JP2016528281A

JP2016528281A - 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物

Info

Publication number: JP2016528281A
Application number: JP2016536036A
Authority: JP
Inventors: パク・ヒスル; ク・ソニョン; キム・ヒョンジン; イ・ソンベ; カク・ヒョシン; アルテモフ・ヴァシリー; キム・スンハ
Original assignee: LG Life Sciences Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 2013-08-22
Filing date: 2014-08-21
Publication date: 2016-09-15
Anticipated expiration: 2034-08-21
Also published as: KR101986580B1; CN105636956B; JP6315853B2; CN105636956A; KR20150022706A; US20160200709A1; EP3037418A4; EP3037418B1; US10927097B2; ES2753324T3; EP3037418A1; WO2015026170A1

Abstract

本発明は、一般式（１）のインドール化合物、製薬的に許容されるその塩または異性体、及びこれを活性成分として含有することを特徴とする細胞壊死及び関連疾患を予防または治療するための組成物及び組成物の製造方法に関するものである。

Description

細胞死と関連した大多数の研究は、プログラム細胞死（ＰＣＤ）と知らされた細胞の自然死（アポトーシス）に集中されてきており、カスパーゼという酵素が発見されることによって、多くの製薬メーカーからカスパーゼ抑制剤を用いた薬物開発が、過去１０年間行われてきた。しかし、まだＦＤＡの承認を受けた薬物はほとんどない実状である。これは、細胞の自然死は、生理的状況で起こる細胞死であり、体内の恒常性を維持させる防御機序に起因する可能性が大きいためである。これとは対照的に、細胞壊死（necrosis）は、主に、病的な状況で起こる細胞死であり、大多数の場合、炎症反応を伴う特徴を有している。細胞壊死は、長い間の研究期間の間、非調節的（uncontrolled）細胞死と知らされたが、最近の研究結果（非特許文献１）によれば、細胞壊死によって誘発される疾患は、虚血性（例えば、心筋梗塞、脳卒中、神経索）、神経変性（neurodegenerative）、そして、炎症性疾患が主である。細胞壊死は、病的な状況での非調節的事故細胞死であり、その作用機序、分子標的及び信号伝達体系などがほとんど研究されていないため、細胞壊死が原因となる虚血性、神経変性、そして炎症性疾患を治療し、細胞壊死の生物学的、病理的原因を明らかにするために、このような細胞壊死抑制物質を見出して開発することは非常に急務である。

本発明に係るインドール誘導体は、医薬的に非常に有用な構造であり、これらの構造に対して発表された研究結果が多くある。その中には、グルコキナーゼに対して活性があると報告した特許文献１、抗腫瘍及び心血管生成阻害剤として有用と高報告した特許文献２、及び抗生剤として有用と報告した特許文献３などがある。

ＷＯ２００６／１１２５４９号ＷＯ９５／０７２７６号ＷＯ２００４／０１８４２８号

Proskurykakov SY et al., 2002, Biochemistry

そこで、本発明者らは、前記説明した技術的背景下に、細胞壊死及び関連疾患に対する予防または治療及び改善効果を示すだけでなく、特に、肝疾患の予防または治療に有用な化合物を開発するために集中的、且つ広範囲な研究を行った。その結果、下記説明するような式（１）のインドール誘導体が細胞壊死及び関連疾患の予防と治療に優れた効果を示していることを見出し、本発明を完成した。

従って、本発明は、式（１）の新規なインドール化合物を提供することを目的とする。

本発明は、また、製薬的に許容される担体または希釈剤と共に、活性成分として、式（１）の化合物、製薬的に許容されるその塩または異性体を含有することを特徴とする細胞壊死及び関連疾患、特に肝保護、肝機能改善及び急性／慢性肝疾患を予防または治療するための組成物を提供することを目的とする。

本発明は、また、前記組成物を使用して、細胞壊死及び関連疾患、特に肝保護、肝機能改善及び急性／慢性肝疾患を予防または治療するための方法を提供することを目的とする。

このような目的を達成するために、本発明は、下記一般式（１）のインドール化合物、製薬的に許容されるその塩または異性体を提供する：

（１）
［式中、
ｍは、１〜３の数であり、
ｎは、０〜２の数であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員環である）を表し、
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｒ６
｛ここで、
Ａは、Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルキルを表すか、それぞれ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、６〜１０員アリールを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−ＳＯ_２Ｒ７
（ここで、Ｒ７は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはアリルを表すか、６〜１０員アリールを表すか、それぞれＮ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソで適宜置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す）
を表す｝を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ７を表し、
Ｒ４は、水素またはＸＲ８Ｒ９
｛ここで、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはＺ−Ｒ１０
（ここで、Ｚは−（ＣＨ_２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−を表し、
Ｒ１０は、水素、アミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたは−（ＮＨ）_ｒＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２（ｒは０または１の数である）を表すか、それぞれＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す）
を表す｝を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシを表すか、６〜１０員アリールまたは６〜１０員アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシを表すか、またはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、適宜オキソを含んでいてもよい−（ＣＨ_２）_ｎ−４〜９員ヘテロシクリルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、下記構造

（式中、Ｒ５及びＲ８は、前記定義と同義である）
を形成していてもよく、
前記で、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環及びヘテロアリールは適宜置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ及びオキソよりなる群から選択される１つまたはそれ以上である。］

式（１）化合物の前記定義において、用語「アルキル」とは、脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルキルは、アルケニルまたはアルキニル部位を含まない「飽和アルキル」であるか、少なくとも一つのアルケニルまたはアルキニル部位を含む「不飽和アルキル」であってもよい。「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む基を意味し、「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む基を意味する。アルキルは、単独またはアルコキシと組み合わせて使用される場合に、それぞれ分枝状または直鎖状であってもよい。

アルキル基は、特に定義されない限り、１〜２０個の炭素原子を有していてもよい。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度のアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが挙げられるが、これらに制限されない。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルは、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルよりなる群から選択される。

用語「アルコキシ」は、特に定義されない限り、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。

用語「シクロアルキル」は、特に定義されない限り、飽和脂肪族３〜１０員を意味する。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに制限されない。

用語「アリール」は、共有π電子系を有する少なくとも一つの環、例えば、単環式または縮合多環式（即ち、隣接した炭素原子対を分けて有する環）基を含む。即ち、本明細書で、アリールは、特に定義されない限り、フェニル、ナフチルなどを含む４〜１０員、好ましくは６〜１０員芳香族単環式または多環式環を意味する。

用語「ヘテロアリール」は、特に定義されない限り、Ｎ、Ｏ及びＳ原子よりなる群から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゾまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルと縮合することができる芳香族３〜１０員、好ましくは４〜８員、より好ましくは、５〜６員を意味する。単環式ヘテロアリールの例には、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられるが、これらに制限されない。二環式ヘテロアリールの例には、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジンなどが上げられるが、これらに制限されない。

用語「ヘテロ環」は、特に定義されない限り、Ｎ、Ｏ及びＳ原子よりなる群から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゾまたはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルと縮合することができ、飽和または１若しくは２個の二重結合を含有する３〜１０員、好ましくは４〜８員、より好ましくは、５〜６員を意味する。ヘテロ環の例には、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヒドロフランなどが上げられるが、これらに制限されない。

本明細書で使われた他の用語と略語は、特に定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者が通常的に使われる意味を有するものと理解される。

本発明に係る式（１）の化合物の中でも好ましい化合物は、
ｍは、１〜３の数であり、
ｎは０〜２の数であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員環である）を表し、
Ｒ２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｒ６
｛ここで、
Ａは、Ｃ_４−Ｃ_６−シクロアルキルを表すか、それぞれＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、６〜１０員アリールを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−ＳＯ_２Ｒ７
（ここで、Ｒ７は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表すか、６〜１０員アリールを表すか、それぞれＮ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソで適宜置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す）を表す｝を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ７を表し、
Ｒ４は、水素またはＸＲ８Ｒ９
｛ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはＺ−Ｒ１０
（ここで、Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−を表し、
Ｒ１０は、水素、アミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたは−（ＮＨ）_ｒＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２（ｒは０または１の数である）を表すか、それぞれＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、適宜アミノ置換されていてもよい４〜８員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す）
を表す｝を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシを表すか、６〜１０員アリールまたは６〜１０員アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシを表すか、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、適宜オキソを含んでいてもよく、適宜ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_ｎ−４〜９員ヘテロシクリルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、下記構造

（式中、Ｒ５及びＲ８は、前記定義と同義である）
を形成していてもよい。

本発明に係る式（１）の化合物において、Ｒ４がＸＲ８Ｒ９のとき、置換基Ｒ４及びＲ５が環化するか、しないかによって、下記一般式（１ａ）または（１ｂ）を示していてもよい。

（１ａ）

（１ｂ）
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、前記定義と同義である）

前記ｍ及びｎの定義範囲内で、最も好ましい一般式（１ｂ）の環の構造は、シクロヘキシル、ピロリジンまたはピペリジンである。

置換基Ｒ１は、より好ましくは、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表すか、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルを表し、最も好ましくは、水素、イソペンチルまたはテトラヒドロピランを表す。

置換基Ｒ２は、より好ましくは、Ｃ_１−Ｃ^６−アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｒ６
｛ここで、ｎは、０〜２の数であり、
Ａは、Ｃ_４−Ｃ_６−シクロアルキルを表すか、Ｎ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルを表すか、フェニルを表し、
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−ＳＯ_２Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表す）
を表す｝を表し、最も好ましくは、イソペンチル、シクロペンチル、ベンジル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１−アセチル−ピペリジン、テトラヒドロピラン−２−イルメチルまたはピペリジン−４−イルメチルを表す。

置換基Ｒ３は、より好ましくは、水素、ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ７
（ここで、ｎは、０〜２の数であり、
Ｒ７は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表すか、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、オキソで適宜置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルを表す）
を表し、最も好ましくは、水素、メチル、クロロまたは１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチルを表す。

置換基Ｒ５は、より好ましくは、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシを表すか、それぞれ６〜１０員アリールまたは６〜１０員アリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルオキシを表すか、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、適宜オキソを含んでいてもよく、適宜ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_ｎ−４〜９員ヘテロシクリル（ここで、ｎは、０〜２の数である）を表し、最も好ましくは、水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、１，１−ジオキソチオモルホリン、２−オキソピペラジン、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル、モルホリンまたはフェニルを表す。

置換基Ｒ８は、水素またはＺ−Ｒ１０
｛ここで、Ｚは−（ＣＨ_２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（ここで、ｎは、０〜２の数である）を表し、
Ｒ１０は、水素、アミノ、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＮＨ）_ｒＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２（ここで、ｒは、０または１である）を表すか、それぞれＮ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、適宜アミノ置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す｝
を表し、最も好ましくは、水素、シクロヘキシル−エチル、２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル、ピロリジン、３−アミノ−トリアゾール−５−カルボニル、アミノメチル−カルボニル、ＮＨ_２（ＮＨ＝）Ｃ−、ＮＨ_２（ＮＨ＝）Ｃ−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、２−アミノ−チアゾール−４−イルメチル、シクロペンチル−メチル、ＮＨ_２（ＮＨ＝）Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−またはアセチルを表す。

本発明に係る式（１）の代表的な化合物は下記化合物を含む：
４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン；
４−｛２−［５−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−２−オン；
４−｛２−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−２−オン；
（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール；
４−｛５−メチル−７−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン；
［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
シクロペンチル−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
４−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
１−（４−｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
４−［２−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン；
４−（２−｛５−クロロ−７−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−２−オン；
４−（２−｛５−クロロ−７−［（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン；
４−｛５−クロロ−７−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン；
｛５−クロロ−２−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
４−（２−｛５−クロロ−７−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−２−オン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
［５−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
シクロペンチル−（５−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
［２−（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチルアミン；
｛２−［（Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−２−フェニル−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
ベンジル−｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニルエチル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−グアニジン；
｛２−［（Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
（２−｛（Ｓ）−１−［（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−（３−メチル−ブチル）−アミン；
３−アミノ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−アミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−７−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−グアニジノ−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール；
（（Ｓ）−５−クロロ−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビス−（３−メチル−ブチル）−アミン；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキサアミジン；
（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボキサアミジン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキサアミジン；
［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−［１，３’］ビピロリジン−２−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン；
（（Ｓ）−［１，３’］ビピロリジン−２−イル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
｛２−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−チアゾール−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
［５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ビス−（３−メチル−ブチル）−アミン；
（（Ｓ）−［１，３’］ビピロリジン−２−イル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビス−（３−メチル−ブチル）−アミン；
Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−グアニジン；
（５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
１−［４−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
（５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
（５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビス−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
１−｛４−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；及び
１−｛４−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン。

本発明に係る式（１）の化合物は、また、製薬的に許容される塩を形成することができる。このような「製薬的に許容される塩」には、製薬的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。また、製薬的に許容される塩基付加塩には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどにより形成されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩などが含まれる。本発明に係る一般式（１）の化合物は、通常的な方法によりその塩に転換することができ、塩の製造は別途の説明がなくても、前記式（１）の構造に基づいて当業者が容易に行うことができる。

一方、本発明に係る本発明に係る式（１）の化合物は、不斉炭素中心を有することができるので、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物、または個々のジアステレオマーなどの形態で存在してもよい。これら全ての異性体及びその混合物も本発明の範囲に含まれる。

本発明は、また、前記式（１）の化合物を製造する方法を提供する。以下では、本発明に対する理解を助けるために式（１）化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明するが、本発明が属する分野における通常の知識を有した者であれば、式（１）の構造に基づいて様々な方法により、式（１）の化合物を製造することがでる。このような方法は、いずれも本発明の範疇に含まれるものである。即ち、本明細書に記載されているか、先行技術に開示された種々合成法を任意に組み合わせて、式（１）の化合物を製造することができる。これは、本発明の範囲内に属するものであり、式（１）化合物の製造方法が下記説明されたものに制限されない。

まず、式（１）の化合物は、下記反応式１の方法に従って、化合物（２）のニトロ基を還元してアミン化合物（３）を製造し、形成されたアミン基に対して化合物（４）と還元性アミノ化反応を行うことによって合成することができる：
（反応式１）

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同義である）

化合物（３）は、化合物（２）に還元によって製造することができる。還元反応は、酸触媒と金属を用いるか、水素ガス存在下、金属触媒を用いて行うことができる。

酸触媒と金属の使用を含む還元反応で使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸、塩化アンモニウムのようなアミン酸塩、好ましくは塩酸、酢酸または塩化アンモニウムなどである。酸の使用量は、化合物（２）の１当量に対して、通常０．０１〜１０当量であり、好ましくは０．１〜５当量である。用いられる金属の例は、鉄、亜鉛、リチウム、ナトリウム、スズ（通例的に、塩化スズ）などであり、特に好ましくは鉄、亜鉛、塩化スズなどである。金属の使用量は、化合物（２）の化合物１当量に対して、通常１〜２０当量であり、好ましくは１〜１０当量である。酸触媒存在下の金属反応は、不活性溶媒中で行うことができる。不活性溶媒の例には、メタノール、エタノールなどのアルキルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、酢酸エチルのようなアルキルエステルなどであり、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどである。反応温度は、通常−１０〜２００℃であり、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は、通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。

水素ガス存在下で金属触媒の使用を含む還元反応で使用することができる金属触媒の例は、パラジウム、ニッケル、プラチナ（platinum）、ルテニウム（ruthenium）、ロジウム（rhodium）などであり、特に好ましくはパラジウム、ニッケルなどである。金属触媒の使用量は、化合物（２）の化合物１当量に対して、通常０．００１〜２当量であり、好ましくは０．０１〜１当量である。水素ガスの圧力は、通常１〜１０気圧であり、好ましくは１〜３気圧である。反応は不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノールなどのアルキルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、酢酸メチル、酢酸エチルなどのアルキルアセテートなどであり、好ましくはメタノール、エタノール、酢酸エチルなどで行うことができる。金属触媒の使用を含む還元反応において、反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。

化合物（１）は化合物（３）のアミン基に対する還元性アミノ化反応を通して製造することができる。

還元性アミノ化反応は、還元剤とアルデヒドまたはケトンとの反応を通して行うことができ、必要に応じて酸触媒を使用することができる。アルデヒドまたはケトンの量は、化合物（３）の化合物１当量に対して、通常１〜１０当量であり、好ましくは１〜３当量である。用いられる還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）、ナトリウムトリアセトキシ−ボロハイドライド｛ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３｝などである。還元剤使用量は化合物（３）の化合物１当量に対して、通常１〜１０当量であり、好ましくは１〜３当量である。用いられる酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸、塩化アンモニウムのようなアミン酸塩などであり、特に好ましくは塩酸、酢酸などである。酸の使用量は、化合物（３）の化合物１当量に対して通常０.１〜１０当量であり、好ましくは１〜５当量である。反応は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのクロロアルカン、好ましくはジクロロエタン、クロロホルムなどで行くことができる。反応温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。

化合物（２）は、下記反応式２のように、化合物（５）のアセチレン化合物を化合物（６）と連結反応して化合物（７）を得て、得られたアセチレン化合物（７）を環化して、製造してもよい。
（反応式２）

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同義であり、
Ｑは、ヨウ素または臭素を表す）

アセチレン化合物（７）の製造は、金属触媒存在下で、塩基を添加して行っていてもよく、このとき、金属触媒には、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）などを使用され、塩基には、Ｅｔ_３Ｎ、Ｅｔ_２Ｎ（ｉＰｒ）、ＤＢＵ、Ｎ−メチル−モルホリン、メチル−ピロリジン、Ｋ_２ＣＯ_３などが挙げられる。

アセチレン化合物（５）は、商業的に購入可能であるか、アルデヒドから下記反応式３の方法で合成してもよい。
（反応式３）

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同義である）

化合物（６）は、商業的に購入可能なアニリン化合物（９）から下記反応式４の方法で合成してもよい。
（反応式４）

（式中、Ｒ３は、前記定義と同義であり、
Ｑは、ヨウ素または臭素を表す）

化合物（６）を製造するためのハロゲン化物質は、ヨウ素、臭素、一臭化ヨウ素及び一塩化ヨウ素から選択されてもよく、銀イオン、例えば、硝酸銀（ＡｇＮＯ_３）、炭酸銀（ＡｇＣＯ_３）、硫酸銀（Ａｇ_２ＳＯ_４）などと共に使用できる。

化合物（９）から化合物（１０）を得るために、通常的なアセチル化及びニトロ化反応が利用される。ニトロ化反応は、硝酸を原液そのまま用いて低温（−１５〜０℃）で行ってもよく、様々な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエンなどと一緒に使用することができる。

Ｒ４とＲ５が一緒に環を形成している化合物は、下記反応式５の方法で合成してもよい。
（反応式５）

（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ８は、前記定義の同義である）

化合物（１１）は、反応式２の方法で合成でき、還元性アミノ化反応は、反応式１と同様の方法で行うことができる。

アミド連結反応に用いられる公知結合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−ジカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカルボジイミド類を、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）と混合した状態で使用するか、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−［ジメチルアミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）などが挙げられるが、これらに制限されない。結合剤の使用量は、化合物（１２）の１当量に対して、通常１〜１０当量であり、このましくは１〜３当量である。用いられるＨＯＢＴまたはＨＯＡＴの使用量は、化合物（１２）の１当量に対して、通常１〜１０当量であり、好ましくは１〜３当量である。アミンの塩酸塩を結合反応に用いるときには、塩基を用いて酸を除去しなければならない。このとき、用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基である。塩基の使用量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１〜１０当量であり、好ましくは１〜３当量である。結合反応は、不活性溶媒として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどで行うことができる。反応温度は、通常−１０〜２００℃、好ましくは２５〜１２０℃であり、反応時間は、通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。

本明細書に製造方法が特に説明されない化合物は、それ自体が公知された化合物であるか、公知化合物から公知合成法またはこれと同様の方法により合成することができる化合物である。

本発明に係る製造方法で、混合物はカラム・クロマトグラフィーによって、通常分離される。最終生成物については、再結晶、又は順相若しくは逆相のＨＰＬＣ（Waters, Delta Pack, 300 × 50 mm I.D., C18 5μm, 100A）を通し分離することができる。再結晶又はＨＰＬＣを通して精製する場合、トリフルオロ酢酸塩の形態で化合物を製造することができる。塩酸塩を製造しようとするときには、イオン交換樹脂を利用することができる。

前述するように、本発明に係る化合物、その製造のための出発物質、中間体などは様々な方法により合成することができる。このような方法は、式（１）の化合物の製造と関連して、本発明の範疇に含まれるものと理解される。

本発明は、また、活性成分として、治療学的有効量の式（１）の化合物、製薬的に許容されるその塩または異性体を製薬的に許容される担体または希釈剤と共に含有することを特徴とする細胞壊死及び関連疾患を予防または治療するための組成物を提供する。

本発明は、また、前記組成物を用いて、細胞壊死及び関連疾患を予防または治療するための方法を提供する。

本発明によって治療され／されるか、予防される細胞壊死及び関連疾患は、急性／慢性肝疾患（例えば、肝炎、肝繊維症、肝硬変）、神経変性疾患（例えば、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病）、虚血性心臓疾患、再潅流損傷、虚血性脳卒中または虚血性損傷、膵臓炎、バクテリア性／ウイルス性敗血症、糖尿病または糖尿病性合併症、糖尿病性血管疾患［これらの糖尿病は、特に、膵臓細胞破壊物質に起因して、ウイルス、高血糖、脂肪酸、ダイエット、毒素、ストレプトシンなどにより介在される］、壊死性直腸結腸炎、嚢胞性繊維症、リウマチ性関節炎、変性性関節炎、腎症、バクテリア感染、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）、多発性硬化症、白血病、リンパ腫、新生児性呼吸促迫症候群、窒息、結核、子宮内膜症、血管衰弱症、乾癬、凍傷、ステロイド処理合併症、壊疽病、圧痛、血色素尿症、熱傷、高熱症、クローン病、セリアック病、コンパートメント症候群、脊髄損傷、糸球体腎炎、筋ジストロフィー、遺伝性代謝疾患、マイコプラズマ疾患、炭疽病、アンダーソン病、先天性ミトコンドリア病、フェニルケトン尿症、胎盤梗塞、梅毒、無菌壊死などが挙げられる。また、薬物及び毒性物質による細胞壊死及び関連疾患には、アルコール中毒及びコカイン、薬物（例えば、パラセタモール、抗生剤、抗癌剤、アドリアマイシン、フロマイシン、ブレオマイシン、ＮＳＡＩＤ、シクロスポリン、化学毒素（例えば、四塩化炭素、シアン化物、メタノール、エチレングリコール）、毒ガス、農薬、重金属（例えば、鉛、水銀、カドミウム）への露出及び／又はこれらの投与及び／又は自己投与と関連した壊死、放射能／ＵＶへの露出による損傷及びこれと関連した細胞壊死よりなる群から選択される。

特に、本発明に係る組成物は肝保護及び肝機能改善効果を示すだけでなく、ウイルスもしくは薬物による脂肪肝、肝繊維症及び肝硬変などの慢性肝疾患、肝炎などのような急性／慢性肝疾患の予防または治療効果を示す。また、その結果として、門脈圧亢進症（portal hypertension）などの肝疾患合併症を予防または治療することができるが、これらに制限されない。特に、本発明に係る医薬組成物はまた、ウイルスもしくは薬物による肝移植、アルコール性もしくは非アルコール性の脂肪肝、肝繊維症、肝硬変、または肝炎から選択される肝疾患の治療または予防に効果的であり、アルコール性の急性／慢性肝疾患に効果的である。

また、本発明に係る組成物は、脂肪酸に由来する脂肪肝または脂肪肝に由来する急性／慢性肝疾患の治療または予防に効果的である。

本明細書で、「治療」とは、発病症状を示す対象に使われる時、疾患の進行を中断または遅延させることを意味し、前記「予防」とは発病症状を示さないが危険性の高い対象に使われる時、発病兆候を中断または遅延させることを意味する。

前述の「医薬組成物」は、必要に応じて、本発明の化合物と共に、製薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組み合わせを含むことができる。医薬組成物は、生物体内に化合物が投与されることを容易にする。化合物を投与する様々な技術が存在しており、そこには、経口、注射、エアゾール、非経口及び局所投与などが含まれるが、これらに制限されない。

本明細書で、「担体」は、細胞または組織内に化合物の付加を容易にする物質を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物体の細胞または組織内に多くの有機化合物の投入を容易にするのに通常使われる担体である。

本明細書で、「希釈剤」は、対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される物質として定義される。バッファー溶液に溶解されている塩は、当該分野で希釈剤として使われている。通常使われるバッファー溶液は、ヒト溶液の塩形態を摸倣しているホスフェートバッファー食塩水である。バッファー塩は、低い濃度で溶液のｐＨを制御できるため、バッファー希釈剤が化合物の生物学的活性を変形させることは稀である。

本明細書で、「製薬的に許容される」は、化合物の生物学的活性と物性を損傷しない性質を意味する。

本発明の化合物は、所望の目的によって、様々な製薬的投与形態に剤形化することができる。本発明に係る医薬組成物を製造する際に、活性成分、具体的に、一般式（１）の化合物、その製薬的に許容される塩または異性体を製造しようとする製剤によって選択できる様々な製薬的に許容される担体と共に混合する。例えば、本発明に係る医薬組成物は、所望の目的によって、注射用製剤、経口用製剤等に剤形化することができる。
本発明の化合物は当分野において知られている製薬用担体と賦形剤を利用する当分野において知られている方法で製剤化され、単位用量のまたは多用量の容器に入れることができる。製剤の形態は、油または水性媒体中の溶液、懸濁液または乳化液の形態であり、通常の分散剤、懸濁剤または安定化剤を含有することができる。また、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶解して使用する乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の化合物は、また、カカオバターまたはその他グリセリドのような通常の坐剤基剤を利用して坐剤形態に製剤化してもよい。経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が可能である。特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤として製造することが好ましい。固体投与形態は、本発明の化合物をスクロース、ラクトース、デンプンなどの１つまたはそれ以上の不活性希釈剤及びステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合することによって製造することができる。

必要な場合、本発明に係る化合物またはこれを含有する医薬組成物は、その他活性薬剤、例えば、他の種類の様々な作用機序を有する細胞保護剤、特に、肝保護、肝機能改善及び肝疾患の予防または治療に利用される従来薬剤−肝細胞再生促進剤、肝機能補助剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、そして繊維化抑制剤等−と組み合わせて投与することができる。

本発明に係る化合物またはこれを含有する医薬組成物は、全ての薬物−誘導性細胞壊死及び関連疾患の予防または治療剤と併用投与することができる。このような薬物は、抗生剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗凝血剤、脂質改善剤、細胞死抑制剤、抗高血圧剤、糖尿／肥満治療剤、心血管疾患治療剤、神経変性疾患治療剤、抗老化剤、及び代謝性疾患治療剤など全ての疾患群の医薬物を含む。

本発明に係る化合物またはこれを含有する医薬組成物は、毒素（toxin）などの様々な原因により誘導される細胞損傷及びこれに伴う細胞壊死及び関連疾患を予防するために使用することができる。このような原因は、活性酸素種（ＲＯＳ）、重金属、アルコール、食べ物、補充剤、放射能、ダイエットなどを含む。

式（１）化合物の投与量は、患者の体重、性別、年齢、健康状態、ダイエット、疾患の特殊な性質、薬剤の投与時時間、投与方法、薬剤混合及び疾患の重症度などの要因に基づいた医者の処方に従う。しかし、成人治療に必要な投与量は投与の頻度と強度により、１日当たり約１．０〜２，０００ｍｇ範囲が普通である。成人に筋肉内または静脈内投与時、一回投与量に分離して１日当たり普通約１．０〜３００ｍｇの全体投与量であれば十分であるが、一部患者の場合、より高い１日投与量が好ましいこともある。

本発明は、また、活性成分として、式（１）の化合物、製薬的に許容されるその塩または異性体を製薬的に許容される担体または希釈剤と共に混合する工程を含む細胞壊死及び関連疾患の予防または治療剤組成物の製造方法を提供する。

本発明に係る薬剤組成物は、肝保護と肝機能改善、急性／慢性肝疾患とこれに伴う門脈圧亢進症などの肝疾患合併症を予防または治療できるが、これに制限されない。

本発明に係る新規化合物は、肝保護及び肝機能改善効果を示すだけでなく、ウイルスもしくは薬物によって誘導される脂肪肝、肝繊維症、肝硬変など慢性肝疾患、肝炎などの急性／慢性肝疾患の予防または治療に有用に使用することができる。本発明の化合物は、また、膵臓、腎臓、脳、軟骨、心臓細胞で細胞壊死阻害効能を示した。

したがって、本発明の化合物は細胞壊死及び関連疾患の予防または治療に有用に使用することができる。

本発明は、本発明を下記製造例、実施例及び実験例により詳細に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。下記製造例及び実施例でＭはモル濃度を意味し、Ｎは正常濃度を意味する。

下記製造例及び実施例で使われた略語は以下の通りである：
Ａｃ：アセチル
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
Ｂｎ：ベンジル
ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、塩酸塩
Ｅｔ：エチル
Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｐｅｎ：イソペンチル
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル

製造例１：２−ヨード−４−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン
商業的に購入可能な４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン（２０ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、硝酸銀（２７ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）とヨウ素（４０ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。反応完結後、混合物をセライトろ過し、１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。反応物に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、表題化合物（２９ｇ、収率６９％）を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃); δ 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 6.48(br s, 2H), 2.23(s, 3H)

製造例２：２−ヨード−４−クロロ−６−ニトロ−フェニルアミン
商業的に購入可能な４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンとヨウ素を製造例１と同様の方法で反応して、表題化合物を得た。
Mass [M+1] = 298 (M+H)

製造例３：４−アミノ−３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
工程Ａ：４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル
商業的に購入可能な４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を硫酸エタノール溶液（硫酸：エタノール＝９：１，１００ｍＬ）に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応終結後、反応物をＮａＯＨ（６Ｎ）水溶液で中和し、酢酸エチルで有機物を抽出し、有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、反応物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルで再結晶して、表題化合物（９６ｇ、９２％）を得た。

工程Ｂ：４−アミノ−３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
工程Ａで得られた４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステルとヨウ素を製造例１と同様の方法で反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 210(M+1)

製造例４：（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ｐｒｏｐ−２−イニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ａ：（（Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
商業的に購入可能な（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル）（３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）とメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）と三酸化硫黄ピリジン（４．８ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、反応物に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、得られた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（２．７ｇ、９１％）を得た。
MS[M+1] = 250(M+1)

工程Ｂ：（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ｐｒｏｐ−２−イニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
トシルクロリド（１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３．４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、減圧下でアセトンを除去し、水を添加した。反応物をジエチルエーテルで抽出し、得られた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去して、トシルアジド（９．８ｇ、８８％）を得た。

得られたトシルアジド（２．４８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、商業的に購入可能なジメチルアセトホスホネート（１．９４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．２３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。工程Ａで得られた（（Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かしゆっくり加えた。炭酸カリウム（２．９４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応完結後、反応物をセライトろ過し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１．６５ｇ、６３％）を得た。
MS[M+1] = 246(M+1)

製造例５：（Ｓ）−２−エチニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
商業的に購入可能なＮ−ＢＯＣ−プロリンアルデヒドを製造例４と同様の方法で反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 196(M+1)

製造例６：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−エチニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
商業的に購入可能な（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを製造例４と同様の方法で反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 302(M+1)

製造例７：４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
商業的に購入可能な４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを製造例４と同様の方法で反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 210(M+1)

製造例８：（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ｐｒｏｐ−２−イニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
商業的に購入可能な（１−ホルミル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを製造例４と同様の方法で反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 246(M+1)

製造例９：（Ｒ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ａ：（Ｓ）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１１．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）と２，２−ジメトキシプロパン（２００ｍＬ）に溶解し、トルエン−４−スルホン酸（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応完結後、トリエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１１．４ｇ、９２％）を得た。

工程Ｂ：（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸３−ｔ−ブチルエステル
工程Ａで得られた（Ｒ）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１１．４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド（１．５Ｍトルエン、６６ｍＬ）を−７８℃で添加した。室温に昇温しながら、混合物を１８時間撹拌した。反応完結後、メタノール（２０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１Ｎ、２００ｍＬ）溶液をゆっくり添加し、有機物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（９．７ｇ、９５％）を得た。

工程Ｃ：（Ｒ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ｂで得られた（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸３−ｔ−ブチルエステルを製造例４と同様の方法で反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 226(M+1)

製造例１０：［（Ｒ）−１−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ａ：［（Ｒ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−ベンジル−プロパ−２−イニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
製造例９で得られた（Ｒ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と製造例２で得られた２−ヨード−４−クロロ−６−ニトロ−フェニルアミン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（２．０４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物室温で８時間撹拌した。反応終結後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１．７５ｇ、６３％）を得た。
MS[M+1] = 416(M+1)

工程Ｂ：［（Ｒ）−１−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ａで得られた［（Ｒ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−ベンジル−ｐｒｏｐ−２−イニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．７５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−ピロリジノン（１５ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９４４ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（６７４ｍｇ、３９％）を得た。
MS[M+1] = 416(M+1)

製造例１１〜２３：
商業的に購入可能であるか、製造例４〜９で得られたアセチレン化合物と製造例１及び２で得られたヨウ素化合物を製造例１１と同様の方法で反応して、下記表１の製造例化合物を得た。

実施例１：４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン

工程Ａ：（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール
製造例２０で得られた５−クロロ−７−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インドール（１．９５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、トルエン−４−スルホン酸（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応完結後、重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、減圧下で溶媒を除去し、反応物を水とメタノールで再結晶して、表題化合物（１．２０ｇ、５.３０ｍｍｏｌ）を得た。
MS[M+1] = 227(M+1)

工程Ｂ：５−クロロ−２−ヨードメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程Ａで得られた（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール（１５５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２６９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、ヨウ素（２６１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応完結後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、６６％）を得た。
MS[M+1] = 337(M+1)

工程Ｃ：４−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
工程Ｂで得られた５−クロロ−２−ヨードメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、ピペラジン−２−オン（１１１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１８時間撹拌した。反応完結後、減圧下で溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を添加した。有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８９ｍｇ、７８％）を得た。
MS[M+1] = 309(M+1)

工程Ｄ：４−（７−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
工程Ｃで得られた４−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１５６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）と鉄粉（８２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１時間撹拌した。反応完結後、反応物をセライトろ過し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、反応物をジクロロメタンとヘキサンで再結晶して、表題化合物（６９ｍｇ、８５％）を得た。
MS[M+1] = 279(M+1)

工程Ｅ：４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
工程Ｄで得られた４−（７−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、シクロペンタンオン（０．３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完結後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１５ｍｇ、収率４５％）を得た。
MS[M+1] = 347(M+1)

実施例２：４−｛２−［５−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−２−オン

工程Ａ：４−｛５−クロロ−２−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
製造例２１で得られた５−クロロ−７−ニトロ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドールを実施例１と同様に反応して、４−｛５−クロロ−２−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
MS[M+1] = 476 (M+1)

工程Ｂ：４−｛２−［５−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−２−オン
工程Ａで得られた４−｛５−クロロ−２−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応完結後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（６０ｍｇ、収率６０％）を得た。
MS[M+1] = 376(M+1)

実施例３：４−｛２−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−２−オン

実施例２で得られた４−｛２−［５−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と酢酸無水物（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応完結後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１６ｍｇ、収率４８％）を得た。
MS[M+1] = 418(M+1)

実施例４：（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール

製造例２０で得られた５−クロロ−７−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インドールとシクロペンタノンを実施例１の工程Ｄ、Ｅ、及びＡに従って順に反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 265(M+1)

実施例５：２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール

製造例２１で得られた５−クロロ−７−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシエチル）−１Ｈ−インドールとシクロペンタノンを実施例１の工程Ｄ、Ｅ、及びＡに従って順に反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 279(M+1)

実施例６〜２５
製造例１９〜２１で得られた化合物と商業的に購入可能なアミン及びカルボニル化合物を実施例１と同様の方法で反応して、下記表２の実施例化合物を得た。

実施例２６：（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン

製造例２２で得られた２−シクロヘキシル−５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールを実施例１の工程Ｄ及びＥに従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 297(M+1)

実施例２７：［２−（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチルアミン

製造例１６で得られた［（Ｒ）−１−（５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを実施例１の工程ＤとＥに従って順に反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 434(M+1)

工程Ｂ：［２−（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチルアミン
工程Ａで得られた［（Ｒ）−１−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを実施例２の工程Ｂに従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 334(M+1)

実施例２８：｛２−［（Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−２−フェニル−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチルアミン

実施例２７で得られた［２−（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチルアミンとシクロヘキシルアセトアルデヒドを実施例１の工程２に従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 444(M+1)

実施例２９：ベンジル−｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン

工程Ａ：［２−（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−ベンジル−アミン

製造例１０で得られた［（Ｒ）−１−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとベンズアルデヒドを実施例２７に従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 376(M+1)

工程Ｂ：ベンジル−｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン
工程Ａで得られた化合物と３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを実施例１の工程２及び実施例２の工程Ｂに従って順に反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 445(M+1)

実施例３０：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニルエチル］−アセトアミド

工程Ａ：｛［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例２９の工程Ａで得られた化合物［２−（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−ベンジル−アミン（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。ＢＯＣ−グリシン（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で８時間撹拌した。反応完結後、１Ｎ−塩酸溶液を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応物をろ過し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（３２ｍｇ、収率９８％）を得た。
MS[M+1] = 533(M+1)

工程Ｂ：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニルエチル］−アセトアミド
工程Ａで得られた化合物を実施例２の工程Ｂに従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 433(M+1)

実施例３１：Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−グアニジン

工程Ａ：Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ’，Ｎ’’−ジＢＯＣ−グアニジン
実施例２９の工程Ａで得られた化合物［２−（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−ベンジル−アミン（１５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と商業的に購入可能な｛［（Ｅ）−ｔ−ブトキシカルボニルイミノ］−ピラゾール−１−イル−メチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応完結後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（１７ｍｇ、収率６９％）を得た。
MS[M+1] = 618(M+1)

工程Ｂ：Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−グアニジン
工程Ａで得られたＮ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ’,Ｎ’’−ジＢＯＣ−グアニジンを実施例２の工程Ｂに従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 418(M+1)

実施例３２〜３６：
製造例１６〜１８で得られたインドール化合物と商業的に購入可能なカルボニル化合物に対して、実施例２７〜３１の方法を選択的に行って、下記表３の実施例化合物を得た。

実施例３７：（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール

工程Ａ：［５−クロロ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン
製造例２３で得られた（Ｓ）−４−（５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを実施例２７に従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 334(M+1)

工程Ｂ：（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール
工程Ａで得られた［５−クロロ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン（３０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をまたメタノール（１０ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率５７％）を得た。
MS[M+1] = 294(M+1)

実施例３８：（（Ｓ）−５−クロロ−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビス−（３−メチル−ブチル）−アミン

製造例１１で得られた（Ｓ）−１−ＢＯＣ−２−（７−ニトロ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジンとイソブチルアルデヒドを実施例１の工程Ｄ、Ｅ、及び実施例２の工程Ｂに従って順に反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 376(M+1)

実施例３９〜４６
製造例１１〜１２で得られた化合物と商業的に購入可能なカルボニル化合物に対して、実施例１の工程Ｄ及びE、実施例２の工程Ｂ、または実施例３１の方法を選択的に行って、下記表の実施例化合物を合成した。

実施例４７：Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−グアニジン

工程Ａ：（（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル
実施例３８で得られた（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とクロロメチルアセテート（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。重炭酸ナトリウムで反応を終結し、反応物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、分取ＴＬＣで分離して、表題化合物（５５ｍｇ、収率７７％）を得た。

工程Ｂ：（（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−酢酸
工程Ａで得られた（（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（５３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応終結後、減圧下で溶媒を除去し、反応物を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物（４１．９ｍｇ、収率８２％）を得た。

工程Ｃ：Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−グアニジン
工程Ｂで得られた（（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−酢酸とグアニジン塩酸塩を実施例３０の工程Ａに従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 475(M+1)

実施例４８〜５４：
製造例１３〜１４で得られたインドール化合物と商業的に購入可能なカルボニル化合物を実施例１の工程Ｄ、Ｅ、及び実施例２の工程Ｂに従って順に反応して、下記表の実施例化合物を得た。

実施例５５：［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
工程Ａ：２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
製造例１５で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。１８時間室温で撹拌した。反応終結後、０．５ＮＨＣｌ（６ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を添加して再結晶し、反応物をろ過して、表題化合物（１９６ｍｇ、収率９１％）を得た。
MS[M+1] = 390(M+1)

工程Ｂ：４−（５−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ａで得られた２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（５２．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とイソブチルクロロホルメート（７１．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。反応終結後、反応物に水素化ホウ素ナトリウム（５９．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、メタノール（２ｍＬ）をゆっくり添加した後、混合物を１時間撹拌した。反応終結後、１Ｎ塩酸溶液を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出し、反応有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過から減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（８５ｍｇ、収率４５％）を得た。
MS[M+1] = 376(M+1)

工程Ｃ：４−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
工程Ｂで得られた４−（５−ヒドロキシメチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１，１−ジオキソ−チオモルホリン（９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、ヨウ素（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応終結後、重炭酸ナトリウム溶液を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出し、反応有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液から減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物（４９ｍｇ、収率４４％）を得た。
MS[M+1] = 493(M+1)

工程Ｄ：［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
工程Ｃで得られた４−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル及びテトラヒドロピラン−４−オンを実施例１の工程Ｄ及びＥ、実施例２の工程Ｂに従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 461(M+1)

実施例５６：１−｛４−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン

実施例５５で得られた［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンと酢酸無水物を実施例３に従って反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 489(M+1)

実施例５７：（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン

製造例２２で得られた２−シクロヘキシル−５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールとシクロペンタンオンを実施例１の工程Ｄ及びＥと同様の方法で反応して、表題化合物を得た。
MS[M+1] = 297(M+1)

実験例１：肝細胞毒性誘導物質に対する実施例化合物の肝細胞保護効果の測定及び分析
細胞内外部から様々な攻撃を受けると、大きく、自然死（apoptosis）または壊死（necrosis）の２種類に細胞死の機序が作動される。本実験例は、このような細胞死の機序を利用してラットから分離した初代肝細胞（primary hepatocyte）を臨床で深刻な肝毒性の副作用があるものとして知らされた薬物または細胞死を誘導する種々化学物質で処理し、２４〜４８時間後に、実施例で合成された化合物の肝細胞保護効果を測定した。肝細胞死誘導物質には、ＣＣｌ_４、ＡｃｔＤ、Ｈ_２Ｏ_２、ドキソルビシン（doxorubicin）、抗−Ｆａｓ抗体／アクチノマイシンＤ（anti-Fas Ab/Actinomycin D）、アセトアミノフェン（acetoaminophen）、ＥｔＯＨ、ＣｄＣｌ_２、パルミテート（palmitate）、ステアレート（stearate）、シクロフェスファミド（cyclophosphamide）、テルフェナジン（terfenadine）、ジクロフェナック（diclofenac）、シンバスタチン（simvastatin）、アデフォビル（adefovir）を使用した。初代肝細胞の分離は、ＳｅｇｌｅｎＰＯ（Experimental Cell Research 74 (1972), pp. 450-454）の方法を利用した。簡略に説明すれば、肝細胞（hepatocyte）を２段階コラゲナーゼ潅流方法（two-step collagenase perfusion method）によって分離した後、パーコール勾配（Kreamer BL et al., In Vitro Cellular & Developmental Biology 22 (1986), pp. 201-211）を使用して１０分間低速（５００ｒｐｍ）で遠心分離し、死細胞を除去した。このと、細胞の生存度（viability）は、９０％またはそれの以上維持された。ＨｅｐａｔｏＺＹＭＥｍｅｄｉａ（Gibco BRL）に懸濁して、細胞の数を計算した。１．５×１０^４個の細胞をコラーゲン（collagen）コートした９６ウェルプレート（BD Biocoat）に１００μＬ入れ、３〜４時間細胞をｊ底部に接着させた。

肝細胞保護効果を確認するために、前記接着された細胞を実施例化合物で３０分間前処理した。このとき、実施例化合物の濃度は、実験に応じて３０μＭ、１０μＭまたは１μＭから２倍または３倍と５段階連続希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％になるようにした。化合物で処理してから３０分後、肝細胞死誘導物質または肝毒性薬物を表５に示された濃度で処理し、２４時間または４８時間後に細胞の生存度を測定して、肝細胞保護効果を評価した。細胞の生存度は、ＷＳＴ−１（MK-400, Takeda）方法で吸光度４４０ｎｍで測定した。実施例化合物の肝細胞保護効果は、測定値から計算して「ＥＣ_５０」で示した。このとき、“ＥＣ_５０”は、実験で観察される最大保護効果の５０％を示す化合物の濃度を意味する。

実施例化合物の好ましいＥＣ_５０は、３０μＭであり、より好ましくは、１０μＭ以下、特に好ましくは、１μＭ以下である。代表的な実施例化合物のドキソルビシンに対するＥＣ_５０値は表５に示した。

実験例２：肝細胞及び種々組織由来の他の細胞でｔＢＨＰ（ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド；ｔ−ＢｕＯＯＨ）を処理した際の保護効果
１）肝細胞（primary hepatocyte）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
肝細胞分離は、実験例１と同様の方法で行った。ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ＋１０％ＦＢＳ＋１×抗生物質）培地で懸濁して、プレートに肝細胞を分注した。肝細胞を分注してから２４時間後、化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ連続希釈し、３０分間前処理した。ｔＢＨＰを最終濃度３００μＭで処理し、１時間後に保護効果を測定した。実験例１と同じようにＷＳＴ−１（Ｔａｋｅｄａ、１０μＬ）を１時間３０分間処理した後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（Molecular Device）を使用して４４０ｎｍで吸光度を測定し、ＥＣ_５０値を計算した。

２）膵臓細胞（Ｌｉｎｍ５Ｆ）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
膵臓細胞に対する保護効果を測定するために、まずβ細胞の一つであるＬｉｎｍ５Ｆ細胞を２μ×１０^４個ずつ９６ウェルプレートに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ希釈し、各ウェルに１時間処理した。ｔＢＨＰを最終濃度が４００μＭになるように処理し、５時間さらに培養した。保護効果は、細胞の総タンパク質量を染色するＳＲＢ（Sulforhodamine B Protein）方法を使用して測定した。簡略に説明すれば、細胞を５時間培養した後、４％ホルムアルデヒド溶液を各ウェルに５０μＬずつ添加して固定し、３０分程度室温に保管した。培地を捨て、蒸留水で各ウェルを２〜３回洗浄した後、プレートを５０℃オーブンで乾燥させた。ＳＲＢ溶液を各ウェルに５０μＬずつ入れた後、３０分程度室温に置いた。ＳＲＢ溶液を除去した後、１％酢酸溶液でプレートを２〜３回洗浄した。プレートを５０℃オーブンで乾燥させた後、１０ｍＭＴｒｉｓ１００μＬを入れ、細胞内タンパク質を染色しているＳＲＢを溶出させた。ＳｐｅｃｔｒＭａｘを使用して、５９０ｎｍと６５０ｎｍで吸光度を測定した後、５９０ｎｍの吸光度で６５０ｎｍの吸光度値を差し引いてＥＣ_５０値を計算した。

３）心臓細胞（Ｈ９Ｃ２、シロネズミ心筋細胞）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
心臓細胞に対する保護効果を確認するために、Ｈ９Ｃ２細胞を１．５×１０^４個ずつ分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ連続希釈して各ウェルに処理し、４５分間培養した。ｔＢＨＰを最終濃度が４００μＭになるように処理し、２時間培養した。各化合物の保護効果を前記２）のＬｉｎｍ５Ｆと同じＳＲＢ方法で測定した。

４）腎臓細胞（ＬＬＣ−ＰＫ１）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
腎臓細胞に対する保護効果を測定するために、４×１０^４個の細胞を各ウェルに分注し、２４時間培養した。実施例化合物を最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように処理して、３０分間培養した。４００μＭｔＢＨＰを処理し、６時間さらに培養した。各化合物の保護効果を前記２）のＬｉｎｍ５Ｆと同じＳＲＢ方法で測定した。

５）軟骨細胞（chondrocyte）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
軟骨細胞に対する保護効果を測定するために、まず、１６週齢ＳＤラット（体重：４５０−４６０ｇ）の２つの後肢から軟骨細胞を分離した。分離方法は、次の通りである。シロネズミ後肢の膝部位から軟骨を分離し、ＰＢＳ（＋１×抗生物質）が含有された１００パイプレートに移した。ＰＢＳは氷浴に入れ、４℃を維持した。新しいＰＢＳに交換し、１０００ｒｐｍで遠心分離した。ＰＢＳを除去し、３７℃の１×トリプシン（トリプシン、Ｇｉｂｃｏ）３ｍＬを添加し、１５分間処理した。遠心分離後、上清を捨て、再びＰＢＳで洗浄した。遠心分離し、上清を捨てた。ここに０．２％コラゲナーゼ（Worthington, type II）を入れ、回転させ、３７℃培養器で一晩培養して、細胞を分離した。フィルタリングした細胞溶液を遠心分離し、上清を捨てた。ＰＢＳで洗浄した後、１０ｍＬＤＭＥＭ／Ｆ−１２（Ｇｉｂｃｏ、１０％ＦＢＳ）に懸濁し、２×１０^４個の細胞を各ウェルに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ希釈し、１時間処理し、ｔＢＨＰを最終濃度が５００μＭになるように処理し、３時間培養した。各化合物の保護効果を前記２）のＬｉｎｍ５Ｆと同じＳＲＢ染色方法で測定した。

６）脳細胞（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ）にｔＢＨＰを処理した場合の保護効果
化合物の脳細胞に対する保護効果を確認するために、脳細胞２×１０^４個を、ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、１０％ＦＢＳ）を使用して９６ウェルに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１μＭになるように３倍ずつ連続希釈し、１時間処理した。ｔＢＨＰを最終濃度が４００μＭになるように処理し、６時間培養した。各ウェルから５０μＬずつ培地を取り、ＬＤＨアッセイ（Promega）を行った。ＬＤＨアッセイ（Promega）では培地５０μＬにアッセイ溶液５０μＬを混合した後、３０分間室温で反応し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（Molecular Device）を利用して４９０ｎｍで吸光度を測定した。

前記結果から分かるように、本発明に係る新規化合物は、肝保護及び肝機能改善効果を示すだけでなく、脂肪肝、肝繊維症、肝硬変など慢性肝疾患、ウイルスまたは薬物によって誘導される肝炎などのような急性／慢性肝疾患の予防または治療に有用に使用できる。本発明の化合物は、また、膵臓、腎臓、脳、軟骨、心臓細胞で細胞壊死阻害効能を示した。

従って、本発明の化合物は、細胞壊死及び関連疾患の予防または治療に有用に使用することができる。

本発明が属する技術分野における通常の知識を有した者であれば、前記内容に基づいて発明の範疇内で様々な応用及び変形を遂行することが可能である。

Claims

下記式（１）のインドール化合物、または製薬的に許容されるその塩もしくは異性体：

（１）
［式中、
ｍは、１〜３の数であり、
ｎは、０〜２の数であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員環である）を表し、
Ｒ２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｒ６
｛ここで、
Ａは、Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルキルを表すか、それぞれ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、６〜１０員アリールを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−ＳＯ_２Ｒ７
（ここで、Ｒ７は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはアリルを表すか、６〜１０員アリールを表すか、それぞれＮ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソで適宜置換されていてもよい４〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す）
を表す｝を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ７を表し、
Ｒ４は、水素またはＸＲ８Ｒ９
｛ここで、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはＺ−Ｒ１０
（ここで、Ｚは−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−を表し、
Ｒ１０は、水素、アミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたは−（ＮＨ）_ｒＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２（ｒは０または１の数である）を表すか、それぞれＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す）
を表す｝を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシを表すか、６〜１０員アリールまたは６〜１０員アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシを表すか、あるいはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、適宜オキソを含んでいてもよい−（ＣＨ_２）_ｎ−４〜９員ヘテロシクリルを表し、
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、下記構造

（式中、Ｒ５及びＲ８は、前記定義と同義である）
を形成していてもよく、
前記で、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環及びヘテロアリールは適宜置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ及びオキソよりなる群から選択される１つまたはそれ以上である］。
ｍが、１〜３の数であり、
ｎが、０〜２の数であり、
Ｒ１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員環である）を表し、
Ｒ２が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｒ６
｛ここで、
Ａは、Ｃ_４−Ｃ_６−シクロアルキルを表すか、それぞれＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、６〜１０員アリールを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−ＳＯ_２Ｒ７
（ここで、Ｒ７は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表すか、６〜１０員アリールを表すか、それぞれＮ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソで適宜置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す）
を表す｝を表し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ７を表し、
Ｒ４が、水素またはＸＲ８Ｒ９
｛ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素またはＺ−Ｒ１０
（ここで、Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−を表し、
Ｒ１０は、水素、アミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたは−（ＮＨ）_ｒＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２（ｒは０または１の数である）を表すか、それぞれＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、適宜アミノ置換されていてもよい４〜８員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す）
を表す｝を表し、
Ｒ５が、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシを表すか、６〜１０員環アリールもしくは６〜１０員環アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシを表すか、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、適宜オキソを含んでいてもよく、適宜ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_ｎ−４〜９員ヘテロシクリルを表し、
Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している原子と一緒になって、下記構造

（式中、Ｒ５及びＲ８は、前記定義と同義である）
を形成していてもよい、請求項１に記載の化合物。
下記式（１ａ）または（１ｂ）である、請求項１に記載の化合物：

（１ａ）

（１ｂ）
（式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、請求項１に記載の定義と同義である）。
式（１ｂ）の環が、シクロヘキシル、ピロリジンまたはピペリジンを表す、請求項３に記載の化合物。
Ｒ１が、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表すか、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ１が、水素、イソペンチルまたはテトラヒドロピランを表す、請求項５に記載の化合物。
Ｒ２が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｒ６
｛ここで、ｎは、０〜２の数であり、
Ａは、Ｃ_４−Ｃ_６−シクロアルキルを表すか、Ｎ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクリルを表すか、フェニルを表し、
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−ＳＯ_２Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルを表す）
を表す｝を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ２が、イソペンチル、シクロペンチル、ベンジル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１−アセチル−ピペリジン、テトラヒドロピラン−２−イルメチルまたはピペリジン−４−イルメチルを表す、請求項７に記載の化合物。
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ７
（ここで、ｎは、０〜２の数であり、
Ｒ７は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表すか、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、オキソで適宜置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルを表す）を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ３が、水素、メチル、クロロまたは１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチルを表す、請求項９に記載の化合物。
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、６〜１０員アリール、６〜１０員アリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルオキシ、あるいはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、オキソを適宜含んでいてもよく、適宜ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ_２）_ｎ−４〜９員ヘテロシクリル（ここで、ｎは、０〜２の数である）を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、１，１−ジオキソチオモルホリン、２−オキソピペラジン、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル、モルホリンまたはフェニルを表す、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ８が、水素またはＺ−Ｒ１０
｛ここで、Ｚは−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−（ここで、ｎは、０〜２の数である）を表し、
Ｒ１０は、水素、アミノ、Ｃ_４−Ｃ_６−シクロアルキルまたは−（ＮＨ）_ｒＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２（ここで、ｒは、０または１である）を表すか、それぞれＮ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、適宜アミノ置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す｝を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ８が、水素、シクロヘキシル−エチル、２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル、ピロリジン、３−アミノ−トリアゾール−５−カルボニル、アミノメチル−カルボニル、ＮＨ_２（ＮＨ＝）Ｃ−、ＮＨ_２（ＮＨ＝）Ｃ−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、２−アミノ−チアゾール−４−イルメチル、シクロペンチル−メチル、ＮＨ_２（ＮＨ＝）Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−またはアセチルを表す、請求項１に記載の化合物。
下記群から選択される請求項１に記載の化合物：
４−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン；
４−｛２−［５−クロロ−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−２−オン；
４−｛２−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−２−オン；
（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール；
４−｛５−メチル−７−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン；
［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
シクロペンチル−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−アミン；
４−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
１−（４−｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
４−［２−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン；
４−（２−｛５−クロロ−７−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−２−オン；
４−（２−｛５−クロロ−７−［（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン；
４−｛５−クロロ−７−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン；
｛５−クロロ−２−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
｛５−クロロ−２−［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
４−（２−｛５−クロロ−７−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−２−オン；
｛５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
［５−クロロ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミン；
シクロペンチル−（５−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
［２−（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチルアミン；
｛２−［（Ｒ）−１−（２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−２−フェニル−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
ベンジル−｛５−クロロ−２−［（Ｒ）−２−フェニル−１−（ピロリジン−３−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アミン；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニルエチル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−グアニジン；
｛２−［（Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−２−フェニル−エチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
（２−｛（Ｓ）−１−［（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−（３−メチル−ブチル）−アミン；
３−アミノ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−アミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−７−（３−メチル−ブチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−ベンジルアミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−フェニル−エチル］−２−グアニジノ−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール；
（（Ｓ）−５−クロロ−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビス−（３−メチル−ブチル）−アミン；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキサアミジン；
（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボキサアミジン；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−７−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキサアミジン；
［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−［１，３’］ビピロリジン−２−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル］−シクロペンチル−アミン；
（（Ｓ）−［１，３’］ビピロリジン−２−イル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
｛２−［（Ｓ）−１−（２−アミノ−チアゾール−４−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル｝−シクロペンチル−アミン；
［５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−シクロペンチルメチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−ビス−（３−メチル−ブチル）−アミン；
（（Ｓ）−［１，３’］ビピロリジン−２−イル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビス−（３−メチル−ブチル）−アミン；
Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−｛７−［ビス−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−グアニジン；
（５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
（５−クロロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
シクロペンチル−（５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；
１−［４−（７−シクロペンチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
（５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
（５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ビス−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；
１−｛４−［５−メチル−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−シクロペンチル−アミン；
［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−７−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン；及び
１−｛４−［５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン。
活性成分として、治療学的有効量の請求項１に記載の式（１）の化合物、製薬的に許容されるその塩または異性体を、製薬的に許容される担体または希釈剤と共に含有することを特徴とする、細胞壊死及び関連疾患を予防または治療するための組成物。
細胞壊死及び関連疾患が、急性／慢性肝疾患、神経変性疾患、虚血性疾患、糖尿病、膵臓炎、バクテリア性／ウイルス性敗血症、壊死性直腸結腸炎（necrotizing proctocolitis）、嚢胞性繊維症、リウマチ性関節炎、変性性関節炎、腎症、バクテリア感染、ウイルス感染、多発性硬化症、白血病、リンパ腫、新生児性呼吸促迫症候群、窒息、結核、子宮内膜症、血管衰弱症、乾癬、凍傷、ステロイド処理合併症、壊疽病、圧痛、血色素尿症、熱傷、高熱症、クローン病、セリアック病、コンパートメント症候群、脊髄損傷、糸球体腎炎、筋ジストロフィー、遺伝性代謝疾患、マイコプラズマ疾患、炭疽病、アンダーソン病、先天性ミトコンドリア病、フェニルケトン尿症、胎盤梗塞、梅毒及び無菌壊死よりなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
細胞壊死及び関連疾患が、薬物及び毒性物質による疾患であり、アルコール中毒及びコカイン、薬物、抗生剤、抗癌剤、アドリアマイシン、フロマイシン、ブレオマイシン、ＮＳＡＩＤ、シクロスポリン、化学毒素、毒ガス、農薬、重金属への露出、またはこれらの投与若しくは自己投与と関連した壊死、放射能／ＵＶへの露出による損傷、及びこれと関連した細胞壊死よりなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
肝保護、肝機能改善及び肝疾患の予防または治療のための、請求項１６に記載の組成物。
肝疾患が、肝移植、ウイルスもしくは薬物によるアルコール性もしくは非アルコール性の脂肪肝、肝繊維症、肝硬変、および肝炎よりなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
肝疾患が、アルコール性の急性／慢性肝疾患である、請求項１９に記載の組成物。
肝疾患が、脂肪酸に由来する脂肪肝または脂肪肝に由来する急性／慢性肝疾患である、請求項１９に記載の組成物。
肝疾患が、活性酸素種（ＲＯＳ）により介在される、請求項１９に記載の組成物。
肝疾患が、重金属により介在される、請求項１９に記載の組成物。
薬物−誘導性細胞壊死及び関連疾患の予防または治療剤と併用投与される、請求項１６に記載の組成物。
薬物−誘導性細胞壊死及び関連疾患の予防または治療剤が、抗生剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗凝血剤、脂質改善剤、細胞死抑制剤、抗高血圧剤、糖尿／肥満治療剤、心血管疾患治療剤、神経変性疾患治療剤、抗老化剤、及び代謝性疾患治療剤よりなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
肝細胞再生促進剤、肝機能補助剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、及び繊維化抑制剤よりなる群から選択される薬剤と併用投与される、請求項１９に記載の組成物。
神経変性疾患が、認知症、パーキンソン病またはハンチントン病である、請求項１７に記載の組成物。
虚血性疾患が、心臓疾患、再潅流損傷、虚血性脳卒中または虚血性損傷である、請求項１７に記載の組成物。
糖尿病が、膵臓細胞破壊物質による糖尿病、糖尿病性合併症または糖尿病性血管疾患である、請求項１７に記載の組成物。
糖尿病が、ウイルス、高血糖、脂肪酸、ダイエット、毒素またはストレプトシンにより介在される、請求項３０に記載の組成物。
活性成分として、請求項１に記載の化合物、製薬的に許容されるその塩または異性体を、製薬的に許容される担体と共に混合する工程を含む、細胞壊死及び関連疾患の予防または治療のための組成物の製造方法。