
R8은 -Y3R17를 나타내고, 여기서 Y3은 직접결합이거나 -(CR14R15)hY4-을 나타내며, 여기에서 h는 0 내지 3의 정수이고, R14 및 R15는 앞에서 정의한 바와 같으며, Y4는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고,
R17은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)iB2-R18으로 구성된 그룹에서 선택되며, i는 0 내지 3의 정수이고, B2는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R18은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X'이 N인 경우 R8은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법은, 종래의 철(Fe) 촉매가 가진 문제점을 해소하여 일정하게 우수한 수율로 원하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있으며, 철(Fe)에 비해 훨씬 저렴한 염화철(Iron(III) chloride) 수화물을 사용하므로 비용상 경제적이다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는"포화 알킬(saturated alkyl)"이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"일 수 있다. "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '알콕시'는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 '사이클로알킬'은 달리 정의하지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 '아릴(aryl)'은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 '헤테로아릴'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '헤테로사이클'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명은 의약적으로 유용한 인돌 또는 인다졸 화합물을 합성하는데 필요한 중간체 구조인 아민기를 포함하는 인돌 또는 인다졸 화합물을 제조하는 방법에 관련된 것으로, 염화철(Iron(III) chloride) 수화물의 존재 하에 화학식 2로 표시되는 화합물을 환원시키는 단계를 포함하여, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 염화철(Iron(III) chloride) 수화물은 염화제2철 6수화물, 삼염화일철 6수화물, Iron(III) chloride hexahydrate 또는 ferric chloride hexahydrate 등으로 지칭될 수 있으며, FeCl3·6H2O으로 표시된다.
본 발명에서는 종래의 철(Fe) 촉매 대신 염화철(Iron(III) chloride) 수화물을 사용함으로써 반응의 수율 및 재현성을 개선할 수 있으며, 산화철 등의 생성물이 반응기를 코팅하여 발생된 문제점을 해소할 수 있다.
본 발명에서 상기 환원시키는 단계는 0 내지 65 ℃ 온도에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 환원시키는 단계는 5 내지 30 ℃, 또는 10 내지 25 ℃에서 수행될 수 있으며, 보다 구체적으로 20 내지 25 ℃에서 수행될 수 있다.
상기 환원시키는 단계는 환원제를 추가로 포함하여 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 환원제는 NaBH4, N2H4, 9-보라비사이클로[3.3.1]노네인(9-BBN), BH3SMe2, LiBH4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 상기 환원시키는 단계 후에 수득된 화합물을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있고, 이 때 정제는 고체 정제(solid purification) 방법으로 수행하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 고체 정제는 합성된 화합물을 여과 및 세척하는 단계를 순서에 상관없이 포함할 수 있으며, 이때 여과 및 세척을 위해 물, 극성 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 이용할 수 있다.
상기 극성 유기 용매는 구체적으로 알코올 및 디클로로메탄 중 1종 이상을 포함할 수 있고, 구체적으로, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 여과하는 단계는 특별히 제한되지 않으며 통상적인 방식에 의할 수 있다. 예를 들어, 상기 여과하는 단계는 실리카 또는 셀라이트 필터를 이용하여 여과하는 것일 수 있다.
이하에서, 화학식 1, 화학식 2 및 이와 관련된 내용을 구체적으로 서술한다.
[화학식 1]
Figure 112020062647898-pat00003
상기 화학식 1에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
A는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR9R10을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pC(O)2R9, -(CH2)pOR9, -(CH2)pNR9R10, -NHR11, -N(H)S(O)2R9 또는 -NHC(O)2R11을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R11을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R9 및 R10은 앞에서 정의한 바와 같고, R11은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)q-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 q는 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
R4는 -Y1R12를 나타내고, 여기서 Y1은 직접결합이거나 -(CR9R10)sY2-을 나타내며, 여기에서 s는 0 내지 3의 정수이고, R9 및 R10은 앞에서 정의한 바와 같으며, Y2는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고,
R12는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB1-R13으로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B1은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
[화학식 2]
Figure 112020062647898-pat00004
상기 화학식 2에서,
k는 1 내지 3의 정수이며,
j는 0 또는 1이고,
A'은 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
X'은 C 또는 N을 나타내며, 단 X'이 N일 때 j는 0이고 X'이 C일 때 j는 1이며,
R5는 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)eNR14R15을 나타내며, 여기에서 e는 2 내지 5의 정수이고, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X'이 N일 때 R5는 수소이며,
R6은 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)fC(O)2R14, -(CH2)fOR14, -(CH2)fNR14R15, -NHR16, -N(H)S(O)2R14 또는 -NHC(O)2R16을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)f-헤테로사이클-R16을 나타내고, 여기에서 f는 0 내지 3의 정수이며, R14 및 R15는 앞에서 정의한 바와 같고, R16은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R7은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)g-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 g는 1 내지 3의 정수이며, 단, X'이 N인 경우 R7은 수소 또는 페닐이고,
R8은 -Y3R17를 나타내고, 여기서 Y3은 직접결합이거나 -(CR14R15)hY4-을 나타내며, 여기에서 h는 0 내지 3의 정수이고, R14 및 R15는 앞에서 정의한 바와 같으며, Y4는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고,
R17은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)iB2-R18으로 구성된 그룹에서 선택되며, i는 0 내지 3의 정수이고, B2는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R18은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X'이 N인 경우 R8은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서 상기 R1이 수소, C1-C6-알킬 또는 디(C1-C3-알킬)아미노-C2-C3-알킬일 수 있다.
또한, 상기 R2가 수소, 할로겐, 카복시, 카복시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐, C1-C3-알콕시카보닐-C1-C3-알킬, 임의로 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 하이드록시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -(CH2)pNR9R10, -NHR11, -N(H)S(O)2R9　또는 -NHC(O)2R11을 나타내거나, -(CH2)p-헤테로사이클-R11일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클, p, R9, R10　및 R11은 상기한 바와 같다.
또한, R3가 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, C1-C3-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환인 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬렌일 수 있다.
또한, 상기 Y1은 직접결합, -O-, -C(O)- 및 -CH2C(O)- 로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 R12는 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 2-카복시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-아세트산-1,3-티아졸린-2-일, -CH2-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일) 및 -CH2-(2-옥소피페라진-4-일)로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 화학식 2에서 상기 R5가 수소, C1-C6-알킬 또는 디(C1-C3-알킬)아미노-C2-C3-알킬일 수 있다.
또한, 상기 R6이 수소, 할로겐, 카복시, 카복시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐, C1-C3-알콕시카보닐-C1-C3-알킬, 임의로 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 하이드록시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -(CH2)fNR14R15, -NHR16, -N(H)S(O)2R14 또는 -NHC(O)2R16을 나타내거나, -(CH2)f-헤테로사이클-R16일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클, f, R14, R15　및 R16은 상기한 바와 같다.
또한, R7이 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, C1-C3-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환인 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬렌일 수 있다.
또한, 상기 Y3은 직접결합, -O-, -C(O)- 및 -CH2C(O)- 로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 R17은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 2-카복시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-아세트산-1,3-티아졸린-2-일, -CH2-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일) 및 -CH2-(2-옥소피페라진-4-일)로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (1a) 또는 (1b)로 표시될 수 있다:
[화학식 1a]
Figure 112020062647898-pat00005
[화학식 1b]
Figure 112020062647898-pat00006
상기 식에서, n, A, R1, R2, R3 및 R4 는 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (2a) 또는 (2b)로 표시될 수 있다:
[화학식 2a]
Figure 112020062647898-pat00007
[화학식 2b]
Figure 112020062647898-pat00008
상기 식에서, k, A', R5, R6, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다.
일 예로서, 상기 화학식 1 또는 화학식 1a로 표시되는 화합물은 (4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드이고, 상기 화학식 2 또는 화학식 2a로 표시되는 화합물은 (4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드일 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 화학식 2의 화합물은 종래의 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
X가 C인 인돌 화합물의 경우, 치환기가 단순한 화합물 (7-니트로-인돌, 2,3-디메틸-7-니트로-인돌 등)은 상업적으로 구입할 수 있고, 대부분의 화합물은 하기 반응식 1의 화합물(8)과 같은 아세틸렌 중간체를 고리화하여 합성할 수 있다. 또한 화합물(8)은 할로벤젠 화합물(6)과 아세틸렌 화합물(7)로부터 연결반응을 통해 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112020062647898-pat00009
상기 반응식 1에서
R6*은 (R6)k-A'- 를 나타내며, k, A', R6 및 R8은 앞에서 정의한 바와 같고,
Q는 요오드 또는 브롬을 나타낸다.
바람직한 R8 작용기를 갖는 화학식 2의 화합물을 수득하기 위해, 상기 화합물(2-1)에서 R8 작용기를 상기 바람직한 R8 작용기로 치환하기 위한 추가의 단계들을 수행할 수 있으며, 이는 종래 공지된 방법이거나 신규한 방법일 수 있으며, 이에 특별히 제한되지 않는다.
상기 화합물(2-1)은 아세틸렌 화합물(8)을 KOBut, K2CO3, DBU 등의 염기, 또는 CuI, Pd(II) 등의 금속촉매 존재하에 고리화 반응을 통해 제조할 수 있다.
아세틸렌 화합물(8)의 제조는 금속 촉매 존재하에 염기를 첨가하여 수행할 수 있으며, 금속 촉매로는 Pd(II), Cu(I) 등을 사용하고 염기로는 Et3N, Et2N(iPr), DBU, N-메틸-몰포린, 메틸-피롤리딘, K2CO3 등을 사용한다.
아세틸렌 화합물(7)은 통상적으로 구매 가능하거나, 문헌[Synthesis, 2004 59~61; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13,2005, 197~209; Journal of Organic Chemistry, 71, 2006, 167~175] 공지의 방법에 따라 Pd(II) 또는 Cu(I)와 염기 존재 하에서 아세틸렌의 결합반응을 통해 제조할 수 있다. 사용되는 아세틸렌은 트리메틸실릴아세틸렌 또는 2-메틸-3-부틴-2-올(2-methyl-3-butyn-2-ol)이며, 사용되는 염기는 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이다.
할로벤젠 화합물(6)은 하기 반응식 2에서와 같이 니트로아닐린 화합물(13)로부터 요오드 또는 브롬을 이용하여 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112020062647898-pat00010
상기 반응식 2에서 R8은 앞에서 정의한 바와 같다.
니트로아닐린 화합물(13)은 상업적으로 구입 가능하거나, 상업적으로 구입 가능한 니트로 화합물(11) 또는 아닐린 화합물(12)로부터 아세틸화, 니트로화 및 탈아세틸화 반응을 통해 합성할 수 있다. 상업적으로 구입하기 힘든 아닐린 화합물(12)은 니트로 화합물(11)로부터 합성할 수 있으며, 마찬가지로 니트로 화합물(11) 역시 상업적으로 구입 가능하거나, 4-플루오로-니트로벤젠 화합물(9)로부터 합성할 수 있다. 반응식 2에서 화학식 R8-H의 화합물(10)은 상업적으로 구입 가능한 알코올 및 아민을 의미한다.
화합물(6)을 제조하기 위한 할로겐화 물질은 요오드, 브롬, 요오드모노브로마이드 및 요오드모노클로라이드 중에서 선택될 수 있고, 은이온, 예를 들면, 실버나이트레이트(AgNO3), 실버카보네이트(AgCO3), 실버설페이트(Ag2SO4) 등을 함께 사용할 수 있다.
화합물(12)로부터 화합물(13)을 얻기 위하여 통상적인 아세틸화 및 니트로화 반응이 이용될 수 있다. 니트로화 반응은 질산을 원액 그대로 사용하여 저온 (-15 내지 0℃)에서 반응시키거나, 다양한 용매, 예를 들어, 디클로로에탄 또는 디클로로메탄과 함께 사용할 수 있다. 또한 니트로기의 환원 반응은 산 촉매와 금속을 사용하거나, 수소가스 존재하에 금속 촉매를 사용하여 진행할 수 있다. 금속으로는 철, 아연, 리튬, 소듐, 틴(통상적으로, 틴클로라이드)을 사용할 수 있으며, 산 촉매로는 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산; 또는 암모늄클로라이드 등을 사용할 수 있다. 또한, 수소가스 존재하에 금속 촉매를 이용하는 환원 반응에서 사용가능한 금속 촉매로는 팔라듐, 니켈, 플레티늄(platinum), 류테늄(ruthenium), 로듐(rhodium) 등을 언급할 수 있고, 이때 수소가스의 압력은 통상 1~3 기압이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 케톤 또는 알데히드를 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 관련된다:
[화학식 3]
Figure 112020062647898-pat00011
상기 화학식 3에서,
n'은 1 내지 3의 정수이며,
m'은 0 또는 1이고,
A"는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
X"는 C 또는 N을 나타내며, 단 X"이 N일 때 m'은 0이고 X"이 C일 때 m'은 1이며,
R19는 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)uNR25R26을 나타내며, 여기에서 u는 2 내지 5의 정수이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X"이 N일 때 R19는 수소이며,
R20은 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)vC(O)2R25, -(CH2)vOR25, -(CH2)vNR25R26, -NHR27, -N(H)S(O)2R25 또는 -NHC(O)2R27을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)v-헤테로사이클-R27을 나타내고, 여기에서 v는 0 내지 3의 정수이며, R25 및 R26은 앞에서 정의한 바와 같고, R27은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R21은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)w-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 w는 1 내지 3의 정수이며, 단, X"이 N인 경우 R21은 수소 또는 페닐이고,
R22는 -Y5R28를 나타내고, 여기서 Y5는 직접결합이거나 -(CR25R26)xY6-을 나타내며, 여기에서 x는 0 내지 3의 정수이고, R25 및 R26은 앞에서 정의한 바와 같으며, Y6은 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고,
R28은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)yB3-R29로 구성된 그룹에서 선택되며, y는 0 내지 3의 정수이고, B3은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R29는 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X"이 N인 경우 R22는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R23은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X"이 N인 경우 R23은 수소이며,
R24는 -(CR25R26)o-Z-D-W-R30를 나타내며, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR25-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR31- 또는 -S(O)z-를 나타내며, R31은 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, z는 1 또는 2의 정수이고, o는 0 내지 3의 정수이며, R25 및 R26은 앞에서 정의한 바와 같고, R30은 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내나,
단, X"이 N인 경우 R24는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
상기 화학식 3의 화합물에는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 이성체가 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 화학식 3의 화합물로 간단히 표현한다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 3의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 화학식 3의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
또한, 본 명세서에서 '이성체(isomer)'는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화학식 3의 화합물은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로, 광학 이성체(R 또는 S 이성체), 라세미체, 부분 입체 이성체 혼합물, 개개 부분 입체 이성체 등으로 존재할 수 있으며, 이중결합을 가지는 경우, 기하 이성체(트랜스, 시스형 이성체)도 존재할 수 있다. 이들 모든 이성체 및 그의 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 이들 만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예
제조예 1
(4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드)의 합성
1) (4-아미노-3-아이오도-5-니트로벤조산)의 합성
상업적으로 구입한 (4-아미노-3-니트로벤조산)(Sinochem Ningbo 社) (5.0 kg), NIS (N-Iodosuccinimide, 9.3 kg), H2SO4 (0.50 kg)과 THF (25.0 L)을 상온에서 반응기에 투입 및 교반한 후 반응기의 온도를 80 ℃로 가열한 다음 2시간 동안 교반하였다. 이후 HPLC로 반응액을 분석한 결과가 (4-아미노-3-니트로벤조산)의 피크(Peak)의 5.0% 이하인 시점에서 반응을 종료하였다.
반응종료를 확인한 후 반응기의 온도를 상온으로 냉각한 다음 감압 증류하여 얻어진 농축액에 DCM (Dichloromethane, 50.0 L)을 투입하여 고체를 형성시켰다. 형성된 고체는 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 여과 및 세정 [1st: DCM (40.0 L), 2nd: H2O (30.0 L), 3rd: EtOH/H2O= 3/7, 30.0 L]한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 (4-아미노-3-아이오도-5-니트로벤조산) (7.6 kg, Yield: 89.8%, Purity: 96.4%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (br s, 1H), 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1H) 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H).
2) (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산)의 합성
(4-아미노-3-아이오도-5-니트로벤조산) (7.6 kg), TEA (Triethylamine, 7.5 kg), Phenylacetylene (3.0 kg)과 1,4-Dioxane (76.0 L)을 상온에서 반응기에 투입, 교반한 후 반응 촉매인 CuI [Copper(I) Iodide, 47.0 g]와 Pd(PPh3)2Cl2 (173.0 g)을 넣고 반응기의 온도를 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 2 시간 교반하였다. 이 후 HPLC로 반응액을 분석한 결과가 (4-아미노-3-아이오도-5-니트로벤조산)의 피크의 1.0% 이하인 시점에서 반응을 종료하였다.
이후 상기 반응 혼합물에 DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 22.5 kg)를 넣고 반응기의 온도를 110℃로 가열한 다음 18 시간 교반한 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후 3N-HCl 수용액 (114.0 L)을 사용하여 pH를 3으로 맞추고, H2O (38.0 L)를 투입하고 2 시간 동안 교반한 다음 여과 및 세정 [1st: H2O (38.0 L), 2nd: EtOH/H2O= 3/7, 23.0 L]한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산)(6.1 Kg, Yield: 87.4%, Purity: 98.0%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.36 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H)
3) (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일_메탄올)의 합성
(7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산) (5.8 kg)과 THF (61 L)을 상온에서 반응기에 투입, 교반한 후 반응 혼합물을 12±2 ℃ 로 냉각한 다음 5 M BH3-DMS (12.3 L)를 내부온도가 40℃가 넘지 않도록 천천히 적가하였다. 적가를 완료하고 반응기의 온도를 40℃로 가열한 후 반응혼합물을 2 시간 교반하였다. 이후 HPLC로 반응액을 분석한 결과가 (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산)의 피크의 1.0% 이하인 시점에서 반응을 종료하였다.
반응종료를 확인한 후 반응혼합물에 H2O (55 L)를 천천히 적가한 다음 층분리하여 유기층을 보관하고, 물층은 EtOAc (29 L)로 추출하여 보관된 유기층과 섞어 감압 증류하였다. 얻어진 농축액에 EtOH/H2O (6.1 L/12.2 L)을 넣고 2 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 세척액(EtOH/H2O= 1/3, 9.0 L)을 사용하여 세척한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일 메탄올) (4.6 kg, Yield: 83.5%, Purity: 98.4%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.40 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.42 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 6.7 Hz, 2H).
4) 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드의 합성
상온에서 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일_메탄올 (4.6kg)과 THF(46 L)를 반응기에 투입 후 교반하고, 반응기의 온도를 0℃로 냉각한 후 PBr3(2.8 kg)을 반응 내부 온도가 20℃를 넘어가지 않게 하면서 투입하였다. 투입 완료 후 반응기의 온도를 25℃로 올리고 1시간 교반한 후 샘플링하여 분석한 결과가 5-(하이드록시메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌의 피크의 1.0% 이하인 시점에서 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 1,1-디옥소티오모폴린 HCl(4.4 kg)과 N,N-diisopropylethylamine(DIPEA) 8.0 kg)을 반응 내부 온도가 20℃를 넘지 않게 하면서 투입하였다. 투입 완료 후 반응기의 온도를 50℃로 올리고 4시간 교반하고 샘플링하여 5-(브로모메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌의 피크가 1.0% 이하인 경우 반응을 종료하였다.
반응 종료를 확인한 후 반응기의 온도를 0℃로 냉각하고 물(46.0 L)을 투입한 다음 교반하고 유기 용매를 감압 증류하였다. 감압증류 후 에틸 아세테이트 (EtOAc)(48.0 L)를 추가 투입하고 다시 유기 용매를 감압 증류하여 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드를 고체로 얻어낸 뒤 여과하였다. 물 (26.0 L)과 에탄올(26.0 L)를 이용하여 세척한 뒤 N2 가압 하에 16시간 건조하여 crude 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드(6.4 kg, 순도(Purity): 92.9%)을 합성하였다.
정제를 위해 위의 crude 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드를 DMF(6.0 L)와 톨루엔(60.0 L) 혼합물에 투입하고 교반한 뒤 120℃로 가열하여 2시간 교반하고 다시 상온으로 내려 추가로 2시간 교반하였다. 톨루엔(60.0 L)를 추가로 투입하여 2시간 추가 교반한 다음 용액 내의 고체를 여과하고 톨루엔 (20.0 L)로 세척하여 4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드(5.1 kg, 수율(Yield): 77.0% overall, 순도(Purity): 98.4%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.38 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.84 (m, 4H).
실시예 1
(4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드)의 합성
상기 제조예 1의 (4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드) (0.345 kg), THF/MeOH (2:1, 5.18 L)과 FeCl3·6H2O (2.4 g)를 상온에서 반응기에 투입하고 30분 교반한 후 온도를 0 내지 5℃ 로 냉각하였다. NaBH4(0.1 kg)를 30분 동안 천천히 투입하고 반응기의 온도를 20 내지 25 ℃로 가열한 다음 2시간 동안 교반하고 분석한 결과 (4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드)의 피크의 0.5% PAR 이하인 시점에서 반응을 종료하였다.
반응종료를 확인하고 반응혼합물에 THF (1.73 L)와 H2O(1.73 L)을 넣고 30분 교반한 후 셀라이트 여과를 하고 THF/H2O (1:1, 1.0 L)로 세척하였다. 여과액을 감압하고 THF를 증류하여 고체가 형성된 다음 반응혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 세척액 [1st H2O: 1.73 L, 2nd EtOH/H2O= 1/3, 1.73 L]을 사용하여 세척한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 표제의 화합물 [0.31 kg(Yield: 97.53%, Purity: 97.64% PAR)]을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 2H) 7.30 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (m, 4H).
비교예 1
(4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드)의 합성
상기 제조예 1의 (4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드) (0.60 kg), THF/MeOH/H2O (1:1:1, 3.0 L)와 NH4Cl (124 g)를 상온에서 반응기에 투입하고 교반한 후 Fe (480 g)를 투입하였다. 반응기의 온도를 60℃로 가열한 다음 1시간 동안 교반한 후 샘플링하여 분석한 결과 (4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드)의 피크의 0.5% PAR 이하인 시점에서 반응을 종료하였다.
반응종료를 확인하고 반응혼합물에 THF (3.0 L)을 넣고 10분 교반한 후 셀라이트 여과를 하고 THF/H2O (1:1, 3.0 L)로 세척하였다. 여과액을 감압하고 THF와 MeOH을 증류하여 고체가 형성된 다음 반응혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 세척액 [1st H2O: 500 mL, 2nd EtOH/H2O= 1/3, 1.0 L]을 사용하여 세척한 다음 N2 가압 하에 16시간 건조하여 표제의 화합물 [0.45 kg(Yield: 81.3%, Purity: 97.2% PAR)]을 수득하였다.
상기 결과로부터, 본 발명의 실시예 1은 비교예 1에 비해 높은 순도의 화합물을 우수한 수율로 수득할 수 있음을 확인할 수 있다. 구체적으로, 실시예 1의 인돌 화합물은 수율이 97.53%이고 순도가 97.64%인 반면, 비교예 1의 인돌 화합물은 수율이 81.3%이고 순도가 97.2%이었다.
뿐만 아니라, 본 발명의 실시예에 따르면 상술한 바와 같이 반응 후 발생되는 산화철이 없기 때문에 반응기가 코팅되는 현상이 없으며, 실시예에서 촉매로 사용된 염화철(FeCl3) 수화물은 비교예의 철(Fe)에 비해 훨씬 저렴하기 때문에 비용상으로 매우 경제적이다.

Claims (13)

  1. 염화철(Iron(III) chloride) 수화물 및 환원제의 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 환원시키는 단계를 포함하고,
    상기 환원제는 NaBH4, 9-보라비사이클로[3.3.1]노네인(9-BBN), BH3SMe2, 및 LiBH4로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112022003043693-pat00012

    [화학식 2]
    Figure 112022003043693-pat00016

    상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
    n은 1 내지 3의 정수이며,
    m은 0 또는 1이고,
    A는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
    X는 C 또는 N을 나타내며, 단 X가 N일 때 m은 0이고 X가 C일 때 m은 1이며,
    R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR9R10을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pC(O)2R9, -(CH2)pOR9, -(CH2)pNR9R10, -NHR11, -N(H)S(O)2R9 또는 -NHC(O)2R11을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R11을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R9 및 R10은 앞에서 정의한 바와 같고, R11은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)q-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 q는 1 내지 3의 정수이며, 단, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
    R4는 -Y1R12를 나타내고, 여기서 Y1은 직접결합이거나 -(CR9R10)sY2-을 나타내며, 여기에서 s는 0 내지 3의 정수이고, R9 및 R10은 앞에서 정의한 바와 같으며, Y2는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고,
    R12는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB1-R13으로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B1은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
    상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염화철 수화물은 삼염화일철 6수화물(FeCl3·6H2O)인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 환원시키는 단계는 0 내지 65 ℃ 온도에서 수행되는 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (1a) 또는 (1b)로 표시되는 제조방법:
    [화학식 1a]
    Figure 112020062647898-pat00014

    [화학식 1b]
    Figure 112020062647898-pat00015

    상기 식에서, n, A, R1, R2, R3 및 R4 는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C6-알킬 또는 디(C1-C3-알킬)아미노-C2-C3-알킬을 나타내는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, 카복시, 카복시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐, C1-C3-알콕시카보닐-C1-C3-알킬, 임의로 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 하이드록시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -(CH2)pNR9R10, -NHR11, -N(H)S(O)2R9　또는 -NHC(O)2R11을 나타내거나, -(CH2)p-헤테로사이클-R11을 나타내며, 여기서 헤테로사이클, p, R9, R10　및 R11은 제1항에서 정의된 바와 같은 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    R3가 수소, 메틸 또는 할로겐을 나타내거나, C1-C3-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환인 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬렌을 나타내는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    Y1이 직접결합, -O-, -C(O)- 및 -CH2C(O)- 로 이루어진 그룹에서 선택되는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    R12가 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 2-카복시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-아세트산-1,3-티아졸린-2-일, -CH2-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일) 및 -CH2-(2-옥소피페라진-4-일)로 이루어진 그룹에서 선택되는 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (4-((7-아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드이고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 (4-((7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)메틸)티오몰포린 1,1-디옥사이드인 제조방법.
  13. 삭제
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