KR101098583B1 - 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체 - Google Patents

세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 기관, 독립된 세포시스템 또는 조직의 저온보관, 이식수술 또는 이식 후 발생하는 재관류에 의한 손상을 예방하는 효과를 지닌 화학식 (1)의 인돌 및 인다졸 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 세포, 조직 및 장기 보존제 조성물, 보존 방법 및 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
인돌 및 인다졸 유도체, 세포 및 장기 보존제, 관류 용액

Description

세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체 {Indole and indazole compounds having the effect of the cell, tissue and organ protection}
본 발명은 화학식 (1)로 대표되는 인돌 및 인다졸 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 동물의 세포, 조직 또는 장기 보존제 조성물, 보존 방법 및 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 인돌 및 인다졸 화합물은 동물 세포, 조직 및 이식용 장기를 보호하고 이동 또는 보관시 손상을 억제하는 효과를 갖는다. 나아가, 본 발명의 인돌 및 인다졸 화합물은 이식 후 조직 또는 기관에서 재관류에 의한 손상으로부터 장기를 보호하는 효과를 갖는다.
최근 들어 외과수술의 기술적인 발전뿐아니라 면역 억제제(immunosuppressant)와 같은 약제의 발전에 따라 장기이식의 사례가 늘어나고 있다. 그러나, 이식 받고자 하는 환자의 숫자는 많음에도 불구하고 이식에 적합한 상태로 유지되지 않아 버려지는 장기가 많아서 아직도 많은 환자들이 이식수술을 기다리는 것으로 보고되고 있다. 제공자(donor)로부터 적출된 장기가 곧바로 수용 자(recipient)에게 이식되는 것이 가장 이상적이지만, 반드시 이식수술이 곧바로 이루어지고 있지는 않기 때문이다. 따라서, 이식할 장기의 보존방법 개선을 통한 보관 시간의 연장과 함께 보관 하는 장기의 질적 향상은 시급한 연구과제로서 남아 있다.
현재, 장기를 보존하는데 있어서는 생체내(in vivo)의 생리적 환경을 제공하는 것보다는 장기의 대사억제를 목적으로 하는 저온보존법 (20도 이하, 일반적으로는 섭씨 4도)을 이용하며, 이러한 방법에 사용되는 여러 가지 보존액이 개발되어 임상적으로 사용되고 있다.
초기에는 유로코린즈액(Euro-Collin's)이 이용되었지만, 최근 미국 위스콘신 대학의 그룹에 의해 UW(University of Wisconsin, Wahlberg, J.A., et al., Transplantation, 43, pp. 5∼8, 1987)액이 개발되었고, 이는 췌장의 보존뿐만 아니라 간장이나 신장(腎臟)의 보존액으로서도 유용하여 간장의 보존기간이 실험적으로는 24시간으로 연장될 수 있었다. 하지만, 실제 임상에서는 환자의 보호를 위해 더 짧은 시간 동안만 사용되고 있다. 따라서, 장기의 생존능력(viability)을 장시간 동안 유지할 수 있고, 보다 우수한 장기보존 효과를 기대할 수 있는 보존액 또는 첨가 물질의 개발이 강하게 요구되고 있다
본 발명에 따른 인돌 및 인다졸 화합물은 의약적으로 매우 유용한 구조이며, 인돌 구조를 모핵으로 하는 화합물에 대한 연구결과가 많이 보고되어 있다. 예를 들어, 글루코키나아제에 대해 활성이 있다고 보고한 특허 WO2006/112549, 항종양 및 심혈관 생성 저해제로 유용하다고 보고한 특허 WO95/07276, 그리고 항생제로 사 용할 수 있다고 보고한 특허 WO2004/018428 등이 대표적이다.
본 발명자들은 각종 동물세포의 괴사(necrosis)를 억제함으로써, 장기이식을 위해 각종 조직 및 장기나 혈액을 보존할 때, 종래의 보존가능시간을 연장시키고 보호효과를 높이는 물질을 개발하고, 더 나아가 이식 후 장기의 기능을 향상시키기 위한 화합물을 개발하고자 집중적이고 광범위한 연구를 수행하였으며, 그 결과 하기 설명하는 바와 같은 화학식 (1)로 대표되는 인돌 및 인다졸 유도체가 탁월한 효과를 보임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명에 따른 인돌 및 인다졸 화합물은 본 출원인에 의해 이미 대한민국 특허출원 제10-2007-0082687호, 10-2008-0080519호 및 10-2008-0080537호에 개시되고 청구된 바 있다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효 성분으로서 화학식 (1)로 대표되는 인돌 및 인다졸 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 동물의 세포, 조직 또는 장기 보존제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 (1)로 대표되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 세포, 조직 및 장기보존제 조성물, 구체적으로, 기관, 독립된 세포시스템 또는 조직의 저온보관, 이식수술 또는 이식 후 발생하는 재관류에 의한 손상을 예방하는 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 활성성분으로 포함함을 특징으로 하는 본 발명에 따른 조성물을 이식용으로 사용되는 동물의 세포, 조직 또는 장기의 보존에 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 하기 화학식 (1)의 인돌 및 인다졸 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 활성 성분으로서 사용한다.
Figure 112009000288012-pat00001
상기 식에서,
X는 C 또는 N을 나타내고,
n은 0 또는 1이며, X가 C일 때는 n이 1이고, X가 N일 때는 n이 0을 나타내며,
A는 직접 결합을 나타내거나, C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
R1는 수소, -C(O)-B-X’-R7 또는 -(CR5R6)m-B-X’-R7를 나타내며,
m은 0 내지 4이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며,
B는 직접 결합을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
X’는 직접 결합을 나타내거나, -C(O)-, -SO2-, -CO2- 또는 -C(O)NR5-를 나타내며,
R7은 수소, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 할로겐, (CR5R6)m-페닐, (CR5R6)m-하이드록시 또는 (CR5R6)m-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 임의로 옥소를 포함하며 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원환이며,
R2는 -(CR5R6)m-D-X”-R8을 나타내고,
D는 직접 결합을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
X”는 직접 결합을 나타내거나, -C(O)-, -C(O)O-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5- 또는 -O- 를 나타내고,
R8은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 트리(C1-C6-알킬)실란 또는 하이드록시-C1-C6-알킬을 나타내며,
R3는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아릴-R9 또는 (CR5R6)m-D-R9를 나타내고,
R9은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 시아노, 니트로 또는 C1-C6-알콕시를 나타내며,
R4는 -(CR5R6)m-Y-D-R10을 나타내고,
Y는 직접 결합, -C(O)O- 또는 -O-를 나타내며,
R10은 수소, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 카복시-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -C(O)O-R5을 나타내고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 치환기에 대한 정의에서, 용어 ‘알킬’은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는“불포화 알킬(unsaturated alkyl)”일 수 있다. “알케닐(alkenyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, “알키닐(alkynyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의 미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 별도로 정의되지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 ‘알콕시’는 별도로 정의되지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 ‘사이클로알킬’은 별도로 정의되지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 별도로 정의되지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 ‘헤테로아릴’은 별도로 정의되지 않는 한 N, O 및 S 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 ‘헤테로사이클’은 별도로 정의되지 않는 한 N, O 및 S 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8-사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명 이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은
X는 C 또는 N을 나타내고,
n은 0 또는 1이며, X가 C일 때는 n이 1이고, X가 N일 때는 n이 0을 나타내며,
A는 직접 결합을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
R1는 수소, -C(O)-B-X’-R7 또는 -(CR5R6)m-B-X’-R7를 나타내며,
m 은 0 내지 2이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며,
B는 직접 결합을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하고 임의로 할로겐 치환된 C4-C7-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
X’는 직접 결합을 나타내거나, -C(O)-, -SO2-, -CO2- 또는 -C(O)NH-를 나타내며,
R7은 수소, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 할로겐, (CR5R6)m-페닐, (CR5R6)m-하이드록시, (CR5R6)m-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 임의로 옥소를 포함하며 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원환이며,
R2는 -(CR5R6)m-D-X”-R8을 나타내고,
D는 직접 결합을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
X”는 -C(O)-, -C(O)O-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5- 또는 -O- 를 나타내고,
R8은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 트리(C1-C6-알킬)실란 또는 하이드록시-C1-C6-알킬을 나타내며,
R3는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아릴-R9 또는 (CR5R6)m-D-R9를 나타내고,
R9은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 시아노, 니트로 또는 C1-C6-알콕시를 나타내며,
R4는 -(CR5R6)m-Y-D-R10을 나타내고,
Y는 직접 결합, -C(O)O- 또는 -O-를 나타내며,
R10은 수소, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 카복시-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -C(O)O-R5를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물에서 X는 C 또는 N 이며, 각각의 경우에 대한 화합물의 구조는 하기 화학식 (1a) 또는 (1b)로 표시될 수 있다.
Figure 112009000288012-pat00002
Figure 112009000288012-pat00003
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물에서 치환기 A는 더욱 바람직하게는 페닐, 피리딘, 1,4-피라진, 4,5-디하이드로-티아졸, 티아졸, 4,5-디하이드로옥사졸, [1,2,4]옥사디아졸 및 [1,3,4]옥사디아졸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R1은 더욱 바람직하게는 -C(O)-B-X’-R7 또는 -(CHR5)m-B-X’-R7을 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 2이며, R5는 C1-C3-알킬을 나타내고, B는 직접 결합을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하고 임의로 할로겐 치환된 C5-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고, X’는 직접 결합을 나타내거나, -C(O)-, -SO2-, -CO2- 또는 -C(O)NH- 를 나타내며, R7은 수소, C1-C3-알킬, 할로게노-C1-C3-알킬, 할로겐, (CH2)m-페닐, (CH2)m-하이드록시, (CH2)m -헤테로사이클을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클은 임의로 옥소를 포함하고, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원환이다. 치환기 R1에서 B는 가장 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 옥소사이클로헥실, 피롤리딘, 디플루오로사이클로헥실 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 그룹에서 선택되며, R7은 가장 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질, 하이드록시메틸, (몰포린-4-일)-에틸, 테트라하이드로퓨란, 2,2,2-트리플루오로에틸, 하이드록시에틸, 1,1-디옥소티오몰포린, 테트라하이드로피란, (테트라하이드로피란-4-일)-메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R2에서 D는 더욱 바람직하게는 직접 결합을 나타내거나, 피페라진, 피롤리딘, 몰포린, 1,1-디옥소티오몰포린 및 옥소피페라진으로 이루어진 그룹에서 선택되며, R8은 더욱 바람직하게는 수소, 에틸, 하이드록시메틸, 메틸 및 불소로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R3는 더욱 바람직하게는 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 환 멤버로서 N, S 및 O 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소를 포함하는 6원 헤테로사이클릴메틸을 나타낸다. R3는 가장 바람직하게는 수소, 브롬, 페닐, 메톡시-페닐, 몰포린- 4-일-메틸, 옥소피페라진-4-일-메틸, 1,1-디옥소-티오몰포린-4-일-메틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R4는 더욱 바람직하게는 -(CH2)m-Y-D-R10을 나타내고, m은 0 내지 2이며, Y는 직접 결합을 나타내거나 -C(O)O- 또는 -O-를 나타내고, D는 피리딘을 나타내거나 임의로 옥소를 포함하며 N, S 및 O 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 나타내며, R10은 수소, 할로겐, C1-C3-알킬, -(CH2)-CO2H, 아릴 또는 -C(O)O-R5을 나타내고, 여기에서 R5는 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타낸다. 치환기 R4에서 D는 가장 바람직하게는 1,1-디옥소-티오-몰포린, 옥소피페라진, 피리딘, 몰포린 및 4,5-디하이드로-티아졸로 이루어진 그룹에서 선택되며, R10은 가장 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 및 -(CH2)-CO2H 로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다:
사이클로펜틸-[2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
[2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-(4-메틸-사이클로헥실)-아민;
[2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-피페리딘-4-일-아민;
2-5-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-에탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올;
사이클로펜틸-[2-((R)-4-피롤리딘-1-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
{(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
{(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
{(R)-2-[5-(피리딘-3-일옥시)-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-에타논;
1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-올;
[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
사이클로펜틸-(2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(2-피라진-2-일-1H-인돌-7-일)아민;
(2-피라진-2-일-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
사이클로펜틸-(2-티아졸-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스터;
2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-카르복실산;
[2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올;
[2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-일]-메탄올;
사이클로펜틸-(5-메틸-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
사이클로헥실-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
1-[4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일아미노)-피페리딘-1-일]-에타논;
(1-메틸-피페리딘-4-일)-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일아미노)-사이클로헥사논;
(1-벤질-피롤리딘-3-일)-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸메틸-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
N-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-벤자미드;
사이클로펜틸-(5-메틸-2-피라진-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(5-에톡시-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(5-페녹시-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(3,5-디메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(2-사이클로헥실-5-메틸-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
사이클로펜틸-[5-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
1-[4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일아미노)-피페리딘-1-일]-에타논;
(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-피페리딘-4-일-아민 하이드로클로라이드;
2-하이드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일아미노)-피페리딘-1-일]-에타논;
(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일아미노)-사이클로헥산카르복실산;
4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일아미노)-사이클로헥산카르복실산 (2-몰포린-4-일-에틸)-아마이드;
사이클로펜틸메틸-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민;
(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-사이클로헥실-아민;
(1-벤질-피롤리딘-3-일)-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스터;
4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산;
[4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-페닐]-메탄올;
4-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스터;
2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스터;
2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산;
[2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-페닐]-메탄올;
7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산 에틸 에스터;
7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산;
(7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-메탄올;
(7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-아세트산 에틸 에스터;
(7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-아세트산;
2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[5-클로로-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[7-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일아미노)-5-페녹시-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로- 1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4R)-2-[7-(옥산-4-일아미노)-5-페녹시-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4R)-2-[7-(옥산-4-일메틸아미노)-5-페녹시-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[7-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[7-(옥산-2-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[5-메틸-7-[[1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-4-일]아미노]-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4R)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4R)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로- 1,3-티아졸-4-일]아세트산;
4-[2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페라진-2-온;
2-[(4S)-4-[2-(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)에틸]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일]-5-메틸-N-(옥산-4-일메틸)-1H-인돌-7-일-아민;
N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-5-메틸-2-[(4S)-4-(2-몰포린-4-일에틸)- 4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일-아민;
4-[2-[(4S)-2-[7-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페라진-2-온;
4-[2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일메틸아미노)-5-페녹시-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페라진-2-온;
2-[(4S)-4-(2-몰포린-4-일에틸)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일]-N-(옥산-4-일메틸)-5-페녹시-1H-인돌-7-아민;
5-메틸-2-[(4S)-4-(2-몰포린-4-일에틸)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일]-N-(옥산-4-일메틸)-1H-인돌-7-아민;
1-[2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페리딘-4-카복시아미드;
[(2R)-1-[2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피롤리딘-2-일]메탄올;
(2S)-1-[2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디 하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피롤리딘-2-카복시아미드;
4-[2-[(4R)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페라진-2-온;
2-[(4S)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-4-일]아세트산;
{(S)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일}-아세트산;
2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-4-일]에탄올;
{5-메틸-2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)아민;
4-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]-N-에틸피페리딘-1-카복시아미드;
[4-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]피페리딘-1-일]-(옥소란-3-일)메탄온;
2-[7-(옥산-4-일아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]아세트산;
2-[7-(사이클로펜틸메틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]아세트산;
5-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
2-[4-[(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]피페리딘-1-일]에탄온;
5-플루오로-N-[1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
N-[1-(1,1-디옥시안-4-일)피페리딘-4-일]-5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-아 민;
N-(옥산-4-일)-5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
메틸 2-[(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]아세테이트;
2-[(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]아세트산;
메틸 2-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]프로파노에이트;
2-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]프로파노산;
2-[(5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]아세트산;
2-[(5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]프로파노산;
2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일메틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
2-[(4S)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
메틸 2-[4-[5-클로로-7-(옥산-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세테이트;
메틸 2-[4-[5-클로로-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세테이트;
2-[4-[5-클로로-7-(옥산-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세트산;
5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일메틸)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
4-[[7-(옥산-4-일아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]메틸]피페라진-2-온;
5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-페닐-N-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-아민;
[4-[[5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-페닐-1H-인돌-7-일]아미노]피페리딘-1-일]-(옥소란-3-일)메탄온;
N-[4-[5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-7-(옥산-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세트아미드;
N-[4-[7-(디사이클로펜틸아미노)-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-1H-인돌-2-일]페닐]아세트아미드;
N-[4-[5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세트아미드;
N-사이클로펜틸-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-7-아민;
5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-(4-메톡시페닐)-N-(옥산-4-일)-1H-인돌-7-아민;
5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(3-메톡시부틸)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-(3-플루오로페닐)-N-(옥산-4-일)-1H-인돌-7-아민;
N-사이클로펜틸-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-(3-플루오로페 닐)-1H-인돌-7-아민;
3-브로모-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
3-브로모-5-(몰포린-4-일메틸)-N-(옥산-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
3-브로모-N-사이클로펜틸-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
3-브로모-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
5-클로로-N-(옥산-4-일)-3-페닐-1H-인돌-7-아민;
5-클로로-N-사이클로펜틸-3-페닐-1H-인돌-7-아민;
5-클로로-N-(옥산-4-일메틸)-3-페닐-1H-인돌-7-아민;
5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일)-3-페닐-2-트리메틸실릴-1H-인돌-7-아민;
4-[[5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-3-일]메틸]피페라진-2-온;
4-[[5-클로로-7-(옥산-4-일아미노)-2-페닐-1H-인돌-3-일]메틸]피페라진-2-온;
4-[[5-클로로-7-(옥산-4-일메틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-3-일]메틸]피페라진-2-온;
N-사이클로펜틸-3-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-7-아민;
3-(4-메톡시페닐)-N-(옥산-4-일)-1H-인다졸-7-아민;
3-(4-메톡시페닐)-N-(옥산-4-일메틸)-1H-인다졸-7-아민; 및
2-(7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-에탄올.
이밖에 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 중심(들)을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체 로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 (1) 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명하지만, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 (1) 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 (1)의 방법에 따라 화합물 (2)의 나이트로기를 환원시켜 아민 화합물 (3)을 제조하고, 형성된 아민기에 치환기를 도입하여 제조할 수 있다. 또는, 하기 반응식 (2) 내지 (8)에 기재된 방법으로 화합물 (4)의 R3, R5, R6, R7 치환체를 변형시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009000288012-pat00004
상기 반응식 (1)에서,
a는 Fe, Zn, 또는 H2 (Pd/C) 등이고,
b는 R7-B-CO-W 형태의 아실화제이며, 여기서 R7 및 B는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고, W는 OH 또는 이탈기, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 믹스드 언하이드라이드(Mixed anhydride) 등이며,
c는 R7-B=O 형태의 케톤 또는 R7-B-CHO 형태의 알데하이드 화합물, 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드 {NaBH(OAc)3} 또는 소듐사이아노보로하이드라이드 (NaBH3CN) 등이고,
R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R11은 A-R2 또는 CO2R12을 나타내고, 여기에서 A 및 R2는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며, R12는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R4는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R1은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
화합물(2)는 하기 반응식 (2) 내지 (8)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(3)은 화합물(2)을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원 반응은 산 촉매와 금속을 사용하거나, 수소가스 존재하에 금속 촉매를 사용하여 진행할 수 있다.
산 촉매와 금속을 이용하는 환원 반응에서 사용할 수 있는 산은, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염, 바람직하게는 염산, 아세 트산 또는 암모늄클로라이드 등이다. 산의 사용량은 화합물(2) 1 당량에 대하여, 통상 0.01 ~ 10 당량이고, 선호하는 것은 0.1~5 당량이다. 사용할 수 있는 금속은, 예를 들면, 철, 아연, 리튬, 소듐, 틴(통상적으로, 틴클로라이드) 등이며, 특히 바람직하게는 철, 아연, 틴클로라이드 등이다. 금속의 사용량은 화합물(2) 1 당량에 대하여, 통상 1 ~ 20 당량이고, 선호하는 것은 1~10 당량이다. 산 촉매 존재하의 금속 반응은 불활성 용매 중에서 진행할 수 있다. 불활성 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬 알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 에틸아세테이트와 같은 알킬에스터 등이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 등이다. 반응온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
수소가스 존재하에 금속 촉매를 이용하는 환원 반응에서 사용할 수 있는 금속 촉매는 팔라듐, 니켈, 플레티늄(platinum), 류테늄(ruthenium), 로듐(rhodium) 등이며, 특히 바람직하게는 팔라듐, 니켈 등이다. 금속 촉매의 사용량은 화합물(2) 1 당량에 대하여, 통상 0.001~2 당량이고, 선호하는 것은 0.01~1 당량이다. 수소가스의 압력은 통상 1~10 기압이고, 선호하는 것은 1~3 기압이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 알킬아세테이트 등, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 등에서 진행할 수 있다. 금속 촉매를 이용한 반응의 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(4)는 화합물(3)의 아실화반응 또는 환원성 알킬레이션 반응을 통해 제조할 수 있다.
화합물(3)의 아민기에 대한 아실화 반응은 염기 존재 하에 아실화제를 사용하여 진행할 수 있다. 사용할 수 있는 염기는 트라이에틸아민, 디아이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등과 같은 유기염기이다. 염기의 사용량은 화합물(3) 1 당량에 대하여, 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 아실화제 사용량은 화합물(3) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 클로로알칸 등, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10~100도이고, 선호하는 것은 -10~50도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(3)의 아민기에 대한 환원성 알킬레이션은 환원제를 사용해서 알데하이드 또는 케톤과의 반응을 통해 수행할 수 있고 필요에 따라 산 촉매를 사용할 수 있다. 알데하이드 또는 케톤의 양은 화합물(3) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 사용할 수 있는 환원제는 소듐보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드, 소듐트라이아세톡시-보로하이드라이드 등이다. 환원제 사용량은 화합물(3) 1 당량에 대하여, 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 사용할 수 있는 산 촉매는, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등 과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염 등이고, 특히 바람직하게는 염산, 아세트산 등이다. 산의 사용량은 화합물(3) 1 당량에 대하여 통상 0.1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 클로로알칸, 바람직하게는 디클로로에탄, 클로로포름 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~100도이고, 선호하는 것은 -10~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
본 발명에 따른 화합물(2)는 하기 반응식 (2) 내지 (8)에 구체적으로 예시한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 (2)에서,
a는 금속 하이드록사이드(예를 들면, NaOH, LiOH)이고,
b는 결합제(예를 들면, EDC, CDI, BOP-Cl)이며,
c는 PCl5 또는 Tf2O 와 Ph3PO 이고,
d는 금속 촉매(예를 들면, Pd/C, MnO2 등) 또는 BrCCl3 등이고,
e는 환원제(예를 들면, NaBH4, LiAlH4)이며,
f는 I2 또는 MsCl 등이고,
g는 화합물(13)이며,
R2는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R4는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R12는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R13은 NO2 또는 R1을 의미하며,
R14은 p-MeOBn 또는 Ph3C를 나타내며,
Q가 질소일 경우 R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 6~12원 아릴 또는 5~12원 헤테로아릴을 나타내거나, R15 및 R16이 서로 연결되어서 3~10원 환을 형성할 수 있고,
Q가 산소 또는 황일 경우, R15은 H, C1-C6-알킬, 6~12원 아릴 또는 5~12원 헤테로아릴을 나타내며, R16은 존재하지 않고,
W는 이탈기, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 등의 할로겐 또는 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 등의 설포닐이다.
화합물(5)는 반응식 (7) 또는 (8)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(6)은 염기를 사용한 화합물(5)의 가수분해 반응을 통해 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 염기는 리튬하이드록사이드, 소듐하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 금속바이카보네이트, 또는 금속카보네이트 등이다. 염기의 사용량은 화합물(5) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 가수분해 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 테트라 하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(7)은 하기 반응식 (9)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(8)은 화합물(6)의 카르복실산과 화합물(7)의 아민기의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다. 결합 반응에 사용할 수 있는 공지 결합제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC), 1,1'-디카보닐디이미다졸(CDI) 등의 카보이미드류를 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)과 혼합된 상태로 사용하거나, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄(HATU) 등을 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 결합제의 사용량은 화합물(6) 1 당량에 대하여, 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 사용되는 HOBT 또는 HOAT의 사용량은 화합물(5) 1 당량에 대하여, 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 아민의 염산염을 결합반응에 사용할 때는 염기를 이용하여 산을 제거해야 한다. 이때 사용되는 염기는 트라이에틸아민, 디아이소프로필에틸아민 같은 유기염기이다. 염기의 사용량은 화합물(7) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 결합 반응은 불활성 용매 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응시간은 통 상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다
화합물(9)는 화합물(8)을 문헌[Journal of Organic Chemistry, 68(24), 2003, 9506~9509과 Tetrahedron, 55(34), 1999, 10271~10282 등]에 기재된 방법으로 고리화 반응시켜 제조할 수 있다.
R14이 p-메톡시벤질(p-MeOBn) 그룹이면, 포스포러스펜타클로라이드(PCl5) 를 사용하여 디클로로메탄 용매에서 고리화 반응시킨다. PCl5의 사용량은 화합물(8) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 반응 온도는 통상 -10~50도이고, 선호하는 것은 0~25도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다
R14이 트라이페닐메틸(Ph3C) 그룹이면, 트라이플루오로메탄설포닉-언하이드라이드(Tf2O)와 트라이페닐포스핀옥사이드(Ph3PO)를 사용하여 디클로로메탄 용매에서 고리화 반응시킨다. 사용량은 화합물(8) 1 당량에 대하여 각각 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 반응 온도는 통상 -10~50도이고, 선호하는 것은 0~25도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(10)은 화합물(9)에 디하이드로제네이션 시약 또는 금속 촉매을 사용하거나, 염기를 사용한 순차적인 이탈기의 도입과 제거 방법을 통해 제조할 수 있다.
디하이드로제네이션 시약은 황, 셀레늄, 다양한 종류의 퀴논{예를 들면, 2,3-디클로로-5,6-디사이아노-벤조퀴존(DDQ)} 등이고, 디하이드로제네이션 금속 촉 매는 팔라듐(통상적으로, Pd/C), 플레티늄, 니켈(통상적으로, NiO2), 망간(통상적으로, MnO2) 등이다. 디하이드로제네이션 시약의 사용량은 화합물(9) 1 당량에 대하여 통상 1~20 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 디하이드로제네이션 금속 촉매의 사용량은 화합물(9) 1 당량에 대하여 통상 0.001~10 당량이고, 선호하는 것은 0.1~1 당량이다. 사용되는 용매는 벤젠, 톨루엔, 데칼린(decalin), 퀴놀린(quinoline) 등이다. 반응 온도는 통상 25~400도이고, 선호하는 것은 25~200도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
이탈기 도입에 사용되는 시약에는 커퍼(II) 브로마이드(CuBr2), 브로모트라이클로로메탄(BrCCl3), N-브로모석시니미드(NBS) 등이 있고, 사용량은 화합물(9) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 사용되는 염기는, 예를 들면, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트 등의 무기 염기, 트라이에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언데카-7-엔(DBU) 등의 유기 염기이며, 특히 바람직하게는 소듐카보네이트, DBU 등이다. 염기의 사용량은 화합물(9) 1 당량에 대하여 통상 0~10 당량이고, 선호하는 것은 0~3 당량이다. 사용되는 용매는 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 클로로알칸 등, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름 등이다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 0~100도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(11)은 화합물(6), (15), (16)의 합성방법을 사용하여 화합물(10)의 가수분해 반응, 환원 반응, 아민과 산의 결합 반응, 아민의 치환 반응 등을 통해 제조할 수 있다.
화합물(12)는 화합물(6)의 합성방법을 사용하여 화합물(9)의 가수분해 반응을 통해 제조할 수 있다.
화합물(14)는 화합물(8)의 합성방법을 사용하여 화합물(12)의 카르복실산과 화합물(13)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다.
화합물(15)는 화합물(9)의 에스터기를 알코올기로 변형시키고 이탈기 X를 도입하여 제조할 수 있다.
에스터기를 알코올기로 환원시키기 위해 사용하는 환원제는, 예를 들면, 소듐보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 보레인, 리튬알루미늄하이드라이드, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H) 등이다. 환원제 사용량은 화합물(9) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르 등, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 에테르 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -78~100도이고, 선호하는 것은 -10~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
알코올기에 이탈기를 도입하는 방법은 할로겐화 또는 설포닐화 반응 등이다. 할로겐화 반응은 요오드, 브롬, N-요오도석시니미드(NIS), N-브로모석시니미 드(NBS), 카본테트라클로라이드(CCl4), 카본테트라브로마이드(CBr4) 등의 시약을 사용하여 이미다졸, 디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 염기와 트라이페닐포스핀(Ph3P), 트라이부틸포스핀(Bu3P) 등의 포스핀 존재하에 진행할 수 있다. 사용되는 할로겐화제, 염기, 포스핀 화합물은 각각 화합물(9) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토나이트릴 등에서 진행한다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 0~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12 시간이다.
설포닐화 반응은 피리딘, 트라이에틸아민 등의 유기염기 하에서 메탄설포닐클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드 등의 시약을 사용하여 진행할 수 있다. 설포닐화제와 염기의 사용량은 각각 화합물(9) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 클로로알칸 등, 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 0~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(16)은 염기를 사용하여 화합물(13)과 화합물(15)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다. 염기로는, 예를 들면, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트 등의 무기염기, 트라이에틸아민, 디아이소프로필에틸아민, 1,8-디아자 바이사이클로[5,4,0]언데카-7-엔(DBU) 등의 유기염기, 바람직하게는 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, DBU 등을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물(13) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 알킬나이트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
Figure 112009000288012-pat00006
상기 반응식 (3)에서,
a는 결합제(예를 들면, EDC, CDI, BOP-Cl)이고,
b는 PCl5 또는 Tf2O 와 Ph3PO이며,
c는 금속하이드록사이드(예를 들면, NaOH, LiOH)이고,
d는 I2 또는 MsCl 등이며,
e는 화합물 (13)이고,
R4는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R12, R13, R14, R15, R16 및 Q는 반응식 (2)에서 정의한 바와 같다.
화합물(17)은 반응식 (10)에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(18)은 반응식 (2)의 화합물(8) 합성방법에 따라 화합물(6)과 화합물(17)을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물(19)는 반응식 (2)의 화합물(9) 합성방법에 따라 화합물(18)을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물(20)은 반응식 (2)의 화합물(6) 합성방법에 따라 화합물(19)를 사용하여 제조할 수 있다.
화합물(21)은 반응식 (2)의 화합물(16) 합성방법에 따라 화합물(20)을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009000288012-pat00007
상기 반응식 (4)에서,
a는 SOCl2 또는 (COCl)2; 및 NH4OH 수용액이고,
b는 라엔손(Lawesson) 시약이며,
c는 화합물(23)이고,
R2는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R4는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R13은 반응식 (2)에서 정의한 바와 같으며,
W는 이탈기로서, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 등과 같은 할로겐이거나, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐과 같은 설포닐 등이다.
화합물(22)는 화합물(6)의 카르복실산을 아미드로 변형시킨 후 라엔손 시약을 이용하여 티오아미드로 변화시켜 제조할 수 있다.
화합물(6)의 카르복실산을 아미드로 변형하는 방법은 사이오닐클로라이드(SOCl2) 또는 옥살릴클로라이드{(COCl)2}를 이용하여 엑시드클로라이드를 만든 후에 암모니아수와 반응시키는 것이다. 사용되는 클로리네이션 시약의 사용량은 화합물(6) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 암모니아수의 사용량은 통상 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등에서 진행한다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 -10~100도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
티오아미드기는 아미드를 라엔손 시약와 반응시켜 만들 수 있다. 라엔손 시약 사용량은 화합물(6) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등 의 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 클로로알칸, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족탄화수소 등, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -25~200도이고, 선호하는 것은 25~150도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(23)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나 WO199902501에 기재된 것과 같은 공지의 방법을 통해 제조할 수 있다.
화합물(24)는 화합물(22)와 화합물(23)의 결합 반응에 의해 제조할 수 있고, 이때 필요에 따라 염기를 사용할 수 있다. 염기로는, 예를 들면, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트 등의 무기염기, 디아이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기 염기, 특히 바람직하게는 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트 등을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물(22) 1 당량에 대하여 통상 0~10 당량이고, 선호하는 것은 0~5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 알킬나이트릴, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
Figure 112009000288012-pat00008
상기 반응식 (5)에서
a는 아민 화합물(25), 결합제(예를 들면, EDC, CDI, BOP-Cl)이고,
b는 라엔손(Lawesson) 시약이며,
c는 염기(예를 들면, K2CO3, Cs2CO3)이고,
R2는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R4는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R13은 반응식 (2)에서 정의한 바와 같으며,
W는 이탈기, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 등의 할로겐이거나, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 등과 같은 설포닐 등이다.
화합물(25)는 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나 문헌[Tetrahydron Letters, 28(48), 6068~72, 1987, 또는 Oragnic Process Research & Development 10(3), 472~480, 2006]에 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다.
화합물(26)은 아미드 합성과 라엔손 시약을 이용한 티오아미드 합성을 순차적으로 진행하여 제조할 수 있다. 화합물(6)과 화합물(25)의 결합을 통한 아미드 합성은 반응식 (2)의 아미드 화합물(8)을 만드는 방법을 사용하여 진행할 수 있고, 티오아미드 화합물(26)의 합성은 반응식 (4)의 화합물(22)를 만드는 방법을 사용하여 진행할 수 있다.
화합물(27)은 염기를 사용하여 화합물(26)의 고리화 반응을 통해 제조할 수 있다. 사용되는 염기는 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 디아이소프로필에틸아 민, DBU 등이다. 염기의 사용량은 화합물(26) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 알킬나이트릴, N,N-디메틸포름아미드과 같은 아미드, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
Figure 112009000288012-pat00009
상기 반응식 (6)에서
a는 H2NNH2이고,
b는 화합물(29)이며,
c는 결합제(예를 들면, CDI, BOP-Cl) 및 화합물(31)이고,
R2는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R4는 반응식 (2)에서 정의한 바와 같고,
R12 및 R13은 반응식 (2)에서 정의한 바와 같다.
화합물(28)은 화합물(5)와 하이드라진의 반응을 통해 제조할 수 있다. 하이드라진의 사용량은 화합물(5) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200 도이고, 선호하는 것은 25~120 도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(29)는 통상적으로 구매 가능한 화합물을 사용하였다.
화합물(30)은 화합물(28)과 화합물(29)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다. 필요에 따라 산 촉매를 사용할 수 있다. 화합물(29)의 사용량은 화합물(28) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 사용할 수 있는 산 촉매는, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기카본산, 암모늄클로라이드와 같은 아민산염, 염화알루미늄과 같은 루이스산 등에서 선택될 수 있다. 산의 사용량은 화합물(29) 1 당량에 대하여 통상 0.001~5 당량이고, 선호하는 것은 0.01~1 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족탄화수소, 사이클로헥산, 헥산 등의 포화 탄화수소, N,N-디메틸아미드와 같은 아미드에서 진행될 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(31)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나 US 2004/0019215에 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다.
화합물(32)는 화합물(6)과 화합물(31)의 결합 반응과 탈수화 반응을 순차적으로 진행하여 제조할 수 있다.
결합 반응에 사용되는 결합제의 사용량은 화합물(6) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸아미드에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 0~50도이며, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
결합 반응 후에 진행되는 탈수화 반응은 임의로 산 촉매를 사용하여 진행할 수 있다. 화합물(30)의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 진행할 수 있다.
Figure 112009000288012-pat00010
상기 반응식 (7)에서
a는 소듐나이트레이트(NaNO2); 틴클로라이드(SnCl2)이고,
b는 케톤 화합물(38), 염기(예를 들면, NaOAc)이며,
c는 산(예를 들면, 폴리인산 PPA)이고,
d는 NaNO2이고,
e는 화합물(42), 염기(예를 들면, NaOH)이며,
R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R11, R4 및 R12는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R13은 반응식 (2)에서 정의한 바와 같다.
화합물(36)은 구매 가능한 화합물이거나 문헌[Heterocycles, 68(11), 2285~99, 2006, 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 4903~4906, 2004] 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(37)은 구매 가능한 화합물이거나 문헌[Journal of the America Chemical Society, 198(48), 15374~75, 2006] 공지의 방법을 사용하여 화합물 (36)의 아민기를 하이드라진기로 변형시켜 만들 수 있다.
하이드라진 화합물(37)은 염산 존재 하에서 아민기와 NaNO2를 반응시켜 만든 다이아조늄 염(41)을 분리하지 않고, SnCl2를 사용하여 환원시켜 제조할 수 있다. 사용되는 NaNO2의 양은 화합물(36) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 2~5 당량이다. SnCl2의 사용량은 화합물(36) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 2~5 당량이다. 반응은 1~12N 염산 수용액, 선호하는 것은 4~8N 염산 수용액에서 수행한다. 반응 온도는 -10~50도이고, 반응시간은 통상 10분~ 60시간, 선호하는 것은 10분~ 6시간이다.
화합물(38)는 통상적으로 구매 가능한 화합물을 사용하였다.
하이드라존 화합물(39)은 화합물(37)과 케톤 화합물(38)의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다. 화합물 (37)이 중성 형태이면 염기를 사용하지 않고, 산성염 형태이면 중성 형태를 만들기 위해 염기를 사용해야 한다. 염기로는, 예를 들면, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 등의 금속 하이드록사이드, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트 등의 금속카보네이트, 소듐아세테이트 등의 금속아세테이트, 트라이에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있고, 선호하는 것은 소듐아세테이트, 소듐바이카보네이트 등이다. 염기의 사용량은 화합물(37) 1 당량에 대하여 통상 1~5 당량이고, 선호하는 것은 1~2 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 -10~100도이고, 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(39)는 문헌[Organic Process Research & Development, 2, 1988, 214~220]에 기재되어있는 Japp-Klingemann rearrangement 방법을 사용하여 염기 존재하에 다이아조늄염(41)과 화합물(42)를 반응시켜 제조할 수도 있다. 다이아조늄 염(41)의 제조에 사용되는 염산의 사용량은 화합물 (36) 1 당량에 대해 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 2~4 당량이다. 화합물(41)과 (42)의 반응에 사용되는 염기는 소듐하이드록사이드이고, 사용량은 화합물(42) 1 당량에 대하여 통상 1~20 당량이고, 선호하는 것은 1~10 당량이다. 50% 에탄올 수용액을 용매로 사용하고, 반응 온도는 -10~50도이다. 반응시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(40)은 산 촉매와 화합물(39)를 사용하여 제조할 수 있다. 합성에 사용되는 산은 폴리인산, 염산, p-톨루엔설폰산, 황산, 아세트산 등이며, 선호하는 것은 폴리인산이다. 폴리인산 자체만을 사용하거나, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소와 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 25~150도이고, 반응시간은 통상 5분~60시간, 선호하는 것은 5분~12시간이다.
화합물(42)는 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나 문헌[WO 2007040289, WO200601079 또는 Organic Letters 9(3), 397~400, 2007] 공지 방법을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112009000288012-pat00011
상기 반응식 (8)에서
a는 I2 이고,
b는 화합물(44), Pd, Cu(I), Bu4NI, 염기(예를 들면, Et3N, Et2NH)이며,
c는 금속 촉매{예를 들면, Pd(II) 또는 Cu(I)} 또는 염기(예를 들면, KH 또는 KOBut)이고,
d는 트라이메틸실릴아세틸렌 또는 2-메틸-3-부틴-2-올, Pd, Cu(I), 염기(예를 들면, Et3N, Et2NH)이고,
e는 테트라뷰틸암모늄플루오라이드(Bu4NF) 또는 NaOH이고,
f는 화합물(48), Pd(II), Cu(I), 염기(예를 들면, Et3N, Et2NH)이고,
g는 트라이플루오로아세틱언하이드라이드[(CF3CO)2O] 이며,
R11 및 R4는 반응식 (1)에서 정의한 바와 같고,
R13은 반응식 (2)에서 정의한 바와 같다.
화합물(36)은 구매 가능한 화합물이거나 문헌[Heterocycles, 68(11), 2285~99, 2006, 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 4903~4906, 2004] 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(43)은 화합물(36)의 요오드화 반응으로 제조할 수 있다. 요오드화 반응에 사용되는 요오드화제는 요오드, 요오드모노브로마이드, 요오드모노클로라이드 중에서 선택될 수 있고, 은이온, 예를 들면, 실버나이트레이트(AgNO3), 실버카보네이트(AgCO3), 실버설페이트(Ag2SO4) 등을 같이 사용할 수도 있다. 요오드화제의 사 용량은 화합물(36) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. 은이온의 사용량은 0~10 당량이고, 선호하는 것은 0~3 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 메탄올, 에탄올 등의 알킬알코올, 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 알킬나이트릴, 아세트산과 같은 유기산 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 0~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(44)는 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나, 문헌[Synthesis, 2004, 59~61 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13, 2005, 197~209] 공지의 방법 또는 화합물(47)의 합성법 등으로 제조할 수 있다.
화합물(45)는 문헌[Tetrahedron, 59, 2003, 1571~1587] 공지의 방법에 따라 화합물(43)의 요오드기와 화합물(44)의 아세틸렌기를 결합하여 제조할 수 있다.
결합 반응은 Pd(0) 또는 Pd(II) 촉매 {예를 들면, Pd(Ph3P)4, PdCl2(Ph3P)2}, Cu(I) 촉매(예를 들면, CuI) 및 염기(예를 들면, 트라이에틸아민, 디에틸아민 등)을 이용하여 진행할 수 있다. 사용되는 Pd 촉매의 양은 화합물(43) 1 당량에 대하여 통상 0.001~5 당량이고, 선호하는 것은 0.01~1 당량이다. 사용되는 Cu(I) 촉매의 양은 화합물(43) 1 당량에 대하여 통상 0.001~5 당량이고, 선호하는 것은 0.01~1 당량이다. 사용되는 염기의 양은 화합물(43) 1 당량에 대하여 통상 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하 이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 25~120도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(46)은 문헌[JP2001/233855; Tetrahedron, 59, 2003, 1571~1587; Tetrahedron Letters, 47(36), 2006, 6485~6388; 또는 Heterocycles, 64, 2004, 475~482 등] 공지의 방법에 따라 화합물(45)의 고리화 반응을 통해 제조할 수 있다. 고리화 반응은 염기, Cu(I), Pd(II) 등을 사용하여 진행할 수 있다. 사용할 수 있는 염기는 포타슘하이드라이드(KH), 포타슘 티-부톡사이드(KOBut) 등이며 사용량은 화합물(45) 1 당량에 대하여 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~2 당량이다. 사용할 수 있는 Cu(I) 와 Pd(II)의 양은 화합물(45) 1 당량에 대하여 각각 0.001~5 당량이고, 선호하는 것은 0.01~1 당량이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 알킬나이트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리디논(NMP) 등에서 진행할 수 있다. 선호하는 용매는 염기를 사용할 경우에는 NMP이고, Cu(I) 또는 Pd(II)를 사용할 경우에는 아세토나이트릴, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등이다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 0~120도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
또한, 화합물(46)은 문헌[Tetrahedron, 60, 2006, 10983~10992] 공지의 방법 에 따라 화합물(43)의 아민기를 트라이플루오로아세타마이드기로 변화시킨 후, Pd(II)을 이용한 고리화 반응을 통해 제조할 수 있다.
화합물(47)은 문헌[Journal of Organic Chemistry, 71, 2006, 167~175] 공지의 방법에 따라 Pd(II), Cu(I)와 염기 존재 하에서 화합물(43)과 아세틸렌의 결합 반응을 통해 제조할 수 있다. 사용되는 아세틸렌은 트라이메틸실릴아세틸렌 또는 2-메틸-3-부틴-2-올(2-methyl-3-butyn-2-ol)이며, 사용량은 화합물(43) 1 당량에 대해서 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~3 당량이다. Cu(I)과 Pd(II)의 사용량은 화합물(46) 1 당량에 대하여 각각 0.001~5 당량이고, 선호하는 것은 0.01~1 당량이다. 사용되는 염기는 디에틸아민, 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이고, 사용량은 화합물(43) 1 당량에 대해서 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 0~120도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12 시간이다.
화합물(48)은 구매 가능한 화합물이거나 문헌[Journal of Organic Chemistry, 70, 2005, 6519~6522, Tetrahedron, 60(48), 2004, 10983~10992] 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(7)은 하기 반응식 (9)에 구체적으로 예시한 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 (9)에서 화합물(50), (52), (54)가 화합물(7)에 상응하는 화합물들이 다.
Figure 112009000288012-pat00012
상기 반응식 (9)에서
a는 p-메톡시벤질클로라이드(PMBCl) 또는 트라이페닐메틸클로라이드 (TrCl), 염기(예를 들면, NaOH)이고,
b는 알킬알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올), 아세틸클로라이드 또는 사이오닐클로라이드이며,
c는 디-티-부틸옥시-디카보닐(Boc2O), 염기(예, NaOH, K2CO3)이고,
d는 알킬클로로포메이트(예를 들면, EtOCOCl), 염기(예를 들면, N-메틸몰포 린)이며,
e는 다이아조메탄(CH2N2), 염기(예를 들면, KOH)이고,
f는 은이온 (예를 들면, 실버벤조에이트)이며,
g는 산이고,
h는 MsCl, Et3N이며,
i는 p-메톡시벤질티올(PMBSH), NaH이고,
R12는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R14은 p-MeOBn 또는 Ph3C를 나타낸다.
화합물(49)는 염기 존재하에서 시스테인(cysteine)의 티올기를 p-메톡시벤질클로라이드(PMBCl) 또는 트라이페닐메틸클로라이드(TrCl)로 보호화시켜 제조할 수 있다.
티올의 보호화 반응에 사용되는 PMBCl 또는 TrCl의 사용량은 시스테인 1 당량에 대하여 1~5 당량이고, 선호하는 것은 1~2 당량이다. 사용되는 염기는 소듐하이드록사이드, 포타슘카보네이트 등이고, 사용량은 시스테인 1 당량에 대하여 1~5 당량이고, 선호하는 것은 1~2 당량이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 물 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 0~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(51)은 화합물(49)의 아민기를 BOC 그룹으로 보호화하여 제조할 수 있 다.
아민의 보호화 반응에 사용되는 Boc2O의 사용량은 시스테인 1 당량에 대하여 1~5 당량이고, 선호하는 것은 1~2 당량이다. 사용되는 염기는 예를 들면, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 등의 하이드록사이드, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트 등의 카보네이트, 디아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 등의 유기 염기이며, 특히 바람직하게는 포타슘카보네이트, 트라이에틸아민 등이다. 반응은 불활성 용매인 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 물 등에서 진행할 수 있다. 반응 온도는 통상 -10~200도이고, 선호하는 것은 0~50도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(50)은 화합물(49)의 카르복실기를 에스터화하여 제조할 수 있다. 에스터화 반응은 알킬알콜 용매에서 아세틸클로라이드 또는 사이오닐클로라이드를 사용하여 진행할 수 있다. 사용되는 아세틸클로라이드 또는 사이오닐클로라이드의 양은 화합물(49) 1 당량에 대하여 1~10 당량이고, 선호하는 것은 1~5 당량이다. 반응 온도는 통상 25~200도이고, 선호하는 것은 25~100도이며, 반응 시간은 통상 10분~60시간, 선호하는 것은 10분~12시간이다.
화합물(52)는 문헌[Helvetica Chimica Acta, 87, 2004, 3131~3159] 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(51) 1 당량을 실온의 테트라하이드로퓨란 용매에서 1~2 당량의 염기{예를 들면, N-메틸몰포린(NMM), 트라이에틸아민 등} 존재 하에 1~2 당량의 에틸클 로로포메이트(EtOCOCl) 또는 이소부틸클로로포메이트(iBuOCOCl)와 반응시켜 언하이드라이드 화합물을 제조한다. 제조된 언하이드라이드 화합물을 0도의 디에틸에테르 용매 에서 1~5 당량의 다이아조메탄 및 1~5 당량의 수산화칼륨 수용액과 반응시킨 후에, 실온에서 빛을 차단한 상태로 Ag 이온(예를 들면, 실버트라이플루오로아세테이트(CF3CO2Ag), 실버벤조에이트 등) 및 1~10 당량의 알킬알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등)과 반응시키면 알킬에스터가 제조된다.
제조된 화합물의 BOC 보호기를 실온의 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등의 용매에서 산(예를 들면, 염산, 트라이플루오로아세트산)과 반응시켜 탈보호화시키면 화합물(52)를 제조할 수 있다.
화합물(53)은 글루타민산 또는 아스파르트산(aspartic acid)을 출발물질로 하여 문헌[Synlett, 15, 2005, 2397~2399 또는 Journal of Organic Chemistry, 66(5), 2001, 1919~1923 등] 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(54)는 반응식 (3)의 화합물(21)을 만드는 방법으로 화합물 (53)의 알코올기를 이탈기로 변화시키고, p-메톡시벤질티올(PMBSH)과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(53)을 0도의 디클로로메탄 용매에서 1~5 당량의 트라이에틸아민, 1~3 당량의 MsCl과 반응시켜 설포네이트 화합물을 제조한다. DMF 용액에서 2~5 당량의 NaH와 2~5 당량의 PMBSH을 넣어 만든 PMBSNa 용액에 설포네이트 화합물을 넣고 25~100도에서 반응시키면 화합물(54)를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(17)은 하기 반응식 (10)에 구체적으로 예시한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009000288012-pat00013
상기 반응식 (10)에서
a는 Boc2O이고,
b는 환원제(예를 들면, NaBH4)이며,
c는 티-부틸카보닐클로라이드(tBuCOCl), 염기(예를 들면, Et3N)이고,
d는 산이며,
R12는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R14은 p-MeOBn 또는 Ph3C를 나타낸다.
화합물(17)은 화합물(50)의 아민기를 BOC 보호화하고, 에스터기를 알코올로 환원 반응시키고, 알코올기를 에스터기로 보호화 반응시킨 후, 마지막으로 BOC 보호기의 탈보호화 반응을 순차적으로 진행하여 제조할 수 있다.
아민기의 보호화 반응은 반응식 (9)에서 제시된 방법으로 진행할 수 있다.
에스터기의 환원 반응은 0도의 테트라하이드로퓨란 용매에서 2~5 당량의 리튬보로하이드라이드와 1~5시간 동안 반응시켜 진행할 수 있다.
알코올기의 보호화 반응은 0~25도의 디클로로메탄 용매에서 1~5 당량의 트라이에틸아민 또는 피리딘 등의 염기 존재 하에 t-BuCOCl와 10분~12시간 동안 반응시켜 진행할 수 있다.
BOC 그룹의 탈보호화 반응은 반응물질을 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸에세테이트, 디클로로메탄 등의 불활성 용매에 녹이고, 반응 온도 0~50도에서 1~10 당량의 염산 또는 아세트산과 10분~12시간 동안 반응시켜 진행할 수 있다.
본 명세서에서 제조방법이 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 (1)의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 인돌 및 인다졸 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다.
상기 설명한 바와 같은 화학식 (1)의 인돌 및 인다졸 화합물을 활성 성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 동물의 세포 또는 장기 보존에 사용할 수 있다. 좀더 구체적으로, 본 발명의 조성물은 기관, 독립된 세포시스템 또는 조직의 저온 보관, 이식수술 또는 이식 후 발생하는 재관류에 의한 손상을 예방하는데 사용할 수 있다. 하지만, 본 발명에 따른 조성물의 효과가 상기 설명된 것만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 세포는 사람 또는 동물의 조직으로부터 단리한 간세포, 피부세포, 점막세포, 랑게르한스섬 세포, 신경세포, 연골세포, 내피세포, 상피세포, 골세포 및 근육세포로 구성된 그룹으로부터 선택된 동물세포를 의미하거나, 가축 및 어류의 정자, 알 또는 수정란을 의미하며, 장기는 피부, 각막, 신장, 심장, 간장, 췌장, 장, 신경, 폐, 태반, 탯줄 또는 혈관 계통의 기관으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또한, 본 발명에 따른 인돌 및 인다졸 화합물은 기존의 장기보존액에 추가로 첨가하여 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 인돌 및 인다졸 화합물을 종래의 장기보존액에 첨가하면 상기 언급된 이식용 장기의 보존기간을 대폭 연장시킬 수 있으며, 장기 이식 후 장기 장해를 예방 또는 개선할 수 있으므로 효과적이다.
나아가 종래의 세포배양액 또는 보존액에 첨가함으로써, 동물의 간세포, 췌장세포 등을 장기간 동결시키지 않고 보존할 수 있으며, 이에 따라 유용한 물질을 생산하는 세포공학이나 조직공학에 동물세포를 이용할 수 있도록 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 활성 성분과 함께 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물이 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주 사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 데 통상 사용되는 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타 활성 약제, 예를 들어, 다른 종류의 다양한 작용기전을 갖는 물질로서 기관, 독립된 세포시스템 또는 조직의 저온보관, 이식수술 또는 이식 후 발생하는 재관류에 의한 손상을 예방하는 물질 등과 조합하여 투여할 수도 있다.
화학식 (1) 화합물의 사용량은 환자의 체중, 나이, 질병의 특수한 성질 및 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인의 장기이식에 필요한 사용량은 약 1 nM 내지 100 uM 범위이며, 보통 약 10 uM 이하의 농도면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 사용량이 바람직할 수 있다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이하, 제조예, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기 제조예 및 실시예에서, M은 몰농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다.
제조예 1: 2-[(4- 플루오로 -2-니트로- 페닐 -) 하이드라조노 ]-프로피온산 에틸 에스터 의 합성
4-플루오로-2-니트로아닐린 10g(64mmol)을 6N 염산 64ml(0.27mol)에 녹이고 0도에서 물 50ml에 녹인 소듐 나이트레이트 4.4g(64mmol)을 천천히 적가한 후에 0도~실온에서 30분 동안 교반하였다. 동시에, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 9.2ml(64mmol)과 소듐하이드록사이드 19g(0.34mol)을 80% 에탄올 수용액 95ml에 녹여 0도에서 10분 동안 교반하였다. 만들어진 두 용액을 섞어서, 0도~실온에서 8시간 교반하였다. 반응물에 물을 넣고 녹지 않은 고체를 모았다. 물로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 7.9g(수율 46%)을 얻었다
Figure 112009000288012-pat00014
제조예 2: 5- 플루오로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스터의 합성
제조예 1에서 얻어진 화합물 8.8g(33mmol)을 폴리인산 50ml와 섞고 60도에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 넣고 녹지 않은 고체를 모았다. 물로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 3.4g(수율 41%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00015
제조예 3: (4- 클로로 -2-니트로- 페닐 )- 하이드라진 하이드로클로라이드의 합성
4-클로로-2-니트로아닐린 40g(0.23 mol)을 12N-염산 100ml에 녹였다. 0도에서 물 50ml에 녹인 소듐 나이트레이트 16g(0.23 mol)을 천천히 적가한 후에 0도~실온에서 30분 동안 교반하였다. 0도로 온도를 낮추고 12N-염산 100ml에 녹인 틴(II) 클로라이드 132g(0.70mol)을 천천히 적가하였다. 0도~실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 노란색 고체 형태의 반응물을 여과하고 소량의 6N-HCl로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 30g(수율, 63%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00016
제조예 4: 2-[(4- 클로로 -2-니트로- 페닐 )- 하이드라조노 ]-프로피온산 메틸 에스터의 합성
제조예 3에서 얻은 하이드라진(30g, 0.14mol)과 메틸 피루베이트(14.4ml, 0.16mol)를 메탄올 300ml에 녹이고 소듐 아세테이트(14.2g, 0.17mol)을 넣었다. 상온에서 8시간 동안 교반하여 생긴 노란색 고체를 여과하고 물과 메탄올로 세척, 건조하여 표제 화합물 30g(수율 82%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00017
제조예 5: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 4에서 얻은 화합물(13 g, 46 mmol)에 폴리인산 100ml를 넣고 100도에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 종결 후, 반응물에 물을 넣고 녹지 않은 고체를 모았다. 물로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 6.0g(수율 49%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00018
제조예 6: 5- 브로모 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 3 내지 5에 기재된 방법으로, 4-브로모-2-니트로아닐린 15.6g(71.9 mmol)을 이용하여 표제 화합물 7.2g(수율 73%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00019
제조예 7: 5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 3 내지 5에 기재된 방법으로, 4-메틸-2-니트로아닐린 40g(0.26mol)을 이용하여 표제 화합물 20g(수율 32%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00020
제조예 8: 4- 에톡시 -2-니트로- 페닐아민의 합성
4-에톡시아닐린 40g(0.29 mol)과 트라이에틸아민 61ml(0.44 mol)을 디클로로메탄 200ml에 녹였다. 아세틱언하이드라이드 30ml(0.32 mmol)을 적가한 후에 0도~실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N-염산용액을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다.
얻어진 아세트아미드 화합물을 디클로로메탄 200ml에 녹이고, 0도에서 발연 질산 13ml(0.29 mol)을 적가하였다. 0도~실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다.
얻어진 나이트레이트 화합물을 메탄올 100ml와 테트라하이드로퓨란 100ml에 녹이고 6N-소듐하이드라이드를 적가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 6N-염산용액으로 pH 7 정도까지 중화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물 44g(수율 83%)을 얻었다.
제조예 9: 5- 에톡시 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 3 내지 5에 기재된 방법으로, 제조예 8에서 얻은 4-에톡시-2-니트로아닐린 40g(0.22 mol)을 이용하여 표제 화합물 13g(수율 22%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00021
제조예 10: 7-니트로-5- 페녹시 -1H-인돌-2- 카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 8과 제조예 3 내지 5에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 4-아미노페닐 페닐 에테르 20g(0.11 mol)로 부터 표제 화합물 5g(수율 15%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00022
제조예 11: 7-니트로-5-(피리딘-3- 일옥시 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스 터의 합성
(공정1)
1-클로로-4-나이트로벤젠 40g(0.25 mol)과 3-하이드록시피리딘 36g(0.38 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 녹였다. 포타슘카보네이트 52.6g(0.38 mol)을 넣고 100도에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 3-(4-니트로-페녹시)-피리딘을 얻었다.
얻어진 화합물을 물 100ml, 테트라하이드로퓨란 100ml과 메탄올 100ml를 사용하여 녹였다. 철가루 103g(1.84 mol)과 암모늄 클로라이드 99g(1.84 mol)을 가하고, 80도에서 3시간 동안 기계 교반기를 사용하여 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 메탄올을 사용하여 씻어준 후 농축하였다. 이때 생기는 고체를 여과하고 에테르로 씻고 건조하여 4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민 17g(수율 36%)을 얻었다.
(공정2)
제조예 8과 제조예 3 내지 5에 기재된 방법을 순차적으로 사용하여, 4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민 25g(0.13 mol)로부터 표제 화합물 4.2g(수율 10%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00023
제조예 12: 5- 메틸 -7-니트로-2-피리딘-2-일-1H- 인돌의 합성
제조예 4 내지 5에 기재된 방법으로, (4-메틸-2-니트로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 10g(49 mmol)과 2-아세틸피리딘 5.5ml(49 mmol)를 이용하여 표제 화합물 2g(수율 16%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00024
제조예 13: 5- 메틸 -7-니트로-2-피라진-2-일-1H- 인돌의 합성
제조예 4 내지 5에 기재된 방법으로, (4-메틸-2-니트로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 2g(9.8 mmol)과 2-아세틸피라진 1.2ml(9.8 mmol)를 이용하여 표제 화합물 0.3g (수율 19%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00025
제조예 14: 7-니트로-2-피리딘-2-일-1H- 인돌의 합성
제조예 4 내지 5에 기재된 방법으로, 2-니트로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 5g(26 mmol)과 2-아세틸피리딘 2.5ml(26 mmol)를 이용하여 표제 화합물 1g (수율 16%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00026
제조예 15: 7-니트로-2-피라진-2-일-1H- 인돌의 합성
제조예 4 내지 5에 기재된 방법으로, 2-니트로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 3.1g(16 mmol)과 2-아세틸피라진 2.0ml(16 mmol)를 이용하여 표제 화합물 0.5g (수율 13%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00027
제조예 16: 5- 에톡시 -7-니트로-2-피리딘-2-일-1H- 인돌의 합성
제조예 4 내지 5에 기재된 방법으로, (4-에톡시-2-니트로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 5g(21 mmol)과 2-아세틸피리딘 2.4ml(21 mmol)를 이용하여 표제 화합물 0.5g (수율 8%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00028
제조예 17: 7-니트로-5- 페녹시 -2-피리딘-2-일-1H- 인돌의 합성
제조예 4 내지 5에 기재된 방법으로, (4-페녹시-2-니트로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 10g(49 mmol)과 2-아세틸피리딘 5.5ml(49 mmol)를 이용하여 표제 화합물 2g (수율 16%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00029
제조예 18: 3,5-디메틸-7-니트로-2- 페닐 -1H- 인돌의 합성
제조예 4 내지 5에 기재된 방법으로, (4-메틸-2-니트로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 1.0g(4.9 mmol)과 2-프로피오페논 0.7ml(4.9 mmol)를 이용하여 표제 화합물 150mg (수율 11%)을 얻었다.
제조예 19: 5- 메틸 -7-니트로-2- 페닐 -1H- 인돌의 합성
(공정1)
4-메틸-2-니트로아닐린 20g(131.5 mmol)을 에탄올 300ml에 녹이고, 실버 나이트레이트 27g(157.7 mmol)과 요오드 40g(157.7 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 100ml의 에틸아세테이트을 사용하여 씻어준 후 농축하였다. 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 2-요오도-4-메틸-6-니트로-페닐아민 29g(69 %)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00030
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물 7g(25.2 mmol)와 페닐아세틸렌 3.3ml(30,22 mmol)을 테트라하이드로퓨란 100ml에 녹이고, 트라이에틸아민 11ml(75.5 mmol), 디클로로(비스트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 1.8g(2.52 mmol), 커퍼(I) 아이오다이드 0.48g(2.52 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 4-메틸-2-니트로-6-페닐에티닐-페닐아민 4.5g (수율 71%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00031
(공정3)
공정 2에서 얻은 화합물 4.5g(17.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란 120ml와 N-메틸-피롤리디논 30ml에 녹였다. 포타슘 티-부톡사이드 4g(35.7 mmol)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 5-메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 1.0g(수율 22%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00032
제조예 20: 2- 사이클로헥실 -5- 메틸 -7-니트로-1H- 인돌의 합성
제조예 19에 기재된 방법으로, 6-요오도-4-메틸-2-나이트로아닐린 500mg(1.8 mmol)과 사이클로헥실아세틸렌 0.23ml(1.8 mmol)를 이용하여 표제 화합물 290mg (수율 62%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00033
제조예 21: 5- 메틸 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-7-니트로-1H- 인돌의 합성
제조예 19에 기재된 방법으로, 6-요오도-4-메틸-2-나이트로아닐린 500 mg (1.8 mmol)과 2-에티닐-6-메틸피리딘 210 mg(1.8 mmol)를 이용하여 표제 화합물 170mg (수율 35%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00034
제조예 22: (R)-3-아미노-4-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드의 합성
(공정1)
디에틸에테르 400ml와 진한 염산 400ml의 혼합 용액에 4-메톡시벤질클로라이드 280g(1780mmol)을 디에틸에테르 400ml에 녹여 2시간 동안 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여, L-시스틴 197g(1625mmol)과 2N 가성소다 수용액 980ml을 에탄올 1890ml에 녹여 만든 용액에 가하였다. 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후 0도로 냉각한 후, 3N 염산 수용액을 사용하여 pH 7까지 중화하였다. 생기는 고체를 여과하고 건조하여 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 250g(1035mmol, 수율 64%)을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물 30.7g(127.3mmol)을 테트라하이드로퓨란 150ml와 물 150ml에 녹였다. 칼륨카보네이트 26.4g(190mmol)과 디-티-부틸옥시-디카보닐 27.7g(127.3mmol)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압증류하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 0도로 냉각하고 3N 염산 수용액을 사용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 생성된 고체를 물로 씻고 건조시켜 (R)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 43g(126mmol, 수율 99%)을 얻었다.
(공정3)
공정 2에서 얻은 화합물 43g, 1-메틸몰포린 14.5ml(132mmol)과 에틸클로로포메이트 14.1ml(132mmol)을 테트라하이드로퓨란 500ml에 녹여 -25도에서 1시간 동안 교반하였다. 동시에, 수산화칼륨 75g(1336mmol)을 물 75ml와 디에틸에테르 750ml에 녹이고 N-메틸-니트로소우레아 26g(252mmol)을 0도에서 2시간 동안 적가하고 30분 동안 교반하였다. 만들어진 두 용액을 섞어서 -25~상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 암모늄 클로라이드 수용액를 사용하여 차례로 씻은 후 유기층을 농축하여 [(R)-3-디아조-1-(4-메톡시-벤질설파닐메틸)-2-옥소-프로필]-카밤산 티-부틸 에스터를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00035
(공정4)
공정 3에서 얻은 화합물을 메탄올 1000ml에 녹이고 실버 벤조에이트 7.1g(31.1mmol)을 가하고 1시간 동안 초음파를 이용하여 반응(sonication)시켰다. 반응 완결 후 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (R)-3-티-부톡시카보닐아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스터 35.2g(95.3mmol, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00036
(공정5)
공정 4에서 얻은 화합물 35.2g을 디클로로메탄 70ml에 녹이고 4N 염산/1,4-디옥산 용액 71ml를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축하였다. 디클로로메탄 30ml와 디에틸에테르 150ml를 가하여 생기는 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 25.5g(83.3mmol, 수율 87%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00037
제조예 23: (R)-3-아미노-4-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드의 합성
제조예 22에 기재된 방법으로, 제조예 22의 공정 4에서 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 L-시스틴 50g(0.41mol)에서 표제 화합물 5.2g(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00038
제조예 24: (R)-4-아미노-5-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )- 펜타노산 에틸 에스터 하이드로클로라이드의 합성
(공정1)
공지된 방법으로 만들 수 있는 (R)-4-티-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시-펜타노산 에틸 에스터 36g(137.8mmol)과 트라이에틸아민 38.4ml(275.5 mol)을 디클로로메탄 200ml에 녹였다. 메탄설포닐클로라이드 11.7ml(151.5 mmol)을 적가한 후에 0도~실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 (R)-4-티-부톡시카보닐아미노-5-메탄설포닐옥시-펜타노산 에틸 에스터를 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물, 소듐하이드라이드 5.5g(137.8mmol)과 4-메톡시벤질머캅탄 15.4ml(110.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 150ml에 녹이고 0도에서 10분동안 교반하여 만든 용액에 적가하였다. 0도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (R)-4-티-부톡시카보닐아미노-5-(4-메톡시-벤질설파닐)-펜타노산 에틸 에스터 21.0g(수율 38%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00039
(공정3)
공정 2에서 얻은 화합물 11g(62.7mmol)을 디클로로메탄 200ml에 녹이고 4노르말 염산/에틸아세테이트 용액 20ml를 넣었다. 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 완전히 농축하고 디에틸에테르 150ml를 넣었다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 20g(수율 96%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00040
제조예 25: (S)-3-아미노-4-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-부티르산 이소프로필 에스터 하이드로클로라이드의 합성
제조예 24의 방법으로, (R)-4-티-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시-펜타노산 에틸 에스터 대신에 (S)-3-티-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-부티르산 이소프로필 에스터 22.0g(84.2mmol)를 사용하여 표제 화합물 21.0g(수율 75%)을 얻었다
Figure 112009000288012-pat00041
제조예 26: (R)-2-아미노-3-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )프로피온산 에틸 에스터 하이드로클로라이드의 합성
제조예 22의 공정 1에서 얻어진 엑시드 화합물 20g(83mmol)를 에탄올 100ml에 녹였다. 아세틸클로라이드 12ml(166mmol)을 적가한 후, 50도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 완전히 농축하고 디에틸에테르를 넣었다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 16.8g(수율 69%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00042
제조예 27: (R)-2,2-디메틸-프로피온산 2-아미노-3-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-프로필 에스터의 합성
(공정1)
제조예 22의 공정 1에서 얻어진 화합물 50g(207.2mmol)을 메탄올 300ml에 녹였다. 아세틸클로라이드 21ml(207.2mmol)을 적가한 후에 50 도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 완전히 농축하고 디에틸에테르를 넣었다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 메틸 에스터를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00043
(공정2)
공정 1에서 얻어진 화합물에 테트라하이드로퓨란 200ml와 물 200ml를 넣어 녹였다. 트라이에틸아민 87ml(621.6mmol)을 가하고 교반하면서 디-티-부틸옥시-디카보닐 43.0g(196.8mmol)을 테트라하이드로퓨란 100ml에 녹여 적가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 (R)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 메틸 에스터를 얻었다.
(공정3)
공정 2에서 얻어진 화합물을 테트라하이드로퓨란 300ml에 녹였다. 리튬보로하이드라이드 9.0g(414.4mmol)을 넣고, 0도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 [(R)-2-하이드록시-1-(4-메톡시-벤질설파닐메틸)-에틸]-카밤산 티-부틸 에스터를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00044
(공정4)
공정 3에서 얻은 알코올 화합물을 디클로로메탄 300ml에 녹였다. 트라이에틸아민 58ml(414.4mmol)과 트라이메틸아세틸클로라이드 28ml(227.9mmol)을 넣고 0도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스터 81.0g(수율 95%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00045
(공정5)
공정 4에서 얻어진 트라이메틸아세테이트 화합물 81g(196mmol)을 디클로로메탄 300ml에 녹였다. 4N-염산/1,4-디옥산 용액 100ml를 가하고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 완전히 농축하고 디에틸에테르를 넣었다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 68g(수율 95%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00046
제조예 28: 2-(4,5- 디하이드로 -티아졸-2-일)-1H-인돌-7- 일아민의 합성
(공정1)
에틸 7-니트로인돌-2-카르복실레이트 500mg(2.14mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물의 1:1 혼합용액 20ml에 녹인 후에 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 448mg(10.7mmol)을 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후에 1N-염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 7-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻어진 화합물과 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 371mg(3.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 녹였다. 트리에틸아민 0.6ml(4.3mmol), EDC(614mg, 3.2mmol)와 HOBT(433mg, 3.2mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후에 1N-염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 7-니트로-1H-인돌-2-카르복실산 (2-클로로-에틸)-아미드를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00047
(공정3)
공정 2에서 얻은 화합물을 디클로로에탄 10ml와 톨루엔 10ml에 녹이고 라엔손 시약 1.29g(3.2 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 환류한 후에 감압증류하고 물을 첨가하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과하여 여액을 감압증류하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 고리화 반응 결과 얻어진 화합물 2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-7-니트로-1H-인돌 100mg(수율 22%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00048
(공정4)
공정 3에서 얻은 티아졸린 화합물을 메탄올 50ml에 녹였다. 10% Pd/C을 넣고 수소가스하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 80mg(수율 91%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00049
실시예 1: 사이클로펜틸 -[2-(4,5- 디하이드로 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00050
제조예 28에서 얻은 화합물 15mg(0.07mmol)을 1,2-디클로로에탄 10ml에 녹였다. 사이클로펜타논 12mg(0.14mmol)와 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 29mg(0.14mmol)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과하여 여액을 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6.7mg(수율 34%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00051
실시예 2: [2-(4,5- 디하이드로 -티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00052
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 28에서 얻은 화합물 19mg(0.09mmol)과 4-메틸-사이클로헥사논을 이용하여 2개의 부분입체이성질체를 각각 9.1 mg, 7.4 mg(총수율 60%) 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00053
실시예 3: [2-(4,5- 디하이드로 -티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-피페리딘-4-일-아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00054
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 28에서 얻은 화합물 20mg(0.09 mmol)과 1-(티-부틸카보닐)-4-피페리돈을 이용하여 만든 화합물에 디클로로메탄 및 트리플루오로카르복실산 용액 (5:1, v/v) 5ml을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 감압증류하였다. 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물 4.9 mg(수율 18%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00055
제조예 29: 7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2- 카르복실산의 합성
에틸 7-니트로인돌-2-카르복실레이트 2.5g(10.7mmol)을 메탄올 50ml에 녹였다. 10% Pd/C 200mg을 넣고 수소 가스하에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과한 후 감압증류하였다. 증류액을 1,2-디클로로에탄 50ml에 녹이고 테트라하이드로-4H-피란-4-온(1.3ml, 12.8mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4g, 16.1mmol)을 첨가하였다. 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과하여 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 화합물을 메탄올 50ml와 테트라하이드로퓨란 50ml에 녹이고 1N-소듐 하이드록사이드 43ml(42.8mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N-염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물 2.1g(수율 76%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00056
제조예 30: {5-[7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}아세트산 에틸 에스터의 합성
제조예 29로부터 얻은 화합물 300mg(1.15mmol)을 디메틸포름아미드 20ml에 녹였다. 에틸 3-(하이드록시아미노)-3-이미노프로피오네이트 202mg(1.38mmol), EDC(265mg, 1.38mmol)과 HOBT(187mg, 1.38mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간동안 교반한 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 화합물을 톨루엔 20ml과 디클로로에탄 10ml에 녹이고 120도에서 8시간 동안 환류시켰다. 감압증류한 후에 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 80mg(수율 19%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00057
실시예 4: 2-5-[7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-에탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00058
제조예 30에서 얻은 화합물 20mg(0.05mmol)을 테트라하이드로퓨란 2ml에 녹이고 리튬보로하이드라이드(2.4mg, 0.10mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 포화 암모늄클로라이드 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.7mg(수율 27%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00059
제조예 31: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-(7-아미노-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 일메틸 에스터의 합성
(공정1)
제조예 28의 공정 1에서 얻어진 7-니트로인돌-카복실산 화합물 8.2g (22.7mmol)과 제조예 27에서 얻어진 아민 화합물 13.2g(27.2mmol)을 디메틸포름아미드 100ml에 녹이고 EDC 6.6g(25.0mmol)과 HOBT 4.6g (25.0mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-[(7-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노-프로필 에스터 8.1g(수율 71%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00060
(공정2)
공정 1의 방법으로 얻어진 화합물 1.6g(3.2mmol)을 디클로로메탄 50ml에 녹였다. 오염화인(포스포러스 펜타클로라이드) 1.3g(6.4mmol)을 가하고 상온에서 5시 간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 농축 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메틸 에스터 0.8g(수율 69%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00061
(공정3)
공정 2의 방법으로 얻어진 화합물 2.7g(7.5mmol)을 테트라하이드로퓨란, 메탄올과 물의 1:1:1 혼합 용액 150ml에 녹였다. 철가루 4.2g(74.7mmol)과 암모늄 클로라이드 4.0g(74.7mmol)을 가하고, 60도에서 30분 동안 기계 교반기를 사용하여 교반하였다. 반응 완결 후에 물을 넣고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 2.0g(수율 81%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00062
제조예 32: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 일메틸 에스터의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 31에서 얻은 화합물 2.0g을 이용하여 표제 화합물 1.3g(수율 54%)을 얻었다.
실시예 5: [(R)-2-(7-사 이클로펜틸아 미노-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -1,3-티아졸-4-일]-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00063
제조예 32에서 얻은 화합물 1.3g(3.3mmol)을 테트라하이드로퓨란 10ml, 메탄올 10ml와 물 10ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 하이드레이트 0.4g(9.8mmol)을 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감암증류하여 농축한 후에 1N 염산을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 820mg(수율 80%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00064
제조예 33: 메탄설폰산 (R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 일메틸 에스터의 합성
실시예 5의 방법으로 얻어진 화합물 820mg(2.6mmol)을 디클로로메탄 50ml에 녹였다. 메탄설포닐클로라이드 0.24ml(3.1mmol), 트라이에틸아민 0.81ml(3.1mmol)를 넣고 0도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 600mg(수율 60%)을 얻었다.
실시예 6: 사이클로펜틸 -[2-((R)-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 -4,5- 디하이드로 -티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00065
제조예 33에서 얻어진 화합물 150mg(0.38mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 녹였다. 피롤리딘 0.08ml(1.1mmol)를 넣고 70도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 20mg(수율 14%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00066
실시예 7: {(R)-2-[7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00067
(공정1)
제조예 31에서 얻은 화합물 900mg(2.7mmol)을 1,2-디클로로에탄 100ml에 녹였다. 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.8ml, 8.13mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.72g, 8.13mmol) 및 아세트산(0.47ml, 8.13mmol)을 첨가하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 디클로로메탄으로 묽히고 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여 액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2,2-디메틸프로피온산 (R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메틸 에스터를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00068
(공정 2)
공정 1에서 얻어진 화합물을 메탄올 32ml, 테트라하이드로퓨란 32ml과 물 16ml에 녹였다. 1N 소듐하이드록사이드 7ml을 넣고 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 종결 후에 감압증류하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 700mg(수율 78%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00069
실시예 8: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00070
실시예 5의 방법에 따라, 제조예 2에서 만들어진 에틸 5-플루오로-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 3.0g(11.9mmol)을 이용하여 표제 화합물 600mg(수율 15%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00071
실시예 9: {(R)-2-[5- 플루오로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00072
실시예 7의 방법에 따라, 제조예 2에서 만들어진 에틸 5-플루오로-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 3.0g(11.9mmol)을 이용하여 표제 화합물 750mg(수율 18%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00073
실시예 10: {(R)-2-[5-(피리딘-3- 일옥시 )-7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00074
실시예 7의 방법에 따라, 제조예 11에서 만들어진 7-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스터 500mg(1.5mmol)을 이용하여 표제 화합물 40mg(수율 6%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00075
제조예 34: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산의 합성
제조예 5에서 얻은 화합물 15.0g(59.1mmol)을 테트라하이드로퓨란 300ml와 메탄올 100ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 7.43g(177mmol)을 물 100ml에 녹여 반응액에 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 감압증류로 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 제거하였다. 3N 염산용액을 사용하여 pH 6정도까지 중화하였다. 이때 생기는 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 13.1g(수율 92%)을 얻었다.
제조예 35: [(R)-2-(7-아미노-5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
(공정1)
제조예 34에서 얻은 화합물 12.5g(52.0mmol)와 제조예 22에서 얻은 화합물 19.1g(62.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 녹였다. 트리에틸아민 8.7ml(62.4mmol), HOBT 14.0g(104mmol), EDC 16.9g(88.4mmol)을 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 암모늄 클로라이드 수용액를 사용하여 각각 씻었다. 유기층을 농축한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 (R)-3-[(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스터 20.2g (41.0mmol, 수율 79%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00076
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물을 디클로로메탄 200ml에 녹였다. 오염화인(포스포러 스 펜타클로라이드) 17.1g(82mmlol)을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 디에틸에테르 200ml를 가하여 생긴 고체를 여과하고 건조하여 [(R)-2-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00077
(공정3)
공정 2에서 얻은 화합물을 테트라하이드로퓨란 200ml, 메탄올 200ml과 물 200ml를 사용하여 녹였다. 철가루 22.9g(410mmol)과 암모늄 클로라이드 21.9g(410mmol)을 가하고, 60도에서 1시간 동안 기계 교반기를 사용하여 교반하였다. 반응 완결 후에 테트라하이드로퓨란 300ml를 가하고 셀라이트에 여과하고 100ml의 테트라하이드로퓨란을 사용하여 씻어주었다. 감압증류하여 농축한 후에 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 9.0g(수율 68%)을 얻었다.
제조예 36: [(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하 이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스터의 합성
제조예 35에서 얻은 화합물 4.9g(15.1mmol)을 디클로로에탄 100ml에 녹였다. 시클로펜타논 2.7ml(30.3mmol), 빙초산 0.86ml(15.1mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 6.42g(30.3mmol)을 가하고 상온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 200ml를 사용하여 씻은 후 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 5.15g(수율 87%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00078
실시예 11: [(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하 이드로-티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00079
제조예 36에서 얻은 화합물 1.5g(3.83mmol)을 테트라하이드로퓨란 100ml와 메탄올 50ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 640mg(15.3mmol)을 물 50ml에 녹여 반응액에 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 감압증류로 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 제거하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 13.1g(수율 92%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00080
실시예 12: [(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터의 합성
Figure 112009000288012-pat00081
제조예 34 내지 36에 기재된 방법으로, 제조예 5에서 얻은 화합물 5.0g(19.7mmol)과 제조예 23에서 얻은 화합물 6.3g(19.7mmol)을 이용하여 표제 화합물 840mg(수율 11%)을 얻었다.
실시예 13: 2-{(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-에탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00082
(공정1)
실시예 7의 공정 1의 방법으로, 제조예 35에서 얻은 화합물4.0g (12.4mmol)을 사용하여 테트라하이드로피란-4-일아민 화합물 4.1g(10.0mmol, 수율; 81%)을 얻었다
Figure 112009000288012-pat00083
(공정2)
실시예 4의 방법으로, 공정 1에서 얻은 화합물 2.5g(6.12mmol)을 사용하여 표제 화합물 2.19g(5.76mmol, 수율 94%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00084
제조예 37: {5- 클로로 -2-[(R)-4-(2- 요오도 -에틸)-4,5- 디하이드로 -티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아민의 합성
실시예 13에서 얻은 화합물 3.7g(10.2mmol)을 테트라하이드로퓨란 100ml에 녹였다. 이미다졸 2.1g(30.6mmol), 트리페닐포스핀 4.0g(15.3mmol), 요오드 3.9g(15.3mmol)을 넣고 0도~상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 에틸아세테이트 100ml를 넣고 물로 100ml씩 두 번 씻어주었다. 유기층을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 2.0g(4.07mmol, 수율 40%)을 얻었다.
실시예 14: 1-[4-(2-{(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2- 하이드록시 - 에타논의 합성
Figure 112009000288012-pat00085
(공정1)
제조예 37에서 얻은 화합물 100mg(0.2mmol)과 1-티-부톡시카보닐-피페라진 270mg(1.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 녹였다. 포타슘카보네이트 200mg(1.4mmol)을 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하고 농축하여 4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 티-부틸 에스터를 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 농축한 화합물을 디클로로메탄 10ml에 녹였다. 4N -염산용액 0.5ml을 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압증류하여 농축하였다. 농축액을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 녹이고 글라이코릭산(glycolic acid)(15.1mg, 0.2mmol), 트리에틸아민(28ul, 0.2mmol), EDC(45mg, 0.23mmol)와 HOBT(40mg, 0.29mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N-염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5.1mg(수율 5%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00086
실시예 15: 1-(2-{(R)-2-[5- 클로로 -7-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일}-에틸)- 피롤리딘 -3-올의 합성
Figure 112009000288012-pat00087
제조예 37에서 얻은 화합물 100mg(0.2mmol)과 3-피롤리디놀(pyrrolidinol) 0.35ml(4.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 녹였다. 포타슘카보네이트 580mg(4.2mmol)을 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2mg(수율 2%)을 얻었다.
실시예 16: [(R)-2-(5- 브로모 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00088
실시예 11의 화합물을 만드는 방법으로, 제조예 6에서 만들어진 메틸 5-브로모-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.1g(3.7mmol)을 이용하여 표제 화합물 250mg(수율 16%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00089
실시예 17: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 에톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00090
실시예 11의 화합물을 만드는 방법으로, 제조예 9에서 만들어진 메틸 5-에톡시-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.5g(5.7mmol)을 이용하여 표제 화합물 150mg (수율 7%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00091
실시예 18: [(S)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 에톡시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00092
(공정1)
제조예 22의 방법으로, L-시스틴 대신에 D-시스틴 5.0g(31.7mmol)를 사용하여 (S)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티릭 메틸 에스터 1.2g(수율 12%)을 얻었다.
(공정2)
제조예 34 내지 36에 기재된 방법과 실시예 11의 화합물을 만드는 방법으로, 제조예 9에서 만들어진 5-에톡시-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.0g(3.8mmol)와 공정 1에서 만들어진 화합물을 이용하여 표제 화합물 27mg(수율 2%)을 얻었다.
실시예 19: [2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00093
(공정1)
제조예 24의 방법으로, (R)-4-티-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시-펜타노산 에틸 에스터 대신에 3-티-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-부티르산 에틸 에스터 15.0g(60.7mmol)를 사용하여 3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 에틸 에스터 12.0g(수율 61%)을 얻었다
(공정2)
제조예 34 내지 36에 기재된 방법과 실시예 11의 화합물을 만드는 방법으로, 공정1에서 만들어진 화합물과 제조예 10에서 만들어진 7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스터 2.0g(6.7mmol)을 이용하여 표제 화합물 500mg(수율 17%)을 얻었다.
실시예 20: [(R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00094
제조예 34 내지 36에 기재된 방법과 실시예 11의 화합물을 만드는 방법으로, 제조예 10에서 만들어진 7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스터 101.5g(264.7mmol)와 제조예 23에서 만들어진 (R)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파 닐)-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 이용하여 표제 화합물 51.0g(수율 44%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00095
실시예 21: [(S)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 페녹시 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00096
제조예 34 내지 36에 기재된 방법과 실시예 11의 화합물을 만드는 방법으로, 제조예 10에서 만들어진 7-니트로-5-페녹시-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스터 55.5g(185.9mmol)와 제조예 25에서 만들어진 (S)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 이소프로필 에스터 하이드로클로라이드를 이용하여 표제 화합물 21.0g(수율 26%)을 얻었다.
제조예 38: 3-[(R)-2-(7-아미노-5- 클로로 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
제조예 35에 기재된 방법으로, 제조예 34에서 얻은 엑시드 화합물 2.0g(8.3mmol)과 제조예 24에서 얻은 화합물 (R)-4-아미노-5-(4-메톡시-벤질설파닐)-펜타노산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 3.4g(10.2mmol)를 사용하여 표제 화합물 0.76g(수율 26%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00097
실시예 22: 3-[(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
Figure 112009000288012-pat00098
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 38에서 만들어진 화합물 760mg(2.1mmol)을 이용하여 표제 화합물 450mg(수율 51%)을 얻었다.
실시예 23: 3-[(R)-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일]-프로피온산의 합성
Figure 112009000288012-pat00099
실시예 11에 기재된 방법으로, 실시예 22의 방법으로 만들어진 에스터 500mg(1.2mmol)을 이용하여 표제 화합물 400mg(수율 85%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00100
제조예 39: 2-피리딘-2-일-1H-인돌-7- 일아민의 합성
제조예 31의 공정 3에 기재된 방법으로, 제조예 14에서 만들어진 화합물 1.0g(4.2mmol)을 이용하여 표제 화합물 800mg(수율 92%)을 얻었다.
실시예 24: 사이클로펜틸 -(2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00101
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 39에서 만들어진 화합물 150mg(0.7mmol)을 이용하여 표제 화합물 55mg(수율 28%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00102
제조예 40: 2-피라진-2-일-1H-인돌-7- 일아민의 합성
제조예 31의 공정 3에 기재된 방법으로, 제조예 15에서 만들어진 화합물 500mg(2.1mmol)을 이용하여 표제 화합물 430mg(수율 98%)을 얻었다.
실시예 25: 사이클로펜틸 -(2-피라진-2-일-1H-인돌-7-일) 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00103
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 40에서 만들어진 화합물 80mg(0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물 33mg(수율 31%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00104
실시예 26: (2-피라진-2-일-1H-인돌-7-일)-( 테트라하이드로피란 -4-일)- 아민 의 합성
Figure 112009000288012-pat00105
실시예 7의 공정 1에 기재된 방법으로, 제조예 40에서 만들어진 화합물 80mg(0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물 35mg(수율 31%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00106
제조예 41: 7-니트로-1H-인돌-2- 카보티오산 아미드의 합성
제조예 28의 공정 1에서 얻어진 7-니트로인돌-2-카르복실산 화합물 2.0g(9.7mmol)을 디클로로메탄 100ml에 녹였다. 사이오닐클로라이드 2ml(29.1mmol)을 넣고 60도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압증류하여 농축하였다. 이 화합물을 테트라하이드로퓨란 100ml에 녹이고 라엔손 시약 5.0g(14.6mmol)을 넣었다. 80도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 농축하여 생긴 고체를 디클로로메탄 100ml로 세척하여 표제 화합물 1.5g(수율 71%)를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00107
제조예 42: 7-니트로-2-티아졸-2-일-1H- 인돌의 합성
제조예 41에서 얻은 화합물 1.1g(5.0mmol)을 에탄올 20ml와 N,N-디메틸포름아미드 1ml에 녹였다. 브로모아세탈데히드 디에틸아세탈 3.7ml(25mmol)을 넣고 100도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물 800mg(수율 67%)를 얻었다.
제조예 43: 2-티아졸-2-일-1H-인돌-7- 일아민의 합성
제조예 31의 공정 3에 기재된 방법으로, 제조예 42에서 얻은 화합물 800mg(3.3mmol)을 이용하여 표제 화합물 650mg(수율 93%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00108
실시예 27: 사이클로펜틸 -(2-티아졸-2-일-1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00109
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 43에서 얻은 화합물 30mg(3.3mmol)을 이용하여 표제 화합물 20mg (수율 51%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00110
제조예 44: 5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산의 합성
제조예 7에서 얻어진 화합물 6.5g(27.8mmol)을 메탄올, 테트라하이드로퓨란과 물의 1:1:1 혼합용액 200ml에 녹였다. 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 3.5g(83.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후에 1N-염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물 5.7g(수율 94%)를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00111
제조예 45: (R)-3-(4- 메톡시 - 벤질설파닐 )-2-[(5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스터의 합성
제조예 44에서 얻어진 화합물 3g(13.6mmol)과 제조예 26에서 얻어진 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)프로피온산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(5.8g, 19.1mmol)을 디메틸포름아미드 100ml에 녹였다. 트리에틸아민(1.9g, 19.1mmol), EDC(4.4g, 23.2mmol)와 HOBT(3.7g, 27.3mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후에 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.1g(64%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00112
제조예 46: (R)-2-(7-아미노-5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-카 르복실 산 에틸 에스터의 합성
(공정1)
제조예 45에서 얻은 화합물 4.1g(8.7mmol)을 디클로로메탄 200ml에 녹이고 포스포러스 펜타클로라이드 3.6g(17.4mmol)를 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 소듐바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 (R)-2-(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스터를 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물을 물, 테트라하이드로퓨란과 메탄올 1:1:1 혼합용액 300ml에 녹였다. 암모늄클로라이드 4.6g(86.9mmol)과 철 4.9g(86.9mmol)을 첨가하고 60도에서 30분 동안 교반하였다. 셀라이트 필터를 하고 감압증류하였다. 농축액에 포화 소듐바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 400mg(수율 15%)을 얻었다.
제조예 47: (R)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4- 카르복실산 에틸 에스터의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로, 제조예 46에서 얻은 화합물 4.0g(0.91mmol)을 이용하여 표제 화합물 590mg(수율 12%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00113
실시예 28: 2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-티아졸-4- 카르복실산 에틸 에스터의 합성
Figure 112009000288012-pat00114
제조예 47에서 얻은 화합물 560mg(1.51mmol)을 디클로로메탄 20ml에 녹였다. 브로모트라이클로로메탄(330mg, 1.7mmol)과 DBU(250mg, 1.7mmol)을 넣고 0도에서 2시간동안 교반하였다. 반응종결 후 포화 소듐바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 450mg(수율 81%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00115
실시예 29: 2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-티아졸-4- 카르복실산의 합성
Figure 112009000288012-pat00116
제조예 44와 동일한 방법으로, 실시예 28에서 얻은 화합물 100mg(0.27mmol)을 이용하여 표제 화합물 70mg(수율 76%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00117
실시예 30: [2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00118
실시예 4와 동일한 방법으로, 실시예 28에서 얻은 화합물 300mg(0.81mmol)을 이용하여 표제 화합물 200mg(수율 75%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00119
제조예 48: 5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르보티오산 아미도의 합성
제조예 41의 방법으로, 제조예 44에서 얻어진 카르복실산 화합물 3.2g(1.4mmol)을 이용하여 표제 화합물 2.4g (수율 75%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00120
제조예 49: 2-(5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-티아졸-5- 카브알데히드의 합성
제조예 48에서 얻어진 화합물 2.5g(11.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 녹였다. 2-브로모말론알데히드(2-bromomalonaldehyde) 2.56g(17mmol)을 넣고 100도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 반응물을 얼음물에 넣었다. 생성된 고체를 모아서 건조시켜 표제 화합물 2.45g(수율 77%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00121
제조예 50: [2-(7-아미노-5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-티아졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 49에서 얻어진 화합물 1.75g(6.1mmol)을 물, 테트라하이드로퓨란과 메탄올 1:1:1 혼합용액 300ml에 녹였다. 암모늄클로라이드 3.26g(60.9mmol)과 철 3.4g(60.9mmol)을 첨가하고 60도에서 30분 동안 교반한 후에 셀라이트 필터를 하고 감압증류하였다. 농축액에 포화 소듐바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 300mg(수율 19%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00122
실시예 31: [2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-티아졸-5-일]-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00123
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 50에서 얻은 화합물 300mg(1.16mmol)을 이용하여 표제 화합물 380mg(수율 100%)를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00124
제조예 51: 5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2- 카르복실산 하이드라지드의 합성
제조예 7에서 얻은 화합물 5.0g(21.3mmol)을 에탄올 100ml에 녹였다. 하이드라진 하이드레이트 2ml(40mmol)를 넣고 100도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 냉각시켜 고체를 석출시켰다. 고체를 모은 후 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물 2.34g(수율 47%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00125
제조예 52: 5- 메틸 -7-니트로-2-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일-1H- 인돌의 합성
제조예 51에서 얻은 화합물 2.3g(9.8mmol)과 트라이에틸 오소포메이트 (orthoformate) 100ml를 섞어 120도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물 600mg(수율 25%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00126
실시예 32: 사이클로펜틸 -(5- 메틸 -2-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일-1H-인돌-7-일)-아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00127
제조예 43와 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여, 제조예 52에서 얻은 화합물 300mg(1.2mmol)을 이용하여 표제 화합물 50mg(수율 14%)를 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00128
제조예 53: 5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7- 일아민의 합성
제조예 12에서 얻은 화합물 300mg(1.2mmol)을 메탄올과 에틸아세테이트 1:1 혼합용액 100ml에 녹였다. 10% Pd/C 40mg을 넣고 수소 가스하에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 170mg(수율 64%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00129
실시예 33: 사이클로펜틸 -(5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00130
실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 53에서 얻은 화합물 50mg(0.22mmol)을 이용하여 표제 화합물 20mg(수율 46%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00131
실시예 34: (5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00132
실시예 7의 공정 1에 기재된 방법으로, 제조예 53에서 얻은 화합물 50mg(0.22mmol)을 이용하여 표제 화합물 25mg(수율 36%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00133
실시예 35: 사이클로헥실 -(5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00134
실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 사이클로헥사논을 사용하고, 제조예 53에서 얻은 화합물 50mg(0.22mmol)을 이용하여 표제 화합물 25mg(수율 36%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00135
실시예 36: 1-[4-(5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 에타논의 합성
Figure 112009000288012-pat00136
실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 1-아세틸-4-피페리돈을 사용하고, 제조예 53에서 얻은 화합물 30mg(0.13mmol)을 이용하여 표제 화합물 10mg(수율 21%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00137
실시예 37: (1- 메틸 -피페리딘-4-일)-(5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00138
실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 1-메틸-4-피페리돈을 사용하고, 제조예 53에서 얻은 화합물 30mg(0.13mmol)을 이용하여 표제 화합물 17mg(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00139
실시예 38: 4-(5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7- 일아미노 )- 사이클로헥사논의 합성
Figure 112009000288012-pat00140
실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 아세탈(1,4-cyclohexanedione monoethylene acetal)을 사용하고, 제조예 53에서 얻은 화합물 30mg(0.13mmol)을 이용하여 얻은 화합물을 아세톤 10ml와 물 5ml에 녹였다. 1 N 염산용액 1ml을 넣고 80도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 포화 소듐바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10mg(수율 23%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00141
실시예 39: (1-벤질- 피롤리딘 -3-일)-(5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00142
실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 1-벤질-3-피롤리돈을 사용하고, 제조예 53에서 얻은 화합물 30mg(0.13mmol)을 이용하여 표제 화합물 10mg(수율 20%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00143
실시예 40: 사이클로펜틸메틸 -(5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00144
실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 사이클로펜탄카르복살데히드를 사용하고, 제조예 53에서 얻은 화합물 30mg(0.13mmol)을 이용하여 표제 화합물 10mg(수율 20%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00145
실시예 41: N-(5- 메틸 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)- 벤자미드의 합성
Figure 112009000288012-pat00146
제조예 53에서 얻은 화합물 45mg(0.20mmol)을 디클로로메탄 10ml에 녹였다. 트라이에틸아민 0.2ml와 벤조일클로라이드 0.03ml(0.22mmol)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18mg(수율 27%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00147
실시예 42: 사이클로펜틸 -(5- 메틸 -2-피라진-2-일-1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00148
제조예 53와 실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 13에서 얻은 화합물 100mg(0.39mmol)을 이용하여 표제 화합물 25mg(수율 22%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00149
실시예 43: 사이클로펜틸 -(5- 에톡시 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00150
제조예 53와 실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 16에서 얻은 화합물 20mg(0.07mmol)을 이용하여 표제 화합물 4.5mg(수율 19%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00151
실시예 44: 사이클로펜틸 -(5- 페녹시 -2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00152
제조예 53와 실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 17에서 얻은 화합물 250mg(0.75mmol)을 이용하여 표제 화합물 120mg(수율 43%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00153
실시예 45: 사이클로펜틸 -(3,5-디메틸-2- 페닐 -1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00154
제조예 53와 실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 18에서 얻은 화합물 100mg(0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물 35mg(수율 31%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00155
실시예 46: 사이클로펜틸 -(5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00156
제조예 53와 실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 19에서 얻은 화합물 120mg(0.48mmol)을 이용하여 표제 화합물 50mg(수율 36%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00157
실시예 47: (2- 사이클로헥실 -5- 메틸 -1H-인돌-7-일)- 사이클로펜틸 - 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00158
제조예 53와 실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 20에서 얻은 화합물 50mg(0.19mmol)을 이용하여 표제 화합물 21mg(수율 37%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00159
실시예 48: 사이클로펜틸 -[5- 메틸 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-1H-인돌-7-일]- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00160
제조예 53와 실시예 1에 기재된 방법으로, 제조예 21에서 얻은 화합물 50mg(0.19mmol)을 이용하여 표제 화합물 35mg(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00161
실시예 49: (5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00162
제조예 53에 기재된 방법과 실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 사용하여, 제조예 19에서 얻은 화합물(70mg, 0.28mmol)을 이용하여 표제 화합물 50mg(수율, 57%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00163
실시예 50: (5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00164
제조예 53에 기재된 방법과 실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 1-메틸-4-피페리돈을 사용하여, 제조예 19에서 얻은 화합물(70mg, 0.28mmol)을 이용하여 표제 화합물 24mg(수율 29%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00165
실시예 51: 1-[4-(5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 에타논의 합성
Figure 112009000288012-pat00166
제조예 53에 기재된 방법과 실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 1-아세틸-4-피페리돈을 사용하여, 제조예 19에서 얻은 화합물(96mg, 0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물 18mg(수율 13%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00167
실시예 52: (5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)-피페리딘-4-일-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112009000288012-pat00168
제조예 53와 실시예 3에 기재된 방법으로, 제조예 19에서 얻은 화합물(140mg, 0.56mmol)을 이용하여 표제 화합물 50mg(수율 21%)을 얻었다.
실시예 53: 2- 하이드록시 -1-[4-(5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 에타논의 합성
Figure 112009000288012-pat00169
실시예 52에서 얻은 화합물(50mg, 0.13mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 녹이고 글라이코릭산(glycolic acid)(15mg, 0.20mmol), 트리에틸아민(0.06ml, 0.43mmol), EDC(38mg, 0.20mmol)와 HOBT(27mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20mg(수율 43%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00170
실시예 54: (1- 메탄설포닐 -피페리딘-4-일)-(5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00171
실시예 52에서 얻은 화합물을 디클로로메탄 10ml에 녹이고, 트리에틸아민(0.02ml, 0.14mmol), 메탄설포닐클로라이드(10mg, 0.09mmol)를 첨가하였다. 0 도에서 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18mg(수율 67%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00172
제조예 54: 4-(5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7- 일아미노 )- 사이클로헥산카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 53에 기재된 방법과 실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸에스터를 사용하여, 제조예 19에서 얻은 화합물(200mg, 0.90mmol)을 이용하여 표제 화합물 170mg(수율 50%)을 얻었다.
실시예 55: 4-(5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7- 일아미노 )- 사이클로헥산카르복실산의 합성
Figure 112009000288012-pat00173
제조예 54에서 얻은 화합물(170mg, 0.45mmol)을 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 5:1 혼합 용액 12ml에 녹였다. 6N 소듐하이드록사이드 0.4ml을 넣고 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 감압증류하고 1N-염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감 압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 120mg(수율 77%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00174
실시예 56: 4-(5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7- 일아미노 )- 사이클로헥산카르복실산 (2-모폴린-4-일-에틸)- 아마이드의 합성
Figure 112009000288012-pat00175
실시예 55에서 얻은 화합물(30mg, 0.09mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 녹이고 2-모포린-4-일-에틸아민(22mg, 0.17mmol), EDC(25mg, 0.19mmol)와 HOBT(18mg, 0.19mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 포화 염화클로라이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 40mg(수율 100%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00176
실시예 57: 사이클로펜틸메틸 -(5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00177
제조예 53에 기재된 방법과 실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 사이클로펜탄카발데히드을 사용하여, 제조예 19에서 얻은 화합물(70mg, 0.28mmol)을 이용하여 표제 화합물 36mg(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00178
실시예 58: (5- 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메틸 )-아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00179
제조예 53에 기재된 방법과 실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 테트라하이드로-피란-4-카발데히드을 사용하여, 제조예 19에서 얻은 화합물(70mg, 0.28mmol)을 이용하여 표제 화합물 19mg(수율 21%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00180
제조예 55: 5- 클로로 -7-니트로-2- 페닐 -1H- 인돌의 합성
제조예 19의 방법으로, 4-메틸-2-니트로아닐린 대신에 4-클로로-2-니트로아닐린(1.0g, 3.67mmol)을 사용하여 표제 화합물 750mg(수율 75%)을 얻었다.
실시예 59: (5- 클로로 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)- 사이클로펜틸 - 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00181
실시예 46의 방법으로, 5-메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 대신에 5-클로로-7-니트로-2-페닐-1H-인돌(225mg, 0.83mmol)를 사용하여 표제 화합물 230mg(수율 89%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00182
실시예 60: (5- 클로로 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00183
실시예 49의 방법으로, 5-메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 대신에 5-클로로-7-니트로-2-페닐-1H-인돌(337mg, 1.23mmol)를 사용하여 표제 화합물 200mg(수율 50%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00184
실시예 61: (5- 클로로 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00185
실시예 50의 방법으로, 5-메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 대신에 5-클로로-7-니트로-2-페닐-1H-인돌(337mg, 1.23mmol)를 사용하여 표제 화합물 288mg(수율 69%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00186
실시예 62: (5- 클로로 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)- 사이클로헥실 - 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00187
제조예 53에 기재된 방법과 실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 사이클로헥사논을 사용하여, 제조예 55에서 얻은 화합물(170mg, 0.62mmol)을 이용하여 표제 화합물 98mg(수율, 49%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00188
실시예 63: (1-벤질- 피롤리딘 -3-일)-(5- 클로로 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00189
제조예 53에 기재된 방법과 실시예 1에 기재된 방법에서 사이클로펜타논 대신에 1-벤질-피롤리딘-3-온을 사용하여, 제조예 55에서 얻은 화합물(225mg, 0.83mmol)을 이용하여 표제 화합물 50mg(수율 15%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00190
제조예 56: 4- 에티닐 -벤조산 메틸에스터의 합성
(공정 1)
4-아이오도벤조산 메틸에스터 20.60g(78.61mmol)와 에티닐트라이메틸실란 9.26g(94.33 mmol)을 테트라히이드로퓨란 200ml에 녹이고, 트라이에틸아민 23.86g(235.83 mmol), 디클로로(비스트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 1.65g(2.36 mmol), 커퍼(I) 아이오다이드 0.45g(2.36 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 트라이메틸실릴에티닐벤조산 메틸에스터 18.30g (수율 100%)을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물 18.30g(78.61 mmol)을 메탄올과 디클로로메탄 2:1 혼합용액 300ml에 녹이고 포타슘카보네이트 5.44g(39.3 mmol)을 넣고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 11.90g (수율 95%)을 얻었다.
제조예 57: 4-(5- 클로로 -2-니트로-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸에스터의 합성
(공정1)
2-요오도-4-클로로-6-니트로-페닐아민 10.0g(33.50mmol)을 테트라하이드로퓨란 200ml에 녹였다. 피리딘 3.97g(50.25mmol)과 트라이플루오로아세틱언하이드라이 드 7.74g(36.85 mmol)을 넣고 0도~ 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 트라이플루오로아세타마이드 12.3g(수율 85%)을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물 12.3g(31.18 mmol)와 4-에티닐벤조산 메틸에스터 6.0g(37.42 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 녹이고, 트라이에틸아민 9.47g(93.54 mmol), 테트라부틸암모늄아이오다이드 11.51g(31.18 mmol), 디클로로(비스트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 1.09g(1.56 mmol), 커퍼(I) 아이오다이드 0.30g(1.56 mmol)을 넣고 80 도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 7.6g (수율 81%)을 얻었다.
실시예 64: 4-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112009000288012-pat00191
실시예 46의 방법으로, 5-메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 대신에 제조예 57에서 얻은 화합물 7.60g(22.98mmol)를 사용하여 표제 화합물 1.25g(수율 15%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00192
실시예 65: 4-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-벤조산의 합성
Figure 112009000288012-pat00193
실시예 64에서 얻은 화합물 300mg(0.81mmol)을 테트라하이드로퓨란 15ml, 물 5ml와 메탄올 5ml에 녹였다. 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 100mg(2.44mmol)을 가하고 상온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에 감압증류로 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 제거하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 20mg(수율 7%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00194
실시예 66: [4-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)- 페닐 ]-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00195
실시예 64에서 얻은 화합물 760mg(2.06mmol)을 테트라하이드로퓨란 30ml에 녹이고 2M-리튬보로하이드라이드의 테트라히드로퓨란 용액(2.06ml, 4.12mmol)를 첨가하였다. 80도에서 3시간 동안 교반한 후에 포화 암모늄클로라이드 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 60mg(수율 9%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00196
실시예 67: 4-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸에스터의 합성
Figure 112009000288012-pat00197
제조예 57과 실시예 64의 방법으로, 2-요오도-4-클로로-6-니트로-페닐아민 대신에 2-요오도-4-메틸-6-니트로-페닐아민(500mg, 1.80mmol)을 사용하여 표제 화합물 30mg(수율 3%)을 얻었다.
제조예 58: 2-(5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 57의 방법으로, 4-에티닐-벤조산 메틸에스터 대신에 2-에티닐-벤조산 메틸에스터(6.0g 37.42mmol)를 사용하여 표제 화합물 1.8g(수율 15%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00198
실시예 68: 2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스터의 합성
Figure 112009000288012-pat00199
실시예 46의 방법으로, 5-메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 대신에 제조예 58에서 얻은 화합물 1.80g(5.44mmol)를 사용하여 표제 화합물 800mg(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00200
실시예 69: 2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-벤조산의 합성
Figure 112009000288012-pat00201
실시예 65의 방법으로, 실시예 68에서 얻은 화합물 300mg(0.81mmol)를 사용하여 표제 화합물 120mg(수율 42%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00202
실시예 70: [2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)- 페닐 ]-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00203
실시예 66의 방법으로, 실시예 68에서 얻은 화합물 300mg(0.81mmol)를 사용하여 표제 화합물 150mg(수율 54%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00204
제조예 59: 7-니트로-2- 페닐 -1H-인돌-5- 카르복실산 에틸에스터의 합성
제조예 19의 방법으로, 4-메틸-2-니트로아닐린 대신에 4-아미노-3-니트로-벤조산 에틸에스터(3.0g, 8.9mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.6g(수율 58%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00205
실시예 71: 7- 사이클로펜틸아미노 -2- 페닐 -1H-인돌-5- 카르복실산 에틸에스터의 합성
Figure 112009000288012-pat00206
실시예 46의 방법으로, 5-메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 대신에 제조예 59에서 얻은 화합물 600mg(1.9mmol)를 사용하여 표제 화합물 100mg(수율 15%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00207
실시예 72: 7- 사이클로펜틸아미노 -2- 페닐 -1H-인돌-5- 카르복실산의 합성
Figure 112009000288012-pat00208
실시예 65의 방법으로, 실시예 71에서 얻은 화합물 350mg(1.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물 300mg(수율 94%)을 얻었다
Figure 112009000288012-pat00209
실시예 73: (7- 사이클로펜틸아미노 -2- 페닐 -1H-인돌-5-일)-메탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00210
실시예 66의 방법으로, 실시예 71에서 얻은 화합물 60mg(0.17mmol)를 사용하여 표제 화합물 21mg(수율 40%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00211
제조예 60: (7-니트로-2- 페닐 -1H-인돌-5-일)-아세트산 에틸에스터의 합성
제조예 19의 방법으로, 4-메틸-2-니트로아닐린 대신에 (4-아미노-3-니트로-페닐)아세트산 에틸에스터(4.8g, 13.7mmol)을 사용하여 표제 화합물 3.0g(수율 68%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00212
실시예 74: (7- 사이클로펜틸아미노 -2- 페닐 -1H-인돌-5-일)-아세트산 에틸에스 터의 합성
Figure 112009000288012-pat00213
실시예 46의 방법으로, 5-메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 대신에 제조예 60에서 얻은 화합물 3.0g(9.2mmol)를 사용하여 표제 화합물 2.0g(수율 60%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00214
실시예 75: (7- 사이클로펜틸아미노 -2- 페닐 -1H-인돌-5-일)-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00215
실시예 65의 방법으로, 실시예 74에서 얻은 화합물(90mg, 0.25mmol) 를 사용하여 표제 화합물 65mg(수율 78%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00216
실시예 76: 2-(7- 사이클로펜틸아미노 -2- 페닐 -1H-인돌-5-일)-에탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00217
실시예 66의 방법으로, 실시예 74에서 얻은 화합물(50mg, 0.14mmol)를 사용하여 표제 화합물 40mg(수율 89%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00218
실시예 77 내지 90
제조예 5, 7, 10에서 합성한 니트로 인돌 화합물과 제조예 23 및 25에서 수득한 화합물 그리고 상업적으로 구입 가능한 케톤화합물을 이용하여 제조예 34, 35, 36 및 실시예 11의 방법을 순차적으로 활용하여 하기 실시예 화합물들을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00219
Figure 112009000288012-pat00220
Figure 112009000288012-pat00221
Figure 112009000288012-pat00222
실시예 91 내지 101:
실시예 21, 77, 79, 89, 78을 합성하는 중간에 수득한 에스터를 이용하여 실시예 4에서와 같이 환원시키고 제조예 37 및 실시예 15에서와 같이 반응시켜 하기 실시예 화합물들을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00223
Figure 112009000288012-pat00224
Figure 112009000288012-pat00225
Figure 112009000288012-pat00226
제조예 61: [(S)-2-(5- 메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 - 옥사졸 -4-일]-아세트산 이소프로필 에스터의 합성
(공정1)
제조예 7에서 얻은 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스터를 제조예 28과 LiOH를 이용하여 제조예 28의 공정 1과 같은 방법으로 가수분해하여 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다.
(공정2)
제조예 25에서 사용된 (S)-3-티-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시부티르산-이소프로필 에스터를 제조예 24의 공정 3과 같은 방법으로 탈 보호화하여 (S)-3-아미노-4-하이드록시-부티르산 이소프로필 에스터를 얻었다.
(공정3)
공정 1과 2에서 얻은 화합물들을 제조예 28의 공정 2와 같이 반응시켜 (S)-4-하이드록시-3-[(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-부티르산 이소프로필 에스터를 얻었다.
(공정4)
공정 3에서 얻은 화합물과 메탄설포닐 클로라이드를 제조예 33에서와 같은 방법으로 반응시켜 (S)-4-메탄설포닐옥시-3-[(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-부티르산 이소프로필 에스터를 얻었다.
(공정5)
공정 4에서 얻은 화합물 (890 mg, 2mmol)을 THF (10 mL)에 넣고 K2CO3 (330 mg, 10mmol)를 첨가하고 80도에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 EtOAc로 추출한 다음 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/n-Hex/DMC = 1/4/1)로 정제하여 표제 화합물 (445 mg, 수율 61 %)을 얻었다.
실시예 102: [(S)-2-(7- 사이클로펜틸아미노 -5- 메틸 -1H-인돌-2-일)-4,5- 디하 이드로- 옥사졸 -4-일]-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00227
제조예 61에서 얻은 화합물과 사이클로펜타논에 대해 제조예 31의 공정 3, 제조예 36 및 제조예 28의 공정 1의 과정을 연속적으로 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00228
실시예 103: {(S)-2-[5- 메틸 -7-( 테트라하이드로피란 -4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 - 옥사졸 -4-일}-아세트산의 합성
Figure 112009000288012-pat00229
실시예 102 에서 사이클로펜타논 대신 테트라하이드로피란-4-온을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00230
실시예 104: 2-{(S)-2-[5- 메틸 -7-( 테트라하이드로피란 -4- 일아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5- 디하이드로 - 옥사졸 -4-일}-에탄올의 합성
Figure 112009000288012-pat00231
실시예 103에서 얻은 화합물을 실시예 66과 같은 방법으로 환원하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00232
실시예 105: {5- 메틸 -2-[(S)-4-(2- 몰포린 -4-일-에틸)-4,5- 디하이드로 - 옥사졸 -2-일]-1H-인돌-7-일}-( 테트라하이드로 -피란-4-일) 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00233
실시예 104에서 얻은 화합물과 몰포린을 제조예 33 및 실시예 15와 같은 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00234
실시예 106 내지 125:
제조예 19, 제조예 35의 공정 3 및 제조예 36과 같이 반응시켜 하기 실시예 화합물들을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00235
Figure 112009000288012-pat00236
Figure 112009000288012-pat00237
Figure 112009000288012-pat00238
Figure 112009000288012-pat00239
제조예 62: 5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-2- 페닐 -1H-인돌-7- 일아민의 합성
(공정1)
제조예 59에서 얻은 7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산 에틸 에스터를 제조예 66에 따라 반응시켜 (7-니트로-2-페닐-1H-인돌-5-일)-메탄올을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물과 요오드 및 1,1-디옥소-티오몰포린을 제조예 37 및 실시예 15에 따라 순차적으로 반응시켜 5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일메틸)-7-니트로-2-페닐-1H-인돌을 얻었다.
(공정3)
공정 2에서 얻은 화합물과 철을 제조예 35의 공정 3에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 126: [5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-2- 페닐 -1H-인돌-7-일]-(테 트라하이드로피란 -4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00240
제조예 62에서 얻은 화합물과 테트라하이드로피란-4-온을 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00241
실시예 127 내지 138:
제조예 59와 같은 방법으로 합성한 인돌 화합물과 상업적으로 구입 가능한 아민 및 카보닐 화합물을 제조예 62 및 실시예 126과 같은 방법으로 순차적으로 반 응시켜 하기 표의 실시예 화합물들을 수득하였다.
Figure 112009000288012-pat00242
Figure 112009000288012-pat00243
Figure 112009000288012-pat00244
Figure 112009000288012-pat00245
제조예 63: 3- 브로모 -5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4-일) 메틸 -7-니트로-2- 페닐 -1H-인돌의 합성
(공정1)
실시예 46의 제조과정에서 얻은 5-메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌과 (BOC)2O를 제조예 23에 따라 반응시켜 1-BOC-5-메틸-7-니트로-2-페닐-인돌을 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 1-BOC-5-메틸-7-니트로-2-페닐-인돌(3.5g, 10 mmol)을 사염화탄소(30 mL)에 녹인후 N-브로모석신이미드(NBS, 2.3g, 13 mmol)와 벤조일 퍼옥사이드(100 mg)를 첨가한 후 80 ℃에서 4시간 동안 환류 교반하였다. 여과하여 고형질을 제거하고 물을 넣은 후 DCM으로 유기물을 추출하였다. 감압하에 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-BOC-3-브로모-5-브로모메틸-7-니트로-2-페닐-인돌(2.3 g, 46 %)을 얻었다.
(공정3)
공정 2에서 얻은 1-BOC-3-브로모-5-브로모메틸-7-니트로-2-페닐-인돌 (1.0g, 2 mmol)을 DCM (10 mL)에 녹이고 Et3N (560 uL, 4 mmol)을 첨가하고 1,1-디옥소-티오-몰포린(300 mg, 3 mmol)을 첨가한 다음 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 포화 NH4Cl 수용액을 넣고 DCM으로 유기물을 추출하였다. 건조 후 감압하에 용매를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-BOC-3-브로모-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 (825 mg, 78 %)을 얻었다.
(공정4)
공정 3에서 얻은 1-BOC-3-브로모-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌 (825 mg, 1.6 mmol)를 디에틸에테르(5 mL)에 녹이고 HCl(4M 디옥산 용액, 5 mL)에 녹인 다음 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압하에 용매를 제거하고 건조하여 3-브로모-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-7-니트로-2-페닐-1H-인돌을 수득하고, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 64: 4-[(3- 브로모 -7-니트로-2- 페닐 -1H-인돌-5-일) 메틸 ]- 몰포린의 합성
제조예 63의 공정 2에서 얻은 1-BOC-3-브로모-5-브로모메틸-7-니트로-2-페닐 -인돌과 몰포린을 제조예 63의 공정 3 및 4에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 139: [3- 브로모 -5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-2- 페닐 -1H-인돌-7-일]-( 테트라하이드로피란 -4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00246
제조예 63에서 얻은 화합물과 테트라하이드로피란-4-온을 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00247
실시예 140: [3- 브로모 -(5- 몰포린 -4-일) 메틸 -2- 페닐 -1H-인돌-7-일]-( 테트라하이드로피란 -4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00248
제조예 64에서 얻은 화합물과 테트라하이드로피란-4-온을 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00249
실시예 141: [3- 브로모 -5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-2- 페닐 -1H-인돌-7-일]- 사이클로펜틸 - 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00250
제조예 63에서 얻은 화합물과 사이클로펜타논을 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00251
실시예 142: [3- 브로모 -5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-2- 페닐 -1H-인돌-7-일]-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메틸 )- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00252
제조예 63에서 얻은 화합물과 테트라하이드로피란-4-카복시알데히드를 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00253
제조예 65: 5- 클로로 -3- 페닐 -7-니트로-1H- 인돌의 합성
(공정1)
상업적으로 구입 가능한 4-클로로-2-니트로-페닐아민 (17.4 g, 131.5 mmol) 을 에탄올 (300 mL)에 녹이고, 실버 나이트레이트 (27 g, 157.7 mmol)과 요오드 (40 g, 157.7 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 100 mL의 에틸아세테이트를 사용하여 씻어준 후 농축하였다. 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 2-아미노-5-클로로-3-니트로-페닐요오다이드 (27.4 g, 수율 69%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00254
(공정2)
공정 1에서 얻은 2-아미노-5-클로로-3-니트로-페닐요오다이드 (1.5 g, 4.90 mmol)과 1-페닐-2-트리메틸실릴아세틸렌 (4.3 g, 24.50 mmol)을 DMF (50 mL)에 녹이고, 팔라듐아세테이트 (0.11 g, 0.5 mmol), 리튬클로라이드 (0.21 g, 4.90 mmol) 및 트리에틸아민 (2.48 g, 24.50 mmol)을 넣고 3시간동안 100℃로 가열교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 유기물을 추출하고, 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 5-클로로-7-니트로-3-페닐-2-트리메틸실릴-1H-인돌(1.05 g, 수율 87%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00255
(공정3)
공정 2에서 얻은 5-클로로-7-니트로-3-페닐-2-트리메틸실릴-1H-인돌 (1.5 g, 4.35 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 녹이고 테트라부틸암모늄플루오라이드 1M 용액 (5.2 mL, 5.2 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 완결 후, 반응물을 물로 희석시키고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 5-클로로-3-페닐-7-니트로-1H-인돌 (1.2 g, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00256
실시예 143: (5- 클로로 -3- 페닐 -1H-인돌-7-일)-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00257
제조예 65에서 얻은 5-클로로-3-페닐-7-니트로-1H-인돌과 테트라하이드로피란-4-온을 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었 다.
Figure 112009000288012-pat00258
실시예 144: (5- 클로로 -3- 페닐 -1H-인돌-7-일)-( 사이클로펜틸 )- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00259
제조예 65에서 얻은 5-클로로-3-페닐-7-니트로-1H-인돌과 사이클로펜타논을 이용하여 제조예 35의 공정3과 제조예 36과 같은 방법으로 수행하여 표제의화합물을 수득하였다.
Figure 112009000288012-pat00260
실시예 145: (5- 클로로 -3- 페닐 -1H-인돌-7-일)-( 테트라하이드로피란 -4- 일메 틸 )- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00261
제조예 65에서 얻은 5-클로로-3-페닐-7-니트로-1H-인돌과 테트라하이드로피란-4-카복시알데히드를 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00262
실시예 146: [5-(1,1- 디옥소 - 티오몰포린 -4- 일메틸 )-3- 페닐 -2- 트리메틸실라닐 -1H-인돌-7-일]-( 테트라하이드로피란 -4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00263
(공정1)
4-아미노-3-니트로-벤조산 에틸 에스테르와 트리메틸-페닐에티닐-실란을 제조예 19와 같은 방법으로 반응시켜 7-니트로-3-페닐-2-트리메틸실라닐-1H-인돌-5-카르복실산 에틸 에스터를 얻었다.
(공정2)
공정 1에서 얻은 화합물, 1,1-디옥소-티오몰포린 및 테트라하이드로피란-4-온을 제조예 62 및 제조예 36에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00264
제조예 66: 5- 클로로 -7-니트로-3-(2-옥소-피페라진-4-일) 메틸 -2- 페닐 -1H- 인돌의 합성
(공정1)
실시예 59의 화합물을 얻는 과정에서 수득한 7-니트로-5-클로로-2-페닐-1H-인돌 (1.0g, 3.67 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 0℃에서 포스포릴옥시클로라이드 (0.84 g, 5.50 mmol)과 DMF (0.80 g, 11.01 mmol)을 적가한 후 상온에서 6시간동안 교반하였다. 반응 완결 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻 어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-3-포밀-7-니트로-2-페닐-1H-인돌(0.5 g, 수율 45%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00265
(공정2)
공정 1에서 얻은 5-클로로-3-포밀-7-니트로-2-페닐-1H-인돌(0.5 g, 1.66 mmol)을 디클로로에탄 (20 mL)에 녹이고 아세트산 (0.10 g, 1.66 mmol), 2-옥소피페라진 (0.3 g, 3.32 mmol) 및 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 (0.71 g, 3.32 mmol)을 적가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응물을 물로 희석하고 유기물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻어 준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 5-클로로-7-니트로-3-(2-옥소-피페라진-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌(0.55 g, 수율 86%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00266
실시예 147: 4-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -2- 페닐 -1H-인돌-3- 일메틸 )- 피페라진-2-온의 합성
Figure 112009000288012-pat00267
제조예 66에서 얻은 화합물과 사이클로펜타논을 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00268
실시예 148: 4-[5- 클로로 -2- 페닐 -7-( 테트라하이드로피란 -4- 일아미노 )-1H-인돌-3- 일메틸 ]-피페라진-2-온의 합성
Figure 112009000288012-pat00269
제조예 66에서 얻은 화합물과 테트라하이드로피란-4-온을 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00270
실시예 149: 4-{5- 클로로 -2- 페닐 -7-[( 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 )-아미노]-1H-인돌-3- 일메틸 }-피페라진-2-온의 합성
Figure 112009000288012-pat00271
제조예 66에서 얻은 화합물과 테트라하이드로피란-4-카복시알데히드를 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00272
제조예 67: 3-(4-메톡시- 페닐 -1-일)-7-니트로-1H- 인다졸의 합성
(공정1)
7-니트로인다졸 (1.60 g, 9.80 mmol)을 DMF (100 mL)에 녹이고 포타슘하이드록사이드 (2.20 g, 39.20 mmol)와 요오딘 (4.98g, 19.61 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후 10% 소듐바이설파이트 수용액에 희석시켰다. 생성된 고체를 모은 후 건조하여 3-요오도-7-니트로-1H-인다졸 (2.50 g, 수율 88%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00273
(공정2)
공정 1에서 얻은 3-요오도-7-니트로-1H-인다졸 (2.50 g, 8.65 mmol)을 아세톤 (50 mL)에 녹이고 포타슘하이드록사이드 (0.73 g, 12.97 mmol)과 4-메톡시벤질클로라이드 (1.63 g, 10.38 mmol)을 0℃에서 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응물을 물로 희석하고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 3-요오도-7-니트로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸(3.2 g, 수율 91%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00274
(공정3)
공정 2에서 얻은 3-요오도-7-니트로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸 (1.50 g, 3.67 mmol)을 디메톡시에탄 (20 mL)에 녹이고 탄산나트륨 (1.17 g, 11.01 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (0.84 g, 5.50 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.43 g, 0.37 mmol)을 적가하고 2시간 동안 환류교반하였다. 용액을 식힌 후, 반응물을 물로 희석시키고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 트리플루오로아세트산 (20 mL)에 녹이고 5시간 동안 환류 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고 유기물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 3-(4-메톡시-페닐-1-일)-7-니트로-1H-인다졸(0.85 g, 수율 86%)을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00275
실시예 150: 사이클로펜틸 -[3-(4- 메톡시페닐 )-1H- 인다졸 -7-일]- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00276
제조예 67에서 얻은 화합물과 사이클로펜타논을 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00277
실시예 151: [3-(4- 메톡시페닐 )-1H- 인다졸 -7-일]-( 테트라하이드로피란 -4-일)- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00278
제조예 67에서 얻은 화합물과 테트라하이드로피란-4-온을 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00279
실시예 152: [3-(4- 메톡시페닐 )-1H- 인다졸 -7-일]-( 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 )- 아민의 합성
Figure 112009000288012-pat00280
제조예 67에서 얻은 화합물과 테트라하이드로피란-4-카복시알데히드를 제조예 35의 공정 3과 제조예 36에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009000288012-pat00281
실험예 :
이하 본 발명이 제공하고자 하는 효과를 하기 실험예를 통하여 설명한다. 그 러나, 하기 실험예의 예시만으로 본 발명의 효과가 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 간세포 보호효과
세포가 생체내 (in vivo) 환경에서 분리되어 시험관내 (in vitro)에서 배양 또는 보존을 시작하게 되면 세포에게는 스트레스로 작용되어 사멸기전이 작동하기 시작한다. 장기(organ)나 조직 등의 보존을 위해서는 이러한 1차적인 스트레스로부터 보호를 할 수 있어야 한다.
이를 검증하기 위하여 랫트로부터 분리한 1차 간세포 (primary hepatocyte)에 실시예의 화합물을 처리하여 1차적인 스트레스로부터 얼마나 잘 보호할 수 있는지를 관찰하였다. 1차 간세포의 분리는 Seglen PO (Experimental Cell Research 74(1972) pp450-454)의 방법을 이용하였다. 간략히 설명하면, 간세포 (hepatocyte)를 2-단계 콜라게나제 분사법 (two-step collagenase perfusion method)에 따라 분리한 후 퍼콜 구배 (percoll gradient; Kreamer BL etc., In Vitro Cellular & Developmental Biology 22(1986) pp201-211)를 사용하여 10분 동안 저속(500 rpm) 원심분리하여 죽은 세포를 제거하였다. 이때 세포의 생존도(viability)는 90% 또는 그 이상으로 유지되었다. HepatoZYME media(Gibco BRL)에 부용하여 세포의 숫자를 계수하였다. 1.5x104 개의 세포를 콜라겐(collagen)이 코팅되어 있는 96 공 플레이트(BD biocoat)에 100㎕ 넣어 3-4시간 동안 세포를 바닥에 부착시켰다. 그 후 도 1에 명시된 것처럼 캐스파제 억제제인 IDN6556 (Liver Transplantation
(2003) 9: pp 278-284)과 실시예 21의 화합물을 1 또는 10 uM 농도로 처리한 후 24, 72 또는 144 시간 후에 세포의 생존도를 측정하여 간세포 보호 효과를 평가하였다.
세포의 생존도는 WST-1 (MK-400, Takeda) 방법으로 흡광도 440 nm에서 측정하였다. 도 1에 나타낸 것과 같이 DMSO 만을 처리한 대조군은 급격히 생존율이 저하된 반면 IDN6556은 72시간 후 생존율을 24시간 대비 약 50% 정도까지 유지시켜 주는 효과를 보였으며 실시예 21의 화합물은 144시간 후 생존율이 24시간 대비 80% 이상 생존하는 효과를 나타내었다.
실험예 2: 냉 쇼크 ( cold shock )에 대한 세포 보호 효과
장기 이식 전에 보존하는 조건을 재현하기 위하여 일차 배양된 간세포 (primary cultured hepatocyte)를 상기 실험예 1과 같이 준비한 후 실시예 화합물을 각각 25 uM 농도부터 3배씩 희석하여 9개 농도로 처리한 다음 37도에서 1시간 배양하고, 4도에서 22시간 동안 보관하고 다시 37도 인큐베이터(incubator)에 옮겨서 배양하였다. 세포의 생존도를 WST-1 (MK-400, Takeda) 방법으로 흡광도 440 nm에서 측정하였고, prism software를 이용하여 IC50 (단위: uM) 를 구하였다. (표 1 참조).
Figure 112009000288012-pat00282
이러한 실험 결과는 간세포 뿐아니라 인간배아 폐세포주 (LB-HEL)와 같은 다른 타입의 세포에서도 동일하게 확인되었다 (도 2, 표 2 참조). 좀더 구체적으로 설명하면, LB-HEL 세포를 DMEM (Gibco BRL) 배지를 이용하여 1.5X106 세포/웰로 분주한 다음 DMSO, nec-1, IM-54 또는 실시예 126, 127, 137, 138의 화합물을 표시된 농도로 처리하였다. 이 후 4도에서 24시간 동안 보관한 후 다시 37도 인큐베이터에 옮겨서 배양하였다. 37도에서의 회복 능력을 검증하기 위하여 옮긴지 24시간 후에 세포의 생존도를 WST-1 (MK-400, Takeda) 방법으로 흡광도 440 nm에서 측정하여 냉-쇼크를 주기 전과 비교하였다 (도 2). 실시예 126, 127, 137, 138의 화합물은 냉-쇼크에 대하여 보호효과를 보였으나, necropoptosis를 억제하는 nec-1 (Nat Chem Biol. (2005)1:112-119)이나 apoptosis를 억제하는 IDN6556 (pan-caspase inhibitor) 모두 유의성 있는 보호 효과를 보이지 못했다.
이러한 사실은, 본 발명에 따른 화합물이 장기의 이식이나 세포 보존시 필연적으로 발생하게 되는 냉-쇼크 및 재-가온 (rewarming)에 의한 손상에 대한 예방 및 보호 효과가 탁월함을 보여준다.
Figure 112009000288012-pat00283
실험예 3: 랫트 적출 관류간 모델에서 저온보존 손상 ( cold preservation injury)에 대한 보호효과
장기 보존 효과를 검증하기 위하여 랫트 적출 관류간 모델을 이용하여 저온보관 손상에 대한 실시예 화합물의 보호효과를 평가하였다. 이를 위하여 소듐 펜토바비탈 (Sodium pentobarbital; 50 mg/kg)을 흰쥐의 복강 내에 주사하여 마취시킨 후 혈액의 응고를 막기 위해 헤파린 (heparin; 500 U/kg)을 정맥주사하였다. 복부 정중선을 절개하여 담즙의 분비량을 측정하기 위해 폴리에틸렌 튜브-10을 담관에 삽입한 후 관상정맥(coronary vein)을 묶고 간문맥에 폴리에틸렌 튜브-190을 삽입하여 관류액인 크렙스-헨셀라이트 비카보네이트 완충액 (Krebs-Henseleit bicarbonate buffer; KHBB; pH 7.4, 37 ℃)를 4 mL/min/g 속도로 관류시켰다. 관류액에 의한 간의 팽창을 막기 위해 하대정맥을 개방한 후, 주변 조직으로부터 간이 손상되지 않도록 적출하였다. 관류하는 동안 혼합기체(O2 95% 및 CO2 5%)를 KHBB에 지속적으로 주입하여 산소를 공급하였다. 적출된 간이 안정화되도록 5분간 KHBB로 관류시킨 후 HTK (히스티딘-트립토판-케토그루타레이트) (4 ℃) 10 mL를 플러쉬(flush)하여 KHBB를 제거하였다. 대조군은 HTK 용액 60 ml에서, 시험군은 30 uM 농도로 실시예 126의 화합물이 첨가된 HTK 용액 60 mL에 저온(4 ℃) 보존하였다.
저온보존기간에 따른 시험물질의 보존 효과를 관찰하기 위해, 적출된 간은 저온보관조건(4 ℃)에서 각각 6, 24, 48 및 72시간 보존시킨 후 HTK (4 ℃) 10 mL을 간문맥에 플러쉬(flush)하였으며, 이때 나온 관류액을 채취하여 간장손상 지표인 락테이트 데하이드로게나제 LDH (Lactate Dehydrogenase), AST(Aspartate Aminotransferase) 및 ALT (Alanine Aminotransferase) 활성을 측정하였다(도 3). 관류액내 LDH, ALT, AST 활성 측정은 생화학자동분석기인 Hitachi7150을 이용하여 표준흡광분석법에 따라 측정하였다.
실험예 4: 랫트 적출 관류간 모델에서 저온 보존 후 재관류 손상 ( cold ischemia/warm reperfusion injury )에 대한 보호효과
실제 장기 이식 시 필연적으로 발생하는 허혈 및 재관류 손상에 대한 보호 효과를 검증하기 위하여 상기 실험예 3의 적출 관류간 모델을 이용하여 실시예 화합물의 보호 효과를 평가하였다. 실험예 3에서처럼, 적출된 간은 안정화되도록 5분간 KHBB로 관류시킨 후 HTK (히스티딘-트립토판-케토그루타레이트) (4 ℃) 10 mL를 플러쉬(flush)하여 KHBB를 제거하였다. 대조군은 HTK 용액 60 ml에서, 처치군은 30 uM 농도로 실시예 126의 화합물이 첨가된 HTK 용액 60 mL에 각각 저온(4 ℃) 보존하였다. 저온 보존 24시간 후 적출된 간을 37 ℃가 유지되는 간 관류장치 (liver perfusion apparatus)에 연결한 후, 간문맥을 통해 KHBB (pH 7.4, 37 ℃)를 4 mL/min/g 속도로 80분 동안 재관류시켰으며, 저온 보존을 하지 않는 IPRL 군은 간 적출 후 HTK에 보관하지 않고, 즉시 2시간 동안 KHBB로 관류하였다.
허혈 및 재관류 손상에 대한 보호 효과를 관찰하기 위하여 담즙 분비량(Bile output)과 관류액 LDH 활성을 측정하였다. 관류액 내 LDH 활성은 재관류 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 및 80분에 각각 간에서 관류되어 나오는 KHBB 관류액을 채취하여 생화학자동분석기인 Hitachi7150을 이용하여 측정하였다 (도 4). 담즙 분비량은 재관류 0~20, 20~40, 40~60 및 60~80분에 각각 담관에 삽입한 폴리에틸렌 튜브를 통해 분비되는 담즙을 채취하여 담즙의 분비량을 측정하였다 (도 5).
적출 관류간을 24시간 동안 저온 보존한 후 재관류하여 관류액으로 분비된 LDH의 활성을 측정한 결과는 다음과 같다. 저온 보존을 하지 않은 IPRL군의 관류액 내 LDH 활성은 재관류 80분동안 약 20 ~ 110 U/L로 재관류동안 낮은 LDH 활성을 나타내었으나, HTK에 24시간 동안 저온 보존한 HTK군의 관류액 내 LDH 활성은 재관류 80분 동안 약 250 ~ 680 U/L 수준으로 재관류 시간동안 IPRL군에 비해 현저히 증가하였다. 반면, 시험약물인 실시예 126 화합물의 30 uM 처치군은 재관류 50분까지 HTK 대비 관류액 내 LDH 활성을 50 ~ 70% 억제하여, 저온 보존 및 재관류로 인한 간장세포 손상을 유의적으로 억제하였다 (도 4).
저온 보존을 하지 않은 IPRL군의 담즙은 관류 0~20, 20~40, 40~60 및 60~80 분에 1.61 ~ 2.40 ul/min/g 속도로 분비되어 재관류 80분동안 총 0.154 ± 0.017 ml/g liver의 담즙이 생성된 반면, 24시간 동안 저온 보존한 HTK군의 담즙 총 생성량은 0.044 ± 0.006 ml/g liver로 IPRL군에 비해 70% 이상 현저히 감소하였다. 실시예 126의 화합물을 30 uM로 처치한 군의 담즙 총 분비량은 0.070 ± 0.006 ml/g liver로 저온 보존 및 재관류로 인한 담즙 분비량의 감소를 유의적으로 억제하였다 (도 5).
본 명세서의 결과를 종합하면 본 발명의 화합물이 장기의 저온 보존 후 재관류에 의한 세포괴사를 막아주고 그 기능의 저하를 억제하는 것을 알 수 있고, 따라서 장기이식에 있어서 보존제로서 탁월한 효과를 나타낸다고 사료된다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 21 화합물의 간세포 보호효과를 랫트 1차 간세포 (primary hepatocyte)를 사용한 실험 결과를 나타낸 것이고;
도 2는 폐세포 LB-HEL에서 본 발명에 따른 실시예 126, 127, 137, 138 화합물의 24시간 냉-쇼크 후 37도에서의 시간경과에 따른 회복 능력을 대조약물인 IM54 및 nec-1과 비교하여 나타낸 것이며;
도 3 는 랫트 적출관류간 모델에서 본 발명에 따른 실시예 126 화합물의 저온 보존 손상에 대한 보호효과를 LDH, AST 및 ALT 활성 측정을 통해 기존 보존 용액인 HTK 용액과 비교하여 나타낸 것이고;
도 4 는 랫트 적출관류간 모델에서 본 발명에 따른 실시예 126 화합물의 저온 보존 후 재관류 손상에 대한 보호 효과를 LDH 측정을 통해 기존 보존 용액인 HTK 용액과 비교하여 나타낸 것이며;
도 5 는 랫트 적출관류간 모델에서 본 발명에 따른 실시예 126 화합물의 저온 보존 후 재관류 손상에 대한 보호 효과를 담즙생산 능력(Bile output) 측정을 통해 기존 보존 용액인 HTK 용액과 비교하여 나타낸 것이다

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학이성체를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 세포 및 장기 보존제 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112011025674167-pat00284
    상기 식에서,
    X는 C 또는 N을 나타내고,
    n은 0 또는 1이며, X가 C일 때는 n이 1이고, X가 N일 때는 n이 0을 나타내며,
    A는 직접 결합을 나타내거나, C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
    R1는 수소, -C(O)-B-X’-R7 또는 -(CR5R6)m-B-X’-R7를 나타내며,
    m은 0 내지 4이고,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며,
    B는 직접 결합을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하는 C3-C8-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    X’는 직접 결합을 나타내거나, -C(O)-, -SO2-, -CO2- 또는 -C(O)NR5-를 나타내며,
    R7은 수소, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 할로겐, (CR5R6)m-페닐, (CR5R6)m-하이드록시 또는 (CR5R6)m-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 임의로 옥소를 포함하며 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원환이며,
    R2는 -(CR5R6)m-D-X”-R8을 나타내고,
    D는 직접 결합을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 3~10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
    X”는 직접 결합을 나타내거나, -C(O)-, -C(O)O-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5- 또는 -O- 를 나타내고,
    R8은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 트리(C1-C6-알킬)실란 또는 하이드록시-C1-C6-알킬을 나타내며,
    R3는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아릴-R9 또는 (CR5R6)m-D-R9를 나타내고,
    R9은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 시아노, 니트로 또는 C1-C6-알콕시를 나타내며,
    R4는 -(CR5R6)m-Y-D-R10을 나타내고,
    Y는 직접 결합, -C(O)O- 또는 -O-를 나타내며,
    R10은 수소, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 카복시-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -C(O)O-R5을 나타내고,
    상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬설포닐, 아릴-C1-C6-알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 C 또는 N을 나타내고,
    n은 0 또는 1이며, X가 C일 때는 n이 1이고, X가 N일 때는 n이 0을 나타내며,
    A는 직접 결합을 나타내거나, 페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고,
    R1는 수소, -C(O)-B-X’-R7 또는 -(CR5R6)m-B-X’-R7를 나타내며,
    m 은 0 내지 2이고,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬을 나타내며,
    B는 직접 결합을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하는 C4-C7-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    X’는 직접 결합을 나타내거나, -C(O)-, -SO2-, -CO2- 또는 -C(O)NH-를 나타내며,
    R7은 수소, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 할로겐, (CR5R6)m-페닐, (CR5R6)m-하이드록시, (CR5R6)m-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 임의로 옥소를 포함하며 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원환이며,
    R2는 -(CR5R6)m-D-X”-R8을 나타내고,
    D는 직접 결합을 나타내거나, 각각 임의로 옥소를 포함하며 임의로 융합되고 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 4~8원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
    X”는 -C(O)-, -C(O)O-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5- 또는 -O- 를 나타내고,
    R8은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 트리(C1-C6-알킬)실란 또는 하이드록시-C1-C6-알킬을 나타내며,
    R3는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아릴-R9 또는 (CR5R6)m-D-R9를 나타내고,
    R9은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 시아노, 니트로 또는 C1-C6-알콕시를 나타내며,
    R4는 -(CR5R6)m-Y-D-R10을 나타내고,
    Y는 직접 결합, -C(O)O- 또는 -O-를 나타내며,
    R10은 수소, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, 카복시-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -C(O)O-R5를 나타내는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물이 화학식 (1a) 또는 (1b)의 인돌 또는 인다졸 구조를 갖는 조성물:
    [화학식 1a]
    Figure 112009000288012-pat00285
    [화학식 1b]
    Figure 112009000288012-pat00286
  4. 제2항에 있어서, A가 페닐, 피리딘, 1,4-피라진, 4,5-디하이드로-티아졸, 티아졸, 4,5-디하이드로옥사졸, [1,2,4]옥사디아졸 및 [1,3,4]옥사디아졸로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 -C(O)-B-X’-R7 또는 -(CHR5)m-B-X’-R7을 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 2의 수이며, R5는 C1-C3-알킬을 나타내고, B는 직접 결합을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하는 C5-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 O, S 및 N 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고, X’는 직접 결합을 나타내거나, -C(O)-, -SO2-, -CO2- 또는 -C(O)NH- 를 나타내며, R7은 수소, C1-C3-알킬, 할로게노-C1-C3-알킬, 할로겐, (CH2)m-페닐, (CH2)m-하이드록시, (CH2)m-헤테로사이클을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클은 임의로 옥소를 포함하고, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원환인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, B가 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 옥소사이클로헥실, 피롤리딘, 디플루오로사이클로헥실 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  7. 제5항에 있어서, R7이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 벤질, 하이드록시메틸, (몰포린-4-일)-에틸, 테트라하이드로퓨란, 2,2,2-트리플루오로에틸, 하이드록시에틸, 1,1-디옥소티오몰포린, 테트라하이드로피란, (테트라하이드로피란-4-일)-메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  8. 제2항에 있어서, D는 직접 결합을 나타내거나, 피페라진, 피롤리딘, 몰포린, 1,1-디옥소티오몰포린 및 옥소피페라진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  9. 제2항에 있어서, R8이 수소, 에틸, 하이드록시메틸, 메틸 및 불소로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  10. 제2항에 있어서, R3가 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 환 멤버로서 N, S 및 O 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하며 임의로 옥소를 포함하는 6원 헤테로사이클릴메틸을 나타내 는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, R3가 수소, 브롬, 페닐, 메톡시-페닐, 몰포린-4-일-메틸, 옥소피페라진-4-일-메틸, 1,1-디옥소-티오몰포린-4-일-메틸로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  12. 제2항에 있어서, R4가 -(CH2)m-Y-D-R10을 나타내고, 여기에서 m은 0 내지 2이며, Y는 직접 결합을 나타내거나 -C(O)O- 또는 -O-를 나타내고, D는 피리딘을 나타내거나 임의로 옥소를 포함하며 N, S 및 O 원자 중에서 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 포함하는 5~6원 헤테로사이클을 나타내며, R10은 수소, 할로겐, C1-C3-알킬, -(CH2)-CO2H, 아릴 또는 -C(O)O-R5을 나타내는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, D가 1,1-디옥소-티오-몰포린, 옥소피페라진, 피리딘, 몰포린 및 4,5-디하이드로-티아졸로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  14. 제12항에 있어서, R10이 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 및 -(CH2)-CO2H 로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  15. 제2항에 있어서,
    사이클로펜틸-[2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    [2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-(4-메틸-사이클로헥실)-아민;
    [2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-피페리딘-4-일-아민;
    2-5-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-에탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올;
    사이클로펜틸-[2-((R)-4-피롤리딘-1-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    {(R)-2-[7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    {(R)-2-[5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    {(R)-2-[5-(피리딘-3-일옥시)-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아 졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터;
    2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에탄올;
    1-[4-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-에타논;
    1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-올;
    [(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-페녹시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아 졸-4-일]-아세트산;
    3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스터;
    3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    사이클로펜틸-(2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    사이클로펜틸-(2-피라진-2-일-1H-인돌-7-일)아민;
    (2-피라진-2-일-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
    사이클로펜틸-(2-티아졸-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스터;
    2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-카르복실산;
    [2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올;
    [2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-일]-메탄올;
    사이클로펜틸-(5-메틸-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    사이클로펜틸-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    (5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    사이클로헥실-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    1-[4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일아미노)-피페리딘-1-일]-에타논;
    (1-메틸-피페리딘-4-일)-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    4-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일아미노)-사이클로헥사논;
    (1-벤질-피롤리딘-3-일)-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    사이클로펜틸메틸-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    N-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-벤자미드;
    사이클로펜틸-(5-메틸-2-피라진-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    사이클로펜틸-(5-에톡시-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    사이클로펜틸-(5-페녹시-2-피리딘-2-일-1H-인돌-7-일)-아민;
    사이클로펜틸-(3,5-디메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
    사이클로펜틸-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
    (2-사이클로헥실-5-메틸-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    사이클로펜틸-[5-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    (5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    (5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
    1-[4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일아미노)-피페리딘-1-일]-에타논;
    (5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-피페리딘-4-일-아민 하이드로클로라이드;
    2-하이드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일아미노)-피페리딘-1-일]-에타논;
    (1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
    4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일아미노)-사이클로헥산카르복실산;
    4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일아미노)-사이클로헥산카르복실산 (2-몰포린- 4-일-에틸)-아마이드;
    사이클로펜틸메틸-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
    (5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민;
    (5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    (5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
    (5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-사이클로헥실-아민;
    (1-벤질-피롤리딘-3-일)-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
    4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스터;
    4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산;
    [4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-페닐]-메탄올;
    4-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스터;
    2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스터;
    2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산;
    [2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-페닐]-메탄올;
    7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산 에틸에스터;
    7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-카르복실산;
    (7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-메탄올;
    (7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-아세트산 에틸 에스터;
    (7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-아세트산;
    2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[5-클로로-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[7-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일아미노)-5-페녹시-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4R)-2-[7-(옥산-4-일아미노)-5-페녹시-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4R)-2-[7-(옥산-4-일메틸아미노)-5-페녹시-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[7-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[7-(옥산-2-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[5-메틸-7-[[1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-4-일]아미노]-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4R)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4R)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    4-[2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페라진-2-온;
    2-[(4S)-4-[2-(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)에틸]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일]-5-메틸-N-(옥산-4-일메틸)-1H-인돌-7-일-아민;
    N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-5-메틸-2-[(4S)-4-(2-몰포린-4-일에틸)- 4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일-아민;
    4-[2-[(4S)-2-[7-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노]-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페라진-2-온;
    4-[2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일메틸아미노)-5-페녹시-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페라진-2-온;
    2-[(4S)-4-(2-몰포린-4-일에틸)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일]-N-(옥산-4-일메틸)-5-페녹시-1H-인돌-7-아민;
    5-메틸-2-[(4S)-4-(2-몰포린-4-일에틸)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일]-N-(옥산-4-일메틸)-1H-인돌-7-아민;
    1-[2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페리딘-4-카복시아미드;
    [(2R)-1-[2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피롤리딘-2-일]메탄올;
    (2S)-1-[2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피롤리딘-2-카복시아미드;
    4-[2-[(4R)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]에틸]피페라진-2-온;
    2-[(4S)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-4-일]아세트산;
    {(S)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일}-아세트산;
    2-[(4S)-2-[5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-4-일]에탄올;
    {5-메틸-2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)아민
    4-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]-N-에틸피페리딘-1-카복시아미드;
    [4-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]피페리딘-1-일]-(옥소란-3-일)메 탄온;
    2-[7-(옥산-4-일아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]아세트산;
    2-[7-(사이클로펜틸메틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]아세트산;
    5-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    2-[4-[(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]피페리딘-1-일]에탄온;
    5-플루오로-N-[1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    N-[1-(1,1-디옥시안-4-일)피페리딘-4-일]-5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    N-(옥산-4-일)-5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    메틸 2-[(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]아세테이트;
    2-[(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]아세트산;
    메틸 2-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]프로파노에이트;
    2-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]프로파노산;
    2-[(5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]아세트산;
    2-[(5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]프로파노산;
    2-[(4S)-2-[7-(옥산-4-일메틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    2-[(4S)-2-[7-(사이클로펜틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]아세트산;
    메틸 2-[4-[5-클로로-7-(옥산-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세테이트;
    메틸 2-[4-[5-클로로-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세테이트;
    2-[4-[5-클로로-7-(옥산-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세트산;
    5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일메틸)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    4-[[7-(옥산-4-일아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]메틸]피페라진-2-온;
    5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-페닐-N-피페리딘-4-일-1H-인돌-7-아민;
    [4-[[5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-페닐-1H-인돌-7-일]아미노]피페리딘-1-일]-(옥소란-3-일)메탄온;
    N-[4-[5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-7-(옥산-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세트아미드;
    N-[4-[7-(디사이클로펜틸아미노)-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-1H-인돌-2-일]페닐]아세트아미드;
    N-[4-[5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-7-(옥산-4-일메틸아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]아세트아미드;
    N-사이클로펜틸-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-7-아민;
    5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-(4-메톡시페닐)-N-(옥산-4-일)-1H-인돌-7-아민;
    5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(3-메톡시부틸)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-(3-플루오로페닐)-N-(옥산-4-일)-1H-인돌-7-아민;
    N-사이클로펜틸-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-7-아민;
    3-브로모-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    3-브로모-5-(몰포린-4-일메틸)-N-(옥산-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    3-브로모-N-사이클로펜틸-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    3-브로모-5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일)-2-페닐-1H-인돌-7-아민;
    5-클로로-N-(옥산-4-일)-3-페닐-1H-인돌-7-아민;
    5-클로로-N-사이클로펜틸-3-페닐-1H-인돌-7-아민;
    5-클로로-N-(옥산-4-일메틸)-3-페닐-1H-인돌-7-아민;
    5-[(1,1-디옥소-1,4-시아지난-4-일)메틸]-N-(옥산-4-일)-3-페닐-2-트리메틸실릴-1H-인돌-7-아민;
    4-[[5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-3-일]메틸]피페라진-2-온;
    4-[[5-클로로-7-(옥산-4-일아미노)-2-페닐-1H-인돌-3-일]메틸]피페라진-2-온;
    4-[[5-클로로-7-(옥산-4-일메틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-3-일]메틸]피페라진-2-온;
    N-사이클로펜틸-3-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-7-아민;
    3-(4-메톡시페닐)-N-(옥산-4-일)-1H-인다졸-7-아민;
    3-(4-메톡시페닐)-N-(옥산-4-일메틸)-1H-인다졸-7-아민; 및
    2-(7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-에탄올으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 (1) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학이성체를 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 세포, 조직 및 장기 보존제 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 세포가 사람 또는 동물의 조직 또는 장기로부터 단리한 간세포, 피부세포, 점막세포, 랑게르한스섬 세포, 신경세포, 연골세포, 내피세포, 상피세포, 골세포 및 근육세포로 구성된 그룹으로부터 선택된 동물세포, 또는 가축 및 어류의 정자, 알 또는 수정란인 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 장기가 피부, 각막, 신장, 심장, 간장, 췌장, 장, 신경, 폐, 태반, 탯줄 및 혈관으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 조직이 피부, 각막, 신장, 심장, 간장, 췌장, 장, 신경, 폐, 태반, 탯줄 및 혈관으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 기관, 독립된 세포시스템 또는 조직의 저온보관, 이식수술 또는 이식 후 발생하는 재관류에 의한 손상을 예방하기 위한 조성물.
  21. 제1항에 따른 조성물을 이식용으로 사용되는 동물의 세포, 조직 또는 장기의 보존에 사용하는 방법.
  22. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 동물의 세포, 조직 또는 장기 보존제 조성물을 제조하는 방법.
  23. 인공 장기를 제작함에 있어 제20항에 따른 조성물을 세포, 조직 또는 장기를 배양 및 보존하는데 사용하는 방법.
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