TR2021020004T2 - İndol veya i̇ndazol bi̇leşi̇ği̇ hazirlamaya yöneli̇k yöntem - Google Patents
İndol veya i̇ndazol bi̇leşi̇ği̇ hazirlamaya yöneli̇k yöntemInfo
- Publication number
- TR2021020004T2 TR2021020004T2 TR2021/020004 TR2021020004T2 TR 2021020004 T2 TR2021020004 T2 TR 2021020004T2 TR 2021/020004 TR2021/020004 TR 2021/020004 TR 2021020004 T2 TR2021020004 T2 TR 2021020004T2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- heterocycle
- atoms
- integer
- Prior art date
Links
- -1 INDAZole COMPOUND Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 43
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 22
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 22
- VITRLXDSBBVNCZ-UHFFFAOYSA-K trichloroiron;hydrate Chemical compound O.Cl[Fe](Cl)Cl VITRLXDSBBVNCZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 95
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 95
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 47
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZFYNVJTUGXRIAI-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-nitro-2-phenyl-1h-indol-5-yl)methyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound C=1C=2C=C(C=3C=CC=CC=3)NC=2C([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCS(=O)(=O)CC1 ZFYNVJTUGXRIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IAILDDJSLJVCOC-UHFFFAOYSA-N 5-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-2-phenyl-1h-indol-7-amine Chemical compound C=1C=2C=C(C=3C=CC=CC=3)NC=2C(N)=CC=1CN1CCS(=O)(=O)CC1 IAILDDJSLJVCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- XTNZZHOARGWYRT-UHFFFAOYSA-N (7-nitro-2-phenyl-1h-indol-5-yl)methanol Chemical compound C=1C2=CC(CO)=CC([N+]([O-])=O)=C2NC=1C1=CC=CC=C1 XTNZZHOARGWYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLRSGHWRGHVTLH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-iodo-5-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(I)C=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O GLRSGHWRGHVTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNAYFWAXZJITH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O ZZNAYFWAXZJITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPDDMKAPSYDDQ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2-phenyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)O)=CC([N+]([O-])=O)=C2NC=1C1=CC=CC=C1 VJPDDMKAPSYDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DERGBSRIHOXQAT-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C2C=C(NC12)C1=CC=CC=C1)CN1CCSCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C2C=C(NC12)C1=CC=CC=C1)CN1CCSCC1 DERGBSRIHOXQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940068911 chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Mevcut buluş, farmasötik olarak faydalı bir indol veya indazol bileşiğinin sentezi için gerekli bir ara ürün yapısı olan bir amin grubunu ihtiva eden bir indol veya indazol bileşiğinin hazırlanması amacıyla bir katalizör olarak demir(III) klorür hidrat kullanmaya yönelik bir yöntem sağlamaktadır.
Description
TARIFNAME
INDOL VEYA INDAZOL BILESIGI HAZIRLAMAYA YÖNELIK
YÖNTEM
1D Bu basvuru, açiklamalarinin bütün olarak buraya referans yoluyla dahil edildigi,
Basvurusuna rüçhan hakki ve rüçhanindan fayda talep etmektedir.
Teknik Alan
Mevcut bulus, farmasötik olarak faydali bir indol veya indazol bilesiginin sentezi
için gerekli bir ara ürün yapisi olan bir amin grubunu ihtiva eden bir indol veya
indazol bilesigini hazirlamaya yönelik bir yöntem ile ilgilidir.
36906.] 0
Bir ana Çekirdek olarak bir indol yapisina sahip olan bilesikler üzerine yapilan
birçok çalisma sonucu rapor edilmistir ve temsili örnekler arasinda, örnegin,
bilesiklerin glukokinaza yönelik aktiviteye sahip oldugunu rapor eden
sistemin üretimine karsi tümör önleyici ajanlar ve inhibitörler olarak faydali
Numarali PCT Uluslararasi Yayini bulunmaktadir.
Bunlarin arasinda, mevcut bulus, hücresel nekroz ve nekroz ile iliskili hastaliklara
yönelik bir önleme veya tedavi ve iyilestirme etkisi sergileyen bir indol veya
indazol bilesiginin elde edilmesi için gerekli bir ara ürün yapisi olarak bir amin
grubunu ihtiva eden bir indol veya indazol bilesigi hazirlamaya yönelik bir
yöntem ile ilgilidir.
Geleneksel olarak, bir demir (Fe) katalizörü kullanilarak bir nitro grubunu ihtiva
eden bir indol veya indazol bilesiginden, bir amin grubunu ihtiva eden bir indol
veya indazol bilesigini hazirlamaya yönelik bir yöntem kullanilmaktadir.
36906.] 0
Bununla birlikte, bu durumda, çesitli partikül büyüklüklerinde demir (Fe)
bulundugunda reaksiyonda olusan safsizliklardan dolayi veriminin düsmesi,
reaksiyon sirasinda karistirmanm pürüzsüz olmamasi veya reaksiyon süresinin
uzamasi bakimindan sinirlandirmalar bulunmaktadir. Ek olarak, bir reaktörün,
reaksiyondan sonra üretilen demir oksit ile kaplanmasi ve reaktörün temizlenmesi
için maliyet ve zamanin gerekli olmasi bakimindan bir sinirlandirma
bulunmaktaydi.
Bu yüzden, bir demir (Fe) katalizör kullanilarak geleneksel yöntemin
sinirlandirmalarini çözebilen, bir amin grubunu ihtiva eden bir indol veya indazol
bilesigi hazirlayabilen yeni uygun maliyetli bir yöntem gelistirmeye ihtiyaç
duyulmaktadir.
Mevcut bulusun bir yönü, bir nitro grubunu ihtiva eden bir indol veya indazol
bilesiginden bir amin grubunu ihtiva eden bir indol veya indazol bilesigini
36906.] 0
hazirlamaya yönelik olan, bir demir (Fe) katalizör kullanilarak geleneksel
yöntemin sinirlandirmalarini çözebilen ve bir amin grubunu ihtiva eden bir indol
veya indazol bilesigini uygun maliyetli bir sekilde hazirlayabilen bir yöntem
saglamaktadir.
Mevcut bulusun bir yönüne göre, asagidaki Formül 1 ile temsil edilen bir bilesigi
hazirlamaya yönelik bir yöntem saglanmakta olup, yöntem, demir(III) klorür
hidrat varliginda asagidaki Formül 2 ile temsil edilen bir bilesigi indirgemeye
1D yönelik bir adimi içermektedir:
burada, yukaridaki Formül 1”de,
36906.] 0
n, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir,
m 0 veya 1”dir,
A, Cg-Cg-sikloalkili, fenili veya her biri N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir
veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli heteroaril veya heterosikli temsil
etmektedir,
X, X”in N olmasi durumunda m”nin 0 olmasi ve X°in C olmasi durumunda m”nin
1 olmasi sartiyla, C veya N,yi temsil etmektedir,
R1, hidrojen, Ci-Cö-alkil veya I(CH2)rNR9R1°,u temsil etmektedir, burada r, 2 ile
arasinda bir tam sayidir, R9 ve Rl°”un her biri bagimsiz olarak, X”in N olmasi
durumunda Rhin hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-C3-alkili temsil
etmektedir,
R2, hidrojen, halojen veya Ci-Cö-alkoksiyi temsil etmektedir veya -(CH2)pC(O)2R9,
-(CH2)pOR9, -(CH2)pNR°R1°, -NHRH, -N(H)S(O)2R”'i temsil
etmektedir veya I(CH2)p-heterosikl-R” ”i temsil etmektedir, burada heterosikl, N,
O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli
bir halkadir, burada p, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R9 ve R10 yukarida
tanimlanan ile aynidir ve R”, hidrojen, okso, Ci-CÖ-alkilkarbonil, Ci-Cg-alkoksi
veya Ci-Ce- alkil veya bir heteroatom olarak bir veya iki azot atomunu ihtiva eden
-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir,
36906.] 0
R3, hidrojen, halojen, Cl-Cs-alkil veya fenil veya I(CH2)q-heterosikli temsil
etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlari arasindan seçilen bir veya iki
heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada q, X”in N olmasi
durumunda R3ӟn hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir tam
sayidir,
R4, -YlRwyi temsil etmektedir, burada YI, bir dogrudan bagdir veya -
(CRgR'Ü)sYz-'yi temsil etmektedir, burada 5, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R9 ve
R1“, yukarida tanimlanan ile aynidir ve YZ, -O-, -C(O)- ve -C(0)O-”den olusan
gruptan seçilmektedir ve
R”, hidrojen, halojen, Ci-CÖ-alkil ve -(CH2)tBl-R'3”ten olusan gruptan
seçilmektedir, burada t 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, Bl, N, O ve S atomlari
arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli
temsil etmektedir veya Cs-Cio-arili temsil etmektedir, R”, X”in N olmasi
durumunda R4”ün hidrojen veya Ci-Cö-alkil olmasi sartiyla, hidrojen, siyano,
halojen, hidroksi, okso, tiyol, karboksi veya karboksi-Ci-Cß-alkili temsil
etmektedir,
burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak
sübstitüe edilebilmektedir ve Sübstitüentler, hidroksi, Cr-Ce-alkilamino, di(C1-C6-
alkil)amin0, karboksi, Ci-Cs-alkil, Ci-Cö-alkoksi, karboksi-Ci-CÖ-alkil ve oksodan
36906.] 0
olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir.
R5 N02
R6 A' X'
yukaridaki Formül Tde,
k, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir,
j 0 veya 1`dir,
A', C3-Cg-sikloalkili, fenili veya her biri N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir
veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli heteroaril veya heterosikli temsil
etmektedir,
X', X'lin N olmasi durumunda j”nin 0 olmasi ve X”in C olmasi durumunda j”nin 1
olmasi sartiyla, C veya N”yi temsil etmektedir,
R5, hidrojen, Ci-Cö-alkil veya I(CH2)eNR14R15”i temsil etmektedir, burada e, 2
36906.] 0
ile 5 arasinda bir tam sayidir, R14 ve R'57in her biri bagimsiz olarak, X”in N
olmasi durumunda R5,in hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-C3-alkili
temsil etmektedir,
R6, hidrojen, halojen veya Ci-Ce-alkoksiyi temsil etmektedir veya -
(CH2)iC(O)2R14 veya -
NHC(O)2R16'yi temsil etmektedir veya -(CH2)f-heterosikl-Rl(”yi temsil
etmektedir, burada heterosikl, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki
heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada f, 0 ile 3 arasinda bir tam
sayidir, R14 ve R15 yukarida tanimlanan ile aynidir ve Rlö, hidrojen, okso, Ci-Cs-
alkilkarbonil, Ci-Cö-alkoksi veya Ci-CÖ-alkil veya bir heteroatoni olarak bir veya
iki azot atomunu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir,
R7, hidrojen, halojen, Ci-Cö-alkil veya fenili temsil etmektedir veya _(CH2)g-
heterosikli temsil etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlari arasindan seçilen
bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada g, X”in N
olmasi durumunda R7°nin hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir
tam sayidir,
R8, -Y3Ri7°yi temsil etmektedir, burada Y3, bir dogrudan bagdir veya -
(CR'4R'5)11Y4-'ü temsil etmektedir, burada h, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R14
ve R”, yukarida tanimlanan ile aynidir ve Y4, -O-, -C(O)- ve -C(O)O-”den olusan
36906.] 0
gruptan seçilmektedir ve
R”, hidrojen, halojen, Ci-Ca-alkil ve -(CH2)iB2-R'8”den olusan gruptan
seçilmektedir, i 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, B2, N, O ve S atomlari arasindan
seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil
etmektedir veya Cö-Cio-arili temsil etmektedir, R'R, X”in N olmasi durumunda
R8"in hidrojen veya Ci-Cg-alkil olmasi sartiyla, hidrojen, siyano, halojen, hidroksi,
okso, tiyol, karboksi veya karboksi-C 1-C6-alkili temsil etmektedir,
burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak
sübstitüe edilebilmektedir ve sübstitüentler, hidroksi, Ci-Cs-alkilamino, dl(C1-C6-
alkil)a.inin0, karboksi, Ci-Cg-alkil, Ci-CÖ-alkoksi, karboksi-Ci-CÖ-alkil ve oksodan
olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir.
Mevcut bulusun bir indol veya indazol bilesigi hazirlamaya yönelik yöntemi,
geleneksel demir (Fe) katalizörünün sinirlandirmalarini çözebilmektedir ve arzu
edilen bir indol veya indazol bilesigini mükemmel verimde tek tip olarak
hazirlayabilmektedir ve demirden (Fe) çok daha ucuz olan demir(III) klorür hidrat
kullanildigi için uygun maliyetlidir.
36906.] 0
Bundan sonra, mevcut bulus, mevcut bulusun anlasilmasina yardimci olunmasi
için daha ayrintili olarak açiklanacaktir.
Tarifnamede ve istemlerde kullanilan terimler veya kelimeler, geleneksel veya
sözlük anlaini ile sinirli olarak yorumlanmamalidir ve bulus sahibinin, bulusu en
iyi sekilde açiklayabilmesi amaciyla terimin kavramini uygun bir sekilde
tanimlayabilecegi prensibine dayanarak teknik öze uygun olan anlam ve kavram
olarak yoiumlanmalidir.
Mevcut bulusa göre Formül (1)'in bilesiginin sübstitüentlerine yönelik tanimda,
alkenil veya alkinil kismi ihtiva etmeyen “doymus alkil” veya en az bir alkenil
veya alkinil kismi ihtiva eden “doymamis alkil” olabilmektedir. “Alkenil” terimi,
en az bir karbon-karbon çift bagini ihtiva eden bir grubu ifade etmektedir ve
etmektedir. Alkil, tek basina veya alkoksi gibi bir kompozit form halinde
kullanildiginda dallanmis veya lineer olabilmektedir.
36906.] 0
Alkil grubu, aksi tanimlanmadikça 1 ila 20 karbon atomuna sahip olabilmektedir.
Alkil grubu, 1 ila 10 karbon atomuna sahip orta büyüklükte alkil olabilmektedir.
Alkil grubu, 1 ila 6 karbon atomuna sahip düsük alkil olabilmektedir. Tipik bir
alkil grubu, bunlarla sinirli olmamak üzere, metil, etil, propil, izopropil, bütil,
izobütil, t-bütîl, pentil, heksil, etenil, propenil, bütenil ve benzerini içermektedir.
Örnegin, Ci-C4-alkil, alkil zincirinde 1 ila 4 karbon atomuna sahiptir ve metil, etil,
propil, izo-propil, n-bütil, izo-bütil, sec-bütil ve t-bütilden olusan gruptan
seçilmektedir.
ifade etmektedir.
ifade etmektedir. Tipik bir sikloalkil grubu, bunlarla sinirli olinamak üzere,
siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil ve benzerini ihtiva etmektedir.
monosiklik veya kaynasik polisiklik (baska bir deyisle, bitisik karbon çiftleri
paylasan halkalar) grubu içermektedir. Baska bir deyisle, burada aksi
36906.] 0
tanimlanmadikça, aril, fenil, naftil ve benzerini ihtiva eden aromatik bir 4-10 üyeli,
tercihen 6-10 üyeli monosiklik veya multisiklik halkayi ifade etmektedir.
ihtiva eden ve aksi tanimlanmadikça benzo veya C3-Cg sikloalkil ile
kaynastirilabilen aromatik bir 3-10 üyeli halkayi, tercihen 4-8 üyeli halkayi ve
daha tercihen 5-6 üyeli halkayi ifade etmektedir. Monosiklik heteroarilin
örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, tiyazol, oksazol, tiyofen, furan, pirrol,
imidazol, izoksazol, izotiyazol, pirazol, triazol, triazin, tiyadiazol, tetrazol,
oksadiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin ve benzerini ihtiva etmektedir.
Bisiklik heteroarilin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, indol, indolin,
benzetiyofen, benzofuran, benzimidazol, benzoksazol, benzisoksazol, benztiyazol,
benztiyadiazol, benztriazol, kuinolin, izokuinolin, purin, furopiridin ve benzerini
ihtiva etmektedir.
ihtiva eden ve aksi tanimlanmadikça benzo veya C3-C3 sikloalkil ile
kaynastirilabilen ve doyurulan veya bir veya iki çift bagi ihtiva eden 3-10 üyeli bir
halkayi, tercihen 4-8 üyeli halkayi ve daha tercihen 5-6 üyeli halkayi ifade
36906.] 0
etmektedir. Heterosiklin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, pirrolin,
pirrolidin, imidazolin, imidazolidin, pirazolin, pirazolidin, piran, piperidin,
morfolin, tiyomorfolin, piperazin, hidrofuran ve benzerini ihtiva etmektedir.
Aksi tanimlanmadikça, burada kullanilan terimler ve kisaltmalar, mevcut bulusun
ilgili oldugu teknikte uzman kisilerce yaygin olarak anlasilan anlamlar olarak
yorumlanabilmektedir.
Mevcut bulus, fannasötik olarak faydali bir indol veya indazol bilesiginin sentezi
için gerekli bir ara ürün yapisi olan bir amin grubunu ihtiva eden bir indol veya
indazol bilesigini hazirlamaya yönelik bir yöntem ile ilgili olup, yöntem,
demir(IIl) klorür hidrat varliginda Formül 2 ile temsil edilen bir bilesigi
indirgemeye yönelik bir adimin dahil edilmesi suretiyle Formül 1 ile temsil edilen
bir bilesigin hazirlanmasi ile karakterize edilmektedir.
Burada demir(lll) klorür hidrat, Demir(lll) klorür heksahidrat veya ferrik klorür
heksahidrat olarak ifade edilebilmektedir ve FeCl3'6H20 ile temsil edilmektedir.
Mevcut bulus, geleneksel demir(Fe) katalizörü yerine demir(III) klorür hidratin
36906.] 0
kullanilmasi suretiyle bir reaksiyonun verimini ve yeniden üretilebilirligini
arttirabilmektedir ve reaktörün demir oksit gibi ürünler ile kaplanmasinin yol
açtigi sinirlandirmalari çözebilmektedir.
Burada indirgeme adimi, 0 0C ila 65 OC“lik bir sicaklikta
gerçeklestirilebilmektedir. Spesifik olarak, indirgemeye yönelik adim, 5 0C ila
sicaklikta gerçeklestirilebilmektedir.
lndirgeme adimi, ek bir indirgeme ajaninin dahil edilmesi suretiyle
gerçeklestirilebilmektedir. Spesifik olarak, indirgeme ajani, NaBH4, N2H4, 9-
borabisiklo[, BH3SMe2 ve LiBH4”ten olusan gruptan seçilen
en az biridir.
Ek olarak, mevcut bulusun hazirlama yöntemi ayrica, indirgemeye yönelik
adimdan sonra elde edilen bilesigi saflastirmaya yönelik bir adimi
içerebilmektedir, burada saflastirma, bir kati saflastirma yöntemi ile
gerçeklestirilebilmektedir.
36906.] 0
Spesifik olarak, kati saflastirma, sentezlenen bilesigin herhangi bir sirada
filtrelenmesi ve yikanmasina yönelik bir adimi içerebilmektedir, burada su, bir
polar organik çözücü veya bunlarin bir karisimi filtreleme ve yikama için
kullanilabilmektedir.
Polar organik çözücü, spesifik olarak, alkol ve diklorometan arasindan en az birini
içerebilmektedir ve spesifik olarak alkol; metanol, etanol, propanol ve bütanol
arasindan en az birini içerebilmektedir.
Ek olarak, filtreleme adimi, spesifik olarak sinirli degildir ve geleneksel bir
sekilde gerçeklestirilebilmektedir. Örnegin, filtreleme adimi, silika veya selit
filtre kullanilarak gerçeklestirilebilmektedir.
Bundan sonra, Formül 1, Formül 2 ve bunlarin ilgili açiklamalari ayrintili olarak
açiklanacaktir.
36906.] 0
yukaridaki Formül l”de,
n, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir,
in 0 veya 1'dir,
A, Cs-Cs-sikloalkili, fenili veya her biri N, O ve S atomlar] arasindan seçilen 1
veya 2 heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli heteroaril veya heterosikli temsil
etmektedir,
X, X`in N olmasi durumunda m`nin 0 olmasi ve X°in C olmasi durumunda m”nin
1 olmasi sartiyla, C veya N”yi temsil etmektedir,
R1, hidrojen, Ci-Cs-alkil veya - (CH2)rNR9R10”u temsil etmektedir, burada r, 2
ile 5 arasinda bir tam sayidir, R9 ve R1°`un her biri bagimsiz olarak, Xsin N olmasi
durumunda R“in hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-C3-alkili temsil
etmektedir,
R2, hidrojen, halojen veya Ci-Cö-alkoksiyi temsil etmektedir veya -(CH2)pC(O)2R9,
-(CH2)pOR9, -(CH2)pNR9Rl°, -NHRH, -N(H)S(O)2R”'i temsil
36906.] 0
etmektedir veya I(CH2)p-heterosikl-R” ”i temsil etmektedir, burada heterosikl, N,
O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli
bir halkadir, burada p, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R9 ve R10 yukarida
tanimlanan ile aynidir ve R”, hidrojen, okso, Ci-Cö-alkilkarbonil, Ci-Cg-alkoksi
veya Ci-Ce- alkil veya bir heteroatom olarak bir veya iki azot atomunu ihtiva eden
-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir,
R3, hidrojen, halojen, Ci-Ce-alkil veya fenil veya _(CH2)q-heterosikli temsil
etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlari arasindan seçilen bir veya iki
heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada q, X”in N olmasi
durumunda R3ӟn hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir tam
sayidir.
R4, -YlRwyi temsil etmektedir, burada Y', bir dogrudan bagdir veya -
(CRgRlÜkYz-,yi temsil etmektedir, burada 5, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R9 ve
R1“, yukarida tanimlanan ile aynidir ve Y2, -O-, -C(O)- ve -C(O)O-°den olusan
gruptan seçilmektedir ve
R”, hidrojen, halojen, Ci-Ce-alkil ve -(CH2)IB'-R'3*ten olusan gruptan
seçilmektedir, burada t 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, Bl, N, O ve S atomlari
arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli
temsil etmektedir veya Cö-Cio-arili temsil etmektedir, R13, X7in N olmasi
36906.] 0
durumunda R4,ün hidrojen veya Ci-Cö-alkil olmasi samyla, hidrojen, siyano,
halojen, hidroksi, okso, tiyol, karboksi veya karboksi-Ci-Cg-alkili temsil
etmektedir,
burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak
sübstitüe edilebilmektedir ve sübstîtüentler, hidroksi, Ci-Ca-alkilamino, di(C1-C6-
alkil)amin0, karboksi, Cl-CG-alkll, Ci-Cg-alkoksi, karboksi-Ci-Cö-alkil ve oksodan
olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir.
R6 A' X'
yukaridaki Formül 2`de,
k, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir,
j 0 veya 1”dir,
A', C3-Cs-sikloalkili, fenili veya her biri N, O ve S atomlari arasindan seçilen 1
36906.] 0
veya 2 heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli heteroaril veya heterosikli temsil
etmektedir,
X', X"in N olmasi durumundaj”nin 0 olmasi ve X'Sin C olmasi durumundajmin 1
olmasi sartiyla, C veya N”yi temsil etmektedir,
R5, hidrojen, Ci-Ce-alkil veya I(CH2)CNR]4R15SI temsil etmektedir, burada e, 2
ile 5 arasinda bir tam sayidir, R14 ve R'5”in her biri bagimsiz olarak, X”in N
olmasi durumunda R5”in hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-C3-alkili
temsil etmektedir,
R6, hidrojen, halojen veya Ci-Ce-alkoksiyi temsil etmektedir veya -
(CH2)±C(O)2R'4 veya -
NHC(O)2Rl6'yi temsil etmektedir veya -(CH2)f-heterosikl-Rl6°y1 temsil
etmektedir, burada heterosikl, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki
heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada f, 0 ile 3 arasinda bir tam
sayidir, R14 ve R15 yukarida tanimlanan ile aynidir ve R1“, hidrojen, okso, Ci-Cs-
alkilkarbonil, Ci-CÖ-alkoksi veya Ci-CÖ-alkil veya bir heteroatom olarak bir veya
iki azot atomunu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir,
R7, hidrojen, halojen, Ci-Cg-alkil veya fenili temsil etmektedir veya I(CH2)g-
heterosikli temsil etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlari arasindan seçilen
bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada g, X”in N
36906.] 0
olmasi durumunda R7”nin hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir
tam sayidir,
R8, -Y3Rl77yi temsil etmektedir, burada Y3, bir dogrudan bagdir veya -
(CR14R15)hY4-ӟ temsil etmektedir, burada h, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R14
ve R15, yukarida tanimlanan ile aynidir ve Y4, -O-, -C(O)- ve -C(O)O-*den olusan
gruptan seçilmektedir ve
R”, hidrojen, halojen, Ci-Cû-alkil ve -(CH2)iB2-R'8`den olusan gruptan
seçilmektedir, i 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, B2, N, O ve S atomlari arasindan
seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil
etmektedir veya Cg-Cm-arili temsil etmektedir, R'R, X'°in N olmasi durumunda
R8”in hidrojen veya Ci-Cs-alkil olmasi sartiyla, hidrojen, siyano, halojen, hidroksi,
okso, tiyol, karboksi veya karboksi-Ci-Cé-alkili temsil etmektedir,
burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak
sübstitüe edilebilmektedir ve sübstitüentler, hidroksi, Ci-Cö-alkilamino, di(C1-C6-
alkil)amino, karboksi, Ci-Ca-alkil, C i-CÖ-alkoksi, karboksi-Ci-Cö-alkil ve oksodan
olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir.
Spesifik olarak, yukaridaki Formül l”de, yukaridaki R1, hidrojen, Ci-Ce-alkil veya
di(Ci -C3-alkil)amin0-C2-C3-alkil olabilmektedir.
36906.] 0
Ek olarak, R2, hidrojen, halojen, karboksi, karboksi-Ci-C3-alkil, Ci-Cs-
alkoksikarbonil, C1-C3-alk0ksikarbonil-Ci-C3-alkil, istege bagli olarak bir okso
grubu ile sübstitüe edilmis hidroksi-Ci-C3-a1ki1, Ci-C3-alk0ksi, -(CH2)pNR°R'Ü, -
NHR] ', -N(H)S(O)p-
heterosikl-R11 olabilmektedir, burada heterosikl, p, R9, R10 ve R” yukarida
tanimlanan ile aynidir.
Ayrica, R3, hidrojen, metil veya halojen, istege bagli olarak Ci-Cs-alkoksi ile
sübstitüe edilmis fenili temsil edebilmektedir veya heterosikl-Ci-C3-alkilen
olabilmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlarindan seçilen bir veya iki
heteroatom ihtiva eden ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu ile sübstitüe
Ek olarak, yukaridaki Y`, bir dogrudan bag, -O-, -C(O)- ve -CH2C(O)-”den olusan
gruptan seçilebilmektedir.
Ek olarak, R”, hidrojen, metil, etil, fenil, floro, kloro, Z-karboksi-pirrolidin-l-il,
pirrolidin-l-il, 4-asetik asit-1,3-tiyazolin-2-il, -CHz-(l,1-diokso-tiyomorfolin-4-il)
36906.] 0
ve -CHz-(Z-oksopiperazin-4-il)”den olusan gruptan seçilebilmektedir.
Ek olarak, yukaridaki Formül 2°de, R5, hidrojen, Ci-Cs-alkil veya di(Ci-C3-
alkil)amino-C2-C3-alkil olabilmektedir.
Ek olarak, R6, hidrojen, halojen, karboksi, karboksi-Ci-C3-alkil, C1-C3-
alkoksikarbonil, Ci-Cg-alkoksikarbonil-Ci-CJ-alkil, istege bagli olarak bir okso
grubu ile sübstitüe edilmis hidroksi-Ci-Cg-alkil, Ci-Cg-alkoksi, -(CH2)rNR'4R15, -
NHRNJ, -N(H)S(O)2R””yi temsil edebilmektedir veya 7
(CHz)p-heterosikl-R16 olabilmektedir, burada heterosikl, f, RM, R15 ve R16
yukarida tanimlanan sekildedir.
Ayrica, R7, hidrojen, metil veya halojen, istege bagli olarak Ci-Cs-alkoksi ile
sübstitüe edilmis fenili teinsil edebilmektedir veya heterosikl-Ci-C3-alkilen
olabilmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlarindan seçilen bir veya iki
heteroatom ihtiva eden ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu ile sübstitüe
Ek olarak, Y3, bir dogrudan bag, -O-, -C(O)- ve -CH2C(O)-”den olusan gruptan
36906.] 0
seçilebilmektedir.
Ek olarak, R”, hidrojen, metil, etil, fenil, floro, kloro, 2-karb0ksi-pirrolidin-l-il,
pirrolidin-l-il, 4-asetik asit-1,3-tiyazolin-2-i1, -CHz-(l,l-diokso-tiyomorfolin-4-il)
ve -CHz-(2-oksopiperazin-4-il)”den olusan gruptan seçilebilmektedir.
Ek olarak, yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesik, asagidaki Formül 1(a)
veya 1(b) ile temsil edilebilmektedir:
(R2ln
36906.] 0
R1 NH2
burada, yukaridaki Formüllerde, n, A, R1, R2, R3 ve R4 yukarida tanimlanan ile
aynidir.
Ek olarak, yukaridaki Formül 2 ile temsil edilen bilesik, asagidaki Formül 2(a)
veya 2(b) ile temsil edilebilmektedir:
R5 N02
(R6)k A' \
36906.] 0
burada, yukaridaki Formüllerde, k, A', R5, R6, R7 ve R8 yukarida tanimlanan ile
aynidir.
Örnegin, yukaridaki Formül 1 ve Formül la ile temsil edilen bilesik, (4-((7-
amino-Z-fenil-lH-ind01-5-il)metil)tiy0morfolin 1,1-di0ksit olabilmektedir ve
yukaridaki Formül 2 veya Formül Za ile temsil edilen bilesik, (4-((7-nitr0-2-feni1-
lH-indol-S-il)metil)tiy0m0rfolin 1 , l -dioksit olabilmektedir.
Ek olarak, burada yukaridaki Formül ?nin bilesigi, geleneksel bilinen yöntem
kullanilarak hazirlanabilmektedir.
X`in C oldugu bir indol bilesigine yönelik olarak, basit bir sübstitüente (ön, 7-
nitro-indol, 2,3-dimeti1-7-nitr0-indol vb.) sahip olan bir bilesik piyasada
36906.] 0
satilmaktadir ve çogu bilesik, asagidaki Reaksiyon Semasi l”iri bilesigi (8) gibi bir
asetilen ara ürününün siklize edilmesi ile sentezlenebilmektedir. Ek olarak,
bilesik (8), halobenzen bilesigi (6) ve asetilen bilesiginden (7) bir baglama
reaksiyonu araciligiyla sentezlenebilmektedir.
Yukandaki Reaksiyon Semasi 1°de,
R“, (R6)k-A'-, k, A”yi temsil etmektedir, R6 ve R8 yukarida tanimlanan ile aynidir
ve Q, iyot veya bromu temsil etmektedir.
Tercih edilebilir bir R8 fonksiyonel grubuna sahip olan Formül 2”nin bilesiginin
elde edilmesi için, yukaridaki bilesikte (2-1) R8 fonksiyonel grubunun, tercih
edilebilir R8 fonksiyonel grubu ile sübstitüe edilmesine yönelik olarak ek adimlar
36906.] 0
gerçeklestirilebilrnektedir ve bu, geleneksel bilinen bir yöntemi veya yeni bir
yöntemi kullanabilmektedir ancak uygulama bununla sinirli degildir.
Yukaridaki bilesik (2-1), KOBut, K2CO3 ve DBU gibi bir bazin veya Cu] ve
Pd(II) gibi bir metal katalizörün varliginda asetilen bilesiginin (8) siklize edilmesi
ile hazirlanabilmektedir.
Asetilen bilesigi (8), bir metal katalizörün varliginda bir bazin ilave edilmesiyle
hazirlanabilmektedir, Pd(II), Cu(I) ve benzeri metal katalizörü olarak
kullanilmaktadir ve Et3N, Eth(iPr), DBU, N-metil-morfolin, metil-pirrolidin,
K2C03 ve benzeri baz olarak kullanilmaktadir.
Asetilen bilesigi (7) tipik olarak piyasada satilmaktadir veya Synthesis, 2004, 59-
ve bir baz varliginda asetilenin bir birlestirme reaksiyonu araciligiyla
hazirlanabilmektedir. Kullanilan asetilen, trimetilsililasetilen veya 2-metil-3-
bütin-2-01`dür ve kullanilan baz, dietilamin, trietilamin, diizopropiletil amin ve
benzeridir.
36906.] 0
Halobenzen bilesigi (6), asagidaki Reaksiyon Semasi 2”de gösterildigi üzere iyot
veya brom kullanilarak nitroanilin bilesiginden (13) sentezlenebilmektedir:
Yukaridaki Reaksiyon Semasi 2'de, R8 yukarida tanimlanan ile aynidir.
Nitroanilin bilesigi (13), piyasada satilmaktadir veya piyasada satilan nitro bilesigi
(11) veya anilin bilesiginden (12) asetilasyon, nitrasyon ve deasetilasyon
reaksiyonlari araciligiyla sentezlenebilmektedir. Piyasada satilmayan anilin
bilesigi (12), nitro bilesiginden (11) sentezlenebilmektedir ve benzer sekilde, nitro
36906.] 0
bilesigi (ll) ayni zamanda piyasada satilmaktadir veya 4-floro-nitrobenzen
bilesiginden (9) sentezlenebilmektedir. Reaksiyon Semasi 23de, Formül R8-
H`nin bilesigi (10), piyasada satilan alkol ve amin anlamina gelmektedir.
Bilesigi (6) hazirlamaya yönelik halojenlenmis malzeme, iyot, brom, iyot
monobrom ve iyot monoklorür arasindan seçilmektedir ve gümüs nitrat (AgNOg),
gümüs karbonat (AgCO3), gümüs sülfat (AgzSO4) gibi gümüs iyonlar birlikte
kullanilabilmektedir.
Tipik asetilasyon ve nitrasyon reaksiyonlari, bilesikten (12) bilesigin (13) elde
edilmesi için kullanilabilmektedir. Nitrasyon reaksiyonu, bir stok çözelti olarak
nitrik asit kullanilarak düsük bir sicaklikta (-15 0C ila 0 0C)
gerçeklestirilebilrnektedir veya nitrik asit, çesitli çözücüler, örnegin dikloroetan
veya dikloroinetan ile kullanilabilmektedir. Ek olarak, nitro grubunun indirgeme
reaksiyonu, bir asit katalizörü ve bir metal veya hidrojen gazinin varliginda bir
metal katalizörü kullanilarak gerçeklestirilebilmektedir. Demir, çinko, lityum,
sodyum ve kalay (tipik olarak kalay klorür), metal olarak kullanilabilmektedir ve
hidroklorik asit, sülfürik asit, nitrik asit ve fosforik asit gibi bir inorganik asit;
asetik asit ve trifloroasetik asit gibi bir organik karboksilik asit veya ainonyum
36906.] 0
klorür veya benzeri, asit katalizörü olarak kullanilabilmektedir. Ek olarak,
hidrojen gazi varliginda bir metal katalizörü kullanilarak bir indirgeme
reaksiyonunda kullanilabilen bir metal katalizör, palladyum, nikel, platinyum,
rutenyum, rodyum ve benzen'ni içerebilmektedir, burada hidrojen gazinin varligi
tipik olarak 1 ila 3 atmosferdir.
Ayrica, mevcut bulus, asagidaki Formül 3 ile temsil edilen bir bilesigi hazirlamaya
yönelik bir yöntem ile ilgili olup, yöntem, Formül 1 ile temsil edilen bilesigin bir
keton veya bir aldehit ile reaksiyona sokulmasina yönelik bir adimi içermektedir:
yukaridaki Formül 3”te,
n', 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir,
36906.] 0
m' 0 veya lldir,
A", C3-Cg-sikloalkili, fenili veya her biri N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir
veya iki heteroatoin ihtiva eden 5-6 üyeli heteroaril veya heterosikli temsil
etmektedir,
X", X'”in N olmasi durumunda m'snin 0 olmasi ve X“in C olmasi durumunda
m”nin 1 olmasi sartiyla, C veya N'yi temsil etmektedir,
R'g, hidrojen, Ci-Ce-alkil veya -(CH2)UNR25R26”yi temsil etmektedir, burada u, 2
ile 5 arasinda bir tam sayidir, R25 ve R267nin her biri bagimsiz olarak, X'”in N
olmasi durumunda Rl9`un hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-C3-alkili
temsil etmektedir,
RZÜ, hidrojen, halojen veya Ci-Cs-alkoksiyi temsil etmektedir veya -
(CH2)vC(O)2R25 veya -
NHC(O)2R27`yi temsil etmektedir, -(CH2)v-heterosikl-R27'yi temsil etmektedir,
burada heterosikl kismi, N, O ve S atoinlari arasindan seçilen bir veya iki
heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada v, 0 ile 3 arasinda bir tam
sayidir, R25 ve R26 yukarida tanimlanan ile aynidir ve R”, hidrojen, okso, Ci-Cö-
alkilkarbonil, Ci-Cs-alkoksi veya Ci-Cg- alkili veya bir heteroatom olarak bir veya
iki azot atomunu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir,
R2', hidrojen, halojen, Ci-Cö-alkil veya fenili veya I(CH2)w-heterosikli temsil
36906.] 0
etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlari arasindan seçilen bir veya iki
heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada W, X"°in N olmasi
durumunda Rihin hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir tam
sayidir.
RZZ, -YSRZSH temsil etmektedir, burada Y5, bir dogrudan bagdir veya -
(CR25R26)XY°-'y1 temsil etmektedir, burada x, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R25
ve RZG, yukarida tanimlanan ile aynidir ve Y6, -O-, -C(O)- ve -C(O)O-,den olusan
gruptan seçilmektedir,
RZS, hidrojen, halojen, Ci-Cs-alkil ve -(CH2)yB3-R29”dan olusan gruptan
seçilmektedir, burada y, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, B3, N, O ve S atomlari
arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli
temsil etmektedir veya Cg-Cio-arili temsil etmektedir, R”, X"”in N olmasi
durumunda Rmnin hidrojen veya Ci-Cs-alkil olmasi sartiyla, hidrojen, siyano,
halojen, hidroksi, okso, tiyol, karboksi veya karboksi-Ci-Cg-alkili temsil
etmektedir,
R23, hidrojen, Ci-Cs-alkil, C3-C6-sikloalki1, heterosikl veya heterosiklil-Ci-Cö-
alkili temsil etmektedir, burada heterosikl, X“in N olmasi durumunda Rihün
hidrojen olmasi sartiyla, N ve O atomlari arasindan seçilen bir ila üç heteroatom
ihtiva eden 3-8 üyeli bir halkadir ve
36906.] 0
R24, -(CR25R26)Ü-Z-D-W-R3Ü”u temsil etmektedir, burada Z, bir dogrudan bagi
temsil etmektedir veya -C(O)- ve -C(O)O-”den olusan gruptan seçilmektedir, D,
bir dogrudan bagi, C4-C6-sikloalkili, bir veya iki N atomu ihtiva eden 5-6 üyeli
heteroarili veya N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu
ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, W, bir dogrudan bagi veya -
NR25-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(0)NR31- veya -S(0)z-”yi temsil etmektedir, R“,
hidrojen, Ci-C3-alkil veya Ce-Cio-arili temsil etmektedir, 2 1 veya 2 degerinde bir
tam sayidir, o 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R25 ve RK), yukarida tanimlanan ile
aynidir, R30; hidrojen, hidroksi, Ci-Cs-alkil, N, O ve S atomlari arasindan seçilen
bir ila üç heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikl veya X'”in N olmasi
dummunda R24“ün C4-C6-sikloalkili temsil etmesi sartiyla, Ce-Cio-Ar-Ci-Ce-alkili
veya N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6
üyeli bir heterosikli temsil etmektedir,
burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak
sübstitüe edilebilmektedir ve sübstitüentler, hidroksi, Ci-Ce-alkilamino, di(C1-C6-
alkil)amin0, karboksi, Ci-Ce-alkil, Ci-Ce-alkoksi, karboksi-Ci-Ce-alkil ve oksodan
olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir.
Formül 3”ün bilesiginin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bunun
36906.] 0
izomerini içerdigi yorumlanmalidir. Açiklamanin kolayligi için bunlar, burada
basit bir sekilde Formül 3iün bilesigi olarak ifade edilmektedir.
Burada kullanildigi haliyle, “farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar”, farmasötik
olarak kabul edilebilir anyonlari ihtiva eden toksik olmayan asit ilaveli tuzlar
olusturabilen, asitler, örnegin, hidroklorik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik
asit, hidrobromik asit ve hidroiyodik asit gibi inorganik asitler; tartarik asit,
formik asit, sitrik asit, asetik asit, trikloroasetik asit, trifloroasetik asit, glukonik
asit, benzoik asit, laktik asit, fumarik asit, maleik asit ve salisilik asit gibi organik
karboksilik asitler veya metansülfonik asit, etansülfonik asit, benzensülfonik asit,
p-toluensülfonik asit ve naftalensülfonik asit gibi sülfonik asitler araciligiyla
olusturulan asit ilaveli tuzlari içermektedir. Ek olarak, farmasötik olarak kabul
edilebilir baz ilaveli tuzlar, örnegin lityum, sodyum, potasyum, kalsiyum
magnezyuin ve benzeri araciligiyla olusturulan alkali metal veya alkalin toprak
tuzlari; lisin, aijinin, guanidîn ve benzerine sahip amino asit tuzlari veya
disikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tris(hidroksimetil)metilamin,
dietanolamin, kolin, trietilamin ve benzerine sahip organik tuzlar dahil
edilmektedir. Mevcut bulusa göre Formül 3”ün bilesikleri, herhangi bir
geleneksel yöntem araciligiyla bunlarin tuzlarina dönüstürülebilmektedir ve tuz
36906.] 0
olusumu, ek açiklama gerekmeksizin yukaridaki Formül 37ün yapisina dayanarak
teknikte uzman bir kisi tarafindan kolaylikla gerçeklestirilebilmektedir,
Ek olarak, burada “izomer” terimi, Formül 33ün bilesikleri veya bunlarin tuzlari
ile ayni kimyasal veya moleküler formüle sahip ancak bunlardan optik olarak
veya sterikal olarak farkli olanlar anlamina gelmektedir. Mevcut bulusa göre
formül 3'ün bilesikleri, bilesiklerin optik izomer (R veya 8 izomer), rasemat,
diastereomerlerin karisimi veya münferit diastereomer ve benzeri formunda
mevcut olabilmesi için asimetrik bir karbon merkezine sahip olabilmektedir.
Bilesikler, bir çift baga sahip oldugunda, bilesikler ayni zamanda geometrik
izomer (trans veya cis izomer) formunda mevcut olabilmektedir. Tüm izomerler
ve bunlarin kansimlari ayni zamanda mevcut bulusun kapsamina dahil
edilmektedir.
Bundan sonra, mevcut bulus, örneklere göre daha ayrintili olarak açiklanacaktir.
Bununla birlikte, asagidaki örneklerin, mevcut bulusu açiklamasi
amaçlanmaktadir ve mevcut bulusun kapsami bunlar ile sinirli degildir.
36906.] 0
Hazirlama Örnegi 1
4-( ( 7-nitro-2-fenil- 1 H-indol-5-il)metil)tiyomorfolin 1 , 1 -dioksit sentezi
l) (4-Amino-3-iyodo-S-nitrobenzoik Asit) sentezi
Piyasada satilan (4-amin0-3-nitrobenzoik asit) (Sinochem Ningbo Co., Ltd.
tarafindan üretilmistir) (, HzSO4 (0,50
kg) ve THF (25,0 L), oda sicakliginda bir reaktöre ilave edilmis ve karistirilmistir
ve sonrasinda reaktör, 80 oC”lik bir sicakliga isitilmis ve 2 saat boyunca
karistirilmistir. Sonrasinda, reaksiyon çözeltisi, (4-amino-3-nitrobenzoik asit)”in
tepe noktasinin %5,0 veya daha azinin gösterilmesi için HPLC ile analiz
edildiginde reaksiyon sonlandirilmistir.
Reaksiyonun sonlandirildiginin dogrulanmasindan sonra, reaktörün sicakligi, oda
sicakligina sogutulmustur ve sonrasinda diklorometaii (DCM, 50,0 L), bir kati
maddenin olusturulmasi için indirgenmis basinç altinda damitma araciligiyla elde
36906.] 0
edilen bir konsantre çözeltiye ilave edilmistir. Olusturulan kati madde, 1 saat
boyunca oda sicakliginda karistirilmis, filtrelenmis ve yikanmis [Vinci: DCM
amino-3-iyodo-S-nitrobenzoik asit),in (7,6 kg, Verim: %89,8, Saflik: %96,4)
sentezlenmesi için 16 saat boyunca Nz basinci altinda kurutulinustur.
.1:18 Hz, 1H), 7.50 (3, 2H).
2) (7-Nitro-2-feni1-lH-indol-S-karboksilik Asit) sentezi
(4-amin,
fenilasetilen (3,0 kg) ve 1,4-dioksan (76,0 L), oda sicakliginda bir reaktöre ilave
edilmis ve karistirilmistir ve sonrasinda reaksiyon katalizörleri olan CuI [Bakir(1)
bir sicakliga isitilmistir. Reaksiyon karisimi 2 saat boyunca karistirilmistir.
Sonrasinda, reaksiyon çözeltisi, (4-amino-3-iyodo-5-nitrobenzoik asit),in tepe
noktasinin %l,0 veya daha azinin gösterilmesi için HPLC ile analiz edildiginde
reaksiyon sonlandirilmistir.
36906.] 0
Sonrasinda, , reaksiyon
karisimina ilave edilmistir, reaktör, 110 °C'lik bir sicakliga isitilmistir, reaksiyon
karisimi 18 saat boyunca karistirilmistir ve reaksiyon sonrasinda sonlandirilmistir,
Reaksiyon karisiminin oda sicakligina sogutulmasindan sonra, pH, bir 3NýHCl
sulu çözeltisi (114,0 L) ile 3 degerine ayarlanmistir, buna HzO (38,0 L) ilave
edilmistir, karisim, 2 saat boyunca karistirilmis, filtrelenmis ve yikanmistir
fenil-lH-indol-S-karboksilik asit)`în (6,1 Kg, Verim: %814, Saflik: %98,0)
sentezlenmesi için 16 saat boyunca N; basinci altinda kurutulmustur.
(7-nitro-2-fenil-1H-indol-5-karboksilik asit) (, oda
sicakliginda bir reaktöre ilave edilmis ve karistirilmistir ve sonrasinda reaksiyon
karisimi, 12 ± 2 °C”ye sogutulmustur ve 5M BHg-DMS (12,3 L) iç sicakliginin
36906.] 0
40 °C”yi asmamasi için buna damlatilarak yavasça ilave edilmistir. Damlatarak
ilave etme tamamlanmistir, reaktör, 40 ûCilik bir sicakliga isitilmistir ve
sonrasinda reaksiyon karisimi 2 saat boyunca karistirilmistir. Sonrasinda,
reaksiyon çözeltisi, (7-nitro-2-fenil-1H-indol-S-karboksilik asit)°in tepe
noktasinin %1,0 veya daha azinin gösterilmesi için HPLC ile analiz edildiginde
reaksiyon sonlandirilmistir.
Reaksiyonun tamamlandiginin dogrulanmasindan sonra, H20 (55 L), reaksiyon
karisimina damlatilarak yavasça ilave edilmistir ve sonrasinda karisim, bir organik
katrnanin depolanmasi için katmanlara ayrilmis ve su katmani, EtOAC (29 L) ile
ekstrakte edilmis, depolanan organik katman ile karistirilmis ve indirgenmis
basinç altinda damitilmistir. EtOH/HZO (6,1 L/ 12,2 L), elde edilen konsantreye
ilave edilmis, 2 saat boyunca karistirilmis ve sonrasinda filtrelenmistir. Ortaya
çikan madde, bir yikama çözeltisi (EtOH/HzO : 1/3, 9,0 L) ile yikanmistir ve
saflik: %98,4) sentezlenmesi için 16 saat boyunca N2 basinci altinda
kurutulmustur.
lH NMR (, 7.49 (t,
36906.] 0
7-nitro-2-fenil-lH-indol-S-il)metanol ( bir reaktöre ilave
edilmistir ve oda sicakliginda karistirilmistir, reaktör, 0 OC`lik bir oda sicakligina
sogutulmustur ve sonrasinda reaksiyonun iç sicakligi 20 °C`nin altinda tutulurken
PBr3 (2,8 kg) ilave edilmistir. Ilave etme isleminin tamamlanmasindan sonra,
reaktörûn sicakligi, 25 °C°ye yükseltilmis, karisim 1 saat boyunca karistirilmistir
ve reaksiyon karisimi, 5-(hidroksimetil)-7-nitr0-2-fenil-lH-indol'ün tepe
noktasinin %l,0 veya daha azinin gösterilmesi için numune alinmasi suretiyle
analiz edildiginde reaksiyon sonlandirilmistir,
Reaksiyonun tamamlandigi dogrulanmistir, reaksiyon karisimi, 0 °C7ye
sogutulmustur ve reaksiyonun iç sicakligi 20 OC”nin altinda tutulurken 1,1-
dioksotiyomorfolin HCl (
ilave edilmistir. Ilave etme isleminin tamamlanmasindan sonra, reaktörün
sicakligi, 50 °C7ye yükseltilmis, karisim 4 saat boyunca karistirilmistir ve
36906.] 0
reaksiyon karisimi, 5-(bromometi1)-7-nitro-2-feni1- lH-indol 7ün tepe
noktasinin %1,0 veya daha azinin gösterilmesi için numune alinmasi suretiyle
analiz edildiginde reaksiyon sonlandirilmistir.
Reaksiyonun tamamlandiginin dogrulanmasindan sonra, reaktör, 0 OC”lik bir
sicakliga sogutulmustur, buna su (46,0 L) ilave edilmistir, reaksiyon karisimi
karistirilmistir ve organik çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir.
Indirgenmis basinç altinda damitma isleminden sonra, etil asetat (EtOAc) (48,0 L)
ilaveten buna ilave edilmistir ve organik çözücü, 4-((7-nitr0-2-fenil-lH-indol-S-
il)metil)tiyomorfolin l,l-dioksit,in kati madde olarak elde edilmesi için tekrar
indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Ortaya çikan madde, su (26,0 L) ve
etanol (26,0 L) ile yikanmis ve ham 4-((7-nitr0-2-fenil-lH-indol-S-
saat boyunca Nz basinci altinda kurutulmustur.
Saflastirma için, yukaridaki ham 4-((7-nitr0-2-fenil-1H-indol-S-
il)metil)tiyom0rfolin karisimina
ilave edilmis, karistirilmis, 120 °C”ye isitilmis, 2 saat boyunca karistirilmis ve
sonrasinda oda sicakliginda tekrar 2 saat daha karistirilmistir. Toluen (60,0 L)
36906.] 0
ilaveten buna ilave edilmis ve 2 saat daha karistirilmisnr ve sonrasinda çözeltideki
bir kati madde filtrelenmis ve 4-((7-nitro-2-fenil-1H-indol-5-il)metil)tiyomorfolin
toluen (20,0 L) ile yikanmistir.
J= 7.7 Hz, 2H) 7.38 (d, J= ,
2.84 (m, 4H).
4-( ( 7-amino-2-fenil- 1 H-indol-5-il)metil)tiv0morfolin 1 , 1 -dioksit sentezi
Yukaridaki Hazirlama Örnegi l'e ait (4-((7-amin0-2-fenil-1H-indol-5-
il)metil)tiy0morfolin ve
FeC13-6H20 (2,4 g), oda sicakliginda bir reaktöre ilave edilmis, 30 dakika
boyunca karistirilmistir ve sonrasinda reaktör, 0 °C ila 5 oC'lik bir sicakliga
sogutulmustur. NaBH4 (0,1 kg), 30 dakika boyunca buna yavasça ilave
edilmistir, reaktör, 20 DC ila 25 °C°lik bir sicakliga isitilmis, 2 saat boyunca
36906.] 0
karistirilmistir ve reaksiyon karisimi, (4-((-7-nitro-2-fenil-lH-indol-S-
il)metil)tiyomorfolin 1,1-dioksit),in tepe noktasinin %0,5 PAR (tepe-ortalama
orani) veya daha azinin gösterilmesi için analiz edildiginde reaksiyon
sonlandirilmistir.
Reaksiyonun tamamlandigi dogrulanmistir, THF (3,0 L) ve H20 (1,73 L)
reaksiyon karisimina ilave edilmis ve 30 dakika boyunca karistirilmis ve
sonrasinda selit ile filtrelenmistir ve ortaya çikan madde, THF/HzO (1:1, 1,0 L) ile
yikanmistir. Filtrat, indirgenmis basinç altindaydi ve THF, bir kati maddenin
olusturulmasi için damitilmis ve reaksiyon karisimi 2 saat boyunca oda
sicakliginda karistirilmistir. Ortaya çikan madde, filtrelenmis ve yikama
çözeltisi [lsinci HzO: 1,73 L, 2”nci etanol/HzO : 1/3, 1,73 L] ile yikanmistir ve
sonrasinda baslik bilesiginin [] elde
edilmesi için 16 saat boyunca Nz basinci altinda kurutulmustur.
2.87 (m, 414).
36906.] 0
Karsilastirmali Örnek 1
4-((7-amino-2-fenil- l H-indol-5-il)metil)tiyomorfolin 1,1 -dioksit sentezi
Yukaridaki Hazirlama Örnegi lie ait 4-((7-amino-2-fenil-lH-indol-S-
il)metil)tiyomorfolin l,l-dioksit ( ve
NH4Cl (124 g), oda sicakliginda bir reaktöre ilave edilmis ve karistirilmistir ve
sonrasinda buna Fe (480 g) ilave edilmistir. Reaktör, 60 OC`lik bir sicakliga
isitilmistir, reaksiyon karisimi, 1 saat boyunca karistirilmistir ve sonrasinda
reaksiyon karisimi, 4-((7-nitr0-2-fenil-lH-indol-S-il)metil)tiy0m0rfolin l,l-
dioksit”in tepe noktasinin %0,5 PAR veya daha azinin gösterilmesi için numune
alma araciligiyla analiz edildiginde reaksiyon sonlandirilmistir.
Reaksiyonun tamamlandigi dogrulanmistir, THF (3,0 L) reaksiyon karisimina
ilave edilmistir ve 10 dakika boyunca karistirilmistir ve sonrasinda selit ile
filtrelenmistir ve ortaya çikan madde, THF/%120 (lzl, 3,0 L) ile yikanmistir.
Filtrat, indirgenmis basinç altindaydi ve THF ve MeOH, bir kati maddenin
olusturulmasi için damitilmistir ve sonrasinda reaksiyon karisimi 2 saat boyunca
oda sicakliginda karistirilmistir. Ortaya çikan madde, filtrelenmis ve yikama
36906.] 0
sonrasinda baslik bilesiginin [] elde
edilmesi için 16 saat boyunca Nz basinci altinda kurutulmustur.
Yukaridaki sonuçlardan, mevcut bulusun Örnek 1”inin, Karsilastirmali Örnek l“e
kiyasla mükemmel verimde yüksek saflikta bir bilesigi elde edebilecegi
dogrulanmistir. Spesifik olarak, Örnek 1`in indol bilesigi, %97,53 oraninda bir
verime ve %97,64 oraninda bir safliga sahipken Karsilastirmali Örnek liin indol
bilesigi, %81,3 oraninda bir verime ve %97,2 oraninda bir safliga sahiptir.
Dahasi, mevcut bulusun bir uygulamasina göre, yukarida açiklandigi üzere,
reaktör, reaksiyondan sonra demir oksit üretilmedigi için kaplanmamistir ve
Örnekte bir katalizör olarak kullanilan demir(lll) klorür (FeC13), Karsilastirmali
Örnekteki demirden (Fe) çok daha ucuz oldugu için mevcut bulusa göre yöntem
uygun maliyetlidir.
Claims (6)
1. Asagidaki Formül 1 ile temsil edilen bir bilesigi hazirlamaya yönelik bir yöntem olup, yöntem, demir(IlI) klorür hidratm varliginda asagidaki Formül 2 5 ile temsil edilen bir bilesigi indirgemeye yönelik bir adimi içermektedir: burada, yukaridaki Formül l”de, n, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir, m 0 veya 1'dir, A, C3-Cg-sikloalkili, fenili veya her biri N O ve S atomlari arasindan 15 seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli heteroaril veya 36906.] 0 X, Xlin N olmasi durumunda m'nin 0 olmasi ve X”in C olmasi durumunda m”nin 1 olmasi sartiyla, C veya N,yi temsil etmektedir, R1, hidrojen, Ci-Cg-alkil veya I(CH2)rNR9RIÜ”u temsil etmektedir, burada r, 2 ile 5 arasinda bir tam sayidir, R9 ve R10,un her biri bagimsiz olarak, Xiin N olmasi durumunda Rl ”in hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-C3-alkili temsil etmektedir, R2, hidrojen, halojen veya C 1-C6-alkoksiyi temsil etmektedir veya - veya -NHC(O)2R””i temsil etmektedir veya I(CH2)p-heterosikl-R””i temsil etmektedir, burada heterosikl, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada p, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R9 ve R10 yukarida tanimlanan ile aynidir ve R”, hidrojen, okso, Ci-Ce-alkilkarbonil, Ci-Ca-alkoksi veya Ci-Ca- alkili veya bir heteroatom olarak bir veya iki azot atomunu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, R3, hidrojen, halojen, Ci-Cé-alkil veya fenili veya _(CH2)q-heterosikli temsil etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada q, X`in N olmasi durumunda R3”ün hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 36906.] 0 arasinda bir tam sayidir, R4, -Y1R12”yi temsil etmektedir, burada Y', bir dogrudan bagdir veya - (CR9R10)5Y2-°yi temsil etmektedir, burada 5, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R9 ve Riû, yukarida tanimlanan ile aynidir ve YZ, -O-, -C(O)- ve - C(O)O-,den olusan gruptan seçilmektedir ve R”, hidrojen, halojen, Ci-Cg-alkil ve -(CH2)tB'-R'3°ten olusan gruptan seçilmektedir, burada t 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, B1, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir veya Ca-Cio-arili temsil etmektedir, R”, X”in N olmasi durumunda R4°ün hidrojen veya Ci-CÖ-alkil olmasi sartiyla, hidrojen, siyano, halojen, hidroksi, okso, tiyol, karboksi veya karboksi- Ci-Cg-alkili temsil etmektedir, burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak sübstitüe edilebilmektedir ve sübstitüentler, hidroksi, C1-C6- alkilamino, di(C1-C6-alkil)amin0, karboksi, Ci-Cg-alkil, Ci-Cö-alkoksi, karboksi-Ci-Cû-alkil ve oksodan olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir ve 36906.] 0 burada, yukaridaki Formül 2”de, k, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir, j 0 veya l”dir, A', C3-Cs-sikloalkili, fenili veya her biri N, O ve S atomlari arasindan seçilen 1 veya 2 heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli heteroaril veya X', X"in N olmasi durumunda j'nin 0 olmasi ve X'”in C olmasi durumunda j”nin 1 olmasi sartiyla, C veya N'yi temsil etmektedir, R5, hidrojen, Ci-Ca-alkil veya I(CH2)eNR14R15°i temsil etmektedir, burada e, 2 ile 5 arasinda bir tam sayidir, R14 ve R15”in her biri bagimsiz olarak, X”in N olmasi durumunda R5”in hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-Cg-alkili temsil etmektedir, R6, hidrojen, halojen veya Ci-Ca-alkoksiyi temsil etmektedir veya - 36906.] 0 veya -NHC(O)2R'6°yi temsil etmektedir veya I(CH2)f-heterosikl-R'(”yi temsil etmektedir, burada heterosikl, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada f, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R'4 ve R15 yukarida tanimlanan ile aynidir ve RK`, hidrojen, okso, Ci-Cs-alkilkarbonil, Ci-Cs-alkoksi veya Ci-CÖ-alkil veya bir heteroatom olarak bir veya iki azot atomunu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, R7, hidrojen, halojen, Ci-CÖ-alkil veya fenil veya I(CH2)g-heterosikli temsil etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada g, X"in N olmasi dummunda R7`nin hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R8, -Y3R17'yi temsil etmektedir, burada Y3, bir dogrudan bagdir veya - (CR14R15)hY4-°ü temsil etmektedir, burada 11, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R14 ve R15, yukarida tanimlanan ile aynidir ve Y4, -0-, -C(O)- ve - C(O)O-`den olusan gruptan seçilmektedir ve R”, hidrojen, halojen, Ci-Cg-alkil ve -(CH2)iB2-Rlg”den olusan gruptan seçilmektedir, burada i, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, 82, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli 36906.] 0 bir heterosikli temsil etmektedir veya Cs-Cio-arili temsil etmektedir, R'S, X”in N olmasi durumunda R89in hidrojen veya Ci-Cs-alkil olmasi sartiyla, hidrojen, siyano, halojen, hidroksi, okso, tiyol, karboksi veya karboksi- Ci-Cs-alkili temsil etmektedir, burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak sübstitüe edilebilmektedir ve sübstitüentler, hidroksi, Ci-Cö- alkilamino, di(C1-C6-alkil)amin0, karboksi, C i-Ca-alkil, C 1-C6-alk0ksi, karboksi-Ci-Cö-alkil ve oksodan olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir.
2. Istem 1”deki gibi yöntem olup, burada demir(III) kloiür hidrat, ferrik kloiür
3. Istem lideki gibi yöntem olup, burada indirgeme adimi, 0 0C ila 65 OC`lik bir sicaklikta gerçeklestirilmektedir.
4. Istem 1”deki gibi yöntem olup, burada indirgeme adimi, ek bir indirgeme ajaninin dahil edilmesi suretiyle gerçeklestirilmektedir.
5. Istem 4'teki gibi yöntem olup, burada indirgeme ajani, NaBH4, N2H4, 9- 36906.] 0 borabisiklo[, BH3SMe2 ve LiBHßten olusan gruptan seçilen en az biridir.
6. Istem 1”deki gibi yöntem olup, burada yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen 5 bilesik, asagidaki Formül 1(a) veya 1(b) ile temsil edilmektedir: R1 NH2 36906.] 0 burada, yukaridaki Formüllerde, n, A, R1, R2, R3 ve R4, istem 1°de tanimlanan ile aynidir. . Istem ladeki gibi yöntem olup, burada R1, hidrojen, Ci-Ce-alkil veya di(C1-C3- alkil)amino-C2-C3-alkili temsil etmektedir. . Istem 1`deki gibi yöntem olup, burada R2, hidrojen, halojen, karboksi, karboksi-Ci-Cs-alkil, Ci-Cs-alkoksikarbonil, Ci-Cs-alkoksikarbonil-Ci-C3- alkil, istege bagli olarak bir okso grubu ile sübstitüe edilmis hidroksi-Ci-Cs- alkil, Ci-Cs-alkoksi, _(CH2)pNR2R9 veya - NHC(O)2R” ”i temsil etmektedir veya _(CHz)p-heterosikl-R1 ' olabilmektedir, burada heterosikl, p, R9, R10 ve R”, istem l”de tanimlanan ile aynidir. . Istem 1'deki gibi yöntem olup, burada R3, hidrojen, metil veya halojen, istege bagli olarak Ci-C3-alk0ksi ile sübstitüe edilmis fenil veya heterosikl-Ci-C3- alkileni temsil etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlarindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden ve istege bagli olarak bir veya iki okso grubu ile sübstitüe edilen 5-6 üyeli bir halkadir. 36906.] 0 Istem l`deki gibi yöntem olup, burada YI, bir dogrudan bag, -O-, -C(O)- ve - CH2C(O)-°den olusan gruptan seçilmektedir. . Istem l”deki gibi yöntem olup, burada R'Z, hidrojen, metil, etil, fenil, floro, kloro, 2-karb0ksi-pirrolidin-l-il, pirrolidin-l-il, 4-asetik asit-1,3-tiyazolin-2-il, -CHz-(l,1-diokso-tiyomorfolin-4-il) ve -CH2-(2-oksopiperazin-4-il)i den olusan gruptan seçilmektedir. . Istem 1”deki gibi yöntem olup, burada Formül 1 ile temsil edilen bilesik, (4- ((7-amino-2-fenil-lH-iiidol-5-il)metil)tiyornorfolin 1,1-dioksit7tir ve Formül 2 ile temsil edilen bilesik, (4-((7-nitro-2-fenil-lH-indol-5-il)metil)tiyomorfolin l,1-di0ksit”tir. Asagidaki Formül 3 ile temsil edilen bir bilesigi hazirlamaya yönelik bir yöntem olup, yöntem, istem lie göre hazirlanmis Formül 1 ile temsil edilen bir bilesigi bir keton veya bir aldehit ile reaksiyona sokmaya yönelik bir adimi içermektedir: 36906.] 0 R23\ /R24 burada, yukaridaki Formül 3”te, n', 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir, m' 0 veya 1”dir, A", C3-C8-sikloalkili, fenili veya her biri N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli heteroaril veya X”, X“in N olmam durumunda m'inin 0 olmasi ve X'”in C olmasi durumunda m”nin 1 olmasi sartiyla, C veya N`yi temsil etmektedir, R”, hidrojen, Ci-Cs-alkil veya -(CH2)UNR25R26”y1 temsil etmektedir, burada u, 2 ile 5 arasinda bir tam sayidir, R25 ve R26”nin her biri bagimsiz olarak, X"'in N olmasi durumunda Rlg'un hidrojen olmasi sartiyla, hidrojen veya Ci-Cg-alkili temsil etmektedir, RZÜ, hidrojen, halojen veya Ci-Cö-alkoksiyi temsil etmektedir veya 36906.] 0 veya -NHC(O)2R27°yi temsil etmektedir veya ý(CH2)v-heterosikl-R27”yi temsil etmektedir, burada heterosikl, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada v, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R25 ve R26 yukarida tanimlanan ile aynidir ve R”, hidrojen, okso, Ci-Cs-alkilkarbonil, Ci-Cs-alkoksi veya Ci-CÖ-alkil veya bir heteroatom olarak bir veya iki azot atomunu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, R21, hidrojen, halojen, Ci-CÖ-alkil veya fenil veya I(CH2)w-heterosikli temsil etmektedir, burada heterosikl, N ve O atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir halkadir, burada W, X'”in N olmasi durumunda R2'”in hidrojen veya fenil olmasi sartiyla, 1 ile 3 arasinda bir tam sayidir, RH, -YSRZRH temsil etmektedir, burada YS, bir dogrudan bagdir veya - (CR25R26)XY6-°yi temsil etmektedir, burada x, 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R25 ve R26, yukarida tanimlanan ile aynidir ve YÖ, -0-, -C(O)- ve - C(O)O-`den olusan gruptan seçilmektedir, RZS, hidrojen, halojen, Ci-CG-alkil ve -(CH2)yB3-R297dan olusan gruptan seçilmektedir, y 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, B3, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir 36906.] 0 heterosikli temsil etmektedir veya Cß-Ciu-arili temsil etmektedir, R29, X'”in N olmasi durumunda R22”nin hidrojen veya Ci-Ce-alkil olmasi sartiyla, hidrojen, siyano, halojen, hidroksi, okso, tiyol, karboksi veya karboksi-Ci-Ce-alkili temsil etmektedir, R”, hidrojen, Ci-Cg-alkil, C3-C5-sikloalkil, heterosikl veya heterosiklil- Ci-Cg-alkili temsil etmektedir, burada heterosikl, X'”in N olmasi durumunda R23iün hidrojen olmasi sartiyla, N ve O atomlari arasindan seçilen bir ila üç heteroatom ihtiva eden 3-8 üyeli bir halkadir ve R24, -(CR25R26)e-Z-D-W-R3Ü`u temsil etmektedir, burada Z, bir dogrudan bagi temsil etmektedir veya -C(O)- ve -C(O)O-,den olusan gruptan seçilmektedir, D, bir dogrudan bagi, C4-C6-sikloalkili, bir veya iki N atomu ihtiva eden 5-6 üyeli heteroarili veya N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatomu ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, W, bir dogrudan bagi veya -NR25-, -C(O)-, -C(O)O-, - C(0)NR31- veya -S(O)Z-°yi temsil etmektedir, R“, hidrojen, Ci-Ci-aikii veya Cs-Cio-arili temsil etmektedir, Z 1 veya 2 degerinde bir tam sayidir, o 0 ile 3 arasinda bir tam sayidir, R25 ve RZG, yukarida tanimlanan ile aynidir, R3Ü; hidrojen, hidroksi, C i-Ce-alkil, N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir ila üç heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikl veya 36906.] 0 X“in N olmasi durumunda R24lûn C4-Cg-sikloalkili temsil etmesi sartiyla, Ca-Cio-Ar-Ci-Ca-alkili veya N, O ve S atomlari arasindan seçilen bir veya iki heteroatom ihtiva eden 5-6 üyeli bir heterosikli temsil etmektedir, burada alkil, alkoksi, aril, sikloalkil, heterosikl ve heteroaril istege bagli olarak sübstitüe edilebilmektedir ve sübstitüentler, hidroksi, Ci-Cö- alkilamino, di(Ci-C6-alkil)amin0, karboksi, Ci-Ca-alkil, Ci-Cs-alkoksi, karboksi-Ci-C6-alkil ve oksodan olusan gruptan seçilen biri veya daha fazlasidir.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR2021020004T2 true TR2021020004T2 (tr) | 2022-02-21 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100941761B1 (ko) | 오피오이드 조성물에서 α,β-불포화 케톤의 감소 방법 | |
| JP5581211B2 (ja) | 第四級オピオイドカルボキサミド | |
| JP3367945B2 (ja) | Ｏｒｌ１レセプターアゴニストとしての２−置換−１−ピペリジルベンゾイミダゾール化合物 | |
| BRPI0610147A2 (pt) | método para preparar e sintetizar 3-cianoquinolinas substituìdas e 4-amino-3-cianoquinolinas | |
| CA2081300A1 (en) | 2-aminomethyl-chromans | |
| KR20070112255A (ko) | 오피오이드 조절체의 제조 방법 | |
| CA2536151A1 (en) | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors | |
| CN111875517B (zh) | 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途 | |
| EP2137151A2 (en) | Process and intermediates for the synthesis of 8-ý{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl¨-8-phenyl-1,7-diaza-spiroý4.5¨decan-2-one compounds | |
| JP2674199B2 (ja) | 二環式アミン化合物およびその製造法 | |
| AU2013369473A1 (en) | Process for the preparation of 1-((1,3)dioxolan-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-ylamine | |
| AU2014220865B2 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| TR2021020004T2 (tr) | İndol veya i̇ndazol bi̇leşi̇ği̇ hazirlamaya yöneli̇k yöntem | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| CN114080382B (zh) | 制备吲哚或吲唑化合物的方法 | |
| KR20150066777A (ko) | 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CN109265403B (zh) | 一种苯并咪唑及其衍生物的合成方法 | |
| JPH09501182A (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| TR2021020008T2 (tr) | İndol veya i̇ndazol bi̇leşi̇ği̇ hazirlamaya yöneli̇k yöntem | |
| CN103288813A (zh) | 一种阿瑞匹坦的制备方法 | |
| KR102389716B1 (ko) | 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 | |
| CN107011200A (zh) | 一种甲酰胺类化合物的合成方法 | |
| EP1179532B1 (en) | Process for the production of indole derivatives and intermediates therefor | |
| KR0147888B1 (ko) | 3-(1-아미노시클로알킬)피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| TR2021019998T2 (tr) | Method for preparing indole or indazole compound |