JP2010536846A - 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
nは1〜3の数であり、
mは0又は1であり、
Aは直接結合を表すか、フェニルを表すか、又は窒素原子1〜2個を含む6員ヘテロアリールを表し、
XはC又はNを表し、但し、XがNの場合mは0で、XがCの場合mは1であり、
R1は水素、アルキル、−(CH2)rNR7R8、又は−(CH2)rCO2Hを表し(ここで、rは1〜5の数であり、R7及びR8はそれぞれ独立して水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表すか、又は共に任意に一つのメチレンがN原子によって代替され、アルキルにより任意に置換されたアルキレン鎖を形成していてもよい)、
R2は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ若しくはトリアルキルシリルを表すか、又は−(CH2)pCO2R7、−(CH2)pOR7、−(CH2)pNR7R8、−NHR10、−N(H)S(O)2R7、−NHC(O)R10、−(CH2)pS(O)2R7若しくは(CH2)p−複素環−R10を表し(ここで、pは0〜3の数であり、R7及びR8は前記記載と同義であり、R10は水素、オキソ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルキル又は複素環を表す)、
R3は水素、シアノ、ハロゲン、アルキル若しくはフェニルを表すか、又は−(CH2)n−複素環若しくは−(CH2)n−アリールを表し(ここで、nは0〜3の数である)、
R4は−YR11を表し{ここで、Yは直接結合又は−(CR7R8)pY’−を表し(ここで、pは0〜3の数であり、R7及びR8は前記定義と同義であり、Y’は−O−、−S−、−NR12−、−NR12C(O)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−、−S(O)q−、及び−S(O)qNR12−からなる群から選択され(ここで、R12は水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、qは0〜2の数である))、
R11は水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アルキル及び−(CH2)tB−R13からなる群から選択され(ここで、tは0〜3の数であり、Bは複素環、ヘテロアリール又はアリールを表し、R13は水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル又はアルキルスルホニルを表す)}、
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリルアルキルを表し、
R6は−(CR7R8)p−Z−D−W−R14を表し{ここで、Zは直接結合を表すか、又は−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−、−S(O)y−からなる群から選択され(ここで、yは1又は2の数である)、
Dは直接結合を表すか、又はシクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環を表し、
Wは直接結合を表すか、又は−NR7−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−、−S(O)y−、−S(O)yNR12−若しくは−NR12S(O)y−を表し、
R14は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、アリール又はアラルキルを表す}、
R5及びR6は一緒になって、アルキレン鎖を表し、
前記で、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、置換基はヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルコキシ及びオキソからなる群から選択される一つ以上である]。
nは1〜3の数であり、
mは0又は1であり、
Aは直接結合を表すか、フェニルを表すか、又は窒素原子1〜2個を含む6員ヘテロアリールを表し、
XはC又はNを表し、但し、XがNの場合mは0で、XがCの場合mは1であり、
R1は水素、C1−C6−アルキル若しくは−(CH2)rNR7R8を表し(ここで、rは2〜3の数であり、R7及びR8はそれぞれ独立して水素又はC1−C3−アルキルを表すか、又は共に任意に一つのメチレンがN原子によって代替され、C1−C6−アルキルにより任意に置換されたC2−C6−アルキレン鎖を形成していてもよい)、
R2は水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、−(CH2)pCO2R7、−(CH2)pOR7、−(CH2)pNR7R8、−NHR10、−N(H)S(O)2R7、−NHC(O)R10、−(CH2)pS(O)2R7又は−(CH2)p−複素環−R10表し{ここで、pは0〜3の数であり、
R10は水素、オキソ、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル若しくはヒドロキシ−C1−C6−アルキルを表すか、又はヘテロ原子として1若しくは2個の窒素原子を含み、C1−C3−アルキルにより置換されていてもよい5〜6員複素環を表す}、
R3は水素、ハロゲン若しくはC1−C6−アルキルを表すか、C1−C6−アルコキシにより任意に置換されたフェニルを表すか、又は複素環がN及びO原子から選択された1若しくは2個のヘテロ原子を含み、1若しくは2個のオキソ基により任意に置換された5〜6員環のヘテロシクリル−C1−C5−アルキルを表し、
R4は−YR11を表し{ここで、Yは直接結合又は−(CR7R8)pY’−を表し(ここで、Y’は−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−NHC(O)−、−NR12−、−C(O)NR12−、−S(O)q−、及び−S(O)qNR12−からなる群から選択され(ここで、R12は水素又はC1−C3−アルキルを表し、qは0〜2の数である))、
R11は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル又は−(CH2)tB−R13からなる群から選択され(ここで、tは0〜3の数であり、BはC6−C10−アリールを表すか、N、O及びS原子からなる群より選択された1若しくは2個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環を表すか、又は1若しくは2個のN原子を含む5〜6員ヘテロアリールを表し、R13は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオール、カルボキシ、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロゲノアルキル、C1−C6−アルキルカルボニル又はC1−C6−アルキルスルホニルを表す)}、
R5は水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリル−C1−C6−アルキルを表し(ここで、複素環はN及びO原子から選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、1又は2個のオキソ基により任意に置換された3〜8員環である)、
R6は−(CR7R8)p−Z−D−W−R14を表し{ここで、Zは直接結合を表すか、又は−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−、−S(O)y−からなる群から選択され(ここで、yは1〜2の数である)、
DはC4−C6−シクロアルキルを表すか、又はN、O及びSからなる群から選択された1又は2個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ基を含む5〜6員複素環を表し、
Wは直接結合を表すか、又は−NR7−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−、−S(O)y−、−S(O)yNR12−又は−NR12S(O)y−表し、
R14は水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール若しくはC6−C10−ar−C1−C6−アルキルを表すか、N、O及びSからなる群より選択1〜3個のヘテロ原子を含み、任意に1又は2個のオキソ基により置換された5〜6員複素環を表すか、又はN、O及びSからなる群より選択1〜3個のヘテロ原子を含み、任意にC1−C6−アルキルにより置換された5〜6員ヘテロアリールを表す}、又は
R5及びR6は一緒になって、C2−C6−アルキレン鎖を形成する、化合物である。
シクロペンチル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−アミン;
5−クロロ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[2−(ピラジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−フェノキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−エトキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロヘキシル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
1−[4−[(5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]エタノン;
(1−メチルピペリジン−4−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチルメチル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
5−メチル−(7−ピペリジン−1−イル)アミノ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール;
ジメチル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[1,5−ジメチル−2−(ピリジン−2−イル)−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(1−シクロヘキサノン−4−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
4−[(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]−シクロヘキサン−1−オン;
N−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル)−ベンズアミド;
1−エチル−3−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−ウレア;
1−フェニル−3−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−ウレア;
チオフェン−2−スルホン酸(2−ピリジン−2−イル−1H−インドール−7−イル)−アミド;
チオフェン−2−スルホン酸[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミド;
7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
シクロペンチル−[5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−アミン;
7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸;
2−[7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]−酢酸エチルエステル;
2−[7−(シクロペンチルアミノ)−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]エタノール;
2−[7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]酢酸;
2−[2−フェニル−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−5−イル]−酢酸;
2−[2−フェニル−7−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−5−イル]−酢酸;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−フェニル−5−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
シクロペンチル−[2−(3−フルオロ)フェニル−5−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−(4−メトキシ)フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
シクロペンチル−[3,5−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチルメチル−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(1−メチルピペリジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
1−[−4−[(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]エタノン;
シクロヘキシル−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチルメチル−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(1−メチルピペリジン−4−イル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
2−[(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]プロパン−1,3−ジオール;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−メチル−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−[2−フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
ジ(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−[2−フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
ジ(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
(1−メチル−ピペリジンメチル−4−イル)−[5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]アミン;
2−[4−[(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]エタノール;
[1−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−[2−フェニル−5−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[5−クロロ−1−(2−ジエチルアミノエチル)−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−1−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−メチルアミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−(5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(5−クロロ−3−(モルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−3−(モルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−3−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(5−クロロ−3−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−(5−クロロ−3−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(3−ブロモ−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(3−ブロモ−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−(3−ブロモ−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(3−メチルブチル)−[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
t−ブチル N−[4−[5−クロロ−7−(シクロペンチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]フェニル]カルバメート;
シクロペンチル−[2−(4−アミノフェニル)−5−クロロ−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−{5−クロロ−2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
N−[4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
シクロペンチル−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
ジシクロペンチル−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
ジ(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン;
[1−(メタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
2−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル]−エタノン;
4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル−カルボン酸フェニルアミド;
1−[4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル]−2−ジメチルアミノ−エタノン;
[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−(ピペリジン−4−イル)メチル−アミン;
(5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
{4−[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]アミノ−ピペリジン−1−イル}−(テトラヒドロフラン−2−イル)−メタンオン;
(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−[1−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−アミン;
N−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−N’,N’−ジメチル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−N’−メチル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサン−1−カルボン酸アミド;
4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド;
(2−(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−酢酸メチルエステル;
2−(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−酢酸;
2−[(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]−酢酸;
2−[(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]−プロピオン酸メチルエステル;
2−(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−プロピオン酸;
2−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−プロピオン酸;
(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピリジン−2−イル−アミン;
(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−5−メチル−ピリジン−2−イル−アミン;
(5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
(2S)−1−(7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(2S)−1−(7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−[2−フェニル−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−5−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
2−(7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
シクロペンチル−[2−フェニル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
2−[(R)−2−(7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル]−酢酸;
2−[(R)−2−(2−フェニル−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチルアミノ−1H−インドール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル]−酢酸;
3−(7−シクロペンチルアミノ−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸メチルエステル;
3−(7−シクロペンチルアミノ−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸;
[3−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−メタノール;
{3−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]−フェニル}−メタノール;
2−[3−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−酢酸;
2−{3−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]−フェニル}−酢酸;
2−{3−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミノ−1H−インドール−2−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル;
2−[3−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル;
2−{3−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ)−1H−インドール−2−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル;
[2−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−メタノール;
2−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸;
2−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸メチルエステル;
[4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−メタノール;
2−{4−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]フェニル}−エタノール;
4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸;
2−{4−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミノ−1H−インドール−2−イル]フェニル}−酢酸;
2−[4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)フェニル]−酢酸;
2−{4−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]フェニル}−酢酸;
4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)安息香酸メチルエステル;
4−(7−シクロペンチルアミノ−5−メチル−1H−インドール−2−イル)安息香酸メチルエステル;
2−[4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)フェニル]酢酸メチルエステル;
2−{4−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]フェニル}−酢酸メチルエステル;
[5−クロロ−2−(3−ジメチルアミノエチルフェニル)−1H−インドール−7−イル]−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
[5−クロロ−2−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−1H−インドール−7−イル]−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
[5−クロロ−2−(3−ピロリジン−4−イルメチルフェニル)−1H−インドール−7−イル]−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
1−{4−[3−(5−クロロ−7−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ−1H−インドール−2−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
{5−クロロ−2−[3−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)エチルフェニル]−1H−インドール−7−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
{5−クロロ−2−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)エチルフェニル]−1H−インドール−7−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
シクロペンチル−(1H−インダゾール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(1H−インダゾール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(5−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−アミン;
(5−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
シクロペンチル−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−7−イル)−アミン;
[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−7−イル)]−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−3−フェニル−2−トリメチルシリル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;及び
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[3−ブロモ−5−(モルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−アミン。
R2’は(R2)n−A−を表し、
Eは離脱基又は連結基を表し、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素であるか、混合酸無水物(Mixed anhydride)の形態、イソシアネート又はイソチオシアネートを表す。
Ac:アセチル
BOC:t−ブトキシカルボニル
Bu:ブチル
Bn:ベンジル
c−Pen:シクロペンチル
c−Hex:シクロヘキシル
DME:ジメトキシエタン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、塩酸塩
Et:エチル
Hex:ノルマルヘキサン
HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
i−Pr:イソプロピル
i−Pen:イソペンチル
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA:リチウムジイソプロピルアミン
Me:メチル
Ph:フェニル
Pid:ピペリジン
Piz:ピペラジン
Pyd:ピロリジン
Pro:プロリン
PMB:パラメトキシベンジル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラン
TMS:トリメチルシリル
TBNF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
工程A:N−(4−フェノキシ−フェニル)−アセトアミド
商業的に購入可能な4−フェノキシ−アニリン(4.16g、20.8mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶かし、トリエチルアミン(3.05g、31.1mmol)と無水酢酸(2.22g、20.8mmol)を滴下した後、0℃〜室温で1時間撹拌した。反応完結後、ジクロロメタンを用いてろ過し、結晶化して表題化合物(4.50g、18.6mmol)を得た。
工程Aで得たN−(4−フェノキシ−フェニル)−アセトアミド(1.00g、4.03mmol)を発煙硝酸(2mL)に溶かした後、−15℃で2時間撹拌した。反応完結後、反応物を氷水(100mL)に注いだ後、酢酸エチルで有機物を抽出した。抽出した有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(0.67g、2.33mmol)を得た。
工程Bで得たN−(2−ニトロ−4−フェノキシ−フェニル)アセトアミド(0.67g、2.33mmol)をメタノール(5mL)に溶かし、6.0N水酸化ナトリウム(1.5mL)を入れた後、室温で18時間撹拌した。反応完結後、6.0N塩酸水溶液(1.3mL)と塩化アンモニウム溶液(100mL)を添加し、酢酸エチルで有機物を抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶して表題化合物(521mg、2.12mmol)を得た。
質量[M+H]=230
工程A:(2−ニトロ−4−メチル−フェニル)−ヒドラジンヒドロクロリド
商業的に購入可能な4−メチル−2−ニトロ−フェニルアミン(40g、0.23mol)を12N−塩酸(100mL)に溶かし、0℃で水(50mL)に溶かした水酸化ナトリウム(16g、0.23mol)をゆっくり滴下し、0℃で30分間撹拌した。0℃に温度を下げ、12N−塩酸(100mL)に溶かしたスズ(II)クロリド(132g、0.70mol)をゆっくり滴下した。0℃〜室温で3時間撹拌した。生成された黄色固体状の反応物をろ過し、少量の6N−HClで洗浄し、乾燥して表題化合物(30g、収率63%)を得た。
1H−NMR(400HMz, DMSO−d6);δ9.21(s, 1H), 7.98(d, J=2.4Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H)
工程Aで得た(2−ニトロ−4−メチル−フェニル)−ヒドラジンヒドロクロリド(30g、0.14mol)とピリジンメチルケトン(14.4mL、0.16mol)をメタノール(300mL)に溶かし、酢酸ナトリウム(14.2g、0.17mol)を入れた。室温で8時間撹拌し、生じた黄色固体をろ過し、水とメタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物(30g、収率82%)を得た。
工程Bで得たN−[(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−N’−[1−(ピリジン−2−イル)−エチリデン]ヒドラジンヒドロクロリド(13g、46mmol)にポリリン酸(100mL)を入れ、100℃で4時間加熱した。反応終結後、反応物に水を入れて溶けない固体を集めた。水で洗浄し、乾燥して表題化合物(6.0g、収率49%)を得た。
質量[M+H]=253
製造例1で得た2−ニトロ−4−フェノキシ−フェニルアミン(2.3g、10mmol)をDCM(30mL)に溶かし、Br2(720μL、35%)を0℃で添加し、2時間撹拌した。反応が終結されれば、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を入れ、有機物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.84g、収率92%)を得た。
質量[M+H]=309
商業的に購入可能な4−メチル−2−ニトロ−フェニルアミン(20g、131.5mmol)をエタノール(300mL)に溶かし、シルバーニトラート(27g、157.7mmol)とヨウ素(40g、157.7mmol)を入れ、室温で8時間撹拌した。反応完結後、セライトにろ過し、の酢酸エチル(100mL)で洗浄し、濃縮した。残渣に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して表題化合物(29g、収率69%)を得た。
1H−NM(500MHz,CDCl3);δ7.94(s,1H),7.75(s,1H),6.48(br s,2H),2.23(s,3H)
p−アミノフェニル−アセチレン(1.17g、10mmol)をDCM(30mL)に入れ、Et3N(2.8mL、20mmol)を添加した。ここに、(BOC)2O(2.3g、10mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応が終結されれば、1N HClを添加し、EtOAcで有機物を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
質量[M+H]=117
工程A:4−メチル−2−ニトロ−6−(フェニルアセチレン)−フェニルアミン
製造例17で得た2−アミノ−5−メチル−3−ニトロ−フェニルヨージド(7g、25.2mmol)とフェニルアセチレン(3.3mL、30.22mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶かし、トリエチルアミン(11mL、75.5mmol)、ジクロロ(ビストリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.8g、2.52mmol)及び銅(I)ヨージド(0.48g、2.52mmol)を入れ、室温で8時間撹拌した。反応終結後,反応物を水で希釈し、酢酸エチルで有機物を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(4.5g、収率71%)を得た。
1H−NMR(400HMz,CDCl3);δ7.93(s,1H),7.53(m, 2H),7.46(s,1H),7.39(m,3H),6.62(br s,2H),2.26(s,3H)
工程Aで得た4−メチル−2−ニトロ−6−(フェニルアセチレン)−フェニルアミン(4.5g、17.8mmol)をテトラヒドロフラン(120mL)とN−メチル−ピロリジノン(30mL)に溶かし、カリウムt−ブトキシド(4g、35.7mmol)を入れ、室温で3時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈した後、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(1.0g、収率22%)を得た。
1H−NMR(400HMz,CDCl3);δ11.53(br s,1H),8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.94(s,1H), 7.87(s,1H),7.50(m,2H),7.41(m,1H),7.09(m,J=2.0Hz,1H),2.49(s,3H)
工程A:5−クロロ−7−ニトロ−3−フェニル−2−トリメチルシリル−1H−インドール
製造例19で得た2−アミノ−5−クロロ−3−ニトロ−フェニルヨージド(1.5g、4.90mmol)と1−フェニル−2−トリメチルシリルアセチレン(4.3g、24.50mmol)をDMF(50mL)に溶かし、パラジウムアセテート(0.11g、0.5mmol)、塩化リチウム(0.21g、4.90mmol)及びトリエチルアミン(2.48g、24.50mmol)を入れ、3時間、100℃に加熱撹拌した。反応完結後、水を入れ、酢酸エチルで有機物を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(1.05g、収率87%)を得た。
1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ9.78(br s,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.38〜7.48(m,5H),0.26(s,9H)
工程Aで得た5−クロロ−7−ニトロ−3−フェニル−2−トリメチルシリル−1H−インドール(1.5g、4.35mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド1M溶液(5.2mL、5.2mmol)を0℃で滴下した。反応完結後、反応物を水で希薄し、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(1.2g、収率100%)を得た。
1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ10.03(br s,1H),8.24(d,J=8Hz,2H),7.62(m,3H),7.55(m,2H),7.43(m,1H)
製造例20で得た3−ヨード−4−アミノ−5−ニトロ−1−安息香酸エチルエステルを製造例41の工程A及びBと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ9.94(br s,1H),8.86(s,1H),8.52(s,1H),7.48(m,5H),4.42(q,2H),1.43(t,3H),0.27(s,9H)
工程A:5−クロロ−3−ホルミル−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール
製造例26で得た7−ニトロ−5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール(1.0g、3.67mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かし、0℃でホスホリルオキシクロリド(0.84g、5.50mmol)とDMF(0.80g、11.01mmol)を滴下し、室温で6時間撹拌した。反応完結後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を終結させ、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.5g、収率45%)を得た。
1H-NMR (400HMz,DMSO-d6);δ9.89(s,1H),8.46(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J=9.2Hz,2H),7.53(m,3H)
工程Aで得た5−クロロ−3−ホルミル−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール(0.5g、1.66mmol)をジクロロエタン(20mL)に溶かし、酢酸(0.10g、1.66mmol)、2−オキソピペラジン(0.3g、3.32mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.71g、3.32mmol)を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈し、有機物をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(0.55g、収率86%)を得た。
1H-NMR(400HMz,DMSO-d6);δ9.89(s,1H),8.46(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J=9.2Hz,2H),7.53(m,3H)
製造例43の工程Aで得た5−クロロ−3−ホルミル−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドールとモルホリンを製造例43の工程Bと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ9.86(br s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.77(d,J=12Hz,2H),7.47〜7.56(m,3H),3.70(m,4H+2H),2.49(m,4H)
工程A:4,6−ジメチル−2−ニトロ−フェニルアミン
2,4−ジメチルアニリン(8.0g、66.0mmol)を無水酢酸(50mL)に溶かし、0℃で硝酸(5mL)をゆっくり滴下した。30分間撹拌した後、氷水(200mL)で希薄し、濃塩酸(10mL)を滴下した後、4時間還流撹拌した。室温に冷却し、 溶液を減圧下で除去し、水酸化アンモニウム水溶液で希釈した。生成されたオレンジ色固体をろ過し、乾燥して表題化合物(10.6g、収率97%)を得た。
工程Aで得た4,6−ジメチル−2−ニトロ−フェニルアミン(10.6g、64.08mmol)を酢酸(150mL)に溶かし、水酸化ナトリウム(5.3g、76.90mmol)を滴下し、12時間撹拌した。反応完結後、水酸化アンモニウムで希釈し、有機物をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(1.0g、収率9%)を得た。
1H−NMR(400HMz,CDCl3);δ11.29(br s,1H),8.18(d,J=8Hz,2H),7.93(s,1H),2.58(s,3H)
工程A:3−ヨード−7−ニトロ−1H−インダゾール
7−ニトロインダゾール(1.60g、9.80mmol)をDMF(100mL)に溶かし、水酸化カリウム(2.20g、39.20mmol)とヨウ素(4.98g、19.61mmol)を滴下した。2時間撹拌した後、10%ナトリウムビスルフィト水溶液で希釈した。生成された固体を集め、乾燥して表題化合物(2.50g、収率88%)を得た。
1H−NMR(400HMz,CDCl3);δ11.49(br s,1H),8.45(d,J=8Hz,1H),7.94(d,J=8Hz,1H), 7.41(t,1H)
工程Aで得た3−ヨード−7−ニトロ−1H−インダゾール(2.50g、8.65mmol)をアセトン(50mL)に溶かし、水酸化カリウム(0.73g、12.97mmol)と4−メトキシベンジルクロリド(1.63g、10.38mmol)を0℃で滴下し、2時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈し、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(3.2g、収率91%)を得た。
1H−NMR(400HMz,CDCl3);δ8.08(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.28(m,1H),6.97(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),5.83(s,2H),3.72(s,3H)
工程Bで得た3−ヨード−7−ニトロ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール(1.50g、3.67mmol)をジメトキシエタン(20mL)に溶かし、炭酸ナトリウム(1.17g、11.01mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(0.84g、5.50mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.43g、0.37mmol)を滴下し、2時間還流撹拌した。溶液を冷却し、反応物を水で希薄し、有機物を酢酸エチルで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をトリフルオロ酢酸(20mL)に溶かし、5時間還流撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水で希薄し、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(0.85g、収率86%)を得た。
1H−NMR(400HMz,CDCl3);δ11.33(br s,1H),8.39(t,2H),7.90(d,J=8Hz,2H),7.36(t,1H),7.08(d,J=8Hz,2H),3.91(s,3H)
工程A:1−BOC−5−メチル−7−ニトロ−2−フェニル−インドール
製造例24で得た5−メチル−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドールと(BOC)2OとDMAPを用いて製造例23と同じ方法出で反応して表題化合物を得た。
工程Aで得た1−BOC−5−メチル−7−ニトロ−2−フェニル−インドール(3.5g、10mmol)を四塩化炭素(30mL)に溶かし、N−ブロモコハク酸イミド(NBS、2.3g、13mmol)とベンゾイルペルオキシド(100mg)を添加し、80℃で4時間還流撹拌した。ろ過して固形質を除去し、水を入れた後、DCMで有機物を抽出した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.3g、収率46%)を得た。
工程Bで得た[(3−ブロモ−5−ブロモメチル−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール(1.0g、2mmol)をDCM(10mL)に溶かし、Et3N(560μL、4mmol)を添加し、2−オキソ−ピペラジン(300mg、3mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応が終結されれば、飽和NH4Cl水溶液を入れ、DCMで有機物を抽出した。乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(825mg、収率78%)を得た。
工程Cで得た4−[(1−BOC−3−ブロモ−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル)メチル]−ピペラジン−2−オン(825mg、1.6mmol)をジエチルエステル(5mL)に溶かし、HCl(4Mジオキサン溶液、5mL)に溶かし、室温で2時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧下で溶媒を除去した。残渣を乾燥し、次の反応で使用した。
質量[M+H]=429
製造例47の工程Bで得た1−BOC−3−ブロモ−5−ブロモメチル−7−ニトロ−2−フェニル−インドールとモルホリンを用いて製造例47の工程C及びDと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
質量[M+H]=416
工程A:7−アミノ−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール
製造例8で得た5−メチル−7−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール(6.9g、27.3mmol)をテトラヒドロフラン(130mL)、メタノール(1mL)、及び水(130mL)の混合溶液に溶かし、NH4Cl(14.6g、27.3mmol)を添加した。反応物の温度を60℃に上げ、鉄粉(15.2g、273mmol)粉を入れ、30分間撹拌した。反応が終結されれば、セライトでろ過し、固形質を除去し、残った溶液で一定量の溶媒を減圧下で除去した後、EtOAcで有機物を抽出した。抽出した有機物をMgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して表題化合物(5.0g、収率40%)を得た。
工程Aで得た7−アミノ−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール(5g、22.4mmol)とシクロペンタノン(1.88g、22.4mmol)をジクロロエタン(50mL)に入れ、NaBH(OAc)3(9.5g、44.8mmol)を添加した後、室温で12時間撹拌した。反応が終結されれば、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、ジクロロメタンとEtOAcで有機物を抽出した。抽出した有機物を水とNaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/n−Hex=1/5)で精製して表題化合物(3.77g、収率58%)を得た。
1H−NMR(400HMz,CDCl3);δ9.73(br s,1H),8.53(d,J=4.8Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.70(m,1H),7.13(m,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.32(s,1H),3.91(m,1H),3.60(br s,1H),2.41(s,3H),2.00(m,2H), 1.65(m,4H),1.51(m,2H)
製造例24で得た5−メチル−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドールを実施例1の工程A及びBと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ10.91(brs,1H),7.75(m,2H),7.65(m,1H),7.41(m,2H),7.26(m,1H),6.64(s,1H),6.53(s,1H),6.02(s,1H),5.20(m,1H),3.57(m,2H),3.51(m,5H),3.14(m,2H),2.29(m,4H),2.24(s,3H),1.87(m,2H),1.78(m,2H),1.68(m,2H),1.53(m,2H)
製造例26で得た5−クロロ−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドールを実施例1の工程Aと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ10.96(brs,1H),7.76(d,2H),7.46(t,2H),7.30(t,1H),6.75(s,1H),6.72(s,1H),6.19(s,1H),5.13(s,2H)
実施例1の工程Aで得た7−アミノ−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドールと4−オキソ−テトラヒドロピランを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して表題化合物(25mg、収率36%)を得た。
1H−NMR(400HMz,CDCl3);δ10.65(br s,1H),8.49(d,J=4.8Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H) 7.72(m,1H),7.13(m,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.27(s,1H),3.92(m,1H),3.49(m,3H),2.39(s,3H),1.95(m,2H),1.30(m,2H)
工程A:(1,4−ジオキサ−[4.5]デック−8−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル)アミン
実施例1の工程Aで得た7−アミノ−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドールと1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタールを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
工程Aで得た(1,4−ジオキサ−[4.5]デック−8−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル)アミン(30mg、0.13mmol)をアセトン(10mL)と水(5mL)に溶かし、1N塩酸溶液(1mL)を入れた後、80℃で8時間撹拌した。反応終結後、飽和NaHCO3水溶液を加えた。EtOAcで有機物を抽出し、無水MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/n−Hex=1/5)で精製して表題化合物(10mg、収率23%)を得た。
1H−NMR(400HMz,CDCl3);δ10.72(br s,1H),8.48(d,J=4.4Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.73(m,1H),7.13(m,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.32(s,1H),3.78(m,1H)2.41(s,3H),2.35(m,4H),2.20(m,2H),1.52(m,2H)
実施例3で得た7−アミノ−5−クロロ−2−フェニル−1H−インドールを実施例20と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ11.09(s,1H),7.76(d,J=6.7 Hz,2H),7.45(t,J=7.3 Hz,2H),7.30(t,J=7.3 Hz,1H),6.79(d J=1.25 Hz,1H),6.74(d,J=1.8 Hz,1H),6.32(d,J=1.85 Hz,1H),5.66(m,1H),3.92(m,1H),2.55(m,2H),2.38−2.21(m,4H),1.72(m,2H)
実施例1の工程Aで得た7−アミノ−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール(45mg、0.20mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、Et3N(0.56mL、0.4mmol)とベンゾイルクロリド(0.03mL、0.22mmol)を入れて室温で2時間撹拌した。反応が終結されれば、反応物を水で希釈し、EtOAcで有機物を抽出し、無水MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/n−Hex=1/5)で精製して表題化合物(18mg、収率27%)を得た。
1H−NMR(500HMz,CDCl3);δ10.98(br s,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J=4.9Hz,1H),7.90(d,J=7.4Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.69(m,1H),7.50(m,1H),7.43(m,2H),7.31(s,1H),7.26(s,1H),7.14(m,1H),6.95(d,J=1.8Hz,1H),2.41(s,3H)
実施例1の工程Aで得た7−アミノ−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドールとエチルイソシアネートを実施例22と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4);δ8.53(d,1H),7.77(d,1H),7.72(m,1H),7.21(s,1H),7.17(m,1H),7.02(s,1H),6.95(s,1H),3.27(q,2H),2.41(s,3H),1.14(t,3H)
実施例1の工程Aで得た7−アミノ−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドールとフェニルイソシアネートを実施例22と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3/MeOH−d4);δ8.52(d,1H),7.79(d,1H),7.73(m,1H),7.45(d,2H),7.30(t,2H),7.21(s,1H),7.18(m,1H),7.13(s,1H),7.04(m,1H),6.96(s,1H),2.42(s, 3H)
製造例9で得た2−ピリジン−2−イル-7−ニトロ−1H−インドールと2-チオフェンスルホニルクロリドを実施例1の工程A及び実施例22と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ10.25(br s,1H),7.71(d,1H),7.66(m,1H),7.60(br s,1H),7.47(d,1H),7.43〜7.40(m,2H),7.13(m,1H),6.97(d,1H),6.94〜6.86(m,2H),6.74(d,1H)
実施例1の工程Aで得た7−アミノ−5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドールと2−チオフェンスルホニルクロリドを実施例22と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ9.13(br s,1H),8.51(d,1H),7.81(m,2H),7.68(m,3H),7.48(s,1H),7.10(m,2H),6.88(d,1H),6.69(s,1H),2.36(s,3H)
実施例1で得たシクロペンチル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミンとホルムアルデヒドを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ9.53(br s,1H),8.63(d,1H),7.80(m,1H),7.73(m,1H),7.79(m,2H),6.96(s,1H),6.81(s,1H),3.73(m,1H),2.84(s,3H),2.47(s,3H),1.91〜1.21(m,8H)
工程A:2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
製造例30で得た2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸(14.1g、50mmol)をエタノール(40mL)に溶かした。濃硫酸(10mL)を添加し、50℃で2時間撹拌した。反応が終結されれば、1N NaOHを添加し、有機物をEtOAcで抽出した、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAcとヘキサンを用いて再結晶して表題化合物(14.1g、収率95%)を得た。
工程Aで得た2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステルとシクロペンタノンを実施例1と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ9.47(brs,1H),7.90(s,1H),7.67(m,2H),7.34(m,2H),7.24(m,1H),7.18(s,1H),6.83(s,1H),4.41(q,2H),3.87(m,1H),1.95(m,2H),1.62(m,2H),1.49(m,4H),1.39(t,3H)
工程A:5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール
実施例28の工程Aで得た2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル(10g、29mmol)をメタノール(100mL)に溶かし、LiBH4(1M THF溶液、4mL)を0℃で添加した。室温に昇温させ、3時間撹拌した。少量の水を入れて反応を終結し、減圧下でメタノールを除去した。1N HClを添加した後、有機物をEtOAcで抽出し、乾燥し、さらに精製することなく次の反応で使用した。
工程Aで得た5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドールを実施例1と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4);δ7.88(s,1H),7.75(m,2H),7.42(m,2H),7.30(m,1H),7.16(s,1H),6.85(s,1H),4.03(m,1H),2.13(m,2H),1.77(m,2H),1.66(m,4H)
実施例28で得た7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル(5g、14.3mmol)をMeOH(20mL)と水(20mL)の混合溶液に入れ、NaOH(1.3g、33.8mmol)を添加し、4時間、室温で撹拌した。反応が終結されれば、減圧下でMeOHを除去し、残渣に1N HClを添加し、有機物をEtOAcで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAcとn−Hexを用いて再結晶して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4);δ7.88(s,1H),7.75(m,2H),7.42(m,2H),7.30(m,1H),7.16(s,1H),6.85(s,1H),4.03(m,1H),2.13(m,2H),1.77(m,2H),1.66(m,4H)
製造例29で得た2−(2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール−5−イル)酢酸を実施例28と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ8.12(brs,1H),7.67(m,2H),7.42(m,2H),7.30(m,1H),6.99(s,1H),6.74(s,1H),6.46(s,1H),4.16(q,2H),3.93(m,1H),3.66(s,2H),2.10(m,2H),1.77(m,2H),1.66(m,2H),1.59(t,3H),1.26(t,3H)
実施例31で得た2−[7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]酢酸エチルエステルとシクロペンタノンを用いて実施例29と同じ方法で反応して表題化合物(257mg、収率80%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3+MeOH−d4);δ7.71(m,2H),7.40(m,2H),7.28(m,1H),6.89(s,1H),6.72(s,1H),6.32(s,1H),3.97(m,1H),3.87(m,2H),3.43(m,1H),2.91(m,2H),2.09(m,2H),1.77(m,2H),1.62(m,4H)
実施例31で得た2−[7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]酢酸エチルエステルを実施例30と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3+MeOH−d4);δ11.31(s,1H),7.81(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,1H),7.05(s,1H),6.65(s,1H),3.89(m,1H),1.88(m,7H),1.41(m,3H)
実施例31の工程で中間体として生成される2−(2−フェニル−7−アミノ−1H−インドール−5−イル)−酢酸エチルエステルと4−オキソ−テトラヒドロピランを実施例1の工程B及び実施例30と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,Na塩);δ10.88(br s,1H),7.81(d,J=8Hz,2H),7.43(m,2H),7.28(m,1H),6.67)s,1H),6.62(s,1H),6.29(s,1H),5.23(m,1H),3.92(d,J=8Hz,2H),3.67(m,1H),3.47(m,2H),3.14(s,2H),2.06(m,2H),1.48(m,2H)
実施例31の工程で中間体として生成される2−(2−フェニル−7−アミノ−1H−インドール−5−イル)酢酸エチルエステルと1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−4−オンを実施例1の工程B及び実施例30と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,Na塩);δ10.90(s,1H),7.80(d,J=8Hz,2H),7.43(t,2H),7.29(m,1H),6.69(q,2H),6.28(s,1H),5.35(m,1H),3.81(m,1H),3.31(m,2H),3.20(m,2H),3.16(s,2H),2.33(m,2H),2.02(m, 2H)
工程A:5−ヨードメチル−2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール
実施例29の工程Aで得た5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール(804mg、3mmol)をTHF(10mL)に溶かし、イミダゾール(408mg、6mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.52g、6mmol)を入れた。ヨウ素(453mg、3.9mmol)を添加した後、2時間撹拌した。反応が終結されれば、セライトでろ過し、さらに精製することなく次の反応で使用した。
工程Aで得た5−ヨードメチル−2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール(850mg、2.5mmol)をTHF(10mL)に溶かし、1,1−ジオキソ−チオモルホリン(405mg、2.25mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応が終結されれば、水で希釈し、有機物をEtOAcで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。残渣をDCMとヘキサンで再結晶して表題化合物(625mg、収率65%)を得た。
工程Bで得た5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドールとテトラヒドロピラン−4−オンを実施例1と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ8.38(br s,1H),7.69(d,J=7.3 Hz,1H),7.44(t,J=7.3 Hz,2H),7.32(t,J=7.3 Hz,1H),7.00(s,1H),6.75(d,J=1.85 Hz,1H),6.47(d,J=1.85 Hz,1H),4.07(m,2H),3.65(m,3H),3.57(m,2H),3.02(m,8H),2.12(m,2H),1.61(m,2H)
実施例29の工程Aで得た5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール、2−オキソピペラジン及び4−オキソ−テトラヒドロピランを順に、実施例36と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ8.96(br s,1H),7.67(d,J=7.3 Hz,1H),7.41(t,J=7.3 Hz,2H),7.29(t,J=7.3 Hz,1H),6.98(s,1H),6.73(d,J=1.85 Hz,1H),6.44(d,J=1.85 Hz,1H),6.07(brs,1H),4.00(m,2H),3.61(m,3H),3.53(m,2H),3.33(m,2H),3.21(m,2H),2.66(m,2H),1.51(m,2H)
製造例39で得た2−(3−フルオロフェニル)−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸を実施例28の工程A、実施例32及び36と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ8.46(s,1H),7.50(d,1H),7.42(m,2H),7.06(t,1H),7.02(s,1H),6.80(d,1H),6.54(s,1H),4.03(m,1H),3.72(s,2H),3.07(m,8H),2.16(m,2H),1.85(m,2H),1.74(m,2H),1.67(m,2H)
製造例40で得た2−(4−メトキシ−フェニル)−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸を実施例28の工程A、実施例32及び36と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ10.79(s,1H),7.67(d,2H),7.01(d,2H),6.68(s,1H),6.57(s,1H),6.24(d,1H),5.26(d,1H),3.90(m,2H),3.77(s,3H),3.61(m,1H),3.58(s,2H),3.46(t,2H),3.04(m,4H),2.83(m,4H),2.01(d,2H),1.43(m,2H)
製造例41で得た5−クロロ−7−ニトロ−3−フェニル−1H−インドールとテトラヒドロピラン−4−オンを用いて実施例1と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ8.10(br s,1H),7.61(d,J=8Hz,2H),7.43(t,2H),7.38(s,1H),7.31(m,2H),6.56(s,1H),4.05(m,2H),3.65(m,1H),3.62(t,2H),2.15(d,J=12Hz,2H),1.62(m,5H)
製造例41で得た5−クロロ−7−ニトロ−3−フェニル−1H−インドールとシクロペンタノンを利用して実施例1と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ8.06(br s,1H),7.58(d,J=8Hz,2H),7.39(t,2H),7.33(s,1H),7.26(m,1H),7.17(s,1H),6.51(s,1H),3.91(m,1H),2.08(m,2H),1.74(m,2H),1.66(m,2H),.54(m,2H)
製造例41で得た5−クロロ−7−ニトロ−3−フェニル−1H−インドールとテトラヒドロピラン−4−カルボキシアルデヒドを利用して実施例1と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ8.08(br s,1H),7.61(d,J=8Hz,2H),7.44(t,2H),7.37(s,1H),7.29(m,2H),6.52(s,1H),4.04(dd,2H),3.44(t,2H),3.19(d,J=4Hz,2H),1.97(m,1H),1.79(d,J−12Hz,2H),1.41(m,2H)
実施例78で得たシクロペンチル−[2−(4−BOC−アミノフェニル)−5−クロロ−1H−インドール−7−イル]−アミン(430mg、1mmol)をDCM(5mL)に入れ、TFA(5mL)を添加した後、2時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧下でTFAを除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(310mg、収率95%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6);δ10.76(br s,1H),7.47(d,1H),6.70(d,1H),6.63(d,1H),6.43(d,1H),6.11(d,1H),5.61(d,1H),5.30(br s,2H),3.68(m,1H),2.03(m,2H),1.74〜1.52(m,6H)
実施例82で得たシクロペンチル−[2−(4−アミノフェニル)−5−クロロ−1H−インドール−7−イル]−アミンと1−メチル−ピペリジン−4−オンを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4/CDCl3);δ7.51(d,2H),6.89(d,1H),6.62(d,2H),6.49(s,1H),6.33(d,1H),3.91(m,1H),3.37(m,1H),3.04(m,2H),2.49〜2.39(m,4H),2.08(m,2H),1.78〜1.64(m,6H)
実施例82で得たシクロペンチル−[2−(4−アミノフェニル)−5−クロロ−1H−インドール−7−イル]−アミンとメタンスルホニルクロリドを実施例22と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOH−d4/CDCl3);δ7.63(d,2H),7.26(d,2H),6.93(s,1H),6.59(s,1H),6.36(s,1H),3.86(m,1H),2.96(s,3H),2.06(m,2H),1.74〜1.58(m,6H)
製造例40で得た2−(4−BOC−アミノ−フェニル)−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸を実施例28、実施例29の工程A、及び実施例36と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4/CDCl3);δ9.08 (s,1H),7.48 (d,J= 8Hz,2H),7.39(dd,J1= 8Hz,J2=4Hz,2H),6.89(s,1H),6.60(d,J=4 Hz,1H),3.96 (m,1H),3.67(s,2H),3.00(m,8H),2.18(s,3H),2.06(m,2H),1.26 〜 1.77(m,6H)
実施例85の合成中に中間体として得た7−アミノ−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドールと商業的に購入可能なケトン及びアルデヒドを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して下記表の実施例化合物を合成した。
工程A:1−BOC−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン
実施例2で得た7−アミノ−5−メチル−2−フェニル−1H−インドールと1−BOC−ピペリドンを製造例23と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
工程Aで得た1−BOC−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンを実施例82と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ11.33(brs,1H),8.68(m,2H),7.83(m,2H),7.41(m,2H),7.26(m,1H),6.72(m,2H),6.29(s,1H),3.74(m,1H),3.47(m,2H),3.01(m,2H),2.28(s,3H),2.13(m,2H),1.77(m,2H)
実施例90で得た(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンとメタンスルホニルクロリドを実施例22と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ10.79(brs,1H),7.74(m,2H),7.42(m,2H),7.26(m,1H),6.66(s,1H),6.57(s,1H),6.11(s,1H),5.27(m,1H),3.57(m,2H),3.13(m,1H),2.93(m,1H),2.87(s,3H),2.25(s,3H),2.14(m,2H),1.46(m,2H)
実施例90で得た(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン(305mg、1mmol)をDMF(5mL)に溶かし、ヒドロキシ酢酸(76mg、1mmol)、EDC(232mg、1.3mmol)、HOBT(229mg、1.5mmol)及びEt3N(280μL,2mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応が終結されれば、飽和NaHCO3水溶液を加え、有機物をEtOAcで抽出し、飽和NaCl水溶液、1N HClで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,MEOH−d4);δ7.72(m,2H),7.38(m,2H),7.23(m,1H),6.71(2,1H),6.63(s,1H),6.30(s,1H),4.40(m,1H),4.23(m,2H),3.74(m,2H),3.24(m,1H),3.02(m,1H),2.33(s,3H),2.19(m,2H),1.45(m,2H)
実施例3で得た7−アミノ−5−クロロ−2−フェニル−1H−インドールと1−BOC−4−ピペリドンを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz, DMSO−d6);δ11.57(s,1H),8.66(brs,2H),7.87(d,J=6.7 Hz,2H),7.42(t,J=7.3 Hz, 2H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),6.75(m,2H),6.26(m,1H),3.76(m,1H),3.36(m,2H),3.05(m,2H),2.12(m,2H),1.70(m,2H)
実施例93で得た(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンとフェニルイソシアネートを実施例22と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ11.05(s,1H),8.53(s,1H),7.76(d,J=7.3 Hz,2H),7.44(m,4H),7.30(t,J=7.3 Hz,1H),7.20(t,J=7.3 Hz,2H),6.91(t,J=7.3 Hz,1H),6.77(d,J=1.85 Hz,1H),6.73(d,J=1.85 Hz,1H),6.29(d,J=1.85 Hz,1H),5.62(m,1H),4.08(m,2H),3.65(m,1H),3.04(m,2H),2.05(m,2H),1.36(m,2H)
工程A:1−[4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル]−2−BOC−アミノ−エタノン
実施例93で得た(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンとN−BOC−Gly−OHを実施例92と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
工程Aで得た1−[4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル]−2−BOC−アミノ−エタノンを実施例82と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
工程Bで得た1−[4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル]−2−アミノ−エタノンとホルムアルデヒドを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ11.97(s,1H),9.54(brs,1H),7.95(d,J=6.7 Hz,2H),7.40(t,J=7.3 Hz,2H),7.26(t,J=7.3 Hz,1H),6.74(m,2H),6.25(m,1H),4.41−4.22(m,3H),3.69(m,2H),3.22(m,1H),3.02(m,1H),2.79(m,6H),2.03(m,2H),1.51(m,2H)
実施例36の工程Bで得た5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドールと1−BOC-ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドを実施例1及び実施例90と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6, 2TFA塩);δ11.10(s,1H),8.57(m,1H),8.28(m,1H),7.82(d,2H),7.50(t,2H),7.34(t,1H),6.90(s,1H),6.84(s,1H),6.35(s,1H),3.52(m,2H),3.39(m,8H),3.18(m,4H),2.90(m,2H),2.02(m,3H),1.42(m,2H)
実施例96で得た(5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−(ピペリジン−4−イル)メチル−アミンとメタンスルホニルクロリドを実施例22と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ10.92(s,1H),7.76(d,2H),7.43(t,2H),7.27(t,1H),6.72(m,2H),6.26(s,1H),5.35(d,1H),3.57(m,5H),3.05(m,4H),2.95(t,2H),2.88(s,3H),2.84(m,4H),2.14(d,2H),1.47(m,2H)
実施例96で得た(5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−(ピペリジン−4−イル)メチル−アミンとテトラヒドロフラン−2−カルボン酸を実施例92と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ10.87(s,1H),7.75(d,2H),7.43(t,2H),7.27(t,1H),6.72(s,2H),6.29(s,1H),5.30(d,1H),4.27(d,1H),3.95(d,1H),3.86(m,1H),3.68(m,4H),3.59(s,2H),3.37(m,1H),3.27(m,1H),3.06(m,4H),2.92(m,1H),2.84(m,4H),2.02(m,4H),1.29(m,2H)
工程A:(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン
製造例25で得た5−フルオロ−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドールと1−BOC−ピペリドンを実施例90と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
工程Aで得た(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンと1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピランを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ7.66(d,2H),7.44(t,2H),7.33(t,1H),6.74(d,1H),6.72(d,1H),6.26(d,1H),3.39(m,1H),3.22(m,2H),2.92(m,4H),2.57(t,1H),2.33(m,4H),2.28(m,4H),1.53(m,2H)
実施例3で得た7−アミノ−5−クロロ−2−フェニル−1H−インドールと4−ジメチルアミノヘキサノンを実施例1の工程Bと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ11.05(s,1H),7.75(d,J=6.7 Hz,2H),7.44(t,J=7.3 Hz,2H),7.29(t,J=7.3 Hz,1H),6.73(m,2H),6.17(m,1H),5.52(m,1H),4.55(m,1H),3.46(m,1H),3.29(m,6H),2.05(m,2H),1.86(m,2H),1.33(m,2H),1.23(m,2H)
実施例100の化合物を得る過程でモノアルキル化された表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ11.05(s,1H),7.75(d,J=6.7 Hz,2H),7.44(t,J=7.3 Hz,2H),7.30(t,J=7.3 Hz,1H),6.73(m,2H),6.17(m,1H),5.51(m,1H),4.55(m,1H),3.45(m,1H),3.28(m,3H),3.13(m,1H),2.05(m,2H),1.86(m,2H),1.33(m,2H),1.23(m,2H)
実施例3で得た7−アミノ−5−クロロ−2−フェニル−1H−インドールと4−オキソ−シクロヘキサン−1−カルボン酸メチルエステルを実施例1の工程B及び実施例30と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ11.08(m,1H),7.76(d,J=6.7 Hz,2H),7.44(t,J=7.3 Hz,2H),7.30(t,J=7.3 Hz,1H),6.74(d J=1.25 Hz,1H), 6.72(d,J=1.8 Hz,1H),6.18(m,1H),5.55(m,1H),3.50(m,1H),3.34(m,1H),2.11(m,1H),1.95(m,2H),1.81(m,1H),1.65(m,1H),1.53(m,2H),1.23(m,1H)
製造例24で得た5−メチル−7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドールと4−オキソ−シクロヘキシル−1−カルボン酸を実施例1及び実施例30と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ10.81(brs,1H),7.74(m,2H),7.42(m,2H),7.25(m,1H),6.64(d, J=2.45Hz,1H),6.53(s,1H),6.05(s,1H),5.17(m,1H),3.50(m,2H),2.24(s,3H),1.95(m,1H),1.81(m,2H),1.64(m,2H),1.57(m,2H)
実施例102で得た4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサン−1−カルボン酸とNH4Clを実施例92と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ11.20(s,1H),7.76(d,J=6.7 Hz,2H),7.44(t,J=7.3 Hz,2H),7.29(t,J=7.3 Hz,1H),7.21(brs,1H),6.73(m,3H),6.14(m,1H),5.55(m,1H),3.54(m,1H),2.26(m,1H),1.87(m,2H),1.72(m,4H),1.59(m,2H)
実施例102で得た4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサン−1−カルボン酸とメチルアミン(HCl塩)を実施例92と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6);δ11.26(s,1H),7.77(d,J=6.7 Hz,2H),7.66(m,1H),7.44(t,J=7.3 Hz,2H),7.30(t,J=7.3 Hz,1H),6.76(d J=1.25 Hz,1H),6.72(d,J=1.8 Hz,1H),6.15(m,1H),3.57(m,1H),2.55(m,3H),2.24(m,1H),1.88(m,2H),1.80−1.65(m,4H),1.57(m,2H)
製造例27で得た7−ニトロ−5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドールとメチルブロモアセテートを実施例1の工程A及び実施例22と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ7.56(d,2H),7.41(t,2H),7.34(t,1H),6.80(d,1H),6.71(s,1H),6.19(d,1H),4.09(s,2H),3.85(s,3H)
実施例106で得た2−(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−酢酸メチルエステルを実施例30と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6);δ7.91(d,2H),7.41(t,2H),7.26(t,1H),6.73(s,1H),6.41(d,1H),5.78(d,1H),6.17(br s,1H),3.48(s,2H)
製造例27で得た7−ニトロ−5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドールとメチルブロモアセテートを実施例1の工程A及び実施例22と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6);δ8.46(brs,1H),7.66(d,2H),7.44(t,2H),7.35〜7.28(m,3H),7.09〜6.99(m,3H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),6.73(d,J=2.0 Hz,1H),6.24(d,J=2.0Hz,1H),5.38(m,1H),4.47(brs,1H),4.04(s,2H),3.82(s,3H)
実施例108で得た(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−酢酸メチルエステルを実施例30と同じ方法で反応して表題化合物を得た?
1H−NMR(500MHz, MeOH−d4);δ7.76(d,J=7.3 Hz,2H),7.39(t,J=7.3 Hz,2H),7.25(m,3H),6.96(t,J=7.3 Hz,1H),6.90(d,J=7.3 Hz,2H),6.68(m,1H),6.53(d,J=1.85 Hz,1H),6.00(d,J=1.85 Hz,1H),3.96(s,2H)
製造例27で得た2−フェニル−5−フェノキシ−7−ニトロ−1H−インドールとメチル2−ブロモプロピオン酸エステルを実施例1の工程A及び実施例22と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOH−d4);δ8.56(brs,1H),7.66(d,2H),7.43(t,2H),7.32〜7.26(m,3H),7.09〜6.61(m,3H),6.77(d,J=1.8Hz,1H),6.71(d,J=1.8Hz,1H),6.23(d,J=1.8Hz,1H),5.33(m,1H),4.23(q,1H),3.73(s,3H)1.53(d,3H)
実施例110で得た2−(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−プロピオン酸メチルエステルを実施例30と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOH−d4);δ7.76(d,J=7.3 Hz,2H),7.40(t,J=7.3 Hz,2H),7.24(m,3H),6.94(t,J=7.3 Hz,1H),6.89(d,J=7.3 Hz,2H),6.68(m,1H),6.52(d,J=1.85 Hz,1H),4.57(m,1H),1.55(m,3H)
実施例3で得た7−アミノ−5−クロロ−2−フェニル−1H−インドールとメチル2−ブロモプロピオン酸エステルを実施例22及び実施例30と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ8.62(br s,1H),7.55(d,J=8Hz,2H),7.38(t,2H),7.30(t,1H),7.00(s,1H),6.60(s,1H),6.31(s,1H),4.47(br s,1H),4.27(m,1H),1.58(d,J−8Hz,3H)
実施例3で得た7−アミノ−5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール(200mg、0.82mmol)をトルエン(30mL)に溶かし、2−ブロモピリジン(182mg、1.15mmol)、Pd2(dba)3、Xantphos(42mg、0.07mmol)及びNa2CO3を添加した。反応物を脱気し、100℃で12時間撹拌した。反応が終結されれば、セライトでろ過し、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/n−Hex=1/3)で精製して表題化合物(25mg、収率13%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ8.06(m,1H),7.68(d,J=7.2Hz,2H),7.50(t,1H),7.37(m,3H),7.29(d,J=8Hz,1H),6.90(d,J=2Hz,1H),6.74(m,3H)
実施例3で得た7−アミノ−5−クロロ−2−フェニル−1H−インドールと2−ブロモ−5−メチル−ピリジンを実施例113と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ10.64(s,1H),7.75(d,J=8Hz,2H),7.47(m,4H),7.36(m,1H),6.91(s,1H),6.80(s,1H), 6.67(d,J=8Hz,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),2.47(s,3H)
製造例41で得た5−クロロ−3−フェニル−7−ニトロ−1H−インドールを実施例1の工程A及び実施例113と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
実施例30で得た7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸と(2S)−Pro−OMeを実施例92と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ9.76(brs,1H),7.67(d,2H),7.37(t,2H),7.26〜7.22(m,2H),6.72(d,1H),6.59(d,1H),4.68(m,1H),3.81(m,3H),3.65(s,3H),2.31(m,1H),2.01(m,3H),1.81(m,3H),1.56(m,2H),1.43(m,2H),1.33(m,2H)
実施例116で得た(2S)−1−(7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルを実施例30と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOH−d4);δ7.75(d,J=7.3 Hz,2H),7.39(t,J=7.3 Hz,2H),7.26(t,J=7.3 Hz,1H),7.15(m,1H),6.78(m,1H),6.55(m,1H),4.58(m,1H),3.97(m,1H),3.69(m,2H),2.37(m,1H),2.08(m,2H),1.98(m,2H),1.82(m,3H),1.65(m,4H)
製造例28で得た2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸、(2S)−Pro−OMe及びテトラヒドロピラン−4−オンを実施例92、実施例1、及び実施例30と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOH−d4);δ7.75(d,J=7.3 Hz,2H),7.39(t,J=7.3 Hz,2H),7.27(t,J=7.3 Hz,1H),7.17(m,1H),6.79(m,1H),6.62(m,1H),4.56(m,1H),4.00(m,2H),3.71(m,2H),3.66−3.55(m,3H),2.36(m,1H),2.12(m,2H),1.99(m,2H),1.84(m,1H),1.55(m,2H)
実施例33で得た2−[7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]−酢酸及びピロリジンを実施例92と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ9.92(br s,1H),7.69(d,1H),7.32(t,1H),7.20(t,1H),6.80(s,1H),6.63(d,1H),6.22(d,1H),3.69(s,2H),3.59(m,1H),3.46(m,4H),1.91(m,4H),1.77(m,2H),1.63(m,2H),1.43(m,4H)
実施例32で得た2−[7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]−エタノール及びピロリジンを実施例36の工程A、Bと同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOH−d4);δ7.75(d,J=7.3 Hz,2H),7.38(t,J=7.3 Hz,2H),7.24(t,J=7.3 Hz,1H),6.76(m,1H),6.67(m,1H),3.98(m,1H),3.07(m,2H),2.92(m,6H),2.08(m,2H),1.91(m,4H),1.80(m,2H),1.66(m,4H)
工程A:(R)−4−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−3−[(7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル
製造例28で得た2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール−5−カルボン酸と製造例47で得た(R)−3−アミノ−4−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−酪酸メチルエステルヒドロクロリドを実施例92と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
工程Aで得た(R)−4−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−3−[(7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル(533mg、1mmol)をDCM(10mL)に溶かし、五塩化リン(406mg、2mmol)を添加した後、室温で5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結し、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、て減圧蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(240mg、収率60%)を得た。
工程Bで得た2−[(R)−2−(7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル]−酢酸メチルエステルとシクロペンタノンを実施例1及び実施例30と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6);δ11.81(s,1H),7.92(m,2H),7.60(m,2H),7.50(m,2H),7.34(m,1H),6.83(m,1H),4.99(m,1H),3.95(m,1H),3.70(m,2H),2.87(m,1H),2.71(m,1H),2.08(m,2H),1.77(m,2H),1.64(m,4H)
実施例121の工程Bで得た2−[(R)−2−(7−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル]−酢酸メチルエステルとテトラヒドロピラン−4−オンを実施例1及び実施例30と同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6);δ11.79(m,1H),7.91(m,2H),7.51(m,2H),7.39(m,2H),7.01(m,1H),6.80(m,1H),4.96(m,1H),3.93(m,2H),3.33(m,3H),3.15(m,2H),2.87(m,2H),2.75(m,1H),1.95(m,1H),1.79(m,2H),1.36(m,2H)
工程A:3−(5−クロロ−7−アミノ−1H−インドール−2−イル)安息香酸メチルエステル
製造例32で得た3−(5−クロロ−7−ニトロ−1H−インドール−2−イル)安息香酸を実施例28と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
工程Aで得た3−(5−クロロ−7−アミノ−1H−インドール−2−イル)安息香酸メチルエステルを実施例1と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ8.78(br s,1H),8.31(s,1H),7.94(m,1H),7.85(m,1H),7.46(t,1H),7.03(s,1H),6.76(s,1H),6.47(s,1H),3.93(m,4H),2.16〜1.63(m,3H)
実施例123で得た3−(7−シクロペンチルアミノ−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸メチルエステルを実施例30と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6);δ13.20(br s,1H),11.21(br s,1H),8.37(s,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.60(t,1H),6.85(d,1H),6.82(d,1H),6.20(d,1H),5.80(br s,1H),3.88(m,1H),2.51〜1.58(m,8H)
実施例123で得た3−(7−シクロペンチルアミノ−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸メチルエステルを実施例32と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
実施例126で得た[3−(5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)−フェニル)]−メタノールとジメチルアミン(HCl塩)を実施例36と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ10.77(br s,1H),7.95(br s,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.37(t,1H), 7.06(m,1H),6.94(s,1H),6.71(s,1H),6.36(s,1H),4.05(d,J=12Hz,2H),3.85(m,1H),3.84(s,2H),3.66(m,4H),3.56(t,2H),2.74(m,4H),2.11(m,2H),2.08(s,3H),1.62(m,2H)
実施例126で得た[3−(5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)−フェニル)]−メタノールとモルホリンを実施例36と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6);δ11.12(s,1H),7.77(m,2H),7.43(t,1H),7.28(d,J=8Hz,1H),6.80(s,1H),6.76(s,1H),6.31(s,1H),5.73(d,J=8Hz,1H),3.94(d,J=12Hz,2H),3.64(m,1H),3.59(m,4H),3.53(s,2H),3.48(m,2H),2.39(m,4H),2.02(d,J=12Hz,2H),1.48(m,2H)
実施例126で得た[3−(5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)−フェニル)]−メタノールと1−BOC−ピペラジンを実施例36及び82と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ11.18(s,1H),8.26(s,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.37(t,1H),7.02(d,J=8Hz,1H),6.91(s,1H),6.71(s,1H),6.33(s,1H),5.65(m,1H),4.15(m,2H),4.09(s,2H),3.63(m,2H),3.56(t,2H),2.14(m,4H),2.09(m,2H),1.79(m,2H)
実施例126で得た[3−(5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)−フェニル)]−メタノールと1−アセチル−ピペラジンを実施例36と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3);δ10.77(br,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.59(t,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),6.94(s,1H),6.71(s,1H),6.36(s,1H),4.06(d,2H),4.03(m,1H),3.82(s,2H),3.66(m,4H),3.53(t,2H),2.74(m,4H),2.08(s,3H),2.04 〜 2.11(m,2H),1.64(m,2H)
実施例132で得た2−[3−(7−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステルと2−オキソ−ピペラジンを実施例32及び実施例36の工程A、Bと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6);δ11.04(s,1H),7.71(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),6.79(s,1H),6.72(s,1H),6.28(s,1H),5.62(d,J=8Hz,1H),3.93(d,J=12Hz,2H),3.65(m,1H),3.50(t,2H),3.15(s,2H),3.00(s,2H),2.79(m,2H),2.63(m,4H),2.03(m,2H),1.47(m,2H)
実施例132で得た2−[3−(7−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステルと1,1−ジオキソ−チオモルホリンを実施例32及び実施例36の工程A、Bと同じ方法で、順に反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6);δ7.70(d,2H),7.34(d,2H),6.79(s,1H),6.72(s,1H),6.28(s,1H),3.91(d,2H),3.65(m,1H),3.53(t,2H),3.16(d,4H),3.00(d,4H),2.77(br s,4H),2.02(d,2H),1.45(d,2H)
製造例48で得た4−[3−ブロモ−2−フェニル−7−ニトロ−1H−インドール−5−イル]−モルホリンとテトラヒドロピラン−4−オンを用いて実施例1と同じ方法で反応して表題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3);δ8.12(br,1H),7.81(d,J=7.3 Hz,2H0,7.49(t,J=7.3Hz,2H),7.40(t,J=7.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.64(s,1H),4.04(m,2H),3.73〜3.66(m,5H),3.60〜3.54(m,4H),2.47(m,4H),2.10(m,2H),1.56(m,2H)
細胞が内/外部から様々な攻撃を受けると、大きく自然死(apoptosis)又は壊死の2種類の形態に細胞死滅機構が作動される。現実験例は、このような細胞死滅機構を利用してラットから分離した初代肝細胞を、臨床で深刻な肝毒性の副作用を示すと知られた薬物又は細胞死滅を誘導する様々な化学物質で処理し、24〜48時間後に、実施例で合成された化合物の肝細胞保護効果を測定した。肝細胞死滅誘導物質としてはCCl4、ActD、H2O2、ドキソルビシン、抗−Fas抗体/アクチノマイシンD(anti-Fas Ab/Actinomycin D)、アセトアミノフェン、EtOH、CdCl2、パルミテート、ステアレート、シクロホスファミド、テルフェナジン、ジクロフェナック、シンバスタチン、アデフォビルを用いた。初代肝細胞の分離はSeglen PO(Experimental Cell Research 74(1972) pp450-454)の方法を利用した。簡単に説明すると、肝細胞を2工程のコラゲナーゼ潅流方法(two-step collagenase perfusion method)によって分離した後、パーコール勾配(Kreamer BL etc, In Vitro Cellular & Developmental Biology 22(1986) pp201-211)を使用し、10分間低速(500rpm)遠心分離し、死亡した細胞を除去した。この時、細胞の生存率は90%又はその以上に維持された。HepatoZYME media(Gibco BRL)に浮遊して細胞の数字を計算した。1.5×104個の細胞をコラーゲンがコートされている96ウェルプレート(BD biocoat)に100μLを入れ、3〜4時間細胞を底に付着させた。
1)初代肝細胞にtBHPを処理した場合の保護効果
肝細胞分離は、実験例1の記載と同様に行っており、DMEM(Gibco + 10% FBS + 1X antibiotics)培地で浮遊してプレートに肝細胞を分注した。肝細胞を植えてから24時間後、化合物の最終濃度が30、10、3、1、0.3、0.1μMになるように3倍ずつ連続希釈して30分間、前処理した。tBHPを最終濃度300μMで処理しており、1時間後に保護効果を測定した。実験例1と同様にWST−1(Takeda, 10μL)を1時間30分間処理した後、SpectraMax(Molecular Device)を用いて、440nmで吸光度を測定し、EC50値を計算した。
膵臓細胞に対する保護効果を測定するために、まず、ベータ細胞中の一つであるLinm5F細胞を2×104個ずつ96ウェルプレートに分注し、24時間培養した。実施例化合物の最終濃度が30、10、3、1、0.3、0.1μMになるように3倍ずつ希釈し、各ウェルに1時間処理した。tBHPを最終濃度が400μMになるようにして処理しており、5時間さらに培養した。保護効果は細胞の総タンパク質量を染色するSRB(スルホローダミンBタンパク)方法を使用して測定した。簡単に説明すると、細胞を5時間培養した後、4%ホルムアルデヒド溶液を各ウェルに50μLずつ添加し、固定し、30分程度室温に保管した。培地を捨て、蒸留水で各ウェルを2〜3回洗浄し、プレートを50℃オーブンで乾燥した。SRB溶液を各ウェルに50μLずつ入れた後、30分程度室温に置いた。SRB溶液を除去した後、1%酢酸溶液でプレートを2〜3回洗浄した。プレートを50℃オーブンで乾燥し、10mM Tris 100μLを入れ、細胞内のタンパク質を染色しているSRBを溶出させた。SpectrMaxを使用して590nmと650nmで吸光度を測定した後、590nmの吸光度で650nmの吸光度値を差し引いてEC50値を計算した。
心臓細胞に対する保護効果を確認するために、H9C2細胞を1.5×104個ずつ分注し、24時間培養した。実施例化合物の最終濃度が30、10、3、1、0.3、0.1μMになるように3倍ずつ連続希釈し、各ウェルに処理しており、45分間培養した。tBHPを最終濃度が400μMになるように処理しており、2時間培養した。各化合物の保護効果を上記2)のLinm5Fと同様にSRB方法で測定した。
腎臓細胞に対する保護効果を測定するために、4×104個の細胞を各ウェルに分注し、24時間培養した。実施例化合物を最終濃度が30、10、3、1、0.3、0.1μMになるように処理し、30分間培養した。400μM tBHPを処理し、6時間培養した。各化合物の保護効果を上記2)のLinm5Fと同様にSRB方法で測定した。
軟骨細胞に対する保護効果を測定するために、まず、16週齢SDラット(体重:450〜460g)の2の後肢から軟骨細胞を分離した。分離方法は次のとおりである。シロネズミ後肢の膝部位から軟骨を分離し、PBS(+1X抗生物質)が含有される100piプレートに移した。PBSは氷浴に入れ、4℃を維持した。新しいPBSに交換し、1000rpmで遠心分離した。PBSを除去し、37℃の1Xトリプシン(Gibco)3mLを添加し、15分間処理した。遠心分離後、上清を捨て、再びPBSで洗浄した。遠心分離と上清を捨てた。ここに0.2%コラゲナーゼ(Worthington, type II)を入れて回転させ、37℃培養器で一夜培養し、細胞を分離した。フィルタリングした細胞溶液を遠心分離し、上清を捨てた。PBSで洗浄した後、10mL DMEM/F−12(Gibco, 10% FBS)に浮遊し、2×104個の細胞を各ウェルに分注し、24時間培養した。実施例化合物の最終濃度が30、10、3、1、0.3、0.1μMになるように3倍ずつ希釈し、1時間処理し、tBHPを最終濃度が500μMになるように処理し、3時間培養した。各化合物の保護効果を上記2)のLinm5Fと同様にSRB染色方法で測定した。
化合物の脳細胞に対する保護効果を確認するために、脳細胞2×104個を、DMEM培地(Gibco, 10% FBS)を使用し、96ウェルに分注し、24時間培養した。実施例化合物の最終濃度が30、10、3、1、0.3、0.1μMになるように3倍ずつ連続希釈し、1時間処理した。tBHPを最終濃度が400μMになるように処理し、6時間培養した。各ウェルで50μLずつ培地を採って、LDHアッセイ(Promega)を進行した。LDHアッセイ(Promega)では培地50μLにアッセイ溶液50μLを混ぜた後、30分間室温で反応させ、SpectraMax(Molecular Device)を利用して、490nmで吸光度を測定した。
Claims (41)
- 下記式(1)のインドール又はインダゾール化合物及び薬剤学的に許容されるその塩又は異性体:
[式中、
nは1〜3の数であり、
mは0又は1であり、
Aは直接結合を表すか、フェニルを表すか、又は窒素原子1〜2個を含む6員ヘテロアリールを表し、
XはC又はNを表し、但し、XがNの場合mは0で、XがCの場合mは1であり、
R1は水素、アルキル、−(CH2)rNR7R8、又は−(CH2)rCO2Hを表し、ここで、rは1〜5の数であり、R7及びR8はそれぞれ独立して水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表すか、又は一緒になって、任意に一つのメチレンがN原子によって置き換えられ、アルキルにより任意に置換されたアルキレン鎖を形成していてもよく、
R2は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ若しくはトリアルキルシリルを表すか、又は−(CH2)pCO2R7、−(CH2)pOR7、−(CH2)pNR7R8、−NHR10、−N(H)S(O)2R7、−NHC(O)R10、−(CH2)pS(O)2R7若しくは(CH2)p−複素環−R10を表し、ここで、pは0〜3の数であり、R7及びR8は前記記載と同義であり、R10は水素、オキソ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルキル又は複素環を表し、
R3は水素、シアノ、ハロゲン、アルキル若しくはフェニルを表すか、又は−(CH2)n−複素環若しくは−(CH2)n−アリールを表し、ここで、nは0〜3の数であり、
R4は−YR11を表し、ここで、Yは直接結合又は−(CR7R8)pY’−を表し、ここで、pは0〜3の数であり、R7及びR8は前記定義と同義であり、Y’は−O−、−S−、−NR12−、−NR12C(O)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−、−S(O)q−、及び−S(O)qNR12−からなる群から選択され、ここで、R12は水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、qは0〜2の数であり、R11は水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アルキル及び−(CH2)tB−R13からなる群から選択され、ここで、tは0〜3の数であり、Bは複素環、ヘテロアリール又はアリールを表し、R13は水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオール、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル又はアルキルスルホニルを表し、
R5は水素、アルキル、シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリルアルキルを表し、
R6は−(CR7R8)p−Z−D−W−R14を表し、ここで、Zは直接結合を表すか、又は−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−及び−S(O)y−からなる群から選択され、yは1又は2の数であり、Dは直接結合を表すか、又はシクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環を表し、Wは直接結合を表すか、又は−NR7−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−、−S(O)y−、−S(O)yNR12−若しくは−NR12S(O)y−を表し、R14は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、アリール又はアラルキルを表し、
R5及びR6は一緒になって、アルキレン鎖を表し、
前記で、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよく、その置換基はヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルコキシ及びオキソからなる群から選択される一つ以上である]。 - nは1〜3の数であり、
mは0又は1であり、
Aは直接結合を表すか、フェニルを表すか、又は窒素原子1〜2個を含む6員ヘテロアリールを表し、
XはC又はNを表し、但し、XがNの場合mは0で、XがCの場合mは1であり、
R1は水素、C1−C6−アルキル又は−(CH2)rNR7R8を表し、ここで、rは2〜3の数であり、R7及びR8はそれぞれ独立して水素又はC1−C3−アルキルを表すか、又は一緒になって、C1−C6−アルキルにより任意に置換され、任意に一つのメチレンがN原子によって置き換えられた、C2−C6−アルキレン鎖を形成していてもよく、
R2は水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、−(CH2)pCO2R7、−(CH2)pOR7、−(CH2)pNR7R8、−NHR10、−N(H)S(O)2R7、−NHC(O)R10、−(CH2)pS(O)2R7又は−(CH2)p−複素環−R10表し、
pは0〜3の数であり、
R10は水素、オキソ、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル若しくはヒドロキシ−C1−C6−アルキルを表すか、又はヘテロ原子として1若しくは2個の窒素原子を含み、C1−C3−アルキルにより任意に置換された5〜6員複素環を表し、
R3は水素、ハロゲン若しくはC1−C6−アルキルを表すか、C1−C6−アルコキシにより任意に置換されたフェニルを表すか、又は複素環がN及びO原子から選択された1若しくは2個のヘテロ原子を含み、1若しくは2個のオキソ基により任意に置換された、5〜6員環のヘテロシクリル−C1−C5−アルキルを表し、
R4は−YR11を表し、ここで、Yは直接結合又は−(CR7R8)pY’−を表し、ここで、Y’は−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−NHC(O)−、−NR12−、−C(O)NR12−、−S(O)q−、及び−S(O)qNR12−からなる群から選択され、R12は水素又はC1−C3−アルキルを表し、qは0〜2の数であり、R11は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル及び−(CH2)tB−R13からなる群から選択され、tは0〜3の数であり、BはC6−C10−アリールを表すか、N、O及びS原子からなる群より選択された1若しくは2個のヘテロ原子を含む5〜6員複素環を表すか、又は1若しくは2個のN原子を含む5〜6員ヘテロアリールを表し、R13は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオール、カルボキシ、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロゲノアルキル、C1−C6−アルキルカルボニル又はC1−C6−アルキルスルホニルを表し、
R5は水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリル−C1−C6−アルキルを表し、ここで、複素環はN及びO原子から選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、1又は2個のオキソ基により任意に置換された3〜8員環であり、
R6は−(CR7R8)p−Z−D−W−R14を表し、
Zは直接結合を表すか、又は−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−及び−S(O)y−からなる群から選択され、ここで、yは1〜2の数であり、
DはC4−C6−シクロアルキルを表すか、又はN、O及びSからなる群から選択された1又は2個のヘテロ原子を含み、任意にオキソ基を含む5〜6員複素環を表し、
Wは直接結合を表すか、又は−NR7−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR12−、−S(O)y−、−S(O)yNR12−又は−NR12S(O)y−表し、
R14は水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール若しくはC6−C10−ar−C1−C6−アルキルを表すか、N、O及びSからなる群より選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、任意に1又は2個のオキソ基により置換された、5〜6員複素環を表すか、又はN、O及びSからなる群より選択された1〜3個のヘテロ原子を含み、任意にC1−C6−アルキルにより置換された、5〜6員ヘテロアリールを表すか、又は
R5及びR6は一緒になって、C2−C6−アルキレン鎖を表す、請求項1に記載の化合物。 - Aがフェニル、ピリジン又は1,4−ピラジンを示す、請求項2に記載の化合物。
- R1が水素、C1−C6−アルキル又はジ(C1−C3−アルキル)アミノ−C2−C3−アルキルを示す、請求項2に記載の化合物。
- R1が水素、メチル又は(ジメチルアミノ)エチルを示す、請求項5に記載の化合物。
- R2が水素、アミノ、ハロゲン、C1−C3−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシカルボニル、C1−C3−アルコキシカルボニル−C1−C3−アルキル、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−(CH2)pNR7R8、−NHR10、−N(H)S(O)2R7、−NHC(O)R10又は−(CH2)p−複素環−R10を示し、ここで、p、R7、R8及びR10は請求項2の定義と同義である、請求項2に記載の化合物。
- R2が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、−NH2、−NHAc、−NHSO2Me、−NHBOC、−NH(1−メチル−ピペリジン)、1−オキソ−2−ヒドロキシ−エチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、−CH2−(2−オキソ)ピペラジン、−CH2−ピペラジン、−CH2−モルホリン、−CH2−[1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル]及び−CH2−[4−アセチル−ピペラジン−1−イル]よりなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- R3が水素、メチル又はブロモを表すか、C1−C3−アルコキシにより任意に置換されたフェニルを表すか、又は複素環がN及びO原子から選択された1又は2個のヘテロ原子を含み、1若しくは2個のオキソ基により任意に置換された5〜6員環であるヘテロシクリル−C1−C3−アルキルを表す、請求項2に記載の化合物。
- R3が水素、メチル、ブロモ、フェニル、4−MeO−フェニル、−CH2−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)及び−CH2−(モルホリン−4−イル)からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- Yが直接結合、−O−、−C(O)−、−NH−、−CONH−、−SO2NH−、−NHC(O)−、−CH2CONH−、−CH2C(O)−及び−CH2SO2−からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- Yが直接結合、−O−、−C(O)−、−CH2C(O)−及び−NHC(O)−からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R11が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル及び−(CH2)tB−R13からなる群から選択され、ここで、t、B及びR13は請求項2の定義と同義である、請求項2に記載の化合物。
- R11が水素、メチル、エチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、4−酢酸−1,3−チアゾリン−2−イル、−CH2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)及び−CH2−(2−オキソピペラジン−4−イル)からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。
- R5が水素、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、複素環又はヘテロシクリル−C1−C6−アルキルを表し、ここで、複素環はN及びO原子から選択された1又は2個のヘテロ原子を含み、1又は2個のオキソ基により任意に置換された5〜6員環である、請求項2に記載の化合物。
- R5が水素、メチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−4−イル及びCH2−(テトラヒドロピラン−4−イル)からなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- Zが直接結合を表すか、又は−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−又は−S(O)2−を表す、請求項2に記載の化合物。
- Dがシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン及びピペリジンからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- Wが直接結合を表すか、又は−SO2−、−CO−、−C(O)O−又は−CONR12−を表し、ここで、R12は請求項2の定義と同義である、請求項2に記載の化合物。
- Wが−SO2−、−CO−、−C(O)O−、−CON(Me)−及び−CONH−よりなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- R14が水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール又はC6−C10−ar−C1−C3−アルキルを表すか、O若しくはSを含み、任意に1若しくは2個のオキソ基により置換された5〜6員複素環を表すか、又はN、O及びSからなる群から選択された1若しくは2個のヘテロ原子を含み、任意にC1−C3−アルキルにより置換された5〜6員ヘテロアリールを表す、請求項2に記載の化合物。
- R14が水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、チオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン、フラン、ピリジン及び5−メチル−ピリジンからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- R5及びR6がこれらが結合したN原子と一緒になってピペリジンを形成する、請求項2に記載の化合物。
- シクロペンチル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−アミン;
5−クロロ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[2−(ピラジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−メチル−2−(ピラジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−フェノキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−エトキシ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロヘキシル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
1−[4−[(5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]エタノン;
(1−メチルピペリジン−4−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチルメチル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
5−メチル−(7−ピペリジン−1−イル)アミノ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール;
ジメチル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[1,5−ジメチル−2−(ピリジン−2−イル)−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−[5−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(1−シクロヘキサノン−4−イル)−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
4−[(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]−シクロヘキサン−1−オン;
N−(5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル)−ベンズアミド;
1−エチル−3−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−ウレア;
1−フェニル−3−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−ウレア;
チオフェン−2−スルホン酸(2−ピリジン−2−イル−1H−インドール−7−イル)−アミド;
チオフェン−2−スルホン酸[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミド;
シクロペンチル−メチル−[5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル;
シクロペンチル−[5−ヒドロキシメチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−アミン;
7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸;
2−[7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]−酢酸エチルエステル;
2−[7−(シクロペンチルアミノ)−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]エタノール;
2−[7−(シクロペンチル)アミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]酢酸;
2−[2−フェニル−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−5−イル]−酢酸;
2−[2−フェニル−7−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−5−イル]−酢酸;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−フェニル−5−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
シクロペンチル−[2−(3−フルオロ)フェニル−5−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−(4−メトキシ)フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
シクロペンチル−[3,5−ジメチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチルメチル−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(1−メチルピペリジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
1−[−4−[(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]エタノン;
シクロペンチル−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロヘキシル−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチルメチル−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(1−メチルピペリジン−4−イル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
2−[(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]プロパン−1,3−ジオール;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−メチル−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−[2−フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
ジ(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−[2−フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
ジ(テトラヒドロピラン−4−イル)−[2−フェニル−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
(1−メチル−ピペリジンメチル−4−イル)−[5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]アミン;
2−[4−[(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]エタノール;
[1−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−[2−フェニル−5−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−1H−インドール−7−イル]アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[5−クロロ−1−(2−ジエチルアミノエチル)−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]アミン;
ジメチル−(5−クロロ−1−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−1−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−メチルアミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−(5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(5−クロロ−3−(モルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−3−(モルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−3−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(5−クロロ−3−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−(5−クロロ−3−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(3−ブロモ−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(3−ブロモ−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−(3−ブロモ−5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−(3−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(3−メチルブチル)−[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
t−ブチル N−[4−[5−クロロ−7−(シクロペンチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]フェニル]カルバメート;
シクロペンチル−[2−(4−アミノフェニル)−5−クロロ−1H−インドール−7−イル]−アミン;
シクロペンチル−{5−クロロ−2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
N−[4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド;
シクロペンチル−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
ジシクロペンチル−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
ジ(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−{5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−[4−(アセチル)アミノフェニル]−1H−インドール−7−イル}−アミン;
(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン;
[1−(メタンスルホニル)ピペリジン−4−イル]−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
2−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル]−エタノン;
(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン;
4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル−カルボン酸フェニルアミド;
1−[4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル]−2−ジメチルアミノ−エタノン;
[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−(ピペリジン−4−イル)メチル−アミン;
(5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
{4−[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]アミノ−ピペリジン−1−イル}−(テトラヒドロフラン−2−イル)−メタンオン;
(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−[1−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−アミン;
N−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−N’,N’−ジメチル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−N’−メチル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(5−メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサン−1−カルボン酸アミド;
4−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド;
(2−(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−酢酸メチルエステル;
2−(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−酢酸;
2−(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−酢酸メチルエステル;
2−[(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]−酢酸;
2−[(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ]−プロピオン酸メチルエステル;
2−(5−フェノキシ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−プロピオン酸;
2−(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)アミノ−プロピオン酸;
(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−ピリジン−2−イル−アミン;
(5−クロロ−2−フェニル−1H−インドール−7−イル)−5−メチル−ピリジン−2−イル−アミン;
(5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
(2S)−1−(7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(2S)−1−(7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S)−1−[2−フェニル−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−5−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸;
2−(7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル]−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
シクロペンチル−[2−フェニル−5−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−インドール−7−イル]−アミン;
2−[(R)−2−(7−シクロペンチルアミノ−2−フェニル−1H−インドール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル]−酢酸;
2−[(R)−2−(2−フェニル−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチルアミノ−1H−インドール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−イル]−酢酸;
3−(7−シクロペンチルアミノ−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸メチルエステル;
3−(7−シクロペンチルアミノ−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸;
[3−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−メタノール;
{3−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]−フェニル}−メタノール;
2−{3−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミノ−1H−インドール−2−イル]−フェニル}−酢酸;
2−[3−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−酢酸;
2−{3−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]−フェニル}−酢酸;
2−{3−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミノ−1H−インドール−2−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル;
2−[3−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル;
2−{3−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ)−1H−インドール−2−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル;
[2−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−メタノール;
2−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸;
2−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸メチルエステル;
[4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−フェニル]−メタノール;
2−{4−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]フェニル}−エタノール;
4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)−安息香酸;
2−{4−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミノ−1H−インドール−2−イル]フェニル}−酢酸;
2−[4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)フェニル]−酢酸;
2−{4−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]フェニル}−酢酸;
4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)安息香酸メチルエステル;
4−(7−シクロペンチルアミノ−5−メチル−1H−インドール−2−イル)安息香酸メチルエステル;
2−{4−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミノ−1H−インドール−2−イル]フェニル}−酢酸メチルエステル;
2−[4−(5−クロロ−7−シクロペンチルアミノ−1H−インドール−2−イル)フェニル]酢酸メチルエステル;
2−{4−[5−クロロ−7−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ−1H−インドール−2−イル]フェニル}−酢酸メチルエステル;
[5−クロロ−2−(3−ジメチルアミノエチルフェニル)−1H−インドール−7−イル]−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
[5−クロロ−2−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−1H−インドール−7−イル]−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
[5−クロロ−2−(3−ピロリジン−4−イルメチルフェニル)−1H−インドール−7−イル]−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
1−{4−[3−(5−クロロ−7−テトラヒドロピラン−4−イルアミノ−1H−インドール−2−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
{5−クロロ−2−[3−(2−オキソ−ピペラジン−4−イル)エチルフェニル]−1H−インドール−7−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
{5−クロロ−2−[3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)エチルフェニル]−1H−インドール−7−イル}−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
シクロペンチル−(1H−インダゾール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−(1H−インダゾール−7−イル)−アミン;
シクロペンチル−(5−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−アミン;
(5−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
シクロペンチル−[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−7−イル)−アミン;
[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−7−イル)]−(テトラヒドロピラン−4−イル)−アミン;
[3−(4−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−7−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−3−フェニル−2−トリメチルシリル−1H−インドール−7−イル)−アミン;
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[5−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)メチル−3−フェニル−1H−インドール−7−イル)−アミン;及び
(テトラヒドロピラン−4−イル)−[3−ブロモ−5−(モルホリン−4−イル)メチル−2−フェニル−1H−インドール−7−イル]−アミン
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。 - 活性成分として、治療学的有効量の請求項1に記載の式(1)の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を薬剤学的に許容される担体又は希釈剤とともに含有することを特徴とする、壊死及び壊死関連疾患を予防又は治療するための組成物。
- 壊死及び壊死関連疾患が急性/慢性肝臓疾患、神経変性疾患、虚血性疾患、糖尿病、膵臓炎、バクテリア性/ウイルス性敗血症、壊死性直腸結腸炎(necrotizing procolitis)、嚢胞性線維症、リウマチ性関節炎、退行性関節炎、腎症、バクテリア感染、ウイルス感染、多発性硬化症、白血病、リンパ腫、新生児性呼吸促迫症候群、窒息、結核、子宮内膜症、血管衰弱症、乾癬、凍傷、ステロイド処理合併症、壊疽病、とこずれ、血色素尿症、熱傷、高熱症、クローン病、セリアック病、筋区画症候群、脊髄損傷、糸球体腎炎、筋ジストロフィー、遺伝性代謝疾患、マイコプラズマ疾患、炭疽病、アンダーソン病、先天性ミトコンドリア病、フェニールケトン尿症、胎盤梗塞、梅毒及び無菌性壊死からなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 壊死及び壊死関連疾患が薬物及び毒性物質により引き起こされ、アルコール中毒及びコカイン、薬物、抗生剤、抗癌剤、アドリアマイシン、ピューロマイシン、ブレオマイシン、NSAID、サイクロスポリン、化学毒素、毒ガス、農薬、重金属への曝露又はこれらの投与又は自己投与と関連した壊死、又は放射能/UVへの曝露による損傷及びこれと関連した壊死からなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 肝保護、肝機能改善及び肝臓疾患を予防又は治療するための、請求項25に記載の組成物。
- 肝臓疾患が肝移植、アルコール性又は非アルコール性脂肪肝、肝線維症、肝硬変、及びウイルス又は薬物により引き起こされる肝炎からなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 肝臓疾患がアルコール性の急性/慢性肝疾患である、請求項28に記載の組成物。
- 肝臓疾患が脂肪酸誘発性脂肪肝、又は脂肪肝に由来する急性/慢性肝臓疾患である、請求項28に記載の組成物。
- 肝臓疾患が活性酸素種(ROS)によって媒介される、請求項28に記載の組成物。
- 肝臓疾患が重金属によって媒介される、請求項28に記載の組成物。
- 薬物誘導性壊死及び壊死関連疾患の予防又は治療剤と併用投与される、請求項25に記載の組成物。
- 薬物誘導性壊死及び壊死関連疾患の予防又は治療剤が、抗生剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗凝血剤、脂質改善剤、細胞死抑制剤、抗高血圧剤、糖尿病/肥満治療剤、心血管疾患治療剤、神経変性疾患治療剤、抗老化剤及び代謝性疾患治療剤からなる群から選択される、請求項34に記載の組成物。
- 肝細胞再生促進剤、肝機能補助剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤及び線維化抑制剤からなる群から選択された薬剤と併用投与される、請求項28に記載の組成物。
- 神経変性疾患が認知症、パーキンソン病又はハンチントン病である、請求項26に記載の組成物。
- 虚血性疾患が心臓疾患、再潅流損傷、虚血性脳卒中又は虚血性損傷である、請求項26に記載の組成物。
- 糖尿病が膵臓細胞破壊物質による糖尿病、糖尿病性合併症又は糖尿病性血管疾患である、請求項26に記載の組成物。
- 糖尿病がウイルス、高血糖、脂肪酸、ダイエット、毒素又はストレプトゾトシンによって媒介される、請求項39に記載の組成物。
- 活性成分として、請求項1に記載の式(1)の化合物、薬剤学的に許容されるその塩又は異性体を薬剤学的に許容される担体とともに混合する工程を含むことを特徴とする、壊死及び壊死関連疾患の予防又は治療のための組成物の製造方法。
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