JP2011509255A - 細胞、組織及び臓器保存効果を有するインドール及びインダゾール誘導体 - Google Patents

細胞、組織及び臓器保存効果を有するインドール及びインダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2011509255A
JP2011509255A JP2010541405A JP2010541405A JP2011509255A JP 2011509255 A JP2011509255 A JP 2011509255A JP 2010541405 A JP2010541405 A JP 2010541405A JP 2010541405 A JP2010541405 A JP 2010541405A JP 2011509255 A JP2011509255 A JP 2011509255A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
indol
methyl
phenyl
amine
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2010541405A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5188583B2 (ja
Inventor
キム・スンハ
キム・ヒョンジン
チョン・チョルウーン
パク・ヒスル
クァク・ヒョシン
キム・スンホ
パク・ジング
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Life Sciences Ltd filed Critical LG Life Sciences Ltd
Publication of JP2011509255A publication Critical patent/JP2011509255A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5188583B2 publication Critical patent/JP5188583B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、臓器、単離された細胞システムまたは組織の低温保管、移植手術または移植後発生する再潅流による損傷を予防する効果を有する、式（１）のインドール及びインダゾール化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を有効成分として含有することを特徴とする細胞、組織及び臓器の保存のための組成物、保存方法及び組成物の製造方法に関する。

Description

本発明は、一般式（１）で示されるインドール及びインダゾール化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を活性成分として含有することを特徴とする動物の細胞、組織または臓器保存剤組成物、保存方法及び組成物の製造方法に関するものである。詳しくは、本発明に係るインドール及びインダゾール化合物は動物細胞、組織及び移植用臓器を保護し、移動または保管時の損傷を抑制する効果を有する。さらに、本発明のインドール及びインダゾール化合物は移植後の組織または臓器で再潅流による損傷から臓器を保護する効果を有する。
最近、外科手術の技術的な発展だけでなく免疫抑制剤（immunosuppressant）のような薬剤の発展に伴って臓器移植の事例が増えている。しかし、移植を受けようとする患者の数は大勢いるにもかかわらず、移植に適した状態に保持できなく、捨てられる臓器が多くて、まだ大勢の患者が移植手術を待っていると報告されている。提供者（donor）から摘出された臓器が直ちに受容者（recipient）に移植されるのが最も理想的であるが、必ずしも移植手術が直ちに行われないからである。従って、移植する臓器の保存方法の改善を通した保管時間の延長と共に保管する臓器の質的向上は緊急の研究課題となっている。
現在、臓器の保存において、生体内の生理的環境を提供することより、臓器の代謝抑制 を目的とする低温保存法（２０℃以下、一般的には４℃以下）を用いて、このような方法に使われる種々保存液が開発され、臨床的に使われている。
初期には、ユーロコリンズ液（Euro-Collin's）が利用されたが、最近、米国ウィスコンシン大学グループによりＵＷ液（非特許文献１）が開発されており、これは膵臓の保存だけでなく、肝臓や腎臓の保存液としても有用であり、肝臓の保存期間を実験的には２４時間まで延長することができた。しかし、臨床試験では、患者の保護のために、より短い時間の間使われている。従って、臓器の生存能力（viability）を長時間保持でき、より優れた臓器保存効果を期待しうる保存液または添加物質の開発が強く求められている。
本発明に係るインドール及びインダゾール化合物は、医薬的に非常に有用な構造であり、インドール構造を母核とする化合物に対する研究結果が多く報告されている。例えば、主に、グルコキナーゼに対して活性があると報告した特許文献１、抗腫瘍及び心血管生成阻害剤として有用であると報告した特許文献２、そして抗生剤として用いられると報告した特許文献３などがある。
ＷＯ２００６／１１２５４９ ＷＯ９５／０７２７６ ＷＯ２００４／０１８４２８
University of Wisconsin, Wahlberg, J.A., et al., Transplantation, 43, pp. 5-8, 1987
本発明者らは、各種動物細胞の壊死（necrosis）を抑制することによって、臓器移植のために各種組織及び臓器や血液を保存する時、従来の保存可能時間を延長させて保護効果を高める物質を開発しており、さらに、移植後臓器の機能を向上させるための化合物を開発しようと鋭意研究を重ねた。その結果、下記説明のような一般式（１）で示されるインドール及びインダゾール誘導体が卓越した効果を示していることを見出し、本発明の完成に至った。本発明に係るインドール及びインダゾール化合物は、本出願人により既に大韓民国特許出願第１０−２００７−００８２６８７号、１０−２００８-００８０５１９号及び１０−２００８−００８０５３７号に開示され、請求された。
従って、本発明は、薬剤学的に許容される担体と共に有効成分として一般式（１）で示されるインドール及びインダゾール化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を含有することを特徴とする動物の細胞、組織または臓器保存剤組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、活性成分として一般式（１）で示される化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を薬剤学的に許容される担体と共に混合する工程を含む細胞、組織及び臓器保存剤組成物、具体的に、臓器、単離された細胞システムまたは組織の低温保管、移植手術または移植後発生する再潅流による損傷を予防する組成物の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を活性成分として含むことを特徴とする本発明に係る組成物を移植用として使われる動物の細胞、組織または臓器の保存に使用する方法を提供する。
本発明に係る組成物は、下記一般式（１）のインドール及びインダゾール化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を活性成分として使用する：
Figure 2011509255
 ［式中、ＸはＣまたはＮを表し、
ｎは０または１であり（ＸがＣのときｎが１であり、ＸがＮのときｎが０である）、
Ａは直接結合、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、またはそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環を表し、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７または−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７を表し｛ここで、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ5−アルキルを表し、Ｂは直接結合、任意にオキソを含むＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、またはそれぞれＯ、Ｓ及びＮ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員複素環またはヘテロアリールを表し、Ｘ’は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＯ2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−を表し、Ｒ７は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、（ＣＲ５Ｒ６）m−フェニル、（ＣＲ５Ｒ６）m−ヒドロキシまたは（ＣＲ５Ｒ６）m−複素環を表し（ここで、複素環は任意にオキソを含み、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員環である）｝、
Ｒ２は−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｄ−Ｘ’’−Ｒ８を表し｛ここで、Ｄは直接結合、またはそれぞれ任意にオキソを含み、任意に融合され、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、Ｘ’’は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−または−Ｏ−を表し、Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）シランまたはヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表す｝、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール−Ｒ９または（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｄ−Ｒ９を表し（ここで、Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシを表す）、
Ｒ４は−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｙ−Ｄ−Ｒ１０を表し｛ここで、Ｙは直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−を表し、Ｒ１０は水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５を表す｝、
前記で、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、置換基はヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及びオキソからなる群から選択される一つ以上である。］
本発明に係る一般式（１）化合物の置換基に対する定義で、用語「アルキル」とは脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルキルはアルケニルやアルキニル部位を含まない「飽和アルキル」であるか、少なくとも一つのアルケニルまたはアルキニル部位を含む「不飽和アルキル」であってもよい。「アルケニル」とは少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む基を意味し、「アルキニル」とは少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む基を意味する。アルキルは単独でまたはアルコキシと共に組み合わせて用いられる場合に、それぞれ分岐状または直鎖状であってもよい。
アルキル基は別に定義されない限り、１〜２０個の炭素原子を有していてもよい。アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。例えば、Ｃ1−Ｃ4−アルキルはアルキル鎖に１〜４個の炭素原子を有しており、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択される。
用語「アルコキシ」とは、別に定義されない限り、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
用語「シクロアルキル」とは、別に定義されない限り、飽和脂肪族３〜１０員を意味する。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
用語「アリール」とは共有π電子系を有する少なくとも一つの環を含んでおり、例えば、単環式または融合環ポリ環状（即ち、炭素原子等の隣接した対を分けて有する環）基を含む。即ち、本明細書でアリールは別に定義されない限り、フェニル、ナフチルなどを含む４〜１０員、好ましくは６〜１０員芳香族単環式または多環式環を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、別に定義されない限り、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、ベンゾまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルと融合されていてもよい芳香族３〜１０員、好ましくは４〜８員、より好ましくは、５〜６員を意味する。単環式ヘテロアリールの例は、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びこれらの類似体が挙げられるが、これらに制限されない。二環式ヘテロアリールの例は、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジン及びこれらの類似体が挙げられるが、これらに制限されない。
用語「複素環」は、別に定義されない限り、Ｎ、Ｏ及びＳ原子からなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、ベンゾまたはＣ3−Ｃ8−シクロアルキルと融合されていてもよく、飽和されるか、または１若しくは２個の二重結合を含んでいてもよい３〜１０員、好ましくは４〜８員、より好ましくは、５〜６員を意味する。複素環の例は、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヒドロフランなどが挙げられるが、これらに制限されない。
その他、本明細書で使われた用語と略語等は別に定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者に通例的に分かる意味として理解され得る。
本発明に係る一般式（１）の化合物の中でも好ましい化合物は、
ＸはＣまたはＮを表し、
ｎは０または１であり（ＸがＣのときｎが１であり、ＸがＮのときｎが０を表す）、
Ａは直接結合、フェニル、またはそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環を表し、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７または−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７を表し｛ここで、ｍは０〜２の整数であり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して。水素またはＣ1−Ｃ5−アルキルを表し、Ｂは直接結合、任意にオキソを含み、任意にハロゲン置換されたＣ4−Ｃ7−シクロアルキル、またはそれぞれＯ、Ｓ及びＮ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環若しくはヘテロアリールを表し、Ｘ’は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＯ2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、Ｒ７は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、（ＣＲ５Ｒ６）m−フェニル、（ＣＲ５Ｒ６）m−ヒドロキシ、（ＣＲ５Ｒ６）m−複素環を表し（ここで、複素環は任意にオキソを含み、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員環である）｝、
Ｒ２は−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｄ−Ｘ’’−Ｒ８を表し｛ここで、Ｄは直接結合、またはそれぞれ任意にオキソを含み、任意に融合され、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環若しくはヘテロアリールを表し、Ｘ’’は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−または−Ｏ−を表し、Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）シランまたはヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表す｝、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール−Ｒ９または（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｄ−Ｒ９を表し（ここで、Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシを表す）、
Ｒ４は−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｙ−Ｄ−Ｒ１０を表す（ここで、Ｙは直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−を表し、Ｒ１０は水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５を表す）。
本発明に係る一般式（１）の化合物において、ＸはＣまたはＮであり、それぞれの場合に対する化合物の構造は下記一般式（１ａ）または一般式（１ｂ）で示され得る。
［式１ａ］
Figure 2011509255
 ［式１ｂ］
Figure 2011509255
本発明に係る一般式（１）の化合物で、置換基Ａは、より好ましくは、フェニル、ピリジン、１，４−ピラジン、４，５−ジヒドロ−チアゾール、チアゾール、４,５−ジヒドロオキサゾール、［１，２，４］オキサジアゾール及び［１，３，４］オキサジアゾールからなる群から選択される。
置換基Ｒ１は、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７または−（ＣＨＲ５）m−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７を表し｛ここで、ｍは０〜２の整数であり、Ｒ５はＣ1−Ｃ3−アルキルを表し、Ｂは直接結合、任意にオキソを含んで任意にハロゲン置換されたＣ5−Ｃ6−シクロアルキル、またはそれぞれＯ、Ｓ及びＮ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環若しくはヘテロアリールを表し、Ｘ’は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＯ2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、Ｒ７は水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲン、（ＣＨ2）m−フェニル、（ＣＨ2）m−ヒドロキシ、（ＣＨ2）m−複素環を表す（ここで、複素環は任意にオキソを含み、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環である）｝。置換基Ｒ１で、Ｂは最も好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキソシクロヘキシル、ピロリジン、ジフルオロシクロヘキシル及びテトラヒドロフランからなる群から選択され、Ｒ７は最も好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、ヒドロキシメチル、（モルホリン−４−イル）−エチル、テトラヒドロフラン、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、１，１−ジオキソチオモルホリン、テトラヒドロピラン、（テトラヒドロピラン−４−イル）−メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
置換基Ｒ２で、Ｄはより好ましくは、直接結合を表すか、またはピペラジン、ピロリジン、モルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン及びオキソピペラジンからなる群から選択され、Ｒ８はより好ましくは、水素、エチル、ヒドロキシメチル、メチル及びフッ素からなる群から選択される。
置換基Ｒ３は、より好ましくは、水素；ハロゲン；アルコキシにより置換されていてもよいフェニル；または環員としてＮ、Ｓ及びＯ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソを含む６員ヘテロシクリルメチルを表す。Ｒ３は最も好ましくは水素、臭素、フェニル、メトキシ−フェニル、モルホリン−４−イル−メチル、オキソピペラジン−４−イル−メチル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル−メチルからなる群から選択される。
置換基Ｒ４はより好ましくは、−（ＣＨ2）m−Ｙ−Ｄ−Ｒ１０を表す｛ここで、ｍは０〜２の整数であり、Ｙは直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−を表し、Ｄはピリジン、または任意にオキソを含み、Ｎ、Ｓ及びＯ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環を表し、Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−（ＣＨ2）−ＣＯ2Ｈ、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５を表す（ここで、Ｒ５は水素またはＣ1−Ｃ3−アルキルを表す）。｝置換基Ｒ４で、Ｄは最も好ましくは１，１−ジオキソ−チオ−モルホリン、オキソピペラジン、ピリジン、モルホリン及び４，５−ジヒドロ−チアゾロからなる群から選択され、Ｒ１０は最も好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及び−（ＣＨ2）−ＣＯ2Ｈからなる群から選択される。
本発明に係る一般式（１）の代表的な化合物には下記化合物が含まれる：
シクロペンチル−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
［２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン；
［２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
２−５−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノール；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノール；
シクロペンチル−［２−（（Ｒ）−４−ピロリジン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
｛（Ｒ）−２−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−メタノール；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
｛（Ｒ）−２−［５−フルオロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−メタノール；
｛（Ｒ）−２−［５−（ピリジン−３−イルオキシ）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−メタノール；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル；
２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エタノール；
１−［４−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン；
１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−オール；
［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
シクロペンチル−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミン；
（２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
シクロペンチル−（２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸；
［２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノール；
［２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノール；
シクロペンチル−（５−メチル−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
シクロヘキシル−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
１−［４−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
４−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサノン；
（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
Ｎ−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ベンズアミド；
シクロペンチル−（５−メチル−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−エトキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−フェノキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（３，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
シクロペンチル−［５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
１−［４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンヒドロクロリド；
２−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
シクロペンチルメチル−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン；
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロヘキシル−アミン；
（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
４−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
[２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール；
（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−酢酸エチルエステル；
（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルアミノ）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｒ）−２−［７−（オキサン−４−イルアミノ）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｒ）−２−［７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［７−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−２−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−［［１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｒ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｒ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
４−［２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペラジン−２−オン；
２−［（４Ｓ）−４−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−５−メチル−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル−アミン；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−２−［（４Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル−アミン；
４−［２−［（４Ｓ）−２−［７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペラジン−２−オン；
２−［（４Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−７−アミン；
５−メチル−２−［（４Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
１−［２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボキシアミド；
［（２Ｒ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
（２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピロリジン−２−カルボキシアミド；
４−［２−［（４Ｒ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペラジン−２−オン；
２−［（４Ｓ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸；
｛（Ｓ）−２−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール；
{５−メチル−２−［（Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミン；
４−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
［４−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−（オキソラン−３−イル）メタノン；
２−［７−（オキサン−４−イルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸；
２−［７−（シクロペンチルメチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸；
５−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
２−［４−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタノン；
５−フルオロ−Ｎ−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
Ｎ−［１−（１，１−ジオキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
Ｎ−（オキサン−４−イル）−５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
メチル２−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］アセテート；
２−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］酢酸；
メチル２−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］プロパノエート；
２−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］プロパン酸；
２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］酢酸；
２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］プロパン酸；
２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
２−［（４Ｓ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
メチル２−［４−［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセテート；
メチル２−［４−［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセテート；
２−［４−［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］酢酸；
５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
４−［［７−（オキサン−４−イルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル］ピペラジン−２−オン；
５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
［４−［［５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミノ］ピペリジン−１−イル］−（オキソラン−３−イル）メタノン；
Ｎ−［４−［５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−７−（オキサン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−［７−（ジシクロペンチルアミノ）−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−［５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（３−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−(３−フルオロフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
Ｎ−シクロペンチル−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−(３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
３−ブロモ−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
３−ブロモ−５−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
３−ブロモ−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
５−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−フェニル−２−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
４−［［５−クロロ−７−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピペラジン−２−オン；
４−［［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピペラジン−２−オン；
４−［［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピペラジン−２−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；及び
２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノール。
この他に、本明細書で使われた用語と略語は特に定義されない限り、その本来の意味を有する。
また、本発明に係る一般式（１）の化合物は薬剤学的に許容される塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サールリジン酸などのような有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。また、例えば、薬剤学的に許容されるカルボン酸塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどにより形成されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。本発明に係る一般式（１）の化合物は通常的な方法によりその塩に転換されていてもよい。
一方、本発明に係る化合物は、不斉炭素中心を有することができるので、ＲまたはＳ異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよく、これらの全ての異性体は本発明の範囲に含まれる。
また、本発明は一般式（１）の化合物を製造する方法を提供する。以下では本発明に対する理解を助けるために、一般式（１）化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明する。しかし、本発明が属する分野における通常の知識を有する者であれば、一般式（１）の構造に基づいて様々な方法により一般式（１）の化合物を製造することができる。このような方法はいずれも本発明の範疇に含まれるものと解釈しなければならない。即ち、本明細書及び／又は先行技術に記載された様々な合成法を任意に組み合わせ、一般式（１）の化合物を製造することができるが、これは本発明の範囲内に属するものである。一般式（１）化合物の製造方法が下記説明されたものに制限されるものではない。
一般式（１）の化合物は、下記反応式（１）の方法によって化合物（２）のニトロ基を還元し、アミン化合物（３）を製造し、形成されたアミン基に置換基を導入して製造できる。または、下記反応式（２）〜（８）に記載された方法で化合物（４）のＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７置換基を修飾して、一般式（１）の化合物を製造できる。
［反応式１］
Figure 2011509255
 ［式中、ａはＦｅ、Ｚｎ、またはＨ2（Ｐｄ／Ｃ）であり；
ｂはＲ７−Ｂ−ＣＯ−Ｗ形態のアセチル化剤であり｛ここで、Ｒ７及びＢは一般式（１）で定義したものと同義であり、ＷはＯＨまたは離脱基、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、混合無水物などである｝；
ｃはＲ７−Ｂ＝Ｏ形態のケトンまたはＲ７−Ｂ−ＣＨＯ形態のアルデヒド化合物、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3）またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）であり；
Ｒ３は一般式（１）で定義したものと同義であり、
Ｒ１１はＡ−Ｒ２またはＣＯ2Ｒ１２を表し（ここで、Ａ及びＲ２は一般式（１）で定義したものと同義であり、Ｒ１２はＣ1−Ｃ6−アルキルを表す）；
Ｒ４は一般式（１）で定義したものと同義であり、
Ｒ１は一般式（１）で定義したものと同義である。］
化合物（２）は下記反応式（２）〜（８）に記載された方法で製造できる。
化合物（３）は化合物（２）を還元して製造できる。還元反応は酸触媒と金属を用いるか、または水素ガス存在下で金属触媒を用いて遂行できる。
酸触媒と金属を用いる還元反応で使用しうる酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などのような有機カルボン酸、塩化アンモニウムのようなアミン酸塩、好ましくは塩酸、酢酸または塩化アンモニウム等である。酸の使用量は化合物（２）１当量に対して、通常０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量である。使用しうる金属は、例えば、鉄、亜鉛、リチウム、ナトリウム、スズ（通例的に、塩化スズ）などであり、特に好ましくは鉄、亜鉛、塩化スズ等である。金属の使用量は、化合物（２）１当量に対して、通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。酸触媒存在下の金属反応は不活性溶媒中で遂行できる。不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノールなどのアルキルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、酢酸エチルのようなアルキルエステルなどであり、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
水素ガス存在下に金属触媒を利用する還元反応で使用しうる金属触媒は、パラジウム、ニッケル、プラチナ、ルテニウム、ロジウムなどであり、特に好ましくはパラジウム、ニッケル等である。金属触媒の使用量は化合物（２）１当量に対して、通常０．００１〜２当量、好ましくは０．０１〜１当量である。水素ガスの圧力は通常１〜１０気圧、好ましくは１〜３気圧である。反応は不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノールなどのアルキルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、メチルアセテート、酢酸エチルなどのアルキルアセテートなど、好ましくはメタノール、エタノール、酢酸エチルなどで遂行できる。金属触媒を用いた反応の温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（４）は化合物（３）のアシル化反応または還元性アルキル化反応を介して製造できる。
化合物（３）のアミン基に対するアシル化反応は、塩基存在下にアセチル化剤を用いて遂行できる。使用しうる塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどのような有機塩基である。塩基の使用量は化合物（３）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。アセチル化剤使用量は化合物（３）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムなどのクロロアルカンなど、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（３）のアミン基に対する還元性アルキル化は、還元剤を用いてアルデヒドまたはケトンとの反応を介して遂行でき、必要に応じて酸触媒を用いていてもよい。アルデヒドまたはケトンの量は化合物（３）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。使用しうる還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等である。還元剤使用量は化合物（３）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。使用しうる酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などのような有機カルボン酸、塩化アンモニウムのようなアミン酸塩などであり、特に好ましくは塩酸、酢酸等である。酸の使用量は化合物（３）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのようなクロロアルカン、好ましくはジクロロエタン、クロロホルムなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
本発明に係る化合物（２）は、下記反応式(２)〜(８)に具体的に例示した方法により製造できる。
［反応式２］
Figure 2011509255
 ［式中、ａは金属ヒドロキシド（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ）であり；
ｂはカップリング剤（例えば、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ）であり；
ｃはＰＣｌ5またはＴｆ2ＯとＰｈ3ＰＯであり；
ｄは金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＭｎＯ2等）またはＢｒＣＣｌ3などであり；
ｅは還元剤（例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4）であり；
ｆはＩ2またはＭｓＣｌであり；
ｇは化合物（１３）であり、
Ｒ２は一般式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ４は反応式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ１２はＣ1−Ｃ6−アルキルを表し；
Ｒ１３はＮＯ2またはＲ１を表し；
Ｒ１４はｐ−ＭｅＯＢｎまたはＰｈ3Ｃを表し；
Ｑが窒素のとき、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、６〜１２員アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールを表し；またはＲ１５及びＲ１６が互いに連結され、３〜１０員を形成してもよく；
Ｑが酸素または硫黄のとき、Ｒ１５はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、６〜１２員アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールを表し、Ｒ１６は存在しなく；
Ｗは離脱基、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージドなどのハロゲンまたはメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニルである。]
化合物（５）は反応式（７）または（８）に記載された方法で製造できる。
化合物（６）は塩基を使用した化合物（５）の加水分解反応を介して製造できる。使用しうる塩基は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属ビカーボネート、または金属カーボネート等である。塩基の使用量は化合物（５）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。加水分解反応は不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノールなどのアルキルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテルなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（７）は下記反応式（９）に記載された方法で製造できる。
化合物（８）は化合物（６）のカルボン酸と化合物（７）のアミン基のカップリング反応を介して製造できる。カップリング反応に使用しうる公知カップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−ジカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカルボジイミド類を１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）と混合された状態で用いるか、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ），Ｎ−［ジメチルアミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）などが用いられるが、これらに制限されるものではない。カップリング剤の使用量は化合物（６）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。用いられるＨＯＢＴまたはＨＯＡＴの使用量は化合物（５)１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。アミンの塩酸塩をカップリング反応に使用する時は、塩基を用いて酸を除去しなければならない。この時使われる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基である。塩基の使用量は化合物（７）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。カップリング反応は不活性溶媒のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物(９）は化合物(８）を文献［Journal of Organic Chemistry, 68(24), 2003, 9506-9509; Tetrahedron, 55(34), 1999, 10271-10282, etc.］に記載された方法で環化反応して製造できる。
Ｒ１４がｐ−メトキシベンジル（ｐ−ＭｅＯＢｎ）基のとき、五塩化リン（ＰＣｌ5）を用いてジクロロメタン溶媒で環化反応を行う。ＰＣｌ5の使用量は化合物（８）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。反応温度は通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
Ｒ１４がトリフェニルメチル（Ｐｈ3Ｃ）基のとき、トリフルオロメタンスルホン酸−無水物（Ｔｆ2Ｏ）とトリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ3ＰＯ）を用いてジクロロメタン溶媒で環化反応を行う。使用量は化合物（８）１当量に対して、それぞれ通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。反応温度は通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（１０）は化合物（９）に脱水素化試薬または金属触媒を用いるか、または塩基を用いた順次的な離脱基の導入と除去方法を通して製造できる。
脱水素化試薬は硫黄、セレニウム、様々な種類のキノン{例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）}などであり、脱水素化金属触媒はパラジウム（通例的に、Ｐｄ／Ｃ）、プラチナ、ニッケル（通例的に、ＮｉＯ2）、マンガン（通例的に、ＭｎＯ2）等である。脱水素化試薬の使用量は化合物（９）１当量に対して、通常１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。脱水素化金属触媒の使用量は化合物（９）１当量に対して、通常０．００１〜１０当量、好ましくは０．１〜１当量である。用いられる溶媒はベンゼン、トルエン、デカリン、キノリン等である。反応温度は通常２５〜４００℃、好ましくは２５〜２００℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
離脱基導入に用いられる試薬には、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢＲ2）、ブロモトリクロロメタン（ＢｒＣＣｌ3）、Ｎ−ブロモスクシミド（ＮＢＳ）などであり、使用量は化合物（９）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。用いられる塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基であり、特に好ましくは炭酸ナトリウム、ＤＢＵ等である。塩基の使用量は化合物（９）１当量に対して、通常０〜１０当量、好ましくは０〜３当量である。用いられる溶媒は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのクロロアルカンなど、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム等である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（１１）は化合物（６）、（１５）、（１６）の合成方法を使用して化合物（１０）の加水分解反応、還元反応、アミンと酸のカップリング反応、アミンの置換反応などを介して製造できる。
化合物（１２）は化合物（６）の合成方法を使用して化合物（９）の加水分解反応を介して製造できる。
化合物（１４）は化合物（８）の合成方法を使用して化合物（１２）のカルボン酸と化合物（１３）のカップリング反応を介して製造できる。
化合物（１５）は化合物（９）のエステル基をアルコール基に修飾し、離脱基Ｘを導入して製造できる。
エステル基をアルコール基に還元させるために使用する還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）等である。還元剤使用量は化合物（９）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。反応は不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテルなど、好ましくはテトラヒドロフラン、エーテルなどで遂行できる。反応温度は通常−７８〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
アルコール基に離脱基を導入する方法は、ハロゲン化またはスルホニル化反応等である。ハロゲン化反応はヨウ素、臭素、Ｎ−ヨードスクシミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモスクシミド（ＮＢＳ）、四塩化炭素（ＣＣｌ4）、四臭化炭素（ＣＢＲ4）などの試薬を使用してイミダゾール、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基とトリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）、トリブチルホスフィン（Ｂｕ3Ｐ）などのホスフィン存在下で遂行できる。用いられるハロゲン化剤、塩基、ホスフィン化合物はそれぞれ化合物（９）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどで遂行する。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
スルホニル化反応はピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基下で塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどの試薬を使用して遂行できる。スルホニル化剤と塩基の使用量はそれぞれ化合物（９）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのクロロアルカンなど、好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタンなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（１６）は塩基を使用して化合物（１３）と化合物（１５）のカップリング反応を介して製造できる。塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵなどが挙げられる。塩基の使用量は化合物（１３）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのアルキルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
［反応式３］
Figure 2011509255
 ［式中、ａはカップリング剤（例えば、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ）であり；
ｂはＰＣｌ5またはＴｆ2ＯとＰｈ3ＰＯであり；
ｃは金属ヒドロキシド（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ）であり；
ｄはＩ2またはＭｓＣｌであり；
ｅは化合物（１３）であり；
Ｒ４は反応式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＱは反応式（２）で定義したものと同義である。］
化合物（１７）は反応式（１０）に記載された方法で製造できる。
化合物（１８）は反応式（２）の化合物（８）の合成方法によって化合物（６）と化合物（１７）を使用して製造できる。
化合物（１９）は反応式（２）の化合物（９）の合成方法によって化合物（１８）を使用して製造できる。
化合物（２０）は反応式（２）の化合物（６）の合成方法によって化合物（１９）を使用して製造できる。
化合物（２１）は反応式（２）の化合物（１６）の合成方法によって化合物（２０）を使用して製造できる。
［反応式４］
Figure 2011509255
 ［式中、ａはＳＯＣｌ2または（ＣＯＣｌ）2；及びＮＨ4ＯＨ水溶液であり；
ｂはローソン（Lawesson）試薬であり；
ｃは化合物（２３）であり；
Ｒ２は一般式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ４は反応式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ１３は反応式（２）で定義したものと同義であり；
Ｗは離脱基であり、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージドなどのようなハロゲンであるか、またはメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルのようなスルホニル等である。］
化合物（２２）は化合物（６）のカルボン酸をアミドに修飾した後、ローソン試薬を利用してチオアミドに変化させて製造できる。
化合物（６）のカルボン酸をアミドに修飾する方法は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）または塩化オキサリル｛（ＣＯＣｌ）2｝を利用して酸塩化物をつくった後、アンモニア水と反応させるものである。用いられる塩素化試薬の使用量は、化合物（６）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。アンモニア水の使用量は通常１〜５当量である。反応は不活性溶媒のジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどで遂行する。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
チオアミド基はアミドをローソン試薬と反応させて製造してもよい。ローソン試薬の使用量は化合物（６）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのクロロアルカン、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素など、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンなどで遂行できる。反応温度は通常−２５〜２００℃、好ましくは２５〜１５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（２３）は商業的に入手可能な化合物であるか、またはＷＯ１９９９／０２５０１に記載されたものと同じ公知方法を通して製造できる。
化合物（２４）は化合物（２２）と化合物（２３）のカップリング反応により製造でき、この時必要に応じて、塩基を使用することができる。塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基、特に好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。塩基の使用量は化合物（２２）１当量に対して通常０〜１０当量、好ましくは０〜５当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのアルキルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド、好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
［反応式５］
Figure 2011509255
 ［式中、ａはアミン化合物（２５）、カップリング剤（例えば、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ）であり；
ｂはローソン（Lawesson）試薬であり；
ｃは塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3）であり；
Ｒ２は一般式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ４は反応式(１)で定義したものと同義であり；
Ｒ１３は反応式(２)で定義したものと同義であり；
Ｗは離脱基、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージドなどのハロゲンであるか、またはメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのようなスルホニル等である。]
化合物（２５）は商業的に入手可能な化合物であるか、または文献［Tetrahydron Letters, 28(48), 6068-6072, 1987; or Organic Process Research & Development 10(3), 472-480, 2006］に公知された方法を通して製造できる。
化合物（２６）はアミド合成とローソン試薬を用いたチオアミド合成を順次に遂行して製造できる。化合物（６）と化合物（２５）の結合を通したアミド合成は、反応式（２）のアミド化合物（８）をつくる方法を使用して遂行でき、チオアミド化合物（２６）の合成は反応式（４）の化合物（２２）をつくる方法を使用して遂行できる。
化合物（２７）は塩基を使用して化合物（２６）の環化反応を通して製造できる。用いられる塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等である。塩基の使用量は化合物（２６）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのアルキルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
［反応式６］
Figure 2011509255
 ［式中、ａはＨ2ＮＮＨ2であり；
ｂは化合物（２９）であり；
ｃはカップリング剤（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ）及び化合物（３１）であり；
Ｒ２は一般式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ４は反応式（２）で定義したものと同義であり；
Ｒ１２及びＲ１３は反応式（２）で定義したものと同義である。］
化合物（２８）は化合物（５）とヒドラジンの反応を通して製造できる。ヒドラジンの使用量は化合物（５）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反応は不活性溶媒のテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（２９）は商業的に入手可能な化合物を使用する。
化合物（３０）は化合物（２８）と化合物（２９）のカップリング反応を通して製造できる。必要に応じて、酸触媒を使用することができる。化合物（２９）の使用量は化合物（２８）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。用いられる酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸、塩化アンモニウムなどのアミン酸塩、塩化アルミニウムなどのルイス酸などから選択してもよい。酸の使用量は化合物（２９）１当量に対して通常０．００１〜５当量、好ましくは０．０１〜１当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミドで遂行してもよい。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（３１）は商業的に入手可能な化合物であるか、またはＵＳ２００４／００１９２１５に公知された方法を通して製造できる。
化合物（３２）は化合物（６）と化合物（３１）のカップリング反応と脱水化反応を順次に遂行して製造できる。
カップリング反応に使われるカップリング剤の使用量は化合物（６）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。反応は不活性溶媒のテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
カップリング反応後に遂行される脱水化反応は任意に酸触媒を使用して遂行できる。化合物（３０）の製造について記載された方法によって遂行できる。
［反応式７］
Figure 2011509255
 ［式中、ａはナトリウムニトラート（ＮａＮＯ2）；塩化スズ（ＳｎＣｌ2）であり；
ｂはケトン化合物（３８）、塩基（例えば、ＮａＯＡｃ）であり；
ｃは酸（例えば、ポリリン酸ＰＰＡ）であり；
ｄはＮａＮＯ2であり；
ｅは化合物（４２）、塩基（例えば、ＮａＯＨ）であり；
Ｒ３は一般式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ１１、Ｒ４及びＲ１２は反応式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ１３は反応式（２）で定義したものと同義である。］
化合物（３６）は購買可能な化合物であるか、または文献［Heterocycles, 68(11), 285-99, 2006, or Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 903-4906, 2004］公知の方法で製造できる。
化合物（３７）は購買可能な化合物であるか、または文献［Journal of the America Chemical Society, 198(48), 15374-75, 2006］公知の方法を使用して化合物（３６）のアミン基をヒドラジン基に修飾して製造できる。
ヒドラジン化合物（３７）は塩酸存在下でアミン基とＮａＮＯ2を反応させてつくったジアゾニウム塩（４１）を分離せずに、ＳｎＣｌ2を使用して還元して製造できる。用いられるＮａＮＯ２の量は化合物（３６）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは２〜５当量である。ＳｎＣｌ2の使用量は化合物（３６）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは２〜５当量である。反応は１〜１２Ｎ塩酸水溶液、好ましくは４〜８Ｎ塩酸水溶液で遂行する。反応温度は−１０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜６時間である。
化合物（３８）は商業的に入手可能な化合物を使用する。
ヒドラゾン化合物（３９）は化合物（３７）とケトン化合物（３８）のカップリング反応を通して製造できる。化合物（３７）が中性形態のとき、塩基を使用しなく、酸性塩形態のとき中性形態をつくるために塩基を使用しなければならない。塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの金属ヒドロキシド、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの金属カーボネート、酢酸ナトリウムなどの金属アセテート、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基などを使用することができ、好ましくは酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等である。塩基の使用量は化合物（３７）１当量に対して通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。反応は不活性溶媒のテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどで遂行できる。反応温度は−１０〜１００℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（３９）は文献［Organic Process Research & Development, 2, 1988, 214-220］に記載されているJapp-Klingemann rearrangement方法を使用して塩基存在下でジアゾニウム塩（４１）と化合物（４２）を反応して製造することができる。ジアゾニウム塩（４１）の製造に使われる塩酸の使用量は化合物（３６）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは２〜４当量である。化合物（４１）と（４２）の反応に使われる塩基は水酸化ナトリウムであり、使用量は化合物（４２）１当量に対して通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。５０％エタノール水溶液を溶媒として使用し、反応温度は−１０〜５０℃である。反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（４０）は酸触媒と化合物（３９）を使用して製造できる。合成に使われる酸はポリリン酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、酢酸などであり、好ましくはポリリン酸である。
ポリリン酸だけを使用してもよく、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素と混合して使用してもよい。反応温度は２５〜１５０℃であり、反応時間は通常５分〜６０時間、好ましくは５分〜１２時間である。
化合物（４２）は商業的に入手可能な化合物であるかまたは文献［WO 2007040289, WO 200601079 又は Organic Letters 9(3), 397-400, 2007］公知方法を通し製造できる。
［反応式８］
Figure 2011509255
 ［式中、ａはＩ2であり；
ｂは化合物（４４）、Ｐｄ、Ｃｕ（Ｉ）、Ｂｕ4ＮＩ、塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ、Ｅｔ2ＮＨ）であり；
ｃは金属触媒｛例えば、Ｐｄ（ＩＩ）またはＣｕ（Ｉ）｝または塩基（例えば、ＫＨまたはＫＯＢｕｔ）であり；
ｄはトリメチルシリルアセチレンまたは２−メチル−３−ブチン−２−オール、Ｐｄ、Ｃｕ（Ｉ）、塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ、Ｅｔ2ＮＨ）であり；
ｅはテトラブチルアンモニウムフルオリド（Ｂｕ4ＮＦ）またはＮａＯＨであり；
ｆは化合物（４８）、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ，Ｅｔ2ＮＨ）であり；
ｇはトリフルオロ無水酢酸［（ＣＦ3ＣＯ）2Ｏ］であり；
Ｒ１１及びＲ４は反応式（１）で定義したものと同義であり；
Ｒ１３は反応式（２）で定義したものと同義である。］
化合物（３６）は購買可能な化合物であるか、または文献［Heterocycles, 68(11), 285-99, 2006, or Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 903-4906, 2004］公知の方法で製造できる。
化合物（４３）は化合物（３６）のヨウ化反応で製造できる。ヨウ化反応に使われるヨウ化剤はヨウ素、一臭化ヨウ素、一塩化ヨウ素から選択されていてもよく、銀イオン、例えば、硝酸銀（ＡｇＮＯ3）、炭酸銀（ＡｇＣＯ3）、硫酸銀（Ａｇ2ＳＯ4）などを共に使用することができる。ヨウ化剤の使用量は化合物（３６）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。銀イオンの使用量は０〜１０当量、好ましくは０〜３当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、メタノール、エタノールなどのアルキルアルコール、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのアルキルニトリル、酢酸などの有機酸などで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（４４）は商業的に入手可能な化合物であるか、または文献［Synthesis, 59-61, 2004 or Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 197-209, 2003］公知の方法または化合物（４７）の合成法等で製造できる。
化合物（４５）は文献［Tetrahedron, 59, 2003, 1571-1587］公知の方法によって化合物（４３）のヨウ素基と化合物（４４）のアセチレン基を結合して製造できる。
カップリング反応はＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒｛例えば、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2｝、Ｃｕ（Ｉ）触媒（例えば、ＣｕI）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン等）を利用して遂行できる。用いられるＰｄ触媒の量は化合物（４３）１当量に対して通常０．００１〜５当量、好ましくは０．０１〜１当量である。用いられるＣｕ（Ｉ）触媒の量は化合物（４３）１当量に対して通常０．００１〜５当量、好ましくは０．０１〜１当量である。用いられる塩基の量は化合物（４３）１当量に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（４６）は文献［JP 2001/233855; Tetrahedron, 59, 2003, 1571-1587; Tetrahedron Letters, 47(36), 2006, 6485-6388; or Heterocycles, 64, 2004, 475-482, etc.］公知方法によって化合物（４５）の環化反応を通して製造できる。環化反応は塩基、Ｃｕ（Ｉ）、Ｐｄ（ＩＩ）などを使用して遂行できる。使用しうる塩基は水素化カリウム（ＫＨ）、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯＢｕｔ）などであり、使用量は化合物（４５）１当量に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。使用しうるＣｕ（Ｉ）とＰｄ（ＩＩ）の量は化合物（４５）１当量に対してそれぞれ０．００１〜５当量、好ましくは０．０１〜１当量である。反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのアルキルニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）などで遂行できる。好ましい溶媒は塩基を使用する場合にはＮＭＰであり、Ｃｕ（Ｉ）またはＰｄ（ＩＩ）を使用する場合には、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
また、化合物（４６）は文献［Tetrahedron, 60, 2006, 10983-10992］公知方法によって化合物（４３）のアミン基をトリフルオロアセトアミド基に変化した後、Ｐｄ（ＩＩ）を用いた環化反応を通して製造できる。
化合物（４７）は文献［Journal of Organic Chemistry, 71, 2006, 167-175］公知方法によってＰｄ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）と塩基存在下で化合物（４３）とアセチレンのカップリング反応を通して製造できる。用いられるアセチレンはトリメチルシリルアセチレンまたは２−メチル−３−ブチン−２−オールであり、使用量は化合物（４３）１当量に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。Ｃｕ（Ｉ）とＰｄ（ＩＩ）の使用量は化合物（４６）１当量に対してそれぞれ０．００１〜５当量、好ましくは０．０１〜１当量である。用いられる塩基はジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどであり、使用量は化合物（４３）１当量に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反応は不活性溶媒のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素などで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（４８）は購買可能な化合物であるか、または文献［Journal of Organic Chemistry, 70, 2005, 6519-6522 or Tetrahedron, 60(48), 2004, 10983-10992 ]公知方法を使用して製造できる。
本発明に係る化合物（７）は下記反応式（９）に具体的に例示した方法により製造できる。
反応式（９）で、化合物（５０）、（５２）、（５４）が化合物（７）に相応する化合物である。
［反応式９］
Figure 2011509255
 ［式中、ａはｐ−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）またはトリフェニルメチルクロリド（ＴｒＣｌ）、塩基（例えば、ＮａＯＨ）であり；
ｂはアルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール)、塩化アセチルまたは塩化チオニルであり；
ｃはジ−ｔ−ブチルオキシ−ジカルボニル（Ｂｏｃ2Ｏ）、塩基（例えば、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3）であり；
ｄはアルキルクロロホルメート（例えば、ＥｔＯＣＯＣｌ）、塩基(例えば、Ｎ−メチルモルホリン)であり；
ｅはジアゾメタン（ＣＨ2Ｎ2）、塩基（例えば、ＫＯＨ）であり；
ｆは銀イオン（例えば、安息香酸銀)であり；
ｇは酸であり；
ｈはＭｓＣｌ、Ｅｔ3Ｎであり；
ｉはｐ−メトキシベンジルチオール（ＰＭＢＳＨ）、ＮａＨであり；
Ｒ１２はＣ1−Ｃ6−アルキルを表し；
Ｒ１４はｐ−ＭｅＯＢｎまたはＰｈ3Ｃを表す。］
化合物（４９）は、塩基存在下でシステインのチオール基をｐ−メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）またはトリフェニルメチルクロリド（ＴｒＣｌ）で保護することにより製造できる。
チオールの保護に使われるＰＭＢＣｌまたはＴｒＣｌの使用量は、システイン１当量に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。用いられる塩基は水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどであり、使用量はシステイン１当量に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。反応は不活性溶媒のテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（５１）は化合物（４９）のアミン基をＢＯＣ基で保護することにより製造できる。
アミンの保護に使われるＢｏｃ2Ｏの使用量はシステイン１当量に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。用いられる塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのヒドロキシド、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのカーボネート、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基であり、特に好ましくは炭酸カリウム、トリエチルアミン等である。反応は不活性溶媒のテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などで遂行できる。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（５０）は化合物（４９）のカルボキシル基をエステル化して製造できる。エステル化反応はアルキルアルコール溶媒で、塩化アセチルまたは塩化チオニルを使用して遂行できる。用いられる塩化アセチルまたは塩化チオニルの量は化合物（４９）１当量に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。反応温度は通常２５〜２００℃、好ましくは２５〜１００℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
化合物（５２）は文献［Helvetica Chimica Acta, 87, 2004, 3131-3159］公知方法で製造できる。
化合物（５１）１当量を室温のテトラヒドロフラン溶媒で１〜２当量の塩基｛例えば、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン等｝存在下に、１〜２当量のエチルクロロホルメート（ＥｔＯＣＯＣｌ）またはイソブチルクロロホルメート（iＢｕＯＣＯＣｌ）と反応して無水物化合物を製造する。製造された無水物化合物を０℃のジエチルエーテル溶媒で、１〜５当量のジアゾメタン及び１〜５当量の水酸化カリウム水溶液と反応させた後、室温で光を遮断した状態でＡｇイオン（例えば、トリフルオロ酢酸銀（ＣＦ3ＣＯ2Ａｇ）、安息香酸銀等）及び１〜１０当量のアルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール等）と反応させると、アルキルエステルが製造される。
製造された化合物のＢＯＣ保護基を室温のジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの溶媒で、酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）と反応して脱保護すると、化合物（５２）を製造できる。
化合物（５３）はグルタミン酸またはアスパラギン酸を出発物質として、文献［Synlett, 15, 2005, 2397-2399 or Journal of Organic Chemistry, 66(5), 2001, 1919-1923］公知方法で製造できる。
化合物（５４）は反応式（３）の化合物（２１）をつくる方法で化合物（５３）のアルコール基を離脱基に変化させ、ｐ−メトキシベンジルチオール（ＰＭＢＳＨ）と反応させて製造できる。
化合物（５３）を０℃のジクロロメタン溶媒で、１〜５当量のトリエチルアミン、１〜３当量のＭｓＣｌと反応させてスルホネート化合物を製造する。ＤＭＦ溶液で、２〜５当量のＮａＨと２〜５当量のＰＭＢＳＨを加えてつくったＰＭＢＳＮａ溶液にスルホネート化合物を加え、２５〜１００℃で反応させると、化合物（５４）を製造できる。
本発明に係る化合物（１７）は下記反応式（１０）に具体的に例示した方法により製造できる。
［反応式１０］
Figure 2011509255
 ［式中、ａはＢｏｃ2Ｏであり；
ｂは還元剤（例えば、ＮａＢＨ4）であり；
ｃはｔ−ブチルカルボニルクロリド（ｔＢｕＣＯＣｌ）、塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ）であり；
ｄは酸であり；
Ｒ１２はＣ1−Ｃ6−アルキルを表し；
Ｒ１４はｐ−ＭｅＯＢｎまたはＰｈ3Ｃを表す。］
化合物（１７）は、アミン基をＢＯＣ基で保護し、エステル基を還元してアルコールとし、アルコール基をエステル基で保護した後、最後にＢＯＣ基の脱保護を順次に遂行して製造できる。
アミン基の保護は反応式（９）に提示した方法で遂行できる。
エステル基の還元反応は０℃のテトラヒドロフラン溶媒で、２〜５当量の水素化ホウ素リチウムと１〜５時間反応して遂行できる。
アルコール基の保護は０〜２５℃のジクロロメタン溶媒で、１〜５当量のトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下、ｔ−ＢｕＣＯＣｌと１０分〜１２時間反応して遂行できる。
ＢＯＣ基の脱保護は反応物質をテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエッセテイト、ジクロロメタンなどの不活性溶媒に溶かし、反応温度０〜５０℃で１〜１０当量の塩酸または酢酸と１０分〜１２時間反応して遂行できる。
本明細書において、製造方法が特に説明されない化合物は、その自体が公知された化合物であるか、または公知化合物から公知の合成法またはこれと類似した方法で合成できる化合物である。
前記方法を通して得られた一般式（１）の化合物は、反応生成物から再結晶化、イオン泳動法、シリカゲルカラム・クロマトグラフィーまたはイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの様々な方法により分離または精製してもよい。
前述するように、本発明に係るインドール及びインダゾール化合物、その製造のための出発物質または中間体などは様々な方法により合成してよい。
前述するような一般式（１）のインドール及びインダゾール化合物を活性成分として含有する本発明の組成物は動物の細胞または臓器保存に使用することができる。さらに具体的に、本発明の組成物は臓器、単離された細胞システムまたは組織の低温保管、移植手術または移植後発生する再潅流による損傷を予防するのに使用することができる。しかし、本発明に係る組成物の効果が前記説明に限定されるものではない。
本明細書で「細胞」はヒトまたは動物の組織から分離した肝細胞、皮膚細胞、粘膜細胞、ランゲルハンス島細胞、神経細胞、軟骨細胞、内皮細胞、上皮細胞、骨細胞及び筋肉細胞からなる群から選択された動物細胞を意味するか、または家畜及び魚類の精子、卵または受精卵を意味する。臓器は皮膚、角膜、腎臓、心臓、肝臓、膵臓、腸、神経、肺、胎盤、臍帯または血管系統の臓器からなる群から選択される。
また、本発明に係るインドール及びインダゾール化合物は、従来の臓器保存液に追加的に添加して使用することができる。本発明に係るインドール及びインダゾール化合物を従来の臓器保存液に添加すれば、前記言及された移植用臓器の保存期間を大幅延長させることができ、臓器移植後の臓器障害を予防または改善できるので効果的である。
さらに、従来の細胞培養液または保存液に添加することによって、動物の肝細胞、膵臓細胞などを長期間凍結することなく保存でき、これにより有用な物質を生産する細胞工学や組織工学に動物細胞を利用できるようにする。
本発明に係る「医薬組成物」は活性成分と共に必要に応じて薬剤学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。医薬組成物は生物体内に化合物が投与されることを容易にする。化合物を投与する様々な技術が存在し、ここには経口、注射、エアゾール、非経口及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で「担体（carrier）」とは細胞または組織内に化合物の付加を容易にする物質を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は生物体の細胞または組織内に多くの有機化合物の投入を容易にするのに通常使われる担体である。
本明細書で「希釈剤（diluent）」とは対象化合物の生物学的活性形態を安定するだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される物質として定義される。バッファー溶液に溶解されている塩は、当該分野で希釈剤として使われる。通常使われるバッファー溶液はヒト溶液の塩形態を摸倣しているホスフェートバッファー食塩水である。バッファー塩は低い濃度で溶液のｐＨを制御できるため、バッファー希釈剤が化合物の生物学的活性を改変することは稀である。
本明細書で「薬剤学的に許容される」とは化合物の生物学的活性と物性を損傷させない性質を意味する。
本発明の化合物は、目的に応じて、様々な薬剤学的投与形態に剤形化できる。本発明に係る医薬組成物を製造するに当たって、活性成分、具体的に、一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を製造しようとする製剤によって選択され得る様々な薬剤学的に許容される担体と共に混合する。例えば、本発明に係る医薬組成物は目的に応じて、注射用製剤、経口用製剤等に剤形化できる。
本発明の化合物は、公知された製薬用担体と賦形剤を利用する公知の方法で製剤化され、単位用量形態または多用量形態の容器に入れられる。製剤の形態は油または水性媒体中の溶液、懸濁液または乳化液形態である。通常の分散剤、懸濁剤または安定化剤を含有してもよい。また、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶かして使用する乾燥粉末の形態であってもよい。また、本発明の化合物は、 カカオバターまたはその他のグリセリドのような通常の坐剤基剤を利用して坐剤形態に製剤され得る。経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が可能であり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明の化合物をスクロース、ラクトース、デンプンなどのような一つ以上の不活性希釈剤及びステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などのような担体と混合することによって製造できる。
必要に応じて、本発明に係る化合物またはそれを含有する医薬組成物は、その他の活性薬剤、例えば、他の種類の様々な作用機序を持つ物質であり、臓器、単離された細胞システムまたは組織の低温保管、移植手術または移植後発生する再潅流による損傷を予防する物質などと組み合わせて投与することができる。
一般式（１）化合物の使用量は患者の体重、年齢、疾患の特殊な性質及び深刻性のような要因によって医師の処方に従う。しかし、成人の臓器移植に必要な使用量は約１ｎＭ〜１００μＭ範囲であり、普通約１０μＭ以下の濃度であれば充分であるが、一部患者の場合、さらに高い使用量が好ましいこともある。
本明細書で「治療」とは発病症状を示す客体に使われる時、疾患の進行を中断または遅延させることを意味し、‘予防’とい発病症状を示さないが、そのような危険性が高い客体に使われる時、発病兆候を中断または遅延させることを意味する。
以下、製造例、実施例及び実験例を通して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範疇がこれらに限定されるものではない。下記製造例及び実施例で、Ｍはモル濃度を意味して、Ｎは規定濃度を意味する。
本発明に係る実施例２１化合物の肝細胞保護効果をラット初代肝細胞（primary hepatocyte）を使用した実験結果を示した図である。 肺細胞ＬＢ−ＨＥＬで本発明に係る実施例１２６、１２７、１３７、１３８化合物の２４時間低温ショック後、３７℃での時間経過に伴う回復能力を対照薬物のＩＭ５４及びｎｅｃ−１と比較して示した図である。 ラット摘出潅流肝モデルで本発明に係る実施例１２６化合物の低温保存損傷に対する保護効果をＬＤＨ、ＡＳＴ及びＡＬＴ活性測定を通して従来の保存溶液のＨＴＫ溶液と比較して示した図である。 ラット摘出潅流肝モデルで本発明に係る実施例１２６化合物の低温保存後再潅流損傷に対する保護効果をＬＤＨ測定を通して従来の保存溶液のＨＴＫ溶液と比較して示した図である。 ラット摘出潅流肝モデルで本発明に係る実施例１２６化合物の低温保存後再潅流損傷に対する保護効果を胆汁生産能力（Bile output）測定を通して従来の保存溶液のＨＴＫ溶液と比較して示した図である。
製造例１：２−［（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルの合成
４−フルオロ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（６４ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）に溶かし、０℃で水（５０ｍＬ）に溶かした硝酸ナトリウム（４．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を０℃〜室温で３０分間撹拌した。同時に、エチル２−メチルアセトアセテート（９．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１９ｇ、０．３４ｍｏｌ）を８０％エタノール水溶液（９５ｍＬ）に溶かし、０℃で１０分間撹拌した。このようにして製造された２溶液を混合し、０℃〜室温で８時間撹拌した。反応混合物に水を加えた。溶けない固体を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（７．９ｇ、収率４６％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２：５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１で得られた化合物（８．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）をポリリン酸（５０ｍＬ）と混合し、混合物を６０℃で７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、溶けない固体を集めた。水で洗浄し、乾燥して表題化合物（３．４ｇ、収率４１％）を得た。
Figure 2011509255
製造例３：（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ヒドラジンヒドロクロリドの合成
４−クロロ−２−ニトロアニリン（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を１２Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）に溶かし、０℃で水（５０ｍＬ）に溶かした硝酸ナトリウム（１６ｇ、０．２３ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を０℃〜室温で３０分間撹拌した。温度を０℃に温度を下げ、１２Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）に溶かした塩化スズ（ＩＩ）（１３２ｇ、０．７０ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を０℃〜室温で３時間撹拌した。生成された黄色固体の反応物をろ過し、少量の６Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、乾燥して表題化合物（３０ｇ、収率６３％）を得た。
Figure 2011509255
製造例４：２−［（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸メチルエステルの合成
製造例３で得られたヒドラジン（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）とピルビン酸メチル（１４．４ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶かし、酢酸ナトリウム（１４．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。生成された黄色固体をろ過し、水とメタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物（３０ｇ、収率８２％）を得た。
Figure 2011509255
製造例５：５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例４で得られた化合物（１３ｇ、４６ｍｍｏｌ）にポリリン酸（１００ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。反応終結後、反応混合物に水を加えた。溶けない固体を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（６．０ｇ、収率４９％）を得た。
Figure 2011509255
製造例６：５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３〜５と同じ方法で、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１５．６ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（７．２ｇ、収率７３％）を得た。
Figure 2011509255
製造例７：５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３〜５と同じ方法で、４−メチル−２−ニトロアニリン（４０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を反応して表題化合物（２０ｇ、収率３２％）を得た。
Figure 2011509255
製造例８：４−エトキシ−２−ニトロ−フェニルアミンの合成
４−エトキシアニリン（４０ｇ、０．２９ｍｏｌ）とトリエチルアミン（６１ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。無水酢酸（３０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。１Ｎ−塩酸溶液を加え、生成された混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
得られたアセトアミド化合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、０℃で発煙硝酸（１３ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を滴下した。生成混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
得られたニトラート化合物をメタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、６Ｎ−水素化ナトリウムを滴下した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応終結後、反応混合物を６Ｎ−塩酸溶液でｐＨ７程度まで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物（４４ｇ、収率８３％）を得た。
製造例９：５−エトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例３〜５と同じ方法で、製造例８で得られた４−エトキシ−２−ニトロアニリン（４０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を反応して表題化合物（１３ｇ、収率２２％）を得た。
Figure 2011509255
製造例１０：７−ニトロ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの合成
製造例８と製造例３〜５に記載された方法を順次に用いて、４−アミノフェニルフェニルエーテル（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を反応して表題化合物（５ｇ、収率１５％）を得た。
Figure 2011509255
製造例１１：７−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（工程１）
１−クロロ−４−ニトロベンゼン（４０ｇ、０．２５ｍｏｌ）と３−ヒドロキシピリジン（３６ｇ、０．３８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（５２．６ｇ、０．３８ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２０時間撹拌した。水を加え、生成された混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリジンを得た。
得られた化合物を水（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）を使用して溶かした。鉄粉（１０３ｇ、１．８４ｍｏｌ）と塩化アンモニウム（９９ｇ、１．８４ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間機械撹拌機を使用して撹拌した。反応完結後、反応混合物を、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。生成される固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥して４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（１７ｇ、収率３６％）を得た。
（工程２）
製造例８と製造例３〜５に記載された方法を順次に用いて、４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を反応して表題化合物（４．２ｇ、収率１０％）を得た。
Figure 2011509255
製造例１２：５−メチル−７−ニトロ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
製造例４〜５と同じ方法で、（４−メチル−２−ニトロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）と２−アセチルピリジン（５．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２ｇ、収率１６％）を得た。
Figure 2011509255
製造例１３：５−メチル−７−ニトロ−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
製造例４〜５と同じ方法で、（４−メチル−２−ニトロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と２−アセチルピラジン（１．２ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（０．３ｇ、収率１９％）を得た。
Figure 2011509255
製造例１４：７−ニトロ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
製造例４〜５と同じ方法で、２−ニトロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）と２−アセチルピリジン（２．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１ｇ、収率１６％）を得た。
Figure 2011509255
製造例１５：７−ニトロ−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
製造例４〜５と同じ方法で、２−ニトロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）と２−アセチルピラジン（２．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（０．５ｇ、収率１３％）を得た。
Figure 2011509255
製造例１６：５−エトキシ−７−ニトロ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
製造例４〜５と同じ方法で、（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）と２−アセチルピリジン（２．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（０．５ｇ、収率８％）を得た。
Figure 2011509255
製造例１７：７−ニトロ−５−フェノキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
製造例４〜５と同じ方法で、（４−フェノキシ−２−ニトロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）と２−アセチルピリジン（５．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２ｇ、収率１６％）を得た。
Figure 2011509255
製造例１８：３，５−ジメチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールの合成
製造例４〜５と同じ方法で、（４−メチル−２−ニトロフェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と２−プロピオフェノン（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１５０ｍｇ、収率１１％）を得た。
製造例１９：５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールの合成
（工程１）
４−メチル−２−ニトロアニリン（２０ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶かし、硝酸銀（２７ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）とヨウ素（４０ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して２−ヨード−４−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン（２９ｇ、６９％）を得た。
Figure 2011509255
（工程２）
工程１で得られた化合物（７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）とフェニルアセチレン（３．３ｍＬ、３０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１１ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（０．４８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して４−メチル−２−ニトロ−６−フェニルエチニル-フェニルアミン（４．５ｇ、収率７１％）を得た。
Figure 2011509255
（工程３）
工程２で得られた化合物（４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）とＮ−メチル−ピロリジノン（３０ｍＬ）に溶かした。カリウムｔ−ブトキシド（４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応完結後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。カラム・クロマトグラフィーで精製して５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、収率２２％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２０：２−シクロヘキシル−５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
製造例１９と同じ方法で、６−ヨード−４−メチル−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアセチレン（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２９０ｍｇ、収率６２％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２１：５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
製造例１９と同じ方法で、６−ヨード−４−メチル−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と２−エチニル−６−メチルピリジン（２１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１７０ｍｇ、収率３５％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２２：（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステルヒドロクロリドの合成
（工程１）
ジエチルエーテル（４００ｍＬ）に溶かした４−メトキシベンジルクロリド（２８０ｇ、１７８０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４００ｍＬ）と濃塩酸（４００ｍＬ）の混合溶液に、２時間かけて滴下し、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、Ｌ−システィン（１９７ｇ、１６２５ｍｍｏｌ）と２Ｎ苛性ソーダ水溶液（９８０ｍＬ）をエタノール（１８９０ｍＬ）に溶かして製造された溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、混合物を０℃に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ７まで中和した。生成された固体をろ過し、乾燥して（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸（２５０ｇ、１０３５ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物（３０．７ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２６．４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルオキシ−ジカルボニル（２７．７ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧蒸留してテトラヒドロフランを除去した。混合物を０℃に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ３まで酸性化した。生成された固体を水で洗浄し、乾燥して（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸（４３ｇ、１２６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
（工程３）
工程２で得られた化合物（４３ｇ）、１−メチルモルホリン（１４．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）とエチルクロロホルメート（１４．１ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かし、混合物を−２５℃で１時間撹拌した。同時に、水酸化カリウム（７５ｇ、１３３６ｍｍｏｌ）を水（７５ｍＬ）とジエチルエーテル（７５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチル−ニトロソウレア（２６ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を０℃で２時間滴下し、混合物を３０分間撹拌した。製造された２溶液を混合し、−２５〜室温で３時間撹拌した。反応終結後、水を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化アンモニウム水溶液で順に洗浄した。有機層を濃縮して［（Ｒ）−３−ジアゾ−１−（４−メトキシ−ベンジルスルファニルメチル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
Figure 2011509255
（工程４）
工程３で得られた化合物をメタノール（１０００ｍＬ）に溶かし、安息香酸銀（７．１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間、超音波を利用して反応した。反応完結後、混合物を濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステル（３５．２ｇ、９５．３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
Figure 2011509255
（工程５）
工程４で得られた化合物（３５．２ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かし、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、混合物を濃縮した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えて生成される固体をろ過し、乾燥して表題化合物（２５．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２３：（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸エチルエステルヒドロクロリドの合成
製造例２２と同じ方法で、製造例２２の工程４でメタノールの代わりにエタノールを用いたことを除いては、Ｌ−システィン（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を反応して表題化合物（５．２ｇ、収率４０％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２４：（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ペンタン酸エチルエステルヒドロクロリドの合成
（工程１）
公知された方法で得られる（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル（３６ｇ、１３７．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３８．４ｍＬ、２７５．５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。塩化メタンスルホニル（１１．７ｍＬ、１５１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−ペンタン酸エチルエステルを得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物と水素化ナトリウム（５．５ｇ、１３７．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした４−メトキシベンジルメルカプタン（１５．４ｍＬ、１１０．２ｍｍｏｌ）に滴下し、０℃で１０分間撹拌した。混合物を０℃で４時間撹拌した。反応終結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。カラム・クロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ペンタン酸エチルエステル（２１．０ｇ、収率３８％）を得た。
Figure 2011509255
（工程３）
工程２で得られた化合物（１１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、混合物を完全に濃縮し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ過し、乾燥して表題化合物（２０ｇ、収率９６％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２５：（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸イソプロピルエステルヒドロクロリドの合成
（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルの代りに（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸イソプロピルエステル（２２．０ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、 製造例２４と同じ方法で表題化合物（２１．０ｇ、収率７５％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２６：（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル)プロピオン酸エチルエステルヒドロクロリドの合成
製造例２２の工程１で得られた酸化合物（２０ｇ、８３ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした。塩化アセチル（１２ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応完結後、混合物を完全に濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。生成された固体をろ過し、乾燥して表題化合物（１６．８ｇ、収率６９％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２７：（Ｒ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステルの合成
（工程１）
製造例２２の工程１で得られた化合物（５０ｇ、２０７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶かした。塩化アセチル（２１ｍＬ、２０７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応完結後、混合物を完全に濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。生成された固体をろ過し、乾燥して（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
Figure 2011509255
（工程２）
工程１で得られた化合物に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加えて溶かした。トリエチルアミン（８７ｍＬ、６２１．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながらジ−ｔ−ブチルオキシ−ジカルボニル（４３．０ｇ、１９６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かして滴下した。混合物を室温で８時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
（工程３）
工程２で得られた化合物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素リチウム（９．０ｇ、４１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジルスルファニルメチル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
Figure 2011509255
（工程４）
工程３で得られたアルコール化合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（５８ｍＬ、４１４．４ｍｍｏｌ）とトリメチル塩化アセチル（２８ｍＬ、２２７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で６時間撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。カラム・クロマトグラフィーで精製して２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−プロピルエステル（８１．０ｇ、収率９５％）を得た。
Figure 2011509255
（工程５）
工程４で得られたトリメチルアセテート化合物（８１ｇ、１９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした。４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応完結後、混合物を完全に濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。生成された固体をろ過し、乾燥して表題化合物（６８ｇ、収率９５％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２８：２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イルアミンの合成
（工程１）
エチル７−ニトロインドール−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の１：１混合溶液（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム水和物（４４８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、１Ｎ−塩酸溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留して７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物と２−クロロエチルアミンヒドロクロリド（３７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（４３３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、１Ｎ−塩酸溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留して７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミドを得た。
Figure 2011509255
（工程３）
工程２で得られた化合物をジクロロエタン（１０ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、ローソン試薬（１．２９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流し、減圧蒸留した。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、濃縮液をカラム・クロマトグラフィーで精製して環化反応結果得られた化合物２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、収率２２％）を得た。
Figure 2011509255
（工程４）
工程３で得られたチアゾリン化合物をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃを加えて水素ガス下で８時間撹拌した。反応完結後、セライトにろ過して減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（８０ｍｇ、収率９１％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１：シクロペンチル−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例２８で得られた化合物（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かした。シクロペンタノン（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応終結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（６．７ｍｇ、収率３４％）を得た。
Figure 2011509255
実施例２：［２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例２８で得られた化合物（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と４−メチル−シクロヘキサノンを実施例１と同様に反応して２個のジアステレオ異性質体をそれぞれ（９．１ｍｇ、７．４ｍｇ、全収率６０％）得た。
Figure 2011509255
実施例３：［２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同様の方法によって、製造例２８で得られた化合物（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１−（ｔ−ブチルカルボニル）−４−ピペリドンを用いてくつった化合物に、ジクロロメタン及びトリフルオロカルボン酸溶液（５：１、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧蒸留した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（４．９ｍｇ、収率１８％）を得た。
Figure 2011509255
製造例２９：７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
エチル７−ニトロインドール−２−カルボキシラート（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物を水素ガス下で１時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧蒸留した。蒸留液を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶かし、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）とリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムト（３．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。反応終結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をメタノール（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ−水酸化ナトリウム（４３ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。１Ｎ−塩酸溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留して表題化合物（２．１ｇ、収率７６％）を得た。
Figure 2011509255
製造例３０：｛５−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝酢酸エチルエステルの合成
製造例２９で得られた化合物（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。エチル３−(ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロピオネート（２０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をトルエン（２０ｍＬ）とジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かした。混合物を１２０℃で８時間還流し、減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（８０ｍｇ、収率１９％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４：２−５−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−エタノールの合成
Figure 2011509255
 製造例３０で得られた化合物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素リチウム（２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（４．７ｍｇ、収率２７％）を得た。
Figure 2011509255
製造例３１：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメチルエステルの合成
（工程１）
製造例２８の工程１で得られた７−ニトロインドール-カルボン酸化合物（８．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）と製造例２７で得られたアミン化合物（１３．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（６．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（４．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して２,２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−［（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ-プロピルエステル（８．１ｇ、収率７１％）を得た。
Figure 2011509255
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。五塩化リン（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応完結後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメチルエステル（０．８ｇ、収率６９％）を得た。
Figure 2011509255
（工程３）
工程２で得られた化合物（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノールと水の１：１：１混合溶液（１５０ｍＬ）に溶かした。鉄粉（４．２ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４．０ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間機械撹拌機を使用して撹拌した。反応完結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．０ｇ、収率８１％）を得た。
Figure 2011509255
製造例３２：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメチルエステルの合成
実施例１と同じ方法で、製造例３１で得られた化合物（２．０ｇ）を反応して表題化合物（１．３ｇ、収率５４％）を得た。
実施例５：［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノールの合成
Figure 2011509255
 製造例３２で得られた化合物（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム水和物（０．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧蒸留し、濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（８２０ｍｇ、収率８０％）を得た。
Figure 2011509255
製造例３３：メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメチルエステルの合成
実施例５で得られた化合物（８２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。塩化メタンスルホニル（０．２４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で３０分間撹拌した。反応終結後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（６００ｍｇ、収率６０％）を得た。
実施例６：シクロペンチル−［２−（（Ｒ）−４−ピロリジン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例３３で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。ピロリジン（０．０８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応終結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（２０ｍｇ、収率１４％）を得た。
Figure 2011509255
実施例７:｛（Ｒ）−２−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−メタノールの合成
Figure 2011509255
 （工程１）
製造例３１で得られた化合物（９００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶かした。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．８ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）、リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムト（１．７２ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４７ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応終結後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して２，２−ジメチルプロピオン酸（Ｒ）−２−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イルメチルエステルを得た。
Figure 2011509255
（工程２）
工程１で得られた化合物をメタノール（３２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）に溶かした。１Ｎ水酸化ナトリウム（７ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終結後、減圧蒸留し、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（７００ｍｇ、収率７８％）を得た。
Figure 2011509255
実施例８：［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノールの合成
Figure 2011509255
 製造例２で得られたエチル５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を実施例５と同様の方法で反応して表題化合物（６００ｍｇ、収率１５％）を得た。
Figure 2011509255
実施例９：｛（Ｒ）−２−［５−フルオロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−メタノールの合成
Figure 2011509255
 製造例２で得られたエチル５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を実施例７と同様の方法で反応して表題化合物（７５０ｍｇ、収率１８％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１０：｛（Ｒ）−２−［５−（ピリジン−３−イルオキシ）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−メタノールの合成
Figure 2011509255
 製造例１１で得られた７−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例７と同様の方法で反応して表題化合物（４０ｍｇ、収率６％）を得た。
Figure 2011509255
製造例３４：５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
製造例５で得られた化合物（１５．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（７．４３ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶かし、反応液に加えた後、室温で３時間撹拌した。反応完結後、減圧蒸留してテトラヒドロフランとメタノールを除去した。３Ｎ塩酸溶液でｐＨ６程度まで中和した。このとき、生成された固体をろ過し、乾燥して表題化合物（１３．１ｇ、収率９２％）を得た。
製造例３５：［（Ｒ）−２−（７−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルの合成
（工程１）
製造例３４で得られた化合物（１２．５ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）と製造例２２で得られた化合物（１９．１ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６．９ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応完結後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化アンモニウム水溶液でそれぞれ洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−３−［（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステル（２０．２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
Figure 2011509255
（工程２）
工程１で得られた化合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。五塩化リン（１７．１ｇ、８２ｍｍｌｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完結後、混合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。生成された固体をろ過し、乾燥して［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルを得た。
Figure 2011509255
（工程３）
工程２で得られた化合物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶かした。鉄粉（２２．９ｇ、４１０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２１．９ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間機械撹拌機を使用して撹拌した。反応完結後、テトラヒドロフラン３００ｍＬを加えた。混合物をセライトを通してろ過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧蒸留し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（９．０ｇ、収率６８％）を得た。
製造例３６：［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルの合成
製造例３５で得られた化合物（４．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶かした。シクロペンタノン（２．７ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）、氷醋酸（０．８６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）及びリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムト（６．４２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３６時間撹拌した。反応完結後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（５．１５ｇ、収率８７％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１１：［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸の合成
Figure 2011509255
 製造例３６で得られた化合物（１．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。水（５０ｍＬ）に溶かした水酸化リチウム一水和物（６４０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で４時間撹拌した。反応完結後、減圧蒸留してトラヒドロフランとメタノールを除去した。１Ｎ塩酸溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１３．１ｇ、収率９２％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１２：［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルの合成
Figure 2011509255
 製造例３４〜３６と同じ方法で、製造例５で得られた化合物（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）と製造例２３で得られた化合物（６．３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（８４０ｍｇ、収率１１％）を得た。
実施例１３：２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エタノールの合成
Figure 2011509255
 （工程１）
製造例３５で得られた化合物（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を実施例７の工程１と同様の方法で反応してテトラヒドロピラン−４−イルアミン化合物（４．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た
Figure 2011509255
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を実施例４と同様の方法で反応して表題化合物（２．１９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
Figure 2011509255
製造例３７：{５−クロロ−２−［（Ｒ）−４−（２−ヨード−エチル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンの合成
実施例１３で得られた化合物（３．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした。イミダゾール（２．１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３．９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温で８時間撹拌した。反応完結後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を濃縮し、カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
実施例１４：１−［４−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノンの合成
Figure 2011509255
 （工程１）
製造例３７で得られた化合物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終結、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留して濃縮して４−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
（工程２）
工程１で得られたた濃縮した化合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。４Ｎ−塩酸溶液（０．５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終結後、混合物を減圧蒸留して濃縮した。濃縮液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。グリコール酸（１５．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μＬ、 ０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)及びＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。１Ｎ−塩酸溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（５．１ｍｇ、収率５％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１５：１−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−オールの合成
Figure 2011509255
 製造例３７で得られた化合物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と３−ピロリジノール（０．３５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留して濃縮した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（２ｍｇ、収率２％）を得た。
実施例１６：［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸の合成
Figure 2011509255
 実施例１１と同じ方法で、製造例６で得られたメチル５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２５０ｍｇ、収率１６％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１７：［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸の合成
Figure 2011509255
 実施例１１と同じ方法で、製造例９で得られたメチル５−エトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１５０ｍｇ、収率７％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１８:［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸の合成
Figure 2011509255
 （工程１）
製造例２２と同じ方法で、Ｌ−システィンの代りにＤ−システィン（５．０ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）を用いて（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸メチルエステル（１．２ｇ、収率１２％）を得た。
（工程２）
製造例３４〜３６及び実施例１１と同じ方法で、製造例９で得られた５−エトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と工程１で得られた化合物を 反応して表題化合物（２７ｍｇ、収率２％）を得た。
実施例１９：［２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸の合成
Figure 2011509255
 （工程１）
製造例２４と同じ方法で、（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステルの代りに３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（１５．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を用いて３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸エチルエステル（１２．０ｇ、収率６１％）を得た。
（工程２）
製造例３４〜３６及び実施例１１と同じ方法で、工程１で得られた化合物と製造例１０で得られた７−ニトロ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（５００ｍｇ、収率１７％）を得た。
実施例２０：［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸の合成
Figure 2011509255
 製造例３４〜３６及び実施例１１と同じ方法で、製造例１０で得られた７−ニトロ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１０１．５ｇ、２６４．７ｍｍｏｌ）と製造例２３で得られた（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸エチルエステルヒドロクロリドを反応して表題化合物（５１．０ｇ、収率４４％）を得た。
Figure 2011509255
実施例２１：［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸の合成
Figure 2011509255
 製造例３４〜３６及び実施例１１と同じ方法で、製造例１０で得られた７−ニトロ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（５５．５ｇ、１８５．９ｍｍｏｌ）と製造例２５で得られた（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−酪酸イソプロピルエステルヒドロクロリドを反応して表題化合物（２１．０ｇ、収率２６％）を得た。
製造例３８：３−［（Ｒ）−２−（７−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
製造例３５と同じ方法で、製造例３４で得られた酸化合物（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と製造例２４で得られた化合物（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−ペンタン酸エチルエステルヒドロクロリド（３．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（０．７６ｇ、収率２６％）を得た。
Figure 2011509255
実施例２２：３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、製造例３８で得られた化合物（７６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（４５０ｍｇ、収率５１％）を得た。
実施例２３：３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸の合成
Figure 2011509255
 実施例１１と同じ方法で、実施例２２で得られたエステル化合物（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（４００ｍｇ、収率８５％）を得た。
Figure 2011509255
製造例３９：２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミンの合成
製造例３１の工程３と同じ方法で、製造例１４で得られた化合物（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（８００ｍｇ、収率９２％）を得た。
実施例２４：シクロペンチル−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、製造例３９で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（５５ｍｇ、収率２８％）を得た。
Figure 2011509255
製造例４０：２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミンの合成
製造例３１の工程３と同じ方法で、製造例１５で得られた化合物（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（４３０ｍｇ、収率９８％）を得た。
実施例２５：シクロペンチル−（２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、製造例４０で得られた化合物（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（３３ｍｇ、収率３１％）を得た。
Figure 2011509255
実施例２６：（２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例７の工程１と同じ方法で、製造例４０で得られた化合物（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（３５ｍｇ、収率３１％）を得た。
Figure 2011509255
製造例４１：７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボチオ酸アミドの合成
製造例２８の工程１で得られた７−ニトロインドール−２−カルボン酸化合物（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終結後、混合物を減圧蒸留して濃縮した。生成された化合物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、ローソン試薬（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応終結後、混合物を濃縮した。生成された固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄して表題化合物（１．５ｇ、収率７１％）を得た。
Figure 2011509255
製造例４２：７−ニトロ−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
製造例４１で得られた化合物（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。ブロモアセタールアルデヒドジエチルアセタール（３．７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応終結後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留して濃縮した。生成された固体をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（８００ｍｇ、収率６７％）を得た。
製造例４３：２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミンの合成
製造例３１の工程３と同じ方法で、製造例４２で得られた化合物（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（６５０ｍｇ、収率９３％）を得た。
Figure 2011509255
実施例２７：シクロペンチル−（２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、製造例４３で得られた化合物（３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２０ｍｇ、収率５１％）を得た。
Figure 2011509255
製造例４４：５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
製造例７で得られた化合物（６．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をメタノール、テトラヒドロフランと水の１：１：１混合溶液（２００ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム水和物（３．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で８時間撹拌した後、１Ｎ−塩酸溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留して表題化合物（５．７ｇ、収率９４％）を得た。
Figure 2011509255
製造例４５：（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−［（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルの合成
製造例４４で得られた化合物（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と製造例２６で得られた（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル)プロピオン酸エチルエステルヒドロクロリド（５．８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１．９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．４ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３．７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で８時間撹拌した後、１Ｎ塩酸溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（４．１ｇ、６４％）を得た。
Figure 2011509255
製造例４６：（Ｒ）−２−（７−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
（工程１）
製造例４５で得られた化合物（４．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬに溶かし、五塩化リン（３．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留して（Ｒ）−２−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物を水、テトラヒドロフラン及びメタノール１：１：１混合溶液（３００ｍＬ）に溶かした。混合物に塩化アンモニウム（４．６ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）と鉄（４．９ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。混合物を、セライトフィルタを通して減圧蒸留した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（４００ｍｇ、収率１５％）を得た。
製造例４７:（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
実施例1と同じ方法で、製造例４６で得られた化合物（４．０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（５９０ｍｇ、収率１２％）を得た。
Figure 2011509255
実施例２８：２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 2011509255
 製造例４７で得られた化合物（５６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。ブロモトリクロロメタン(３３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応終結後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（４５０ｍｇ、収率８１％）を得た。
Figure 2011509255
実施例２９：２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸の合成
Figure 2011509255
 製造例４４と同じ方法で、実施例２８で得られた化合物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（７０ｍｇ、収率７６％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３０：［２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノールの合成
Figure 2011509255
 実施例４と同じ方法で、実施例２８で得られた化合物（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２００ｍｇ、収率７５％）を得た。
Figure 2011509255
製造例４８：５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボチオ酸アミドの合成
製造例４１と同じ方法で、製造例４４で得られたカルボン酸化合物（３．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２．４ｇ、収率７５%）を得た。
Figure 2011509255
製造例４９：２−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−５−カルバルデヒドの合成
製造例４８で得られた化合物（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした。２−ブロモマロンアルデヒド（２．５６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水に加えた。生成された固体を集め、乾燥して表題化合物（２．４５ｇ、収率７７％）を得た。
Figure 2011509255
製造例５０：［２−（７−アミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノールの合成
製造例４９で得られた化合物（１．７５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を水、テトラヒドロフラン及びメタノール１：１：１混合溶液（３００ｍＬ）に溶かした。塩化アンモニウム（３．２６ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）と鉄（３．４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、減圧蒸留した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（３００ｍｇ、収率１９％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３１：［２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノールの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、製造例５０で得られた化合物（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（３８０ｍｇ、収率１００％）を得た。
Figure 2011509255
製造例５１：５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドラジドの合成
製造例７で得られた化合物（５．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン水和物（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応終結後、溶液を冷却し、固体を析出した。固体を集め、ジクロロメタンで洗浄して表題化合物（２．３４ｇ、収率４７％）を得た。
Figure 2011509255
製造例５２：５−メチル−７−ニトロ−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドールの合成
製造例５１で得られた化合物（２．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）を混合し、混合物を１２０℃で８時間撹拌した。反応終結後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留して表題化合物（６００ｍｇ、収率２５％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３２：シクロペンチル−（５−メチル−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例４３及び実施例１と同じ方法で、製造例５２で得られた化合物（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（５０ｍｇ、収率１４％）を得た。
Figure 2011509255
製造例５３：５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミンの合成
製造例１２で得られた化合物（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノールと酢酸エチル１：１混合溶液（１００ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、混合物を水素ガス下で１時間撹拌した。反応完結後、混合物をセライトを通してろ過し、減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１７０ｍｇ、収率６４％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３３：シクロペンチル−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、製造例５３で得られた化合物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２０ｍｇ、収率４６％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３４：（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例７の工程１と同じ方法で、製造例５３で得られた化合物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２５ｍｇ、収率３６％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３５：シクロヘキシル−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りにシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例５３で得られた化合物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２５ｍｇ、収率３６％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３６：１−［４−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りに１−アセチル−４−ピペリドンを用いたことを除いては、製造例５３で得られた化合物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１０ｍｇ、収率２１％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３７：（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りに１−メチル−４−ピペリドンを用いたことを除いては、製造例５３で得られた化合物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１７ｍｇ、収率４０％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３８：４−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサノンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りに１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタールを用いたことを除いては、製造例５３で得られた化合物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応して得られた化合物をアセトン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶かした。１Ｎ塩酸溶液（１ｍＬ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。反応終結後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１０ｍｇ、収率２３％）を得た。
Figure 2011509255
実施例３９：（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、シクロペンタノン代りに１−ベンジル−３−ピロリドンを用いたことを除いては、製造例５３で得られた化合物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４０：シクロペンチルメチル−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りにシクロペンタンカルボキサルデヒドをしたことを除いては、製造例５３で得られた化合物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４１：Ｎ−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ベンズアミドの合成
Figure 2011509255
 製造例５３で得られた化合物（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．２ｍＬ）とベンゾイルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応終結後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１８ｍｇ、収率２７％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４２：シクロペンチル−（５−メチル−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、製造例１３で得られた化合物（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２５ｍｇ、収率２２％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４３：シクロペンチル−（５−エトキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、製造例１６で得られた化合物（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（４．５ｍｇ、収率１９％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４４：シクロペンチル−（５−フェノキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、製造例１７で得られた化合物（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１２０ｍｇ、収率４３％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４５：シクロペンチル−（３，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、製造例１８で得られた化合物（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（３５ｍｇ、収率３１％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４６：シクロペンチル−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、製造例１９で得られた化合物（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（５０ｍｇ、収率３６％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４７：（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、製造例２０で得られた化合物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２１ｍｇ、収率３７％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４８：シクロペンチル−［５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、製造例２１で得られた化合物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（３５ｍｇ、収率４０％）を得た。
Figure 2011509255
実施例４９：（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いたことを除いては、製造例１９で得られた化合物（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（５０ｍｇ、収率５７％）を得た。
Figure 2011509255
実施例５０：（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りに１−メチル−４−ピペリドンを用いたことを除いては、製造例１９で得られた化合物（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２４ｍｇ、収率２９％）を得た。
Figure 2011509255
実施例５１：１−［４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りに１−アセチル−４−ピペリドンを用いたことを除いては、製造例１９で得られた化合物（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１８ｍｇ、収率１３％）を得た。
Figure 2011509255
実施例５２：（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンヒドロクロリドの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例３と同じ方法で、製造例１９で得られた化合物（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（５０ｍｇ、収率２１％）を得た。
実施例５３：２−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノンの合成
Figure 2011509255
 実施例５２で得られた化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした。グリコール酸（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。１Ｎ塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（２０ｍｇ、収率４３％）を得た。
Figure 2011509255
実施例５４：（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例５２で得られた化合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留した。カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１８ｍｇ、収率６７％）を得た。
Figure 2011509255
製造例５４：４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
製造例５３及び実施例１と同じ方法でシクロペンタノンの代りに４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いたことを除いては、製造例１９で得られた化合物（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１７０ｍｇ、収率５０％）を得た。
実施例５５：４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 2011509255
 製造例５４で得られた化合物（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの５：１混合溶液（１２ｍＬ）に溶かした。６Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応終結後、反応混合物を減圧蒸留し、１Ｎ−塩酸溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１２０ｍｇ、収率７７％）を得た。
Figure 2011509255
実施例５６：４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミドの合成
Figure 2011509255
 実施例５５で得られた化合物（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（４０ｍｇ、収率１００％）を得た。
Figure 2011509255
実施例５７：シクロペンチルメチル−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りにシクロペンタンカルバルデヒドを用いたことを除いては、製造例１９で得られた化合物（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（３６ｍｇ、収率４０％）を得た。
Figure 2011509255
実施例５８：（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りにテトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒドを用いたことを除いては、製造例１９で得られた化合物（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１９ｍｇ、収率２１％）を得た。
Figure 2011509255
製造例５５：５−クロロ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールの合成
製造例１９と同じ方法で、４−メチル−２−ニトロアニリンの代りに４−クロロ−２−ニトロアニリン（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（７５０ｍｇ、収率７５％）を得た。
実施例５９：（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例４６と同じ方法で、５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールの代りに５−クロロ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（２２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２３０ｍｇ、収率８９％）を得た。
Figure 2011509255
実施例６０：（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例４９と同じ方法で、５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール代りに５−クロロ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（３３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２００ｍｇ、収率５０％）を得た。
Figure 2011509255
実施例６１：（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例５０と同じ方法で、５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール代りに５−クロロ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（３３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２８８ｍｇ、収率６９％）を得た。
Figure 2011509255
実施例６２：（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロヘキシル−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３及び実施例１と同じ方法で、シクロペンタノン代りにシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例５５で得られた化合物（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（９８ｍｇ、収率４９％）を得た。
Figure 2011509255
実施例６３：（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例５３、実施例１と同じ方法で、シクロペンタノンの代りに１−ベンジル−ピロリジン−３−オンを用いたことを除いては、製造例５５で得られた化合物（２２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（５０ｍｇ、収率１５％）を得た。
Figure 2011509255
製造例５６：４−エチニル−安息香酸メチルエステルの合成
（工程１）
４−ヨード安息香酸メチルエステル（２０．６０ｇ、７８．６１ｍｍｏｌ）とエチニルトリメチルシラン（９．２６ｇ、９４．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２３．８６ｇ、２３５．８３ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．６５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（０．４５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。反応完結後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで分離してトリメチルシリルエチニル安息香酸メチルエステル（１８．３０ｇ、収率１００％）を得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１８．３０ｇ、７８．６１ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタン２：１混合溶液（３００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（５．４４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで分離して表題化合物（１１．９０ｇ、収率９５％）を得た。
製造例５７：４−（５−クロロ−２−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステルの合成
（工程１）
２−ヨード−４−クロロ−６−ニトロ−フェニルアミン（１０．０ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、ピリジン（３．９７ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ無水酢酸（７．７４ｇ、３６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃〜室温で９時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで分離してトリフルオロアセトアミド（１２.３ｇ、収率８５％）を得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物（１２．３ｇ、３１．１８ｍｍｏｌ）と４−エチニル安息香酸メチルエステル（６．０ｇ、３７．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（９．４７ｇ、９３．５４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（１１．５１ｇ、３１．１８ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで分離して表題化合物（７．６ｇ、収率８１％）を得た。
実施例６４：４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステルの合成
Figure 2011509255
 実施例４６と同じ方法で、５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール代りに製造例５７で得られた化合物（７．６０ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１．２５ｇ、収率１５％）を得た。
Figure 2011509255
実施例６５：４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸の合成
Figure 2011509255
 実施例６４で得られた化合物（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２１時間撹拌した。反応完結後、減圧蒸留してテトラヒドロフランとメタノールを除去した。１Ｎ塩酸溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで分離して表題化合物（２０ｍｇ、収率７％）を得た。
Figure 2011509255
実施例６６：［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノールの合成
Figure 2011509255
 実施例６４で得られた化合物（７６０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、２Ｍ−水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．０６ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、カラム・クロマトグラフィーで精製して表題化合物（６０ｍｇ、収率９％）を得た。
Figure 2011509255
実施例６７：４−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステルの合成
Figure 2011509255
 製造例５７及び実施例６４と同じ方法で、２−ヨード−４−クロロ−６−ニトロ−フェニルアミンの代りに２−ヨード−４−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（３０ｍｇ、収率３％）を得た。
製造例５８：２−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステルの合成
製造例５７と同じ方法で、４−エチニル−安息香酸メチルエステルの代りに２−エチニル−安息香酸メチルエステル（６．０ｇ、３７．４２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１．８ｇ、収率１５％）を得た。
Figure 2011509255
実施例６８：２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステルの合成
Figure 2011509255
 実施例４６と同じ方法で、５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールの代りに製造例５８で得られた化合物（１．８０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（８００ｍｇ、収率４０％）を得た。
Figure 2011509255
実施例６９：２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸の合成
Figure 2011509255
 実施例６５と同じ方法で、実施例６８で得られた化合物（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１２０ｍｇ、収率４２％）を得た。
Figure 2011509255
実施例７０：［２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノールの合成
Figure 2011509255
 実施例６６と同じ方法で、実施例６８で得られた化合物（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１５０ｍｇ、収率５４％）を得た。
Figure 2011509255
製造例５９：７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
製造例１９と同じ方法で、４−メチル−２−ニトロアニリンの代りに４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１．６ｇ、収率５８％）を得た。
Figure 2011509255
実施例７１：７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 2011509255
 実施例４６と同じ方法で、５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール代りに製造例５９で得られた化合物（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（１００ｍｇ、収率１５％）を得た。
Figure 2011509255
実施例７２：７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
Figure 2011509255
 実施例６５と同じ方法で、実施例７１で得られた化合物（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（３００ｍｇ、収率９４％）を得た
Figure 2011509255
実施例７３：（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノールの合成
Figure 2011509255
 実施例６６と同じ方法で、実施例７１で得られた化合物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２１ｍｇ、収率４０％）を得た。
Figure 2011509255
製造例６０：（７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−酢酸エチルエステルの合成
製造例１９と同じ方法で、４−メチル−２−ニトロアニリンの代りに（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）酢酸エチルエステル（４．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（３．０ｇ、収率６８％）を得た。
Figure 2011509255
実施例７４:（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−酢酸エチルエステルの合成
Figure 2011509255
 実施例４６と同じ方法で、５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール代りに製造例６０で得られた化合物（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（２．０ｇ、収率６０％）を得た。
Figure 2011509255
実施例７５：（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−酢酸の合成
Figure 2011509255
 実施例６５と同じ方法で、実施例７４で得られた化合物（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（６５ｍｇ、収率７８％）を得た。
Figure 2011509255
実施例７６：２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノールの合成
Figure 2011509255
 実施例６６と同じ方法で、実施例７４で得られた化合物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応して表題化合物（４０ｍｇ、収率８９％）を得た。
Figure 2011509255
実施例７７〜９０
製造例５、７、１０で合成したニトロインドール化合物と製造例２３及び２５で得られた化合物、そして商業的に購入可能なケトン化合物を用いて製造例３４、３５、３６及び実施例１１の方法を順に活用して下記実施例化合物を得た。
Figure 2011509255
Figure 2011509255
Figure 2011509255
Figure 2011509255
実施例９１〜１０１：
実施例２１、７７、７９、８９、７８を合成する間に、得られたエステルを実施例４と同じ方法で還元した後、製造例３７及び実施例１５と同じ方法で反応して記実施例化合物を得た。
Figure 2011509255
Figure 2011509255
Figure 2011509255
Figure 2011509255
製造例６１：［（Ｓ）−２−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−酢酸イソプロピルエステルの合成
（工程１）
製造例７で得られた５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルをＬｉＯＨを用いて、製造例２８の工程１と同じ方法で、加水分解して５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。
（工程２）
製造例２５で得られた（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸−イソプロピルエステルを製造例２４の工程３と同じ方法で、脱保護して（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−酪酸イソプロピルエステルを得た。
（工程３）
工程１と２で得られた化合物を、製造例２８の工程２と同じ方法で反応して（Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−［（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸イソプロピルエステルを得た。
（工程４）
工程３で得られた化合物とメタンスルホニルクロリドを、製造例３３と同じ方法で反応して（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−３−［（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸イソプロピルエステルを得た。
（工程５）
工程４で得られた化合物（８９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、Ｋ2ＣＯ3（３３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。水を加えて反応を終結した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｎ−Ｈｅｘ／ＤＭＣ＝１／４／１）で精製して表題化合物（４４５ｍｇ、収率６１％）を得た。
実施例１０２：［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−酢酸の合成
Figure 2011509255
 製造例６１で得られた化合物とシクロペンタノンに対して、製造例３１の工程３、製造例３６及び製造例２８の工程１の過程を連続的に遂行して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１０３：｛（Ｓ）−２−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−酢酸の合成
Figure 2011509255
 実施例１０２で、シクロペンタノンの代わりにテトラヒドロピラン−４−オンを用いて表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１０４：２−｛（Ｓ）−２−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−エタノールの合成
Figure 2011509255
 実施例１０３で得られた化合物を実施例６６と同じ方法で還元して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１０５：{５−メチル−２−［（Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミンの合成
Figure 2011509255
 実施例１０４で得られた化合物とモルホリンを製造例３３及び実施例１５と同じ方法で順に反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１０６〜１２５:
製造例１９、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して下記実施例化合物を得た。
Figure 2011509255
Figure 2011509255
Figure 2011509255
Figure 2011509255
Figure 2011509255
製造例６２：５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミンの合成
（工程１）
製造例５９で得られた７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステルを、製造例６６と同じ方法で反応して（７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノールを得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物とヨウ素及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン、を製造例３７及び実施例１５と同じ方法で順に反応して５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールを得た。
（工程３）
工程２で得られた化合物と鉄を、製造例３５の工程３と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
実施例１２６：［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６２で得られた化合物とテトラヒドロピラン−４−オンを、製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１２７〜１３８：
製造例５９と同じ方法で合成したインドール化合物、商業的に購入可能なアミン及びカルボニル化合物を製造例６２及び実施例１２６と同じ方法で順に反応して下記表の実施例化合物を得た。
Figure 2011509255
Figure 2011509255
Figure 2011509255
Figure 2011509255
製造例６３：３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールの合成
（工程１）
実施例４６の製造過程で得られた５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールと（ＢＯＣ）2Ｏを、製造例２３と同じ方法で反応して１−ＢＯＣ−５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−インドールを得た。
（工程２）
工程１で得られた１−ＢＯＣ−５−メチル−７−ニトロ−２−フェニル−インドール（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（３０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）とベンゾイルペルオキシド（１００ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で４時間還流撹拌した。混合物をろ過して固形質を除去し、ろ液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して１−ＢＯＣ−３−ブロモ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−２−フェニル−インドール（２．３ｇ、４６％）を得た。
（工程３）
工程２で得られた１−ＢＯＣ−３−ブロモ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−２−フェニル−インドール（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ3Ｎ（５６０μＬ、４ｍｍｏｌ）と１，１−ジオキソ−チオ−モルホリン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終結後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。抽出液を乾燥した後減、圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して１−ＢＯＣ−３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（８２５ｍｇ、７８％）を得た。
（工程４）
工程３で得られた１−ＢＯＣ−３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（８２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で２時間撹拌した。反応終結後、減圧下で溶媒を除去し、乾燥して３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドールを取得し、さらに精製することなく、次の反応で用いた。
製造例６４：４−［（３−ブロモ−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−モルホリンの合成
製造例６３の工程２で得られた１−ＢＯＣ−３−ブロモ−５−ブロモメチル−７−ニトロ−２−フェニル−インドールとモルホリンを、製造例６３の工程３及び４と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
実施例１３９：［３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６３で得られた化合物とテトラヒドロピラン−４−オンを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１４０：[３−ブロモ−（５−モルホリン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６４で得られた化合物とテトラヒドロピラン−４−オンを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１４１：[３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６３で得られた化合物とシクロペンタノンを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１４２：[３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６３で得られた化合物とテトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒドを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
製造例６５：５−クロロ−３−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
（工程１）
商業的に購入可能な４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１７．４ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶かし、硝酸銀（２７ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）とヨウ素（４０ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。反応完結後、混合物をセライトでろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。濃縮物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−フェニルヨージド（２７．４ｇ、収率６９％）を得た。
Figure 2011509255
（工程２）
工程１で得られた２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−フェニルヨージド（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）と１−フェニル−２−トリメチルシリルアセチレン（４．３ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、パラジウムアセテート（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４８ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間 加熱撹拌した。反応完結後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して５−クロロ−７−ニトロ−３−フェニル−２−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール（１．０５ｇ、収率８７％）を得た。
Figure 2011509255
（工程３）
工程２で得られた５−クロロ−７−ニトロ−３−フェニル−２−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオラ１Ｍ溶液（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応完結後、反応物を水で希薄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して５−クロロ−３−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、収率１００％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１４３：（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６５で得られた５−クロロ−３−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールとテトラヒドロピラン−４−オンを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１４４：（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−(シクロペンチル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６５で得られた５−クロロ−３−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールとシクロペンタノンを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１４５：（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６５で得られた５−クロロ−３−フェニル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールとテトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒドを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１４６：［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−３−フェニル−２−トリメチルシラニル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 （工程１）
４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステルとトリメチル−フェニルエチニル−シランを、製造例１９と同じ方法で反応して７−ニトロ−３−フェニル−２−トリメチルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物、１，１−ジオキソ−チオモルホリン及びテトラヒドロピラン−４−オンを、製造例６２及び製造例３６と同じ方法で順に反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
製造例６６：５−クロロ−７−ニトロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドールの合成
（工程１）
実施例５９の化合物を得る過程で得られた７−ニトロ−５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃でホスホリルオキシクロリド（０．８４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．８０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応完結後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して５−クロロ−３−ホルミル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、収率４５％）を得た。
Figure 2011509255
（工程２）
工程１で得られた５−クロロ−３−ホルミル−７−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．１０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２−オキソピペラジン（０．３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ、３.３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して５−クロロ−７−ニトロ−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール（０．５５ｇ、収率８６％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１４７：４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
Figure 2011509255
 製造例６６で得られた化合物とシクロペンタノンを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１４８：４−［５−クロロ−２−フェニル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オンの合成
Figure 2011509255
 製造例６６で得られた化合物とテトラヒドロピラン−４−オンを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１４９：４−{５−クロロ−２−フェニル−７−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ピペラジン−２−オンの合成
Figure 2011509255
 製造例６６で得られた化合物とテトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒドを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
製造例６７：３−（４−メトキシ−フェニル−１−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
（工程１）
７−ニトロインダゾール（１．６０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（２．２０ｇ、３９．２０ｍｍｏｌ）とヨウ素（４．９８ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間撹拌し、１０％ナトリウムビスルフィト水溶液に希釈した。生成された固体を集め、乾燥して３−ヨード−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．５０ｇ、収率８８％）を得た。
Figure 2011509255
（工程２）
工程１で得られた３−ヨード−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．５０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（０．７３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルクロリド（１．６３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して３−ヨード−７−ニトロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、収率９１％）を得た。
Figure 2011509255
（工程３）
工程２で得られた３−ヨード−７−ニトロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（１．５０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム（１．１７ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．８４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間還流撹拌した。溶液を冷却し、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、５時間還流撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して３−（４−メトキシ−フェニル−１−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．８５ｇ、収率８６％）を得た。
Figure 2011509255
実施例１５０：シクロペンチル−［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６７で得られた化合物とシクロペンタノンを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１５１：[３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６７で得られた化合物とテトラヒドロピラン−４−オンを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実施例１５２：[３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミンの合成
Figure 2011509255
 製造例６７で得られた化合物とテトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒドを、製造例３５の工程３及び製造例３６と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
Figure 2011509255
実験例：
以下、本発明が提供しようとする効果を下記実験例を通して説明する。しかし、下記実験例の例示だけで本発明の効果が限定されるものではない。
実験例１：肝細胞保護効果
細胞を生体内（in vivo）環境から単離し、試験管内（in vitro）で培養または保存を開始すると、細胞にはストレスとして作用し、アポトーシス機構が作動し始める。臓器（organ）や組織などの保存のためには、このような一次的なストレスからそれらを保護することができなければならない。
これを検証するために、ラットから分離した初代肝細胞（primary hepatocyte）に実施例の化合物を処理し、一次的なストレスからどれくらいよく保護できるかを観察した。初代肝細胞の分離はＳｅｇｌｅｎ ＰＯ（Experimental Cell Research 74 (1972) pp. 450-454）の方法を利用した。簡略に説明すれば、肝細胞（hepatocyte）を２−ステップコラゲナーゼ噴射法（two-step collagenase perfusion method）によって分離した後、パーコール勾配（Kreamer BL etc., In Vitro Cellular & Developmental Biology 22 (1986) pp. 201-211）を使用して１０分間低速（５００ｒｐｍ）遠心分離して死んだ細胞を除去した。この時、細胞の生存度（viability）は９０％またはそれ以上に保持された。ＨｅｐａｔｏＺＹＭＥ ｍｅｄｉａ（Gibco BRL)に懸濁し、細胞の数字を計数した。１．５×１０4個の細胞をコラーゲン（collagen）がコートされている９６ウェルプレート(BD biocoat)に１００μＬ加え、３〜４時間細胞を底に付着した。その後、図１に示されるようにカスパーゼ抑制剤のＩＤＮ６５５６(Liver Transplantation (2003) 9: pp. 278-284）と実施例２１の化合物を１または１０μＭ濃度で処理した後、２４、７２または１４４時間後に、細胞の生存度を測定して、肝細胞保護効果を評価した。
細胞の生存度はＷＳＴ−１（MK-400, Takeda)方法により吸光度４４０ｎｍで測定した。図１に示されるように、ＤＭＳＯのみを処理した対照群は、急激に生存率が低下された反面、ＩＤＮ６５５６は７２時間後の生存率を２４時間対比約５０％程度まで保持する効果を示しており、実施例２１の化合物は１４４時間後の生存率が２４時間対比８０％以上生存する効果を示した。
実験例２：低温衝撃に対する細胞保護効果
臓器移植前に、保存する条件を再現するために、初代培養肝細胞（primary cultured hepatocytes）を前記実験例１のように準備した後、実施例化合物をそれぞれ２５μＭ濃度から３倍ずつ希釈して９個の濃度で処理した後、３７℃で１時間培養し、４℃で２２時間保管し、再度３７℃のインキュベーターに移して培養した。細胞の生存度をＷＳＴ−１（MK-400, Takeda)方法により吸光度４４０ｎｍで測定しており、プリズムソフトウェアを用いてＩＣ50（単位：μＭ）を求めた（表１参照）。
Figure 2011509255
このような実験結果は、肝細胞だけでなくヒト胚芽肺細胞株（ＬＢ−ＨＥＬ）のような別のタイプの細胞においても同様に確認された（図２、表２参照）。具体的に説明すれば、ＬＢ−ＨＥＬ細胞をＤＭＥＭ（Gibco BRL)培地を利用して１．５×１０6細胞／ウェルに分注した後、ＤＭＳＯ、ｎｅｃ−１、ＩＭ−５４または実施例１２６、１２７、１３７、１３８の化合物を表示濃度で処理した。この後、４℃で２４時間保管した後、再び３７℃のインキュベーターに移して培養した。３７℃での回復能力を検証するために、移して２４時間後に、細胞の生存度をＷＳＴ−１（MK-400, Takeda)方法により吸光度４４０ｎｍで測定し、低温ショックを与える前と比較した（図２）。実施例１２６、１２７、１３７、１３８の化合物は低温ショックに対して保護効果を示したが、ｎｅｃｒｏ−ａｐｏｐｔｏｓｉｓを抑制するｎｅｃ−１（Nat Chem Biol. (2005) 1:112-119）やａｐｏｐｔｏｓｉｓを抑制するＩＤＮ６５５６（pan-caspase inhibitor）のどちらも有意性ある保護効果を示せなかった。
このような事実は、本発明に係る化合物が臓器の移植や細胞保存時必然的に発生するようになる低温ショック及び再加温（rewarming）による損傷に対する予防及び保護効果に優れていることを示した。
Figure 2011509255
実験例３：ラット摘出潅流肝モデルで低温保存損傷に対する保護効果
臓器保存効果を検証するために、ラット摘出潅流肝モデルを利用して低温保管損傷に対する実施例化合物の保護効果を評価した。そのために、ペントバルビタールナトリウム （５０ｍｇ／ｋｇ）をシロネズミの腹腔内に注射して麻酔した後、血液の凝固を防ぐためにヘパリン（５００Ｕ／ｋｇ）を静脈注射した。腹部正中線を切開し、胆汁の分泌量を測定するためにポリエチレンチューブ−１０を胆管に挿入した後、冠状静脈(coronaryvein）を縛って、肝門脈にポリエチレンチューブ−１９０を挿入し、潅流液のKrebs-Henseleit重炭酸緩衝液（ＫＨＢＢ；ｐＨ７．４、３７℃）を４ｍＬ／ｍｉｎ／ｇ速度で潅流した。潅流液による肝の膨脹を防ぐために、下大静脈を開放した後、周辺組織から肝が損傷しないように摘出した。潅流する間、混合気体（Ｏ2 ９５％及びＣＯ2５％)をＫＨＢＢに持続的に注入して酸素を供給した。摘出された肝が安定するように５分間ＫＨＢＢで潅流した後、ＨＴＫ（Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate)（４℃、１０ｍＬ）をフラッシュ（flush）してＫＨＢＢを除去した。対照群はＨＴＫ溶液６０ｍ２Ｌで、試験群は３０μＭ濃度で実施例１２６の化合物が添加されたＨＴＫ溶液６０ｍＬに低温（４℃）保存した。
低温保存期間による試験物質の保存効果を観察するために、摘出された肝は低温保管条件（４℃）で、それぞれ６、２４、４８及び７２時間保存した後、ＨＴＫ（４℃ ）１０ｍＬを肝門脈にフラッシュ（flush）しており、この時、出てきた潅流液を採取し、肝臓損傷指標のＬＤＨ（Lactate Dehydrogenase）、ＡＳＴ（Aspartate Aminotransferase）及びＡＬＴ（Alanine Aminotransferase）活性を測定した（図３）。潅流液内ＬＤＨ、ＡＬＴ、ＡＳＴ活性測定は生化学者銅分析器のＨｉｔａｃｈｉ７１５０を利用して標準吸光分析法によって測定した。
実験例４：ラット摘出潅流肝モデルで低温保存後再潅流損傷に対する保護効果
実際臓器移植時、必然的に発生する虚血及び再潅流損傷に対する保護効果を検証するために、前記実験例３の摘出潅流肝モデルを利用して、実施例化合物の保護効果を評価した。実験例３のように、摘出された肝は安定するように５分間ＫＨＢＢに潅流した後、ＨＴＫ（４℃、１０ｍＬ）をフラッシュ（flush）してＫＨＢＢを除去した。対照群はＨＴＫ溶液６０ｍＬで、処置群は３０μＭ濃度で実施例１２６の化合物が添加されたＨＴＫ溶液６０ｍＬに、それぞれ低温（４℃）保存した。低温保存２４時間後、摘出された肝を３７℃に維持される肝潅流装置に連結した後、肝門脈を通してＫＨＢＢ（ｐＨ７．４、３７℃）を４ｍＬ／ｍｉｎ／ｇ速度で８０分間再潅流した。低温保存を行わないＩＰＲＬ群は肝摘出後ＨＴＫに保管することなく、直ちに２時間ＫＨＢＢで潅流した。
虚血及び再潅流損傷に対する保護効果を観察するために、胆汁分泌量（Bile output）と潅流液ＬＤＨ活性を測定した。潅流液内のＬＤＨ活性は再潅流５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０及び８０分に、それぞれ肝から潅流されるＫＨＢＢ潅流液を採取し、生化学自動分析器のＨｉｔａｃｈｉ７１５０を利用して測定した（図４）。胆汁分泌量は再潅流０〜２０、２０〜４０、４０〜６０及び６０〜８０分に、それぞれ胆管に挿入したポリエチレンチューブを通して分泌される胆汁を採取し、胆汁の分泌量を測定した（図５）。
摘出潅流肝を２４時間低温保存した後再潅流し、潅流液に分泌されたＬＤＨの活性を測定した結果は次の通りである。低温保存を行わないＩＰＲＬ群の潅流液内のＬＤＨ活性は再潅流８０分間、約２０〜１１０Ｕ／Ｌと再潅流の間、低いＬＤＨ活性を示したが、ＨＴＫに２４時間低温保存したＨＴＫ群の潅流液内のＬＤＨ活性は再潅流８０分間、約２５０〜６８０Ｕ／Ｌ水準と再潅流の間、ＩＰＲＬ群に比べて顕著に増加した。反面、試験薬物の実施例１２６化合物の３０μＭ処置群の再潅流５０分まで、ＨＴＫ対比潅流液内のＬＤＨ活性を５０〜７０％抑制し、低温保存及び再潅流による肝臓細胞損傷を有意的に抑制した（図４）。
低温保存を行わないＩＰＲＬ群の胆汁は、潅流０〜２０、２０〜４０、４０〜６０及び６０〜８０分に、１．６１〜２．４０μＬ／ｍｉｎ／ｇ速度で分泌され、再潅流８０分間総０．１５４±０．０１７ｍＬ／ｇ肝の胆汁が生成された反面、２４時間低温保存したＨＴＫ群の胆汁総生成量は、０．０４４±０．００６ｍＬ／ｇ肝とＩＰＲＬ群に比べて７０％以上顕著に減少した。実施例１２６の化合物を３０μＭで処置した群の胆汁総分泌量は、０．０７０±０．００６ｍＬ／ｇ肝と低温保存及び再潅流による胆汁分泌量の減少を有意的に抑制した（図５）。
本明細書の結果を総合すると、本発明の化合物が臓器の低温保存後再潅流による細胞壊死を防ぎ、その機能の低下を抑制することがわかった。従って、本発明の化合物は、臓器移植において保存剤として卓越した効果を示すと考えられる。

Claims (23)

  1. 下記式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を有効成分として含有してなる細胞及び臓器保存のための組成物：
    Figure 2011509255
     ［式中、
    ＸはＣまたはＮを表し、
    ｎは０または１であり、ＸがＣのときｎは１であり、ＸがＮのときｎは０であり、
    Ａは直接結合、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、またはそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環を表し、
    Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７または−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７を表し、
    ｍは０〜４の整数であり、
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ５−アルキルを表し、
    Ｂは直接結合、任意にオキソを含むＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、またはそれぞれＯ、Ｓ及びＮ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
    Ｘ’は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＯ2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−を表し、Ｒ７は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、（ＣＲ５Ｒ６）m−フェニル、（ＣＲ５Ｒ６）m−ヒドロキシまたは（ＣＲ５Ｒ６）m−複素環を表し（ここで、複素環は任意にオキソを含み、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員環である）、
    Ｒ２は−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｄ−Ｘ’’−Ｒ８を表し、
    Ｄは直接結合、またはそれぞれ任意にオキソを含み、任意に融合され、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
    Ｘ’’は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−または−Ｏ−を表し、
    Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)シランまたはヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表し、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール−Ｒ９または（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｄ−Ｒ９を表し、
    Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシを表し、
    Ｒ４は−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｙ−Ｄ−Ｒ１０を表し
    Ｙは直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−を表し、
    Ｒ１０は水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５を表し、
    ここで、前記アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及びオキソからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。］
  2. ＸはＣまたはＮを表し、
    ｎは０または１であり、ＸがＣのときｎは１であり、ＸがＮのときｎは０であり、
    Ａは直接結合、フェニル、またはそれぞれＮ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール若しくは複素環を表し、
    Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７または−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７を表し
    ｍは０〜２の整数であり、
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ5−アルキルを表し、
    Ｂは直接結合、任意にオキソを含むＣ4−Ｃ7−シクロアルキル、またはそれぞれＯ、Ｓ及びＮ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
    Ｘ’は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＯ2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、Ｒ７は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲン、（ＣＲ５Ｒ６）m−フェニル、（ＣＲ５Ｒ６）m−ヒドロキシ、（ＣＲ５Ｒ６）m−複素環を表し（ここで、複素環は任意にオキソを含み、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員環である）、
    Ｒ２は−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｄ−Ｘ’’−Ｒ８を表し
    Ｄは直接結合、またはそれぞれ任意にオキソを含み、任意に融合され、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環若しくはヘテロアリールを表し、
    Ｘ’’は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−または−Ｏ−を表し、
    Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）シランまたはヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルを表し、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール−Ｒ９または（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｄ−Ｒ９を表し（ここで、Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シアノ、ニトロまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシを表し、
    Ｒ４は−（ＣＲ５Ｒ６）m−Ｙ−Ｄ−Ｒ１０を表し、
    Ｙは直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−を表し、
    Ｒ１０は水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ６−アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５を表す、
    請求項１に記載の組成物。
  3. 式（１）の化合物が、式（１ａ）のインドールまたは式（１ｂ）のインダゾール構造を有する請求項２に記載の組成物：
    Figure 2011509255
     （１ａ）
    Figure 2011509255
     （１ｂ）
  4. Ａがフェニル、ピリジン、１，４−ピラジン、４，５−ジヒドロ−チアゾール、チアゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、［１，２，４］オキサジアゾール及び［１，３，４］オキサジアゾールからなる群から選択される請求項２に記載の組成物。
  5. Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７または−（ＣＨＲ５）ｍ−Ｂ−Ｘ’−Ｒ７（ここで、ｍは０〜２の整数である）を表し、Ｒ５はＣ1−Ｃ3−アルキルを表し、Ｂは直接結合、任意にオキソを含むＣ5−Ｃ6−シクロアルキル、またはそれぞれＯ、Ｓ及びＮ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環若しくは、ヘテロアリールを表し、Ｘ’は直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＣＯ2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、Ｒ７は水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲノ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲン、（ＣＨ2）m−フェニル、（ＣＨ2）m−ヒドロキシ、（ＣＨ2）ｍ−複素環を表す（ここで、複素環は任意にオキソを含み、Ｎ、Ｏ及びＳ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環である）、請求項２に記載の組成物。
  6. Ｂがシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキソシクロヘキシル、ピロリジン、ジフルオロシクロヘキシル及びテトラヒドロフランからなる群から選択される請求項５に記載の組成物。
  7. Ｒ７が水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、ヒドロキシメチル、（モルホリン−４−イル）−エチル、テトラヒドロフラン、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、１，１−ジオキソチオモルホリン、テトラヒドロピラン、（テトラヒドロピラン−４−イル）−メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される請求項５に記載の組成物。
  8. Ｄは直接結合を表すか、またはピペラジン、ピロリジン、モルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン及びオキソピペラジンからなる群から選択される請求項２に記載の組成物。
  9. Ｒ８が水素、エチル、ヒドロキシメチル、メチル及びフッ素からなる群から選択される請求項２に記載の組成物。
  10. Ｒ３が水素；ハロゲン；アルコキシにより置換されていてもよいフェニル；または環員として、Ｎ、Ｓ及びＯ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、任意にオキソを含む６員ヘテロシクリルメチルを表す請求項２に記載の組成物。
  11. Ｒ３が水素、臭素、フェニル、メトキシ−フェニル、モルホリン−４−イル−メチル、オキソピペラジン−４−イル−メチル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル−メチルからなる群から選択される請求項１０に記載の組成物。
  12. Ｒ４が−（ＣＨ2）m−Ｙ−Ｄ−Ｒ１０（ここで、ｍは０〜２の整数である）を表し；Ｙは直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−を表し；Ｄはピリジンまたは任意にオキソを含みＮ、Ｓ及びＯ原子から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環を表し、Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−（ＣＨ2）−ＣＯ2Ｈ、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５を表す、請求項２に記載の組成物。
  13. Ｄが１,１−ジオキソ−チオ−モルホリン、オキソピペラジン、ピリジン、モルホリン及び４，５−ジヒドロ−チアゾールからなる群から選択される請求項１２に記載の組成物。
  14. Ｒ１０が水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル及び−（ＣＨ2）−ＣＯ2Ｈからなる群から選択される請求項１２に記載の組成物。
  15. 下記からなる群から選択される化合物である請求項２に記載の組成物：
    シクロペンチル−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
    ［２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン；
    ［２−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
    ２−５−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−エタノール；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    シクロペンチル−［２−（（Ｒ）−４−ピロリジン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
    ｛（Ｒ）−２−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ｛（Ｒ）−２−［５−フルオロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−メタノール；
    ｛（Ｒ）−２−［５−（ピリジン−３−イルオキシ）−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−メタノール；
    ［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル；
    ２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エタノール；
    １−［４−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン；
    １−（２−｛（Ｒ）−２−［５−クロロ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−オール；
    ［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｒ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ［（Ｓ）−２−（７−シクロペンチルアミノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−酢酸；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
    ３−［（Ｒ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
    シクロペンチル−（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    シクロペンチル−（２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミン；
    （２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
    シクロペンチル−（２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    ２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
    ２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸；
    ［２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノール；
    ［２−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノール；
    シクロペンチル−（５−メチル−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    シクロペンチル−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    （５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
    シクロヘキシル−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    １−［４−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
    （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    ４−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサノン；
    （１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    シクロペンチルメチル−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    Ｎ−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ベンズアミド；
    シクロペンチル−（５−メチル−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    シクロペンチル−（５−エトキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    シクロペンチル−（５−フェノキシ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    シクロペンチル−（３，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    シクロペンチル−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    （２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    シクロペンチル−［５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
    （５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
    （５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    １−［４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
    （５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンヒドロクロリド；
    ２−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
    （１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    ４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸；
    ４−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
    シクロペンチルメチル−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    （５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン；
    （５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
    （５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
    （５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
    （５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロヘキシル−アミン；
    （１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
    ４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
    ４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
    ［４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
    ４−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
    ２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
    ２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−安息香酸；
    [２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−メタノール；
    ７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
    ７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
    （７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール；
    （７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−酢酸エチルエステル；
    （７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルアミノ）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｒ）−２−［７−（オキサン−４−イルアミノ）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｒ）−２−［７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−２−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−［［１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｒ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｒ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ４−［２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペラジン−２−オン；
    ２−［（４Ｓ）−４−［２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−５−メチル−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−７−イル−アミン；
    Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−２−［（４Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル−アミン；
    ４−［２−［（４Ｓ）−２−［７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペラジン−２−オン；
    ４−［２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペラジン−２−オン；
    ２−［（４Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ５−メチル−２−［（４Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    １−［２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボキシアミド；
    ［（２Ｒ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピロリジン−２−イル］メタノール；
    （２Ｓ）−１−［２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピロリジン−２−カルボキシアミド；
    ４−［２−［（４Ｒ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル］ピペラジン−２−オン；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸；
    ｛（Ｓ）−２−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル｝−酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール；
    {５−メチル−２−［（Ｓ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）アミン；
    ４−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
    ［４−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−（オキソラン−３−イル）メタノン；
    ２−［７−（オキサン−４−イルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸；
    ２−［７−（シクロペンチルメチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸；
    ５−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ２−［４−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］エタノン；
    ５−フルオロ−Ｎ−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    Ｎ−［１−（１，１−ジオキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    Ｎ−（オキサン−４−イル）−５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    メチル２−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］アセテート；
    ２−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］酢酸；
    メチル２−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］プロパノエート；
    ２−［（５−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］プロパン酸；
    ２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］酢酸；
    ２−［（５−フェノキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］プロパン酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    ２−［（４Ｓ）−２−［７−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸；
    メチル２−［４−［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセテート；
    メチル２−［４−［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセテート；
    ２−［４−［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］酢酸；
    ５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ４−［［７−（オキサン−４−イルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル］ピペラジン−２−オン；
    ５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ［４−［［５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−イル］アミノ］ピペリジン−１−イル］−（オキソラン−３−イル）メタノン；
    Ｎ−［４−［５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−７−（オキサン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−［４−［７−（ジシクロペンチルアミノ）−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−［４−［５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル］アセトアミド；
    Ｎ−シクロペンチル−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（３−メトキシブチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−(３−フルオロフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    Ｎ−シクロペンチル−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−(３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ３−ブロモ−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ３−ブロモ−５−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ３−ブロモ−５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ５−クロロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ５−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ５−クロロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ５−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イル）−３−フェニル−２−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−７−アミン；
    ４−［［５−クロロ−７−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピペラジン−２−オン；
    ４−［［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピペラジン−２−オン；
    ４−［［５−クロロ−７−（オキサン−４−イルメチルアミノ）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル］ピペラジン−２−オン；
    Ｎ−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
    ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
    ３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；及び
    ２−（７−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノール。
  16. 式（１）の化合物の薬剤学的に許容される塩または異性体を活性成分として含有してなる請求項１に記載の細胞、組織及び臓器の保存のための組成物。
  17. 細胞がヒトまたは動物の組織若しくは臓器から単離した肝細胞、皮膚細胞、粘膜細胞、ランゲルハンス島細胞、神経細胞、軟骨細胞、内皮細胞、上皮細胞、骨細胞及び筋肉細胞からなる群から選択された動物細胞；または家畜及び魚類の精子、卵または受精卵である請求項１に記載の組成物。
  18. 臓器が皮膚、角膜、腎臓、心臓、肝臓、膵臓、腸、神経、肺、胎盤、臍帯及び血管からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
  19. 組織が皮膚、角膜、腎臓、心臓、肝臓、膵臓、腸、神経、肺、胎盤、臍帯及び血管からなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
  20. 臓器、単離された細胞システムまたは組織の低温保管、移植手術または移植後発生する再潅流による損傷を予防するための請求項１に記載の組成物。
  21. 請求項１に記載の組成物を、移植用として用いられる動物の細胞、組織または臓器の保存に使用する方法。
  22. 活性成分として請求項１に記載の式（１）の化合物、薬剤学的に許容されるその塩または異性体を薬剤学的に許容される担体と共に混合する工程を含んでなる、動物の細胞、組織または臓器の保存のための組成物を製造する方法。
  23. 人工臓器の製造において、細胞、組織または臓器を培養または保存するための、請求項２０に記載の組成物を使用する方法。
JP2010541405A 2008-01-04 2009-01-05 細胞、組織及び臓器保存効果を有するインドール及びインダゾール誘導体 Active JP5188583B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2008-0001477 2008-01-04
KR20080001477 2008-01-04
PCT/KR2009/000031 WO2009088192A2 (ko) 2008-01-04 2009-01-05 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2011509255A true JP2011509255A (ja) 2011-03-24
JP5188583B2 JP5188583B2 (ja) 2013-04-24

Family

ID=40853579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010541405A Active JP5188583B2 (ja) 2008-01-04 2009-01-05 細胞、組織及び臓器保存効果を有するインドール及びインダゾール誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20100291533A1 (ja)
EP (1) EP2230238B1 (ja)
JP (1) JP5188583B2 (ja)
KR (1) KR101098583B1 (ja)
CN (1) CN101952281B (ja)
BR (1) BRPI0906612A2 (ja)
RU (1) RU2460525C2 (ja)
WO (1) WO2009088192A2 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011516403A (ja) * 2008-04-10 2011-05-26 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物およびその用途
JP2016515571A (ja) * 2013-03-25 2016-05-30 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 調節性ｔ細胞への分化を誘導し、及び増殖を促進することにより免疫反応を抑制するための医薬組成物
JP2016528281A (ja) * 2013-08-22 2016-09-15 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物
JP2016528282A (ja) * 2013-08-22 2016-09-15 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 細胞壊死阻害剤としてのインドールアミド化合物
JP2017511373A (ja) * 2014-04-18 2017-04-20 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 脂肪肝疾患の予防又は治療用組成物

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
US8436038B2 (en) * 2007-08-17 2013-05-07 Lg Life Sciences Ltd. Indole and indazole compounds as an inhibitor of cellular necrosis
JP5364103B2 (ja) * 2007-12-20 2013-12-11 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド グルコキナーゼ活性化剤およびそれを活性成分として含有する医薬組成物
TW201119651A (en) * 2009-10-26 2011-06-16 Lg Life Sciences Ltd Pharmaceutical composition comprising indole compound
US9034859B2 (en) 2011-04-06 2015-05-19 Virginia Commonwealth University Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation
KR101404151B1 (ko) * 2011-11-25 2014-06-05 가톨릭대학교 산학협력단 안과 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물
KR101377478B1 (ko) * 2012-05-10 2014-03-26 부산대학교 산학협력단 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품
US10907193B2 (en) * 2012-05-21 2021-02-02 Acumen Detection, Llc Methods and systems for the detection of ricin and other ribosome inactivating proteins
CA3195252A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Durect Corporation Uses of oxygenated cholesterol sulfates (ocs)
KR101636563B1 (ko) * 2014-01-24 2016-07-06 주식회사 엘지생명과학 급성 폐 손상 및 급성 호흡곤란 증후군의 예방 또는 치료용 조성물
EP3107919B1 (en) * 2014-02-20 2021-01-27 University of Florida Research Foundation Macrocyclic therapeutic agents, methods of manufacture, and methods of treatment
CN104098498A (zh) * 2014-07-30 2014-10-15 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种吲唑类化合物及其制备方法
CA2980316A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Osiris Therapeutics, Inc. Compositions comprising meniscal tissues and uses thereof
PL3494125T3 (pl) 2016-08-02 2022-10-17 Virginia Commonwealth University Kompozycje zawierające 3-siarczan 5-cholesten-3,25-diolu (25hc3s) lub farmaceutycznie dopuszczalną sól i co najmniej jeden cykliczny oligosacharyd
DK3544420T3 (da) * 2016-11-24 2022-09-05 Sigmadrugs Kutato Korlatolt Feleloessegue Tarsasag Anvendelse af sammensætninger til organ-/vævskonservering
EP3971185B1 (en) * 2019-06-19 2024-04-17 LG Chem, Ltd. Method for preparing indole or indazole compound
KR102389717B1 (ko) * 2019-06-19 2022-04-25 주식회사 엘지화학 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
KR102389716B1 (ko) * 2019-06-19 2022-04-25 주식회사 엘지화학 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
CN114080382B (zh) * 2019-06-19 2024-05-24 株式会社Lg化学 制备吲哚或吲唑化合物的方法
CN110790923A (zh) * 2019-10-12 2020-02-14 天津大学 一种γ-聚谷氨酸-接枝-吲哚结构伯胺及制备方法和应用
CN115361866A (zh) * 2020-03-31 2022-11-18 株式会社Lg化学 用于保护胰岛移植的组合物
WO2022220517A1 (ko) * 2021-04-12 2022-10-20 주식회사 미토이뮨테라퓨틱스 줄기세포의 염증 또는 노화 억제용 조성물 및 이의 염증 또는 노화 억제 방법
KR20220141251A (ko) 2021-04-12 2022-10-19 주식회사 미토이뮨테라퓨틱스 5-[(1,1-디옥시도-4-티오몰포리닐)메틸]-2-페닐-n-(테트라하이드로-2h-피란-4-일)-1h-인돌-7-아민의 신규 결정형
WO2022220518A1 (ko) 2021-04-12 2022-10-20 주식회사 미토이뮨테라퓨틱스 5-[(1,1-디옥시도-4-티오몰포리닐)메틸]-2-페닐-n-(테트라하이드로-2h-피란-4-일)-1h-인돌-7-아민 황산염 및 이의 신규 결정형
CN113406051B (zh) * 2021-06-17 2022-07-05 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 一种联合筛查鱼上皮细胞早期损伤的高通量分析方法
WO2023013996A1 (ko) * 2021-08-02 2023-02-09 주식회사 미토이뮨테라퓨틱스 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 약학적 용도
CN117794917A (zh) * 2021-08-02 2024-03-29 水疗免疫疗法有限公司 新型吲哚衍生物、包含其的药物组合物及其用途
KR20240117495A (ko) * 2023-01-25 2024-08-01 주식회사 미토이뮨테라퓨틱스 치환기를 가지는 인돌 유도체, 및 약학적 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008208086A (ja) * 2007-02-27 2008-09-11 Institute Of Physical & Chemical Research ３−アミノ−２−インドリルブチロラクタム誘導体、その製造法、及びこれを有効成分とする医薬
JP2010536846A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792078A (fr) * 1971-12-01 1973-05-29 Wander Ag Dr A Nouveaux derives de l'indazole, leur preparation et leur application comme medicaments
DE2653005A1 (de) * 1975-12-03 1977-06-08 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
JPS6160648A (ja) * 1984-08-31 1986-03-28 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ２−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフエニル）インド−ル誘導体
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
SE9302431D0 (sv) * 1993-07-16 1993-07-16 Ab Astra Use of indenoindole compounds
DK0673937T3 (da) 1993-09-10 2004-03-22 Eisai Co Ltd Bicyclisk heterocyclisk sulfonamid og sulfonsyreesterderivater
WO1997049388A1 (fr) * 1996-06-26 1997-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Medicaments contre des maladies renales et agents de preservation d'organes
SE9702651D0 (sv) 1997-07-09 1997-07-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU2548699A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Rei Asakai Cell death inhibitors
JP5230042B2 (ja) * 1999-06-02 2013-07-10 株式会社ビーエムジー 動物の細胞または臓器の保存剤およびその保存方法。
AU6729900A (en) * 1999-08-31 2001-03-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Organ preservatives
DE10009000A1 (de) 2000-02-25 2001-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US6951946B2 (en) 2002-03-19 2005-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Large scale synthesis of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole carboxylates
US20040110802A1 (en) * 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
FR2873119B1 (fr) 2004-07-13 2008-02-01 Vichem Soc Par Actions Simplif Procede perfectionne de fabrication d'acide phosphorique
JP2008519850A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２調節化合物
CA2589271A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
EP2308839B1 (en) * 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
WO2007040289A1 (en) 2005-10-05 2007-04-12 Promeditech Inc. Deformylase inhibitor, process for the preparation thereof, and composition comprising the same
GEP20115241B (en) * 2006-10-19 2011-06-10 Takeda Pharmaceutical Indole compound
JP5364103B2 (ja) * 2007-12-20 2013-12-11 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド グルコキナーゼ活性化剤およびそれを活性成分として含有する医薬組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008208086A (ja) * 2007-02-27 2008-09-11 Institute Of Physical & Chemical Research ３−アミノ−２−インドリルブチロラクタム誘導体、その製造法、及びこれを有効成分とする医薬
JP2010536846A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物
JP2010536845A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011516403A (ja) * 2008-04-10 2011-05-26 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物およびその用途
JP2016515571A (ja) * 2013-03-25 2016-05-30 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 調節性ｔ細胞への分化を誘導し、及び増殖を促進することにより免疫反応を抑制するための医薬組成物
JP2016528281A (ja) * 2013-08-22 2016-09-15 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物
JP2016528282A (ja) * 2013-08-22 2016-09-15 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 細胞壊死阻害剤としてのインドールアミド化合物
JP2017511373A (ja) * 2014-04-18 2017-04-20 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 脂肪肝疾患の予防又は治療用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR101098583B1 (ko) 2011-12-26
CN101952281A (zh) 2011-01-19
RU2460525C2 (ru) 2012-09-10
EP2230238A2 (en) 2010-09-22
WO2009088192A3 (ko) 2009-10-01
EP2230238B1 (en) 2013-12-11
EP2230238A4 (en) 2012-11-07
BRPI0906612A2 (pt) 2015-07-14
WO2009088192A9 (ko) 2009-11-19
CN101952281B (zh) 2014-04-02
JP5188583B2 (ja) 2013-04-24
KR20090075638A (ko) 2009-07-08
US8349885B2 (en) 2013-01-08
US20100291533A1 (en) 2010-11-18
RU2010132644A (ru) 2012-02-10
WO2009088192A2 (ko) 2009-07-16
US20120270203A1 (en) 2012-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5188583B2 (ja) 細胞、組織及び臓器保存効果を有するインドール及びインダゾール誘導体
JP5364103B2 (ja) グルコキナーゼ活性化剤およびそれを活性成分として含有する医薬組成物
JP5517935B2 (ja) 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物
KR20130087283A (ko) 인돌 및 인다졸 유도체를 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 조성물
KR101511771B1 (ko) 세포괴사 저해제로서의 인돌 및 인다졸 화합물
KR102001431B1 (ko) 세포괴사 저해제로서의 인돌아미드 화합물
JP6315853B2 (ja) 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物
BRPI0819655B1 (pt) Composto e composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120806

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20120814

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121112

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121225

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130122

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160201

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5188583

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250