JP5581211B2 - 第四級オピオイドカルボキサミド - Google Patents

第四級オピオイドカルボキサミド Download PDF

Info

Publication number
JP5581211B2
JP5581211B2 JP2010520325A JP2010520325A JP5581211B2 JP 5581211 B2 JP5581211 B2 JP 5581211B2 JP 2010520325 A JP2010520325 A JP 2010520325A JP 2010520325 A JP2010520325 A JP 2010520325A JP 5581211 B2 JP5581211 B2 JP 5581211B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
hydrogen atom
compounds
morphine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2010520325A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010535814A5 (ja
JP2010535814A (ja
Inventor
ピー． ウェントランド，マーク
Original Assignee
レンセラール ポリテクニック インスティチュート
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レンセラール ポリテクニック インスティチュート filed Critical レンセラール ポリテクニック インスティチュート
Publication of JP2010535814A publication Critical patent/JP2010535814A/ja
Publication of JP2010535814A5 publication Critical patent/JP2010535814A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5581211B2 publication Critical patent/JP5581211B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

連邦政府により資金提供を受けた研究
以下の発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）／国立薬害研究所（ＮＩＤＡ）によって授与された契約番号Ｒ０１ＤＡ１２１８０の下で、米国政府支援によりなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
共同研究契約
本出願に記載される発明は、当該発明がなされた当日に又は当日前に実施された共同研究契約の当事者である、Ｍａｒｋ Ｗｅｎｔｌａｎｄ、Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ及びＡｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃにより又はのためになされたものであり、当該発明は、共同研究契約の範囲内で着手される活動の結果としてなされたものである。
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６０／９５４，９６０号（２００７年８月９日出願）の優先権を主張する。前記仮出願の全開示が参照することにより本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、治療用オピエートの末梢性副作用を改善するのに有用なオピオイド受容体結合性化合物に関する。
発明の背景
１８０５年のモルヒネの単離以来、オピエートは熱心な研究の対象であり、オピエート又はオピエート様活性を有する何千もの化合物が同定されてきた。ヒトの痛覚脱失を引き起こすために使用される化合物（例えば、モルヒネ）及びヒトの薬物嗜癖を治療するために使用される化合物（例えば、ナルトレキソン及びシクラゾシン）を含む多くのオピオイド受容体相互作用性化合物は、経口バイオアベイラビリティーが乏しく、体内からのクリアランス速度が非常に迅速であるため、有用性には限界があった。これが、ベンゾモルファン類［（例えば、シクラゾシン及びＥＫＣ（エチルケトシクラゾシン）］としても知られている２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類の８位のヒドロキシル基（ＯＨ）及びモルフィナン類（例えば、モルヒネ）の対応する３位のＯＨ基の存在によるものであることは多くの実例中で示されてきた。
Figure 0005581211
これらのヒドロキシル基の高い極性により、親分子の経口吸収が遅延する。更に、８位（又は３位）のＯＨ基は、スルホン化及びグルクロン酸抱合（第ＩＩ相代謝）を受けやすく、両方とも活性化合物の迅速な排泄を促進し、その結果、活性化合物に対して不都合なほど短い半減期をもたらす。２００１年のＷｅｎｔｌａｎｄの刊行物に至るまでずっと、過去７０年の当技術分野における一貫した経験は、８位（又は３位）のＯＨ基の除去又は置換により、薬理学的に不活性な化合物がもたらされたということであった。
米国特許第６，７８４，１８７号明細書（Ｗｅｎｔｌａｎｄに属する）は、オピオイドのフェノール性ＯＨをＣＯＮＨ２により置き換えることができることを開示した。オピオイドのシクラゾシンシリーズにおいては、８−カルボキサミドシクラゾシン（８−ＣＡＣ）が、μ及びκオピオイド受容体に対して高い親和性を有することが示された。インビボでの研究においては、８−ＣＡＣは高い抗侵害受容活性を示し、８−ＣＡＣとシクラゾシンの両方をマウスに１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与したときに、シクラゾシンよりもかなり長い活性持続時間を示した（１５時間対２時間）。
オピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンの第四級誘導体は、麻酔性鎮痛薬の鎮痛作用を損なうことなく、モルヒネ及び関連オピエートのような麻酔性鎮痛薬の腸運動阻害副作用を予防又は軽減することが開示されている。例えば、メチルナルトレキソンが、米国特許第４，１７６，１８６号明細書（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．に属する）に開示された。しかしながら、腸運動阻害副作用を予防又は阻止するのに必要な用量が比較的高い。従って、低用量で増大した活性を有する化合物を開発する必要性が存在している。
発明の要約
本発明者らは今、８位（又は３位）のヒドロキシル基を多くの小さい極性中性残基（本明細書ではヒドロキシ基及び低級アルコキシ基を除外するものと定義する）、例えばカルボキサミド基、チオカルボキサミド基、ヒドロキシアミジン基及びホルムアミド基によって置き換える第四級ナルトレキソン塩の誘導体を製造することができることを見出した。更に、本発明者らはまた、カルボキサミド基の窒素原子をかなり大きな比較的非極性の基で置換することができることも見出した。そのような化合物のすべてが、優れたオピオイド結合性を示し、良〜優の末梢性オピオイド拮抗作用活性を所有する。本明細書に記載するベンゾモルファン、モルフィナンカルボキサミド類がオピオイド受容体に対して高い親和性を有するだけでなく、ＯＨの代わりに本明細書に記載する小さい、極性中性残基、例えばカルボキサミド基、チオカルボキサミド基、ヒドロキシアミジン基及びホルムアミド基を含有する化合物は、持続型で、はるかに第ＩＩ相代謝を受け難く、一般に経口バイオアベイラビリティーが比較的大きい。
本発明の化合物は、治療用オピエートの副作用を改善するのに有用である。これらの副作用としては、便秘、悪心／嘔吐（nausea/vomiting（emesis））、咳の抑制（cough suppression）、かゆみ、不快気分及び尿閉（urinary retention）が挙げられる。本発明の化合物はまた、オピオイド治療に関連することがあるか又は関連しないことがある手術後の腸機能を増進させるのに有用でもあり得る。
或る観点においては、本発明は、式：
Figure 0005581211
 で表される２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド及び２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−カルボキサミド誘導体に関する。
前記式において、Ｇは、極性中性残基から選択され、特に、置換された又は置換されていないアミド基（カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、アシルアミン基及びホルムアミド基が挙げられるがこれに限定されるものではない）；置換された又は置換されていないアミン基；置換された又は置換されていないアミジン基（例えば、ヒドロキシアミジン基）；及び極性中性残基により置換されるアルキル基からなる群から選択することができる。好ましくは、Ｇは、ＣＯＮＨ２及びＣＳＮＨ２から選択することができる。
例えば、Ｇは、−ＣＨ２Ｚ（式中、Ｚは、極性中性残基、例えばＣＨ２ＯＲａ、ＣＨ２ＮＲｂＲｃである）、−ＣＮ、−ＮＲｂＳＯ２−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒａ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂ−Ｑａ−Ｒｃ、（Ｃ＝Ｗ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、複素環基、置換された複素環基、ヘテロアリール基、及び置換されたヘテロアリール基、例えば
Figure 0005581211
 （式中、ｌは、０、１、２、３、４又は５であり；ｋは、０、１又は２であり；Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｓ又はＯであり、及び
Figure 0005581211
 は、単結合又は二重結合を表す）であることができ；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して：
水素原子；
アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；置換されたヘテロアリール基；
複素環式基又は置換された複素環式基；及び
Ｏ、Ｓ、若しくはＮから選択される０、１、２、若しくは３個以上のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換された若しくは置換されていないアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、又はシクロアルケニル基から選択されるか；
あるいは、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、結合される原子と一緒になって、複素環式基又は置換された複素環式基を形成し；
Ｑａは、存在しないか、あるいは、（Ｃ＝Ｏ）、（ＳＯ２）、（Ｃ＝ＮＨ）、（Ｃ＝Ｓ）、又は（ＣＯＮＲａ）から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＯＲａ又はＮＲａであり；
Ｙは、薬学的に許容可能な対イオンであり；例えば、Ｙは、酒石酸塩、クエン酸塩、塩化物又はメタンスルホン酸塩であることができ；
Ｑは、置換された若しくは置換されていない、飽和若しくは不飽和の脂肪族又は芳香族基、例えば置換された若しくは置換されていない、飽和若しくは不飽和のアルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル基）、アルケニル基（例えば、Ｃ２〜Ｃ２０−アルケニル基）、アルキニル基（例えば、Ｃ２〜Ｃ２０−アルキニル基）、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基（例えば、そこでは、アリール基はＣ６〜Ｃ１０−アリール基であり、アルキル基はＣ１〜Ｃ２０−アルキル基である）、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基又はヘテロアリールアルキル基（例えば、ベンジル基）である。或る実施態様においては、Ｑは、アルキル基又はベンジル基であり；
Ｒ２及びＲ２ａは、独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アミノ基、又はアルコキシ基（好ましくは、水素原子）であるか、あるいは、Ｒ２及びＲ２ａが一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒは、水素原子であるか、あるいは、置換された若しくは置換されていない、飽和若しくは不飽和の脂肪族又は芳香族基、例えば低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ベンジル基、ヒドロキシアルキル基及び−ＣＨ２Ｒ３から選択され；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ベンジル基及びヒドロキシアルキル基、例えばシクロアルキル基及びビニル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基か、あるいは、置換された若しくは置換されていない、飽和若しくは不飽和の脂肪族又は芳香族基（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、並びに、ヒドロキシ基又はカルボニル基（例えば、オキソ基）で置換されるＣ１〜Ｃ２０アルキル基）から選択され、好ましくは、水素原子及び３−オキソ−５−シクロペンチル−１−ペンタニル基であり；
Ｒ５は、水素原子、あるいは、置換された又は置換されていない低級アルキル基、好ましくは、置換されていない低級アルキル基、好ましくはメチル基又はエチル基であり；
Ｒ６は、置換された又は置換されていない低級アルキル基、好ましくは置換されていない低級アルキル基、好ましくはメチル基又はエチル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基か、あるいは、置換された若しくは置換されていない、飽和若しくは不飽和の脂肪族又は芳香族基から選択され、好ましくは水素原子又はヒドロキシ基であるか；あるいは、
Ｇ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７が一緒になって、１〜３環又は３以上の環を形成することができ、前記環が場合により更なる置換基を有し、及び／又は
Ｑ及びＲ３が一緒になって、１〜３環又は３以上の環を形成することができ、前記環が場合により更なる置換基を有し、及び／又は
Ｑ及びＲ２が一緒になって、１〜３環又は３以上の環を形成することができ、前記環が場合により更なる置換基を有するものである。

前述の構造の下位分類としては下記のものが挙げられる：

ＩＩ．Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が更なる環を形成しない、上に示す構造で表される２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類；
Figure 0005581211
 （式中、Ｇ、Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７は、上に定義したものである。
好ましくは、Ｒ３は、水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基、ビニル基、ジメチルビニル基、ヒドロキシシクロプロピル基、フラニル基、及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されるＣ１〜Ｃ２０アルキル基から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル基であり；
Ｒ６は、低級アルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子及びヒドロキシル基から選択される）

ＩＩＩａ．Ｒ５及びＲ６が環を形成し、Ｒ７が水素原子であるモルフィナン類：
Figure 0005581211
 （式中、Ｇ、Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、及びＲ４は、上に定義されるものであり、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、水素原子、あるいは、置換された若しくは置換されていない脂肪族又は芳香族基であるか、あるいは、一緒になって、複素環式環若しくは炭素環式環を形成することができる。
好ましくは、Ｒ１９は、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｒ２０は、水素原子、低級アルキル基及びヒドロキシ（低級アルキル）基から選択され；
Ｒ２１は、水素原子であり；
Ｒ２２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択されるか；あるいは、Ｒ２１及びＲ２２が一緒になって、カルボニル置換基（＝Ｏ）又はビニル置換基（＝ＣＨ２）を形成するか；あるいは、Ｒ４及びＲ２１が一緒になって、環を形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アシル基から選択され；
Ｒ２３は、水素原子、アルキル基（例えば、メチル基）であるか、又はＲ１９及びＲ２３が一緒になって、第２の結合を形成する）

ＩＩＩｂ．Ｒ５及びＲ６が環を形成し、Ｒ７がヒドロキシ基であるモルフィナン類：
Figure 0005581211
 （式中、Ｇ、Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、上に定義したものである）

ＩＶ．Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が２環を形成するモルフィナン類：
Figure 0005581211
 （式中、Ｇ、Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、上に定義したものである）

Ｖ．Ｒ４及びＲ１１が更に第６の環を形成し、その環が飽和又は不飽和のものであることができる（しかし完全には芳香族でない）モルフィナン類：
Figure 0005581211
 又は
Figure 0005581211
 （式中、Ｇ、Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、上に定義したものである）
前記主要下位分類に加えて、当業者が主要下位分類と密接な関係があると認識する化合物であるが、しかし一般的なマーカッシュ構造では簡単には記載しがたい化合物が存在する。例えば、化合物中で、１以上のＲ基（例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７）が、上に定義される式のうちの１つのグループを所有し、それにより二量体又はヘテロ二量体化合物を形成するような化合物である。このように、２以上の可変構造要素により形成される「置換基」又は環は、そのような二量体及びヘテロ二量体化合物を含むことを意味している。代わりに又は加えて、１以上のＲ基のための置換基は、置換されたモルフィナン基（例えば、ナルトレキソン、メチル−ナルトレキソン）、又は、下記チャート１〜３から選択される基などであることができる。
別の観点においては、本発明は、Ｇが式：
Figure 0005581211
 で表される前述のものに関連する化合物に関する。
これらの化合物は、式：
Figure 0005581211
 （式中、
Figure 0005581211
 は、１〜３環又は３以上の環のアリール残基又はヘテロアリール残基であり、
Ａは、結合又はリンカー、例えば（ＣＨ２）ｎ（式中、１以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基又は−ＣＲ１ａＲ１ｂにより置き換えることができる）であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基から選択され；
Ｒ１０は、水素原子、あるいは、１又は２の置換基、例えば、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される残基であり；
Ｒ１１は、Ｈ又は
Figure 0005581211
 であり；
Figure 0005581211
 は、１〜３環のアリール残基又はヘテロアリール残基であり；
Ａ’はリンカー、例えば（ＣＨ２）ｍ（式中、１以上のＣＨ２を、−Ｏ−、シクロアルキル基、−ＣＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−により置き換えることができる）であり；
Ｒ１２は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ１５は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基並びに（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１又は２の残基であり；
ｍは、０又は整数１〜６であり；
ｎは、整数１〜６であり；
Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上に定義したものである。
好ましくは、Ｑは、アルキル基及びベンジル基から選択される。
或る実施態様においては、Ａは、ＣＨ２以外のものである）
を有する。
前述の構造（ＶＩ）の下位分類には、上に概略を説明したものに並列の分類、例えば、２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、更なる環を形成しない）；モルフィナン類（式中、Ｒ５及びＲ６は、１環を形成する）；モルフィナン類（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、２環を形成する）；及びモルフィナン類（式中、Ｒ４及びＲ２１は、飽和又は不飽和などであることができる第６の環を形成する）が含まれる。
図１は、化合物６（腹腔内投与及び経口投与）で処置したマウスに対するＰＧＥ２誘発性下痢のモルヒネ遮断の阻害を示す、下痢パーセントの用量に対するグラフである。
図２は、テイルフリック試験（腹腔内投与及び経口投与）においてモルヒネ誘発性痛覚脱失に対する化合物６の効果を示す、反応潜時（秒単位）の用量に対するグラフである。
図３は、ホットプレート試験（腹腔内投与及び経口投与）においてモルヒネ誘発性痛覚脱失に対する化合物６の効果を示す、反応潜時（秒単位）の用量に対するグラフである。
図４は、様々な投与形態において化合物６の薬物動態学の結果を示す、用量の分単位時間に対するグラフである。
図５は、化合物１２（腹腔内投与及び経口投与）で処置したマウスに対するＰＧＥ２誘発性下痢のモルヒネ遮断の阻害を示す、下痢パーセントの用量に対するグラフである。
図６は、化合物１４（腹腔内投与及び経口投与）で処置したマウスに対するＰＧＥ２誘発性下痢のモルヒネ遮断の阻害を示す、下痢パーセントの用量に対するグラフである。
図７は、テイルフリック試験（腹腔内投与及び経口投与）においてモルヒネ誘発性痛覚脱失に対する化合物１２の効果を示す、反応潜時（秒単位）の用量に対するグラフである。
図８は、テイルフリック試験（腹腔内投与）においてモルヒネ誘発性痛覚脱失に対する化合物１４の効果を示す、反応潜時（秒単位）の用量に対するグラフである。
図９は、ホットプレート試験（腹腔内投与及び経口投与）においてモルヒネ誘発性痛覚脱失に対する化合物１２の効果を示す、反応潜時（秒単位）の用量に対するグラフである。
図１０は、ホットプレート試験（腹腔内投与及び経口投与）においてモルヒネ誘発性痛覚脱失に対する化合物１４の効果を示す、反応潜時（秒単位）の用量に対するグラフである。
発明の詳細な説明
ベンゾモルファン誘導体及びモルフィナン誘導体のフェノール性ヒドロキシル基は、米国特許第６，７８４，１８７号及び第７，０５７，０３５号明細書、並びに米国特許出願公開第２００７／００２１４５７Ａ１号明細書に記載される簡単な柔軟性のある便利なルートにより化学的にカルボキサミド基へ変換することができる。前記文献はすべて参照することにより本明細書に組み込まれる。
或る観点においては、本発明は、式：
Figure 0005581211
 で表される化合物及びこれらの化合物の様々な誘導体又は修正形態に関するものである。
別の観点においては、本発明は、式：
Figure 0005581211
 で表される化合物に関するものである。
或る主要な下位分類においては、Ｒ１１は、
Figure 0005581211
 であり、化合物は、式：
Figure 0005581211
 で表されるビフェニル、及びジアリールエーテルなどである。
μ、δ及びκアゴニストである化合物は鎮痛活性を示し；選択的μアゴニストである化合物は下痢止め活性を示し、ジスキネジアの治療に有用であり；μアンタゴニスト及びκアゴニストはヘロイン嗜癖、精神刺激薬（すなわち、コカイン、アンフェタミン類）嗜癖、アルコール嗜癖及びニコチン嗜癖の治療に有用であり；κアゴニストはまた、かゆみ止め薬でもあり、痛覚過敏の治療に有用であることが当該技術分野において知られている。最近、κアゴニストがレトロウイルス感染症の治療にも有用であることが見出された［Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１，１１４１−１１５１（２００１）］。一般に、前記タイプＩＩＩのモルフィナン類の右旋性異性体は、鎮咳薬及び抗痙攣薬として有用である。
周知の高い親和性を有するオピオイド受容体リガンドを、次の諸チャートに示す。これらの化合物において、ＯＨをＧで置き換えることにより、類似の活性及びよりよいバイオアベイラビリティーを示す化合物を製造することができる。本発明は更に、以下のＧ−置換された化合物の四級化を含む。
Figure 0005581211
Figure 0005581211
Figure 0005581211
Figure 0005581211
Figure 0005581211
他のオピオイド受容体リガンドは、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｊ．Ｖ．“Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”ｉｎ Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９６，ｐａｇｅｓ ３２１−４４に記載されている。この開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。前述の化合物のうち２つを除くすべてにおいて、本発明に従い、Ｇにより置き換えられるべき単一のフェノール性ＯＨが存在する。ノルビナルトルフィミン及び３６１４４４−６６−８においては、２つのフェノール性ＯＨが存在し、そのいずれか又は両方がＧにより置き換えられる。同様に、アミノ基窒素原子のいずれか又は両方を四級化することができる。従って、本発明には、１以上のヒドロキシ基部分及びアミノ基窒素原子を含有するオピオイドリガンドを修正するプロセス、すなわち、１以上のヒドロキシ基をアミド基、又は他の極性中性基で置き換えて、アミノ基窒素原子（単数又は複数）を四級化することを含むプロセス、並びに前記プロセスにより製造される生成物が含まれる。
本発明の化合物は、オピエートの非ＣＮＳ介在性副作用を遮断又は逆転するのに有用である。改善される或る特定の副作用は、胃腸運動の阻害である。
定義
この明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。組み合わせは、例えば、シクロプロピルメチル基であるだろう。炭化水素基は、元素成分として水素原子及び炭素原子だけからなる任意の置換基を指す。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基、及びシクロブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ未満のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８個又は８個以上の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などが挙げられる。
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含有する程度に不飽和の非環式炭化水素基を指す。そのような基は、２〜１０個又は１０個以上の炭素原子を含有し、好ましくは、２〜８個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を含有する。適切なアルケニル基の例としては、プロピレニル基、ブテン−１−イル基、イソブテニル基、ペンテン−１−イル基、２−メチルブテン−１−イル基、３−メチルブテン−１−イル基、ヘキセン−１−イル基、ヘプテン−１−イル基、オクテン−１−イル基、及びアルカジエン基などが挙げられる。
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を含有する程度に不飽和の非環式炭化水素基を指す。そのような基は、２〜１０個又は１０個以上の炭素原子を含有し、好ましくは、２〜８個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を含有する。適切なアルキニル基の例としては、プロピニル基、ブチン−１−イル基、ペンチン−１−イル基、ブチン−２−イル基、３−メチルブチン−１−イル基、ヘキシン−１−イル基、ヘプチン−１−イル基、及びオクチン−１−イル基などが挙げられる。
シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、３〜６個又は６個以上の炭素原子を有する環（又は縮合環系）状の脂環式基を意味する。適切な脂環式基の例としては、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘキセニル基などが挙げられる。
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子が酸素原子により置き換えられたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基、及び３，６，９−トリオキサデシル基などが挙げられる。
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合する炭素原子１〜８個又は８個以上の直鎖状、分岐状、環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
アシル基は、ホルミル基、並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合する炭素原子１、２、３、４、５、６、７及び８個又は８個以上の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和、芳香族及びその組合わせの基を指す。親への結合点がカルボニル基にとどまる限り、アシル残基の１個以上の炭素原子を、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置き換えることができ、又は２個の水素原子を、酸素原子により置き換えるか若しくは割り込まれることができる。例としては、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。低級アシル基は、１〜６個又は６個以上、例えば４個の炭素原子を含有する基を指す。
アリール基及びヘテロアリール基は、５若しくは６員の芳香環基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する５若しくは６員の芳香族複素環基；二環式９若しくは１０員の芳香環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する二環式９若しくは１０員の芳香族複素環系基；あるいは、三環式１３若しくは１４員の芳香環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する三環式１３若しくは１４員の芳香族複素環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。
アリールアルキル基又はアラルキル基は、アリール環に結合するアルキル残基を意味する。例は、ベンジル基、及びフェネチル基などである。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合するアルキル残基を意味する。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、及びピリジニルエチル基などが挙げられる。
複素環基は、１〜２個若しくは２個以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子）により置き換えられているシクロアルキル残基又はアリール残基を意味する。ヘテロアリール基は、複素環基の下位集合を形成する。本発明の範囲内に入る複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどが挙げられる。
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基などは、各残基中の３個までの若しくは３個以上のＨ原子が、例えば、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基（オキソ基ともいう）、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニルアミノ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、及びベンジルオキシ基で置き換えられている、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、その対イオンが薬学的に許容可能な非毒性の酸及び塩に由来する塩を指す。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、無機酸、有機酸及び（化合物が第四級アンモニウム基を所有するので）水(これが正式に水酸化物アニオンを供給する）が挙げられる。対イオンの例としては、水酸化物、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシレート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシレート、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチネートポリマー（pectinate polymer）、フェニルエチルバルビツル酸塩、ピクリン酸塩、ピドレート、プロピオン酸塩、ロダン化物、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクレート（theoclate）、及びトシレートなどが挙げられる。
化合物が酸性残基を含有するとき、化合物は、両性イオンとして存在することができる。更に、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、アンモニウム塩、金属塩（アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる）、あるいは、有機塩（リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる）とが挙げられる。その他の塩基付加塩としては、アレコリン、アルギニン、バリウム、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、ビスマス、クレミゾール、銅、デアノル、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エポラミン、エチレンジアミン、第二鉄、第一鉄、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イミダゾール、イソプロピルアミン、第二マンガン、第一マンガン、メチルグルカミン、モルホリン、モルホリンエタノール、ｎ−エチルモルホリン、ｎ−エチルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プリン（複数）、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロラミン、及びトロメタミンからつくられる塩が挙げられる。
本発明の化合物は塩であり、従って、対イオンを有するものである。本発明の対イオンは、薬学的に許容可能な対イオンである。薬学的に許容可能な対イオンとしては、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、及びアニオン性有機化合物が挙げられる。ハロゲン化物としては、ヨウ化物、臭化物、塩化物及びその組み合わせが挙げられる。
本発明の化合物が或る塩（例えば、ヨウ化物塩）として製造される場合、アニオン交換カラムを通過させることにより容易に別の塩（例えば、臭化物塩）へ変換することができることは、当業者なら理解するであろう。
本明細書に記載する事実上すべての化合物は、１以上の不斉中心を含有し、それにより、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義し得るその他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。モルフィナン類及びベンゾモルファン類の左旋性異性体はより強力な抗侵害受容剤であり、一方右旋性異性体は鎮咳薬又は鎮痙薬として有用であり得ることが一般に見出されている。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるか、あるいは、従来技術を用いて分割することができる。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含むときで他に特に指定のない限り、化合物にはＥ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。同様に、すべての互変異性型も含まれることを意味する。
窒素原子に新たに生じたキラル中心の立体配置は、任意に描かれる。描画は、時にはＲを意味するかもしれないし、時にはＳを意味するかもしれない。これらの描画は、絶対立体化学が決定されたことを示すものと考えるべきではない。キラル分子を形成する窒素原子のアルキル化は（大部分がそうであるが）、一方の異性体を好む可能性があることは認められるであろう。発明者らがキラリティーを検討した若干の例では、ＮのＲ立体配置が優勢であり、再結晶時に回収されるジアステレオマーは、ＮにＲ立体配置を有する。ある有限量の逆の立体配置も形成され得るし母液中に残っているかもしれないことが仮定される。それが望ましい場合、この異性体及び／又は任意のラセミ混合物又はジアステレオマー混合物を、当業者によく知られている技術によって回収または製造することができる。更に、数個のキラル炭素原子もまた可能である。特許請求の範囲において特に明記しない限り、請求項で中心のキラリティーを描く式を採用しているかどうかにかかわらず、請求項は、両方又は全ての異性体及び混合物を包含することを意味する。
略語
有機化学者（すなわち当業者）によって利用される略語の包括的リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。“Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ”と題する表に典型的に示されるリストは、参照することにより本明細書に組み込まれる。以下の略語及び用語は、全体にわたり示された意味を有する：
Ａｃ ＝ アセチル
ＢＮＢ ＝ ４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ ＝ ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ ＝ ブチル
ｃ− ＝ シクロ
ＣＨＯ ＝ チャイニーズハムスター卵巣
ＤＡＭＧＯ ＝ Ｔｙｒ−ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−ＮＨＣＨ２ＯＨ
ＤＢＵ ＝ ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン ＝ 塩化メチレン ＝ ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＥＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ ＝ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＤＯＲ ＝ δオピオイド受容体
ＤＰＰＦ ＝ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＶＢ ＝ １，４−ジビニルベンゼン
ＥＣ５０ ＝ ５０％有効を与える薬物濃度
ＥＥＤＱ ＝ ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＧＴＡ ＝ エチレングリコール四酢酸
Ｅｍａｘ ＝ （薬物の）最大効果
Ｆｍｏｃ ＝ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ ＝ ガスクロマトグラフィー
ＧＩ ＝ 胃腸
ＨＡＴＵ ＝ ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｃ ＝ 酢酸
ＨＯＢｔ ＝ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＣ５０ ＝ ５０％阻害を与える薬物濃度
Ｉｍａｘ ＝ （薬物の）最大阻害
ＩＰ ＝ 腹腔内
ＩＶ ＝ 静脈内
ＫＯＲ ＝ κオピオイド受容体
Ｍｅ ＝ メチル
ｍｅｓｙｌ ＝ メタンスルホニル
ｍＮＴＸ ＝ メチル−ナルトレキソン
ＭＯＲ ＝ μオピオイド受容体
ＭＲＬ ＝ 最大反応潜時
ＭＴＢＥ ＝ メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＯ ＝ Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＮＯＥＳＹ ＝ 核オーバーハウザー増進分光法
ＰＤ ＝ 薬力学的（薬力学）
ＰＥＧ ＝ ポリエチレングリコール
ＰＧＥ２ ＝ プロスタグランジンＥ２
Ｐｈ ＝ フェニル
ＰｈＯＨ ＝ フェノール
ＰｆＰ ＝ ペンタフルオロフェノール
ＰＫ ＝ 薬物動態学的（薬物動態学）
ＰＯ ＝ 経口投与
ＰＰＴＳ ＝ ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰｙＢｒｏＰ ＝ ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ｒｔ ＝ 室温
ｓａｔ’ｄ ＝ 飽和
ｓ− ＝ 第二級
ＳＣ ｖ ＝ 皮下
ｔ− ＝ 第三級
ＴＢＤＭＳ ＝ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ ＝ オルトギ酸トリメチル
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ ＝ ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒｔ ＝ トリフェニルメチル
Ｕ５０，４８８＝ κアゴニスト
目的の基質中の残基では、フェノールから所望のバイオステール（biostere）への変換又は四級化の間に保護及び脱保護が必要となることが起こり得る。「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出てくる。そのような用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その場合において、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間中、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去、即ち「脱保護」は、官能基が妨害する反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、一連の試薬が下記のように指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明の好ましい化合物は、第三級アミン前駆体を適当なアルキル化剤（例えば、ハロゲン化メチル又は硫酸メチル）で四級化することにより製造した：
Figure 0005581211
本発明の化合物を製造するための出発化合物は、米国特許第６，７８４，１８７号及び第７，０５７，０３５号明細書、並びに米国特許出願公開第２００７／００２１４５７号明細書に記載されたルートの１つにより合成することができる。例えば、以下のとおりである：
Figure 0005581211
Figure 0005581211
Figure 0005581211
反応工程式２に示すＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル中間体（３）は、米国特許第７，０５７，０３５号明細書のプロセスにより製造することができる。前記特許明細書は参照することにより本明細書に組み込まれる。次いで、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを、下記の適当なアリールアルキルアミン（４）と反応させる。直接カルボニル化／アミド化を用いる別の方法を、反応工程式３に示す。ジアリール化合物の多くは、反応工程式４に示す鈴木カップリング反応により製造することができる。
実験の項
実施例化合物を用いて、インビトロ及びインビボの研究を行なった。インビトロでは、これらの分子の受容体結合及び機能活性が明らかにされる。インビボの研究は、末梢神経系と中枢神経系との相対的な活性を実証するために行なった。或る実施例（化合物６）については、ＰＧＥ２誘発性下痢のモルヒネ遮断を阻害する能力を説明するために薬物動態学研究を行なった。
オピオイド受容体結合アッセイ
本発明者らは、このシリーズの化合物のオピオイド受容体結合親和性を検討した。化合物をスクリーニングするために用いた結合アッセイは、以前にＮｅｕｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｄｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｒｐｈｉｎａｎ Ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ κ ａｎｄ μ Ｏｐｉｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５１６２．により報告されたアッセイと同様である。ヒトのオピオイド受容体の一つの型を安定して発現するＣＨＯ細胞からの膜タンパク質を、異なる１２濃度の化合物とともに、１ｎＭ［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（κ）、０．２５ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μ）又は０．２ｎＭ［３Ｈ］ナルトリンドール（δ）のいずれかの存在下に、最終容積１ｍＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中、２５℃でインキュベートした。［３Ｈ］Ｕ６９，５９３及び［３Ｈ］ＤＡＭＧＯについては、６０分のインキュベーション時間を用いた。［３Ｈ］ナルトリンドールの受容体との会合はもっと遅いので、この放射性リガンドについては、３時間のインキュベーションを用いた。［３Ｈ］ナルトリンドールとともにインキュベートした試料には更に、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを含有させた。非特異的結合は、１０μＭナロキソンを含めることにより測定した。Ｂｒａｎｄｅｌの４８ウェルセルハーベスターを用いて、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ ＳｃｈｕｅｌｌのＮｏ．３２ガラス繊維フィルターを通して試料を濾過することにより、結合を停止させた。その後、フィルターを、３ｍＬの冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で３回洗浄して、２ｍＬのエコシンチＡシンチレーション液中でカウントした。［３Ｈ］ナルトリンドール及び［３Ｈ］Ｕ６９，５９３の結合については、フィルターを、使用前少なくとも６０分間、０．１％ポリエチレンイミン中に浸漬した。ＩＣ５０値は、対数プロビット解析への最小二乗適合により計算した。非放射性化合物のＫｉ値は、方程式Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／１＋Ｓから計算した。この式中、Ｓ＝（放射性リガンド濃度）／（放射性リガンドのＫｄ）である。データは、３回ずつ行なう少なくとも３実験の平均値±ＳＥＭである。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
化合物をスクリーニングするために用いたアッセイは、以前にＷｅｎｔｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ２，６−ｍｅｔｈａｎｏ−３−ｂｅｎｚａｚｏｃｉｎｅｓ．Ｐａｒｔ４．Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ８−［Ｎ−（４’−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ］ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ ａｎｄ ＥＫＣ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，５６３５．により報告されたアッセイと同様である。最終容積０．５ｍＬ中で、異なる１２濃度の各試験化合物を、ヒトのκ、δ又はμオピオイド受容体のいずれかを安定して発現するＣＨＯ細胞膜１５μｇ（κ）、１０μｇ（δ）又は７．５μｇ（μ）とともにインキュベートした。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、３μＭ ＧＤＰ、及び１００ｍＭ ＮａＣｌからなっていた。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの最終濃度は０．０８０ｎＭであった。非特異的結合は、１０μＭ ＧＴＰγＳを含めることにより測定した。結合は、膜の添加により開始した。３０℃で６０分のインキュベーション後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ ＳｃｈｕｅｌｌのＮｏ．３２ガラス繊維フィルターを通して、試料を濾過した。フィルターを冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で３回洗浄して、２ｍＬのエコシンチシンチレーション液中でカウントした。データは、３回ずつ行なう少なくとも３つの別個の実験の平均Ｅｍａｘ及びＥＣ５０値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｅｍａｘ値の計算については、基礎の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を０％に設定した。μオピオイド受容体における化合物のアンタゴニスト活性を定量するために、μオピオイド受容体を発現するＣＨＯ膜を、２００ｎＭのμアゴニストＤＡＭＧＯ存在下に、異なる１２濃度の化合物とともにインキュベートした。κオピオイド受容体における化合物のアンタゴニスト活性を定量するために、κオピオイド受容体を発現するＣＨＯ膜を、１００ｎＭのκアゴニストＵ５０，４８８存在下に、化合物とともにインキュベートした。化合物がδ受容体におけるアンタゴニストであるかどうかを決定するために、δ受容体を発現するＣＨＯ膜を、１０ｎＭのδ選択的アゴニストＳＮＣ８０存在下に、異なる１２濃度の試験化合物とともにインキュベートした。
副作用が改善されるべきオピエートの抗侵害受容活性は、Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６４，１０２１−１０２７（１９９３），ｐａｇｅ １０２２］に記載された方法により評価される。
胃腸運動に対する効果は、Ｇｍｅｒｅｋ，Ｄｅｂｒａ Ｅ．；Ｃｏｗａｎ，Ａｌａｎ；Ｗｏｏｄｓ，Ｊａｍｅｓ Ｈ．“Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｉｎ ｒａｔｓ．”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９８６），２３６（１），８−１３．により記載された方法により評価される。
腸運動性のＰＧＥ ２ モデル
新規な末梢作用性オピオイドアンタゴニストの効果を評価するために、本発明者らは、腸運動性のＰＧＥ２（プロスタグランジンの一種）モデルを用いた。ＰＧＥ２は、マウスに腹腔内（ＩＰ）注射（０．１ｍｇ／ｋｇ）して１５分以内に下痢を引き起こす。モルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ）による前処理（３０分）で、この効果が遮断される。本発明者らは、末梢作用性オピオイドアンタゴニストが下痢のモルヒネによる遮断を阻害する能力を試験した。
各オピオイドアンタゴニストを、モルヒネとともに試験して、モルヒネがＰＧＥ２誘発性下痢を遮断する能力の用量反応拮抗作用を確かめた。マウス（ｎ＝１０匹／群）に、新規なオピオイドアンタゴニスト（０〜３ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ；０〜３０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ）をＩＰ注射又は経口（ＰＯ）投与（強制経口）のいずれかで与えてから、プレキシガラス製パイケージ（pie cage）（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ，ＭＡ）に収容した。各パイケージは１０匹までのマウスを入れることができ、直径２１．５ｃｍで高さ７．５ｃｍである。個々の部屋は、５ｃｍ（底辺）と９ｃｍ（長さ）である。初期検討のため、新規なオピオイドアンタゴニスト投与して１５分後にモルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）を投与してから、マウスをパイケージに戻した。３０分後にマウスをＰＧＥ２（０．１ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ）で処置し、再びパイケージに戻した。最終観察中に、ＰＧＥ２投与に続く１５分後に下痢の有無を記録した。マウスは１回だけ試験した。生理食塩水−生理食塩水（１０ｍＬ／ｋｇ，ＩＰ）及び生理食塩水−モルヒネが陽性対照群であり、すべての結果を生理食塩水−モルヒネ処置群と比較した。データは、最終観察時のＰＧＥ２誘発性下痢を有するマウスのパーセントを表す。
テイルフリック抗侵害受容試験
市販のテイルフリック装置（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）を用いて、急性熱刺激に対する抗侵害受容を評価した。テイルフリック試験は、主として末梢性反射反応アッセイであることを意味する。この標準モデルにおいては、マウスを穏やかに拘束して、その尾を熱ビーム上に置く。ビームのスイッチを入れる（瞬間的にオンにする；９．３ワット）とすぐに、反射的に尾を振り動かす（flick）のに必要な時間を記録する。最大反応潜時（maximum response latency；ＭＲＬ）を１０秒に設定して、より長い暴露時間に伴う熱損傷を避ける。１０秒後に反応がない場合、マウスを取り出して、最大反応潜時（ＭＲＬ；１０秒）を記録する。
モルヒネ（１５ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ，試験４５分前に投与）は、ＭＲＬ又はほぼＭＲＬを示す。各オピオイドアンタゴニストを、モルヒネとともに試験して、テイルフリック試験におけるモルヒネ誘発性抗侵害受容の用量反応拮抗作用を確かめた。マウス（ｎ＝１０匹／群）を最初にテイルフリック試験で試験して、ベースライン反応を測定した。マウスが１０秒を超えるベースライン反応を有する場合は、試験から除外した。マウスには、オピオイドアンタゴニストの種々の用量を投与した（ＩＰ又はＰＯ，テイルフリック試験における試験６０分前）。１５分後に、マウスにモルヒネを注射した（ＩＰ，１５ｍｇ／ｋｇ、テイルフリック試験における試験４５分前）。すべての結果を、生理食塩水−モルヒネ処置群の平均反応潜時と比較する。
ホットプレート抗侵害受容試験
市販のホットプレート装置（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）を用いて、急性熱刺激に対する抗侵害受容を評価した。ホットプレート試験は、脊柱上の侵害受容アッセイであることを意味する。ホットプレートの手順は、各マウスを加熱表面上に置くこと及びタイマーを始動させることを含む。マウスを個別にホットプレート（２５．４ｃｍｘ２５．４ｃｍ，動物が逃げるのを防ぐためアクリル箱で囲む）；表面温度＝５５℃）上に置いて、どちらか一方の後足をなめる反応潜時を記録した。最大反応潜時（ＭＲＬ）を６０秒に設定して、より長い暴露時間に伴う潜在性熱損傷を避ける。マウスが熱に反応してどちらか一方の後足をなめるとき、又は６０秒が経過した後、マウスを加熱表面から取り出す。反応に対する潜時を記録して、マウスをホームケージに戻す。
モルヒネ（１５ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ，試験４５分前に投与）は、ＭＲＬ又はほぼＭＲＬを与える。各オピオイドアンタゴニストを、モルヒネとともに試験して、モルヒネ誘発性抗侵害受容の用量反応拮抗作用を確かめた。マウス（ｎ＝１０匹／群）を最初に試験して、ベースライン反応を測定した。マウスが３０秒を超えるベースライン反応時間を有する場合、試験から除外した。次いで、マウスにオピオイドアンタゴニストの種々の用量を投与した（ＩＰ又はＰＯ，ホットプレート試験による試験６０分前）。１５分後に、マウスにモルヒネを注射した（ＩＰ，１５ｍｇ／ｋｇ，ホットプレート試験による試験４５分前）。すべての結果を、生理食塩水−モルヒネ処置群の平均反応潜時と比較する。
化合物６（下記を参照のこと）のＰＫ評価のための方法。動物に実施例化合物を投与してから、次の方法を用いて２時間血液試料を集めた。ラットを１〜２％イソフルランで短時間麻酔して、側尾静脈からの血液試料（約２５０ｍＬの全血）を、ＥＤＴＡを含有する管中に集めた。管を１０Ｋｘｇで２分間遠心分離して、血漿を分離した。血漿を、微小遠心バイアル中にピペットで分注して、液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（Ｂａｒａｎｃｚｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００６の修正法）により血漿中濃度を測定するまで、−８０℃で保存した。これらの研究の定量下限（lower limit of quantitation；ＬＯＱ）は、１．０ｎｇ／ｍＬであり、アッセイの変動係数は、＜４．４％であった。血漿中の実施例化合物の平均濃度を、各時点について計算した。値がＬＯＱ未満であった場合、０値を与えた。
生物分析アッセイが開発され、ラット血漿中の実施例化合物の測定に適格であった。手順には、ＰＥ／Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ２０００質量分析計と連結した高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）による、ラット血漿のアセトニトリル沈殿タンパク質抽出液の分析が含まれた。アッセイの標準及び対照は、ブランク血漿にナルトレキソン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加えることにより調製して、標準用には１００ｎｇ／ｍＬの濃度になるように調製し、これを各試料分析の間に更に希釈して、アッセイ対照用には８０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、及び８ｎｇ／ｍＬの濃度になるように調製した。抽出は、１０ｍＬの内部標準（アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬの炭化水素）及び１０ｍＬの１０ｍＭ重炭酸ナトリウム緩衝液を含有する微小遠心管中に、１００ｍＬの各標準、試料及び対照を導入することにより行なった。次いで、２５０ｍＬのアセトニトリルを用いて、タンパク質を沈殿させ、透明な上澄みを取り出し、濃縮乾固して、１００ｍＬの移動相緩衝混合液で液状にもどした。分析のために、もどした抽出液５ｍＬを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム上に注入した。高速液体クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８の３．５ｍカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ，２．１ｘ５０ｍｍ ｉ．ｄ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて、周囲温度で、均一濃度溶離で行なった。移動相は、１０ｍＭ酢酸アンモニウム、０．１％水酸化アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０＋０．５）及びアセトニトリル（４５：５５，ｖ／ｖ）からなっていた。流量は、０．３５０ｍＬ／ｍｉｎであった。ＡＰＩ２０００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｒｅｓｔ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）三重四極子は、ＴｕｒｂｏＩｏｎ Ｓｐｒａｙ源を備えていた。ナルトレキソン生成物イオンに対するｍ／ｚ ３４２→３２４及び内部標準の生成物イオンに対するｍ／ｚ ３００→１９９のピーク面積を、正イオンモードを用いて測定した。イオンスプレー電圧を４５００Ｖに設定し、ネブライザーガスを２５ｐｓｉに、ヒーターガスを５５ｐｓｉに、及びプローブ温度を３５０℃に設定した。データ解析は、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ １．２）を用いて行なった。標準曲線は、ピーク面積比率（検体／ＩＳ）を、重み係数１／ｙを用い、検体の名目上の濃度に対してプロットした。標準曲線は、１ｎｇ／ｍＬから１００ｎｇ／ｍＬまでの範囲で直線的であり、決定係数（ｒ２）＞０．９９０（ｎ＝１０）であった。ナルトレキソンに対するＬＯＱを、１ｎｇ／ｍＬと定義した。日内の正確さ及び精密さを、同日について、それぞれ８０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、及び８ｎｇ／ｍＬアッセイ対照（各濃度のｎ＝５）の分析により評価した。正確さは、名目上の濃度に対する測定濃度のパーセンテージ比率として計算し、精密さは、変動係数として表した。正確さは、それぞれ８６％、１００％、及び１０３％であり、精密さは、それぞれ３．６％、２．９％及び１．９％であった。日内の正確さ及び精密さは、異なる１０回の実験にわたり、それぞれ８０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、及び８ｎｇ／ｍＬアッセイ対照に対して（各対照試料に対してｎ＝２６）評価した。正確さは、それぞれ１０３％、１０３％、及び１１５％であり、精密さは、それぞれ１０．１％、１４．１％、及び１９．１％であった。凍結及び解凍安定度は、８０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、及び８ｎｇ／ｍＬの濃度のアッセイ対照試料を、−６９℃での凍結及び解凍の３サイクルに続いて分析することにより決定した。安定度は、名目上の濃度に対する測定濃度のパーセンテージ比率として表した。％回収率は、サイクル１について９７％、サイクル２について１００％、及びサイクル３について９８％であった。
実験結果
本文、表及びグラフにおいては、化合物（cmpds）２、４、６、８、１０、１２及び１４は、次の化合物：
Figure 0005581211
 を指す。
表１においては、下位の数は、化合物がその受容体でより効力があることを示す。例えば、化合物８は、μ受容体に対しては高い親和性を有するが（Ｋｉ＝０．９１ｎＭ）、δ受容体に対しては非常に低い親和性を有する（Ｋｉ＝５５０ｎＭ）。
Figure 0005581211
表２においては、化合物６のＩＣ５０（アンタゴニスト活性を示す）は、μ受容体で５２ｎＭであり、κ受容体で７８００である。これが示すのは、化合物６が、κオピオイド受容体に対するよりもμ受容体で大きい阻害活性を有するということである。化合物６は、μ又はκオピオイド受容体のいずれにおいても何らアゴニスト特性を示さなかった。
Figure 0005581211
化合物６についてのインビボの結果。腸運動性のＰＧＥ２モデル、抗侵害受容のテイルフリックモデル及びホットプレートモデルを用い、２つの薬物投与経路（腹腔内（ＩＰ）及び経口（ＰＯ））を用いて、マウスにおいて、化合物６を評価した。化合物６の経口及び皮下のバイオアベイラビリティーも、ラットにおいて研究した。この組み合わせの方法により、好ましい特性の組み合わせ、すなわち経口的に活性な、しかも血液脳関門の限られた透過性及び／又は胃腸管からの低吸収性のため比較的弱いＣＮＳ活性を有する化合物の同定が可能となる。
化合物６のマウスＰＧＥ２誘発性下痢に対する効果。ＩＰ及びＰＯ投与経路の両方を用いて、マウスに化合物６を投与した（図１）。各投与経路により、モルヒネ効果の用量依存性の逆転という結果を得た（注記：このモデルにおいて、モルヒネは、ＰＧＥ２誘発性下痢を阻害する）。重要なことには、両方の投与経路について１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＰＧＥ２誘発性下痢を遮断する非常に良い活性が観察された。
マウステイルフリック抗侵害受容試験における化合物６の効果。テイルフリックアッセイは、主として末梢性反射反応である。化合物６は、ＩＰ経路により与えたとき、モルヒネ鎮痛効果の遮断において中程度に効果的であった。しかしながら、このアッセイおいては、ＰＧＥ２モデルとは対照的に、化合物６の経口投与では、モルヒネ効果の遮断においては、非常に低い効果しかなかった。化合物６の１０ｍｇ／ｋｇの用量では、モルヒネに対する反応に影響がなく、評価した最大用量（３０ｍｇ／ｋｇ）で、モルヒネの効果は、部分的にだけ逆転した（図２）。テイルフリックとＰＧＥ２の間に観察された違いは、化合物６のより末梢性の、消化管選択的な作用を示す望ましい結果である。
マウスホットプレート抗侵害受容試験における化合物６の効果。テイルフリックアッセイとは対照的に、ホットプレートは、脊柱上の侵害受容アッセイを反映すると考えられる。化合物６は、ＩＰ経路により与えたとき、モルヒネ鎮痛効果の遮断において、わずかに効果的であった。（図３）。３ｍｇ／ｋｇの用量でさえ、著しい用量反応があったのに、ベースラインモルヒネ反応からの変化は約２０〜２５％しかなかった。最大３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で経口的に与えたとき、化合物６は、モルヒネに対する反応に何ら効果がなかった。これは、化合物６の経口投与が、その脊髄及び中枢治療作用に影響することなく、オピエートの末梢性有害作用を逆転する能力を有するであろうということを示す非常に積極的な結果である。
化合物６のラット薬物動態学的（Pharmacokinetic;ＰＫ）評価。薬力学的（pharmacodynamic；ＰＤ）反応（用いた３種の動物モデルでモルヒネの効果を遮断する能力）と種々の投与経路に続く化合物６の血液濃度との間の可能な関係を調べるために、ラットにおいて吸収及びクリアランスを研究した（図４）。この研究では用量投与後の連続的血液試料採取が可能となるように、ラットを使用した。ラットからのデータは、一般にＰＫマウスの代理となると考えられる。ＩＶに比較して化合物６の皮下投与の後に、高いバイオアベイラビリティーが観察された。しかしながら、経口投与の後では、化合物６の吸収は低かった。この場合もやはり、これらのデータは、この薬物の経口投与では、オピオイドの治療的鎮痛特性に悪影響を与える危険性が非常に低い状態で、胃腸管に対するオピオイド化合物の副作用を逆転する重大な作用を有し得るという概念を支持するものである。
試料化合物のその他の実施例。種々の投与経路を用いる、ラットにおける化合物１２及び１４の薬理学的プロファイルは、その他の化合物が、腸運動性並びに末梢性（テイルフリック）及び中枢性（ホットプレート）侵害受容のこれらのモデルにおいて、同様の効果を有することを実証する（図５〜１０）。
ＰＧＥ２試験が、末梢性活性のためのモデルであり、一方、ホットプレート試験が、中枢性活性のためのモデルであることに注意することは重要である。化合物１４に対するＰＧＥ２データは、３ｍｇ／ｋｇのＩＰ投与が、ＰＧＥ２誘発性下痢を遮断するモルヒネの能力を低下させ（上向きの用量反応曲線）、それにより末梢性活性を示唆することを明示する。ホットプレート試験では、用量３０ｍｇ／ｋｇ（ＰＧＥ２試験で必要とされる用量よりも３〜１０倍高い用量）まで、ベースラインからの統計的差異が見られないという点で、用量反応曲線のシフトを示す。これは化合物１４が弱い中枢性活性を有することを示唆する。テイルフリック試験では、３０ｍｇ／ｋｇでさえベースラインからの統計的差異がなく、同様の結果を示している。理想的な末梢性アンタゴニストは、消化管だけに影響する（すなわち、下痢を遮断する）が、しかしマウスのオピオイド痛覚脱失（抗侵害受容）の遮断に対しては、中枢性にも（ホットプレート）又は末梢性にも（テイルフリック）いずれにも、ほとんど又は全く影響しない。
本発明の化合物は、下記の経路により合成される：
Figure 0005581211
Figure 0005581211
上記及び下記の実施例中のＩ−は、下記のイオン交換樹脂を用いて、Ｃｌ−に交換することができる。同様に、Ｂｒ−を、Ｃｌ−と交換することができる。脱イオン水中のＤｏｗｅｘ １ｘ８樹脂−塩化物型（２５ｇ，５０〜１００メッシュ）のスラリーを、ガラスクロマトグラフィーカラム中に充填する。溶液のｐＨが約６〜７になるまで、水を通過させる。交換されるべき化合物を、水／メタノール（１：２）に溶解して、樹脂上にのせる。生成物含有画分を合わせて、溶媒を減圧下に除去する（水浴２５℃）。
プロトンＮＭＲスペクトル及び、特定の場合において、１３ＣＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００又は５００ ＮＭＲ分光計により、ＣＤＣｌ３に溶解した試料について内部標準物質としてテトラメチルシランを用いて得た。ＣＤ３ＯＤ及びＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した試料は、その溶媒を基準とした。プロトンＮＭＲ多重度データは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、及びｂｒ（ブロード）で示す。結合定数はヘルツ単位である。直接挿入プローブ化学イオン化質量スペクトルデータは、島津ＧＣ−１７Ａ ＧＣ−ＭＳ質量分析計により得た。直接注入エレクトロスプレーイオン化（正電荷イオンモードにおける）質量スペクトルデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム（ドイツ）により得た。融点は、Ｍｅｌｔｅｍｐキャピラリー融点測定装置により測定し、補正しなかった。赤外スペクトルデータは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐａｒａｇｏｎ １０００ＦＴ−ＩＲ分光光度計により得た。旋光度データは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４１偏光計から得た。すべての試験化合物及び中間体にアサインした構造は、データと一致した。すべての新規な目的物に対する炭素、水素、及び窒素の元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪが実施し、注記した以外は、理論値の±０．４％以内にあった；水又はその他の溶媒の存在は、プロトンＮＭＲにより確認した。反応は、一般にアルゴン又は窒素雰囲気中で行なった。市販品として購入した試薬は、別に断らない限り、精製しないで使用した。次の試薬、即ちＮ−ヒドロキシスクシンイミド、フェネチルアミン、３−フェニル−１−プロピルアミン、４−アミノビフェニル、酢酸パラジウム、４−フェニルベンジルアミン及びベンジルアミンは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。次の試薬、即ち２−（４−ビフェニルエチルアミン）は、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。次の試薬、即ち１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］は、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから購入した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。アミン類は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入して、別に示さない限り、受け入れた状態で使用した。すべてのフラッシュカラムクロマトグラフィーに対して、シリカゲル（Ｂｏｄｍａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＩＣＮ ＳｉｌｉＴｅｃｈ ２−６３Ｄ ６０Ａ，２３０〜４００メッシュ）を使用した。トルエン及びＥｔ２Ｏは、ナトリウム金属から蒸留した。ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。塩化メチレンは、ＣａＨ２から蒸留した。ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、減圧下にＣａＨ２から蒸留した。メタノールは、使用する前に、３Åモレキュラーシーブス上で乾燥した。
ナルトレキソンメチオジド［２］。５ｍＬの乾燥アセトンに溶解したナルトレキソン（１，３０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を、反応管中のヨードメタン（０．０４ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）に添加した。反応管を密封して、７０℃で４日間加熱した。反応経過の間に白色沈殿が生じた。反応の終わりに、混合物を冷却し、濾過して、沈殿を冷アセトンで洗浄した。白色沈殿をメタノール−エーテルから結晶化して、所望の生成物２を結晶性の塩として収率４１％で得た：ｍｐ２１５−２１６℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．５２（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ３５６［（Ｍ−Ｉ-）＋］．元素分析 Ｃ２１Ｈ２６ＩＮＯ４．０．７５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５０．７７；Ｈ，５．５８；Ｎ，２．８２．実測値Ｃ，５０．４９；Ｈ，５．７０；Ｎ，２．７１．
２Ｄ ＮＯＥＳＹ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，Ｍｉｘｉｎｇ ｔｉｍｅ＝０．６ｓｅｃ，Ｒｅｌａｘ．ｄｅｌａｙ＝０．９ｓｅｃ）：１４−ＯＨ基のプロトンと四級化された窒素原子に結合したＣＨ３基のプロトンとの間に、交差ピークが観察された。これは、ＣＨ３基が、６員ピペリジン環に関してアキシアル配座を占め、それによりシクロプロピルメチル基をエクアトリアル位置に置くことを示している。
同様の手順を用いて、対応する塩基化合物から出発して、以下のＮ−メチル第四級化合物を合成した：
３−カルボキサミド−ナルトレキソンメチオジド［４］を、３から、白色結晶性固体として、収率４３％で得た：ｍｐ１８９−１９０℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ３８３［（Ｍ−Ｉ-）＋］．元素分析 Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ２Ｏ４．０．７５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５０．４４；Ｈ，５．４８；Ｎ，５．３５．実測値Ｃ，５０．２８；Ｈ，５．４２；Ｎ，５．２４．
３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソンメチオジド［６］を、５から、白色結晶性固体として収率６０％で得た：ｍｐ１９７−１９８℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）１４．５０（ｓ，１Ｈ），δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ３８５［（Ｍ−Ｉ-）＋］．元素分析 Ｃ２２Ｈ２９ＩＮ２Ｏ４．０．１Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５１．５７；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．４７．実測値Ｃ，５１．３９；Ｈ，５．７２；Ｎ，５．４５．
２Ｄ ＮＯＥＳＹ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，Ｍｉｘｉｎｇ ｔｉｍｅ＝０．６ｓｅｃ，Ｒｅｌａｘ．ｄｅｌａｙ＝０．９ｓｅｃ）：１４−ＯＨ基のプロトンと四級化された窒素原子に結合したＣＨ３基のプロトンとの間に、交差ピークが観察された。これは、ＣＨ３基が、６員ピペリジン環に関してアキシアル配座を占め、それによりシクロプロピルメチル基をエクアトリアル位置に置くことを示している。
シクラゾシンメチオジド［８］を、７から、白色結晶性固体として収率７４％で得た：ｍｐ１６５−１６８℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７４−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ２８６［（Ｍ−Ｉ-）＋］．
８−カルボキサミド−シクラゾシンメチオジド［１０］を、９から、白色結晶性固体として収率７０％で得た：ｍｐ２３７−２３８℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７５−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．４０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ３１３［（Ｍ−Ｉ-）＋］．
（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート［Ｐ１］：ＤＣＭ（１Ｌ）中のナルトレキソン（３０．０ｇ，８７．９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３６．７５ｍＬ，８７．９ｍｍｏｌ）の氷／水で冷却した溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）を添加した。反応物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を、減圧下に濃縮して（約５００ｍＬ）、７％水酸化アンモニウム（４００ｍＬ）で洗浄した。トリフレート化試薬が全く残らなくなるまで、有機相を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（全量８Ｌ）。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、減圧下に溶媒を除去して、（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート［Ｐ１］（３８．０ｇ，収率９１％）を得た；ＬＣ／ＭＳ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−カルボニトリル［Ｐ２］：ＤＭＦ（５００ｍＬ−アルゴンで３時間脱気した）中の（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート［Ｐ１］（３８．０ｇ，８０．３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１８．８５ｇ，１６０．５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下に、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで戻し、次いで酢酸エチル（１Ｌ）で希釈して、セライトパッドを通過させた。溶液を、水（３ｘ１Ｌ）で洗浄して、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、減圧下に溶媒を除去して、粗生成物を得、これをメタノールとともに摩砕して、（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−カルボニトリル［Ｐ２］（１７．１２ｇ，収率６１％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（室温１２．７分［５〜９５％Ｂ］），３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−カルボキサミド［Ｐ３］：ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−カルボニトリル［Ｐ２］（６．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．０９ｇ，５１．３７ｍｍｏｌ）の氷／水で冷却した懸濁液に、過酸化水素（２５ｍＬ，３５ｗｔ．％／Ｈ２Ｏ）を温度が２０℃未満のままであることを保証する速度で滴下した。混合物を２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄してから、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、減圧下に溶媒を除去して、粗生成物を得、これメタノールとともに摩砕することにより精製して、（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−カルボキサミド［Ｐ３］（４．５０ｇ，収率７１％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（室温１０．１分［５〜９５％Ｂ］），３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−６−オキソモルフィナン−３−カルボキサミド［Ｐ４］：エタノール（５００ｍＬ）中の（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−カルボキサミド［Ｐ３］（３．０ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２．６７ｇ，４０．７６ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（３．０５ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで戻し、次いで濾過した。残留固体を過剰メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、そのあと７％水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下に濃縮して、残渣をジクロロメタンと７％水酸化アンモニウム溶液に分配した。水相を更にＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、減圧下に溶媒を除去して、１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−６−オキソモルフィナン−３−カルボキサミド［Ｐ４］（１．４５ｇ，収率４８％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（室温１０．７分［５〜９５％Ｂ］），３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 0005581211
１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−６−メチレンモルフィナン−３−カルボキサミド［１１］：水素化ナトリウム（３２４ｍｇ，８．１ｍｍｏｌ，鉱油中の６０％分散液）を、アルゴン雰囲気下に、ヘキサンで洗浄した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加して、混合物を６０℃で１時間加熱した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．８９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を添加して、同じ温度で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−６−オキソモルフィナン−３−カルボキサミド［Ｐ４］（０．６ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を６５℃で４２時間加熱した（１８時間後に更に５当量のウィッティヒ試薬を添加した）。反応物を放置して室温まで戻して、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に分配した。有機相をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、減圧下に溶媒を除去して、残渣を得、これを塩酸（５％）とともに３０分間撹拌してから、酢酸エチルで洗浄した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により、水相をｐＨ８に調節し、次いでＤＣＭで抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、減圧下に溶媒を除去して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ［Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ，３０ｘ１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ１０），相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：５０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；実行時間：２５ｍｉｎ．］により精製して、１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−６−メチレンモルフィナン−３−カルボキサミド［１１］（１８０ｍｇ，収率３０％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（室温１３．３分［５〜９５％Ｂ］），３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１７Ｒ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−メチレンモルフィナン−１７−イウム−３−カルボキサミドクロリド（１２）を、１１から、収率４４％で得た。アセトニトリル（５ｍＬ）中の１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−６−メチレンモルフィナン−３−カルボキサミド［１１］（５１９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１．０ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封して、反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却して、固体を濾過により単離し、更にアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下に（５０℃）乾燥した。脱イオン水中のＤｏｗｅｘ １Ｘ８樹脂−塩化物型（２５ｇ，５０〜１００メッシュ）のスラリーを、ガラスクロマトグラフィーカラム中に充填した。溶液のｐＨが約６〜７になるまで、水を通過させた。化合物（４３９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解して、樹脂上にのせた。生成物含有画分を合わせて、溶媒を減圧下に（水浴２５℃）除去して、（１７Ｒ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−メチレンモルフィナン−１７−イウム−３−カルボキサミドクロリド［１２］（２６２ｍｇ，収率４４％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（室温７．２分［５〜９５％Ｂ］），３８３（Ｍ）＋．精密質量＝４１８．２０；分子量＝４１８．９６．
１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシモルフィナン−３−カルボキサミド［１３］：酢酸（２２０ｍＬ）中の（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−カルボキサミド［Ｐ３］（３．７４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（３３．０ｇ，０．５１ｍｏｌ）の混合物に、１２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。反応物を１２５℃で３時間加熱し、次いで放置して室温まで戻した。混合物を、氷／水で冷却した水酸化アンモニウム溶液中に、温度が２０℃未満のままであることを保証するような速度で、ゆっくりクエンチした。得られた懸濁液をＤＣＭ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、減圧下に溶媒を除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ［Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ，３０ｘ１５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ１０），相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：５０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；実行時間：２５ｍｉｎ．］により精製して、１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシモルフィナン−３−カルボキサミド［１３］（１．０７ｇ，収率２９％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（室温１０．２分［５〜９５％Ｂ］），３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１７Ｒ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−１７−イウム−３−カルボキサミドクロリド（１４）を、１３から、収率６７％で得た。アセトニトリル（５ｍＬ）中の１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシモルフィナン−３−カルボキサミド［１３］（２６０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１．０ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封して、反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却して、固体を濾過により単離し、更にアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下に（５０℃）乾燥した。脱イオン水中のＤｏｗｅｘ １Ｘ８樹脂−塩化物型（２５ｇ，５０〜１００メッシュ）のスラリーをガラスクロマトグラフィーカラム中に充填した。溶液のｐＨが約６〜７になるまで、水を通過させた。化合物（３１２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を水／メタノール（１：２）に溶解して、樹脂上にのせた。生成物含有画分を合わせて、溶媒を減圧下に（水浴２５℃）除去して、（１７Ｒ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−１７−イウム−３−カルボキサミドクロリド［１４］（１９９ｍｇ，収率６７％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（室温６．７分［５〜５０％Ｂ］），３７１（Ｍ）＋．精密質量＝４０６．２０；分子量＝４０６．９５．
［６］（クロリド）に対する代替方法：アセトニトリル（５ｍＬ）中の１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−６−オキソモルフィナン−３−カルボキサミド［Ｐ４］（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封して、反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却して、固体を濾過により単離し、更にアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下に（５０℃）乾燥した。脱イオン水中のＤｏｗｅｘ １Ｘ８樹脂−塩化物型（２０ｇ，５０〜１００メッシュ）のスラリーをガラスクロマトグラフィーカラム中に充填し、溶液のｐＨが約６〜７になるまで、水を通過させた。化合物（０．６１ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を水／メタノール（１：２）に溶解して、樹脂上にのせた。生成物含有画分を合わせて、溶媒を減圧下に（水浴３０℃）除去して、（１７Ｒ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナン−１７−イウム−３−カルボキサミドクロリド［６（Ｃｌ−）］（０．４４ｇ，収率８７％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（室温９．６分［０〜２０％Ｂ］），３８５（Ｍ）＋．
［４］（クロリド）に対する代替方法：アセトニトリル（５ｍＬ）中の（５ａ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−３−カルボキサミド［Ｐ３］（０．７５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（１．２ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封して、反応物を９０℃で１８時間加熱した。更にヨードメタン（１ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２４時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却して、固体を濾過により単離し、更にアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下に（５０℃）乾燥した。脱イオン水中のＤｏｗｅｘ １Ｘ８樹脂−塩化物型（２０ｇ，５０〜１００メッシュ）のスラリーを、ガラスクロマトグラフィーカラム中に充填した。溶液のｐＨが約６〜７になるまで、水を通過させた。化合物（０．４０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を水／メタノール（１：１）に溶解して、樹脂上にのせた。生成物含有画分を合わせて、溶媒を減圧下に（水浴３０℃）除去して、（５ａ，１７Ｒ）−１７−（シクロプロピルメチル）−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−４，５−エポキシモルフィナン−１７−イウム−３−カルボキサミドクロリド［４（Ｃｌ−）］（０．２２ｇ，収率６７％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（室温５．４分［５〜５０％Ｂ］），３８３（Ｍ）＋．
一般に、上記の化学反応は、周知のコア構造の上に見出される様々な官能基の存在下に正しく機能する。例外があれば、遊離型の６−ＯＨを有するモルヒネ及び同族体であろう。この６−ＯＨは、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）基により保護することができる［Ｗｅｎｔｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ．．．”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，３５５８−３５６５（２０００）を参照のこと］。
本発明の更なる化合物としては：
Figure 0005581211
Figure 0005581211
 並びに相当するエチル第四級アンモニウム、プロピル第四級アンモニウム及びブチル第四級アンモニウム並びにその塩化物並びにその他の塩も挙げられる。

Claims (6)

  1. 式：
    Figure 0005581211
     （式中、
    Ｇは、ＣＯＮＨ２及びＣＳＮＨ２から選択され；
    Ｙは、薬学的に許容可能な対イオンであり；
    Ｑは、アルキル基であり；
    Ｒ２及びＲ２ａは、両方とも水素原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、及び低級アルキル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、又はヒドロキシ基であり；
    Ｒ５は、低級アルキル基であり；
    Ｒ６は、低級アルキル基であり；
    Ｒ７は、水素原子及びヒドロキシ基から選択されるか；あるいは、Ｒ ５ 及びＲ ６ が一緒になって、１環を形成することができ、前記環が更なる置換基を有し、前記更なる置換基がオキソ基である）
    で表される化合物。
  2. 式：
    Figure 0005581211
     （式中、Ｙは、対イオンである）
    で表される、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 0005581211
    Figure 0005581211
     からなる群から選択される化合物。
  4. 構造：
    Figure 0005581211
     （構造中、Ｇ、Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１に定義されるものであり、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、水素原子、あるいは、置換された若しくは置換されていない脂肪族又は芳香族基であるか、あるいは、Ｒ４、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及び／又はＲ２３が一緒になって、複素環式環又は炭素環式環を形成することができる）
    を有する化合物。
  5. Figure 0005581211
     （構造中、Ｇは、ＣＯＮＨ２であり；
    Ｙは、薬学的に許容可能な対イオンであり；
    Ｑは、アルキル基であり；
    Ｒ２及びＲ２ａは、両方とも水素原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、及び低級アルキル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、又はヒドロキシ基であり；
    Ｒ１９が、水素原子であり；
    Ｒ２０が、水素原子であり；
    Ｒ２１が、水素原子であり；
    Ｒ２２が、水素原子であり；あるいは、
    Ｒ２１及びＲ２２が一緒になって、カルボニル置換基又はビニル置換基を形成し；そして
    Ｒ２３が、水素原子であるか、又はＲ１９及びＲ２３が一緒になって、第２の結合を形成する）を有する化合物。
  6. 式：
    Figure 0005581211
     （式中、Ｙは、対イオンである）
    で表される、請求項４に記載の化合物。
JP2010520325A 2007-08-09 2008-08-08 第四級オピオイドカルボキサミド Active JP5581211B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95496007P 2007-08-09 2007-08-09
US60/954,960 2007-08-09
PCT/US2008/072632 WO2009023567A1 (en) 2007-08-09 2008-08-08 Quaternary opioid carboxamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2010535814A JP2010535814A (ja) 2010-11-25
JP2010535814A5 JP2010535814A5 (ja) 2011-09-22
JP5581211B2 true JP5581211B2 (ja) 2014-08-27

Family

ID=39941437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010520325A Active JP5581211B2 (ja) 2007-08-09 2008-08-08 第四級オピオイドカルボキサミド

Country Status (15)

Country Link
US (4) US8263807B2 (ja)
EP (1) EP2190819B1 (ja)
JP (1) JP5581211B2 (ja)
KR (1) KR101519682B1 (ja)
CN (1) CN101827819B (ja)
AU (1) AU2008286979B2 (ja)
BR (1) BRPI0815020A2 (ja)
CA (1) CA2694497C (ja)
EA (1) EA020658B1 (ja)
ES (1) ES2586245T3 (ja)
HK (1) HK1141295A1 (ja)
IL (1) IL203459A (ja)
MX (1) MX2010001371A (ja)
NO (1) NO341089B1 (ja)
WO (1) WO2009023567A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5412439B2 (ja) * 2007-11-30 2014-02-12 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ベンゾモルファン化合物
WO2010107457A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Alkermes, Inc. Morphinan derivatives with high oral bioavailability
NZ600379A (en) * 2009-12-04 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose
JP5964809B2 (ja) 2010-03-22 2016-08-03 レンセラール ポリテクニック インスティチュート オピオイド受容体リガンドとしてのカルボキサミド基を含有するモルヒネ誘導体
ES2708726T3 (es) * 2010-07-08 2019-04-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Proceso para la síntesis de morfinanos sustituidos
EP2407469A1 (en) * 2010-07-13 2012-01-18 Chemo Ibérica, S.A. Salt of sitagliptin
CA2807965C (en) 2010-08-23 2016-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
WO2012112525A1 (en) * 2011-02-14 2012-08-23 Alkermes, Inc. PERIPHERIALLY ACTING μ OPIOID ANTAGONISTS
JP2014510071A (ja) * 2011-03-03 2014-04-24 カディラ・ヘルスケア・リミテッド Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩
WO2012138888A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of quaternary amine compounds
LT2725908T (lt) 2011-06-29 2017-09-11 Alkermes, Inc. Periferinio poveikio opioidų junginiai
JP5946921B2 (ja) * 2011-12-08 2016-07-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 四級化ブプレノルフィン類似体
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
KR101996108B1 (ko) 2011-12-15 2019-10-01 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 부프레놀핀 및 뮤-오피오이드 수용체 길항물질의 조성물
US20140066475A1 (en) 2012-09-04 2014-03-06 Euro-Celtique S.A. Method For Treating Pruritus
CA2911231C (en) 2013-05-24 2021-12-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
US9656961B2 (en) 2013-05-24 2017-05-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
US20160243112A1 (en) * 2015-02-25 2016-08-25 Alkermes, Inc. Treatments for alzheimer's related diseases and disorders
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES252980A1 (es) * 1958-10-30 1960-11-01 Boehringer Sohn Ingelheim Procedimiento para la obtencion de nuevas sales cuaternarias, terapéuticamente valiosas, de la normorfina y de sus derivados
DE2254298A1 (de) 1972-11-06 1974-05-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
GB1511319A (en) * 1974-09-20 1978-05-17 Sterling Drug Inc 2,6-methane-3-benzazocine derivatives and their preparation
US4032529A (en) * 1974-09-20 1977-06-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine intermediates
US4176186A (en) * 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
FR2514644A1 (fr) * 1981-10-19 1983-04-22 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a action antagoniste peripherique des opiaces
CA1315689C (en) * 1987-09-03 1993-04-06 Leon I. Goldberg Quarternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
AR005423A1 (es) * 1996-01-10 1999-06-23 Smithkline Beecham Spa Derivados morfinoides condensados con heterociclos (ii), su uso como sustancia terapeutica y para preparar medicamentos, composiciones farmaceuticasque los contienen y procedimiento para preparar dichos derivados.
ES2121553B1 (es) * 1996-12-23 1999-06-16 Univ Santiago Compostela Nuevos endoperoxidos morfinicos funcionalizados en posiciones c-6 y c-14 del anillo c y procedimiento para su obtencion.
WO2001014382A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Toray Industries, Inc. Analgesiques contenant des derives sel d'ammonium quaternaire comme principe actif
WO2001013909A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Cooper Barrett R Compositions and methods for treating opiate intolerance
DE60032940T2 (de) * 1999-11-29 2007-11-08 Adolor Corp. Neue verfahren und zubereitungen die opioiden und deren antagonisten enthalten
EP1353909B1 (en) * 2000-10-31 2005-04-06 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituted-2,6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioidreceptor binding agents
US7375082B2 (en) * 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
DE10229842A1 (de) * 2002-07-03 2004-02-05 Helmut Prof. Dr. Schmidhammer Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung
WO2004029059A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-08 Euro-Celtique S.A. N-substituted hydromorphones and the use thereof
PT1562953E (pt) * 2002-11-08 2009-11-19 Mallinckrodt Inc Processo para a preparação de sais quaternários de n -alquilmorfinano
KR101115841B1 (ko) 2004-11-05 2012-03-09 렌슬러 폴리테크닉 인스티튜트 4-하이드록시벤조모르판
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
US7557119B2 (en) 2005-07-21 2009-07-07 Rensselaer Polytechnic Institute Large substituent, non-phenolic opioids
EP1928881A2 (en) * 2005-08-19 2008-06-11 Pharmacofore, Inc. Prodrugs of active agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR101519682B1 (ko) 2015-05-19
BRPI0815020A2 (pt) 2015-03-10
EA201070237A1 (ru) 2010-10-29
EP2190819B1 (en) 2016-05-25
EA020658B1 (ru) 2014-12-30
CN101827819A (zh) 2010-09-08
KR20100053627A (ko) 2010-05-20
CA2694497C (en) 2016-07-12
WO2009023567A1 (en) 2009-02-19
MX2010001371A (es) 2010-03-10
IL203459A (en) 2016-02-29
US8563572B2 (en) 2013-10-22
US20090197905A1 (en) 2009-08-06
JP2010535814A (ja) 2010-11-25
HK1141295A1 (zh) 2010-11-05
CN101827819B (zh) 2013-06-12
US8263807B2 (en) 2012-09-11
EP2190819A1 (en) 2010-06-02
CA2694497A1 (en) 2009-02-19
NO20100289L (no) 2010-03-02
US20170095469A1 (en) 2017-04-06
AU2008286979A1 (en) 2009-02-19
NO341089B1 (no) 2017-08-21
US20120302594A1 (en) 2012-11-29
US20140107143A1 (en) 2014-04-17
AU2008286979B2 (en) 2013-03-28
ES2586245T3 (es) 2016-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5581211B2 (ja) 第四級オピオイドカルボキサミド
EP1359146B1 (en) 4-aryl piperidines as opioid receptor binding agents
JP5266051B2 (ja) 大きい置換基を有する非フェノール性オピオイド
KR101115841B1 (ko) 4-하이드록시벤조모르판
JP5964809B2 (ja) オピオイド受容体リガンドとしてのカルボキサミド基を含有するモルヒネ誘導体
JP5727374B2 (ja) 大型置換基を有する非フェノール性アミンオピオイド
JP2010527374A (ja) 縮合環複素環オピオイド

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110803

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110803

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130702

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130704

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130924

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20131001

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140106

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140128

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140410

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140417

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140528

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140624

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140714

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5581211

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250