KR20090067125A - 글루코키나아제 활성화제 및 이를 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글루코키나아제에 대해 우수한 활성을 나타내는 하기 화학식 (1)에 따른 신규 화합물 및 이를 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112008088048831-PAT00001
상기 식에서
R1, R2, R3, n, X 및 Y는 명세서에 정의한 바와 같다.
인돌 화합물, 글루코키나아제, 활성화제

Description

글루코키나아제 활성화제 및 이를 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물 {Glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient}
본 발명은 글루코키나아제에 대해 우수한 활성을 나타내는 신규 화합물(glucokinase activators, GKAs) 및 이를 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 사람들의 건강에 많은 악영향을 끼치고 여러 가지 합병증을 유발한다. 당뇨병은 췌장세포의 파괴로 인해 인슐린이 나오지 않아 나타나는 제1형과, 그 밖의 조건에 의해 인슐린이 만들어지지 않거나 인슐린에 반응하지 않아 나타나는 제2형이 있으며, 제2형 당뇨병은 전체 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하고 있다. 당뇨병의 대표적인 합병증으로는 고지혈증, 고혈압, 망막증, 신부전증 등이 있다(Zimmer P., et al., Nature, 2001, 414, 782). 당뇨병에 대한 치료제로서 설포닐 유레아(췌장세포에서 인슐린 분비 촉진), 바이구아나이드(간에서의 포도당 생산 억제), α-글루코시다아제 억제제(장에서의 포도당 흡수억제) 등이 사용되고 있으며, 최근에는 퍼옥시좀의 증식자-활성화-수용체 감마 (peroxisome proliferator- activated receptor gamma; PPARγ) 항진제(thiazolidinediones 계열, 인슐린 감수성 증가)가 각광받고 있다. 그러나, 이러한 약제들은 각각의 작용기전에 따라 체중증가 등과 같은 부작용을 보이고 있다(Moller D.E., Nature, 2001, 414, 821). 따라서, 이러한 여러 부작용을 유발하지 않는 당뇨병 치료제 개발이 요구되어 왔다.
정상적인 건강한 사람의 경우, 혈당은 여러 내분비 당질 조절계(glucostatic systems)에 의해 안전하고 좁은 생리적 범위 내에서 정확하게 조절된다. 이러한 당질 조절계가 작동하지 않으면 처음에는 내당능 장애(glucose intolerance)가 일어나며, 점차적으로 발전하여 제2형 당뇨 현상을 나타낸다. 이러한 조절작용의 이상은 (i) 췌장 세포의 인슐린 분비 저하, (ii) 지방조직 세포, 근육 골격세포(skeletal muscle), 및 간의 인슐린 저항성 증가, 및 (iii) 간에 의한 과도한 혈당생산에 기인한다.
40년 동안 진행된 많은 연구결과에 의하면 헥소키나아제 (hexokinase) IV 계열에 속하는 글루코키나아제는 당대사의 첫번째 단계에 관여하여 혈액 중에 존재하는 글루코오스의 양을 직접적으로 조절하여 체내에서의 당 항상성 유지에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
췌장세포의 글루코키나아제는 “글루코오스 센서(glucose sensor)”로 작용하여 글루코오스-자극 인슐린 분비(glucose-stimulated insulin release, GSIR)에 대한 한계치(threshold)를 결정하는 기능이 있다. 글루코키나아제는 기본적으로 ATP를 소모하여 글루코오스를 인산화시켜 글루코오스-6-포스페이트를 만들어 세포 내에 머물게 함으로써 혈액 내의 혈당을 감소시킨다(Meglasson M.D. and Matschinsky F.M., Diabetes Metab Rev, 1986, 2, 163).
한편, 간세포 글루코키나아제는 글루코키나아제 조절 단백질(glucokinase regulatory protein)에 의해 단기간 조절(short-term control)되는 특징을 지니고 있다. 글루코키나아제 조절 단백질은 글루코키나아제와 1:1 복합체를 이루어 글루코오스에 대해 “경쟁적 억제제(competitive inhibitor)”로 작용하여 비활성화된 글루코키나아제를 핵안에 가두어 분해효소 등의 다른 단백질로부터 보호하여 안정화시킨다. 프럭토오스-6-포스페이트는 글루코키나아제 조절 단백질을 더욱 안정화시키며, 프럭토오스-1-포스페이트는 글루코키나아제 조절 단백질로부터 글루코키나아제를 분리하여 핵에서 세포질로 이동시켜 활성화된 상태를 유지시키는 것으로 알려져 있다(Van Schaftingen E., Eur J Biochem, 1989, 179). 간세포 글루코키나아제는 간에서의 당대사를 적절하게 조절한다. 즉, 포식 또는 절식상태에서 당흡수 및 당생산을 효율적으로 조절한다(Agius L., et al., J Biol Chem, 1996, 271, 30479).
이와 같이, 글루코키나아제는 (i) 간에서의 직접적인 혈당조절 및 (ii) 췌장에서의 당 농도 감지 후, 생리적 범위의 한계 내에서 인슐린 분비 촉진의 두 가지 기능을 활성화하여 당 항상성 유지에 매우 주요한 역할을 한다.
많은 설치류에서의 실험 결과들은 글루코키나아제가 당 항상성 유지의 주요 조절자임을 제시하였다. 췌장 베타세포의 글루코키나아제 유전자 기능이 상실된 쥐는 심각한 고혈당 증상을 나타냈으며, 간세포의 글루코키나아제 유전자 기능이 상실된 쥐는 당흡수 기능 저하 및 고혈당 증상을 보였다. 한편, 정상 쥐의 간세포에서 글루코키나아제 유전자를 과도하게 발현시킨 경우, 내당능 개선 효과를 보였으며(Rossetti L., et al., Am J Physiol, 1997, 273, E743), 당뇨 쥐에서의 글루코키나아제의 과도 발현은 절식상태에서 내당능 개선과 혈당강하 효과를 유도하였다(Desai U.J., et al., Am J Diabetes, 2001, 50, 2285).
사람의 경우, 지금까지 약 200개 정도의 글루코키나아제 유전자 변이체가 임상적으로 보고되어 있다. 제2형 당뇨의 아형(subtype)인 MODY (maturity onset diabetes of the young)-2 환자의 경우, 기능-변이-손실(loss-of-function mutation)로 인한 글루코키나아제의 효소활성 감소 및 인슐린 분비능의 저하로 고혈당증(hyperglycemia)을 나타냈다. 이와 반대로 PNDM(permanent neonatal diabetes)와 PHHI(persistent hyperinsulinemia hypoglycemia of infancy) 환자의 경우, 기능-변이-획득(gain-of-function mutation)에 의한 글루코키나아제의 활성화로 인해 심각한 저혈당증 (hypoglycemia)을 나타냈다(Matsinsky F.M., et al., Frontiers in Daibetes, 2004, 16, chapter 4-7). 이러한 글루코키나아제-관련 질환의 표현형은 글루코키나아제가 체내의 당 항상성 유지에 주요한 기능을 담당하는 것을 암시하며 글루코키나아제 활성을 높일 수 있는 약을 개발할 수 있는 단초를 제공해 준다.
최근의 연구 결과 (Nakamura A., et al., Impact of small molecule glucokinase activator on glucose metabolism and beta cell mass, Endocrinology, 2008, Nov.)에 의하면 글루코키나아제 활성화제는 췌장 베타세포의 분열을 촉진하여 췌장의 세포 mass를 유지함으로써 글루코스 대사를 향상시킨다. 또한 글루코키나아제 활성이 저하되어 있는 20 주령의 ZDF (Zucker diabetic fatty) 랫트 모델에서 간세포의 글루코키나아제 활성의 회복만으로 글루코스 대사와 고혈당을 정상화시킬 수 있다는 보고 (Torres T.P., et al., Restoration of hepatic glucokinase expression corrects hepatic glucose flux and normalize plasma glucose in zucker diabetic fatty rats, 2008, Endocrinology, Oct.)는, 간세포-특이성 글루코키나아제 활성화제의 치료제로서의 개발 가능성을 제시하며, 이로 인하여 향후 만성화된 제2형 당뇨병 환자 뿐아니라 제1형 당뇨병 환자에게도 사용될 수 있는 가능성을 제시하고 있다.
글루코키나아제 활성화제에 대한 연구결과들이 많이 발표되었다. 최근에 공개된 특허로는 WO2007/007910A1, WO2006/112549A1, WO2007/031739, WO2007/037534, WO2007/043638, WO2007/028135, US20070099930, WO2007/041365, WO2007/051847, WO2007/053345, WO2007/007910, WO2006/049304 등이 있다.
본 발명자들은 글루코키나아제 활성화제에 관한 지속적인 실험을 수행한 결과, 화학식 (1)의 인돌 화합물이 글루코키나아제 활성화제로 효과적임을 확인하였으며, 이로 인해 인돌 구조를 모핵으로 하는 글루코키나아제 활성화제에 관한 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 화학식 (1)의 인돌 화합물로 대표되는 글루코키나아제 활 성화제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함함을 특징으로 하여 글루코키나아제의 활성 저하로 인해 야기되는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112008088048831-PAT00002
상기 식에서,
X는 O 또는 NH를 나타내고,
n은 0 내지 3의 수이며,
Y는 직접결합, -(CH2)pO-, -(CH2)q-, 또는 -(CH2)qSO2- 를 나타내고,
p은 0 내지 2의 수이며,
q은 1 내지 3의 수이고,
R1는 수소, -(CR4R5)p-A-R6 또는 -(CR4R5)q-R6를 나타내며,
p 및 q는 상기 정의한 바와 같고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며,
A는 6~12원 아릴 또는 임의로 옥소를 포함하는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 O, S, 및 N 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R6는 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내며,
R2는 수소, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~12원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, C1-C6-알킬설포닐에 의해 임의로 치환된 6~12원 아릴을 나타내고,
R3는 R7-X-B-X’- 이며,
B는 직접결합을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
X 및 X’는 각각 독립적으로 직접결합을 나타내거나, -CO-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -NR4-, -OC(O)-, -O-, -(CH2)pC(O)-, -(CH2)pO-, -(CH2)pNR4-, -C(O)NR4- 및 -S(O)r- 로 이루어진 그룹에서 선택되며, p 및 q는 상기 정의한 바와 같고, r는 0 내지 2의 수이며, R4는 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내고,
R7은 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로게노-C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 6~12원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내며,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 치환기에 대한 정의에서, 용어 ‘알킬’은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”일 수 있다. “알케닐(alkenyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, “알키닐(alkynyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 별도로 정의되지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 ‘알콕시’는 별도로 정의되지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 ‘사이클로알킬’은 별도로 정의되지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 별도로 정의되지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 ‘헤테로아릴’은 별도로 정의되지 않는 한 N, O 및 S 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 ‘헤테로사이클’은 별도로 정의되지 않는 한 N, O 및 S 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 모포린, 티오모포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물에서도 바람직한 화합물은,
X는 O 또는 NH를 나타내고,
n은 0 내지 3의 수이며,
Y는 직접결합, -(CH2)pO-, -(CH2)q-, 또는 -(CH2)qSO2- 을 나타내고,
p은 0 내지 2의 수이며,
q은 1 내지 3의 수이고,
R1는 -(CR4R5)p-A-R6 또는 -(CR4R5)q-R6를 나타내며,
p 및 q는 상기 정의한 바와 같고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며,
A는 6~12원 아릴 또는 임의로 옥소를 포함하는 C3-C7-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R6는 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내며,
R2는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, C1-C6-알킬설포닐에 의해 임의로 치환된 6~10원 아릴을 나타내고,
R3는 R7-X-B-X’- 이며,
B는 직접결합을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4~10원 헤테 로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
X 및 X’는 각각 독립적으로 직접결합을 나타내거나, -CO-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -NR4-, -OC(O)-, -O-, -(CH2)pC(O)-, -C(O)NR4- 및 -S(O)r- 로 이루어진 그룹에서 선택되며, p 및 q는 상기 정의한 바와 같고, r은 0 내지 2의 수이며, R4는 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내고,
R7은 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 6~12원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내며,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물에서, 치환기 Y는 더욱 바람직하게 직접결합, -O-, -(CH2)O-, -(CH2)- 또는 -(CH2)SO2-를 나타낸다.
치환기 R1은 더욱 바람직하게 -(CH2)p-A-R6 또는 -(CR4R5)q-R6를 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 2의 수이며, q는 1 내지 3의 수이고, R4 및 R5는 각각 독립적 으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며, A는 6~12원 아릴 또는 임의로 옥소를 포함하는 3~6원 사이클로알킬을 나타내거나, O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 나타내고, R6는 수소, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시카보닐 또는 카복시를 나타낸다. 가장 바람직하게는, 치환기 R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 디플루오로사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, (테트라하이드로피란-4-일)메틸, 테트라하이드로티오피란, 4-옥소-사이클로헥실, (1-메탄설포닐)피롤리딘, (1-아세틸)피페리딘, 4-니트로페닐 및 메틸프로피올레이트로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R2는 더욱 바람직하게 수소, 할로겐, C1-C3-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, 메탄설포닐에 의해 임의로 치환된 6~10원 아릴을 나타낸다. 가장 바람직하게는, 치환기 R2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 메탄설포닐페닐, 피리딘, 모포린, 1,2-이미다졸, 1,3-이미다졸, 피롤리딘 및 피롤로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R3의 R7-X-B-X’- 에서 치환기 B는 더욱 바람직하게 직접결합을 나타내거나, 각각 C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 피라졸, 이미다졸 또는 옥사디아졸을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, S 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~9원 헤테로사이클을 나타내며, 가 장 바람직하게는 직접결합을 나타내거나 하기 화학식 (i) 내지 (xi)로 표시되는 구조일 수 있다.
Figure 112008088048831-PAT00003
상기 식에서 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
치환기 X’는 더욱 바람직하게 직접결합을 나타내거나, -CO-, - NR4CO-, -SO2- 및 -O-로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 X는 더욱 바람직하게 직접결합을 나타내거나, -C(O)NR4-, -NR4-, -OC(O)-, -NR4C(O)-, -(CH2)C(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)-를 나타내고, 가장 바람직하게는 직접결합을 나타내거나, -C(O)NH-, -C(O)N(Me)-, -NH-, -N(Me)-, -OC(O)-, -N(Me)C(O)-, -(CH2)C(O)-, -S(O)2- 및 -C(O)-로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R7은 더욱 바람직하게 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬 또는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 임의로 할로겐 치환된 6~10원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타낸다. 가장 바람직하게는, 치환기 R7은 수소, 하이드록시, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, t-부틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 페닐, 2-플루오로페닐, 피페리딘, 피리딘, 1,3-피라진, 1,4-피라진, 퓨란, 트리플루오로메틸, 1,2,3,4-테트라졸 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다:
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올;
{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
{(R)-2-[7-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
{(R)-2-[7-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티 아졸-4-일]-메탄올;
{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
{(R)-2-[5-브로모-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
{(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
{(R)-2-[5-(피리딘-3-일옥시)-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
사이클로펜틸-[2-((R)-4-피롤리딘-1-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)- 1H-인돌-7-일]-아민;
사이클로펜틸-[2-((R)-4-모포린-4-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
사이클로펜틸-[2-((R)-4-디메틸아미노메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
{(R)-2-[5-모포린-4-일메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
[(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-피라졸-1-일메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-이미다졸-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
{(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(1H-피롤-3-일메틸)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[7-사이클로펜틸아미노-2-((R)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아 졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-에탄올;
{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터;
{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
2-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-에탄올;
{(R)-2-[5-브로모-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
2-{(R)-2-[5-브로모-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티 아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
2-{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아 졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
{(R)-2-[5-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터;
{(R)-2-[5-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-프로폭시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
{(R)-2-[5-페녹시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
{(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터;
{(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하 이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
{(R)-2-[5-(피리딘-3-일옥시)-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터;
{(R)-2-[5-(피리딘-3-일옥시)-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
{(R)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
{(R)-2-[5-메틸-7-(4-옥소-사이클로헥실아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
{(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(4-메탄설포닐-페녹시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하 이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
사이클로펜틸-{5-메탄설포닐메틸-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-모포린-4-일-에타논;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(2-모포린-4-일-에틸)-아세타미드;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(3-모포린-4-일-프로필)-아세타미드;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-메틸-아세타미드;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티 아졸-4-일]-N,N-디메틸-아세타미드;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에타논;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에타논;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-피페리딘-1-일-에타논;
2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-N-메틸-아세타미드;
2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-1-모포린-4-일-에타논;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(2-모포린-4-일-에틸)-아세타미드;
1-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에타논;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티 아졸-4-일]-N-메틸-아세타미드;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-모포린-4-일-에타논;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-에틸-아세타미드;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-메틸-아세타미드;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-모포린-4-일-에타논;
N-메틸-2-{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세타미드;
1-모포린-4-일-2-{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에타논;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이 드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
(5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에타논;
(5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페리딘-4-올;
(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-2-온;
(5-클로로-2-{(R)-4-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[2-(1,1-디옥소-티오모포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-피라졸-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
(S)-1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이 드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스터;
3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산;
1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-온;
1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3-카르복실산;
1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3-카르복실산 디메틸아미드;
[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카밤산 티-부틸 에스터;
(2-{(R)-4-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-클로로-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세타미드;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]- 1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-에타논;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-테트라졸-1-일-에타논;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-3,3,3-트리플루오로-프로판-1-온;
[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-퓨란-2-일-메타논;
(5-클로로-2-{(R)-4-[2-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2’]바이피라지닐-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
{2-[(R)-4-(2-아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-플루오로-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로- 티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-플루오로-1H-인돌-7-일}-아민;
사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
사이클로펜틸-(2-{(R)-4-[2-(1,1-디옥소-티오모포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-아민;
4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-2-온;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에타논;
사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
{2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-플루오로-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌- 2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸-피페라진-1-일)-에타논;
(2-{(R)-4-[2-(1,1-디옥소-티오모포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
(5-플루오로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
4-(2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-2-온;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-에타논;
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-메톡시-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
{2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이 드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에타논;
2-하이드록시-1-[4-(2-{(R)-2-[5-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-에타논;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로판-1-올;
3-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-프로피온산;
3-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-프로판-1-올;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(2-모포린-4-일-에틸)-프로피온아미드;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
1-(4-{3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로필}-피페라진-1-일)-에타논;
{5-클로로-2-[(R)-4-(3-모포린-4-일-프로필)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]- 1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
3-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티 아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산 에틸 에스터;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산;
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-사이클로펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
[(R)-2-(7-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-7-페녹시-1H-인돌;
7-페녹시-2-[(R)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌;
디메틸-{2-[(R)-2-(7-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-아민;
[(S)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
{(S)-2-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
((S)-2-{7-[(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산;
((S)-2-{7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산;
{(S)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
{(S)-2-[7-(1-아세틸-피롤리딘-3-일아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
((S)-2-{5-페녹시-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산;
{(S)-2-[5-페녹시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
{(S)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
[(S)-2-(7-사이클로부틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
{(S)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
{(S)-2-[7-(사이클로프로필메틸-아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
((S)-2-{5-메틸-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산;
{(S)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸에스터;
[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
{(S)-2-[7-(4,4-디플루오로-사이클로헥실아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
(2-{(S)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-클로로-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(S)-4-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
1-(4-{2-[(S)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
1-(4-{2-[(S)-2-(7-아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
1-(4-{2-[(S)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
{5-메틸-2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
1-(4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
사이클로펜틸-{5-페녹시-2-[(S)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-카복시산 t-부틸 에스터;
사이클로펜틸-(2-{(S)-4-[2-(3-메틸-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-페녹시-1H-인돌-7-일)- 아민;
4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-2-온;
(4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메탄온;
사이클로펜틸-(5-페녹시-2-{(S)-4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-[2-((S)-4-{2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-5-페녹시-1H-인돌-7-일)-아민;
1-(4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
{(R)-1-[2-[(S)-2-{5-메틸-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
N-((R)-1-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-3-일)-아세트아미드;
(2-{(S)-4-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-페녹시-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
{5-메틸-2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)메틸-아민;
{2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-페녹시-1H- 인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민;
4-[2-((S)-2-{5-페녹시-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-에틸]-피페라진-2-온;
사이클로펜틸-{5-페녹시-2-[(S)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일)-아민;
(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-{2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일)-아민;
(2-{(S)-4-[2-(3-메틸-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-피라진-7-일]-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-페녹시-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민;
4-[2-((S)-2-{5-페녹시-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-에틸]-피페라진-2-온; 및
4-(2-{(S)-2-[7-(4,4-디플루오로-사이클로헥실아미노)-5-페녹시-7-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-2-온.
이밖에 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 당업계에서 통상 사용되는 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인 산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 중심(들)을 가질 수 있으모로 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 (1) 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 (1) 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 (1)의 방법에 따라 화합물 (2)의 니트로기를 환원시켜 아민 화합물 (3)을 제조하고, 형성된 아민기에 R1 치환기를 도입하여 제조할 수 있다. 또는, 하기 반응식 (2) 내지 (7)에 기재된 방법으로 화합물 (4)의 R1, R2, R3 치환체를 변형시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 (5)는 하기 반응식 (8)와 (9)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 (7)은 하기 반응식 (10)에 기재된 방법으로 제조할 수 있고, 화합물 (20)은 하기 반응식 (11)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008088048831-PAT00004
상기 반응식 (1)에서,
a는 Fe, Zn, 또는 Pd/C 등이고,
b는 R1=O 형태의 케톤화합물, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 {NaBH(OAc)3} 또는 소듐사이아노보로하이드라이드 (NaBH3CN) 등이고,
R1, R2, 및 R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R8은 Y-R2를 나타내며, 여기에서 Y 및 R2는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같 다.
화합물 (2)는 하기 반응식 (2) 내지 (9)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (3)은 화합물 (2)를 환원시켜 제조할 수 있다. 환원 반응은 산 촉매와 금속을 사용하거나, 수소가스 존재하에 금속 촉매를 사용하여 진행할 수 있다.
산 촉매와 금속을 이용하는 환원 반응에서 사용할 수 있는 산은, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염, 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 암모늄클로라이드 등이다. 산의 사용량은 화합물 (2) 1 당량에 대하여, 통상 0.01 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 0.1 ~ 5 당량이다. 사용할 수 있는 금속은, 예를 들면, 철, 아연, 리튬, 소듐, 틴(통상적으로, 틴클로라이드) 등이며, 특히 바람직하게는 철, 아연, 틴클로라이드 등이다. 금속의 사용량은 화합물 (2) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 20 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 10 당량이다. 산 촉매 존재하의 금속 반응은 불활성 용매 중에서 진행할 수 있다. 불활성 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬 알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 에틸아세테이트와 같은 알킬에스터 등이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 등이다. 반응온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
수소가스 존재하에 금속 촉매를 이용하는 환원 반응에서 사용할 수 있는 금속 촉매는 팔라듐, 니켈, 플레티늄(platinum), 류테늄(ruthenium), 로듐(rhodium) 등이며, 특히 바람직하게는 팔라듐, 니켈 등이다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (2) 1 당량에 대하여 통상 0.001 ~ 2 당량이고, 선호하는 것은 0.01 ~ 1 당량이다. 수소가스의 압력은 통상 1 ~ 10 기압이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 기압이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 알킬아세테이트 등, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 등에서 진행할 수 있다. 금속 촉매를 이용한 반응의 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (4)는 화합물 (3)의 환원성 알킬레이션 반응을 통해 제조할 수 있다.
화합물 (3)의 아민기에 대한 환원성 알킬레이션은 환원제를 사용해서 케톤과의 반응을 통해 수행할 수 있고 필요에 따라 산 촉매를 사용할 수 있다. 케톤의 양은 화합물 (3) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 사용할 수 있는 환원제는 소듐보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 등이다. 환원제 사용량은 화합물 (3) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 사용할 수 있는 산 촉매는, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염 등이고, 특히 바람직하게는 염산, 아세트산 등이다. 산의 사용량은 화합물 (3) 1 당량에 대하여 통상 0.1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로 로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 클로로알칸, 바람직하게는 디클로로에탄, 클로로포름 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 100도이고, 선호하는 것은 -10 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
본 발명에 따른 화합물 (1) 또는 화합물 (2)는 하기 반응식 (2) 내지 (9)에 구체적으로 예시한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008088048831-PAT00005
상기 반응식 (2)에서,
a는 금속 하이드록사이드(예를 들면, NaOH, LiOH)이고,
b는 결합제(예를 들면, EDC, CDI, BOP-Cl)와 화합물 (7)이며,
c는 PCl5 또는 Tf2O 와 Ph3PO 이고,
d는 결합제(예를 들면, EDC, CDI, BOP-Cl)와 화합물 (11)이며,
R8는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R9은 C1-C6-알킬을 나타내며,
R10는 NO2 또는 R1-X를 의미하고, 여기서 X, R1은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R11은 p-MeOBn 또는 Ph3C를 나타내며,
R3’및 R3”은 독립적으로 R7-X-B- 를 나타내며, R7, X, B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
화합물 (5)는 반응식 (8), (9)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (6)은 염기를 사용한 화합물 (5)의 가수분해 반응을 통해 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 염기는 리튬하이드록사이드, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드 등이다. 염기의 사용량은 화합물 (5) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 5 당량이다. 가수분해 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (7)은 하기 반응식 (10), (11)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (8)은 화합물 (6)의 카르복실산과 화합물 (7)의 아민기의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다. 결합 반응에 사용할 수 있는 공지 결합제로는 디사이클 로헥실카보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸 (CDI) 등의 카보이미드류를 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)와 혼합된 상태로 사용하거나, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 (BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 (HATU) 등을 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 결합제의 사용량은 화합물 (6) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 사용되는 HOBT 또는 HOAT의 사용량은 화합물 (6) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 아민의 염산염을 결합반응에 사용할 때는 염기를 이용하여 산을 제거해야 한다. 이때 사용되는 염기는 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민 같은 유기염기이다. 염기의 사용량은 화합물 (7) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 결합 반응은 불활성 용매 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (9)는 화합물 (8)을 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 68(24), 2003, 9506~9509과 Tetrahedron, 55(34), 1999, 10271~10282 등]에 기재된 방법으로 고리화 반응시켜 제조할 수 있다.
R11이 p-메톡시벤질(p-MeOBn) 그룹이면, 포스포러스펜타클로라이드 (PCl5)를 사용하여 디클로로메탄 용매에서 고리화 반응시킨다. PCl5의 사용량은 화합물 (8) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 50도이고, 선호하는 것은 0 ~ 25도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
R11이 트라이페닐메틸(Ph3C) 그룹이면, 트라이플루오로메탄설포닉-언하이드라이드(Tf2O)와 트라이페닐포스핀옥사이드(Ph3PO)를 사용하여 디클로로메탄 용매에서 고리화 반응시킨다. 사용량은 화합물 (8) 1 당량에 대하여 각각 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 50도이고, 선호하는 것은 0 ~ 25도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (11)은 구매 가능한 아민화합물을 사용하였다.
화합물 (12)는 화합물 (8)의 합성방법을 사용하여 화합물 (10)의 카르복실산과 화합물 (11)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112008088048831-PAT00006
상기 반응식 (3)에서,
a는 환원제 (예를 들면, NaBH4, LiAlH4)이고,
b는 I2 또는 MsCl 등이며,
c는 염기와 화합물 (11)이고,
d는 염기와 화합물 (15)이며,
R8는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R9은 C1-C6-알킬을 나타내며,
R10는 NO2 또는 R1-X를 의미하고, 여기서 X, R1은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R12은 C1-C6-알콕시, 시아노 또는 5~6원 헤테로아릴을 의미하고,
R’및 R”는 반응식 (2)에서 정의한 바와 같으며,
W는 이탈기, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 등의 할로겐 또는 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등의 설포네이트이다.
화합물 (13)은 화합물(9)의 에스터기를 알코올기로 변형시켜 제조할 수 있다. 에스터기를 알코올기로 환원시키기 위해 사용하는 환원제는, 예를 들면, 소듐보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 보레인, 리튬알루미늄하이드라이드, 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL-H) 등이다. 환원제 사용량은 화합물 (9) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르 등, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -78 ~ 100도이고, 선호하는 것은 -78 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (14)는 화합물 (13)의 알코올기를 이탈기 W로 변형시켜 제조할 수 있다. 이탈기 W를 도입하는 방법은 할로겐화 또는 설포네이트화 반응 등이다. 할로겐화 반응은 요오드, 브롬, N-요오도석시니미드 (NIS), N-브로모석시니미드 (NBS), 카본테트라클로라이드 (CCl4), 카본테트라브로마이드 (CBr4) 등의 시약을 사용하여 이미다졸, 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등의 염기와 트라이페닐포스핀 (Ph3P), 트라이부틸포스핀 (Bu3P) 등의 포스핀 존재하에 진행할 수 있다. 사용되는 할로겐화제, 염기, 포스핀 화합물은 각각 화합물 (13) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등에서 진행한다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 0 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
설포네이트화 반응은 피리딘, 트라이에틸아민 등의 유기염기 하에서 메탄설포닐클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드 등의 시약을 사용하여 진행할 수 있다. 설포네이트화제와 염기의 사용량은 각각 화합물 (13) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 클로로알칸 등, 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 0 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (16)은 염기를 사용하여 화합물 (11)과 화합물 (14)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다. 염기로는, 예를 들면, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트 등의 무기염기, 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언데카-7-엔(DBU) 등의 유기염기 등을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (14) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 알킬나이트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (17)은 화합물 (16)의 제조방법을 사용하여 화합물 (14)와 화합물 (15)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112008088048831-PAT00007
상기 반응식 (4)에서,
a는 결합제(예를 들면, EDC, CDI, BOP-Cl)와 화합물 (18)이고,
R8는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R10는 NO2 또는 R1-X를 의미하며, 여기서 X, R1은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R13은 C3-C6-사이클로알킬 또는 피페리디닐을 의미한다.
화합물 (18)은 문헌 [Heterocycles, 60(10), 2087, 2003 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11(24), 3164, 2001]에 기재된 것과 같은 공지 방법을 통해 제조할 수 있다.
화합물 (19)는 화합물 (10)과 화합물 (18)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있 다. 결합 반응에 사용할 수 있는 결합제로는 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸 (CDI) 등을 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 결합제의 사용량은 화합물 (10) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 결합 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
Figure 112008088048831-PAT00008
상기 반응식 (5)에서,
a는 결합제 (예를 들면, EDC, CDI, BOP-Cl)이고,
b는 PCl5 또는 Tf2O 와 Ph3PO이며,
c는 금속하이드록사이드 (예를 들면, NaOH, LiOH)이고,
d는 I2 또는 MsCl 등이며,
e는 염기와 화합물 (11)이고,
R8는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R10는 NO2 또는 R1-X를 의미하며, 여기서 X, R1은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R11은 p-MeOBn 또는 Ph3C를 나타내며,
R14은 C1-C6-알킬을 나타내고,
R’및 R”는 반응식 (2)에서 정의한 바와 같으며,
W는 이탈기, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 등의 할로겐 또는 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등의 설포네이트이다.
화합물 (20)은 반응식 (11)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (21)은 반응식 (2)의 화합물 (8) 합성방법에 따라 화합물 (6)과 화합물 (20)을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 (22)는 반응식 (2)의 화합물 (9) 합성방법에 따라 화합물 (21)을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 (23)은 반응식 (2)의 화합물 (6) 합성방법에 따라 화합물 (22)를 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 (24)는 반응식 (3)의 화합물 (14) 합성방법에 따라 화합물 (23)을 사 용하여 제조할 수 있다.
화합물 (25)은 반응식 (3)의 화합물 (16) 합성방법에 따라 화합물 (24)를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112008088048831-PAT00009
상기 반응식 (6)에서,
a는 디-티-부틸옥시-디카보닐 (Boc2O), 염기 (예, NaOH, K2CO3)이고,
b는 브로모화제 (예를 들면, N-브로모석시니미드(NBS))이며,
c는 소듐아세테이트 (NaOAc)이고,
d는 산 (예를 들면, 염산, 트리플루오로아세트산)이며,
e는 금속하이드록사이드 (예를 들면, NaOH, LiOH)이고,
f는 결합제 (예를 들면, EDC, CDI, BOP-Cl)와 화합물 (33)이며,
g는 PCl5 이고,
h는 염기와 화합물 (33)이며,
R2는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R9은 C1-C6-알킬을 나타내며,
R11은 p-MeOBn를 나타내고,
R15은 C1-C6-알콕시카보닐 또는 C1-C6-알킬카보닐옥시를 나타낸다.
화합물 (26)은 반응식 (9)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (27)은 염기존재 하에서 Boc2O을 이용한 화합물 (26)의 아민기 보호화 반응과 브로모화제를 사용한 메틸기의 브로모메틸화 반응을 순차적으로 수행하여 제조할 수 있다
아민기의 보호화 반응에 사용되는 Boc2O의 사용량은 화합물 (26) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 염기의 사용량은 화합물 (26) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 반응의 촉진을 위해 촉매를 사용할 수도 있다. 사용되는 촉매는 디메틸아미노피리딘 (DMAP)이며 사용량은 화합물 (26) 1 당량에 대하여 통상 0.01 ~ 2 당량이고, 선호하는 것은 0.1 ~ 0.3 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
브로모메틸화 반응에 사용되는 브로모화제는 N-브로모석시니미드 (NBS)와 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이덴토인 (1,2-dibromo-5,5-dimethylhydantoin)이 있으 며 사용량은 화합물 (26) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 반응의 촉진을 위해 촉매를 사용한다. 사용되는 촉매는 2,2’-아지도비스(2-메틸프로피오나이트릴) (AIBN) 또는 벤조일퍼옥사이드 (benzoyl peroxide)이고 사용량은 화합물 (26) 1 당량에 대하여 통상 0.001 ~ 2 당량이고, 선호하는 것은 0.01 ~ 0.3 당량이다. 반응은 불활성 용매인 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다
화합물 (28)은 소듐아세테이트 (NaOAc)와 화합물 (27)을 반응시켜 제조할 수 있다. 소듐아세테이트의 사용량은 화합물 (27) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 알킬나이트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (29)는 산을 사용한 BOC기의 제거 반응과 염기를 이용한 가수분해 반응을 순차적으로 진행하여 제조할 수 있다. BOC기의 제거 반응에 사용되는 산은 염산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 산의 사용량은 화합물 (28) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 2 ~ 5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 다이옥산 등의 에테르, 메탄올, 에탄올 등의 알킬 알코올, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 클로로알칸 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
가수분해 반응에 사용되는 염기는 리튬하이드록사이드, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드 등이다. 염기의 사용량은 화합물 (28) 1 당량에 대하여 통상 2 ~ 20 당량이고, 선호하는 것은 2 ~ 10 당량이다. 가수분해 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (30)은 반응식 (10)과 (11)에 기재된 방법으로 만들어질 수 있다.
화합물 (31)은 반응식 (2)에서 화합물 (8)의 합성방법에 따라 화합물 (29)와 화합물 (30)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다.
화합물 (32)는 PCl5와 화합물 (31)을 반응시켜 제조할 수 있다. PCl5을 이용한 반응은 고리화 반응과 함께 알코올기의 클로라이드화 반응이 동시에 일어난다. PCl5의 사용량은 화합물 (31) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 반응은 디클로로메탄, 클로로포름 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 0 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (33)은 구매 가능한 화합물이다.
화합물 (34)는 화합물 (16)의 합성방법에 따라 화합물 (32)와 화합물 (33)의 결합반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112008088048831-PAT00010
a는 아실화제 [예를 들면, R11-CO-Cl, (R11-CO)2O]이고
b는 PCl5 이며,
c는 금속하이드록사이드 (예를 들면, NaOH, LiOH)이고,
R11은 p-MeOBn를 나타내며,
R14은 C1-C6-알킬을 나타내고,
R15는 C1-C6-알콕시카보닐 또는 C1-C6-알킬카보닐옥시를 나타낸다.
화합물 (35)는 화합물 (31)의 알코올기를 아실기로 보호화시키고 PCl5로 고리화 반응을 진행하여 제조할 수 있다. 알코올기의 보호화 반응은 염기와 아실화제를 사용하여 진행된다. 사용되는 염기는 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 같은 유기염기이다. 염기의 사용량은 화합물 (31) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 5 당량이다. 사용되는 아실화제는 R14-CO-Cl 또는 (R14-CO)2O (R14=C1~C6-알킬) 형태의 화합물이다. 아실화제의 사용량은 화합물 (31) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 3 당량이다. 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 0 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
고리화 반응에는 PCl5를 사용한다. PCl5의 사용량은 화합물 (31) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 2 ~ 5 당량이다. 반응은 디클로로메탄, 클로로포름 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 0 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (36)은 염기를 이용한 화합물 (35)의 하이드록시기 탈보호화 반응을 통해 제조할 수 있다. 탈보호화 반응에 사용되는 염기는 리튬하이드록사이드, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드 등이다. 염기의 사용량은 화합물 (35) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
Figure 112008088048831-PAT00011
상기 반응식 (8)에서
a는 소듐나이트레이트(NaNO2); 틴클로라이드(SnCl2)이고,
b는 케톤 화합물 (39), 염기 (예를 들면, NaOAc)이며,
c는 산 (예를 들면, 폴리인산 PPA)이고,
d는 NaNO2이고,
e는 화합물 (42), 염기 (예를 들면, NaOH)이며,
R8는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R9 및 R10은 반응식 (2)에서 정의한 바와 같다.
화합물 (37)은 구매 가능한 화합물이거나 문헌 [Heterocycles, 68(11), 2285~99, 2006, 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 4903~4906, 2004] 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (38)는 구매 가능한 화합물이거나 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 198(48), 15374~75, 2006] 공지의 방법을 사용하여 화합물 (37)의 아민기을 하이드라진기로 변형시켜 만들 수 있다.
또는, 하이드라진 화합물 (38)는 염산 존재 하에서 화합물 (37)의 아민기와 NaNO2를 반응시켜 만든 다이아조늄 염(41)을 분리하지 않고, SnCl2를 사용하여 환원시켜 제조할 수 있다. 사용되는 NaNO2의 양은 화합물 (37) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 2 ~ 5 당량이다. SnCl2의 사용량은 화합물 (37) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 2 ~ 5 당량이다. 반응은 1 ~ 12N 염산 수용액, 선호하는 것은 4 ~ 8N 염산 수용액에서 수행한다. 반응 온도는 -10 ~ 50도이고, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 6시간이다.
화합물 (39)는 통상적으로 구매 가능한 화합물을 사용하였다.
하이드라존 화합물 (40)은 화합물 (38)와 케톤 화합물 (39)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다. 화합물 (38)가 중성 형태이면 염기를 사용하지 않고, 산성염 형태이면 중성 형태를 만들기 위해 염기를 사용해야 한다. 염기로는, 예를 들면, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 등의 금속 하이드록사이드, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트 등의 금속카보네이트, 소듐아세테이트 등의 금속아세테이트, 트라이에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있고, 선호하는 것은 소듐아세테이트, 소듐바이카보네이트 등이다. 염기의 사용량은 화합물 (38) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 5 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 2 당량이다. 반응은 불 활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 -10 ~ 100도이고, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물(40)은 또한, 문헌 [Organic Process Research & Development, 2, 1988, 214~220]에 기재되어 있는 Japp-Klingemann rearrangement 방법을 사용하여 염기 존재하에 다이아조늄염 (41)과 화합물 (42)을 반응시켜 제조할 수도 있다. 다이아조늄 염 (41)의 제조에 사용되는 염산의 사용량은 화합물 (37) 1 당량에 대해 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 2 ~ 4 당량이다. 화합물 (41)과 (42)의 반응에 사용되는 염기는 소듐하이드록사이드이고, 사용량은 화합물 (42) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 20 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 10 당량이다. 80% 에탄올 수용액을 용매로 사용하고, 반응 온도는 -10 ~ 50도이다. 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (5)는 산 촉매와 화합물 (40)을 사용하여 제조할 수 있다. 합성에 사용되는 산은 폴리인산, 염산, p-톨루엔설포닉산, 황산, 아세트산 등이며, 선호하는 것은 폴리인산이다. 폴리인산 자체만을 사용하거나, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소와 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 25 ~ 150도이고, 반응시간은 통상 5분 ~ 60시간, 선호하는 것은 5분 ~ 12시간이다.
Figure 112008088048831-PAT00012
상기 반응식 (9)에서
a는 소듐알콕사이드 (예를 들면, 소듐메톡사이드)이고,
b는 가열이며,
R1은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R8는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R9는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
화합물 (43)는 구매 가능한 화합물을 사용하였다.
화합물 (44)은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 31(11), 2145, 1988]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (45)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나 문헌 [WO 2007040289, WO200601079 또는 Organic Letters 9(3), 397~400, 2007] 공지의 방법을 통해 제조할 수 있다.
또는, 화합물 (45)은 염기 존재하에 화합물 (43)와 화합물 (44)의 결합반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 염기는 소듐메톡사이드, 소듐에톡사이드 등이다. 염기의 사용량은 화합물 (43) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하 는 것은 1 ~ 3 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 -10 ~ 25도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (46)는 화합물 (45)의 고리화 반응을 통해 제조할 수 있다. 고리화 반응은 화합물 (45)을 불활성 용매에 녹이고 가열하여 진행할 수 있다. 사용할 수 있는 불활성 용매는 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 등이고 반응온도는 통상 25 ~ 200도이고, 선호하는 것은 50 ~ 120도이며, 반응시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
Figure 112008088048831-PAT00013
상기 반응식 (10)에서
a는 p-메톡시벤질클로라이드 (PMBCl) 또는 트라이페닐메틸클로라이드 (TrCl), 염기 (예를 들면, NaOH)이고,
b는 디-티-부틸옥시-디카보닐 (Boc2O), 염기 (예, NaOH, K2CO3 )이며,
c는 알킬클로로포메이트 (예를 들면, EtOCOCl), 염기 (예를 들면, N-메틸모포린)이고,
d는 다이아조메탄 (CH2N2), 염기 (예를 들면, KOH)이며,
e는 은이온 (예를 들면, 실버벤조에이트)이고,
f는 산이며,
g는 MsCl, Et3N이고,
h는 p-메톡시벤질티올 (PMBSH), NaH이며,
R9은 C1-C6-알킬을 나타내고,
R11은 p-MeOBn 또는 Ph3C를 나타낸다.
화합물 (47)은 염기 존재하에서 시스테인(cysteine)의 티올기를 p-메톡시벤질클로라이드 (PMBCl) 또는 트라이페닐메틸클로라이드 (TrCl)로 보호화시켜 제조할 수 있다.
티올의 보호화 반응에 사용되는 PMBCl 또는 TrCl의 사용량은 시스테인 1 당량에 대하여 1 ~ 5 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 2 당량이다. 사용되는 염기는 소듐하이드록사이드, 포타슘카보네이트 등이고, 사용량은 시스테인 1 당량에 대하여 1 ~ 5 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 2 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 물 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 0 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (48)는 화합물 (47)의 아민기를 BOC 그룹으로 보호화하여 제조할 수 있다.
아민의 보호화 반응에 사용되는 Boc2O의 사용량은 시스테인 1 당량에 대하여 1 ~ 5 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 2 당량이다. 사용되는 염기는 예를 들면, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 등의 하이드록사이드, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트 등의 카보네이트, 디이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 등의 유기 염기이며, 특히 바람직하게는 포타슘카보네이트, 트라이에틸아민 등이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 물 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 0 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (49)는 문헌 [Helvetica Chimica Acta, 87, 2004, 3131~3159] 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (48) 1 당량을 실온의 테트라하이드로퓨란 용매에서 1 ~ 2 당량의 염기 {예를 들면, N-메틸모포린(NMM), 트라이에틸아민 등} 존재 하에 1 ~ 2 당량의 에틸클로로포메이트 (EtOCOCl) 또는 이소부틸클로로포메이트 (iBuOCOCl)와 반응시켜 언하이드라이드 화합물을 제조한다. 제조된 언하이드라이드 화합물을 0도의 디에 틸에테르 용매에서 1 ~ 5 당량의 다이아조메탄 및 1 ~ 5 당량의 수산화칼륨 수용액과 반응시킨 후에, 실온에서 빛을 차단한 상태로 0.1 ~ 2 당량의 Ag 이온 (예를 들면, 실버트라이플루오로아세테이트 (CF3CO2Ag), 실버벤조에이트 등) 및 1 ~ 10 당량의 알킬알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 등)과 반응시키면 알킬에스터가 제조된다.
BOC 기의 제거 반응은 산을 이용하여 진행할 수 있다. 사용되는 산은 염산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 산의 사용량은 화합물 (48) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 2 ~ 5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 다이옥산 등의 에테르, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 클로로알칸 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 120도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (50)은 글루타민산 또는 아스파르트산 (aspartic acid)을 출발물질로 하여 문헌 [Synlett, 15, 2005, 2397~2399 또는 Journal of Organic Chemistry, 66(5), 2001, 1919~1923 등] 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (51)은 화합물 (50)의 설포네이트화 반응을 통해 제조할 수 있다. 설포네이트화 반응은 피리딘, 트라이에틸아민 등의 유기염기 하에서 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 진행할 수 있다. 설포닐화제와 염기의 사용량은 각각 화합물 (50) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 5 당량이다. 반 응은 불활성 용매인 디클로로메탄, 디클로로에탄 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 0 ~ 50도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
화합물 (7)은 염기를 이용하여 p-메톡시벤질티올 (PMBSH)과 화합물 (51)을 반응시킨 후, 산을 이용한 BOC의 제거 반응을 통해 제조할 수 있다. 사용되는 염기는 소듐하이드라이드, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트 등이며 선호하는 것은 소듐하이드라이드이다. 염기의 사용량은 화합물 (51) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 2 ~ 5 당량이다. p-메톡시벤질티올 (PMBSH)의 사용량은 화합물 (51) 1 당량에 대하여 통상 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 2 ~ 5 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 100도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
BOC 기의 제거 반응은 화합물 (49)의 합성방법에 제시된 BOC 기의 제거반응 방법을 이용하여 진행할 수 있다.
Figure 112008088048831-PAT00014
상기 반응식 (11)에서
a는 알킬알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올), 아세틸클로라이드 또는 사이오닐클로라이드이고,
b는 디-티-부틸옥시-디카보닐 (Boc2O), 염기 (예, NaOH, K2CO3)이며,
c는 환원제 (예를 들면, NaBH4)이고,
d는 알킬카보닐클로라이드 (예를 들면, 티-부틸카보닐클로라이드 (tBuCOCl)), 염기 (예를 들면, Et3N)이며,
e는 산이고,
R9은 C1-C6-알킬을 나타내며,
R11는 p-MeOBn 또는 Ph3C를 나타내고,
R14은 C1-C6-알킬을 나타낸다.
화합물 (52)은 화합물 (47)의 카르복실기를 에스터화하고 아민기를 BOC 그룹으로 보호화하여 제조할 수 있다. 에스터화 반응은 알킬알콜 용매에서 아세틸클로라이드 또는 사이오닐클로라이드를 사용하여 진행할 수 있다. 사용되는 아세틸클로라이드 또는 사이오닐클로라이드의 양은 화합물 (47) 1 당량에 대하여 1 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 1 ~ 5 당량이다. 반응 온도는 통상 25 ~ 200도이고, 선호하는 것은 25 ~ 100도이며, 반응 시간은 통상 10분 ~ 60시간, 선호하는 것은 10분 ~ 12시간이다.
아민의 보호화 반응은 화합물 (48)의 제조방법을 사용하여 진행할 수 있다.
화합물 (20)은 화합물 (52)을 출발물질로 하여 에스터기의 환원반응, 알코올의 보호화 반응, BOC의 제거 반응을 순차적으로 진행하여 제조할 수 있다. 에스터기의 환원 반응은 실온의 테트라하이드로퓨란 용매에서 1 ~ 5 당량의 염기 (예를 들면, 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모포린 등) 존재 하에 알킬클로로포메이트 (예를 들면, 에틸클로로포메이트, 이소부틸클로로포메이트)와 반응시켜 언하이드라이드를 제조하고, 제조된 언하이드라이드를 0 ~ 25도의 테트라하이드로퓨란 수용액에서 1 ~ 5 당량의 리튬보로하이드라이드 또는 소듐보로하이드라이드와 10분 ~ 12시간 동안 반응시켜 진행할 수 있다.
알코올기의 보호화 반응은 0 ~ 25도의 디클로로메탄 용매에서 1 ~ 5 당량의 트라이에틸아민 또는 피리딘 등의 염기 존재 하에 알킬카보닐클로라이드, 예를 들어, t-BuCOCl와 10분 ~ 12시간 동안 반응시켜 진행할 수 있다.
BOC 그룹의 제거 반응은 반응물질을 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등의 불활성 용매에 녹이고, 반응 온도 0 ~ 50도에서 1 ~ 10 당량의 염산 또는 트리플루오로아세트산과 10분 ~ 12시간 동안 반응시켜 진행할 수 있다.
본 명세서에서 제조방법이 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 (1)의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정 화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 (1) 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 글루코키나아제 활성화용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 글루코키나아제 활성 저하에 의해 유발된 질병은 당뇨병, 당뇨병의 합병증 또는 비만 등을 들 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 상기 당뇨병은 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병이며, 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료에 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 당뇨병의 합병증은 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈당 강하용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 글루코키나아제 활성화용 약제학적 조성물, 좀더, 구체적으로는 당뇨병, 당뇨병의 합병증 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)” 또는 “혈당 강하용 조성물”은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물이 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 데 통상 사용되는 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이 란 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약형으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타 활성 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수도 있다.
화학식 (1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이, 질병의 특수한 성질 및 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 500mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 5 내지 300mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 유효량으로 사용하여, 글루코키나아제의 활성 저하에 의해 유발되는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 글루코키나아제의 활성 저하에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료제 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 명세서에서 “치료” 란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이하, 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예 및 제조예에서, M 은 몰농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다.
제조예 1: 2-[(4- 플루오로 -2-니트로- 페닐 )- 하이드라조노 ]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00015
4-플루오로-2-니트로아닐린 10g(64mmol)을 6N 염산 64ml(0.27mol)에 녹이고 0도에서 물 50ml에 녹인 소듐 나이트레이트 4.4g(64mmol)을 천천히 적가한 후에 0도~실온에서 30분 동안 교반하였다. 동시에, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 9.2ml(64mmol)과 소듐하이드록사이드 19g(0.34mol)을 80% 에탄올 수용액 95ml에 녹여 0도에서 10분 동안 교반하였다. 만들어진 두 용액을 섞어서, 0도~실온에서 8시간 교반하였다. 반응물에 물을 넣고 녹지 않은 고체를 모았다. 물로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 7.9g(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00016
제조예 2: 5- 플루오로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00017
제조예 1에서 얻어진 화합물 8.8g(33mmol)을 폴리인산 50ml와 섞고 60도에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 넣고 녹지 않은 고체를 모았다. 물로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 3.4g(수율 41%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00018
제조예 3: (4-클로로-2-니트로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00019
4-클로로-2-니트로아닐린 40g(0.23 mol)을 12N 염산 100ml에 녹였다. 0도에서 물 50ml에 녹인 소듐 나이트레이트 16g(0.23 mol)을 천천히 적가한 후에 0도~실온에서 30분 동안 교반하였다. 0도로 온도를 낮추고 12N 염산 100ml에 녹인 틴(II) 클로라이드 132g(0.70mol)을 천천히 적가하였다. 0도~실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 노란색 고체 형태의 반응물을 여과하고 소량의 6N HCl로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 30g(수율, 63%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00020
제조예 4: 2-[(4- 클로로 -2-니트로- 페닐 )- 하이드라조노 ]-프로피온산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00021
제조예 3에서 얻은 하이드라진(30g, 0.14mol)과 메틸 피루베이트(14.4ml, 0.16mol)를 메탄올 300ml에 녹이고 소듐 아세테이트(14.2g, 0.17mol)을 넣었다. 상온에서 8시간 동안 교반하여 생긴 노란색 고체를 여과하고 물과 메탄올로 세척, 건조하여 표제 화합물 30g(수율 82%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00022
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): C10H10ClN3O4에 대한 이론치 271.04, 실측치 271.66
제조예 5: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00023
제조예 4에서 얻은 화합물(13 g, 46 mmol)에 폴리인산 100ml를 넣고 100도에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 종결 후, 반응물에 물을 넣고 녹지 않은 고체를 모았다. 물로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 6.0g(수율 49%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00024
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 이론치 254.01, 실측치 254.63
제조예 6: 5- 브로모 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00025
제조예 3 내지 5에 기재된 방법으로, 4-브로모-2-니트로아닐린 15.6g(71.9 mmol)을 이용하여 표제 화합물 7.2g(수율 73%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00026
제조예 7: 5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00027
제조예 3 내지 5에 기재된 방법으로, 4-메틸-2-니트로아닐린 40g(0.26mol)을 이용하여 표제 화합물 20g(수율 32%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00028
제조예 8: 7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00029
제조예 3 내지 5에 기재된 방법으로, 2-니트로아닐린 30g(0.21mol)을 이용하여 표제 화합물 11g(수율 23%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00030
제조예 9: 5- 메톡시 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00031
제조예 3 내지 5에 기재된 방법으로, 4-메톡시-2-니트로페닐아민 30g(0.18mol)을 이용하여 표제 화합물 12g(수율 27%)을 얻었다.
제조예 10: 4-에톡시-2-니트로-페닐아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00032
4-에톡시아닐린 40g(0.29 mol)과 트라이에틸아민 61ml(0.44 mol)을 디클로로 메탄 200ml에 녹였다. 아세틱언하이드라이드 30ml(0.32 mmol)을 적가한 후에 0도~실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산용액을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다.
얻어진 아세트아미드 화합물을 디클로로메탄 200ml에 녹이고, 0도에서 발연 질산 13ml(0.29 mol)을 적가하였다. 0도~실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다.
얻어진 나이트레이트 화합물을 메탄올 100ml와 테트라하이드로퓨란 100ml에 녹이고 6N 소듐하이드라이드를 적가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 6N 염산용액으로 pH 7 정도까지 중화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물 44g(수율 83%)을 얻었다.
제조예 11: 5- 에톡시 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00033
제조예 3 내지 5에 기재된 방법으로, 제조예 10에서 얻은 4-에톡시-2-니트로아닐린 40g(0.22 mol)을 이용하여 표제 화합물 13g(수율 22%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00034
제조예 12: 7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00035
제조예 10과 제조예 3 내지 5에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 4-아미노페닐 페닐 에테르 20g(0.11 mol)로 부터 표제 화합물 5g(수율 15%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00036
제조예 13: 7-니트로-5-(피리딘-3- 일옥시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00037
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00038
1-클로로-4-니트로벤젠 40g(0.25 mol)과 3-하이드록시피리딘 36g(0.38 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 녹였다. 포타슘카보네이트 52.6g(0.38 mol)을 넣고 100도에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 3-(4-니트로-페녹시)-피리딘을 얻었다.
얻어진 화합물을 물 100ml, 테트라하이드로퓨란 100ml과 메탄올 100ml를 사용하여 녹였다. 철가루 103g(1.84 mol)과 암모늄 클로라이드 99g(1.84 mol)을 가하고, 80도에서 3시간 동안 기계 교반기를 사용하여 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 메탄올을 사용하여 씻어준 후 농축하였다. 이때 생기는 고체를 여과하고 에테르로 씻고 건조하여 4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민 17g(수율 36%)을 얻었다.
(공정2)
Figure 112008088048831-PAT00039
제조예 10과 제조예 3 내지 5에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 공정1에서 얻어진 4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민 25g(0.13 mol)로부터 표제 화합물 4.2g(수율 10%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00040
제조예 14: 5-(4- 메탄설포닐 - 페녹시 )-7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00041
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00042
1-클로로-4-니트로벤젠 15g(95 mmol)과 4-(메틸머캅토)페놀 13.3g(95 mmol)을 디메틸설폭사이드 100ml에 녹였다. 포타슘카보네이트 15.8g(134 mmol)을 넣고 100도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응완결 후, 과량의 물을 넣어 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 1-(4-메틸설파닐페녹시)-4-니트로벤젠을 얻었다.
얻어진 화합물을 디클로로메탄 500ml에 녹였다. mCPBA(3-클로로퍼벤조익산) 83g(330 mmol)을 가하고, 0도 ~ 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 과량의 6N 소듐하이드록사이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트와 디클로로메탄으로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시 켜 1-(4-메틸설포닐페녹시)-4-니트로벤젠 28g(수율 100%)을 얻었다.
(공정2)
Figure 112008088048831-PAT00043
공정 1에서 얻어진 1-(4-메틸설포닐페녹시)-4-니트로벤젠 28g을 메탄올 500ml와 에틸아세테이트 500ml에 녹였다. 10% Pd/C 1.0g을 넣고 상압의 수소기체 하에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트에 여과하고 메탄올을 사용하여 씻어준 후 농축하고 건조하여 4-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐아민 25g(수율 100%)을 얻었다.
(공정3)
Figure 112008088048831-PAT00044
제조예 10과 제조예 3 내지 5에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 4-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐아민 25g(95 mmol)로부터 표제 화합물 0.9g(수율 2.4%)을 얻었다.
제조예 15: (R)-3-아미노-4-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-부티르산 메틸 에스터 하 이드로클로라이드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00045
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00046
디에틸에테르 400ml와 진한 염산 400ml의 혼합 용액에 4-메톡시벤질알콜 280g(1780mmol)을 디에틸에테르 400ml에 녹여 2시간 동안 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여, L-시스틴 197g(1625mmol)과 2N 가성소다 수용액 980ml을 에탄올 1890ml에 녹여 만든 용액에 가하였다. 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후 0도로 냉각한 후, 3N 염산 수용액을 사용하여 pH 7까지 중화하였다. 생기는 고체를 여과하고 건조하여 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 250g(1035mmol, 수율: 64%)을 얻었다.
(공정2)
Figure 112008088048831-PAT00047
공정 1에서 얻은 화합물 30.7g(127.3mmol)을 테트라하이드로퓨란 150ml와 물 150ml에 녹였다. 칼륨카보네이트 26.4g(190mmol)과 디-티-부틸옥시-디카보닐 27.7g(127.3mmol)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압증류하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 0도로 냉각하고 3N 염산 수용액을 사용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 생성된 고체를 물로 씻고 건조시켜 (R)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 43g(126mmol, 수율 99%)을 얻었다.
(공정3)
Figure 112008088048831-PAT00048
공정 2에서 얻은 화합물 43g, 1-메틸모포린 14.5ml(132mmol)과 에틸클로로포메이트 14.1ml(132mmol)을 테트라하이드로퓨란 500ml에 녹여 -25도에서 1시간 동안 교반하였다. 동시에, 수산화칼륨 75g(1336mmol)을 물 75ml와 디에틸에테르 750ml에 녹이고 N-메틸-니트로소우레아 26g(252mmol)을 0도에서 2시간 동안 적가하고 30분 동안 교반하였다. 만들어진 두 용액을 섞어서 -25 ~ 상온에서 3시간동안 교반하였 다. 반응 종결 후, 물을 넣고 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 암모늄 클로라이드 수용액를 사용하여 차례로 씻은 후 유기층을 농축하여 [(R)-3-디아조-1-(4-메톡시-벤질설파닐메틸)-2-옥소-프로필]-카밤산 티-부틸 에스터를 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00049
(공정4)
Figure 112008088048831-PAT00050
공정 3에서 얻은 화합물을 메탄올 1000ml에 녹이고 실버 벤조에이트 7.1g(31.1mmol)을 가하고 1시간 동안 초음파를 이용하여 반응 (sonication)시켰다. 반응 완결 후 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 (R)-3-티-부톡시카보닐아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스터 35.2g(95.3mmol, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00051
(공정5)
공정 4에서 얻은 화합물 35.2g을 디클로로메탄 70ml에 녹이고 4N 염산/1,4-디옥산 용액 71ml를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축하였다. 디클로로메탄 30ml와 디에틸에테르 150ml를 가하여 생기는 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 25.5g(83.3mmol, 수율 87%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00052
제조예 16: (R)-3-아미노-4-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00053
제조예 15에 기재된 방법으로, 제조예 15의 공정 4에서 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 L-시스틴 50g(0.41mol)로부터 표제 화합물 5.2g(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00054
제조예 17: (R)-4-아미노-5-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )- 펜타노산 에틸 에스터 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00055
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00056
공지된 방법으로 만들 수 있는 (R)-4-티-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시-펜타노산 에틸 에스터 36g(137.8mmol)과 트라이에틸아민 38.4ml(275.5 mol)을 디클로로메탄 200ml에 녹였다. 메탄설포닐클로라이드 11.7ml(151.5 mmol)을 적가한 후에 0도~실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 (R)-4-티-부톡시카보닐아미노-5-메탄설포닐옥시-펜타노산 에틸 에스터를 얻었다.
(공정2)
Figure 112008088048831-PAT00057
소듐하이드라이드 5.5g(137.8mmol)과 4-메톡시벤질머캅탄 15.4ml(110.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 150ml에 녹이고 0도에서 10분동안 교반하여 만들어진 용액에 공정 1에서 얻은 메탄설포네이트를 적가하였다. 0도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 관 크로마토그래피로 분리하여 (R)-4-티-부톡시카보닐아미노-5-(4-메톡시-벤질설파닐)-펜타노산 에틸 에스터 21.0g(수율 38%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00058
(공정3)
Figure 112008088048831-PAT00059
공정 2에서 얻은 화합물 11g(62.7mmol)을 디클로로메탄 200ml에 녹이고 4N 염산/에틸아세테이트 용액 20ml를 넣었다. 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 완전히 농축하고 디에틸에테르 150ml를 넣었다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 20g(수율 96%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00060
제조예 18: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-아미노-3-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-프로필 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00061
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00062
제조예 15의 공정 1에서 얻어진 화합물 50g(207.2mmol)을 메탄올 300ml에 녹였다. 아세틸클로라이드 21ml(207.2mmol)을 적가한 후에 50 도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 완전히 농축하고 디에틸에테르를 넣었다. 얻어진 고체 를 여과하고 건조하여 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 메틸 에스터를 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00063
(공정2)
Figure 112008088048831-PAT00064
공정 1에서 얻어진 화합물에 테트라하이드로퓨란 200ml와 물 200ml를 넣어 녹였다. 트라이에틸아민 87ml(621.6mmol)을 가하고 교반하면서 디-티-부틸옥시-디카보닐 43.0g(196.8mmol)을 테트라하이드로퓨란 100ml에 녹여 적가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 (R)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 메틸 에스터를 얻었다.
(공정3)
Figure 112008088048831-PAT00065
공정 2에서 얻어진 화합물을 테트라하이드로퓨란 300ml에 녹였다. 리튬보로하이드라이드 9.0g(414.4mmol)을 넣고, 0도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 [(R)-2-하이드록시-1-(4-메톡시-벤질설파닐메틸)-에틸]-카밤산 티-부틸 에스터를 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00066
(공정4)
Figure 112008088048831-PAT00067
공정 3에서 얻은 화합물을 디클로로메탄 300ml에 녹였다. 트라이에틸아민 58ml(414.4mmol)과 트라이메틸아세틸클로라이드 28ml(227.9mmol)을 넣고 0도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 관 크로마토그래피로 분리하여 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스터 81.0g(수율 95%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00068
(공정5)
Figure 112008088048831-PAT00069
공정 4에서 얻어진 화합물 81g(196mmol)을 디클로로메탄 300ml에 녹였다. 4N 염산/1,4-디옥산 용액 100ml를 가하고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 완전히 농축하고 디에틸에테르를 넣었다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 68g(수율 95%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00070
제조예 19: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-(7-아미노-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 일메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00071
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00072
제조예 8에서 얻어진 메틸 7-니트로인돌-2-카르복실레이트 13g(59 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물의 1:1 혼합용액 300ml에 녹인 후에 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 180ml(177 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 과량의 6N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 7-니트로-1H-인돌-2-카르복실산 12g(수율 99%)을 얻었다.
(공정2)
Figure 112008088048831-PAT00073
공정 1에서 얻어진 7-니트로인돌-카복실산 화합물 8.2g (22.7mmol)과 제조예 18에서 얻어진 아민 화합물 13.2g(27.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 녹이고 EDC 6.6g(25.0mmol)과 HOBT 4.6g (25.0mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-3-(4-메톡 시-벤질설파닐)-2-[(7-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노-프로필 에스터 8.1g(수율 71%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00074
(공정3)
Figure 112008088048831-PAT00075
공정 2에서 얻어진 화합물 1.6g(3.2mmol)을 디클로로메탄 50ml에 녹였다. 오염화인(포스포러스 펜타클로라이드) 1.3g(6.4mmol)을 가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메틸 에스터 0.8g(수율 69%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00076
(공정4)
Figure 112008088048831-PAT00077
공정 3에서 얻어진 화합물 2.7g(7.5mmol)을 테트라하이드로퓨란, 메탄올과 물의 1:1:1 혼합 용액 150ml에 녹였다. 철가루 4.2g(74.7mmol)과 암모늄 클로라이드 4.0g(74.7mmol)을 가하고, 60도에서 30분 동안 기계 교반기를 사용하여 교반하였다. 반응 완결 후에 물을 넣고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 2.0g(수율 81%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00078
제조예 20: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 일메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00079
제조예 19에서 얻은 화합물 2.0g(5.0 mmol)을 1,2-디클로로에탄 100ml에 녹였다. 사이클로펜타논 0.8g(7.5 mmol)와 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 1.9g(7.5 mmol)를 첨가하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과하여 여액을 감압증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.3g(수율 54%)을 얻었다.
실시예 1: [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00080
제조예 20에서 얻은 화합물 1.3g(3.3mmol)을 테트라하이드로퓨란 10ml, 메탄올 10ml와 물 10ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 하이드레이트 0.4g(9.8mmol)을 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 농축한 후에 1N 염산을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 820mg(수율 80%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00081
질량 스펙트럼 (ESI, m/z): 이론치 315.14, 실측치 315.44
실시예 2: {(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00082
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00083
제조예 19에서 얻은 화합물 900mg(2.7mmol)을 1,2-디클로로에탄 100ml에 녹였다. 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.8ml, 8.13mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.72g, 8.13mmol) 및 아세트산(0.47ml, 8.13mmol)을 첨가하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 디클로로메탄으로 묽히고 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여 액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 2,2-디메틸프로피온산 (R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메틸 에스터를 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00084
(공정2)
Figure 112008088048831-PAT00085
공정 1에서 얻어진 화합물을 메탄올 32ml, 테트라하이드로퓨란 32ml과 물 16ml에 녹였다. 1N 소듐하이드록사이드 7ml을 넣고 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 종결 후에 감압증류하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 700mg(수율 78%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00086
실시예 3: {(R)-2-[7-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00087
실시예 2에 기재된 방법으로, 제조예 19에서 얻은 화합물 940mg(2.9mmol)과 테트라하이드로-4H-피란-4-온 대신 테트라하이드로퓨란-3-온을 사용하여 표제화합물 650mg(수율 69%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00088
실시예 4: {(R)-2-[7-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00089
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00090
실시예 2의 공정 1에 기재된 방법으로, 제조예 19에서 얻은 화합물 1.0mg(3.0mmol)과 테트라하이드로-4H-피란-4-온 대신 3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 티-부틸 에스터(1.1g, 6.0mmol)을 사용하여 피롤리딘 화합물 853mg(수율 57%)을 얻었다.
(공정2)
Figure 112008088048831-PAT00091
공정 1에서 얻은 화합물 460mg(0.9mmol)을 메탄올 50ml에 녹이고 4N 염산 용액 0.8ml(2.7mmol)을 넣었다. 실온에서 8시간동안 교반한 후 감압증류하고 관 크로마토그래피로 정제하였다.
정제한 화합물 313mg(0.8mmol)을 디클로로메탄 50ml에 녹였다. 트라이에틸아민 158mg(1.6mmol)과 메탄설포닐클로라이드 90mg(0.8mmol)을 넣고 0도 ~ 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 포 화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 설폰아미드 화합물 223mg(수율 58%)을 얻었다.
(공정3)
실시예 1에 기재된 방법으로, 공정 2에서 얻은 화합물 223mg(0.47mmol)을 사용하여 표제화합물 152mg(수율 82%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00092
제조예 21: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[7-아미노-5- 플루오로 -1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 일메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00093
제조예 19에 기재된 방법으로, 제조예 2에서 만들어진 에틸 5-플루오로-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 6.0g(23.8mmol)을 이용하여 표제 화합물 2.3g(수율 28%)을 얻었다.
실시예 5: [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00094
제조예 20과 실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 21에서 만들어진 아민 화합물 1.1g(3.1mmol)을 이용하여 표제 화합물 600mg(수율 58%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00095
실시예 6: {(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00096
실시예 2에 기재된 방법으로, 제조예 21에서 만들어진 아민 화합물 1.1g(3.1mmol)을 이용하여 표제 화합물 750mg(수율 68%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00097
실시예 7: [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00098
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00099
제조예 19에 기재된 방법으로, 제조예 5에서 만들어진 메틸 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 3.0g(11.8 mmol)을 이용하여 아민화합물 2.4g(수율 56%)을 얻었다.
(공정2)
제조예 20과 실시예 1에 기재된 방법으로, 공정 1에서 만들어진 아민 화합물 150mg(0.4 mmol)을 이용하여 표제 화합물 50mg(수율 36%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00100
실시예 8: {(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00101
실시예 2에 기재된 방법으로, 실시예 7의 공정 1에서 만들어진 아민 화합물 150mg(0.4 mmol)을 이용하여 표제 화합물 40mg(수율 27%)을 얻었다.
실시예 9: {(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00102
실시예 2에 기재된 방법으로, 실시예 7의 공정 1에서 만들어진 아민 화합물 150mg(0.4 mmol)과 테트라하이드로-4H-피란-4-온 대신 테트라하이드로-티오피란-4-온을 이용하여 표제 화합물 130mg(수율 85%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00103
실시예 10: [(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00104
제조예 19, 제조예 20과 실시예 1에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 제조예 6에서 만들어진 메틸 5-브로모-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.3g(4.3mmol)을 이용하여 표제 화합물 100mg(수율 6%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00105
실시예 11: {(R)-2-[5-브로모-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00106
제조예 19와 실시예 2에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 제조예 6에서 만들어진 메틸 5-브로모-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.3g(4.3mmol)을 이용하여 표제 화합물 70mg(수율 4%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00107
실시예 12: [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00108
제조예 19, 제조예 20과 실시예 1에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 제조예 9에서 만들어진 메틸 5-메톡시-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 700mg(2.8mmol)을 이용하여 표제 화합물 80mg(수율 8%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00109
실시예 13: {(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00110
제조예 19, 제조예 20과 실시예 1에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 제조예 13에서 만들어진 7-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스터 500mg(1.5mmol)을 이용하여 표제 화합물 35mg(수율 6%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00111
실시예 14: {(R)-2-[5-(피리딘-3-일옥시)-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00112
제조예 19와 실시예 2에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 제조예 13에서 만들어진 7-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스터 500mg(1.5mmol)을 이용하여 표제 화합물 40mg(수율 6%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00113
제조예 22: 메탄설폰산 (R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸- 4일메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00114
실시예 1에서 얻어진 화합물 820mg(2.6mmol)을 디클로로메탄 50ml에 녹였다. 메탄설포닐클로라이드 0.24ml(3.1mmol), 트라이에틸아민 0.81ml(3.1mmol)를 넣고 0도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 600mg(수율 60%)을 얻었다.
실시예 15: 사이클로펜틸-[2-((R)-4-피롤리딘-1-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00115
제조예 22에서 얻어진 화합물 150mg(0.38mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 녹였다. 피롤리딘 0.08ml(1.1mmol)를 넣고 70도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 20mg(수율 14%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00116
실시예 16: 사이클로펜틸-[2-((R)-4-모포린-4-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00117
실시예 15에 기재된 방법으로, 제조예 22에서 얻어진 화합물 150mg(0.38mmol)과 피롤리딘 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 50mg(수율 34%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00118
실시예 17: 사이클로펜틸-[2-((R)-4-디메틸아미노메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00119
실시예 15에 기재된 방법으로, 제조예 22에서 얻어진 화합물 150mg(0.38mmol)과 피롤리딘 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물 20mg(수율 15%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00120
실시예 18: 2-[2-((R)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일아미노]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00121
제조예 19에서 수득한 화합물과 메틸파루베이트를 이용하여 제조예 20과 실시예 1에서와 같은 방법을 연속적으로 사용하여 표제의 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088048831-PAT00122
실시예 19: {(R)-2-[7-(4-나이트로-페닐아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00123
제조예 19에서 수득한 화합물과 4-플루오로-니트로 벤젠을 이용하여 염기로 Cs2CO3를 이용하여 실시예 15와 같은 방법으로 수행하여 표제의 화합물을 수득하였다.
Figure 112008088048831-PAT00124
제조예 23: 5- 메틸 -7-니트로-인돌-1,2-디카르복실산 1-티-부틸 에스터 2- 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00125
제조예 7에서 얻어진 화합물 24.0g(100mmol)을 디클로로메탄 500ml에 녹였다. 트라이에틸아민 84ml(601mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘 600mg (5mmol)을 넣고, 디-티-부틸옥시-디카보닐 43.7g(200mmol)을 디클로로메탄 100ml에 녹여 적가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물 34.0g(수율 100%)를 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00126
제조예 24: 5- 브로모메틸 -7-니트로-인돌-1,2-디카르복실산 1-티-부틸 에스터 2- 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00127
제조예 23에서 얻어진 화합물 34g(101.7mmol)을 카본테트라클로라이드 100ml에 녹였다. N-브로모석시니미드 27.2g (152.6mmol)과 AIBN 1.7g(10.2mmol)을 넣고, 80도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 감압증류하고 관 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 48.0g(수율 100%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00128
제조예 25: 5- 아세톡시메틸 -7-니트로-인돌-1,2-디카르복실산 1-티-부틸 에스터 2- 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00129
제조예 24에서 얻어진 화합물 10.0g(24.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 녹였다. 소듐아세테이트 2.4g(29.0mmol)을 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응종결 후에 감압증류하고 물을 넣었다. 에틸아세테이트로 추출하고 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 관 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 4.7g(수율 50%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00130
제조예 26: 5- 아세톡시메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00131
제조예 25에서 얻어진 화합물 4.7g(12.0mmol)을 디클로로메탄 50ml에 녹였다. 2N 염산 용액 30ml(60mmol)을 넣었다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 감압증류하여 고체인 표제 화합물 3.5g(수율 100%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00132
제조예 27: 5- 하이드록시메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00133
제조예 26에서 얻은 화합물 3.5g(12.0mmol)을 테트라하이드로퓨란, 메탄올과 물의 1:1:1 혼합 용액 100ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 하이드레이트 1.5g(35.9mmol)을 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압증류하여 농축한 후에 1N 염산을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 2.3g(수율 81%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00134
제조예 28: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(5- 하이드록시메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-3-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-프로필 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00135
제조예 19의 공정2에 기재된 방법으로, 제조예 27에서 얻은 화합물 2.2g(9.3mmol)을 사용하여 표제화합물 4.0g(수율 84%)을 얻었다.
제조예 29: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-(5- 클로로메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 일메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00136
제조예 28에서 얻은 화합물 1.0g(1.9mmol)을 디클로로메탄 30ml에 녹였다. 오염화인(포스포러스 펜타클로라이드) 0.8g(3.9mmol)을 가하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물 0.7g(수율 90%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00137
실시예 20: {(R)-2-[5-모포린-4-일메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00138
제조예 29에서 수득한 화합물과 모포린, 테트라하이드로 피란-4-온 을 이용하여 실시예 15, 제조예 20 및 실시예 1의 방법을 순차적으로 사용하여 표제 화합물 20mg(수율 12%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00139
실시예 21: [(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-피라졸-1-일메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00140
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00141
제조예 29에서 얻어진 화합물 300mg(0.73mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 녹였다. 포타슘카보네이트 300mg(2.2mmol)와 피라졸 149mg(2.2mmol)을 넣고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 피라졸 화합물 225mg(수율 70%)을 얻었다.
(공정2)
제조예 19의 공정 4, 제조예 20과 실시예 1에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 공정 1에서 얻어진 화합물 300mg(0.68mmol)로부터 표제 화합물 42mg(수율 24%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00142
실시예 22: [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-이미다졸-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00143
실시예 21에 기재된 방법으로, 제조예 29에서 얻어진 화합물 300mg(0.73mmol)과 피라졸 대신 이미다졸을 이용하여 표제 화합물 65mg(수율 23%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00144
실시예 23: {(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(1H-피롤-3-일메틸)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00145
실시예 21에 기재된 방법으로, 제조예 29에서 얻어진 화합물 300mg(0.73mmol)과 피라졸 대신 피롤을 이용하여 표제 화합물 65mg(수율 23%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00146
실시예 24: [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00147
실시예 21에 기재된 방법으로, 제조예 29에서 얻어진 화합물 330mg(0.81mmol)과 피라졸 대신 소듐 메탄설피네이트를 이용하여 표제 화합물 152mg(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00148
제조예 30: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-{[5-(2,2-디메틸- 프로피오닐옥시메틸 )-7-니트로-1H-인돌-2-카르보닐]-아미노}-3-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )- 프로필 에 스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00149
제조예 28에서 얻어진 화합물 3.1g(6.0mmol)을 디클로로메탄 50ml에 녹였다. 트라이에틸아민 1.2g(12.0mmol)과 피바로일클로라이드 0.8g(6.6mmol)을 넣고 0도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 3.6g(수율 98%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00150
제조예 31: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[5-(2,2-디메틸- 프로피오닐옥시메틸 )-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 일메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00151
제조예 19의 공정 3에 기재된 방법으로, 제조예 30에서 얻어진 화합물 3.6g(5.9mmol)로부터 표제 화합물 2.0g(수율 72%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00152
제조예 32: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[7-아미노-5-(2,2-디메틸- 프로피오닐옥시메틸 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 일메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00153
제조예 19의 공정 4에 기재된 방법으로, 제조예 31에서 얻어진 화합물 2.0g(4.2mmol)로부터 표제 화합물 1.0g(수율 53%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00154
실시예 25: [7-사이클로펜틸아미노-2-((R)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일]-메탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00155
제조예 20과 실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 34에서 얻어진 화합물 100mg(0,22mmol)로부터 표제 화합물 10mg(수율 13%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00156
제조예 35: 5- 브로모메틸 -7-니트로-인돌-1,2-디카르복실산 1-티-부틸 에스터 2-에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00157
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00158
제조예 1과 제조예 2에 기재된 방법으로, 4-메틸-2-니트로아닐린 20g(131mmol)로부터 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스터 16g(수율 49%)을 얻었다.
(공정2)
제조예 23과 제조예 24에 기재된 방법으로, 공정 1에서 얻어진 화합물 15.1g(60.8mmol)로부터 표제 화합물 6.3g(수율 24%)을 얻었다.
제조예 33: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00159
제조예 5에서 얻은 화합물 15.0g(59.1mmol)을 테트라하이드로퓨란 300ml와 메탄올 100ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 7.43g(177mmol)을 물 100ml에 녹여 반응액에 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 감압증류로 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 제거하였다. 3N 염산용액을 사용하여 pH 6정도까지 중화하였다. 이때 생기는 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 13.1g(수율 92%)을 얻었다.
제조예 34: [(R)-2-(7-아미노-5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00160
(공정1)
제조예 33에서 얻은 화합물 12.5g(52.0mmol)와 제조예 15에서 얻은 화합물 19.1g(62.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 녹였다. 트리에틸아민 8.7ml(62.4mmol), HOBT 14.0g(104mmol), EDC 16.9g(88.4mmol)을 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐바이카보네이트 용액과 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 사용하여 각각 씻었다. 유기층을 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 (R)-3-[(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스터 20.2g (41.0mmol, 수율 79%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00162
(공정2)
Figure 112008088048831-PAT00163
공정 1에서 얻은 화합물을 디클로로메탄 200ml에 녹였다. 오염화인(포스포러스 펜타클로라이드) 17.1g(82mmlol)을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 디에틸에테르 200ml를 가하여 생긴 고체를 여과하고 건조하여 [(R)-2-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터를 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00164
(공정3)
Figure 112008088048831-PAT00165
공정 2에서 얻은 화합물을 테트라하이드로퓨란 200ml, 메탄올 200ml과 물 200ml를 사용하여 녹였다. 철가루 22.9g(410mmol)과 암모늄 클로라이드 21.9g(410mmol)을 가하고, 60도에서 1시간 동안 기계 교반기를 사용하여 교반하였다. 반응 완결 후에 테트라하이드로퓨란 300ml를 가하고 셀라이트에 여과하고 100ml의 테트라하이드로퓨란을 사용하여 씻어주었다. 감압증류하여 농축한 후에 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 9.0g(수율 68%)을 얻었다.
실시예 26: [(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하 이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00166
제조예 34에서 얻은 화합물 4.9g(15.1mmol)을 디클로로에탄 100ml에 녹였다. 시클로펜타논 2.7ml(30.3mmol), 아세트산 0.86ml(15.1mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 6.42g(30.3mmol)을 가하고 상온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 200ml를 사용하여 씻은 후 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 5.15g(수율 87%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00167
실시예 27: [(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00168
실시예 26에서 얻은 화합물 1.5g(3.83mmol)을 테트라하이드로퓨란 100ml와 메탄올 50ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 640mg(15.3mmol)을 물 50ml에 녹여 반응액에 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 감압증류로 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 제거하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 13.1g(수율 92%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00169
실시예 28: [(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00170
제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 33에서 얻은 화합물 4.5g(18.7mmol)과 제조예 16에서 얻은 화합물 6.3g(19.7mmol)을 이용하여 표제 화 합물 840mg(수율 11%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00171
실시예 29: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00172
실시예 26에서 얻어진 화합물 550mg(1.4mmol)을 테트라하이드로퓨란 50ml에 녹였다. 1 M 리튬보로하이드라이드 테트라하이드로퓨란 용액 2.11ml(2.11mmol)을 넣고 -60도에서 0도로 반응온도를 올리면서 1시간동안 교반하였다. 반응완결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 510mg(수율 100%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00173
실시예 30: {(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00174
제조예 34에서 얻은 화합물 1.0g(3.1mmol)을 1,2-디클로로에탄 100ml에 녹였다. 테트라하이드로-4H-피란-4-온 0.57ml(6.18mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 1.31g(6.18mmol) 및 아세트산 0.18ml(3.09mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 디클로로메탄으로 묽히고 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.5g(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00175
실시예 31: {(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00176
실시예 27에 기재된 방법으로, 실시예 30에서 얻어진 화합물 400mg(1.0mmol)로부터 표제 화합물 360mg(수율 92%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00177
실시예 32: 2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00178
실시예 29의 방법으로, 실시예 30에서 얻은 화합물 2.5g(6.12mmol)을 사용하여 표제 화합물 2.19g(5.76mmol, 수율 94%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00179
제조예 35: [(R)-2-(7-아미노-5- 브로모 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00180
제조예 33, 제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 6에서 만들어진 메틸 5-브로모-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 2.7g(9.0mmol)을 이용하여 표제 화합물 585mg(수율 18%)을 얻었다.
실시예 33: [(R)-2-(5- 브로모 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00181
실시예 26, 실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 35에서 만들어진 화합물 340mg(0.9mmol)을 이용하여 표제 화합물 250mg(수율 66%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00182
실시예 34: 2-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00183
(공정1)
실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 35에서 만들어진 화합물 582mg(1.58mmol)을 이용하여 사이클로펜틸아민 화합물 430mg(수율 62%)을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻어진 화합물 150mg(0.34mmol)을 테트라하이드로퓨란 8ml에 녹였다. 리튬 보로하이드라이드 15mg(0.69mmol)을 넣고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응완결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 135mg(수율 96%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00184
실시예 35: {(R)-2-[5- 브로모 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00185
실시예 30과 실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 44에서 만들어진 화합물 50mg(0.14mmol)을 이용하여 표제 화합물 54mg(수율 88%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00186
실시예 36: 2-{(R)-2-[5-브로모-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00187
실시예 30과 실시예 34의 공정 2에 기재된 방법으로, 제조예 35에서 만들어진 화합물 50mg(0.14mmol)을 이용하여 표제 화합물 35mg(수율 59%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00188
제조예 36: [(R)-2-(7-아미노-5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00189
제조예 33, 제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 2에서 만들어진 에틸 5-플루오로-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 2.3g(9.1mmol)을 이용하여 표제 화합물 650mg(수율 23%)을 얻었다.
실시예 37: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00190
실시예 26, 실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 36에서 만들어진 화합물 361mg(1.2mmol)을 이용하여 표제 화합물 189mg(수율 44%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00191
실시예 38: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00192
실시예 37에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)을 에탄올 2ml에 녹였다. 아세틸 클로라이드 0.1ml를 넣고 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응 종결 후에 에틸아세테이트로 묽히고 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 50mg(수율 58%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00193
실시예 39: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00194
실시예 26와 실시예 34의 공정 2에 기재된 방법으로, 제조예 36에서 만들어진 화합물 90mg(0.29mmol)을 이용하여 표제 화합물 46mg(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00195
실시예 40: {(R)-2-[5- 플루오로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00196
실시예 30과 실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 36에서 만들어진 화합물 852mg(2.8mmol)을 이용하여 표제 화합물 970mg(수율 92%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00197
실시예 41: 2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00198
실시예 30과 실시예 34의 공정 2에 기재된 방법으로, 제조예 36에서 만들어진 화합물 1.24g(4.0mmol)을 이용하여 표제 화합물 810mg(수율 55%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00199
제조예 37: [(R)-2-(7-아미노-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00200
제조예 33, 제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 8에서 만들어진 메틸 7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 14.0g(63.6mmol)을 이용하여 표제 화합물 6.5g(수율 35%)을 얻었다.
실시예 42: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00201
(공정1)
실시예 26에 기재된 방법으로 제조예 37에서 만들어진 화합물 5.0g(17.3mmol)로부터 메틸에스터 화합물을 얻었다.
(공정2)
실시예 27에 기재된 방법으로, 공정 1에서 만들어진 화합물로부터 표제 화합물 5.44g(2단계, 수율 91%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00202
실시예 43: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00203
실시예 38에 기재된 방법으로, 실시예 42에서 얻은 화합물 500mg(1.46mmol)로부터 표제 화합물 420mg(수율 78%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00204
실시예 44: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00205
실시예 26와 실시예 34의 공정 2에 기재된 방법으로, 제조예 37에서 만들어진 화합물 1.46g(5.06mmol)을 이용하여 표제 화합물 1.44g(수율 78%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00206
실시예 45: {(R)-2-[7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5-디 하이 드로-티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00207
실시예 30과 실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 37에서 만들어진 화합물 1.32g(4.58mmol)을 이용하여 표제 화합물 1.25g(수율 76%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00208
실시예 46: 2-{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00209
실시예 30과 실시예 34의 공정 1에 기재된 방법으로, 제조예 37에서 만들어진 화합물 529mg(1.83mmol)을 이용하여 표제 화합물 340mg(수율 54%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00210
제조예 38: [(R)-2-(7-아미노-5- 메톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00211
제조예 33, 제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 9에서 만들어진 메틸 5-메톡시-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 2.5g(6.0mmol)을 이용하여 표제 화합물 1.0g(수율 52%)을 얻었다.
실시예 47: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00212
실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 38에서 만들어진 화합물 1.0g(3.13mmol)을 이용하여 표제 화합물 490g(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00213
실시예 48: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00214
실시예 27에 기재된 방법으로, 실시예 47에서 얻어진 화합물 300mg(0.78mmol)로부터 표제 화합물 240mg(수율 82%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00215
실시예 49: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00216
실시예 38에 기재된 방법으로, 실시예 48에서 얻은 화합물 200mg(0.54mmol)로부터 표제 화합물 124mg(수율 57%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00217
실시예 50: {(R)-2-[5- 메톡시 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00218
실시예 30에 기재된 방법으로, 제조예 38에서 만들어진 화합물 4.8g(14.8mmol)을 이용하여 표제 화합물 2.5g(수율 42%)을 얻었다.
실시예 51: {(R)-2-[5- 메톡시 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00219
실시예 27에 기재된 방법으로, 실시예 50에서 만들어진 화합물 30mg(0.07mmol)을 이용하여 표제 화합물 8.7g(수율 30%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00220
실시예 52: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 에톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00221
제조예 33, 제조예 34, 실시예 26와 실시예 27에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 제조예 11에서 만들어진 메틸 5-에톡시-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.5g(5.7mmol)을 이용하여 표제 화합물 150mg (수율 7%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00222
제조예 39: 7-니트로-5- 프로폭시 -1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00223
제조예 1과 제조예 2에 기재된 방법으로, 2-니트로-4-프로폭시-페닐아민 20g(102mmol)로부터 표제 화합물 1.5g(수율 5%)을 얻었다.
실시예 53: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 프로폭시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00224
제조예 33, 제조예 34, 실시예 26와 실시예 27에 기재된 방법을 순차적으로 사용하고, 제조예 39에서 만들어진 에틸 5-프로폭시-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.4g(4.82mmol)을 이용하여 표제 화합물 70mg (수율 4%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00225
제조예 40: [(R)-2-(7-아미노-5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00226
제조예 33, 제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 12에서 만들어진 메틸 5-페녹시-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 550mg(1.84mmol)을 이용하여 표제 화합물 150mg(수율 16%)을 얻었다.
실시예 54: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00227
실시예 26, 실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 40에서 만들어진 화합물 65mg(0.13mmol)을 이용하여 표제 화합물 20mg(수율 35%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00228
실시예 55: {(R)-2-[5- 페녹시 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00229
실시예 30과 실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 40에서 만들어진 화합물 65mg(0.13mmol)을 이용하여 표제 화합물 13mg(수율 22%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00230
제조예 41: {(R)-2-[7-아미노-5-(피리딘-3- 일옥시 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00231
제조예 33, 제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 13에서 만들어진 7-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스터 1.0g(3.1mmol)을 이용하여 표제 화합물 160mg(수율 14%)을 얻었다.
실시예 56: {(R)-2-[7- 사이클로펜틸아미노 -5-(피리딘-3- 일옥시 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00232
실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 41에서 만들어진 화합물 80mg(0.21mmol)을 이용하여 표제 화합물 45mg(수율 48%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00233
실시예 57: {(R)-2-[7- 사이클로펜틸아미노 -5-(피리딘-3- 일옥시 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00234
실시예 27에 기재된 방법으로, 실시예 56에서 얻어진 화합물 35mg(0.08mmol)로부터 표제 화합물 15mg(수율 44%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00235
실시예 58: {(R)-2-[5-(피리딘-3- 일옥시 )-7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00236
실시예 30에 기재된 방법으로, 제조예 41에서 만들어진 화합물 480g(0.21mmol)을 이용하여 표제 화합물 35mg(수율 36%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00237
실시예 59: {(R)-2-[5-(피리딘-3- 일옥시 )-7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00238
실시예 27에 기재된 방법으로, 실시예 58에서 만들어진 화합물 25mg(0.05mmol)을 이용하여 표제 화합물 15mg(수율 58%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00239
제조예 42: [(R)-2-(7-아미노-5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00240
제조예 33, 제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 7에서 만들어진 메틸 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 3.4g(14.5mmol)을 이용하여 표제 화합물 1.7g(수율 39%)을 얻었다.
실시예 60: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00241
실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 42에서 만들어진 화합물 1.7g(5.67mmol)을 이용하여 표제 화합물 1.2g(수율 58%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00242
실시예 61: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00243
실시예 27에 기재된 방법으로, 실시예 60에서 얻어진 화합물 12mg(0.03mmol)로부터 표제 화합물 5mg(수율 43%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00244
실시예 62: {(R)-2-[5- 메틸 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00245
실시예 30과 실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 42에서 만들어진 화합물 55mg(0.18mmol)을 이용하여 표제 화합물 47mg(수율 70%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00246
제조예 43: {(R)-2-[7-(1,4- 디옥사 - 스피로[4,5]덱 -8- 일아미노 )-5- 메틸 -1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00247
실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 42에서 만들어진 화합물 98mg(0.32mmol)과 시클로펜타논 대신 1,4-시클로핵산디온 모노에틸렌 아세탈을 이 용하여 표제 화합물 31mg(수율 23%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00248
실시예 63: {(R)-2-[5- 메틸 -7-(4-옥소- 사이클로헥실아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5-디 하이 드로-티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00249
제조예 43에서 얻은 화합물 40mg(0.09mmol)을 테트라하이드로퓨란 2ml, 메탄올 2ml와 물 2ml을 녹였다. 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 8mg(0.18mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하였다.
정제한 화합물을 아세톤 5ml에 녹였다. P-톨루엔설포닉산 5mg을 넣고 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응완결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 7mg(수율 20%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00250
제조예 44: {(R)-2-[7-아미노-5-(4- 메탄설포닐 - 페녹시 )-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00251
제조예 33, 제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 14에서 만들어진 화합물 900mg(2.30mmol)을 이용하여 표제 화합물 328mg(수율 31%)을 얻었다.
실시예 64: {(R)-2-[7- 사이클로펜틸아미노 -5-(4- 메탄설포닐 - 페녹시 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00252
실시예 26와 실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 44에서 얻어진 화합물 320mg(0.7mmol)로부터 표제 화합물 45mg(수율 13%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00253
제조예 45: (R)-3-[(5- 하이드록시메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-4-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-부티르산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00254
제조예 34의 공정 1에 기재된 방법으로, 제조예 27에서 얻은 화합물 12.9g(54.8mmol)로부터 표제 화합물 15.3g(수율 57%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00255
제조예 46: [(R)-2-(5- 클로로메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00256
제조예 29에 기재된 방법으로, 제조예 45에서 얻은 화합물 4.8g(0.8mmol)로부터 표제 화합물 3.2g(수율 88%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00257
제조예 47: [(R)-2-(7-니트로-5- 페녹시메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00258
제조예 46에서 얻은 화합물 500mg(1.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 녹였다. 포타슘 하이드라이드 82mg(2.0mmol)와 페놀 192mg(2.0mmol)을 넣고 0도 ~ 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물 55mg(수율 6%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00259
실시예 65: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 페녹시메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00260
제조예 34의 공정 3과 실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 47에서 만들어진 화합물 33mg(0.08mmol)을 이용하여 표제 화합물 16mg(수율 43%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00261
실시예 66: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 페녹시메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00262
실시예 27에 기재된 방법으로, 실시예 65에서 얻어진 화합물 11mg(0.02mmol)로부터 표제 화합물 5mg(수율 45%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00263
제조예 48: [(R)-2-(7-니트로-5- 피롤리딘 -1- 일메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00264
실시예 15에 기재된 방법으로, 제조예 46에서 얻은 화합물 87mg(0.24mmol)과 디메틸아민 대신 피롤리딘을 이용하여 표제 화합물 56mg(수율 58%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00265
실시예 67: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 피롤리딘 -1- 일메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00266
제조예 34의 공정 3과 실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 48에서 만들어진 화합물 56mg(0.14mmol)을 이용하여 표제 화합물 13mg(수율 21%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00267
제조예 49: [(R)-2-(5- 메탄설포닐메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00268
실시예 15에 기재된 방법으로, 제조예 55에서 얻은 화합물 110mg(0.30mmol)과 디메틸아민 대신 소듐 메탄설피네이트를 이용하여 표제 화합물 92mg(수율 74%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00269
실시예 68: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메탄설포닐메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이 드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00270
제조예 34의 공정 3과 실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 49에서 만들어진 화합물 92mg(0.22mmol)을 이용하여 표제 화합물 31mg(수율 31%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00271
실시예 69: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메탄설포닐메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이 드로-티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00272
실시예 27에 기재된 방법으로, 실시예 68에서 얻은 화합물 29mg(0.07mmol)로부터 표제 화합물 19mg(수율 67%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00273
실시예 70: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00274
실시예 68에서 얻은 화합물 720mg(1.60mmol)을 테트라하이드로퓨란 20ml에 녹였다. 2 M 리튬 보로하이드라이드 테트라하이드로퓨란 용액 1.6ml(3.2mmol)을 넣고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응완결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 292mg(수율 43%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00275
제조예 50: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00276
실시예 70에서 얻은 화합물 178mg(0.42mmol)을 테트라하이드로퓨란 10ml에 녹였다. 요오드 161mg(0.63mmol), 트라이페닐포스핀 166mg(0.63mmol)과 이미다졸 86mg(1,23mmol)을 넣고 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응완결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 120mg(수율 54%)을 얻었다.
실시예 71: 사이클로펜틸-{5-메탄설포닐메틸-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00277
제조예 50에서 얻은 화합물 116mg(0.22mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 4ml에 녹였다. 모포린 57mg(0.66mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물 68mg(수율 64%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00278
실시예 72: 1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00279
실시예 71에 기재된 방법으로, 제조예 50에서 얻은 화합물 129mg(0.24mmol)과 모포린 대신 1-아세틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 54mg(수율 42%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00280
실시예 73: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-모포린-4-일-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00281
실시예 27에서 얻은 화합물 50mg(0.13mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 녹였다. 모포린 17mg(0.20mmol), EDC 43mg(0.23mmol)과 HOBT 36mg(0.26mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22mg(수율 37%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00282
실시예 74: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(2-모포린-4-일-에틸)-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00283
실시예 73에 기재된 방법으로, 실시예 27에서 얻은 화합물 50mg(0.13mmol)과 모포린 대신 4-(2-아미노에틸)모포린을 사용하여 표제 화합물 22mg(수율 34%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00284
실시예 75: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(3-모포린-4-일-프로필)-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00285
실시예 73에 기재된 방법으로, 실시예 27에서 얻은 화합물 50mg(0.13mmol)과 모포린 대신 4-(3-아미노프로필)모포린을 사용하여 표제 화합물 23mg(수율 35%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00286
실시예 76: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-메틸-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00287
실시예 73에 기재된 방법으로, 실시예 27에서 얻은 화합물 50mg(0.13mmol)과 모포린 대신 메틸아민을 사용하여 표제 화합물 45mg(수율 87%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00288
실시예 77: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N,N-디메틸-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00289
실시예 73에 기재된 방법으로, 실시예 27에서 얻은 화합물 50mg(0.13mmol)과 모포린 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물 26mg(수율 49%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00290
실시예 78: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00291
실시예 73에 기재된 방법으로, 실시예 27에서 얻은 화합물 40mg(0.11mmol)과 모포린 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 21mg(수율 43%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00292
실시예 79: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00293
실시예 73에 기재된 방법으로, 실시예 27에서 얻은 화합물 40mg(0.11mmol)과 모포린 대신 3-디메틸아미노피롤리딘을 사용하여 표제 화합물 24mg(수율 48%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00294
실시예 80: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00295
실시예 73에 기재된 방법으로, 실시예 27에서 얻은 화합물 40mg(0.11mmol)과 모포린 대신 3-피롤리디놀(pyrrolidinol)을 사용하여 표제 화합물 19mg(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00296
실시예 81: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이드로-티아졸-4-일]-1-피페리딘-1-일-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00297
실시예 73에 기재된 방법으로, 실시예 27에서 얻은 화합물 40mg(0.11mmol)과 모포린 대신 피페리딘을 사용하여 표제 화합물 27mg(수율 57%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00298
실시예 82: 2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-N-메틸-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00299
실시예 31에서 얻은 화합물 44mg(0.11mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 녹였다. 메틸아민 0.08ml(2M in THF, 0.17mmol), EDC 36mg(0.19mmol)과 HOBT 30mg(0.22mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이 트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18mg(수율 37%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00300
실시예 83: 2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-1-모포린-4-일-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00301
실시예 82에 기재된 방법으로, 실시예 31에서 얻은 화합물 44mg(0.11mmol)과 메틸아민 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 35mg(수율 68%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00302
실시예 84: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00303
실시예 37에서 얻은 화합물 100mg(0.28mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 녹였다. 1-메틸피페라진 36mg(0.36mmol), EDC 90mg(0.47mmol)과 HOBT 75mg(0.55mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 78mg(수율 64%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00304
실시예 85: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(2-모포린-4-일-에틸)-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00305
실시예 84에 기재된 방법으로, 실시예 37에서 얻은 화합물 100mg(0.28mmol)과 1-메틸피페라진 대신 4-(2-아미노에틸)모포린을 사용하여 표제 화합물 80mg(수율 60%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00306
실시예 86: 1-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00307
실시예 84에 기재된 방법으로, 실시예 37에서 얻은 화합물 100mg(0.28mmol)과 1-메틸피페라진 대신 1-아세틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 60mg(수율 55%)을 얻었다.
실시예 87: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-메틸-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00308
실시예 48에서 얻은 화합물 83mg(0.22mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 녹였다. 메틸아민 0.17ml(2M in THF, 0.33mmol), EDC 72mg(0.38mmol)과 HOBT 60mg(0.44mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 39mg(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00309
실시예 88: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-모포린-4-일-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00310
실시예 87에 기재된 방법으로, 실시예 48에서 얻은 화합물 83mg(0.22mmol)와 메틸아민 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 24mg(수율 24%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00311
실시예 89: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-에틸-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00312
실시예 42에서 얻은 화합물 9mg(0.03mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1ml에 녹였다. 에틸아민 하이드로클로라이드 3mg(0.03mmol), EDC 8mg(0.04mmol), HOBT 5mg(0.04mmol), 트라이에틸아민 8mg(0.08mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4mg(수율 41%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00313
실시예 90: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-메틸-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00314
실시예 89에 기재된 방법으로, 실시예 42에서 얻은 화합물 97mg(0.28mmol)과 에틸아민 대신 메틸아민을 사용하여 표제 화합물 34mg(수율 34%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00315
실시예 91: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-모포린-4-일-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00316
실시예 89에 기재된 방법으로, 실시예 42에서 얻은 화합물 97mg(0.28mmol)과 에틸아민 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 19mg(수율 16%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00317
실시예 92: N-메틸-2-{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00318
실시예 87에 기재된 방법으로, 실시예 48에서 얻은 화합물 대신 실시예 45에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)로부터 표제 화합물 17mg(수율 20%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00319
실시예 93: 1-모포린-4-일-2-{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00320
실시예 91에 기재된 방법으로, 실시예 42에서 얻은 화합물 대신 실시예 45에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)로부터 표제 화합물 12mg(수율 13%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00321
제조예 51: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00322
제조예 50에 기재된 방법으로, 실시예 28에서 얻은 화합물 520mg(1.43mmol)로부터 표제 화합물 524mg(수율 77%)을 얻었다.
실시예 94: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00323
제조예 51에서 얻은 화합물 52mg(0.11mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 4ml에 녹였다. 디메틸아민 1.1ml(2M in THF, 2.2mmol)과 포타슘카보네이트 300mg(2.17mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 29mg(수율 68%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00324
실시예 95: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00325
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 52mg(0.11mmol)과 디메틸아민 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 18mg(수율 38%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00326
실시예 96: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00327
제조예 51에서 얻은 화합물 250mg(0.53mmol)을 테트라하이드로퓨란 10ml에 녹였다. 1-티-뷰톡시카보닐피페라진 980mg(5.28mmol)과 포타슘카보네이트 730mg(5.28mmol)을 넣고 80도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다.
얻어진 화합물을 디클로로메탄 50ml에 녹이고 4N 염산 에틸아세테이트 용액 1.3ml(5.28mmol)을 넣었다. 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 종결 후에 감압증류하여 고체를 얻었다. 고체를 에틸 에테르로 씻고 건조하여 표제 화합물 125mg(수율 55%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00328
실시예 97: 1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00329
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)과 디메틸아민 대신 1-아세틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 26mg(수율 33%)을 얻었 다.
Figure 112008088048831-PAT00330
실시예 98: (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00331
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 40mg(0.11mmol)과 디메틸아민 대신 1-에틸설포닐피페라진을 사용하여 표제 화합물 17mg(수율 39%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00332
실시예 99: 1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)- 4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00333
실시예 96에서 얻은 화합물 85mg(0.20mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1ml에 녹였다. 글라이콜릭산 22mg(0.30mmol), EDC 64mg(0.33mmol)과 HOBT 53mg(0.39mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 41mg(수율 44%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00334
실시예 100: (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00335
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)과 디메틸아민 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 24mg(수율 32%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00336
실시예 101: 1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페리딘-4-올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00337
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)과 디메틸아민 대신 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 표제 화합물 28mg(수율 37%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00338
실시예 102: (4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-2-온의 합성
Figure 112008088048831-PAT00339
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)과 디메틸아민 대신 2-옥소피페라진을 사용하여 표제 화합물 38mg(수율 51%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00340
실시예 103: (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00341
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)과 디메틸아민 대신 3-디메틸아미노피롤리딘을 사용하여 표제 화합물 21mg(수율 27%) 을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00342
실시예 104: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00343
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)과 디메틸아민 대신 피페리딘을 사용하여 표제 화합물 30mg(수율 41%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00344
실시예 105: (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(1,1-디옥소-티오모포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00345
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)과 디메틸아민 대신 티오모포린-1,1-디옥사이드를 사용하여 표제 화합물 31mg(수율 38%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00346
실시예 106: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피라졸-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00347
제조예 51에서 얻은 화합물 81mg(0.11mmol)을 테트라하이드로퓨란 4ml에 녹였다. 피라졸 58mg(0.85mmol)과 소듐 하이드라이드 21mg(60%, 0.85mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농 축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 24mg(수율 34%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00348
실시예 107: (S)-1-{2-[(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-에틸}- 피롤리딘 -2- 카르복실산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00349
제조예 51에서 얻은 화합물 200mg(0.42mmol)을 테트라하이드로퓨란 20ml에 녹였다. 피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드 700mg(4.22mmol)과 포타슘카보네이트 1.2g(8.44mmol)을 넣고 80도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다.
얻어진 화합물을 테트라하이드로퓨란 10ml, 메탄올 10ml와 물 10ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 71mg(1.70mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 34mg(수율 18%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00350
실시예 108: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00351
제조예 51에서 얻은 화합물 50mg(0.11mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 녹였다. 소듐 메탄설피네이트 54mg(0.55mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 19mg(수율 45%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00352
실시예 109: 3-{2-[(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이 드로-티아졸-4-일]-에틸}-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 카르복실산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00353
실시예 106에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 150mg(0.31mmol)과 피라졸 대신 5-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물 74mg(수율 47%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00354
실시예 110: 3-{2-[(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이 드로-티아졸-4-일]-에틸}-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 카르복실산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00355
실시예 109에서 얻어진 화합물 35mg(0.07mmol)을 테트라하이드로퓨란 10ml, 메탄올 10ml와 물 10ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 29mg(0.70mmol)을 넣고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 17mg(수율 52%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00356
실시예 111: 1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112008088048831-PAT00357
실시예 94에 기재된 방법으로, 제조예 51에서 얻은 화합물 80mg(0.22mmol)과 디메틸아민 대신 피롤리디논을 사용하여 표제 화합물 17mg(수율 36%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00358
제조예 52: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00359
실시예 32에서 얻은 화합물 3.7g(10.2mmol)을 테트라하이드로퓨란 100ml에 녹였다. 이미다졸 2.1g(30.6mmol), 트리페닐포스핀 4.0g(15.3mmol), 요오드 3.9g(15.3mmol)을 넣고 0도 ~ 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 에틸아세테이트 100ml를 넣고 물로 100ml씩 두 번 씻어주었다. 유기층을 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.0g(4.07mmol, 수율 40%)을 얻었다.
제조예 53: 1-(2-{(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3- 카르복실산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00360
제조예 52에서 얻은 화합물 300mg(0.63mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 녹였다. 피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스터 1.97ml(12.7mmol)과 포타슘카보네이트 1.75g(12.7mmol)을 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 150mg(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00361
실시예 112: 1-(2-{(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3- 카르복실산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00362
실시예 110에 기재된 방법으로, 제조예 53에서 얻어진 화합물 135mg(0.28mmol)로부터 표제 화합물 90mg(수율 58%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00363
실시예 113: 1-(2-{(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3- 카르복실산 디메틸아미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00364
실시예 112에서 얻어진 화합물 84mg(0.18mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 4ml 에 녹였다. 디메틸아민 0.13ml(2M in THF, 0.27mmol), EDC 58mg(0.30mmol)과 HOBT 48mg(0.35mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18mg(수율 20%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00365
실시예 114: [(S)-1-(2-{(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-에틸)- 피롤리딘 -3-일]- 카밤산 티-부틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00366
제조예 53에 기재된 방법으로, 제조예 52에서 얻은 화합물 300mg(0.63mmol) 과 피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스터 대신 (S)-피롤리딘-3-일-카밤산 티-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물 210mg(수율 61%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00367
실시예 115: (2-{(R)-4-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-클로로-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00368
실시예 114에서 얻은 화합물 150mg(0.27mmol)을 디클로로메탄 30ml에 녹이고 4N 염산 다이옥산 용액 0.34ml(1.35mmol)을 넣었다. 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 종결 후에 감압증류하여 고체를 얻었다. 고체를 에틸 에테르로 씻고 건조하여 표제 화합물 92mg(수율 75%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00369
실시예 116: N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세타미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00370
실시예 115에서 얻은 화합물 85mg(0.19mmmol)을 디클로로메탄 10ml에 녹였다. 디이소프로필에틸아민 0.13ml(0.75mmol)과 아세틸클로라이드 0.013ml(0.19mmol)을 넣고 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 39mg(수율 42%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00371
실시예 117: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00372
실시예 96에 기재된 방법으로, 제조예 52에서 얻은 화합물 100mg(0.2mmol)로부터 표제 화합물 25mg(수율 30%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00373
실시예 118: 1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미 노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00374
실시예 117에서 얻은 화합물 23mg(0.05mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 녹이고 글라이코릭산(glycolic acid)(15.1mg, 0.2mmol), 트리에틸아민(28ul, 0.2mmol), EDC(45mg, 0.23mmol)와 HOBT(40mg, 0.29mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5mg(수율 19%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00375
실시예 119: 1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-테트라졸-1-일-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00376
실시예 118에 기재된 방법으로, 실시예 117에서 얻은 화합물 61mg(0.14mmol)과 글라이코릭산 대신 1H-테트라졸-1-아세트산을 사용하여 표제 화합물 31mg(수율 48%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00377
실시예 120: 1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-3,3,3-트리플루오로-프로판-1-온의 합성
Figure 112008088048831-PAT00378
실시예 117에서 얻은 화합물 66mg(0.15mmol)을 디클로로메탄 10ml에 녹였다. 디이소프로필에틸아민 0.08ml(0.44mmol)과 3,3,3-트라이플루오로프로피오닉산 2,5- 디옥소-피롤리딘-1-일 에스터 29mg(0.13mmol)을 넣고 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6mg(수율 9%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00379
실시예 121: [4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-퓨란-2-일-메타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00380
제조예 53에 기재된 방법으로, 제조예 52에서 얻은 화합물 100mg(0.20mmol)과 피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스터 대신 퓨라노일피페라진을 사용하여 표제 화합물 19mg(수율 17%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00381
실시예 122: (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2’]바이피라지닐-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00382
제조예 53에 기재된 방법으로, 제조예 52에서 얻은 화합물 100mg(0.20mmol)과 피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스터 대신 1-(2-피라지닐)피페라진을 사용하여 표제 화합물 13mg(수율 12%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00383
실시예 123: (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에 틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00384
제조예 53에 기재된 방법으로, 제조예 52에서 얻은 화합물 100mg(0.20mmol)과 피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스터 대신 1-(2-피리미딜)피페라진을 사용하여 표제 화합물 10mg(수율 9%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00385
제조예 54: 사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00386
제조예 50에 기재된 방법으로, 실시예 39에서 얻은 화합물 120mg(0.35mmol) 로부터 표제 화합물 110mg(수율 70%)을 얻었다.
실시예 124: {2-[(R)-4-(2-아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-플루오로-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00387
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00388
제조예 54에서 얻은 화합물 100mg(0.22mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 녹였다. 소듐 아자이드 43mg(0.66mmol)을 넣고 70도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 아지도 화합물 75mg(수율 9%)을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물 70mg(0.19mmol)을 테트라하이드로퓨란 3ml에 녹였 다. 물 4ul(0.21mmol)과 트라이페닐포스핀 55mg(0.31mmol)을 넣고 80도에서 2시간동안 교반하였다. 반응종결 후 감압증류하고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 45mg(수율 69%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00389
제조예 55: 메탄설폰산 2-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00390
제조예 22에 기재된 방법으로, 실시예 39에서 얻은 화합물 1.0g(2.87mmol)로부터 표제 화합물 1.1g(수율 90%)을 얻었다.
실시예 125: 1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00391
제조예 55에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 녹였다. 트라이에틸아민 48mg(0.47mmol)과 1-아세틸피페라진 92mg(0.70mmol)을 넣고 50도에서 8시간동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 60mg(수율 56%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00392
실시예 126: 사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00393
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 55에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)와 1-아세틸피페라진 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 50mg(수율 52%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00394
실시예 127: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-플루오로-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00395
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 55에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)와 1-아세틸피페라진 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물 40mg(수율 47%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00396
실시예 128: 사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)- 4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00397
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 55에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)와 1-아세틸피페라진 대신 피롤리딘을 사용하여 표제 화합물 30mg(수율 33%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00398
실시예 129: 사이클로펜틸-(2-{(R)-4-[2-(1,1-디옥소-티오모포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00399
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 55에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)와 1-아세틸피페라진 대신 티오모포린-1,1-디옥사이드를 사용하여 표제 화합물 10mg(수율 9%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00400
실시예 130: 4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-2-온의 합성
Figure 112008088048831-PAT00401
제조예 55에서 얻은 화합물 200mg(0.44mmol)을 테트라하이드로퓨란 5ml에 녹였다. 2-옥소피페라진 87mg(0.88mmol)과 포타슘카보네이트 118mg(0.88mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 650mg(수율 27%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00402
실시예 131: 1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00403
실시예 96과 실시예 99에 기재된 방법으로, 제조예 55에서 얻은 화합물 500mg(1.09mmol)로부터 표제 화합물 100mg(수율 19%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00404
실시예 132: 사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00405
제조예 55에서 얻은 화합물 50mg(0.12mmol)와 소듐 아이오다이드 88mg(0.59mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 녹였다. 50도에서 6시간동안 교반한 후, 소듐 메탄설피네이트 60mg(0.59mmol)을 넣고 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14mg(수율 29%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00406
제조예 56: 메탄설폰산 2-{(R)-2-[5- 플루오로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00407
제조예 22에 기재된 방법으로, 실시예 44에서 얻은 화합물 740mg(2.03mol)로부터 표제 화합물 750mg(수율 84%)을 얻었다.
실시예 133: {2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-플루오로-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00408
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 56에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)와 1-아세틸피페라진 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물 21mg(수율 23%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00409
실시예 134: {5-플루오로-2-[(R)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00410
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 56에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)와 1-아세틸피페라진 대신 피롤리딘을 사용하여 표제 화합물 29mg(수율 30%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00411
실시예 135: {5-플루오로-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00412
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 56에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)와 1-아세틸피페라진 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 16mg(수율 16%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00413
실시예 136: 1-[4-(2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸-피페라진-1-일)-에타논의 합 성
Figure 112008088048831-PAT00414
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 56에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)와 1-아세틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 24mg(수율 22%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00415
실시예 137: (2-{(R)-4-[2-(1,1-디옥소-티오모포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00416
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 56에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)와 1-아세틸피페라진 대신 티오모포린-1,1-디옥사이드를 사용하여 표제 화합물 28mg(수율 25%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00417
실시예 138: (5-플루오로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00418
실시예 132에 기재된 방법으로, 제조예 56에서 얻은 화합물 50mg(0.11mmol)로부터 표제 화합물 18mg(수율 38%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00419
제조예 57: {5-플루오로-2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00420
제조예 50에 기재된 방법으로, 실시예 41에서 얻은 화합물 3.2g(8.82mol)로부터 표제 화합물 1.9g(수율 46%)을 얻었다.
실시예 139: 4-(2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-2-온의 합성
Figure 112008088048831-PAT00421
실시예 130에 기재된 방법으로, 제조예 57에서 얻은 화합물 200mg(0.44mmol)로부터 표제 화합물 50mg(수율 51%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00422
실시예 140: 1-[4-(2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-하이드록 시-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00423
실시예 96과 실시예 97에 기재된 방법으로, 제조예 57에서 얻은 화합물 500mg(1.06mmol)로부터 표제 화합물 100mg(수율 19%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00424
제조예 58: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00425
제조예 50에 기재된 방법으로, 실시예 44에서 얻은 화합물 1.68g(5.10mol)로부터 표제 화합물 1.75g(수율 78%)을 얻었다.
실시예 141: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-메톡시-에틸)-4,5-디하이드로-티아 졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00426
제조예 58에서 얻은 화합물 100mg(0.23mmol)을 테트라하이드로퓨란 20ml에 녹였다. 소듐메톡사이드 61mg(1.15mmol)을 넣고 80도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15mg(수율 19%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00427
실시예 142: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00428
실시예 130에 기재된 방법으로, 제조예 58에서 얻은 화합물 150mg(0.34mmol) 과 2-옥소피페라진 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물 38mg(수율 31%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00429
실시예 143: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00430
실시예 130에 기재된 방법으로, 제조예 58에서 얻은 화합물 150mg(0.34mmol)와 2-옥소피페라진 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 48mg(수율 35%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00431
실시예 144: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드 로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00432
(공정1)
실시예 42의 공정 1에서 얻어진 화합물로부터 만들어진 메틸에스터 화합물 68mg(0.19mmol)을 디클로로메탄 4ml에 녹였다. -78도에서 디이소부틸알류미늄하이드라이드 0.13ml(1.5M in CH2Cl2, 0.21mmol)을 넣고 2시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 포타슘 소듐 타타레이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 알데히드 화합물 62mg(수율 100%)을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻어진 알데히드 화합물 23mg(0.07mmol)을 디클로로에탄 2ml에 녹였다. 피페리딘 9mg(0.11mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 19mg(0.09mmol)을 넣고 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10mg(수율 36%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00433
제조예 59: {2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00434
제조예 50에 기재된 방법으로, 실시예 46에서 얻은 화합물 340mg(0.98mol)로부터 표제 화합물 370mg(수율 83%)을 얻었다.
실시예 145: {2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00435
실시예 108에 기재된 방법으로, 제조예 59에서 얻은 화합물 50mg(0.11mmol)로부터 표제 화합물 18mg(수율 %)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00436
제조예 60: 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00437
실시예 70에 기재된 방법으로, 실시예 47에서 얻은 화합물 2.40g(6.19mmol)로부터 표제 화합물 1.20g(수율 54%)을 얻었다.
제조예 61: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-메톡시-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00438
제조예 50에 기재된 방법으로, 제조예 60에서 얻은 화합물 1.20g(3.34mmol)로부터 표제 화합물 1.23g(수율 78%)을 얻었다.
실시예 146: 1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00439
실시예 96과 실시예 97에 기재된 방법으로, 제조예 61에서 얻은 화합물 500mg(1.07mmol)로부터 표제 화합물 20mg(수율 4%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00440
제조예 62: 2-{(R)-2-[5-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00441
실시예 70에 기재된 방법으로, 실시예 50에서 얻은 화합물 4.00g(9.91mmol)로부터 표제 화합물 2.80g(수율 75%)을 얻었다.
제조예 63: {2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-메톡시-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00442
제조예 50에 기재된 방법으로, 제조예 62에서 얻은 화합물 2.80g(7.46mmol)로부터 표제 화합물 2.65g(수율 73%)을 얻었다.
실시예 147: 2-하이드록시-1-[4-(2-{(R)-2-[5-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00443
실시예 96과 실시예 97에 기재된 방법으로, 제조예 63에서 얻은 화합물 500mg(1.03mmol)로부터 표제 화합물 50mg(수율 10%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00444
제조예 64: 3-[(R)-2-(7-아미노-5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00445
제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 33에서 얻은 산 화합물 2.0g(8.3mmol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 (R)-4-아미노-5-(4-메톡시-벤질설파닐)-펜타노일 엑시드 에틸 에스터 하이드로클로라이드 3.4g(10.2mmol)를 사용하여 표제 화합물 0.76g(수율: 26%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00446
실시예 148: 3-[(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00447
실시예 26에 기재된 방법으로, 제조예 64에서 만들어진 화합물 760mg(2.1mmol)을 이용하여 표제 화합물 450mg(수율 51%)을 얻었다.
제조예 65: (R)-4-아미노-5-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )- 펜타노산 사이클로헥실 에스터 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00448
제조예 17에 기재된 방법으로, (R)-4-티-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시-펜타노산 사이클로헥실 에스터 6.5g(20.6mmol)로부터 표제 화합물 7.5g(수율 97%)을 얻었다.
제조예 66: 3-[(R)-2-(7-아미노-5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 사이클로헥실 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00449
제조예 34에 기재된 방법으로, 제조예 33에서 얻은 화합물 3.9g(16.2mmol)과 제조예 65에서 얻어진 화합물 7.5g(19.5mmol)로부터 표제 화합물 2.6g(수율 40%)을 얻었다
제조예 67: 3-[(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 사이클로헥실 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00450
실시예 29에 기재된 방법으로, 제조예 66에서 얻은 화합물 1.30g(3.20mmol)로부터 표제 화합물 1.15g(수율 76%)을 얻었다.
실시예 149: 3-[(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00451
실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 67에서 만들어진 에스터 500mg(1.05mmol)을 이용하여 표제 화합물 400mg(수율 97%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00452
실시예 150: 3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로판-1-올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00453
실시예 70에 기재된 방법으로, 제조예 67에서 얻은 화합물 650mg(1.37mmol)로부터 표제 화합물 210mg(수율 41%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00454
제조예 68: 3-{(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-프로피온산 사이클로헥실 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00455
실시예 30에 기재된 방법으로, 제조예 66에서 얻은 화합물 1.30g(3.20mmol)로부터 표제 화합물 1.24g(수율 79%)을 얻었다.
실시예 151: 3-{(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00456
실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 68의 방법으로 만들어진 에스터 500mg(1.05mmol)을 이용하여 표제 화합물 250mg(수율 59%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00457
실시예 152: 3-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-프로판-1-올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00458
실시예 70에 기재된 방법으로, 제조예 68에서 얻은 화합물 650mg(1.33mmol)로부터 표제 화합물 150mg(수율 29%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00459
실시예 153: 3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(2-모포린-4-일-에틸)-프로피온아미드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00460
실시예 70에 기재된 방법으로, 실시예 149에서 얻은 화합물 150mg(0.38mmol)과 모포린 대신 4-(2-아미노에틸)모포린을 사용하여 표제 화합물 50mg(수율 26%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00461
실시예 154: 3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온의 합성
Figure 112008088048831-PAT00462
실시예 73에 기재된 방법으로, 실시예 149에서 얻은 화합물 150mg(0.38mmol)과 모포린 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 50mg(수율 28%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00463
제조예 69: 메탄설폰산 3-[(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로필 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00464
제조예 22에 기재된 방법으로, 실시예 154에서 얻은 화합물 140mg(0.37mmol)로부터 표제 화합물 120mg(수율 71%)을 얻었다.
실시예 155: 1-(4-{3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로필}-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00465
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 69에서 얻어진 화합물 100mg(0.22mmol)로부터 표제 화합물 49mg(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00466
실시예 156: {5-클로로-2-[(R)-4-(3-모포린-4-일-프로필)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00467
실시예 125에 기재된 방법으로, 제조예 69에서 얻어진 화합물 100mg(0.22mmol)과 1-아세틸피페라진 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 43mg(수율 44%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00468
실시예 157: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00469
제조예 33, 제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법을 순차적으로 이용하여, 제조예 7에서 얻은 화합물 2.0g(8.6mmol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 3.4g(10.2mmol)로부터 표제 화합물 500mg(수율 15%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00470
실시예 158: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00471
실시예 157에서 얻은 화합물 300mg(0.75mmol)을 테트라하이드로퓨란 25ml와 메탄올 25ml에 녹였다. 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 4.0ml(4mmol)을 넣고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 1N 염산을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 235mg(수율 84%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00472
제조예 70: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00473
제조예 33, 제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법을 순차적으로 이용하여, 제조예 12에서 얻은 화합물 2.6g(8.4mmol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 3.4g(10.2mmol)로부터 표제 화합물 1.0g(수율 25%)을 얻었다.
실시예 159: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00474
실시예 158에 기재된 방법으로, 제조예 70에서 얻은 화합물 600mg(1.26mmol)로부터 표제 화합물 430mg(수율 76%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00475
실시예 160: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이 드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00476
제조예 33, 제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법을 순차적으로 이용하여, 제조예 2에서 얻은 화합물 2.2g(8.9mmol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 3.6g(10.7mmol)로부터 표제 화합물 1.1g(수율 31%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00477
실시예 161: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이 드로-티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00478
실시예 158에 기재된 방법으로, 실시예 160에서 얻은 화합물 1.0g(2.48mmol)로부터 표제 화합물 430mg(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00479
실시예 162: 3-[(R)-2-(5- 브로모 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00480
제조예 33, 제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법을 순차적으로 이용하여, 제조예 6에서 얻은 화합물 2.1g(7.01mmol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 2.3g(6.89mmol)로부터 표제 화합물 530mg(수율 16%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00481
실시예 163: 3-[(R)-2-(5- 브로모 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00482
실시예 158에 기재된 방법으로, 실시예 162에서 얻은 화합물 420mg(0.88mmol)로부터 표제 화합물 350mg(수율 91%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00483
제조예 71: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00484
제조예 33, 제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법을 순차적으로 이용하여, 제조예 8에서 얻은 화합물 1.64g(7.49mmol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 3.50g(10.46mmol)로부터 표제 화합물 1.23g(수율 43%)을 얻었다.
실시예 164: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00485
실시예 158에 기재된 방법으로, 제조예 71에서 얻은 화합물 1.0g(2.59mmol)로부터 표제 화합물 560mg(수율 60%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00486
제조예 72: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00487
제조예 33, 제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법을 순차적으로 이용하여, 제조예 9에서 얻은 화합물 2.1g(8.5mmol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 3.4g(10.2mmol)로부터 표제 화합물 700mg(수율 20%)을 얻었다.
실시예 165: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00488
실시예 158에 기재된 방법으로, 제조예 72에서 얻은 화합물 700mg(1.69mmol)로부터 표제 화합물 430mg(수율 66%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00489
실시예 166: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 에톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00490
제조예 33, 제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법을 순차적으로 이용하여, 제조예 11에서 얻은 화합물 2.4g(9.0mmol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 3.0g(8.98mmol)로부터 표제 화합물 600mg(수율 16%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00491
실시예 167: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 에톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00492
실시예 158에 기재된 방법으로, 실시예 166에서 얻은 화합물 300mg(0.70mmol)로부터 표제 화합물 210mg(수율 71%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00493
제조예 73: 7-니트로-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00494
제조예 3 내지 5에 기재된 방법으로, 4-트리플루오로메톡시-2-니트로아닐린 10.0g(45.0 mmol)을 이용하여 표제 화합물 3.0g(수율 22%)을 얻었다.
실시예 168: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 트리플루오로메톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00495
제조예 33, 제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법을 순차적으로 이용하여, 제조예 73에서 얻은 화합물 2.7g(8.96mmol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 3.0g(8.98mmol)로부터 표제 화합물 900mg(수율 21%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00496
실시예 169: 3-[(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 트리플루오로메톡시 -1H-인돌 -2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00497
실시예 158에 기재된 방법으로, 실시예 168에서 얻은 화합물 750mg(1.60mmol)로부터 표제 화합물 600mg(수율 5%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00498
실시예 170: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4- 일메톡시 ]-아세트산 에틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00499
실시예 5에서 얻은 화합물 50mg(0.15mmol)을 테트라하이드로퓨란 5ml에 녹였다. 브로모아세트산 에틸 에스터 30mg(0.18mmol)와 소듐 하이드라이드 8mg(0.18mmol)을 넣고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 1N 염산을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15mg(수율 24%)과 실시예 175의 산 화합물 40mg(수율 68%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00500
실시예 171: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4- 일메톡시 ]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00501
표제 화합물은 실시예 170에 기재된 방법에 의해 부가적으로 얻어졌다.
Figure 112008088048831-PAT00502
실시예 172: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-사이클로펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00503
실시예 42에서 얻은 화합물 140mg(0.41mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 녹였다. 1,1'-디카보닐디이미다졸 73mg(0.45mmol)을 넣고 실온에서 30분동안 교반한 후, N-하이드록시-사이클로펜탄카르복사미딘 260mg(2.03mmol)을 넣고 80도에서 5시간동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 100mg(수율 56%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00504
실시예 173: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00505
실시예 172에 기재된 방법으로, 실시예 42에서 얻은 화합물 140mg(0.41mmol)와 N-하이드록시사이클로펜탄카르복사미딘 대신 N-하이드록시피페리딘카르복사미딘을 사용하여 화합물 100mg(수율 54%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00506
제조예 74: 7- 페녹시 -1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00507
(공정1)
Figure 112008088048831-PAT00508
3-페녹시-벤잘데히드 16.1g(81.3mmol)을 메탄올 300ml에 녹였다. 소듐메톡사이드 70.3g(25%, 325.3mmol)과 메틸 아지도아세테이트 42.0g(325.3mmol)을 넣고 -10도에서 5시간동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하 였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 정제하여 아지도 화합물 18.5g(수율 77%)을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물 18.5g(62.6mmol)을 자일렌 100ml에 녹였다. 120도에서 4시간동안 교반하였다. 반응종결 후 감압증류하고 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.9g(수율 29%)을 얻었다.
제조예 75: (R)-3-아미노-4- 트리틸설파닐 -부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112008088048831-PAT00509
(공정1)
L-시스틴 하이드로클로라이드 50g(284.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 녹였다. 트리틸클로라이드 119g(427.0mmol)을 넣고 실온에서 48시간동안 교반하였다. 반응완결 후 10% 소듐아세테이트 1.5L을 넣고 얻어진 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 아세톤 1.5L에 넣고 50도에서 30분동안 교반하였다. 녹지않은 고체를 여과하고 건조하여 트리틸 화합물 80g(수율 78%)을 얻었다.
(공정2)
제조예 15의 공정 2 ~ 공정 5에 기재된 방법으로, 공정 1에서 얻어진 화합물 34g(154mmol)로부터 표제 화합물 26g(수율 39%)을 얻었다.
제조예 76: [(R)-2-(7- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00510
제조예 33, 제조예 34와 실시예 26에 기재된 방법을 순차적으로 이용하여, 제조예 74에서 얻은 화합물 4.9g(18.3mmol)과 제조예 75에서 얻은 화합물 10.4g(24.3mmol)로부터 표제 화합물 4.48g(수율 57%)을 얻었다.
실시예 174: [(R)-2-(7- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112008088048831-PAT00511
실시예 27에 기재된 방법으로, 제조예 76에서 얻어진 화합물 500mg(1.36mmol)로부터 표제 화합물 300mg(수율 63%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00512
제조예 77: 2-[(R)-2-(7-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올의 합성
Figure 112008088048831-PAT00513
제조예 76에서 얻어진 화합물 2.56g(6.99mmol)을 테트라하이드로퓨란 20ml에 녹였다. 리튬 보로하이드라이드 7ml(2.0M in THF, 14.0mmol)을 넣고 0도에서 4시간동안 교반하였다. 반응완결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.20g(수율 93%)을 얻었다.
제조예 78: 2-[(R)-4-(2-아이오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-7-페녹시-1H-인돌의 합성
Figure 112008088048831-PAT00514
제조예 50에 기재된 방법으로, 제조예 77에서 얻어진 화합물 2.20g(6.50mmol)로부터 표제 화합물 1.80g(수율 62%)을 얻었다.
실시예 175: 1-(4-{2-[(R)-2-(7-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논의 합성
Figure 112008088048831-PAT00515
제조예 78에서 얻어진 화합물 100mg(0.22mmol)을 아세토나이트릴 3ml에 녹였다. 1-아세틸피페라진 29mg(2.2mmol)과 포타슘카보네이트 93mg(0.67mmol)을 넣고 80도에서 8시간동안 교반하였다. 반응완결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 40mg(수율 41%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00516
실시예 176: 2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-7-페녹시-1H-인돌의 합성
Figure 112008088048831-PAT00517
실시예 175에 기재된 방법으로, 제조예 78에서 얻어진 화합물 100mg(0.22mmol)과 1-아세틸피페라진 대신 모포린을 사용하여 표제 화합물 40mg(수율 45%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00518
실시예 177: 7-페녹시-2-[(R)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌의 합성
Figure 112008088048831-PAT00519
실시예 175에 기재된 방법으로, 제조예 78에서 얻어진 화합물 100mg(0.22mmol)과 1-아세틸피페라진 대신 피롤리딘을 사용하여 표제 화합물 80mg(수율 93%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00520
실시예 178: 디메틸-{2-[(R)-2-(7-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-아민의 합성
Figure 112008088048831-PAT00521
실시예 175에 기재된 방법으로, 제조예 78에서 얻어진 화합물 100mg(0.22mmol)과 1-아세틸피페라진 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물 70mg(수율 87%)을 얻었다.
Figure 112008088048831-PAT00522
제조예 79: (S)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티릭산 이소프로필 에스터의 합성
Figure 112008088048831-PAT00523
(공정1)
상업적으로 구입 가능한 (S)-2-BOC-아미노-숙신산 1-메틸에스테르 (2.4g, 10mmol)을 DCM(30ml)에 녹이고 트리에틸아민(2.8ml, 20mmol)을 첨가하였다. 여기에 이소프로판올(660mg, 11mmol), EDC(2.5g, 26mmol) 및 HOBt(2.3g, 30mmol)을 넣은 후 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액으로 반응을 종결시키고 유기물을 EtOAc로 추출한 다음 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5g, 수율 87%)을 수득하였다.
(공정2)
공정 1에서 수득한 화합물(57.8g, 200mmol)을 메탄올(200ml)에 녹이고, LiBH4(1N THF 용액, 400ml)를 첨가한 후 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 온도를 0℃로 낮추고, 물을 천천히 첨가하여 반응을 종결하고 감압하에 메탄올을 제거한 다음 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 유기물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에 용매를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(39g, 수율 75%)을 수득하였다.
(공정3)
공정 2에서 수득한 화합물(36g, 137.8mmol)과 트리에틸아민(38.4ml, 275.5mmol)을 디클로로메탄(200ml)에 녹였다. 메탄설포닐클로라이드(11.7ml, 151.5mmol)을 적가한 후 0℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1N 염산 용액을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(공정4)
소듐하이드라이드(5.5g, 137.8mmol)과 4-메톡시벤질머캅탄(15.4ml, 110.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(150ml)에 녹이고 0℃에서 10분동안 교반하였 다. 생성된 용액에 공정 3에서 수득한 화합물(46.7g, 137.8mmol)을 적가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결시키고, 유기물을 에틸아세테이트로 추출한 다음 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(공정5)
공정 4에서 수득한 화합물(24g, 62.7mmol)을 디클로로메탄(200ml)에 녹였다. 여기에 4N 염산/에틸아세테이트 용액(20ml)를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압하에 용매를 완전히 제거하고 디에틸에테르(150ml)를 이용하여 재결정한 다음 건조하여 표제 화합물(20g, 수율 96%)을 수득하였다.
실시예 179 내지 196:
제조예 5, 7, 8, 12 에서 수득한 인돌 카복산과 제조예 79에서 수득한 아민 화합물을 이용하여 제조예 34에서와 같이 반응하여 인돌 유도체를 만들고 상업적으로 구입 가능한 카보닐 화합물들을 이용하여 실시예 26 및 27에서와 같은 방법을 순차적으로 사용하여 하기 표와 같은 실시예 화합물들을 합성하였다.
Figure 112008088048831-PAT00524
Figure 112008088048831-PAT00525
Figure 112008088048831-PAT00526
Figure 112008088048831-PAT00527
Figure 112008088048831-PAT00528
실시예 197 내지 222:
실시예 179, 185, 186, 192, 193, 195, 196의 화합물을 얻는 중간체 에스테르와 상업적으로 구입 가능한 아민 화합물을 이용하여 실시예 129 및 제조예 50과 실시예 71을 순차적으로 수행하여 하기 표의 실시예 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008088048831-PAT00529
Figure 112008088048831-PAT00530
Figure 112008088048831-PAT00531
Figure 112008088048831-PAT00532
Figure 112008088048831-PAT00533
Figure 112008088048831-PAT00534
Figure 112008088048831-PAT00535
본 특허에서 합성된 화합물들은 실험예 1 과 실험예 2 에서 기술한 바과 같이 효소 및 동물실험으로 약효를 평가하였다.
실험예 1: 글루코키나아제 효소활성 측정
헥소키나아제 IV로 알려진 글루코키나아제 (human GK isoform 1, pancreas form 과 human GK isoform 2, liver form)를 발현벡터인 pET15 fx (Novagen사)에 클로닝하여, E. coli BL21 (DE3) (Invitrogen사) 스트레인 (strain)에 형질전환하여 발현시킨 후 니켈 컬럼을 이용하여 정제하였다. 이후 투석하여 얻은 글루코키나아제를 활성 분석에 사용하였다.
글루코키나아제 활성 측정은 통상적으로 사용되는 흡광도 측정법을 사용하였다. 간단히 요약하면, 글루코키나아제는 일정조건에서 기질인 글루코오스를 글루코 오스-6-포스페이트로 변화시키고, 글루코오스-6-포스페이트 데하이드로제나아제(glucose-6-phosphate dehydrogenase)는 글루코오스-6-포스페이트를 글루코네이트-6-포스페이트로 비가역적으로 변화시킨다. 이 과정에서 생성된 NADH의 흡광도를 측정하여 효소활성을 계산하였다.
효소활성 측정은 먼저 각 화합물을 최고 농도에서 제일 낮은 농도까지 두배씩 희석하여 96 웰 UV 플레이트 (BD bioscience)에 2㎕씩 넣고 여기에 60㎕의 첫번째 혼합물 (최종농도 25mM Hepes, 25mM KCl, 2mM MgCl2, 1mM DTT)을 넣어 잘 섞어준 후 38㎕의 효소 혼합물 (최종농도 1mM ATP, 1mM NAD, 5mM 글루코오스, 0.85U G6PDH, 37nM GK)을 첨가하여 (최종 100㎕) 상온에서 10분간 반응시킨 후, 340nm에서 NADH의 흡광도를 UV 분광기(Molecular Device)로 측정하였다.
본 발명의 화합물의 효소 활성도는 AC1.5 (효소활성을 1.5배 증가시키는 화합물의 농도, nM)로 나나내며, 0.001 uM 에서 30 uM 이하이고, 바람직하게는 0.001 uM 에서 10 uM, 보다 바람직하게는 0.001 uM 에서 1 uM 이다. 대표적인 화합물의 효소활성도는 표 1에 나타내었다.
Figure 112008088048831-PAT00536
Figure 112008088048831-PAT00537
Figure 112008088048831-PAT00538
실험예 2: 수컷 C57BL/6 마우스에서 글루코키나아제 활성화제의 단회 경구투여후 혈당강하 실험
24시간동안 수컷 C57BL/6 마우스에 30mg/kg 체중의 용량으로 본 발명에 따른 글루코키나아제 활성화제를 단회 경구투여하였다. 매체는 용해도에 따라 증류수, pH 1.2 HCl 완충액 용액, 0.5% 메틸 셀룰로오스 증류수 용액, 10% Gelucire/pH 1.2 HCl 완충액 용액(1/1) 중에서 선택하였고, 실험당일 측정한 체중을 기준으로 0.1ml/10g 체중의 매체용량으로 글루코키나아제 활성화제를 녹였다.
혈당은 혈당측정 한시간전 (시간= -1)에 미정맥 절단 (tail vein cutting)을 실시하고, 글루코키나아제 활성화제 투여직전 (시간 = 0), 투여후 1, 2, 4, 8, 12, 24시간째 미정맥에서 채혈하여 automatic glucometer (Accu-Chek® Active, Roche, USA)에 장착하고, 아큐첵 액티브 글루코즈 스트립의 노란색 패드에 혈액을 5㎕ 떨어뜨려 측정된 수치를 기록하였다.
실험에 사용하는 마우스는 실험전일에 4시간절식혈당평균 및 표준편차가 균일하도록 군분리 (n=10, 매체군의 경우 n=4)하였고, 사료는 자유급식을 하였다.
글루코키나아제 활성화제 투여후 24시간 동안의 매체대조군 대비 혈당-곡선하면적 (AUC)을 계산하여 매체대조군 100% 대비 % 비율로, 대표적 화합물의 혈당강하 효과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112008088048831-PAT00539
Figure 112008088048831-PAT00540

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    [화학식 1]
    Figure 112008088048831-PAT00541
    상기 식에서,
    X는 O 또는 NH를 나타내고,
    n은 0 내지 3의 수이며,
    Y는 직접결합, -(CH2)pO-, -(CH2)q-, 또는 -(CH2)qSO2- 를 나타내고,
    p은 0 내지 2의 수이며,
    q은 1 내지 3의 수이고,
    R1는 수소, -(CR4R5)p-A-R6 또는 -(CR4R5)q-R6를 나타내며,
    p 및 q는 상기 정의한 바와 같고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며,
    A는 6~12원 아릴 또는 임의로 옥소를 포함하는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내 거나, 각각 O, S, 및 N 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    R6는 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내며,
    R2는 수소, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~12원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, C1-C6-알킬설포닐에 의해 임의로 치환된 6~12원 아릴을 나타내고,
    R3는 R7-X-B-X’- 이며,
    B는 직접결합을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    X 및 X’는 각각 독립적으로 직접결합을 나타내거나, -CO-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -NR4-, -OC(O)-, -O-, -(CH2)pC(O)-, -(CH2)pO-, -(CH2)pNR4-, -C(O)NR4- 및 -S(O)r- 로 이루어진 그룹에서 선택되며, p 및 q는 상기 정의한 바와 같고, r는 0 내지 2의 수이며, R4는 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내고,
    R7은 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로게노-C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 6~12원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내며,
    상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있고, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 O 또는 NH를 나타내고,
    n은 0 내지 3의 수이며,
    Y는 직접결합, -(CH2)pO-, -(CH2)q-, 또는 -(CH2)qSO2- 을 나타내고,
    p은 0 내지 2의 수이며,
    q은 1 내지 3의 수이고,
    R1는 -(CR4R5)p-A-R6 또는 -(CR4R5)q-R6를 나타내며,
    p 및 q는 상기 정의한 바와 같고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며,
    A는 6~12원 아릴 또는 임의로 옥소를 포함하는 C3-C7-사이클로알킬을 나타내 거나, 각각 O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    R6는 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내며,
    R2는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, C1-C6-알킬설포닐에 의해 임의로 치환된 6~10원 아릴을 나타내고,
    R3는 R7-X-B-X’- 이며,
    B는 직접결합을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4~10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    X 및 X’는 각각 독립적으로 직접결합을 나타내거나, -CO-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -NR4-, -OC(O)-, -O-, -(CH2)pC(O)-, -C(O)NR4- 및 -S(O)r- 로 이루어진 그룹에서 선택되며, p 및 q는 상기 정의한 바와 같고, r은 0 내지 2의 수이며, R4는 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내고,
    R7은 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 6~12원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 -(CH2)p-A-R6 또는 -(CR4R5)q-R6를 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 2의 수이며, q는 1 내지 3의 수이고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며, A는 6~12원 아릴 또는 임의로 옥소를 포함하는 3~6원 사이클로알킬을 나타내거나, O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 나타내고, R6는 수소, 할로겐, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 디플루오로사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, (테트라하이드로피란-4-일)메틸, 테트라하이드로티오피란, 4-옥소-사이클로헥실, (1-메탄설포닐)피롤리딘, (1-아세틸)피페리딘, 4-니트로페닐 및 메틸프로피올레이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Y가 직접결합, -O-, -(CH2)O-, -(CH2)- 또는 -(CH2)SO2-를 나타내는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R2가 수소, 할로겐, C1-C3-알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내거나, 메탄설포닐에 의해 임의로 치환된 6~10원 아릴을 나타내는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 메탄설포닐페닐, 피리딘, 모포린, 1,2-이미다졸, 1,3-이미다졸, 피롤리딘 및 피롤로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, B가 직접결합을 나타내거나, 각각 C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 피라졸, 이미다졸 또는 옥사디아졸을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, S 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~9원 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, B가 직접결합을 나타내거나, 하기 화학식 (i) 내지 (xi)로 표시되는 구조로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물:
    Figure 112008088048831-PAT00542
    상기 식에서 R7은 제1항 또는 제2항에 정의한 바와 같다.
  10. 제2항에 있어서, X’가 직접결합을 나타내거나, -CO-, - NR4CO-, -SO2- 및 -O-로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  11. 제2항에 있어서, X가 직접결합을 나타내거나, -C(O)NR4-, -NR4-, -OC(O)-, -NR4C(O)-, -(CH2)C(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)-를 나타내는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, X가 직접결합을 나타내거나, -C(O)NH-, -C(O)N(Me)-, -NH-, -N(Me)-, -OC(O)-, -N(Me)C(O)-, -(CH2)C(O)-, -S(O)2- 및 -C(O)-로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  13. 제2항에 있어서, R7이 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬 또는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 임의로 할로겐 치환된 6~10원 아릴을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R7이 수소, 하이드록시, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, t-부틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 페닐, 2-플루오로페닐, 피페리딘, 피리딘, 1,3-피라진, 1,4-피라진, 퓨란, 트리플루오로메틸, 1,2,3,4-테트라졸 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  15. 제2항에 있어서,
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올;
    {(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    {(R)-2-[7-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로 -티아졸-4-일}-메탄올;
    {(R)-2-[7-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    {(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    {(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    {(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    {(R)-2-[5-브로모-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    {(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하 이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    {(R)-2-[5-(피리딘-3-일옥시)-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    사이클로펜틸-[2-((R)-4-피롤리딘-1-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    사이클로펜틸-[2-((R)-4-모포린-4-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    사이클로펜틸-[2-((R)-4-디메틸아미노메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    {(R)-2-[5-모포린-4-일메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-피라졸-1-일메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-이미다졸-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    {(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(1H-피롤-3-일메틸)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [7-사이클로펜틸아미노-2-((R)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2- 일)-1H-인돌-5-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-에탄올;
    {(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터;
    {(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
    [(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    2-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-에탄올;
    {(R)-2-[5-브로모-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    2-{(R)-2-[5-브로모-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
    {(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
    {(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로 -티아졸-4-일}-아세트산;
    2-{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
    {(R)-2-[5-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터;
    {(R)-2-[5-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-프로폭시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    {(R)-2-[5-페녹시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    {(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터;
    {(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    {(R)-2-[5-(피리딘-3-일옥시)-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 메틸 에스터;
    {(R)-2-[5-(피리딘-3-일옥시)-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    {(R)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    {(R)-2-[5-메틸-7-(4-옥소-사이클로헥실아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    {(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(4-메탄설포닐-페녹시)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로- 티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
    사이클로펜틸-{5-메탄설포닐메틸-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-모포린-4-일-에타논;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(2-모포린-4-일-에틸)-아세타미드;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티 아졸-4-일]-N-(3-모포린-4-일-프로필)-아세타미드;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-메틸-아세타미드;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N,N-디메틸-아세타미드;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에타논;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에타논;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-피페리딘-1-일-에타논;
    2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-N-메틸-아세타미드;
    2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-1-모포린-4-일-에타논;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로- 티아졸-4-일]-N-(2-모포린-4-일-에틸)-아세타미드;
    1-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에타논;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-메틸-아세타미드;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-모포린-4-일-에타논;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-에틸-아세타미드;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-메틸-아세타미드;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-모포린-4-일-에타논;
    N-메틸-2-{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세타미드;
    1-모포린-4-일-2-{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에타논;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H- 인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에타논;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페리딘-4-올;
    (4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-2-온;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(1,1-디옥소-티오모포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로 -티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피라졸-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    (S)-1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-카르복실산;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 에틸 에스터;
    3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산;
    1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-온;
    1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3-카르복실산;
    1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3-카르복실산 디메틸아미드;
    [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카밤산 티-부틸 에스터;
    (2-{(R)-4-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸- 2-일}-5-클로로-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세타미드;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-에타논;
    1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-테트라졸-1-일-에타논;
    1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-3,3,3-트리플루오로-프로판-1-온;
    [4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-퓨란-2-일-메타논;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2’]바이피라지닐-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    {2-[(R)-4-(2-아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-플루오로-1H-인 돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
    사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-플루오로-1H-인돌-7-일}-아민;
    사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    사이클로펜틸-(2-{(R)-4-[2-(1,1-디옥소-티오모포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-아민;
    4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-2-온;
    1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에타논;
    사이클로펜틸-{5-플루오로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    {2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-플루오로-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    {5-플루오로-2-[(R)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일] -1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    {5-플루오로-2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    1-[4-(2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸-피페라진-1-일)-에타논;
    (2-{(R)-4-[2-(1,1-디옥소-티오모포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
    (5-플루오로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    4-(2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-2-온;
    1-[4-(2-{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-에타논;
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-메톡시-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2- 일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    {2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에타논;
    2-하이드록시-1-[4-(2-{(R)-2-[5-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-에타논;
    3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
    3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로판-1-올;
    3-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-프로피온산;
    3-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-프로판-1-올;
    3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-N-(2-모포린-4-일-에틸)-프로피온아미드;
    3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티 아졸-4-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    1-(4-{3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로필}-피페라진-1-일)-에타논;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(3-모포린-4-일-프로필)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
    3-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4- 일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산 에틸 에스터;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산;
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-사이클로펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    [(R)-2-(7-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    1-(4-{2-[(R)-2-(7-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논;
    2-[(R)-4-(2-모포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-7-페녹시-1H-인돌;
    7-페녹시-2-[(R)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌;
    디메틸-{2-[(R)-2-(7-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-아민;
    [(S)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    {(S)-2-[7-(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    ((S)-2-{7-[(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산;
    ((S)-2-{7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산;
    {(S)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    {(S)-2-[7-(1-아세틸-피롤리딘-3-일아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    [(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    ((S)-2-{5-페녹시-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산;
    {(S)-2-[5-페녹시-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    {(S)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    [(S)-2-(7-사이클로부틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    {(S)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    {(S)-2-[7-(사이클로프로필메틸-아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    ((S)-2-{5-메틸-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산;
    {(S)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    [(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸에스터;
    [(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    {(S)-2-[7-(4,4-디플루오로-사이클로헥실아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산;
    (2-{(S)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-클로로-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(S)-4-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(S)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    1-(4-{2-[(S)-2-(7-아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    1-(4-{2-[(S)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    {5-메틸-2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    1-(4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
    사이클로펜틸-{5-페녹시-2-[(S)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-카복시산 t-부틸 에스터;
    사이클로펜틸-(2-{(S)-4-[2-(3-메틸-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-페녹시-1H-인돌-7-일)-아민;
    4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-2-온;
    (4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메탄온;
    사이클로펜틸-(5-페녹시-2-{(S)-4-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-아민;
    사이클로펜틸-[2-((S)-4-{2-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-5-페녹시-1H-인돌-7-일)-아민;
    1-(4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    {(R)-1-[2-[(S)-2-{5-메틸-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
    N-((R)-1-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-3-일)-아세트아미드;
    (2-{(S)-4-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}- 5-페녹시-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    {5-메틸-2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)메틸-아민;
    {2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-페녹시-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민;
    4-[2-((S)-2-{5-페녹시-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-에틸]-피페라진-2-온;
    사이클로펜틸-{5-페녹시-2-[(S)-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일)-아민;
    (4,4-디플루오로-사이클로헥실)-{2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일)-아민;
    (2-{(S)-4-[2-(3-메틸-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-피라진-7-일]-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-페녹시-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민;
    4-[2-((S)-2-{5-페녹시-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-에틸]-피페라진-2-온; 및
    4-(2-{(S)-2-[7-(4,4-디플루오로-사이클로헥실아미노)-5-페녹시-7-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-2-온으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  16. 활성 성분으로서 제1항에 정의된 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 글루코키나아제 활성화용 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 당뇨 관련 질환 또는 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 당뇨병이 제1형 당뇨병인 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 당뇨병이 제2형 당뇨병인 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 당뇨병의 합병증이 신경성 질환, 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증인 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 혈당 강하용 조성물.
  22. 활성성분으로서 제1항에 정의된 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는, 글루코키나아제의 활성 저하에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료제 조성물의 제조방법.
KR1020080131504A 2007-12-20 2008-12-22 글루코키나아제 활성화제 및 이를 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물 KR101133772B1 (ko)

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