KR101098584B1 - 세포괴사 저해제로서의 인돌 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체, 및 이를 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
Figure 112008058710711-pat00001
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, A 및 n은 명세서에 정의한 바와 같다.
인돌 화합물, 세포괴사, 예방 또는 치료제

Description

세포괴사 저해제로서의 인돌 화합물 {Indole compounds as an inhibitor of cellular necrosis}
본 발명은 화학식 (1)의 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체, 및 이를 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
세포사멸과 관련된 대다수의 연구는 programmed cell death (PCD)라고 알려진 세포의 자연사 (apoptosis)에 집중되어 왔으며 캐스파제 (caspase)라는 효소가 발견됨으로써 많은 제약사들에 의해 캐스파제 억제제를 이용한 약물 개발이 지난 10년 동안 진행되어 왔다. 그러나 아직까지 FDA의 승인을 받은 약물은 거의 없는 실정이다. 이는 세포의 자연사는 생리적 상황에서 일어나는 세포사멸로서 체내의 항상성 (homeostasis)을 유지시키는 방어기전에 기인할 가능성이 크기 때문이다. 이와는 대조적으로, 세포괴사 (necrosis)는 주로 병적인 상황에서 일어나는 세포사멸로써 거의 대다수의 경우 염증 (inflammation) 반응을 동반하는 특징을 지니고 있다. 세포괴사는 오랜 연구기간 동안 비조절적 (uncontrolled) 세포사멸이라 알려졌으나 최근의 연구결과 (Proskurykakov SY et al. 2002, Biochemistry)는 세포괴사를 능동적/조절적 (active/controlled) 세포사멸 현상으로 보고하였다. 세포괴사에 의해서 유발되는 질병은 허혈성 (ischemic, 예를 들어 심근경색, 뇌졸중, 신경색), 신경퇴행성 (neurodegenerative), 그리고 염증성 (inflammatory) 질환이 대표적이다. 세포괴사는 병적인 상황에서의 비조절적 사고사로서 이의 작용기전, 분자 타겟 및 신호 전달체계 등이 거의 연구되어 있지 않기 때문에 세포괴사가 원인이 되는 허혈성, 신경퇴행성, 그리고 염증성 질환을 치료하고 세포괴사의 생물학적, 병리적 원인을 밝히기 위해 이러한 세포 괴사 억제 물질을 발견하여 개발하는 것은 매우 시급한 일이다.
본 발명에 따른 인돌 유도체는 의약적으로 매우 유용한 구조로서, 이들 구조에 대해 발표된 연구결과가 많이 있으며, 그중에는 글루코키나아제에 대해 활성이 있다고 보고한 특허 WO2006/112549, 항종양 및 심혈관 생성 저해제로 유용하다고 보고한 특허 WO95/07276, 및 항생제로 사용할 수 있다고 보고한 특허 WO2004/018428 등이 대표적이다.
이에 본 발명자들은 상기 설명한 기술적 배경하에 세포괴사 및 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타낼 뿐아니라, 특히 간 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 개발하고자 집중적이고 광범위한 연구를 수행하였으며, 그 결과 하기 설명하는 바와 같은 화학식 (1)의 치환된 인돌 유도체가 세포괴사 및 관련 질환의 예방과 치료에 탁월한 효과를 보임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 신규한 인돌 유도체를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환, 특히 간 보호, 간 기능 개선 및 급, 만성 간 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 그의 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 조성물을 사용하여 세포괴사 및 관련 질환, 특히 간 보호, 간 기능 개선 및 급, 만성 간 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공함을 목적으로 한다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112008058710711-pat00002
상기 식에서,
n은 0 내지 3의 수이고,
A는 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내며,
R1은 R5-X-B-X’- 이고,
B 는 직접결합을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
X 및 X’는 각각 독립적으로 직접결합을 나타내거나, -NR6-, -CO-, -CONR6-, -CO2-, -OC(O)-, -S(O)m-, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-, -NR6CO-, -(R6O)2P(O)- 및 -NHCO2- 로 이루어진 그룹에서 선택되고, m은 0 내지 3의 수이며, R6는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고,
R5는 수소, 니트릴, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 아릴을 나 타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며 임의로 옥소 또는 알킬에 의해 치환된 단일 또는 융합환의 3 내지 10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
R5 및 R6는 함께 결합되어 4 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
R2는 -(CR8R9)p-Y-R7을 나타내고,
p는 0 내지 2의 수이며,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 함께 결합되어 4 내지 8원 환을 형성할 수 있고,
Y는 직접결합을 나타내거나, -O-, -S-, -NR6-, -NR6C(O)-, -CO2-, -C(O)-, -C(O)NR6-, -S(O)q-, 및 -S(O)qNR6 -로 이루어진 그룹에서 선택되며, q는 0 내지 2의 수이고,
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 니트로, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내거나, 각각 N, S 및 O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 임의로 옥소를 포함하는 3 내지 10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
R3는 수소, 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬 또는 -(CH2)q-헤테로사이클을 나타내 고,
R4는 -(CH2)p-D-R10을 나타내며,
D는 직접결합을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하는 사이클로알킬을 나타내거나, 아릴을 나타내거나, 각각 N, S 및 O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
R10은 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐 또는 -(CH2)p-NR8R9를 나타내고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴알콕시 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 치환기에 대한 정의에서, 용어 ‘알킬’은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”일 수 있다. “알케닐(alkenyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, “알키닐(alkynyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의 미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 ‘알콕시’는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 ‘사이클로알킬’은 달리 정의하지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모 노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 ‘헤테로아릴’은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 ‘헤테로사이클’은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원, 바람직하게는 4~8원, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명 이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물에서도 바람직한 화합물은,
n은 0 내지 3의 수이고,
A는 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내며,
R1은 R5-X-B-X’- 이고,
B 는 직접결합을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
X 및 X’는 각각 독립적으로 직접결합을 나타내거나, -NR6-, -CO-, -CONR6-, -CO2-, -OC(O)-, -S(O)2-, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-, -NR6CO-, -(R6O)2P(O)- 및 -NHCO2- 로 이루어진 그룹에서 선택되고, m은 0 내지 3의 수이며, R6는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타내고,
R5는 수소, 니트릴, 하이드록시, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 할로페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 옥소 또는 할로게노-C1-C6-알킬에 의해 치환된 단일 또는 융합환 5 내지 10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
R5 및 R6는 함께 결합되어 4 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
R2는 -(CR8R9)p-Y-R7이고,
p는 0 내지 2의 수이며,
R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 함께 결합되어 5 또는 6원 환을 형성할 수 있고,
Y는 직접결합을 나타내거나, -O-, -NR6-, -NR6C(O)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR6-, 및 -S(O)q-로 이루어진 그룹에서 선택되며, q는 0 내지 2의 수이고,
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬 또는 할로게노-C1-C6-알킬을 나타내거나, 임의로 C1-C6-알킬설포닐에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
R3는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)-C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로사이클을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 헤테로원자 를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 환이고,
R4는 -(CH2)p-D-R10이며,
D는 직접결합을 나타내거나, 임의로 옥소를 포함하는 C3-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R10은 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카보닐, 할로게노-C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬설포닐 또는 -(CH2)p-NR8R9를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물에서, 치환기 A는 더욱 바람직하게는 하기 화학식 (i) 내지 (viii)로 표시되는 구조의 환일 수 있으며, 하기 식에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타낸다.
Figure 112008058710711-pat00003
치환기 A는 가장 바람직하게는 4,5-디하이드로-티아졸, 티아졸, 옥사졸린, 옥사디아졸 및 이소옥사디아졸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R1의 R5-X-B-X’-에서 치환기 B는 더욱 바람직하게는 직접결합을 나타내거나, 이미다졸 또는 옥사디아졸을 나타내거나, N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내며, 가장 바람직하게는 하기 화학식 (ix) 내지 (xii)로 표시되는 구조일 수 있다.
Figure 112008058710711-pat00004
치환기 X는 더욱 바람직하게는 직접결합을 나타내거나, -CO-, -CONR6-, -CO2-, -SO2-, -(CH2)m-, 및 -O-(CH2)m-으로 이루어진 그룹에서 선택되며, m은 0 내지 2의 수이고, R6는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타낸다. 가장 바람직한 예에서, 치환기 X는 -CO-, -CONH-, -CO2-, -SO2-, -(CH2)2-, -O- 및 -O-CH2-로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 X’는 더욱 바람직하게는 직접결합을 나타내거나, -(CH2)2-, -NH-, -CO-, -CO2-, -CONH-, -S(O)2-, -(R6O)2P(O)-, -NHC(O)- 및 -NHCO2-로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R5는 더욱 바람직하게는 수소, 니트릴, 하이드록시, C1-C6-알킬, 할로 게노-C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 할로페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 옥소 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 단일 또는 융합환 5 내지 9원 헤테로사이클 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타내며, 가장 바람직하게는 수소, 니트릴, 하이드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 피페리딘, 2-옥소피페라진, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 몰포린, 퓨란, 피리딘, 1,3-피라진, 1,1,-디옥소-티오몰포린, 테트라졸, 이미다졸, 피라졸 및 3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R2의 -(CR8R9)p-Y-R7에서 치환기 R8 및 R9는 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 수소이다.
치환기 Y는 더욱 바람직하게는 -O-, -NR6-, -NR6C(O)-, -C(O)-, -C(O)NR6-, 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹에서 선택되며, 여기에서 R6는 상기 바람직한 범위에서 정의한 바와 같고, 가장 바람직하게는 치환기 Y는 -O-, -NH-, -NHC(O)-, -SO2-, 및 -C(O)- 로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R7은 더욱 바람직하게는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6-알킬, 하이 드록시메틸 또는 할로게노-C1-C6-알킬을 나타내거나, 임의로 C1-C6-알킬설포닐에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내고, 가장 바람직하게는 수소, 브로모, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 피페리딘, 피롤리딘, 퓨란, 피롤, 피라졸 및 피리딘으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R3는 더욱 바람직하게는 수소, 메틸 또는 이소부틸을 나타낸다.
치환기 R4는 더욱 바람직하게는 -R10, -D-R10 또는 -CH2-D-R10 을 나타내며, 여기에서 치환기 D는 임의로 옥소를 포함하는 C3-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내거나, N 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내며, R10은 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6-알킬, C1-C3-알킬카보닐, 할로게노-C1-C3-알킬카보닐, C1-C3-알킬설포닐 또는 -(CH2)p-NR8R9를 나타내고, 여기에서 p, R8 및 R9는 상기 바람직한 범위에서 정의한 바와 같다. 가장 바람직한 예에서, 치환기 R4 는 수소, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸-사이 클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 4-옥소-사이클로헥실, 테트라하이드로피란-4-일, (테트라하이드로피란-4-일)메틸, (테트라하이드로피란-2-일)메틸, 테트라하이드로퓨란-3-일, 피페리딘-4-일, 메탄설포닐, 1-아세틸-피페리딘-4-일, 1-메탄설포닐-피페리딘-4-일, 1-트리플루오로아세틸-피페리딘-4-일, 1-아세틸-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 티오펜-3-일 및 5-아미노-피리딘-2-일으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 ‘약제학적으로 허용되는 염’은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다. .
본 명세서에서 ‘이성체(isomer)’는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로, 광학 이성체(R 또는 S 이성체), 라세미체, 부분 입체 이성체 혼합물, 개개 부분 입체 이성체 등으로 존재할 수 있으며, 이중결합을 가지는 경우, 기하 이성체(트랜스, 시스형 이성체)도 존재할 수 있다. 이들 모든 이성체 및 그의 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 화학식 (1)의 화합물에는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 이성체가 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 화학식 (1)의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다:
사이클로펜틸-[2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
(R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메탄올;
[2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-피페리딘-4-일-아민;
[(R)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
2-[(S)-2-(7-(테트라하이드로피란-2-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-(1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-페녹시-7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)- 4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-페녹시-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-(4,4-디플루오로사이클로헥산-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-사이클로부틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로퓨란-3-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-사이클로프로필메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
[(S)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하 이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
(티오펜-3-일)메틸-[2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
(3-테트라하이드로퓨란)-[2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올;
3-[(R)-2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
[(R)-2-(5-클로로-7-이소프로필아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올;
(테트라하이드로피란-4-일)-[2-(4,5-디하이드로-4-메틸-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
[(R)-2-(5-(몰포린-4-일)메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-(디메틸아미노)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-(피롤-3-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이 드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-(1,3-이미다졸-1-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-(피라졸-1-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-아세틸아미노-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-페녹시메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-(피롤리딘-1-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
사이클로펜틸-[5-클로로-2-((R)-4-이소부틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일)-아민;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
{(R)-2-[7-((3R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일}-메탄올;
사이클로펜틸-[5-플루오로-2-((R)-4-에틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
{(R)-2-[7-(메틸-사이클로펜틸)아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이 드로-1,3-티아졸-4-일}-메탄올;
[(S)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(S)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
[(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-카복실산 에틸 에스테르;
[(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(7-(테트라하이드로퓨란-3-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(7-(1-(메탄설포닐)피롤리딘-3-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-플루오로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
[(R)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로티오피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-브로모-7-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-(피리딘-3-일)옥시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-(피리딘-3-일)옥시-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-메탄설포닐메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-(이소인돌-1,3-디온-2-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
[(R)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-브로모-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
[(R)-2-(5-브로모-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르;
[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
[(R)-2-(5-플루오로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]- 아세트산;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
[(R)-2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-카복실산;
[(R)-2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-메톡시-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-프로필옥시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아 졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-페녹시-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-(피리딘-3-일)옥시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(5-(피리딘-3-일)옥시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-(피리딘-3-일)옥시-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(5-(피리딘-3-일)옥시-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-페녹시메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로- 티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(5-페닐아미노메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(5-메탄설포닐메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(5-메탄설포닐메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
[(R)-2-(5-메탄설포닐메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸 아세트아미드;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로판올;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로판올;
3-[(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아 졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
3-[(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
3-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
3-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
3-[(R)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티 아졸-4-일]-프로피온산;
3-[(R)-2-(5-트리플루오로메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
3-[(R)-2-(5-트리플루오로메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
[(R)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-에탄올;
[(S)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-메틸-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-아세트산;
[(S)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-아세트산;
[2-((4S,5R)-5-아미노메틸-4-벤질-디하이드로-옥사졸-2-일)-5-클로로-1H-인돌-7-일]-사이클로펜틸-아민;
{2-[(R)-5-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일]-5-클로로-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-[2-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)-1H-인돌-7-일] -아민;
[2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-이소옥사디아졸-4-일]-아세트산;
[2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-이소옥사디아졸-4-일]-에탄올;
사이클로펜틸-[2-(4,5-디하이드로-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
[2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올;
[2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-일]-메탄올;
[2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-카복실산 에틸 에스테르;
[2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-카복실산;
[2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올;
[2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-카복실산 메틸 에스테르;
{(R)-2-[5-메틸-7-(4-옥소-사이클로헥실아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}아세트산;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-몰포린-4-일-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)에틸아미노-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)프로필아미노-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-메틸아미노-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-디메틸아미노-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-[4-(메틸)피페라진-1-일]-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(피페리딘-4-일)-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-메틸아미노-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)-에탄온;
2-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-(메틸)피페라진-1-일)-에탄온;
2-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)에틸아미노-에탄온;
2-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(메틸아미노)-4-일-에탄온;
2-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)-에탄온;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-메틸아미노-에탄온;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)-에탄온;
2-[(R)-2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-메틸아미노-에탄온;
2-[(R)-2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)에틸아미노-에탄온;
2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-(메틸)피페라진-1-일)-에탄온;
사이클로펜틸-{5-메탄설포닐메틸-2-[(R)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
사이클로펜틸-[2-((R)-4-피롤리딘-1-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-피라졸-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
(S)-1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-카복실산;
{5-클로로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산;
1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3-카복실산;
[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카밤산 티-부틸 에스테르;
(2-{(R)-4-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-클로로-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세타미드;
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-메톡시-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
[2-((R)-4-아미노메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-사이클로펜틸-아민;
{2-[(R)-4-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-클로로-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
4-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일에틸]-피페라진-2-온;
{2-[(R)-4-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-클로로-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(S)-4-[2-(3-디메틸아미노-페닐)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸 -2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
1-(4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
1-(4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
(5-메톡시-2-{(R)-4-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(2-{(R)-4-[(피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(2-{(S)-4-[(2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-메탄설포닐메틸-2-{(S)-4-[(2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-메틸-2-{(S)-4-[(몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
(5-클로로-2-{(R)-4-[4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[4-(하이드록시)피페리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로- 티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[(피페리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[((3S)-3-(디메틸아미노카복시)피페리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[(피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
(5-클로로-2-{(R)-4-[(1-(트리플루오로아세틸)피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[(1-[(퓨란-2-일)카보닐]피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[(1,4-피라진-2-일)피페라진-4-일-에틸]-4,5-디하이드로 -티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[(1,3-피라진-2-일)피페라진-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-(2-아미노에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[(몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[(피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
1-(4-{2-[(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[메탄설포닐-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H- 인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[(피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[(몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[2-메탄설포닐-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
(5-플루오로-2-{(R)-4-[2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-플루오로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
(2-{(R)-4-[2-디메틸아미노-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(2-{(R)-4-[(피페리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7- 일)-사이클로펜틸-아민;
2-{(R)-4-[2-메탄설포닐-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노)-5-클로로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로필}-피페라진-1-일)-에탄온;
2-{(R)-4-[(몰포린-4-일)-메틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(R)-4-[(몰포린-4-일)-프로필]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(2-{(R)-4-[2-디메틸아미노-메틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(S)-4-[(몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
{5-메틸-2-[(R)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
{5-메틸-2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민;
1-(4-{2-[(S)-2-(5-페녹시-7,7-디이소부틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이 드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[(피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-디이소부틸-아민;
1-(4-{2-[(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[(피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
티부틸-(4-{2-[(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-카복실레이트;
사이클로펜틸-(5-페녹시-2-{(S)-4-[2-(3-플루오로메틸-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-아민;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(4-{2-[(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소란-2-일-메타논;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[(피리딘-2-일)피페라진-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[(2-플루오로페닐)피페라진-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-클로로-2-{(S)-4-[2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[(3S)-3-(아미노)피롤리딘-1-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
1-(4-{2-[(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
(5-메틸-2-{(S)-4-[2-(아미노카보닐)피롤리딘-1-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)메틸-아민;
(5-메틸-[(S)-2-(7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일])-피롤리딘-2-일-메탄올;
(5-클로로-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일])-피롤리딘-3-일-아세타미드;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[4-(벤질)피페라진-1-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-메틸-2-{(S)-4-[2-디에톡시포스포릴-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)메틸-아민;
(5-메틸-2-{(S)-4-[몰포린-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)메틸-아민;
(5-페녹시-2-{(R)-4-[피롤리딘-1-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[몰포린-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)메틸-아민;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[2-옥소피페라진-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)메틸-아민;
(5-페녹시-2-{(S)-4-[피롤리딘-1-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
(5-메틸-2-{(S)-4-[2-옥소피페라진-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-4,4-디플루오로사이클로헥실-아민;
(5-메틸-2-{(S)-4-[몰포린-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-4,4-디플루오로사이클로헥실-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-메틸-2-{(S)-4-[2-(3-플루오로메틸-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-아민;
(5-메틸-2-{(S)-4-[2-옥소피페라진-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)메틸-아민;
(5-클로로-2-{(S)-4-[1-(피리딘-2-일)피페라진-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
(4-{2-[(S)-2-(5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소란-2-일-메탄온;
(5-메톡시-2-{(R)-4-[2-옥소피페라진-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2- 일}-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
[(R)-2-(5-아미노메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
퓨란-2-카복실산 [7-사이클로펜틸아미노-2-((R)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일메틸]-아미드;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산 메틸 에스테르;
[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산;
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-사이클로펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민; 및
사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 (1) 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물 을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 (1) 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
먼저, 화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 (1)의 방법에 따라 화합물(2)와 화합물(3)을 사용하여 아미드 커플링 반응 또는 알킬화 반응을 수행하여 합성할 수 있다.
Figure 112008058710711-pat00005
상기 반응식 (1)에서
A, R1, R2, R3, R4 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고,
W는 아미드 커플링 반응에 사용하는 카복실산이거나 연결 반응에 사용하는 할로겐 또는 알킬설포네이트 등을 나타낸다.
특히, 상기 반응식 (1)에서 치환기 R1은 바람직하게는 아민 또는 카본 친핵체를 포함하는 그룹을 나타낸다.
아미드화 반응은 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), EDC, N-[디 메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 (HATU) 등과 같은 커플링 시약과 HOBT를 이용하여, DMF 또는 DCM 중에서, Et3N 또는 DIPEA 등의 염기를 넣고 상온에서 4 내지 12 시간 동안 수행할 수 있다. 알킬화 반응은 질소원자를 포함하는 친핵체의 경우 다양한 염기, 예를 들어, Et3N, K2CO3, NMPA, DBU 등을 사용할 수 있으며, 아세토니트릴, THF, 또는 DMF와 같은 용매를 사용하여 25 내지 80℃에서 4 내지 24 시간 동안 수행할 수 있다. 화합물(3)은 대부분 상업적으로 구입 가능하다.
하기 반응식 (2)의 화합물(2-1) 및 (2-2)와 같이 치환기 A가 4,5-디하이드로-티아졸인 화합물은 화합물(4)의 (4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-에스테르로부터 가수분해를 통해 합성하거나, 환원 반응을 통해 알코올을 먼저 합성하고, 이탈기로서 할라이드 또는 설포닐 그룹을 도입하여 합성할 수 있다.
Figure 112008058710711-pat00006
상기 반응식 (2)에서
n, R2, R3 및 R4 는 앞에서 정의한 바와 같고,
Q는 이탈기, 바람직하게는 할로겐 또는 알킬설포네이트를 나타내며,
R’는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 등을 나타낸다.
구체적으로, 카복실산 화합물(2-1)은 에스테르 화합물(4)를 가수분해하여 얻을 수 있으며, 이때 염기로는 NaOH, LiOH, 또는 KOH 등을 2 내지 10 당량의 양으로 사용할 수 있고, 용매로는 물, 메탄올, THF 및 디옥산 중에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 상온 내지 100℃ 조건에서 30분 내지 12시간 동안 반응시킨다.
알코올 화합물(5) 역시 에스테르 화합물(4)의 환원 반응을 통하여 얻을 수 있다. 환원제로는 NaBH4, LiBH4, LAH 등을 사용할 수 있고, 메탄올과 같은 알코올, THF, 디옥산 등의 용매를 사용하여 상온 내지 100℃에서 30 분 내지 24 시간 반응시킨다. 환원제의 양은 통상 3 내지 5 당량 사용하나, 경우에 따라 10 당량 정도의 과량을 사용할 수도 있다.
알코올 화합물(5)의 할로겐화 반응은 요오드, 브롬, N-요오도석시니미드 (NIS), N-브로모석시니미드 (NBS), 카본테트라클로라이드 (CCl4), 카본테트라브로마이드 (CBr4) 등의 시약을 사용하여 이미다졸, 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등의 염기와 트리페닐포스핀 (Ph3P), 트리부틸포스핀 (Bu3P) 등의 포스핀 존재하에 수행할 수 있다. 할로겐화제, 염기, 포스핀 화합물은 각각 화합물(5)를 기준으로 통상 1 내 지 10 당량 사용한다. 반응은 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매중에서 0 내지 50℃, 10분 내지 12 시간의 조건하에 수행할 수 있다.
알코올 화합물(5)의 설포닐화 반응은 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기 존재하에 메탄설포닐클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드 등의 시약을 1 내지 10 당량 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 용매중에서 0 내지 50℃, 10분 내지 12시간의 조건하에 수행할 수 있다.
인돌-4,5-디하이드로-티아졸 화합물(4’)는 하기 반응식 (3)에서와 같이 7-니트로인돌 에스테르를 출발물질로 하여 4,5-디하이드로-티아졸을 도입한 후 니트로 그룹을 환원시키고 환원성 아미노 반응을 수행하여 R3 및 R4 를 도입함으로써 얻어질 수 있다.
Figure 112008058710711-pat00007
상기 반응식 (3)에서
R2는 앞에서 정의한 바와 같고,
R”는 p-메톡시벤질(p-MeOBn) 또는 트리페닐메틸(Ph3C)를 나타내며,
R”’는 R1 또는 보호된 R1을 나타내고, 대표적으로 알킬옥시카보닐 (알킬-OC(O)-) 또는 알킬카복실레이트 (알킬-CO2-)를 나타낸다.
반응식 (3)에서 가수분해 반응은 반응식 (2)에서 설명한 바와 같이 수행하고, 아미드 커플링 반응은 반응식 (1)에서 설명한 바와 같이 수행한다. 고리화 반응은 치환기 R”가 p-메톡시벤질인 경우 포스포러스펜타클로라이드 (PCl5)를 사용하여 디클로로메탄 용매에서 수행하고, R”가 트리페닐메틸인 경우 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (Tf2O)과 트리페닐포스핀옥사이드(Ph3PO)를 사용하여 디클로로메탄 용매에서 수행할 수 있다.
7-니트로인돌 화합물(10)에서 니트로 그룹의 환원 반응은 산 촉매와 금속을 사용하거나, 수소가스 존재하에 금속 촉매를 사용하여 진행할 수 있다. 산 촉매 반응에서 금속으로는 철, 아연, 리튬, 소듐, 틴(통상적으로, 틴클로라이드)을 사용할 수 있으며, 산 촉매로는 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산; 또는 암모늄클로라이드와 같은 아민산염, 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 암모늄클로라이드를 사용할 수 있다. 또한, 수소가스 존재하에 금속 촉매를 이용하는 환원 반응에서 사용가능한 금속 촉매로는 팔라듐, 니켈, 플레티늄(platinum), 류테늄(ruthenium), 로듐(rhodium) 등, 바람직하게는 팔라듐, 니켈을 언급할 수 있다.
환원성 아민화 반응은 카보닐 그룹을 포함하는 화합물 (케톤 또는 알데히드)를 이용하여 수행한다. 이때 사용가능한 환원제로는 소듐보로하이드라이드, 소듐시아노보로하이드라이드, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 등을 들 수 있다. 또한 반응을 촉진하기 위하여 산을 촉매로 사용할 수 있는데, 사용가능한 산 촉매로는 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기카본산; 암모늄클로라이드와 같은 아민산염 등, 특히 바람직하게는 염산 또는 아세트산을 언급할 수있다.
하기 반응식 (4)에서는 화합물(11)과 인돌 화합물(7)을 커플링하여 화합물(9-1)을 얻은 후, 이를 산 조건하에 고리화 반응시키고 가수분해하여 R”’가 알코올인 화합물(2-3)을 얻을 수 있다. 또한 화합물(2-3)에서 알코올을 이탈기로 치환한 화합물(2-4)를 아민 화합물(14)와 반응시키면 아민 화합물(2-5)가 얻어진다.
Figure 112008058710711-pat00008
상기 반응식 (4)에서
Q, R2, R5, R6 및 R”는 앞에서 정의한 바와 같다.
아미드 커플링 및 고리화 반응은 반응식 (1) 및 (3)에서 설명한 바와 동일한 조건하에 수행할 수 있다.
화합물(2-3)을 얻기 위한 가수분해는 물과 유기 용매의 혼합 용액 중에서 염기를 사용하여 수행하며, 이때 유기 용매로는 THF, 메탄올, 디옥산 등을 사용하고, 염기로는 LiOH, KOH, NaOH 등을 사용한다.
이탈기 Q를 도입하는 반응은 반응식 (2)에서 설명한 바와 동일한 조건하에 수행할 수 있다. 아민의 치환에 따른 화합물(2-5)의 합성은 아민 화합물(14)를 염기 존재하에 25 내지 80℃에서 20분 내지 24 시간 동안 화합물(2-4)와 반응시킴으 로써 수행된다. 이때 염기로는 Et3N, DIPEA, DMAP 등을 사용할 수 있고, 경우에 따라서는 염기 없이 반응시킬 수도 있다.
7-니트로 인돌 화합물(6)은 상업적으로 구입 가능하거나 하기 반응식 (5)의 방법으로 합성할 수 있다.
Figure 112008058710711-pat00009
상기 반응식 (5)에서, R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
니트로-페닐아민 화합물(15)은 상업적으로 구입 가능하거나 문헌 [Heterocycles, 68(11), 2285~99, 2006, 또는 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 4903~4906, 2004] 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
하이드라진 화합물(16) 역시 상업적으로 구입 가능하거나 문헌 [Journal of the America Chemical Society, 198(48), 15374~75, 2006] 공지의 방법을 사용하여 화합물(15)의 아민기을 하이드라진기로 변형시켜 얻을 수 있다.
하이드라존 화합물(18)은 케톤 화합물(17)과 하이드라진 화합물(16)을 결합반응시켜 얻을 수 있다. 하이드라진 화합물(16)이 중성 형태이면 염기를 사용하지 않고, 산성염 형태이면 중성 형태를 만들기 위해 염기를 사용해야 한다. 염기로는, 예를 들면, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드 등의 금속 하이드록사이드, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트 등의 금속카보네이트, 소듐아세테이트 등의 금속아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 소듐아세테이트, 소듐바이카보네이트 등을 사용한다.
한편, 하이드라존 화합물(18)은 문헌 [Organic Process Research & Development, 2, 1988, 214~220]에 기재되어 있는 Japp-Klingemann rearrangement 방법을 사용하여 염기 존재하에 디아조늄염과 케톤 화합물(19)을 반응시켜 제조할 수도 있다.
화합물(18)의 고리화 반응은 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 68(24), 2003 9506~9509과 Tetrahedron, 55(34), 1999, 10271~10282 등]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 이때 사용가능한 산은 폴리인산, 염산, p-톨루엔설폰산, 황산, 아세트산 등이며, 폴리인산의 경우 자체만을 사용하거나, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소와 혼합하여 사용할 수 있다.
인돌의 5번 위치를 변형시킨 화합물은 하기 반응식 (6)에 나타낸 바와 같이 화합물(6’)로부터 얻을 수 있다.
Figure 112008058710711-pat00010
상기 반응식 (6)에서
R”, R”’및 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
화합물(20)은 (5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)카복실산 메틸에스테르 화합물(6’)의 아민기를 염기 존재하에 Boc2O를 이용하여 보호한 다음 브로모화제를 사용하여 5번 위치 메틸기를 브로모메틸기로 전환시켜 얻을 수 있다.
화합물(20)에 대해 소듐아세테이트를 이용한 아세틸화 반응, BOC 그룹을 탈보호화 및 가수분해 반응을 수행하면 알코올 화합물(22)를 얻을 수 있다.
화합물(22)와 화합물(8)을 아미드 커플링 반응시켜 얻어진 화합물(9-2)에 대해 반응식 (3)에서 설명한 바와 같이 포스포러스펜타클로라이드를 사용한 고리화 반응을 수행하면, 알코올이 클로라이드로 치환된 화합물(2-6)을 얻을 수 있고, 다시 치환기 R7을 도입시켜 화합물(2-7)을 얻을 수 있다.
인돌의 5번 위치에 아민기를 포함한 화합물(1-2)는 하기 반응식 (7)에 도시한 바와 같이, 프탈이미드 화합물(23)으로부터 화합물(24)를 합성하고, 이로부터 얻어진 화합물(1-1)에서 아민기를 아실화시켜 얻을 수 있다.
Figure 112008058710711-pat00011
상기 반응식 (7)에서
R4, R”, R”’및 R10은 앞에서 정의한 바와 같다.
프탈이미드기를 도입하는 알킬화 반응에 사용되는 포타슘 프탈이미드는 상업적으로 구입가능하며, 이 반응은 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 등의 존재하에 수행할 수 있다. 가수분해 반응은 반응식 (4)에서 화합물(2-3)을 합성하는 방법과 동일하게 수행할 수 있다. 화합물(23)의 아미드 커플링, 고리화 및 환원반응, 그리고 화합물(24)의 환원성 아민화 반응도 앞에서 설명한 바와 동일하게 수행할 수 있다. 화합물(24)의 프탈이미드기 제거 반응은 하이드라진을 이용하여 수행할 수 있다. 화합물(1-2)는 아민 화합물(1-1)에 대해 산 클로라이드 화합물(25)을 사용하는 아실화 반응을 수행하여 얻을 수 있으며, 이때 염기로는 Et3N, DIPEA, DMAP, 피리딘 등을 아민 화합물을 기준으로 통상 2당량 이상 사용한다.
하기 반응식 (8)에서는 시스테인과 같은 아미노산의 티올 그룹을 보호하거나, 글루탐산 또는 아스파르트산 (aspartic acid) 등과 같은 아미노산 유도체에 티올 그룹을 도입하여 화합물(8-1)과 화합물(8-2)를 합성한다.
Figure 112008058710711-pat00012
상기 반응식 (8)에서
R”는 앞에서 정의한 바와 같고,
R””는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
먼저 화합물(8-1)은 아민 보호화된 아미노산 화합물(28)을 디아조 메탄과 반응시켜 아조화합물을 만들고, 은이온, 예를 들어, 실버 벤조에이트로 카본 하나를 늘이고, 산 그룹을 에스테르화한 다음, 아민 보호기를 제거하여 합성할 수 있다. 구체적으로, 카본을 늘리는 반응은 문헌 [Helvetica Chimica Acta, 87, 2004, 3131~3159] 공지의 방법에 따라 실온의 테트라하이드로퓨란 용매에서 염기 {예를 들면, N-메틸몰포린(NMM), 트리에틸아민 등} 존재 하에 에틸클로로포메이트 (EtOCOCl) 또는 이소부틸클로로포메이트 (iBuOCOCl)와 반응시켜 무수물을 제조하고, 제조된 무수물을 0℃의 디에틸에테르 용매에서 디아조메탄 수산화칼륨 수용액과 반응시킨 후, 실온에서 빛을 차단한 상태로 Ag 이온 (예를 들면, 실버트리플루오로아세테이트 (CF3CO2Ag), 실버벤조에이트 등) 및 알킬알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 등)과 반응시켜 알킬에스테르를 제조하는 방법으로 수행된다.
상기 반응에서 디아조메탄은 일반적인 방법에 따라 다이아잘드, N-메틸-N-니트로소구아니딘 또는 N-메틸-N-니트로소우레아를 염기 KOH의 존재하에 반응시켜 얻을 수 있다. 디아조(Diazo) 화합물로부터 탄소 하나를 늘인 에스테르 화합물은 실버 벤조에이트와 알코올 용매하에서 반응시켜 얻을 수 있는데, 이 경우 적당한 반응 온도는 -15℃ 정도이며, 완벽하게 반응을 진행시키기 위해서는 실버 벤조에이트를 넣고난 후 상온으로 승온시키면 되고, 용매로는 메탄올 또는 에탄올을 사용할 수 있다. BOC 그룹의 제거 반응은 트리플루오로아세트산이나 4N 염산/에테르 또는 염산/디옥산 용액을 사용하여 수행할 수 있다.
아민기가 BOC 그룹에 의해 보호된 아미노산 화합물(28)은 시스테인의 티올기를 염기 조건하에 보호화한 후 아민기를 BOC로 보호화하여 얻을 수 있다. 구체적으로, 티올기의 보호화는 p-메톡시벤질클로라이드 (PMBCl) 또는 트리페닐메틸클로 라이드 (TrCl)를 이용하여 수행할 수 있고, 염기로는 NaOH, NaH 등을 사용할 수 있다. 아민기의 BOC 보호화는 (BOC)2O를 염기 조건하에 반응시켜 이루어지며, 이때 염기로는 NaOH, Et3N, NaHCO3 등을 사용할 수 있고, 용매로는 DCM, 디옥산, 물 등을 사용할 수 있다.
화합물(8-2)는 화합물(31)에 티올기를 도입하고 BOC 그룹을 제거하여 얻을 수 있다. 구체적으로, 티올기의 도입은 PMB-SH (p-메톡시벤질티올)을 사용하여 NaH, CeCO3, K2CO3 등의 염기 조건하에 수행할 수 있다. 화합물(31)은 알코올 화합물(29)를 염기 Et3N 또는 DIPEA 존재하에 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 보호화하여 얻을 수 있다.
화합물(29)는 글루탐산 또는 아스파르트산(aspartic acid)을 출발물질로 하여 문헌 [Synlett, 15, 2005, 2397~2399 또는 Journal of Organic Chemistry, 66(5), 2001,1919~1923 등] 공지의 방법으로 합성할 수 있다.
하기 반응식 (9)에서는 시스테인 유도체인 화합물(28)로부터 카복실산 부위를 변형시켜 화합물(11)을 합성한다.
Figure 112008058710711-pat00013
상기 반응식 (9)에서, R”는 앞에서 정의한 바와 같다.
화합물(28)의 아민기 보호화는 (BOC)2O를 사용하여 수행할 수 있고, 아실화는 이소부틸산 클로라이드, t-부틸산 클로라이드 등을 염기 조건하에 반응시켜 수행할 수 있으며, 환원 반응은 NaBH4를 이용하여 수행할 수 있다.
화합물(32)의 아실화는 염기 조건하에 피발로일클로라이드를 사용하여 수행하며, BOC 그룹의 제거는 앞에서 설명한 바에 따라 수행한다.
본 명세서에 제조방법이 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성할 수 있는 화합물이다.
본 발명에 따른 제조방법에서 일반적인 혼합물의 분리는 칼럼 크로마토그래피를 사용하고, 최종 화합물의 경우 반응이 완결된 후에 재결정이나 노말 또는 리버스 상태의 HPLC (Waters, Delta Pack, 300x50 mm I.D., C18 5㎛, 100A)를 통해 분리할 수 있다. 재결정이나 HPLC를 통해 정제하는 경우, 트리플루오로아세트산염의 형태로 화합물을 얻을 수 있으며, 염산염을 얻고자 하는 경우에는 이온교환수지를 이용할 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질, 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성할 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 (1) 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 조성물을 사용하여 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료되고/되거나 예방될 수 있는 세포괴사 및 관련 질환은 급성/만성 간 질환 (예를 들어 간염, 간섬유화, 간경변), 신경퇴행성 질환 (예를 들어 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병), 허혈성 심장질환, 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 허혈성 손상, 췌장염, 박테리아성/바이러스성 패혈증, 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 혈관 질환 [이들 당뇨병은 특히, 췌장세포 파괴 물질들에 기인하며, 바이러스, 고혈당, 지방산, 다이어트, 독소, 스트렙토조토신 (streptozotocin) 등에 의해 매개된다], 괴사성 프로콜리티스 (necrotizing procolitis), 낭포성 섬유증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 신증, 박테리아 감염, 바이러스 감염 (예를 들어 HIV), 다발성 경화증, 백혈병, 림프종, 신생아 호흡곤란증후군, 질식, 결핵, 자궁내막증, 혈관무력증, 건선, 동상, 스테로이드처리 합병증, 회저병, 압통, 혈색소뇨증, 화상, 고열증, 크론씨병, 셀리악병, 구획증후군, 나상맥 손상, 사구체신염, 근이양증, 대사성 유전질환, 마이코플라즈마 질환, 탄저병, 앤더슨병, 선천성 마이토콘드리아병, 페닐케톤뇨증, 태반경색, 매독, 무균성 괴사 등을 들 수 있다. 또한 약물 및 독성 물질에 의한 세포괴사 및 관련 질환으로는 알코올 중독 및 코카인, 약물 (예를 들어 파라세타몰 (paracetamol), 항생제, 항암제, 아드리아마이신 (adriamycin), 퓨로마이신 (puromycin), 블레오마이신 (bleomycin), NSAID, 사이클로스포린 (cyclosporine), 화학독소 (예를 들어 사염화탄소, 시아니드, 메탄올, 에틸렌 글리콜), 독가스, 농약, 중금속 (예를 들어 납, 수은, 카드뮴)에의 노출 및/또는 이들의 투여 및/또는 자가투여와 관련된 괴사, 방사능/UV에의 노출에 의한 손상 및 이와 관련된 세포괴사로 구성된 그룹에서 선택된다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 간 보호 및 간 기능 개선 효과를 나타낼 뿐아니라 지방간, 간섬유화 및 간경변 등의 만성 간 질환, 바이러스 또는 약물로 인한 간염 등과 같은 급, 만성 간 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다. 또한, 그 결과로서 문맥 고혈압 (portal hypertention) 등의 간 질환 합병증을 예방 또는 치료할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 더욱 특히, 본 발명에 따른 의약 조성물은 또한, 간이식, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 간섬유증, 간경변, 바이러스 또는 약물로 인한 간염 중에서 선택된 간 질환의 치료 또는 예방에 효과적이며, 알콜성 급, 만성 간 질환에 효과적이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 지방산으로부터 유래된 지방간 또는 지방간으로부터 유래된 급, 만성 간질환의 치료 또는 예방에 효과적이다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
상기 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물이 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는데 통상 사용되는 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형 화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타 활성 약제, 예를 들어, 다른 종류의 다양한 작용기전을 갖는 세포 보호제, 특히 간 보호, 간 기능 개선 및 간 질환의 예방 또는 치료에 이용되는 기존 약제들- 간세포 재생 촉진제, 간기능 보조제, 항 바이러스제, 면역 억제제, 그리고 섬유화 억제제 등-과 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 모든 약물-유도성 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료제와 병용 투여할 수 있다. 이러한 약물은 항생제, 항암제, 항 바이러스제, 항감염제, 항염증제, 항응혈제, 지질 개선제, 세포사 억제제, 항고혈압제, 당뇨/비만 치료제, 심혈관 질환 치료제, 퇴행성 신경질환 치료제, 항노화제, 및 대사성 질환 치료제 등 모든 질환군의 약물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 독소 (toxin) 등의 여러 다양한 원인에 의해 유도되는 세포 손상 및 이에 따른 세포괴사 및 관련 질환을 예방하는데 사용될 수 있으며 이러한 원인은 활성 산소종(ROS; reactive oxygen species), 중금속, 알코올, 음식(food), 보충제(supplement), 방사능(radiation), 다이어트(diet) 등을 포함한다.
화학식 (1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 성, 나이, 건강상태, 식이, 질병의 특수한 성질, 약제의 투여시간, 투여방법, 약제혼합 및 질환의 중증도 등과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1.0 mg 내지 2,000mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1.0 mg 내지 300mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료제 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기 제조예 및 실시예에서 M은 몰농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다.
하기 제조예는 본 발명에 따른 실시예 화합물의 합성에 필요한 중간체 제조를 보다 구체적으로 설명한다. 또한, 본 명세서에서 사용한 약어는 다음과 같다.
Ac: 아세틸
AIBN: 2, 2’-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
BOC: t-부톡시카보닐
Bu: 부틸
Bn: 벤질
c-Pen: 사이클로펜틸
c-Hex: 사이클로헥실
CBZ(Cbz): 벤질옥시카보닐
DME: 디메톡시에탄
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 염산염
Et: 에틸
EtOAC: 에틸아세테이트
Hex: 노르말 헥산
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
i-Pr: 이소프로필
i-Pen: 이소펜틸
Me: 메틸
Ph: 페닐
Pid: 피페리딘
Piz: 피페라진
Pyd: 피롤리딘
PMB: 파라메톡시벤질
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
t-Bu : 터셔리 부틸
제조예 1: 4-(피리딘-3-일옥시)페닐아민
단계 A: 4-(피리딘-3-일)옥시-1-니트로벤젠
1-클로로-4-니트로벤젠(40 g, 0.25 mol)과 3-하이드록시피리딘 (36 g, 0.38 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)에 녹이고, 포타슘카보네이트 (52.6 g, 0.38 mol)을 넣고 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하고, 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-(피리딘-3-일옥시)페닐아민
단계 A에서 수득한 4-(피리딘-3-일)옥시-1-니트로벤젠을 물 (100 mL), 테트라하이드로퓨란 (100 mL) 및 메탄올 (100 mL)의 혼합액에 녹이고, 철가루 (103 g, 1.84 mol)과 암모늄 클로라이드 (99 g, 1.84 mol)을 첨가 한 후, 80℃에서 3시간 동안 기계 교반기를 사용하여 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 메탄올을 사용하여 씻어준 후 감압 농축하고, 이때 생기는 고체를 여과하고 에테르로 씻고 건조하여 표제 화합물 (17 g, 수율 36%)을 수득하였다.
Mass[M+H] : 186 (M+1)
제조예 2: 4-(4-메탄설포닐-페녹시)페닐아민
단계 A: 1-(4-메틸설파닐페녹시)-4-니트로벤젠
1-클로로-4-니트로벤젠 (15 g, 95 mmol)과 4-(메틸머캅토)페놀 (13.3 g, 95 mmol)을 디메틸설폭사이드 (100 mL)에 녹인 후, 포타슘카보네이트 (15.8 g, 134 mmol)을 넣고 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 과량의 물을 넣어 고체를 석출시키고 여과 후 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-(4-메탄설포닐-페녹시)니트로벤젠
단계 A에서 수득한 1-(4-메틸설파닐페녹시)-4-니트로벤젠 (86 g, 330 mmol)을 디클로로메탄 (500 mL)에 녹이고, mCPBA (3-클로로퍼벤조산) (83 g, 330 mmol)을 가하고, 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 과량의 6N 소듐하이드록사이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트와 디클로로메탄으로 유기물을 추출하고, 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물 (28 g, 수율 100%)을 수득하였다.
단계 C: 4-(4-메탄설포닐-페녹시)페닐아민
단계 B에서 수득한 4-(4-메탄설포닐-페녹시)니트로벤젠 (28 g, 95 mmol)을 메탄올 (500 mL)와 에틸아세테이트 (500 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (1.0 g)을 넣고 상압의 수소기체 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트에 여과하고 메탄올을 사용하여 씻어준 후 감압 농축하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물 (25 g, 수율 100%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 263 (M+1)
제조예 3: 4-에톡시-2-니트로-페닐아민
단계 A: 4-에톡시-1-아세틸아미노벤젠
4-에톡시아닐린 (40 g, 0.29 mol)과 트리에틸아민 (61 mL, 0.44 mol)을 디클로로메탄 (200 mL)에 녹이고 아세트산무수물 (30 mL, 0.32 mol)을 적가한 후 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1N 염산 용액을 넣었다. 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고, 소듐클로라이드 용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-에톡시-2-니트로-1-페닐아민
단계 A에서 수득한 4-에톡시-1-아세틸아미노벤젠 (51 g, 0.29 mol)을 디클로로메탄 (200 mL)에 녹이고, 0℃에서 발연 질산 (13 mL, 0.29 mol)을 적가한 후, 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고, 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 얻어진 니트로 화합물을 메탄올 (100 mL)와 테트라하이드로퓨란 (100 mL)에 녹이고 6N 소듐하이드라이드를 적가한 후 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 6N 염산용액으로 pH 7 정도까지 중화하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 소듐클로라이드 용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물 (44 g, 수율 83%)을 얻었다.
Mass[M+H] : 182 (M+1)
제조예 4 내지 13:
제조예 1 및 2에서 합성한 페닐아민 화합물과 상업적으로 구입 가능한 아닐린을 제조예 3에 따라 반응시켜 하기 표의 제조예 화합물을 합성하였다.
Figure 112008058710711-pat00014
제조예 14: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스테르
<방법 A>
단계 A: (4- 클로로 -2-니트로- 페닐 ) 하이드라진 하이드로클로라이드
제조예 13에서 수득한 4-클로로-2-니트로아닐린 (40 g, 0.23 mol)을 12N 염산 (100 mL)에 녹이고, 0℃에서 물 (50 mL)에 녹인 소듐 나이트라이트 (16 g, 0.23 mol)을 천천히 적가한 후에 0℃ 내지 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물의 온도를 0℃로 낮추고 12N 염산 (100 mL)에 녹인 틴(II) 클로라이드 (132 g, 0.70 mol)을 천천히 적가한 후 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 노란색 고체 형태의 반응물을 여과하고 소량의 6N HCl로 세척한 후에 건조시켜 표제 화합물 (30 g, 수율 63%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00015
단계 B: 2-[(4- 클로로 -2-니트로- 페닐 ) 하이드라조노 ]프로피온산 메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 (4-클로로-2-니트로-페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (30 g, 0.14 mol)과 메틸 피루베이트 (14.4 mL, 0.16 mol)을 메탄올 (300 mL)에 녹이고 소듐 아세테이트 (14.2 g, 0.17 mol)을 넣었다. 반응 용액을 상온에서 8시간 동안 교반하여 생긴 노란색 고체를 여과하고 물과 메탄올로 세척, 건조하여 표제 화합물 (30 g, 수율 82%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00016
단계 C: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스테르
단계 B에서 수득한 2-[(4-클로로-2-니트로-페닐)하이드라조노]프로피온산 메틸 에스테르 (13 g, 46 mmol)에 폴리인산 (100 mL)를 넣고 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 종결 후, 0℃에서 반응물에 물을 넣고 2시간 동안 교반한 후 여과하여 고체를 모으고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 (6.0 g, 수율 49%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00017
<방법 B>
단계 A: 2-[(4- 클로로 -2-니트로- 페닐 )- 하이드라조노 ]-프로피온산 메틸 에스테르
플라스크 A에서 제조예 13에서 수득한 4-클로로-2-니트로-페닐아민 (11.0 g, 64.05 mmol)을 진한 염산 (32 mL)에 녹이고 반응온도를 -10℃로 낮춘 후, 얼음 (90 g)을 넣어주었다. 물 (50 mL)에 녹인 소듐 나이트라이트 (4.42 g, 64.05 mmol)를 천천히 넣어준 다음, 투명해질 때까지 교반하였다.
플라스크 B에서 2-메틸-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (8.32 g, 64.05 mmol)을 에탄올 (76 mL)에 녹이고 온도를 -10℃로 낮춘 후 물 (19 mL)에 녹인 포타슘하이드록사이드 (19.05 mL)를 넣어주었다. 이 용액에 플라스크 A에서 제조한 용액을 -10℃에서 넣고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 붉은색 고체를 여과하여 표제 화합물 (7.54 g, 수율 46%)을 수득하였다.
단계 B: 5- 클로로 -7-니트로-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 2-[(4-클로로-2-니트로-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조예 14의 <방법 A>의 단계 C에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00018
제조예 15 내지 26:
제조예 화합물과 메틸 피루베이트, 에틸 피루베이트, 2-메틸-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 또는 2-메틸-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 제조예 14의 방법 A 또는 B에 따라 반응시켜 하기 표의 제조예 화합물을 합성하였다.
Figure 112008058710711-pat00019
Figure 112008058710711-pat00020
제조예 27: (R)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
단계 A: (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산
디에틸에테르 (400 mL)와 진한 염산 (400 mL)의 혼합액에 4-메톡시벤질알콜 (280 g, 1780 mmol)을 디에틸에테르 (400 mL)에 녹여 2시간 동안 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여, L-시스테인 (197 g, 1625 mmol)과 2N 가성소다 수용액 (980 mL)을 에탄올 (1890 mL)에 녹여 만든 용액에 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후 0℃로 냉각하고, 3N 염산 수용액을 사용하여 pH 7까지 중화하였다. 생기는 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 (250 g, 수율 64%)을 수득하였다.
단계 B: (R)-2-BOC-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산
단계 A에서 수득한 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 (30.7 g, 127.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (150 mL)과 물 (150 mL)에 녹이고, 칼륨카보네이트 (26.4 g, 190 mmol)과 (BOC)2O (27.7 g, 127.3 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 감압증류하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 0℃로 냉각하고 3N 염산 수용액을 사용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 생성된 고체를 물로 씻고 건조시켜 표제 화합물 (43 g, 수율 99%)을 수득하였다.
단계 C: [(R)-3-디아조-1-(4-메톡시-벤질설파닐메틸)-2-옥소-프로필]-카밤산 티-부틸 에스테르
단계 B에서 수득한 (R)-2-BOC-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 (43 g, 132 mmol), 1-메틸몰포린 (14.5 mL, 132 mmol) 및 에틸클로로포메이트 (14.1 mL, 132 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (500 mL)에 녹여 -25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 동시에, 수산화칼륨 (75 g, 1336 mmol)을 물 (75 mL)과 디에틸에테르 (750 mL)에 녹이고 N-메틸-니트로소우레아 (26 g, 252 mmol)을 0℃에서 2시간 동안 적가하고 30분 동안 교반하였다. 만들어진 두 용액을 섞어서 -25℃ 내지 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 암모늄 클로라이드 수용액를 사용하여 차례로 씻은 후 유기층을 농축하여 표제 화합물 (46.0 g, 수율 95 %)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00021
단계 D: (R)-3-티-부톡시카보닐아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스테르
단계 C에서 수득한 [(R)-3-디아조-1-(4-메톡시-벤질설파닐메틸)-2-옥소-프로필]-카밤산 티-부틸 에스테르 (40 g, 109 mmol)을 메탄올 (600 mL)에 녹이고 반응액의 온도를 -25℃로 낮춘 후, 실버 트리플루오로아세테이트를 첨가하고 서서히 온도를 올렸다. 반응이 완결 되면, 셀라이트 여과를 통해 고형질을 제거하고 포화 NH4Cl 수용액을 넣은 후 EtOAc로 유기물을 추출하였다. 추출한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/n-Hex = 1/3)로 분리하여 표제 화합물 (30.6 g, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112008058710711-pat00022
단계 E: (R)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스테르
단계 D 에서 수득한 (R)-3-티-부톡시카보닐아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스테르 (30 g, 81.3 mmol)을 디클로로메탄 (70 mL)에 녹이고 4N 염산/1,4-디옥산 용액 (71 mL)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄 (30 mL)와 디에틸에테르 (150 mL)를 가하여 생기는 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 (19.2 g, 수율 87%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00023
제조예 28: 에틸 (R)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티릴레이트 하이드로클로라이드
제조예 27의 단계 C에서 수득한 [(R)-3-디아조-1-(4-메톡시-벤질설파닐메틸)-2-옥소-프로필]-카밤산 티-부틸 에스테르와 에탄올을 제조예 27의 단계 D와 E에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00024
제조예 29: (R)-4-아미노-5-(4-메톡시-벤질설파닐)-펜타노산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
단계 A: (R)-4-BOC-아미노-5-하이드록시-펜타노산 에틸 에스테르
상업적으로 구입 가능한 (R)-2-BOC-아미노-펜타노산-5-에틸에스테르-1-메틸에스테르 (57.8 g, 200 mmol)을 메탄올 (200 mL)에 녹이고, LiBH4 (1N THF 용액, 400 mL)를 첨가한 후 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 이 종결되면 온도를 0℃로 낮추고, 물을 천천히 첨가하여 반응을 종결하고 감압하에 메탄올을 제거한 다음 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 유기물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에 용매를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (39 g, 수율 75%)을 수득하였다.
단계 B: (R)-4-BOC-아미노-5-메탄설포닐옥시-펜타노산 에틸 에스테르
단계 A에서 수득한 (R)-4-BOC-아미노-5-하이드록시-펜타노산 에틸 에스테르 (36 g, 137.8 mmol)과 트리에틸아민 (38.4 mL, 275.5 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL)에 녹였다. 메탄설포닐클로라이드 (11.7 mL, 151.5 mmol)을 적가한 후 0℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1N 염산 용액을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (R)-4-BOC-아미노-5-(4-메톡시-벤질설파닐)-펜타노산 에틸 에스테르
소듐하이드라이드 (5.5 g, 137.8 mmol)과 4-메톡시벤질머캅탄 (15.4 mL, 110.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL)에 녹이고 0℃에서 10분동안 교반하였다. 생성된 용액에 단계 B에서 수득한 (R)-4-BOC-아미노-5-메탄설포닐옥시-펜타노산 에틸 에스테르 (46.7 g, 137.8 mmol)를 적가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결시키고, 유기물을 에틸아세테이트로 추출한 다음 포 화 소듐클로라이드 수용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00025
단계 D: (R)-4-아미노-5-(4-메톡시-벤질설파닐)-펜타노산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
단계 C에서 수득한 (R)-4-BOC-아미노-5-(4-메톡시-벤질설파닐)-펜타노산 에틸 에스테르 (11 g, 62.7 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL)에 녹였다. 여기에 4N 염산/에틸아세테이트 용액 (20 mL)를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압하에 용매를 완전히 제거하고 디에틸에테르 (150 mL)를 이용하여 재결정한 다음 건조하여 표제 화합물 (20 g, 수율 96%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00026
제조예 30: (S)-3-아미노-4-(메톡시-벤질설파닐)-부티르산 이소프로필 에스 테르
단계 A: (S)-2-BOC-아미노-숙신산 4-이소프로필에스테르 1-메틸에스테르
상업적으로 구입 가능한 (S)-2-BOC-아미노-숙신산 1-메틸에스테르 (2.4 g, 10 mmol)을 DCM (30 mL)에 녹이고 트리에틸아민 (2.8 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 여기에 이소프로판올 (660 mg, 11 mmol), EDC (2.5 g, 26 mmol) 및 HOBt (2.3 g, 30 mmol)을 넣은 후 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액으로 반응을 종결시키고 유기물을 EtOAc로 추출한 다음 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 수율 87%)을 수득하였다.
단계 B: (S)-3-아미노-4-(메톡시-벤질설파닐)-부티르산 이소프로필 에스테르
단계 A에서 수득한 (S)-2-BOC-아미노-숙신산 4-이소프로필에스테르 1-메틸에스테르를 제조예 29에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 397
제조예 31: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르
단계 A: (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 메틸 에스테르
제조예 27의 단계 B에서 수득한 (R)-2-BOC-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)- 프로피온산과 메탄올을 제조예 30에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00027
단계 B: (R)-2-BOC-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (30.7 g, 127.3 mmol)을 DCM에 녹이고, Et3N (26.4 g, 190 mmol)과 (BOC)2O (27.7 g, 127.3 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 감압증류하여 DCM을 제거하고, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 C: [(R)-2-하이드록시-1-(4-메톡시-벤질설파닐메틸)-에틸]-카밤산 티-부틸 에스테르
단계 B에서 수득한 (R)-2-BOC-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 제조예 29의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00028
단계 D: 2,2-디메틸프로피온산 (R)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르
단계 C에서 수득한 [(R)-2-하이드록시-1-(4-메톡시-벤질설파닐메틸)-에틸]-카밤산 티-부틸 에스테르 (71.3 g, 227.9 mmol)을 디클로로메탄 (300 mL)에 녹이고, 트리에틸아민 (58 mL, 414.4 mmol)과 트리메틸아세트산 클로라이드 (28 mL, 227.9 mmol)을 넣고 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 반응을 종결시킨 후 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (81.0 g, 수율 95%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00029
단계 E: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르
단계 D에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르 (81 g, 196 mmol)를 디클로로메탄 (300 mL)에 녹이고, 4N 염산/1,4-디옥산 용액 (100 mL)를 가하고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 완전히 제거하고 디에틸에테르로 재결정한 후 건조하여 표제 화합물 (68 g, 수율 95%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00030
제조예 32: 2,2-디메틸-프로피온산 (S)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르
단계 A: (S)-2-BOC-아미노-3-메틸설포닐옥시-프로피온산 메틸 에스테르
상업적으로 구입 가능한 (S)-2-BOC-아미노-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스테르와 메탄설포닐클로라이드를 제조예 29의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (S)-2-BOC-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)프로피온산 메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 (S)-2-BOC-아미노-3-메틸설포닐옥시-프로피온산 메틸 에 스테르와 4-메톡시-벤질-티올을 제조예 29의 단계 C에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (S)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로판올
단계 B에서 수득한 (S)-2-BOC-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)프로피온산 메틸 에스테르와 LiBH4를 제조예 29의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르
단계 C에서 수득한 (S)-2-티-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로판올, 트리메틸아세틸클로라이드 및 HCl (4 N 디옥산 용액)을 제조예 31의 단계 D 및 E에 따라 연속적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 397
제조예 33: 2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로피온산 메틸 에스테르
상업적으로 구입 가능한 BOC-Ser-OMe를 제조예 29의 단계 B, C, 및 D에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 255 (M+1)
제조예 34: 2-[(4-메톡시-벤질설파닐)에틸아민
상업적으로 구입 가능한 BOC-아미노-에탄올을 제조예 29의 단계 B, C 및 제조예 31의 단계 E에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 197 (M+1)
제조예 35: (R)-1-[(4-메톡시-벤질설파닐)메틸]프로필아민
상업적으로 구입 가능한 (R)-2-BOC-아미노-1-부탄올을 제조예 29의 단계 B, C 및 제조예 31의 단계 E에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 225 (M+1)
제조예 36: (R)-1-[(4-메톡시-벤질설파닐)메틸]-2-메틸-1-프로필아민
상업적으로 구입 가능한 2-BOC-아미노-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 제조예 29의 단계 A, B, C 및 제조예 31의 단계 E에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 239 (M+1)
제조예 37: 5-브로모메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A: 1-BOC-5-메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
제조예 15에서 수득한 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (24.0 g, 100 mmol)을 디클로로메탄 (500 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민 (84 mL, 601 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘 (600 mg, 5 mmol)을 넣었다. (BOC)2O (43.7 g, 200 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL)에 녹여 적가하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 유기물을 추출하고, 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 (34.0 g, 수율 100%)를 얻었다.
Figure 112008058710711-pat00031
단계 B: 1-BOC-5-브로모메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 1-BOC-5-메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (34 g, 101.7 mmol)를 카본테트라클로라이드 (100 mL)에 녹이고 N-브로모석신이미드 (27.2 g, 152.6 mmol)과 AIBN (1.7 g, 10.2 mmol)을 넣은 다음, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (48.0 g, 수율 100%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00032
단계 C: 5-브로모메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 B에서 수득한 1-BOC-5-브로모메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르를 제조예 31의 단계 E에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 313 (M+1)
제조예 38: 5-하이드록시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산
단계 A: 1-BOC-5-아세톡시메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
제조예 37의 단계 B에서 수득한 1-BOC-5-브로모메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (10.0 g, 24.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 녹이고 소듐아세테이트 (2.4 g, 29.0 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응종결 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어준 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.7 g, 수율 50%)을 얻었다.
Figure 112008058710711-pat00033
단계 B: 5-아세톡시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 1-BOC-5-아세톡시메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (4.7 g, 12.0 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹였다. 여기에 2N 염산 용 액 (30 mL, 60 mmol)을 넣고 실온에서 12시간 동안 교반한 후 감압증류하여 고체상의 표제 화합물 (3.5 g, 수율 100%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00034
단계 C: 5-하이드록시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산
단계 B에서 수득한 5-아세톡시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (3.5 g, 12.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물의 1:1:1 혼합 용액 (100 mL)에 녹였다. 여기에 리튬하이드록사이드 하이드레이트 (1.5 g, 35.9 mmol)을 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압증류 하에 메탄올과 테트라하이드로퓨란을 제거하고 1N 염산을 넣었다. 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 수율 81%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00035
제조예 39: 5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A: 1-BOC-5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
제조예 37의 단계 B에서 수득한 1-BOC-5-브로모메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (4.9 g, 11.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 녹였다. 여기에 포타슘 프탈리미드 (2.7 g, 14.8 mmol)을 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출한 다음 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.6 g, 수율 66%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00036
단계 B: 5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 1-BOC-5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르를 제조예 38의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 379 (M +1)
제조예 40: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메틸 에스테르
단계 A: 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산
제조예 17에서 얻어진 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (13 g, 59 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물의 1:1 혼합용액 (300 mL)에 녹인 후 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 (180 mL, 177 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 다음 과량의 6N 염산용액을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 건조하여 표제 화합물 (12 g, 수율 99%)을 수득하였다.
단계 B: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-[(7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-프로필 에스테르
단계 A에서 수득한 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 (8.2 g, 22.7 mmol)과 제조예 31에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르 (13.2 g, 27.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)에 녹이고 EDC (6.6 g, 25.0 mmol)과 HOBT (4.6 g ,25.0 mmol)를 첨가하고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 반응을 종결시키고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과하고 감압증 류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.1 g, 수율 71%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00037
단계 C: 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메틸 에스테르
단계 B에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-2-[(7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-프로필 에스테르 (1.6 g, 3.2 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹이고 오염화인(포스포러스 펜타클로라이드) (1.3 g, 6.4 mmol)을 가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 반응을 종결하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과 하고 감압증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.8 g, 수율 69%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00038
제조예 41: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(5- 클로로메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-(4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일) 메틸 에스테르
단계 A: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(5-하이드록시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르
제조예 38에서 수득한 5-하이드록시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산과 제조예 31에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르를 제조예 40의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-(4,5-디하이드로-티아졸-4-일)메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(5-하이드록시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르를 제조예 40의 단계 C에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 395 (M+1)
제조예 42: (R)-2-[(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]아세트산 메틸에스테르
제조예 38에서 수득한 5-하이드록시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산과 제조예 27에서 수득한 (R)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스테 르 하이드로클로라이드를 제조예 40의 단계 B 및 C에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 353 (M+1)
제조예 43: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[5-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메틸 에스테르
단계 A: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-{[5-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르
제조예 41의 단계 A에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(5-하이드록시메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르 (3.1 g, 6.01 mmol)을 DCM에 녹이고 Et3N (1.68 mL, 12.02 mmol)을 넣었다. 여기에 피발로일클로라이드 (0.92 mL, 6.61 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/n-Hex = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-{[5-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-{[5-(2,2-디메틸-프로피오 닐옥시메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필에스테르를 제조예 40의 단계 C에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 475 (M+1)
제조예 44: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-{[5-메탄설포닐메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메틸 에스테르
단계 A: (5-메탄설포닐메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-카복실산 메틸 에스테르
제조예 37에서 수득한 5-브로모메틸-7-니트로-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (251 mg, 0.805 mmol)을 DMF (8 mL)에 넣고 NaSO2Me (290 mg, 2.415 mmol)를 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액으로 반응을 종결하고, 유기물을 EtOAc로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-{[5-메탄설포닐메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 (5-메탄설포닐메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-카복실산 메틸에스테르와 제조예 31에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-아미노-3-(4-메톡시-벤질설파닐)-프로필 에스테르를 제조예 40에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 453 (M+1)
제조예 45: (R)-2-[5-메탄설포닐메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-아세트산 메틸 에스테르
제조예 44의 단계 A에서 수득한 (5-메탄설포닐메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-카복실산 메틸에스테르와 제조예 27에서 수득한 (R)-3-아미노-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-부티르산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 제조예 40에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 411 (M+1)
제조예 46 내지 91
제조예 14 내지 26, 38 및 39에서 합성한 제조예 화합물과 제조예 27 내지 36에서 합성한 제조예 화합물을 선택적으로 사용하여 제조예 40 내지 45에서 선택된 방법에 따라 하기 표의 제조예 화합물을 합성하였다.
Figure 112008058710711-pat00039
Figure 112008058710711-pat00040
Figure 112008058710711-pat00041
제조예 92: 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(5- 디메틸아미노메틸 -7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5- 디하이드로 -티아졸-4-일] 메틸 에스테르
제조예 41에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]메틸 에스테르 (1.0 g, 2.4 mmol)을 디메틸설폭사이드 15 mL에 녹였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 (0.6 g, 4.9mmol)과 디메틸아민 (0.2 g, 4.9 mmol)을 넣고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 (0.7 g, 수율 71%)을 얻었다.
Mass [M+H] = 418 (M+1)
제조예 93: 2,2-디메틸-프로피온산 {(R)-2-[5-(몰포린-4-일)메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}메틸 에스테르
제조예 41에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]메틸 에스테르와 몰포린을 제조예 92에서 용매를 DMSO 대신 DMF로 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 460 (M+1)
제조예 94: 2,2-디메틸-프로피온산 {(R)-2-[5-(피라졸-1-일)메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}메틸 에스테르
제조예 41에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]메틸 에스테르와 피라졸을 제조예 92에서 용매를 DMSO 대신 DMF로 사용하는 제외하고는 동일하게 반응시켜 표제 화합 물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 441 (M+1)
제조예 95: 2,2-디메틸-프로피온산 {(R)-2-[5-(1,3-이미다졸-1-일)메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}메틸 에스테르
제조예 41에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]메틸 에스테르와 1,3-이미다졸을 제조예 92에서 용매를 DMSO 대신 DMF로 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 441 (M+1)
제조예 96: 2,2-디메틸-프로피온산 {(R)-2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}메틸 에스테르
제조예 41에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일] 메틸 에스테르와 1,2,4-트리아졸을 제조예 92에서 용매를 DMSO 대신 DMF로 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 442 (M+1)
제조예 97: 2,2-디메틸-프로피온산 {(R)-2-[5-(피롤-1-일)메틸-7-니트로-1H- 인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}메틸 에스테르
제조예 41에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]메틸 에스테르와 피롤을 제조예 92에서 용매를 DMSO 대신 DMF로 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 440 (M+1)
제조예 98: [(R)-2-(7-니트로-5-페녹시메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
페놀 (192 mg, 2.04 mmol)을 DMF에 녹이고 NaH (60% 미네랄 오일, 82 mg, 2.04 mmol)을 첨가한 다음 반응액의 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 제조예 42에서 수득한 (R)-2-(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.36 mmol)을 DMF에 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 용액의 온도를 상온으로 올려 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 EtOAc로 추출한 다음 MgSO4로 건조시키고 여과하여 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액:EtOAc/n-Hex= 1/2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 425 (M+1)
제조예 99: 2,2-디메틸-프로피온산 {(R)-2-[7-니트로-5-(페닐아미노)메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}메틸 에스테르
제조예 42에서 수득한 (R)-2-(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-아세트산 메틸 에스테르와 페닐아민을 제조예 98에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H]= 466 (M+1)
제조예 100 : 2,2-디메틸-프로피온산 {(R)-2-[7-니트로-5-(피롤리딘-1-일)메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}메틸 에스테르
제조예 41에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(5-클로로메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-(4,5-디하이드로-티아졸-4-일)메틸 에스테르와 피롤리딘을 제조예 92에서 용매를 DMSO 대신 DMF로 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 444 (M+1)
제조예 101: 2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-7-니트로-1H-인돌
단계 A: 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산
상업적으로 구입 가능한 에틸 7-니트로인돌-2-카복실레이트 (500 mg, 2.14 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물의 1:1 혼합용액 (20 mL)에 녹인 후 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 (448 mg, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후 1N-염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 (2-클로로-에틸)-아미드
단계 A에서 수득한 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 (371 mg, 3.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 녹였다. 여기에 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.3 mmol), EDC (614 mg, 3.2 mmol) 및 HOBT (433 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고 2-클로로에틸아민 (252.8 mg, 3.2 mmol)을 넣은 후 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N-염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00042
단계 C: 2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-7-니트로-1H-인돌
단계 B에서 수득한 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 (2-클로로-에틸)-아미드 (267 mg, 1 mmol)을 디클로로에탄 (10 mL)와 톨루엔 (10 mL)에 녹이고 라엔손 시약 (1.29 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 환류한 후에 감압증류하고 물을 첨가하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과하여 여액을 감압증류하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 고리화 반응 산물인 표제 화합물 (148 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00043
제조예 102: [(S)-2-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로옥사졸-4-일]-카복실산 이소프로필 에스테르
단계 A: (S)-3-아미노-4-하이드록시-부티르산 이소프로필 에스테르
제조예 30의 단계 A에서 수득한 (S)-2-BOC-아미노-숙신산 4-이소프로필 에스테르 1-메틸에스테르를 제조예 29의 단계 A 내지 D에 따라 순차적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: [(S)-3-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-부티르산 이소프로필 에스테르
제조예 14에서 수득한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르를 제조예 40의 단계 A에 따라 가수분해한 5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 과 단계 A에서 수득한 (S)-3-아미노-4-하이드록시-부티르산 이소프로필 에스테르를 제조예 40의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: [(S)-3-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-4-메탄설포닐옥시-부티르산 이소프로필 에스테르
단계 B에서 수득한 [(S)-3-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-4-하이드록시-부티르산 이소프로필 에스테르를 제조예 29의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: [(S)-2-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로옥사졸-4-일]-카복실산 이소프로필 에스테르
단계 C에서 수득한 [(S)-3-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-4-메탄설포닐옥시-부티르산 이소프로필 에스테르 (930 mg, 2 mmol)를 THF (10 mL)에 넣고 K2CO3 (330 mg, 10mmol)를 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 EtOAc로 추출한 다음 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/n-Hex/DMC = 1/4/1) 정제하여 표제 화합물 (445 mg, 수율 61%)을 수득하였다.
Mass [M+H] = 365(M+1)
제조예 103: (1S,2R)-(3-아미노-1-벤질-2-하이드록시-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르
단계 A: (1S,2R)-(3-아지도-1-벤질-2-하이드록시-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르
상업적으로 구입 가능한 (1-옥시란-2-페닐-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르 (2.6 g, 10 mmol)를 DMF (30 mL)에 녹이고 소듐아자이드 (655 mg, 10 mmol)를 첨가하고 80℃에서 12시간 교반하였다. 물로 반응을 종결하고 유기물을 EtOAc로 추출한 다음 MgSO4로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.75 g, 수율 90%)을 수득하였다.
단계 B: (1S,2R)-(3-아미노-1-벤질-2-하이드록시-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르
단계 A에서 수득한 (1S,2R)-(3-아지도-1-벤질-2-하이드록시-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르 (2.5 g, 8.17 mmol)을 메탄올 (15 mL)에 녹이고 Pd/C (100 mg)을 첨가하였다. 수소 반응기(50 psi)로 12 시간 동안 반응시킨 후 셀라이트로 필터하고 감압하에 용매를 제거하여 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
Mass [M+H] = 280 (M+1)
제조예 104: [(1S,2R)-1-벤질-3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 일)-2- 하이드록시 -프로필] 카밤산 t-부틸 에스테르
제조예 103에서 수득한 (1R,2S)-(3-아미노-1-벤질-2-하이드록시-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르 (1.4 g, 5 mmol)를 DMF (20 mL)에 녹이고 여기에 프탈산 무수물 (735 mg, 5 mmol)을 넣었다. Et3N (1.4 mL, 10 mmol)을 첨가한 다음 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종결하고 유기물을 EtOAc로 추출한 다음 MgSO4로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고 TFA를 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압하에 용매를 제거하고 DCM/Hex 조건으로 재결정하여 표제 화합물 (1.18g, 수율 71%)을 수득하였다.
Mass [M+H] = 410 (M+1)
제조예 105 내지 109:
제조예 14, 15 및 17에서 수득한 인돌-2-카복실산 에스테르와 상업적으로 구입 가능하거나 제조예 103 및 104에서 합성한 아미노 에탄올 유도체를 제조예 101에 따라 반응시켜 하기 표의 제조예 화합물을 합성하였다.
Figure 112008058710711-pat00044
Figure 112008058710711-pat00045
제조예 110: 2-(티아졸-2-일)-7-니트로-1H-인돌
단계 A: 7-니트로-1H-인돌-2-카보티온산 아미드
제조예 101의 단계 A에서 수득한 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산과 암모늄클로라이드를 제조예 101의 단계 B 및 C에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-(티아졸-2-일)-7-니트로-1H-인돌
단계 A에서 수득한 7-니트로-1H-인돌-2-카보티온산 아미드 (1.15 g, 5 mmol)를 DMF (15 mL)에 녹이고 2-브로모-1,1-디옥시에탄 (985 mg, 5 mmol)을 첨가한 후 100℃에서 2시간 동안 환류교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (612 mg, 수율 65%)을 수득하였다.
Mass [M+H] = 245 (M+1)
제조예 111: 2-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 제조예 110의 단계 A에서 수득한 7-니트로-1H-인돌-2-카보티온산 아미드를 제조에 110에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 303 (M+1)
제조예 112: [2-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올
제조예 111에서 수득한 2-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 제조예 29의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 275 (M+1)
제조예 113: 2-(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
단계 A: (5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)카보티온산 아미드
(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)카복실산을 제조예 110의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
단계 A에서 수득한 (5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)카보티온산 아미드와 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에틸에스테르를 제조예 110의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 331 (M+1)
제조예 114: [2-(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올
제조예 113에서 수득한 2-(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 제조예 29의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 289 (M+1)
제조예 115: [5-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
단계 A: 2-(N-하이드록시카밤이미도일)-아세트산 메틸 에스테르
2-시아노-아세트산 메틸 에스테르 (990 mg, 10 mml)를 THF (30 mL)에 녹였다. 여기에 하이드록시 아민 (690 mg, HCl염, 10 mmol)을 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 1N HCl을 첨가하고 유기물을 EtOAc로 추출한 후 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B: 3-(하이드록시이미노)-3-[(7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-프 로피온산 메틸 에스테르
단계 A에서 수득한 2-(N-하이드록시카밤이미도일)-아세트산 메틸에스테르와 제조예 101의 단계 A에서 수득한 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산을 제조예 101의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 2-[5-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
단계 B에서 수득한 3-(하이드록시이미노)-3-[(7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (960 mg, 1 mmol)를 DMF (10 mL)에 넣고 피리딘 (1 mL)을 첨가한 다음 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. NH4Cl 수용액으로 반응을 종결하고 유기물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (830 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
Mass [M+H] = 302 (M+1)
제조예 116: 2-[5-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-에탄올
제조예 115에서 수득한 2-[5-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조예 29의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Mass [M+H] = 274 (M+1)
제조예 117: 5-메틸-7-니트로-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-1H-인돌
제조예 15에서 수득한 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (234 mg, 1 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 하이드라진 (3 mL)을 첨가하였다. 반응액을 3시간 동안 환류한 후 감압 농축하였다. 농축액에 트리메틸오르토포메이트 (10 mL)를 넣고 8시간 동안 환류시켰다. 감압 증류하여 얻은 고체를 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (49 mg, 수율 20%)을 얻었다.
실시예 1: 사이클로펜틸-[2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민
단계 A: [2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민
제조예 101에서 수득한 2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-7-니트로-1H-인돌을 제조예 1의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 사이클로펜틸-[2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민
단계 A에서 수득한 [2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민 (15 mg, 0.07 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (10 mL)에 녹이고, 사이클로펜타논 (12 mg, 0.14 mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 (29 mg, 0.14 mmol)을 첨가하 여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고, 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.7 mg, 수율 34%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00046
실시예 2: [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올
단계 A: 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일] 메틸 에스테르
제조예 40에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-(7-아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일 메틸 에스테르를 실시예 1의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올
단계 A에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일] 메틸 에스테르를 제조예 29의 단계 A 에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00047
실시예 3: [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
제조예 67에서 수득한 [(R)-2-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르와 사이클로펜타논을 실시예 1의 단계 A 및 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00048
실시예 4: [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산
실시예 3에서 수득한 [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조예 29의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00049
실시예 5: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올
실시예 4에서 수득한 [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 (391 mg, 1 mmol)을 DCM (10 mL)에 녹이고, 트리에틸아민(280 ul, 2 mmol)과 이소부티르산 클로라이드 (106 mg, 1 mmol)를 첨가한 다음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 감압하에 용매를 제거하고 THF로 반응물을 희석하였다. 여기에 NaBH4 (74 mg, 2 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 소량의 물로 반응을 종결시키고, 다시 과량의 물을 넣고 30분동안 교반한 다음 유기물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (272 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00050
실시예 6: (R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메탄올
단계 A: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메틸 에스테르
제조예 43에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[5-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-7-니트로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메틸 에스테르와 사이클로펜타논을 실시예 1에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메탄올
단계 A에서 수득한 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-1H-인돌-2-일]-아미노}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메틸 에스테르를 제조예 29의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00051
실시예 7: [2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-피페리딘-4-일-아민
단계 A: [2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-(1-BOC-피페리딘-4-일)-아민
제조예 101에서 수득한 2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-7-니트로-1H-인돌과 1-BOC-4-피페리돈을 실시예 1에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: [2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-피페리딘-4-일-아민
단계 A에서 수득한 [2-(4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-(1-BOC-피페리딘-4-일)-아민을 제조예 29의 단계 D 에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00052
실시예 8 내지 117:
제조예 40, 48 내지 100에서 합성한 제조예 화합물에 대해 실시예 1 내지 7의 방법을 선택적으로 적용하여 하기 표의 실시예 화합물을 합성하였다.
Figure 112008058710711-pat00053
Figure 112008058710711-pat00054
Figure 112008058710711-pat00055
Figure 112008058710711-pat00056
Figure 112008058710711-pat00057
Figure 112008058710711-pat00058
Figure 112008058710711-pat00059
Figure 112008058710711-pat00060
Figure 112008058710711-pat00061
Figure 112008058710711-pat00062
Figure 112008058710711-pat00063
Figure 112008058710711-pat00064
Figure 112008058710711-pat00065
Figure 112008058710711-pat00066
Figure 112008058710711-pat00067
Figure 112008058710711-pat00068
Figure 112008058710711-pat00069
Figure 112008058710711-pat00070
Figure 112008058710711-pat00071
Figure 112008058710711-pat00072
실시예 118 내지 123:
제조예 102 및 105 내지 109 에서 수득한 제조예 화합물에 대해 실시예 1 내지 7의 방법을 선택적으로 적용하여 하기 표의 실시예 화합물을 합성하였다.
Figure 112008058710711-pat00073
Figure 112008058710711-pat00074
실시예 124: [2-((4S,5R)-5-아미노메틸-4-벤질-디하이드로-옥사졸-2-일)-5-클로로-1H-인돌-7-일]-사이클로펜틸-아민
단계 A: 2-[(4S,5R)-벤질-2-(5- 클로로 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이 드로- 옥사졸 -5- 일메틸 ] 이소인돌 -1,3- 디온
제조예 108에서 수득한 2-[(4S,5R)-벤질-2-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일메틸]이소인돌-1,3-디온과 사이클로펜타논을 실시예 1에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: [2-((4S,5R)-5- 아미노메틸 -4-벤질- 디하이드로 - 옥사졸 -2-일)-5- 클로 로-1H-인돌-7-일]- 사이클로펜틸 -아민
단계 A에서 수득한 2-[(4S,5R)-벤질-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H- 인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일메틸]이소인돌-1,3-디온 (50 mg, 1 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 녹이고 하이드라진 하이드로클로라이드(1.8 mL, 0.33 mmol)을 넣고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결 되면 감압하에 용매를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 수율 39%)를 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00075
실시예 125: {2-[(R)-5-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일]-5-클로로-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민
제조예 107에서 수득한 {(S)-1-[(R)-2-(5-클로로-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일]-2-페닐-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르를 실시예 1에 따라 반응시켜 수득한 화합물 (50 mg, 1 mmol)을 DCM (2 mL)에 녹이고 TFA (2 mL)를 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 수율 92%)를 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00076
실시예 126 내지 134:
제조예 110 내지 117에서 수득한 제조예 화합물에 대해 실시예 1 내지 7의 방법을 선택적으로 적용하여 하기 표의 실시예 화합물을 합성하였다.
Figure 112008058710711-pat00077
Figure 112008058710711-pat00078
실시예 135: {(R)-2-[5-메틸-7-(4-옥소-사이클로헥실아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}아세트산
단계 A: {(R)-2-[7-(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일아미노)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
제조예 54에서 수득한 [(R)-2-(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르와 1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-온을 실 시예 1에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: {(R)-2-[5- 메틸 -7-(4-옥소- 사이클로헥실아미노 )-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}아세트산
단계 A에서 수득한 {(R)-2-[7-(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일)아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르 (177 mg, 4 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 HCl (conc. 2 mL)을 첨가하여 60℃에서 6시간 반응시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 물을 첨가 한 다음 EtOAc로 유기물을 추출하였다. 건조 후 농축하고 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (76 mg, 수율 50%)를 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00079
실시예 136: 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-몰포린-4-일-에탄온
실시예 4에서 수득한 [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산과 몰포린을 제조예 101의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00080
실시예 137 내지 155:
실시예 4, 11, 66, 71, 75, 81 및 101에서 수득한 화합물과 상업적으로 구입 가능한 아민을 제조예 101의 단계 B에 따라 반응시켜 하기 표의 실시예 화합물을 합성하였다.
Figure 112008058710711-pat00081
Figure 112008058710711-pat00082
Figure 112008058710711-pat00083
Figure 112008058710711-pat00084
실시예 156: 사이클로펜틸-{5-메탄설포닐메틸-2-[(R)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민
단계 A: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-요오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2- 일]-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-7-일}-아민
실시예 99에서 수득한 2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올 (178 mg, 0.42 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹이고, 여기에 요오드 (161 mg, 0.63 mmol), 트리페닐포스핀 (166 mg, 0.63 mmol) 및 이미다졸 (86 mg, 1.23 mmol)을 넣고 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 소듐클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 수율 54%)을 수득하였다.
단계 B: 사이클로펜틸-{5-메탄설포닐메틸-2-[(R)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민
단계 A에서 수득한 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-요오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-7-일}-아민 (116 mg, 0.22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 녹인 다음, 여기에 몰포린 (57 mg, 0.66 mmol)을 넣고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (68 mg, 수율 64%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00085
실시예 157: 1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온
실시예 156의 단계 A에서 수득한 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-요오도-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-7-일}-아민과 아세틸피페라진을 실시예 156의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00086
실시예 158: 사이클로펜틸-[2-((R)-4-피롤리딘-1-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민
실시예 2에서 수득한 [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올과 피롤리딘을 실시예 156에 따라 반응시켜 표제 화합 물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00087
실시예 159: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민
실시예 5에서 수득한 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올과 디메틸아민을 실시예 156에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00088
실시예 160: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민
단계 A: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-1-BOC-피페라진-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민
실시예 5에서 수득한 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올과 1-BOC-피페라진을 실시예 156에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민
단계 A에서 수득한 {5-클로로-2-[(R)-4-(2-1-BOC-피페라진-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹였다. 여기에 4N 염산 에틸아세테이트 용액 (1.3 mL, 5.28 mmol)을 넣고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압하에 용매를 제거하고 DCM과 에틸에테르로 재결정하여 표제 화합물 (125 mg, 수율 55%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00089
FAB MS (m/e) = 432
실시예 161: (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민
실시예 160에서 수득한 {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디 하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민과 에틸설포닐클로라이드를 제조예 29의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00090
실시예 162: 1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온
실시예 160에서 수득한 {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민과 글리콜산을 제조예 101의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00091
실시예 163: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피라졸-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민
실시예 5에서 수득한 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2- 일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올 (81 mg, 0.11 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (4 mL)에 녹이고 요오드 (13.2 mg, 0.11 mmol)과 이미다졸 (9.7 mg, 0.14 mmol)을 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응물을 여과하여 고형질을 제거하고, 감압하에 용매를 제거한 다음, 테트라하이드로퓨란 (4 mL)를 첨가하였다. 여기에 피라졸 (58 mg, 0.85 mmol)과 소듐하이드라이드 (60% 미네랄오일, 21 mg, 0.85 mmol)을 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하였다. 감압하에 용매를 제거한 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 수율 34%)을 얻었다.
Figure 112008058710711-pat00092
실시예 164: (S)-1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-카복실산
단계 A: 2-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
실시예 5에서 수득한 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2- 일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올과 (S)-피롤리딘-2-일-카복실산 메틸 에스테르를 실시예 156에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-카복실산
단계 A에서 수득한 2-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 제조예 101의 단계 A에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00093
실시예 165: {5-클로로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민
실시예 5에서 수득한 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올 (50 mg, 0.11 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 녹였다. 여기에 소듐 메탄설포네이트 (54 mg, 0.55 mmol)을 넣고 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과하고 감압하에 용매 를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00094
실시예 166: 3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 5에서 수득한 2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올과 5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 156에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00095
실시예 167: 3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산
실시예 166에서 수득한 3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인 돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 제조예 101의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00096
실시예 168: 1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3-카복실산
단계 A: 1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 67에서 수득한 2-{2-[(R)-5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]}-에탄올과 피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 156에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00097
단계 B: 1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3-카복실산
단계 A에서 수득한 1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르를 제조예 101의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00098
실시예 169: [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카밤산 티-부틸 에스테르
실시예 67에서 수득한 2-{2-[(R)-5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]}-에탄올과 (S)-3-BOC-아미노-피롤리딘을 실시예 156에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00099
실시예 170: (2-{(R)-4-[2-((S)-3-아미노- 피롤리딘 -1-일)-에틸]-4,5- 디하이드로 -티아졸-2-일}-5- 클로로 -1H-인돌-7-일)-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아민
실시예 169에서 수득한 [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카밤산 티-부틸 에스테르 (150 mg, 0.27 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL)에 녹였다. 여기에 4N 염산 다이옥산 용액 (0.34 mL, 1.35 mmol)을 넣고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 DCM/에틸에테르로 재결정하여 표제 화합물 (92 mg, 수율 75%)을 얻었다.
Figure 112008058710711-pat00100
실시예 171: N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-클로로-7-(테트라하이드로-피란-4-일아 미노)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일}-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세타미드
실시예 170에서 수득한 (2-{(R)-4-[2-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-5-클로로-1H-인돌-7-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 (85 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.75 mmol)과 아세틸클로라이드 (0.013 mL, 0.19 mmol)을 넣고 실온에서 30분동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결하고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 수율 42%)을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00101
실시예 172: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-메톡시-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민
실시예 77에서 수득한 2-[2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올과 소듐메톡사이드를 실시예 165에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00102
실시예 173 내지 224:
실시예 2, 5, 24, 56, 67, 73, 77, 79, 99 및 102에서 수득한 화합물과 상업적으로 구입 가능한 아민 화합물 또는 소듐 메탄설포네이트에 대해 실시예 156 내지 172의 방법을 선택적으로 적용하여 하기 표의 실시예 화합물을 합성하였다.
Figure 112011020071916-pat00133
Figure 112008058710711-pat00104
Figure 112008058710711-pat00105
Figure 112008058710711-pat00106
Figure 112008058710711-pat00107
Figure 112008058710711-pat00108
Figure 112008058710711-pat00109
Figure 112008058710711-pat00110
Figure 112008058710711-pat00111
Figure 112008058710711-pat00112
실시예 225: {5- 메틸 -2-[(R)-4-(2- 몰포린 -4-일-에틸)-4,5- 디하이드로 - 옥사졸 -2-일]-1H-인돌-7-일}-( 테트라하이드로피란 -4-일)-아민
실시예 104에서 수득한 2-[(R)-2-(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]아세트산과 테트라하이드로피란-4-온 및 몰포린을 실시예 1, 제조예 29의 단계 A, 및 실시예 156에 따라 연속적으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00113
실시예 226: {5-메틸-2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민
단계 A: ((S)-2-{5-메틸-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산 이소프로필 에스테르
제조예 52에서 수득한 [(5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 이소프로필 에스테르와 테트라하이드로피란-4-카복시알데히드를 실시예 1에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 2-((R)-2-{5-메틸-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-에탄올
단계 A에서 수득한 ((S)-2-{5-메틸-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-아세트산 이소프로필 에스테르를 실시예 5에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: {5-메틸-2-[(S)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민
단계 B에서 수득한 2-((R)-2-{5-메틸-7-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-인돌-2-일}-4,5-디하이드로-티아졸-4-일)-에탄올과 몰포린을 실시예 156에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00114
실시예 227 내지 257:
실시예 10, 22, 51, 66 및 82에서 수득한 화합물을 실시예 226에 따라 반응시키거나, 제조예 52 및 71로부터 수득한 화합물과 상업적으로 구입가능한 알데히드 또는 케톤과 아민 화합물을 선택적으로 사용하여 실시예 226에 따라 반응시켜 하기 표의 실시예 화합물을 합성하였다.
Figure 112008058710711-pat00115
Figure 112008058710711-pat00116
Figure 112008058710711-pat00117
Figure 112008058710711-pat00118
Figure 112008058710711-pat00119
Figure 112008058710711-pat00120
Figure 112008058710711-pat00121
실시예 258: [(R)-2-(5- 아미노메틸 -7- 사이클로펜틸아미노 -1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이 드로-티아졸-4-일]-메탄올
실시예 64에서 수득한 2-[7-사이클로펜틸아미노-2-((R)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온 (27 mg, 0.07 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 녹인 다음, 하이드라진 하이드레이트 (0.6 mL, 0.11 mmol)을 넣고 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 수율 37%)을 얻었다.
Figure 112008058710711-pat00122
실시예 259: 퓨란-2-카복실산 [7-사이클로펜틸아미노-2-((R)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일메틸]-아미드
실시에 258에서 수득한 [(R)-2-(5-아미노메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올과 퓨란-2-카복실산을 제조예 101의 단 계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00123
실시예 260: [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 2에서 수득한 [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올과 브로모에틸아세테이트를 제조예 29의 단계 B에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00124
실시예 261: [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산
실시예 260에서 수득한 [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디 하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산 메틸 에스테르를 제조예 101의 단계 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00125
실시예 262: 사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-사이클로펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민
실시예 75에서 수득한 [(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]아세트산 (140 mg, 0.41 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 녹였다. 여기에 1,1'-디카보닐디이미다졸 (73 mg, 0.45 mmol)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-하이드록시-사이클로펜탄카복사미딘 (260 mg, 2.03 mmol)을 넣고 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 물을 넣고 유기물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 수율 56%)을 얻었다.
Figure 112008058710711-pat00126
실시예 263: 사이클로펜틸 -{2-[(R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일 메 틸)-4,5- 디하이드로 -티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민
실시예 75에서 수득한 [(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]아세트산과 N-하이드록시피페리딘카복사미딘을 실시예 262에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008058710711-pat00127
실험예 1: 간 세포 독성 유도 물질들에 대한 실시예 화합물의 간 세포 보호 효과 측정 및 분석
세포가 내/외부로부터 다양한 공격을 받으면 크게 자연사 (apoptosis) 또는 괴사 (necrosis)의 두가지 형태로 세포 사멸 기전이 작동된다. 현 실험예는 이러한 세포 사멸 기전을 이용하여 랫트로부터 분리한 1차 간 세포 (primary hepatocyte)를 임상에서 심각한 간독성의 부작용을 나타낸다고 알려진 약물 또는 세포 사멸 (cell death)을 유도하는 여러 화학물질들로 처리하고 24 내지 48시간 후에 실시예에서 합성된 화합물들의 간 세포 보호 효과를 측정하였다. 간 세포 사멸 유도 물 질로는 CCl4, ActD, H2O2, 독소루비신 (doxorubicin), 항-Fas 항체/악티노마이신 D (anti-Fas Ab/Actinomycin D), 아세토아미노펜 (acetoaminophen), EtOH, CdCl2, 팔미테이트 (palmitate), 스테아레이트 (stearate), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 테르페나딘 (terfenadine), 디클로페낙 (diclofenac), 심바스타틴 (simvastatin), 아데포비르 (adefovir)를 사용하였다. 1차 간 세포의 분리는 Seglen PO(Experimental Cell Research 74(1972) pp450-454)의 방법을 이용하였다. 간략히 설명하면, 간 세포(hepatocyte)를 2단계 콜라게나제 관류 방법 (two-step collagenase perfusion method)에 따라 분리한 후 퍼콜 구배 (percoll gradient; Kreamer BL etc, In Vitro Cellular & Developmental Biology 22(1986) pp201-211)를 사용하여 10분 동안 저속(500 rpm) 원심분리하여 죽은 세포를 제거하였다. 이때 세포의 생존도(viability)는 90% 또는 그 이상으로 유지되었다. HepatoZYME media (Gibco BRL)에 부용하여 세포의 숫자를 계산하였다. 1.5X104 개의 세포를 콜라겐(collagen)이 코팅되어 있는 96 공 플레이트(BD biocoat)에 100㎕ 넣어 3 내지 4시간 동안 세포를 바닥에 부착시켰다.
간 세포 보호 효과를 확인하기 위하여 상기 부착된 세포를 실시예 화합물로 30분 동안 전처리하였다. 이때 실시예 화합물의 농도는 실험에 따라서 30 uM, 10 uM 또는 1 uM로 부터 2배 또는 3배로 5단계 연속 희석하여 사용하였으며 최종 DMSO 농도는 0.2%가 되게 하였다. 화합물로 처리한지 30분 후, 간 세포 사멸 유도 물질 또는 간독성 약물을 표 1에 표시된 농도로 처리하고 24시간 또는 48시간 후에 세포 의 생존도를 측정하여 간 세포 보호 효과를 평가하였다. 세포의 생존도는 WST-1 (MK-400, Takeda) 방법으로 흡광도 440 nm에서 측정하였다. 실시예 화합물의 간 세포 보호 효과는 측정값으로부터 계산하여 “EC50”으로 나타내었다. 이 때 “EC50”은 실험에서 보이는 최대 보호 효과의 50%를 나타내는 화합물의 농도를 의미한다.
실시예 화합물의 바람직한 EC50는 30 uM 이하이며, 더욱 바람직하게는 10uM 이하, 특히 바람직하게는 1.0 uM 이하이다.
표 1에는 여러 간독성 유도 물질의 처리 농도와 함께 실시예 4 화합물의 간 세포 보호 효과를 나타내었다. 표 2에는 간독성 유발물질인 독소루비신 (doxorubicin)에 대한 실시예 화합물의 간 보호 효과를 나타내었다.
[표 1]
실시예 4 화합물의 간 독성 유도 물질에 대한 세포 보호 효과
Figure 112008058710711-pat00128
[표 2]
독소루비신에 대한 간 세포에서의 세포 보호 효과
Figure 112008058710711-pat00129
실험예 2: 간 세포 및 기타 다양한 조직 유래 세포에서 tBHP ( tert - Butyl Hydroxy Peroxide ; t- BuOOH )를 처리했을 때의 보호 효과
1) 간 세포(primary hepatocyte)에 tBHP를 처리한 경우의 보호 효과
간 세포 분리는 실험예 1에서 기술한 바와 동일하게 수행하였으며, DMEM (Gibco + 10% FBS + 1X antibiotics) 배지로 부용하여 플레이트에 간세포를 분주하였다. 간 세포를 심은지 24 시간 후 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 3배씩 연속 희석하여 30분간 전처리하였다. tBHP를 최종 농도 300 uM로 처리하였으며 1 시간 후에 보호 효과를 측정하였다. 실험예 1에서와 같이 WST-1 (Takeda, 10uL)을 1시간 30분 동안 처리한 후 SpectraMax (Molecular Device)를 사용하여 440nm에서 흡광도를 측정하여 EC50 값을 계산하였다.
실시예 화합물의 바람직한 EC50는 30 uM 이하이며, 더욱 바람직하게는 10uM 이하, 특히 바람직하게는 1.0 uM 이하이다.
2) 췌장세포(Linm5F)에 tBHP를 처리한 경우의 보호 효과
췌장 세포에 대한 보호 효과를 측정하기 위하여 먼저 베타 세포 중의 하나인 Linm5F 세포를 2X104개씩 96웰 플레이트에 분주하고 24 시간 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 3배씩 희석하여 각 웰에 1 시간 처리하였다. tBHP를 최종농도가 400 uM이 되게 하여 처리하였으며 5시간 동안 더 배양하였다. 보호 효과는 세포의 총 단백질 양을 염색하는 SRB (Sulforhodamine B Protein) 방법을 사용하여 측정하였다. 간략히 설명하면, 세포를 5 시간 동안 배양한 후 4% 포름알데히드 용액을 각 웰에 50 uL씩 첨가하여 고정시키고 30분 정도 상온에 보관하였다. 배지를 버리고 증류수로 각 웰을 2 내지 3회 세척한 다음 플레이트를 50℃ 오븐에서 건조시켰다. SRB 용액을 각 웰에 50 uL씩 넣어준 후 30분 정도 상온에 놓아두었다. SRB 용액을 제거한 뒤 1% 아세트산 용액으로 플레이트를 2 내지 3회 세척하였다. 플레이트를 50℃ 오븐에서 건조시킨 후 10mM Tris 100 uL를 넣어 세포 내 단백질을 염색하고 있는 SRB를 용출시켰다. SpectrMax를 사용하여 590nm와 650nm에서 흡광도를 측정한 뒤 590nm의 흡광도에서 650nm의 흡광도 값을 빼어 EC50 값을 계산하였다.
실시예 화합물의 바람직한 EC50는 30 uM 이하이며, 더욱 바람직하게는 10uM 이하, 특히 바람직하게는 1.0 uM 이하이다. 대표적인 실시예 화합물, 예를 들어 실시예 14의 EC50 값은 0.15 uM 이고, 실시예 22의 EC50 값은 0.20 uM 이다.
3) 심장 세포(H9C2, 흰쥐 심근 세포)에 tBHP를 처리한 경우의 보호 효과
심장 세포에 대한 보호 효과를 확인하기 위하여 H9C2 세포를 1.5X104 개씩 분주하여 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 3배씩 연속 희석하여 각 웰에 처리하였고 45분 동안 배양하였다. tBHP를 최종농도가 400 uM이 되게 처리하였으며 2시간 동안 배양하였다. 각 화합물의 보호 효과를 상기 2)번의 Linm5F에서와 동일한 SRB 방법으로 측정하였 다.
실시예 화합물의 바람직한 EC50는 30 uM 이하이며, 더욱 바람직하게는 10uM 이하, 특히 바람직하게는 1.0 uM 이하이다. 대표적인 실시예 화합물의 EC50 값은 다음과 같다: 실시예 22: 0.17 uM, 실시예 85: 0.7 uM.
4) 신장 세포(LLC-PK1)에 tBHP를 처리한 경우의 보호 효과
신장 세포에 대한 보호 효과를 측정하기 위하여 4X104 개의 세포를 각 웰에 분주하고 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 화합물을 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되도록 처리하고 30분간 배양하였다. 400 uM tBHP를 처리하여 6시간 동안 더 배양하였다. 각 화합물의 보호 효과를 상기 2)번의 Linm5F에서와 동일한 SRB 방법으로 측정하였다.
실시예 화합물의 바람직한 EC50는 30 uM 이하이며, 더욱 바람직하게는 10uM 이하, 특히 바람직하게는 1.0 uM 이하이다.
5) 연골 세포(chondrocyte)에 tBHP를 처리한 경우의 보호 효과
연골 세포에 대한 보호 효과를 측정하기 위해 우선 16주령된 SD 랫트 (체중: 450-460g)의 2개 뒷다리에서 연골 세포를 분리하였다. 분리 방법은 다음과 같다. 흰쥐 뒷다리의 무릎 부위에서 연골을 분리하여 PBS (+1X antibiotics)가 담긴 100파이 플레이트로 옮겼다. PBS는 얼음조에 넣어 4℃를 유지하였다. 새로운 PBS로 교환하고 1000rpm으로 원심분리하였다. PBS를 제거하고 37℃의 1X 트립신(trypsin, Gibco) 3 mL를 첨가하여 15분 동안 처리하였다. 원심분리 후 상층액을 버리고 다시 PBS로 세척하였다. 원심분리하고 상층액을 버렸다. 여기에 0.2% 콜라게네이즈 (collagenase, Worthington, type II)를 넣고 회전시키며 37℃ 배양기에서 밤새 배양하여 세포를 분리하였다. 필터링한 세포용액을 원심분리하고 상층액을 버렸다. PBS로 세척한 후 10 mL DMEM/F-12 (Gibco, 10% FBS)에 부용하고 2X104개의 세포를 각 웰에 분주하여 24 시간 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되게 3배씩 희석하여 1시간 동안 처리하고 tBHP를 최종 농도가 500 uM이 되도록 처리하여 3시간 동안 배양하였다. 각 화합물의 보호 효과를 상기 2)의 Linm5F에서와 동일한 SRB 염색 방법으로 측정하였다.
실시예 화합물의 바람직한 EC50는 30 uM 이하이며, 더욱 바람직하게는 10uM 이하, 특히 바람직하게는 1.0 uM 이하이다.
6) 뇌 세포(SK-N-MC)에 tBHP를 처리한 경우의 보호 효과
화합물의 뇌 세포에 대한 보호 효과를 확인하기 위하여, 뇌 세포 2X104개를 DMEM 배지 (Gibco, 10% FBS)를 사용하여 96웰에 분주하고 24 시간 동안 배양하였다. 실시예 화합물의 최종 농도가 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 uM이 되게 3배씩 연속 희석하여 1시간 동안 처리하였다. tBHP를 최종 농도가 400 uM이 되도록 처리하고 6시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 50 uL씩 배지를 취하여 LDH 어세이 (Promega) 를 진행하였다. LDH 어세이 (Promega)에서는 배지 50 uL에 어세이 용액 50 uL를 섞은 후 30분간 상온에서 반응시키고, SpectraMax (Molecular Device)를 이용하여 490nm에서 흡광도를 측정하였다.
실시예 화합물의 바람직한 EC50는 30 uM 이하이며, 더욱 바람직하게는 10uM 이하, 특히 바람직하게는 1.0 uM 이하이다. 대표적인 실시예 화합물, 예를 들어 실시예 4의 화합물은 본 실험에서 활성이 우수한 것으로 나타났으며 EC50 값이 0.1 uM 이하이다.
상기 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 신규 화합물은 간 보호 및 간 기능 개선 효과를 나타낼 뿐 아니라 지방간, 간섬유화, 간경변 등 만성 간 질환, 바이러스 또는 약물로 인해 유도되는 간염 등과 같은 급, 만성 간 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 췌장, 신장, 뇌, 연골, 심장 세포에서 세포 괴사 저해 효능을 나타내었다.
따라서 본 발명의 화합물은 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 수행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 인돌 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학 이성체:
    [화학식 1]
    Figure 112011020071916-pat00130
    상기 식에서,
    n은 0 내지 3의 수이며,
    A는 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 R에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    R1은 R5-X-B-X’- 이고,
    B 는 직접결합을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
    X 및 X’는 각각 독립적으로 직접결합을 나타내거나, -NR6-, -CO-, -CONR6-, -CO2-, -OC(O)-, -S(O)2-, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-, -NR6CO-, -(R6O)2P(O)- 및 -NHCO2- 로 이루어진 그룹에서 선택되고, m은 0 내지 3의 수이며, R6는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타내고,
    R5는 수소, 니트릴, 하이드록시, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 할로페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 옥소 또는 할로게노-C1-C6-알킬에 의해 치환된 단일 또는 융합환 5 내지 10원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
    R5 및 R6는 함께 결합되어 4 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
    R2는 -(CR8R9)p-Y-R7이고,
    p는 0 내지 2의 수이며,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 함께 결합되어 5 또는 6원 환을 형성할 수 있고,
    Y는 직접결합을 나타내거나, -O-, -NR6-, -NR6C(O)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR6-, 및 -S(O)q-로 이루어진 그룹에서 선택되며, q는 0 내지 2의 수이고,
    R7은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬 또는 할로게노-C1-C6-알킬을 나타내거나, 임의로 C1-C6-알킬설포닐에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내며,
    R3는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)-C3-C6-사이클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로사이클을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 환이고,
    R4는 할로겐 및 C1-C6-알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, A가 하기 화학식 (i) 내지 (viii)로 표시되는 구조의 환을 나타내는 화합물:
    Figure 112011020071916-pat00131
    상기 식에서
    n 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R은 수소를 나타내거나, 하이드록시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, A가 4,5-디하이드로-티아졸, 티아졸, 옥사졸린, 옥사디아졸 및 이소옥사디아졸로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, B가 직접결합을 나타내거나, 이미다졸 또는 옥사디아졸을 나타내거나, N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5-X-B가 하기 화학식 (ix) 내지 (xii)로 표시되는 구조를 나타내는 화합물:
    Figure 112011020071916-pat00132
    상기 식에서
    R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, X가 직접결합을 나타내거나, -CO-, -CONR6-, -CO2-, -SO2-, -(CH2)m-, 및 -O-(CH2)m-으로 이루어진 그룹에서 선택되며, 여기에서 m은 0 내지 2의 수이고, R6는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬을 나타내는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, X가 -CO-, -CONH-, -CO2-, -SO2-, -(CH2)2-, -O- 및 -O-CH2-로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X’가 직접결합을 나타내거나, -(CH2)2-, -NH-, -CO-, -CO2-, -CONH-, -S(O)2-, -(R6O)2P(O)-, -NHC(O)- 및 -NHCO2-로 이루어진 그룹에서 선택되며, 여기에서 R6는 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R5가 수소, 니트릴, 하이드록시, C1-C6-알킬, 할로게노-C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 할로페닐을 나타내거나, 각각 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 임의로 옥소 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 단일 또는 융합환 5 내지 9원 헤테로사이클 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타내는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R5가 수소, 니트릴, 하이드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 피페리딘, 2-옥소피페라진, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 몰포린, 퓨란, 피리딘, 1,3-피라진, 1,1-디옥소-티오몰포린, 테트라졸, 이미다졸, 피라졸 및 3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R8 및 R9이 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Y가 -O-, -NR6-, -NR6C(O)-, -C(O)-, -C(O)NR6- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹에서 선택되며, 여기에서 R6는 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Y가 -O-, -NH-, -NHC(O)-, -SO2- 및 -C(O)- 로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R7이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6-알킬, 하이드록시메틸 또는 할로게노-C1-C6-알킬을 나타내거나, 임의로 C1-C6-알킬설포닐에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 각각 N 및 O 원자 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 나타내는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R7이 수소, 브로모, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-메틸설포닐-페닐, 피페리딘, 피롤리딘, 퓨란, 피롤, 피라졸 및 피리딘으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R3가 수소, 메틸 또는 이소부틸을 나타내는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R4가 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸-사이클로펜틸, 4,4-디플루오로사이클로헥실로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항에 있어서,
    사이클로펜틸-[2-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
    (R)-2-[7-사이클로펜틸아미노-5-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-티아졸-4-일-메탄올;
    [(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(S)-2-(5-메틸-7-(4,4-디플루오로사이클로헥산-4-일)아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(S)-2-(5-메틸-7-사이클로부틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(S)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-(디메틸아미노)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-(피롤-3-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-(1,3-이미다졸-1-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-(피라졸-1-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-아세틸아미노-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-페녹시메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-(피롤리딘-1-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    사이클로펜틸-[5-클로로-2-((R)-4-이소부틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일)-아민;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
    사이클로펜틸-[5-플루오로-2-((R)-4-에틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    {(R)-2-[7-(4-메틸-사이클로펜틸)아미노-5-플루오로-1H-인돌-2-일]-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-4-일}-메탄올;
    [(S)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [(S)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(S)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
    [(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-카복실산 에틸 에스테르;
    [(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
    [(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-(피리딘-3-일)옥시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-메탄설포닐메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-(이소인돌-1,3-디온-2-일)메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    [(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    [(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
    [(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-프로필옥시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-(피리딘-3-일)옥시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [(R)-2-(5-(피리딘-3-일)옥시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-페녹시메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [(R)-2-(5-페닐아미노메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [(R)-2-(5-메탄설포닐메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    [(R)-2-(5-메탄설포닐메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
    [(R)-2-(5-메탄설포닐메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에탄올;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸 아세트아미드;
    3-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    [(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로판올;
    3-[(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-[(R)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-[(R)-2-(5-브로모-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-[(R)-2-(5-에톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    3-[(R)-2-(5-트리플루오로메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-[(R)-2-(5-트리플루오로메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로피온산;
    [(S)-2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-아세트산;
    [(S)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-4-일]-아세트산;
    [2-((4S,5R)-5-아미노메틸-4-벤질-디하이드로-옥사졸-2-일)-5-클로로-1H-인돌-7-일]-사이클로펜틸-아민;
    {2-[(R)-5-((S)-1-아미노-2-페닐-에틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일]-5-클로로-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    사이클로펜틸-[2-(4,5-디하이드로-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    [2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올;
    [2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-5-일]-메탄올;
    [2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-카복실산 에틸 에스테르;
    [2-(5-메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-카복실산;
    [2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올;
    [2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-티아졸-4-일]-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-몰포린-4-일-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)에틸아미노-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)프로필아미노-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-메틸아미노-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-디메틸아미노-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-[4-(메틸)피페라진-1-일]-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(피페리딘-4-일)-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-(메틸)피페라진-1-일)-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)에틸아미노-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(메틸아미노)-4-일-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)-에탄온;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-메틸아미노-에탄온;
    2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(몰포린-4-일)에틸아미노-에탄온;
    2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-1-(4-(메틸)피페라진-1-일)-에탄온;
    사이클로펜틸-{5-메탄설포닐메틸-2-[(R)-4-(2-몰포린-4-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-메탄설포닐메틸-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    사이클로펜틸-[2-((R)-4-피롤리딘-1-일메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-아민;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피페라진-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-피라졸-1-일-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    (S)-1-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피롤리딘-2-카복실산;
    {5-클로로-2-[(R)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
    3-{2-[(R)-2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산;
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(2-메톡시-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민;
    [2-((R)-4-아미노메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-7-일]-사이클로펜틸-아민;
    {2-[(R)-4-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-클로로-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    4-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-에톡시-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일에틸]-피페라진-2-온;
    {2-[(R)-4-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-5-클로로-1H-인돌-7-일}-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(S)-4-[2-(3-디메틸아미노-페닐)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    1-(4-{2-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    (5-메톡시-2-{(R)-4-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-메탄설포닐메틸-2-{(S)-4-[(2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[4-(하이드록시)피페리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[(피페리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
    (5-플루오로-2-{(R)-4-[(몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-플루오로-2-{(R)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-플루오로-2-{(R)-4-[(피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-플루오로-2-{(R)-4-[(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-플루오로-2-{(R)-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(5-플루오로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
    (5-플루오로-2-{(R)-4-[메탄설포닐-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (2-{(R)-4-[2-디메틸아미노-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (2-{(R)-4-[(피페리딘-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
    1-(4-{2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노)-5-클로로-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-프로필}-피페라진-1-일)-에탄온;
    2-{(R)-4-[(몰포린-4-일)-메틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(R)-4-[(몰포린-4-일)-프로필]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (2-{(R)-4-[2-디메틸아미노-메틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(S)-4-[(몰포린-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
    (5-페녹시-2-{(S)-4-[(피페라진-1-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    티부틸-(4-{2-[(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-카복실레이트;
    사이클로펜틸-(5-페녹시-2-{(S)-4-[2-(3-플루오로메틸-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-아민;
    (5-페녹시-2-{(S)-4-[2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (4-{2-[(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소란-2-일-메탄온;
    (5-페녹시-2-{(S)-4-[(피리딘-2-일)피페라진-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-페녹시-2-{(S)-4-[(2-플루오로페닐)피페라진-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-클로로-2-{(S)-4-[2-옥소피페라진-4-일)-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-페녹시-2-{(S)-4-[(3S)-3-(아미노)피롤리딘-1-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    1-(4-{2-[(S)-2-(5-페녹시-7-사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    (5-클로로-[(S)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일])-피롤리딘-3-일-아세타미드;
    (5-페녹시-2-{(S)-4-[4-(벤질)피페라진-1-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-페녹시-2-{(R)-4-[피롤리딘-1-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-페녹시-2-{(S)-4-[피롤리딘-1-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-사이클로펜틸-아민;
    (5-메틸-2-{(S)-4-[2-옥소피페라진-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-4,4-디플루오로사이클로헥실-아민;
    (5-메틸-2-{(S)-4-[몰포린-4-일-에틸]-4,5-디하이드로-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-4,4-디플루오로사이클로헥실-아민;
    1-(4-{2-[(R)-2-(5-메톡시-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
    [(R)-2-(5-아미노메틸-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-메탄올;
    퓨란-2-카복실산 [7-사이클로펜틸아미노-2-((R)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일메틸]-아미드;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산 메틸 에스테르;
    [(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일메톡시]-아세트산;
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-사이클로펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민; 및
    사이클로펜틸-{2-[(R)-4-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-4,5-디하이드로-티아졸-2-일]-1H-인돌-7-일}-아민으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  22. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 하기 그룹에서 선택되는 세포괴사 및 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물:
    급성/만성 간 질환, 치매, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 질환, 당뇨병, 췌장염, 박테리아성/바이러스성 패혈증, 괴사성 프로콜리티스 (necrotizing procolitis), 낭포성 섬유증, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 신증, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 다발성 경화증, 백혈병, 림프종, 신생아 호흡곤란증후군, 질식, 결핵, 자궁내막증, 혈관무력증, 건선, 동상, 스테로이드처리 합병증, 회저병, 압통, 혈색소뇨증, 화상, 고열증, 크론씨병, 셀리악병, 구획증후군, 나상맥 손상, 사구체신염, 근이양증, 마이코플라즈마 질환, 탄저병, 앤더슨병, 선천성 마이토콘드리아병, 페닐케톤뇨증, 태반경색, 매독 및 무균성 괴사; 및 알코올 중독 및 코카인, 항생제, 항암제, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 사이클로스포린 (cyclosporine), 화학독소, 독가스, 농약, 중금속에의 노출 또는 이들의 투여 또는 자가투여와 관련된 괴사, 방사능/UV에의 노출에 의한 손상 및 이와 관련된 세포괴사.
  23. 삭제
  24. 제22항에 있어서, 항생제가 류코마이신 또는 퓨로마이신이고, 항암제가 아드리아마이신 (adriamycin) 또는 블레오마이신 (bleomycin)인 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 간 보호, 간 기능 개선 및 간 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 간 질환이 간이식, 알콜성 또는 비알콜성 지방간, 간섬유증, 간경변, 바이러스 또는 약물로 인한 간염으로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 간 질환이 알콜성 급, 만성 간질환인 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 간 질환이 지방산으로부터 유래된 지방간 또는 지방간으로부터 유래된 급, 만성 간 질환인 조성물.
  29. 제25항에 있어서, 간 질환이 활성 산소종 (ROS; reactive oxygen species)에 의해 매개됨을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제25항에 있어서, 간 질환이 중금속에 의해 매개됨을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제22항에 있어서, 약물-유도성 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료제와 병용 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 약물-유도성 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료제가 항생제, 항암제, 항 바이러스제, 항감염제, 항염증제, 항응혈제, 지질 개선제, 세포사 억제제, 항고혈압제, 당뇨/비만 치료제, 심혈관 질환 치료제, 퇴행성 신경질환 치료제, 항노화제, 및 대사성 질환 치료제로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
  33. 제25항에 있어서, 간세포 재생 촉진제, 간기능 보조제, 항 바이러스제, 면역 억제제, 및 섬유화 억제제로 구성된 그룹에서 선택된 약제와 병용 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
  34. 삭제
  35. 제22항에 있어서, 허혈성 질환이 심장질환, 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 허혈성 손상인 조성물.
  36. 제22항에 있어서, 당뇨병이 췌장세포 파괴 물질에 기인한 당뇨병, 당뇨병성 합병증 또는 당뇨병성 혈관 질환인 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 당뇨병이 바이러스, 고혈당, 지방산, 다이어트, 독소 또는 스트렙토조토신 (streptozotocin)에 의해 매개된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  38. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 세포괴사 및 관련 질환의 예방 또는 치료제 조성물의 제조 방법.
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