KR20210116483A - Apol1 억제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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KR20210116483A
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케빈 개그논
칸-니안 후
알레스 메데크
피터 로즈
이 시
무나 슈레스타
페이트 위트코스
징롱 카오
존 에이치. 콤
레슬리 에이. 다킨
프란시스 데니스
워렌 에이. 도르쉬
앤 포르티어
마틴 해멀
엘라인 비. 크루거
브라이언 레드포드
수간티니 에스. 난타쿠마르
올리비에 니콜라스
카밀 사예그
티모티 제이. 센터
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Abstract

본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 이의 고체 상태 형태, 이를 포함하는 조성물, 및 국소조각토리굳음증(FSGS) 및/또는 비당뇨성 신장 질환(NDKD)을 치료함에 있어서의 용도를 포함하는, 이들을 이용하는 방법을 제공한다.

Description

APOL1 억제제 및 그의 사용 방법
본 출원은 2018년 12월 17일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/780,667호의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 내용은 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
본 개시내용은 아포리포단백질 L1(apolipoprotein L1: APOL1)을 저해할 수 있는 화합물 및 국소조각토리굳음증(focal segmental glomerulosclerosis: FSGS) 및/또는 비당뇨성 신장 질환(non-diabetic kidney disease: NDKD)을 치료하기 위해 해당 화합물을 이용하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, FSGS 및/또는 NDKD는 2개의 공통 APOL1 유전자 변이체(G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del) 중 적어도 하나와 연관된다.
FSGS는 단백뇨 및 신장 기능의 진행성 저하를 초래하는 다리세포(사구체 내장 상피세포)의 질환이다. NDKD는 고혈압 및 신장 기능의 진행성 저하를 특징으로 하는 질환이다. 인간 유전자는 신장 질환을 유발함에 있어서 G1 및 G2 APOL1 변이체에 대한 인과적 역할을 뒷받침한다. 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 갖는 개체는 1차(특발성) FSGS, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-연관 FSGS 및 NDKD가 발생할 증가된 위험에 있다. 현재, FSGS 및 NDKD는 대증요법(레닌-안지오텐신계의 차단제를 이용하는 혈압 제어를 포함)으로 관리되며, FSGS 및 심한 단백뇨를 갖는 환자는 고용량의 스테로이드를 제공받을 수 있다. 코르티코스테로이드는 소수의 환자에서 관해를 유발하고, 수많은 부작용과 연관된다. 이들 환자, 특히, 2 APOL1 위험 대립유전자를 갖는 최근의 사하라 사막 이남의 아프리카 혈통의 개체는 말기 신장질환(end-stage renal disease: ESRD)을 야기하는 빠른 질환 진행을 경험한다. 따라서, FSGS 및 NDKD에 대한 치료에 대해 충족되지 않은 의학적 필요가 있다.
본 개시내용의 일 양상은 APOL1에 의해 매개되는 질환, 예컨대, FSGS 및 NDKD의 치료에서 사용될 수 있는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체를 제공한다. 예를 들어, 적어도 하나의 독립체는 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00001
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
할로겐기,
하이드록시,
티올,
아미노,
사이아노,
-OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)아릴기,
-C(O)NH아릴기,
-NHC(O)헤테로아릴기,
-C(O)NH헤테로아릴기,
-NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHS(O)2아릴기,
-S(O)2NH아릴기,
-NHS(O)2헤테로아릴기,
-S(O)2NH헤테로아릴기,
-NHC(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)NH아릴기,
-NHC(O)NH헤테로아릴기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C2-C6 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
벤질옥시, 벤질아미노 또는 벤질티오기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알켄일기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 R 1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C4-C8 사이클로알킬기 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 형성하며;
(ii) 각각의 R 2 는
할로겐기,
하이드록시,
티올,
아미노,
사이아노,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)아릴기,
-C(O)NH아릴기,
-NHC(O)헤테로아릴기,
-C(O)NH헤테로아릴기,
-NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHS(O)2아릴기,
-S(O)2NH아릴기,
-NHS(O)2헤테로아릴기,
-S(O)2NH헤테로아릴기,
-NHC(O)NHC1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)NH 아릴기,
-NHC(O)NH 헤테로아릴기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C2-C4 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기, 및
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
로부터 독립적으로 선택되고;
(iii) m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
(iv) n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
(v) Y는 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알킬기, 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알콕시기, 2가 C1-C8 선형 및 분지형 아미노알킬기, 및 2가 C1-C8 선형 및 분지형 티오알킬기로부터 선택되고, 2가 알킬기, 2가 알콕시기, 2가 아미노알킬기 및 2가 티오알킬기는
C1-C6 알킬기,
아릴기,
헤테로아릴기,
할로겐기,
하이드록시, 및
아미노
로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되고;
(vi) R 3 및 R 4 각각은
수소,
하이드록시,
티올,
아미노,
할로겐기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬기 또는 카보닐기를 형성하며;
(vii) R 5 및 R 6 각각은
수소,
티올,
아미노,
할로겐기,
하이드록시,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
-OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)아릴기,
-C(O)NH아릴기,
-NHC(O)헤테로아릴기,
-C(O)NH헤테로아릴기,
-NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHS(O)2아릴기,
-S(O)2NH아릴기,
-NHS(O)2헤테로아릴기,
-S(O)2NH헤테로아릴기,
-NHC(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)NH 아릴기, 및
-NHC(O)NH 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되고;
(viii) R 7 , R 8 및 R 9 각각은
수소,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기, 및
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 일 양상에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택될 수 있다:
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
할로겐기,
하이드록시,
사이아노,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C2-C4 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
벤질옥시기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알켄일기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되며;
(ii) 각각의 R 2 는
할로겐기,
사이아노,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기, 및
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
로부터 독립적으로 선택되고;
(iii) m은 0 내지 4로부터 선택되며;
(iv) n은 0 내지 5로부터 선택되고;
(v) Y는 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알킬기로부터 선택되되, 2가 알킬기는
C1-C4 알킬기,
할로겐기, 및
하이드록시
로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되며;
(vi) R 3 및 R 4 각각은
수소,
C1-C3 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C1-C3 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기, 및
C1-C3 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬기 또는 카보닐기를 형성하며;
(vii) R 5 및 R 6 각각은
수소,
하이드록시,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기, 및
-OC(O)C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기
로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
(viii) R 7 , R 8 및 R 9 각각은
수소,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기, 및
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 일 양상에서, 적어도 하나의 독립체가 화합물 1 내지 135, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체로부터 선택되도록, 화학식 I의 화합물은 화합물 1 내지 135로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 적어도 하나의 추가적인 활성 약제학적 성분 및/또는 적어도 1종의 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 다른 양상은 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체 또는 적어도 하나의 독립체를 포함하는 약제학적 조성물을 FSGS 및/또는 NDKD의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 FSGS 및/또는 NDKD를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체와 동일한 약제학적 조성물, 또는 별개의 조성물로 치료가 필요한 대상체에 대한 적어도 1종의 추가적인 활성제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체를 동일한 약제학적 조성물로 또는 별개의 조성물로 적어도 1종의 추가적인 활성제와 함께 투여하는 단계를 포함한다.
또한 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체 또는 적어도 하나의 독립체를 포함하는 약제학적 조성물을 APOL1의 저해가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, APOL1의 저해 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, APOL1을 저해하는 방법은 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체 또는 적어도 하나의 독립체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 화합물 2의 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 2는 화합물 2의 형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 3은 화합물 2의 형태 A에 대한 19F MAS(자기 각도 스피닝(magnetic angle spinning)) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 4는 화합물 2의 형태 A의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 5는 화합물 2의 형태 A의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 6은 화합물 2의 형태 A의 IR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 7은 화합물 2의 수화물 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 8은 화합물 2의 수화물 형태 A에 대한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 9는 화합물 2의 수화물 형태 A에 대한 19F MAS(자기 각도 스피닝) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 10은 화합물 2의 수화물 형태 A의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 11은 화합물 2의 수화물 형태 A의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 12는 화합물 2의 수화물 형태 B의 XRPD 스펙트럼을 도시한 도면.
도 13은 화합물 2의 수화물 형태 A와 수화물 형태 B의 혼합물에 대한 19F MAS(자기 각도 스피닝) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 14는 화합물 2의 수화물 형태 C의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 15는 화합물 2의 수화물 형태 C에 대한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 16은 화합물 2의 수화물 형태 C에 대한 19F MAS(자기 각도 스피닝) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 17은 화합물 2의 수화물 형태 C의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 18은 화합물 2의 수화물 형태 C의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 19는 화합물 2의 수화물 형태 D의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 20은 화합물 2의 수화물 형태 D의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 21은 화합물 2의 수화물 형태 D의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 22는 화합물 2의 수화물 형태 E의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 23은 화합물 2의 수화물 형태 E의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 24는 화합물 2의 수화물 형태 E의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 25는 화합물 2의 수화물 형태 F의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 26은 화합물 2의 수화물 형태 F의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 27은 화합물 2의 수화물 형태 F의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 28은 화합물 2의 MTBE 용매화물의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 29는 화합물 2의 MTBE 용매화물의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 30은 화합물 2의 MTBE 용매화물의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 31은 화합물 2의 DMF 용매화물의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 32는 화합물 2의 DMF 용매화물의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 33은 화합물 2의 DMF 용매화물의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 34는 화합물 2의 비정질 형태의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 35는 화합물 2의 비정질 형태에 대한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 36은 화합물 2의 비정질 형태에 대한 19F MAS(자기 각도 스피닝) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 37은 화합물 2의 비정질 형태의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 38은 화합물 87의 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 39는 화합물 87의 형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 40은 화합물 87의 형태 A에 대한 19F MAS(자기 각도 스피닝) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 41은 화합물 87의 형태 A의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 42는 화합물 87의 형태 A의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 43은 화합물 87의 수화물 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 44는 화합물 87의 수화물 형태 A에 대한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 45는 화합물 87의 수화물 형태 A에 대한 19F MAS(자기 각도 스피닝) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 46은 화합물 87의 수화물 형태 A의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 47은 화합물 87의 수화물 형태 A의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 48은 화합물 87의 IPAc 용매화물의 습식 샘플의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 49는 화합물 87의 IPAc 용매화물의 진공 건조 샘플의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 50은 화합물 87의 IPAc 용매화물의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 51은 화합물 87의 IPAc 용매화물에 대한 19F MAS(자기 각도 스피닝) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 52는 화합물 87의 IPAc 용매화물의 짧게 진공 건조된 샘플의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 53은 화합물 87의 IPAc 용매화물의 진공 건조된 샘플의 TGA 서모그램을 도시한 도면.
도 54는 화합물 87의 IPAc 용매화물의 짧게 진공 건조된 샘플의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 55는 화합물 87의 IPAc 용매화물의 진공 건조된 샘플의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 56은 화합물 87의 비정질 형태의 XRPD 회절도를 도시한 도면.
도 57은 화합물 87의 비정질 형태에 대한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 58은 화합물 87의 비정질 형태에 대한 19F MAS(자기 각도 스피닝) 스펙트럼을 도시한 도면.
도 59는 실시예 3에서 사용되는 플레이트 맵을 도시한 도면.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "APOL1"은 아포리포단백질 L1 단백질을 의미하며, 용어 "APOL1"은 아포리포단백질 L1 유전자를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "FSGS"는 단백뇨 및 신장 기능의 진행성 저하를 초래하고, 2개의 공통 APOL1 유전자 변이체(G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del)와 연관된 다리세포(사구체 내장 상피세포) 질환인 국소조각토리굳음증을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "NDKD"는 중증의 고혈압 및 신장 기능의 진행성 저하를 특징으로 하고, 2개의 공통 APOL1 유전자 변이체(G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del)와 연관된 비당뇨성 신장 질환을 의미한다.
본 개시내용의 화합물에 관해 용어 "화합물"은 분자의 구성성분 원자 중 동위원소 변화가 있을 수 있다는 것을 제외하고, 입체이성질체의 수집(예를 들어, 라세미체의 수집, 시스/트랜스 입체이성질체의 수집, 또는 (E) 및 (Z) 입체이성질체의 수집)으로서 달리 표시되지 않는 한 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 수집을 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 나타내는 화합물이 또한 해당 구조에서 표시된 중수소 위치 중 하나 이상에서 수소 원자를 갖는 동위원소의 보다 적은 양을 함유할 것임은 당업자에게 분명할 것이다. 본 개시내용의 화합물에서 이러한 동위원소의 상대적 양은 화합물을 제조하기 위해 사용된 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하기 위해 사용된 다양한 합성 단계에서의 동위원소의 혼입 효율을 포함하는, 다수의 인자에 따를 것이다. 그러나, 상기 제시한 바와 같이, 이러한 동위원소의 상대적 양은 모두 포함해서 49.9% 미만의 화합물일 것이다. 다른 실시형태에서, 이러한 동위원소의 상대적 양은 모두 포함해서 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만의 화합물일 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "선택적으로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호 호환 가능하다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "선택적으로"가 선행하든 아니든, 주어진 구조의 수소 라디칼의 명시된 치환체의 라디칼로의 대체를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 모든 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의해 상정된 치환체의 조합물은 안정한 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다.
용어 "동위원소"는 화학적 구조가 이의 동위원소 조성만이 다른 종을 지칭한다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C 또는 14C에 의한 탄소의 대체를 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 이내이다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 형태, 예를 들어, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 기하(또는 입체구조) 이성질체, 예컨대, (Z) 및 (E) 이중결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 입체구조 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 기하 및 입체구조 혼합물은 본 개시내용의 범주 이내이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 이내이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "호변이성질체"는 평형상태에서 함께 존재하는 화합물의 2 이상의 이성질체 중 하나를 지칭하며, 원자, 예를 들어, 수소 원자, 또는 분자 내 기의 이동에 의해 용이하게 상호 교체된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "중수소화된 유도체"는 참조 화합물과 동일한 화학 구조를 갖지만, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자("D" 또는 "2H")로 대체된 화합물을 지칭한다. 합성에서 사용되는 화학 물질의 유래에 따라 합성 화합물에서 천연 동위원소 존재비의 일부 변형이 일어난다는 것이 인식될 것이다. 천연에서 풍부한 안정한 수소 동위원소 농도는, 이 변형에도 불구하고, 본 명세서에 기재된 중수소화된 유도체의 안정한 동위원소 치환도에 비해 작고 중요하지 않다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 "중수소화된 유도체"를 언급할 때, 적어도 하나의 수소는 이의 천연 동위원소 존재비(전형적으로 약 0.015%임)를 훨씬 초과하는 중수소로 대체된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 중수소화된 유도체는 적어도 3500(각각의 표기된 중수소에서 52.5% 중수소 혼입률) 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입률), 적어도 5000(75% 중수소 혼입률) 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입률), 적어도 6000(90% 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입률, 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입률, 또는 적어도 6600 (99% 중수소 혼입률)의 각 중수소 원자에 대한 동위원소 농축인자를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "동위원소 농축인자"는 동위원소 존재비와 명시된 동위원소의 천연 존재비 사이의 비를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬" 또는 "지방족"은 완전히 불포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환 탄화수소쇄, 또는 완전히 불포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 분자 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 방향족이 아닌, 단환식 탄화수소 또는 이환식 탄화수소를 의미한다. 달리 구체화되지 않은 한, 알킬기는 1 내지 20개의 알킬 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 알킬 탄소 원자를 포함하고, 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 4개의 알킬 탄소 원자를 포함하며, 또 다른 실시형태에서 알킬기는 1 내지 3개의 알킬 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 비제한적 예는 선형 또는 분지형, 및 치환 또는 비치환 알킬을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 사이클로지방족기는 사이클로알킬, 이환식 사이클로알킬(예를 들어, 데칼린), 브리지된 바이사이클로알킬, 예컨대, 노보닐 또는 [2.2.2]바이사이클로-옥틸, 또는 브리지된 삼환식, 예컨대, 아다만틸을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 직쇄이다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 분지형이다.
용어 "사이클로알킬", "카보사이클", "사이클로지방족" 또는 "환식 알킬"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아닌 스피로환식 또는 단환식 C3-8 탄화수소 또는 스피로환식, 이환식, 브리지된 이환식, 삼환식, 또는 브리지된 삼환식 C8-14 탄화수소를 지칭하되, 상기 이환식 고리계에서 임의의 개개 고리는 3 내지 7원을 가진다. 일부 실시형태에서, 사이클로기는 치환된다. 일부 실시형태에서, 사이클로기는 비치환된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로알킬" 또는 "헤테로지방족"은 지방족기를 의미하되, 1 또는 2개의 탄소 원자는 독립적으로 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상으로 대체된다. 헤테로지방족기는 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 환식 또는 비환식일 수 있으며, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족", 또는 "복소환식" 기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 비분지형), 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지반, 방향족은 아닌(본 명세서에서 "환식 알켄일"로 지칭됨) 분지형, 치환 또는 비치환 탄화수소 쇄, 또는 단환식 탄화수소 또는 이환식 탄화수소를 의미한다. 일부 실시형태에서, 알켄일기는 치환된다. 일부 실시형태에서, 알켄일기는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 알켄일기는 직쇄이다. 일부 실시형태에서, 알켄일기는 분지형이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "복소환식"은 하나 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계를 의미한다. 일부 실시형태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "복소환식" 기는 하나 이상의 고리 구성원이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14개의 고리 구성원을 가진다. 일부 실시형태에서, 이환식 또는 삼환식 고리계에서 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 결합을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 적어도 하나의 불포화 탄소-질소 결합을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 질소 원자인 하나의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 산소 원자인 하나의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 질소 및 산소로부터 각각 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 질소 및 산소로부터 각각 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 비치환된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태 또는; 복소환식 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어, (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같은)N, (피롤리딘일에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리딘일에서와 같은) NR+를 포함)을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 단위 또는 불포화도를 가짐을 의미한다. 불포화는 화합물에서 이용 가능한 원자가 결합 모두가 치환체에 의해 충족되지는 않으며, 따라서 화합물이 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 상태이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시", 또는 "티오알킬"은 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 알킬기의 하나의 탄소는 각각 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자에 의해 대체되며, 단, 산소 및 황 원자는 2개의 탄소 원자 사이에 연결된다. "환식 알콕시"는 적어도 하나의 알콕시기를 포함하지만, 방향족이 아닌 단환식, 스피로환식, 이환식, 브리지된 이환식, 삼환식, 또는 브리지된 삼환식 탄화수소를 지칭한다. 환식 알콕시기의 비제한적 예는 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 옥세탄일, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄일 및 옥세판일을 포함한다. 일부 실시형태에서, "알콕시" 및/또는 "티오알킬" 기는 치환된다. 일부 실시형태에서, "알콕시" 및/또는 "티오알킬" 기는 비치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는, 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시를 의미한다. 할로알킬기의 비제한적 예는 -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, 및 퍼할로알킬, 예컨대, -CF2CF3을 포함한다. 할로알콕시기의 비제한적 예는 -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCF2-를 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I, 즉, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 각각 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환되거나 아미노기를 포함하는 알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "아미노"는 1차, 2차 또는 3차 아민인 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "카보닐"기는 C=O를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "사이아노" 또는 "나이트릴"기는 -C≡N을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "하이드록시"기는 -OH를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "티올"기는 -SH를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "tert" 및 "t-"는 각각 3차를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "방향족기" 또는 "방향족 고리"는 [4n+2] p 오비탈 전자로 이루어진 비편재 파이 전자를 갖는 접합된, 평면 고리계를 포함하는 화학기를 지칭하되, n은 0 내지 6 범위의 정수이다. 방향족기의 비제한적 예는 아릴 및 헤테로아릴기를 포함한다.
단독으로 또는 "아릴알킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시킬"에서와 같은 거대 모이어티의 부분으로서 사용되는 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리계를 지칭하되, 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 이환식 또는 삼환식 고리계에서 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 본 명세서에서 이하에 정의되는 바와 같은 헤테로아릴 고리계를 지칭한단. 아릴기의 비제한적 예는 페닐 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 치환된다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 비치환된다.
단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같은 거대 모이어티의 부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리계를 지칭하되, 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 시스템에서 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 이환식 또는 삼환식 고리계에서 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1개의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 2개의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5개의 고리 구성원을 갖는 단환식 고리계이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 6개의 고리 구성원을 갖는 단환식 고리계이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 비치환된다.
질소-함유기, 예컨대, 아민기에 유용한 보호기의 비제한적 예는, 예를 들어, t-뷰틸 카바메이트(Boc), 벤질(Bn), 테트라하이드로피란일(THP), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc) 벤질 카바메이트(Cbz), 아세트아마이드, 트라이플루오로아세트아마이드, 트라이페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔설폰아마이드를 포함한다. 이러한 아민 보호기를 첨가(일반적으로 "보호"로서 지칭되는 과정) 및 제거(일반적으로 "탈보호"로서 지칭되는 과정)하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌[P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994]에서 그리고 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999) 및 4 th Edition (John Wiley & Sons, New Jersey, 2014)]에서 이용 가능하다.
본 개시내용에서 사용될 수 있는 적합한 용매의 비제한적 예는 물, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 다이클로로메탄 또는 "염화메틸렌"(CH2Cl2), 톨루엔, 아세토나이트릴(MeCN), 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 메틸 아세테이트(MeOAc), 에틸 아세테이트(EtOAc), 헵탄, 아이소프로필 아세테이트(IPAc), tert-뷰틸 아세테이트(t-BuOAc), 아이소프로필 알코올(IPA), 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸 테트라하이드로퓨란(2-Me THF), 메틸 에틸 케톤(MEK), tert-부탄올, 다이에틸 에터(Et2O), 메틸-tert-뷰틸 에터(MTBE), 1,4-다이옥산 및 N-메틸 피롤리돈(NMP)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 개시내용에서 사용될 수 있는 적합한 염기의 비제한적 예는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), tert-부톡사이드 칼륨(KOtBu), 탄산칼륨(K2CO3), N-메틸몰폴린(NMM), 트라이에틸아민(Et3N; TEA), 다이아이소프로필-에틸 아민(i-Pr2EtN; DIPEA), 피리딘, 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨 (NaOH), 수산화리튬(LiOH) 및 메톡시화나트륨(NaOMe; NaOCH3)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 개시내용은 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화합물의 염은 산과 화합물의 염기기, 예컨대, 아미노 작용기, 또는 염기와 화합물의 산성기, 예컨대, 카복실 작용기 사이에 형성된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 다른 포유류의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 유해/유익비와 비례하는 성분을 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 염"은 수용자에 투여 시, 직접적으로 또는 간접적으로 본 개시내용의 화합물을 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 내지 19]에 개시된 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 산은 무기산, 예컨대, 이황화수소, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라 유기산, 예컨대, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코브산, 말레산, 베실산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 폼산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산뿐만 아니라 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브로민화물, 아이오딘화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 폼산염, 아이소부티르산염, 카프르산염, 헵탄산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 퓨마르산염, 말레산염, 뷰틴-1,4-다이오에이트, 헥신-l,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이나이트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설폰산염, 자일렌 설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐뷰티르산염, 시트르산염, 락트산염, β-하이드록시뷰티르산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 만델산염 및 기타 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 무기산, 예컨대, 염산 및 브로민화수소산에 의해 형성된 것, 및 유기산, 예컨대, 만델산에 의해 형성된 것을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리금속, 알칼리토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유기의 4차화를 상정한다. 알칼리 및 알칼리토금속염의 적합한 비제한적 예는 나트륨, 리튬, 칼륨 및 마그네슘을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 비제한적 예는 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대이온을 이용하여 형성된 아민 양이온, 예컨대, 할로겐화물, 수산화물, 카복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염 및 아릴 설폰산염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 다른 적합한, 비제한적 예는 베실산염 및 글루코사민 염을 포함한다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 상호 호환적으로 사용되고, 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
용어 "유효 용량" 및 "유효량"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되고, 이것이 투여되는 목적하는 효과(예를 들어, FSGS 및/또는 NDKD 증상의 개선, FSGS 및/또는 NDKD 중증도 또는 FSGS 및/또는 NDKD 증상의 감소, 및/또는 FSGS 및/또는 NDKD 진행 또는 FSGS 및/또는 NDKD 증상의 감소)를 생성하는 화합물의 양을 지칭한다. 유효 용량의 정확한 양은 치료 목적에 따를 것이며, 공지된 기법을 이용하여 당업자에 의해 확인할 수 있을 것이다(예를 들어, 문헌[Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "치료" 및 이의 동의어는 질환 진행을 늦추거나 중단시키는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료" 및 이의 동의어는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 완전한 또는 부분적 관해, 신부전(예를 들어, ESRD)의 보다 낮은 위험, 및 질환-관련 합병증(예를 들어, 부종, 감염에 대한 감수성 또는 혈전-색전증 사건). 임의의 이들 증상의 개선 또는 중증도 감소는 당업계에 공지된 방법 및 기법에 따라 용이하게 평가되거나 후속적으로 진행될 수 있다.
용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투약 형태 성분의 용량, 양 또는 중량 백분율과 관련하여 사용될 때, 명시된 용량, 양 또는 중량 백분율 값, 또는 명시된 용량, 양 또는 중량 백분율로부터 얻은 것과 동등한 약학적 효과를 제공하는 것으로 당업자에 의해 인식되는 용량, 양 또는 중량 백분율 범위의 값을 포함한다.
화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 독립체는, 예를 들어, FSGS의 치료를 위해, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물은 화합물 1 내진 135, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체는 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체는 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체는 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체는 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체는 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체는 1일 3회 투여된다.
일부 실시형태에서, 2㎎ 내지 1500㎎, 5㎎ 내지 1000㎎, 10㎎ 내지 500㎎, 20㎎ 내지 300㎎, 20㎎ 내지 200㎎, 30㎎ 내지 150㎎, 50㎎ 내지 150㎎, 60㎎ 내지 125㎎, 또는 70㎎ 내지 120㎎, 80㎎ 내지 115㎎, 90㎎ 내지 110㎎, 95㎎ 내지 110㎎, 또는 100㎎ 내지 105㎎의 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체는 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 2㎎ 내지 1500㎎, 5㎎ 내지 1000㎎, 10㎎ 내지 500㎎, 20㎎ 내지 300㎎, 20㎎ 내지 200㎎, 30㎎ 내지 150㎎, 50㎎ 내지 150㎎, 60㎎ 내지 125㎎, 또는 70㎎ 내지 120㎎, 80㎎ 내지 115㎎, 90㎎ 내지 110㎎, 95㎎ 내지 110㎎, 또는 100㎎ 내지 105㎎의 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체는 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다.
당업자는 화합물의 양이 개시될 때, 적절한 양의 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태가 화합물의 유리 염기의 농도와 동일한 양이라는 것을 인식할 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 중수소화된 유도체의 양은 참조 화합물의 유리 염기 형태에 기반한다. 예를 들어, "10㎎의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물"은 10㎎의 화학식 (I)의 화합물 및 10㎎의 화학식 (I)의 화합물과 동등한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "주위 조건"은 실온, 야외 조건 및 제어되지 않은 습도 조건을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "결정질 형태" 및 "형태"는 상호 호환적으로 결정 격자에서 특정 분자 패킹 배열을 갖는 결정 구조(또는 다형체)를 지칭한다. 결정질 형태는, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단일 결정 X-선 회절, 고체 상태 핵 자기 공명(SSNMR), 시차주사 열량측정법(DSC), 동적 증기 수착(DVS) 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성규명 기법에 의해 확인되고 서로 구별될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "화합물 ([Y])의 결정질 형태[X]" 및 "화합물 ([Y])의 [약제학적으로 허용 가능한] 염의 결정질 형태 [C]"는, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단일 결정 X-선 회절, SSNMR, 시차주사 열량측정법(DSC), 동적 증기 수착(DVS) 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성규명 기법에 의해 확인되고 서로 구별될 수 있는 독특한 결정질 형태를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 신규한 결정질 형태는 하나 이상의 명시된 2-θ 값(°2θ)에서 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도에 의해 특성규명된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "용매화물"은 본 개시내용의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하고, 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 용매 또는 용매화물의 하나 이상의 분자인 결정 격자에 혼입된 결정 형태를 지칭한다. 용매가 물일 때, 용매화물은 "수화물"로서 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "SSNMR"은 고체 상태 핵 자기 공명의 분석 특성규명 방법을 지칭한다. SSNMR 스펙트럼은 주위 조건에서 또는 샘플에 존재하는 자기적으로 활성인 동위원소에서 보고될 수 있다. 소분자 활성 약제학적 성분에 대한 활성 동위원소의 전형적인 예는 1H, 2H, 13C, 19F, 31P, 15N, 14N, 35Cl, 11B, 7Li, 17O, 23Na, 79Br 및 195Pt를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "XRPD"는 X-선 분말 회절의 분석 특성규명 방법을 지칭한다. XRPD 패턴은 회절계를 이용하여 투과 또는 반사 기하학으로 주위 조건에서 기록될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "X-선 분말 회절도", "X-선 분말 회절 패턴," "XRPD 패턴"은 상호 호환적으로 신호 강도(세로 좌표 상)에 대한 실험적으로 얻은 패턴 플롯팅 신호 위치(가로 좌표 상)를 지칭한다. 비정질 물질에 대해, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 광범위 신호를 포함할 수 있고; 결정질 물질에 대해, X-선 분말 회절도는 각각 도 2θ(°2θ)로 측정된 바와 같은 이의 각도 값으로 확인되며, 가로 좌표 상에서 X-선 분말 회절도로 도시되고, "… °2-θ에서의 신호", "[a] …의 2-θ 값(들)에서 신호" 및/또는 "….로부터 선택된 적어도 … 2-θ 값(들)에서 신호"로 표현될 수 있는 하나 이상의 신호를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "신호" 또는 "피크"는 계수로 측정된 강도가 극대값인 XRPD 패턴의 지점을 지칭한다. 당업자는 XRPD 패턴에서 하나 이상의 신호(또는 피크)가 중복될 수 있고, 예를 들어, 육안으로는 분명하지 않을 수 있다는 것을 인식할 것이다. 사실, 당업자는 일부 당업계에 인식된 방법, 예컨대, 리트벨트 정련법(Rietveld refinement)이 신호가 패턴에 존재하는지의 여부를 결정할 수 있고 결정하는 데 적합하다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "°2-θ에서의 신호", "...의 [a] 2-θ값[]에서의 신호" 및/또는 "...로부터 선택된 적어도 ...2-θ값(들)에서의 신호"는 X-선 분말 회절 실험에서 측정되고 관찰된 바와 같은 X-선 반사 위치(°2θ)를 지칭한다.
각도 값의 반복성은 ±0.2°2θ의 범위이며, 즉, 각도 값은 인용된 각도 값 + 0.2°2-θ, 각도 값 - 0.2 °2-θ, 또는 해당되는 두 종점 사이의 임의의 값(각도 값 +0.2 °2-θ 및 각도 값 -0.2 °2-θ)에서 일 수 있다.
용어 "신호 강도" 및 "피크 강도"는 상호 호환적으로 주어진 X-선 분말 회절도 내의 상대 신호 강도를 지칭한다. 상대적 신호 또는 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자는 샘플 두께 및 바람직한 배향을 포함한다(예를 들어, 결정질 입자는 무작위로 배분되지 않는다).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "...2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도"는 X-선 분말 회절 실험에서 측정되고 관찰되는 X-선 반사 위치(°2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "비정질"은 분자 위치에서 장범위 규칙도(long range order)를 갖지 않는 고체 물질을 지칭한다. 비정질 고체는 일반적으로 잘 정해진 배열, 예를 들어, 분자 패킹이 없고, 장범위 규칙도가 없도록 분자가 무작위 방식으로 배열된 과냉액체이다.
예를 들어, 비정질 물질은 이의 X-선 분말 회절도에 급격한 특징적 신호(들)가 없는(즉, XRPD에 의해 결정된 바와 같은 결정질이 아닌) 고체 물질이다. 대신에, 하나 이상의 광범위 피크(예를 들어, 광륜)가 이의 회절도에 나타난다. 광범위 피크는 비정질 고체의 특징이다. 예를 들어, 비정질 물질 및 결정질 물질의 회절도 비교를 위해 미국 특허 제2004/0006237호를 참조한다. 또한, 비정질 물질의 13C NMR 및 19F NMR 스펙트럼에서 신호 폭은 전형적으로 결정질 물질의 13C NMR 및 19F NMR 스펙트럼에서보다 실질적으로 더 넓다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, X-선 분말 회절도는 2개의 회절도에서 신호의 적어도 90%, 예컨대, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중복될 때, "[특정] 도면과 실질적으로 유사"하다. "실질적 유사성"을 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태에 대해서 조차도 XRPD 회절도에서 강도 및/또는 신호 위치의 변형이 있을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 XRPD 회절도에서(본 명세서에서 지칭되는 °2-θ(°2θ)) 신호 최대값이 일반적으로 보고된 값±보고된 값의 0.2 °2θ, 즉, 당업계에 인식되는 변형을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, SSNMR 스펙트럼은 2개의 스펙트럼에서 신호의 적어도 90%, 예컨대, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중복될 때, "[특정] 도면과 실질적으로 유사"하다. "실질적 유사성"을 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태에 대해서 조차도 SSNMR 스펙트럼에서 강도 및/또는 신호 위치의 변형이 있을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 SSNMR 스펙트럼(ppm) 신호 최대값이 일반적으로 보고된 값±보고된 값의 0.2ppm, 즉, 당업계에 인식되는 변형을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 결정질 형태는 당업계에 따른 방법, 예컨대, 정량적 XRPD에 의해 결정되는 바와 같은 샘플 내 모든 고체 형태(들) 합계의 90% 이상의 중량에 따른 양을 차지할 때 "실질적으로 순수"하다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 샘플 내 모든 고체 형태(들) 합계의 95% 이상의 중량에 따른 양을 차지할 때 "실질적으로 순수"하다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 샘플 내 모든 고체 형태(들) 합계의 99% 이상의 중량에 따른 양을 차지할 때 "실질적으로 순수"하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "DSC"는 시차 주사 열량측정법의 분석 방법을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "TGA"는 열중량(또는 열무게) 분석의 분석 방법을 지칭한다.
화합물 및 조성물
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 독립체는 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체로부터 선택된다:
Figure pct00002
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
할로겐기,
하이드록시,
티올,
아미노,
사이아노,
-OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)아릴기,
-C(O)NH아릴기,
-NHC(O)헤테로아릴기,
-C(O)NH헤테로아릴기,
-NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHS(O)2아릴기,
-S(O)2NH아릴기,
-NHS(O)2헤테로아릴기,
-S(O)2NH헤테로아릴기,
-NHC(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)NH아릴기,
-NHC(O)NH헤테로아릴기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C2-C6 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
벤질옥시, 벤질아미노 또는 벤질티오기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알켄일기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 R 1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C4-C8 사이클로알킬기 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 형성하며;
(ii) 각각의 R 2 는
할로겐기,
하이드록시,
티올,
아미노,
사이아노,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)아릴기,
-C(O)NH아릴기,
-NHC(O)헤테로아릴기,
-C(O)NH헤테로아릴기,
-NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHS(O)2아릴기,
-S(O)2NH아릴기,
-NHS(O)2헤테로아릴기,
-S(O)2NH헤테로아릴기,
-NHC(O)NHC1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)NH 아릴기,
-NHC(O)NH 헤테로아릴기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C2-C4 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기, 및
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
로부터 독립적으로 선택되고;
(iii) m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
(iv) n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
(v) Y는 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알킬기, 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알콕시기, 2가 C1-C8 선형 및 분지형 아미노알킬기, 및 2가 C1-C8 선형 및 분지형 티오알킬기로부터 선택되고, 2가 알킬기, 2가 알콕시기, 2가 아미노알킬기 및 2가 티오알킬기는
C1-C6 알킬기,
아릴기,
헤테로아릴기,
할로겐기,
하이드록시, 및
아미노
로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되고;
(vi) R 3 및 R 4 각각은
수소,
하이드록시,
티올,
아미노,
할로겐기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬기 또는 카보닐기를 형성하며;
(vii) R 5 및 R 6 각각은
수소,
티올,
아미노,
할로겐기,
하이드록시,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
-OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)아릴기,
-C(O)NH아릴기,
-NHC(O)헤테로아릴기,
-C(O)NH헤테로아릴기,
-NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHS(O)2아릴기,
-S(O)2NH아릴기,
-NHS(O)2헤테로아릴기,
-S(O)2NH헤테로아릴기,
-NHC(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)NH 아릴기, 및
-NHC(O)NH 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
(viii) R 7 , R 8 및 R 9 각각은
수소,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기, 및
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 독립체는 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체로부터 선택된다:
Figure pct00003
,
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
할로겐기,
하이드록시,
사이아노,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C2-C4 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
벤질옥시기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알켄일기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되고;
(ii) 각각의 R 2 는
할로겐기,
사이아노,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기, 및
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
로부터 독립적으로 선택되고;
(iii) m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
(iv) n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
(v) Y는 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알킬기로부터 선택되되, 2가 알킬기는
C1-C4 알킬기,
할로겐기, 및
하이드록시
로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되며;
(vi) R 3 및 R 4 각각은
수소,
C1-C3 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C1-C3 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기, 및
C1-C3 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬기 또는 카보닐기를 형성하고;
(vii) R 5 및 R 6 각각은
수소,
하이드록시,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기, 및
-OC(O)C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기
로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
(viii) R 7 , R 8 및 R 9 각각은
수소,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기, 및
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R 3 및 R 4 각각은 수소이다.
일부 실시형태에서, R 5 및 R 6 각각은 수소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R 5 및 R 6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 하이드록시이다.
일부 실시형태에서, 각 R 1 은 할로겐기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각 R 1 은 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 각 R 2 는 할로겐기 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각 R 2 는 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각 R 2 는 독립적으로 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 각 R 2 는 독립적으로 메틸이다.
일부 실시형태에서, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, m은 0이다.
일부 실시형태에서, m은 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, m은 1이다.
일부 실시형태에서, m은 2이다.
일부 실시형태에서, n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, n은 0이다.
일부 실시형태에서, n은 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, n은 2이다.
일부 실시형태에서, Y는 C1-C4 알킬기, 할로겐기 및 하이드록시로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, Y는 -CH2CH2-이며, 본 명세서에서 "2가 에틸"로도 지칭된다.
일부 실시형태에서, Y는 -CH2CH(CH3)-이다.
일부 실시형태에서, Y는 할로겐기 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, Y는 1개의 할로겐으로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, Y는 1개의 플루오로로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, Y는 1개의 클로로로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, Y는 2개의 할로겐기로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, Y는 2개의 플루오로기로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, Y는 2개의 클로로기로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, Y는 1개의 플루오로 및 1개의 클로로로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, Y는 1개의 하이드록시로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이며, Y는 2가 에틸이다. 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이며, R 5 및 R 6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 하이드록시이며, Y는 2가 에틸이다. 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이며, 각 R 1 은 할로겐기로부터 독립적으로 선택되고, R 2 는 할로겐기로부터 선택되며, Y는 2가 에틸이다. 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이며, 각 R 1 은 할로겐기로부터 독립적으로 선택되고, R 2 는 할로겐기로부터 선택되며, R 5 및 R 6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 하이드록실이며, Y 는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이며, Y는 2가 에틸이다. 일부 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이며, R 5 및 R 6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 하이드록시이며, Y는 2가 에틸이다. 일부 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이며, R 2 는 할로겐기로부터 선택되며, Y는 2가 에틸이다. 일부 실시형태에서, m은 0이고, n은 1이며, R 2 는 할로겐기로부터 선택되고, R 5 및 R 6 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 하이드록시이고, Y는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 독립체는 하기 화학식 (II)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체로부터 선택된다:
Figure pct00004
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
할로겐기,
사이아노,
메틸,
사이클로프로필,
아이소프로필,
C2-C3 선형 및 분지형 알켄일기,
하이드록시프로필기,
메톡시,
다이하이드로퓨란기, 및
퓨란기
로부터 독립적으로 선택되고;
(ii) 각각의 R 2 는
플루오로,
사이아노, 및
메틸
로부터 독립적으로 선택되며;
(iii) m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
(iv) n은 0, 1 및 2로부터 선택되며; 그리고
(v) Y는
플루오로,
메틸, 및
하이드록시
로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 독립체는 화학식 (IIIa)의 화합물, 화학식 (IIIb)의 화합물, 화학식 (IIIc)의 화합물, 임의의 앞서 언급한 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체로부터 선택된다:
Figure pct00005
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
플루오로,
클로로,
브로모,
사이아노,
메틸,
사이클로프로필,
에틸,
하이드록시프로필,
아이소프로필,
프로펜-2-일,
다이하이드로퓨란,
퓨란, 및
메톡시
로부터 독립적으로 선택되고;
(ii) 각 R 2 는
플루오로,
브로모,
사이아노, 및
메틸
로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
(iii) Y는
플루오로,
메틸, 및
하이드록시
로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 독립체는 표 1에 도시된 화합물 1 내지 135로부터 선택된다. 표 1의 화합물의 물결선(즉,
Figure pct00006
)은 2개의 원자 사이의 결합을 도시하며, 분자, 예컨대, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 또는 (E)/(Z) 이성질체의 수집을 위한 혼합된 입체화학 위치를 나타낸다. 표 1의 화합물에서 원자에 인접한 별표(예를 들어,
Figure pct00007
)는 분자의 카이랄 위치를 나타낸다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
본 개시내용의 일부 실시형태는 화합물 1 내지 135 또는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물의 유도체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도체는 화합물 1 내지 135로부터 선택된 화합물 또는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 규소에 의해 대체된 규소 유도체이다. 일부 실시형태에서, 유도체는 화합물 1 내지 135로부터 선택된 화합물 또는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 붕소에 의해 대체된 붕소 유도체이다. 다른 실시형태에서, 유도체는 화합물 1 내지 135로부터 선택된 화합물 또는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 인에 의해 대체된 인 유도체이다. 규소, 붕소 및 인의 일반적 특성이 탄소의 특성과 유사하기 때문에, 탄소의 규소, 붕소 또는 인에 의한 대체는 탄소 함유 본래의 화합물과 유사한 생물학적 활성을 갖는 화합물을 초래할 수 있다.
일부 실시형태에서, 유도체는 화합물 1 내지 135로부터 선택된 화합물 또는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물에서 하나의 탄소 원자가 규소 또는 규소 유도체(예를 들어, -Si(CH3)2- 또는 -Si(OH)2-)로 대체된 규소 유도체이다. 규소로 대체된 탄소는 비방향족 탄소일 수 있다. 다른 실시형태에서, 플루오린은 규소 유도체(예를 들어, -Si(CH3)3)로 대체되었다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 규소 유도체는 중수소로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 135로부터 선택된 화합물 또는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물의 규소 유도체는 헤테로사이클 고리에 혼입된 규소를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 135의 규소 유도체 또는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물의 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00020
.
일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 135의 붕소 유도체 또는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물의 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00021
.
일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 135의 인 유도체 또는 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물의 예는 다음의 화합물을 포함한다:
Figure pct00022
본 개시내용의 다른 양상은 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)로부터 선택된 임의의 하나의 화학식에 따른 적어도 하나의 화합물 및 화합물 1 내지 135, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 화합물 1 내지 135, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 이것이 필요한 환자에게 투여된다.
약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 비히클 및 약제학적으로 허용 가능한 보조제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 충전제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제로부터 선택된다.
또한 본 개시내용의 약제학적 조성물은 병용 요법에서 사용될 수 있고; 즉, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가적인 활성 치료제를 추가로 포함할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 대안적으로, 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 하나의 다른 활성 치료제를 포함하는 조성물과 동시에, 이전에 또는 후속적으로 별개의 조성물로서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 하나의 다른 활성 치료제를 포함하는 조성물과 동시에, 이전에 또는 후속적으로 별개의 조성물로서 투여될 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 목적하는 특정 투약 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제, 유화제, 보존제, 고체 결합제, 및 윤활제를 포함한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988 내지 1999, Marcel Dekker, New York]은 약제학적 조성물 및 이의 제조를 위한 공지된 기법을 제형화하는 데 사용되는 다양한 담체를 개시한다. 임의의 통상적인 담체가 본 개시내용의 화합물에 부적합한 경우를 제외하고, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성함으로써 또는 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용함으로써, 이의 용도는 본 개시내용의 범주 이내인 것으로 상정된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적 예는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예컨대, 인간 혈청 알부민), 완충제 물질(예컨대, 인산염, 글리신, 솔브산 및 솔브산칼륨), 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 및 전해질(예컨대, 황산프로타민, 인산수소2나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연염), 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당(예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스), 전분(예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체(예컨대, 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트), 분말 트래거캔스, 맥아, 젤라틴, 활석, 부형제(예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스), 오일(예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜(예컨대, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 무발열원수, 등장 식염수, 링거액, 에틸 알코올, 인산염 완충제 용액, 비독성의 적합한 윤활제(예컨대, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘), 착색제, 이형제, 코팅제, 습윤제, 향미제, 향기 제제, 보존제 및 항산화제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 FSGS 및/또는 NDKD를 치료하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, FSGS는 APOL1에 의해 매개된다. 일부 실시형태에서, NDKD는 APOL1에 의해 매개된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1 내진 135, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료가 필요한 환자는 APOL1 유전자 변이체, 즉, G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del을 가진다.
본 개시내용의 다른 양상은 상기 APOL1을 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체와 접촉시키는 단계를 포함하는 APOL1 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, APOL1 활성을 저해하는 방법은 상기 APOL1을 화합물 1 내지 135로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
화합물 2의 고체 형태
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체는 화합물 2이다. 화합물 2는 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure pct00023
.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 비정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 형태 A, 수화물 형태 A, 수화물 형태 B, 수화물 형태 C, 수화물 형태 C, 수화물 형태 D, 수화물 형태 E, 화합물 2 MTBE 용매화물, 화합물 2 DMF 용매화물, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 둘 이상의 혼합물의 형태이다.
화합물 2의 형태 A
일부 실시형태에서, 화합물 2는 형태 A의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 형태 A의 형태이다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 도 1과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 다음의 2-θ값 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 28.6±0.2, 29.1±0.2 및 29.5±0.2로부터 선택된 적어도 하나의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 28.6±0.2, 29.1±0.2 및 29.5±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 28.6±0.2, 29.1±0.2 및 29.5±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 28.6±0.2, 29.1±0.2 및 29.5±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 10개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 11개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 12개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 13개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 14개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 15개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 16개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 17개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 18개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 19개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 20개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 16.1±0.2, 17.7±0.2, 18.8±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 20.7±0.2, 21.4±0.2, 21.7±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.7±0.2, 및 28.6±0.2, 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 형태 A를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 형태 A로 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 형태 A로 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 도 5와 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 202℃에서 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 178.7±0.2ppm, 154.4±0.2ppm, 127.8±0.2ppm, 125.2±0.2ppm, 102.0±0.2ppm, 59.3±0.2ppm, 38.9±0.2ppm 및 24.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 178.7±0.2ppm, 154.4±0.2ppm, 127.8±0.2ppm, 125.2±0.2ppm, 102.0±0.2ppm, 59.3±0.2ppm, 38.9±0.2ppm 및 24.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 178.7±0.2ppm, 154.4±0.2ppm, 127.8±0.2ppm, 125.2±0.2ppm, 102.0±0.2ppm, 59.3±0.2ppm, 38.9±0.2ppm 및 24.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 178.7±0.2ppm, 154.4±0.2ppm, 127.8±0.2ppm, 125.2±0.2ppm, 102.0±0.2ppm, 59.3±0.2ppm, 38.9±0.2ppm 및 24.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 178.7±0.2ppm, 154.4±0.2ppm, 127.8±0.2ppm, 125.2±0.2ppm, 102.0±0.2ppm, 59.3±0.2ppm, 38.9±0.2ppm, 및 24.4±0.2ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 -116.0±0.2ppm, -119.7±0.2ppm, 및 -138.1±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 -116.0±0.2ppm, -119.7±0.2ppm, 및 -138.1±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 -116.0±0.2ppm, -119.7±0.2ppm, 및 -138.1±0.2ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 1% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 2% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 5% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 10% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 15% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 20% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 25% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 30% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 35% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 45% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 50% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 55% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 60% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 65% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 70% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 75% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 80% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 85% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 90% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 95% 내지 99% 형태 A로 이루어진다.
화합물 2의 수화물 형태 A
일부 실시형태에서, 화합물 2는 수화물 형태 A의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 수화물 형태 A의 형태이다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 도 7과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 12.2±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 12.2±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 12.2±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 12.2±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 12.2±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 10개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 11개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 12개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 13개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 14개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 15개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 16개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 17개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 18개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2로부터 선택된 적어도 19개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 수화물 형태 A를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 수화물 형태 A의 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 수화물 형태 A의 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 도 11과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 97℃, 137℃, 164℃, 185℃ 및 222℃로부터 선택된 적어도 하나의 온도에서 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 177.5±0.2ppm, 157.7±0.2ppm, 128.9±0.2ppm, 95.4±0.2ppm, 36.9±0.2ppm, 23.0±0.2ppm, 및 22.3±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 177.5±0.2ppm, 157.7±0.2ppm, 128.9±0.2ppm, 95.4±0.2ppm, 36.9±0.2ppm, 23.0±0.2ppm, 및 22.3±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 177.5±0.2ppm, 157.7±0.2ppm, 128.9±0.2ppm, 95.4±0.2ppm, 36.9±0.2ppm, 23.0±0.2ppm, 및 22.3±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 177.5±0.2ppm, 157.7±0.2ppm, 128.9±0.2ppm, 95.4±0.2ppm, 36.9±0.2ppm, 23.0±0.2ppm, 및 22.3±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 177.5±0.2ppm, 157.7±0.2ppm, 128.9±0.2ppm, 95.4±0.2ppm, 36.9±0.2ppm, 23.0±0.2ppm, 및 22.3±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 177.5±0.2ppm, 157.7±0.2ppm, 128.9±0.2ppm, 95.4±0.2ppm, 36.9±0.2ppm, 23.0±0.2ppm, 및 22.3±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 6개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 177.5±0.2ppm, 157.7±0.2ppm, 128.9±0.2ppm, 95.4±0.2ppm, 36.9±0.2ppm, 23.0±0.2ppm, 및 22.3±0.2ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 -113.8±0.2ppm, -125.8±0.2ppm, 및 -132.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 -113.8±0.2ppm, -125.8±0.2ppm, 및 -132.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 -113.8±0.2ppm, -125.8±0.2ppm, 및 -132.8±0.2ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 1% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 2% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 5% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 10% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 15% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 20% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 25% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 30% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 35% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 45% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 50% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 55% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 60% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 65% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 70% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 75% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 80% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 85% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 90% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 95% 내지 99%의 수화물 형태 A로 이루어진다.
화합물 2의 수화물 형태 B
일부 실시형태에서, 화합물 2는 수화물 형태 B의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 수화물 형태 B의 형태이다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 도 12와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2, 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2, 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2, 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2, 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2, 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2, 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2, 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2 및 26.8±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2 및 19.1±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2 및 19.1±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2 및 19.1±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2 및 19.1±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 및 19.1±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 10개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 11개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 12개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 13개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 14개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 3.8±0.2, 7.6±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 10.2±0.2, 11.0±0.2, 12.5±0.2, 13.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.9±0.2, 24.6±0.2, 26.4±0.2, 26.8±0.2 및 29.4±0.2로부터 선택된 적어도 15개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 수화물 형태 B를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 수화물 형태 B의 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 수화물 형태 B의 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 -117.0±0.2ppm, -119.1±0.2ppm, 및 -137.7±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 -117.0±0.2ppm, -119.1±0.2ppm, 및 -137.7±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 B는 -117.0±0.2ppm, -119.1±0.2ppm, 및 -137.7±0.2ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 1% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 2% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 5% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 10% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 15% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 20% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 25% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 30% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 35% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 45% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 50% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 55% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 60% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 65% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 70% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 75% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 80% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 85% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 90% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 95% 내지 99%의 수화물 형태 B로 이루어진다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체 화합물 2의 총 중량에 비해 60% 내지 99.9%의 수화물 형태 A 및 결정질 고체 화합물 2의 총 중량에 비해 0.1% 내지 40%의 수화물 형태 B를 포함하는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총 중량에 비해 70% 내지 95%의 수화물 형태 A 및 결정질 고체 화합물 2의 총 중량에 비해 5% 내지 30%의 수화물 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총 중량에 비해 80% 내지 90%의 수화물 형태 A 및 결정질 고체 화합물 2의 총 중량에 비해 10% 내지 20%의 수화물 형태 B를 포함한다.
화합물 2의 수화물 형태 C
일부 실시형태에서, 화합물 2는 수화물 형태 C의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 수화물 형태 C의 형태이다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 도 14와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 10개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 11개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 12개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 13개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 14개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 18.6±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 15개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 6.2±0.2, 12.2±0.2, 12.4±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 25.5±0.2 및 27.2±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 수화물 형태 C를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 화합물 2의 수화물 형태 A를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 수화물 형태 C의 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 수화물 형태 C의 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 도 18과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 112℃, 145℃ 및 189℃로부터 선택된 적어도 하나의 온도에서 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 178.2±0.2ppm, 127.2±0.2ppm, 116.9±0.2ppm, 71.6±0.2ppm, 57.6±0.2ppm, 49.6±0.2ppm, 35.5±0.2ppm, 및 20.0±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 178.2±0.2ppm, 127.2±0.2ppm, 116.9±0.2ppm, 71.6±0.2ppm, 57.6±0.2ppm, 49.6±0.2ppm, 35.5±0.2ppm, 및 20.0±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 178.2±0.2ppm, 127.2±0.2ppm, 116.9±0.2ppm, 71.6±0.2ppm, 57.6±0.2ppm, 49.6±0.2ppm, 35.5±0.2ppm, 및 20.0±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 178.2±0.2ppm, 127.2±0.2ppm, 116.9±0.2ppm, 71.6±0.2ppm, 57.6±0.2ppm, 49.6±0.2ppm, 35.5±0.2ppm, 및 20.0±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 178.2±0.2ppm, 127.2±0.2ppm, 116.9±0.2ppm, 71.6±0.2ppm, 57.6±0.2ppm, 49.6±0.2ppm, 35.5±0.2ppm, 및 20.0±0.2ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 -109.9±0.2ppm, -111.5±0.2ppm, -113.0±0.2, -120.9±0.2, -121.8±0.2 및 -123.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 -109.9±0.2ppm, -111.5±0.2ppm, -113.0±0.2, -120.9±0.2, -121.8±0.2 및 -123.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 -109.9±0.2ppm, -111.5±0.2ppm, -113.0±0.2, -120.9±0.2, -121.8±0.2 및 -123.4±0.2ppm으로부터 선택된ppm 값에서 적어도 3개의 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 -109.9±0.2ppm, -111.5±0.2ppm, -113.0±0.2, -120.9±0.2, -121.8±0.2 및 -123.4±0.2ppm으로부터 선택된ppm 값에서 적어도 4개의 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 -109.9±0.2ppm, -111.5±0.2ppm, -113.0±0.2, -120.9±0.2, -121.8±0.2 및 -123.4±0.2ppm으로부터 선택된ppm 값에서 적어도 5개의 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 C는 -109.9±0.2ppm, -111.5±0.2ppm, -113.0±0.2, -120.9±0.2, -121.8±0.2 및 -123.4±0.2ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 1% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 2% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 5% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 10% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 15% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 20% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 25% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 30% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 35% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 45% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 50% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 55% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 60% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 65% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 70% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 75% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 80% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 85% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 90% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 95% 내지 99%의 수화물 형태 C로 이루어진다.
화합물 2의 수화물 형태 D
일부 실시형태에서, 화합물 2는 수화물 형태 D의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 수화물 형태 D의 형태이다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 도 19과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 및 15.2±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 및 15.2±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 및 15.2±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2 및 15.2±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.6±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 15.2±0.2, 15.5±0.2, 16.5±0.2, 및 19.0±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.6±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 15.2±0.2, 15.5±0.2, 16.5±0.2, 및 19.0±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.6±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 15.2±0.2, 15.5±0.2, 16.5±0.2, 및 19.0±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.6±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 15.2±0.2, 15.5±0.2, 16.5±0.2, 및 19.0±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.6±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 15.2±0.2, 15.5±0.2, 16.5±0.2, 및 19.0±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.6±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 15.2±0.2, 15.5±0.2, 16.5±0.2, 및 19.0±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.6±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 15.2±0.2, 15.5±0.2, 16.5±0.2 및 19.0±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 수화물 형태 D를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 수화물 형태 D의 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 수화물 형태 D의 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 도 21과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 D는 121℃, 148℃, 176℃ 및 196℃로부터 선택된 적어도 하나의 온도에서 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 1% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 2% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 5% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 10% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 15% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 20% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 25% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 30% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 35% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 45% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 50% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 55% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 60% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 65% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 70% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 75% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 80% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 85% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 90% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 95% 내지 99%의 수화물 형태 D로 이루어진다.
화합물 2의 수화물 형태 E
일부 실시형태에서, 화합물 2는 수화물 형태 E의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 수화물 형태 E의 형태이다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 도 22와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 14.3±0.2 및 18.9±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 14.3±0.2 및 18.9±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 14.3±0.2 및 18.9±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 14.3±0.2, 및 18.9±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 수화물 형태 E를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 수화물 형태 E의 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 수화물 형태 E의 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 도 24와 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 E는 107℃, 127℃, 150℃, 177℃ 및 195℃로부터 선택된 적어도 하나의 온도에서 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 1% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 2% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 5% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 10% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 15% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 20% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 25% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 30% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 35% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 45% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 50% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 55% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 60% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 65% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 70% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 75% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 80% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 85% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 90% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 95% 내지 99%의 수화물 형태 E로 이루어진다.
화합물 2의 수화물 형태 F
일부 실시형태에서, 화합물 2는 수화물 형태 F의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 수화물 형태 F의 형태이다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 F는 도 25와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 F는 3.8±0.2, 7.6±0.2 및 11.4±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 F는 3.8±0.2, 7.6±0.2 및 11.4±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 수화물 형태 F를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 수화물 형태 F의 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 수화물 형태 F의 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태 F는 도 27과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 F는 174℃, 177℃ 및 197℃로부터 선택된 적어도 하나의 온도에서 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 1% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 2% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 5% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 10% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 15% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 20% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 25% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 30% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 35% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 45% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 50% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 55% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 60% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 65% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 70% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 75% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 80% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 85% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 90% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 2의 총량에 비해 95% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다.
화합물 2의 MTBE 용매화물 형태
일부 실시형태에서, 화합물 2는 MTBE 용매화물 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 MTBE 용매화물 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, MTBE 용매화물 형태는 도 28과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, MTBE 용매화물 형태는 6.0±0.2, 6.8±0.2, 8.4±0.2, 18.0±0.2, 19.4±0.2, 및 20.2±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, MTBE 용매화물 형태는 6.0±0.2, 6.8±0.2, 8.4±0.2, 18.0±0.2, 19.4±0.2, 및 20.2±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, MTBE 용매화물 형태는 6.0±0.2, 6.8±0.2, 8.4±0.2, 18.0±0.2, 19.4±0.2, 및 20.2±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, MTBE 용매화물 형태는 6.0±0.2, 6.8±0.2, 8.4±0.2, 18.0±0.2, 19.4±0.2, 및 20.2±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, MTBE 용매화물 형태는 6.0±0.2, 6.8±0.2, 8.4±0.2, 18.0±0.2, 19.4±0.2, 및 20.2±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 MTBE 용매화물 형태를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 MTBE 용매화물 형태로 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 MTBE 용매화물 형태로 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, MTBE 용매화물 형태는 도 30과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, MTBE 용매화물 형태는 131℃, 148℃ 및 193℃로부터 선택된 적어도 하나의 온도에서 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 2의 DMF 용매화물 형태
일부 실시형태에서, 화합물 2는 DMF 용매화물 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 DMF 용매화물 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, DMF 용매화물 형태는 도 31과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, DMF 용매화물 형태는 15.3±0.2, 18.0±0.2, 및 20.1±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, DMF 용매화물 형태는 15.3±0.2, 18.0±0.2, 및 20.1±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, DMF 용매화물 형태는 5.6±0.2, 9.3±0.2, 15.3±0.2, 18.0±0.2, 및 20.1±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, DMF 용매화물 형태는 5.6±0.2, 9.3±0.2, 15.3±0.2, 18.0±0.2, 및 20.1±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, DMF 용매화물 형태는 5.6±0.2, 9.3±0.2, 15.3±0.2, 18.0±0.2, 및 20.1±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, DMF 용매화물 형태는 적어도 5.6±0.2, 9.3±0.2, 15.3±0.2, 18.0±0.2, 및 20.1±0.2 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 DMF 용매화물 형태를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 DMF 용매화물 형태로 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 DMF 용매화물 형태로 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, DMF 용매화물 형태는 도 33과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, DMF 용매화물 형태는 101℃, 110℃ 및 190℃로부터 선택된 적어도 하나의 온도에서 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
화합물 2의 비정질 형태
일부 실시형태에서, 화합물 2는 비정질 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 실질적으로 순수한 비정질 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2의 비정질 형태는 도 34와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 2의 비정질 형태를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 비정질 형태로 화합물 2를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 비정질 형태의 화합물 2로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 비정질 형태는 도 37과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정질 형태는 87℃의 유리 전이를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 비정질 형태는 174.7±0.2ppm, 161.3±0.2ppm, 130.2±0.2ppm, 120.9±0.2ppm, 74.7±0.2ppm, 및 20.5±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정질 형태는 174.7±0.2ppm, 161.3±0.2ppm, 130.2±0.2ppm, 120.9±0.2ppm, 74.7±0.2ppm, 및 20.5±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정질 형태는 174.7±0.2ppm, 161.3±0.2ppm, 130.2±0.2ppm, 120.9±0.2ppm, 74.7±0.2ppm, 및 20.5±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정질 형태는 174.7±0.2ppm, 161.3±0.2ppm, 130.2±0.2ppm, 120.9±0.2ppm, 74.7±0.2ppm, 및 20.5±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정질 형태는 174.7±0.2ppm, 161.3±0.2ppm, 130.2±0.2ppm, 120.9±0.2ppm, 74.7±0.2ppm, 및 20.5±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정질 형태는 174.7±0.2ppm, 161.3±0.2ppm, 130.2±0.2ppm, 120.9±0.2ppm, 74.7±0.2ppm, 및 20.5±0.2ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 비정질 형태는 -122.4±0.2ppm 및 -131.1±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정질 형태는 -122.4±0.2ppm 및 -131.1±0.2ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
화합물 87의 고체 형태
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체는 화합물 87이다. 화합물 87은 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure pct00024
.
일부 실시형태에서, 화합물 87은 비정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 화합물 87은 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 화합물 87은 형태 A, 수화물 형태, IPAc 용매화물, 또는 앞서 언급한 것 중 임의의 둘 이상의 혼합물의 형태이다.
화합물 87의 형태 A
일부 실시형태에서, 화합물 87은 형태 A의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 87은 실질적으로 순수한 형태 A의 형태이다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 도 38과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 다음의 2-θ값 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2 및 24.5±0.2에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 1개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2, 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 10개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 11개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 12개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 13개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 14개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 15개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 16개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 17개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 18개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2로부터 선택된 적어도 19개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 4.7±0.2, 9.0±0.2, 9.5±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 18.1±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 24.3±0.2, 24.5±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2 및 27.8±0.2, 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 87의 형태 A를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 형태 A로 화합물 87을 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 형태 A로 화합물 87로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 도 42와 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 160℃에서 피크와 함께 157℃의 용융 개시를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 128.3±0.2ppm, 122.0±0.2ppm, 58.4±0.2ppm, 및 38.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 128.3±0.2ppm, 122.0±0.2ppm, 58.4±0.2ppm, 및 38.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 128.3±0.2ppm, 122.0±0.2ppm, 58.4±0.2ppm, 및 38.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 128.3±0.2ppm, 122.0±0.2ppm, 58.4±0.2ppm, 및 38.4±0.2ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 -110.9±0.2ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 87은 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 화합물 87은 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 1% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 2% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 5% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 10% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 15% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 20% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 25% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 30% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 35% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 45% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 50% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 55% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 60% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 65% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 70% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 75% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 80% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 85% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 90% 내지 99% 형태 A로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 95% 내지 99% 형태 A로 이루어진다.
화합물 87의 수화물 형태
일부 실시형태에서, 화합물 87은 수화물 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 87은 실질적으로 순수한 수화물 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 도 43과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0 ±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2 및 24.8±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0 ±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2 및 24.8±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0 ±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2 및 24.8±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0 ±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2 및 24.8±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0 ±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2 및 24.8±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 10개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 11개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 12개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 13개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 14개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 15개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 16개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 17개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 18개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 19개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 20개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 21개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 22개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 23개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 24개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 25개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 26개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 27개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 28개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2로부터 선택된 적어도 29개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 11.8±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 15.8±0.2, 18.3±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 20.1±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 20.9±0.2, 21.3±0.2, 21.8±0.2, 22.0±0.2, 22.7±0.2, 22.8±0.2, 23.7±0.2, 24.8±0.2, 26.0±0.2, 26.1±0.2, 26.3±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 26.8±0.2, 27.3±0.2, 28.6±0.2 및 28.7±0.2 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 87의 수화물 형태는 다음과 같이 특성규명된 단일 결정 단위 격자를 갖는다:
Figure pct00025
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 87의 수화물 형태를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 수화물 형태의 화합물 87을 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 수화물 형태의 화합물 87로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태는 도 47과 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태 A는 86℃ 및 158℃로부터 선택된 적어도 하나의 온도에서 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태는 133.5±0.2ppm, 119.8±0.2ppm, 74.2±0.2ppm, 56.4±0.2ppm, 및 18.7±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 133.5±0.2ppm, 119.8±0.2ppm, 74.2±0.2ppm, 56.4±0.2ppm, 및 18.7±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 133.5±0.2ppm, 119.8±0.2ppm, 74.2±0.2ppm, 56.4±0.2ppm, 및 18.7±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 133.5±0.2ppm, 119.8±0.2ppm, 74.2±0.2ppm, 56.4±0.2ppm, 및 18.7±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 수화물 형태는 133.5±0.2ppm, 119.8±0.2ppm, 74.2±0.2ppm, 56.4±0.2ppm, 및 18.7±0.2ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 수화물 형태는 -113.6±0.2ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 87은 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 1% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 2% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 5% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 10% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 15% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 20% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 25% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 30% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 35% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 45% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 50% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 55% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 60% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 65% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 70% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 75% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 80% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 85% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 90% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 95% 내지 99%의 수화물 형태 F로 이루어진다.
화합물 87의 IPAc 용매화물
일부 실시형태에서, 화합물 87은 IPAc 용매화물 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 87은 실질적으로 순수한 IPAc 용매화물 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 도 49와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 16.0±0.2, 18.8±0.2, 22.0±0.2 및 23.1±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 16.0±0.2, 18.8±0.2, 22.0±0.2 및 23.1±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 16.0±0.2, 18.8±0.2, 22.0±0.2 및 23.1±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 16.0±0.2, 18.8±0.2, 22.0±0.2 및 23.1±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 16.0±0.2, 18.8±0.2, 22.0±0.2 및 23.1±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 10개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 11개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 12개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 13개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 14개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 15개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 16개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 17개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 18개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 19개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2로부터 선택된 적어도 20개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.7±0.2, 14.4±0.2, 16.0±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.9±0.2, 20.4±0.2, 22.0±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 24.2±0.2, 25.2±0.2, 26.2±0.2 및 27.5±0.2 °2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 IPAc 용매화물 형태의 화합물 87을 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 IPAc 용매화물 형태의 화합물 87로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 도 54와 실질적으로 유사한 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 116℃에서 적어도 하나의 피크를 갖는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 6개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 7개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 8개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 9개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 10개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 11개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 12개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 13개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 14개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 15개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 16개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 17개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 18개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 19개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 20개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, IPAc 용매화물 형태는 -107.1±0.2ppm, -107.4±0.2ppm, -108.0±0.2ppm, -114.5±0.2ppm, -115.0±0.2ppm, 및 -116.2±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 -107.1±0.2ppm, -107.4±0.2ppm, -108.0±0.2ppm, -114.5±0.2ppm, -115.0±0.2ppm, 및 -116.2±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 -107.1±0.2ppm, -107.4±0.2ppm, -108.0±0.2ppm, -114.5±0.2ppm, -115.0±0.2ppm, 및 -116.2±0.2ppm으로부터 선택된ppm 값에서 적어도 3개의 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 -107.1±0.2ppm, -107.4±0.2ppm, -108.0±0.2ppm, -114.5±0.2ppm, -115.0±0.2ppm, 및 -116.2±0.2ppm으로부터 선택된ppm 값에서 적어도 4개의 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 -107.1±0.2ppm, -107.4±0.2ppm, -108.0±0.2ppm, -114.5±0.2ppm, -115.0±0.2ppm, 및 -116.2±0.2ppm으로부터 선택된ppm 값에서 적어도 5개의 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 -107.1±0.2ppm, -107.4±0.2ppm, -108.0±0.2ppm, -114.5±0.2ppm, -115.0±0.2ppm, 및 -116.2±0.2ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 87은 결정질 고체이다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 1% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 2% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 5% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 10% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 15% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 20% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 25% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 30% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 35% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 45% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 50% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 55% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 60% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 65% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 70% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 75% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 80% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 85% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 90% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 결정질 고체는 결정질 고체 화합물 87의 총량에 비해 95% 내지 99%의 IPAc 용매화물 형태로 이루어진다.
화합물 87의 비정질 형태
일부 실시형태에서, 화합물 87은 비정질 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 87은 실질적으로 순수한 비정질 형태의 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 87의 비정질 형태는 도 56와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물 87의 비정질 형태를 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 실질적으로 순수한 비정질 형태로 화합물 87을 포함하는 조성물이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 비정질 형태의 화합물 87로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
일부 실시형태에서, 비정질 형태는 119.5±0.2ppm, 37.2±0.2ppm, 및 21.2±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정질 형태는 119.5±0.2ppm, 37.2±0.2ppm, 및 21.2±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 비정질 형태는 119.5±0.2ppm, 37.2±0.2ppm, 및 21.2±0.2ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 비정질 형태는 -114.1ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
비제한적인 예시적 실시형태
1. 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00026
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
할로겐기,
하이드록시,
티올,
아미노,
사이아노,
-OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)아릴기,
-C(O)NH아릴기,
-NHC(O)헤테로아릴기,
-C(O)NH헤테로아릴기,
-NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHS(O)2아릴기,
-S(O)2NH아릴기,
-NHS(O)2헤테로아릴기,
-S(O)2NH헤테로아릴기,
-NHC(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)NH아릴기,
-NHC(O)NH헤테로아릴기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C2-C6 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
벤질옥시, 벤질아미노 또는 벤질티오기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알켄일기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개의 R 1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C4-C8 사이클로알킬기 아릴기, 또는 헤테로아릴기를 형성하며;
(ii) 각각의 R 2 는
할로겐기,
하이드록시,
티올,
아미노,
사이아노,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)아릴기,
-C(O)NH아릴기,
-NHC(O)헤테로아릴기,
-C(O)NH헤테로아릴기,
-NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHS(O)2아릴기,
-S(O)2NH아릴기,
-NHS(O)2헤테로아릴기,
-S(O)2NH헤테로아릴기,
-NHC(O)NHC1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)NH 아릴기,
-NHC(O)NH 헤테로아릴기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C2-C4 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기, 및
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
로부터 독립적으로 선택되고;
(iii) m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
(iv) n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
(v) Y는 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알킬기, 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알콕시기, 2가 C1-C8 선형 및 분지형 아미노알킬기, 및 2가 C1-C8 선형 및 분지형 티오알킬기로부터 선택되고, 2가 알킬기, 2가 알콕시기, 2가 아미노알킬기 및 2가 티오알킬기는
C1-C6 알킬기,
아릴기,
헤테로아릴기,
할로겐기,
하이드록시, 및
아미노
로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되고;
(vi) R 3 및 R 4 각각은
수소,
하이드록시,
티올,
아미노,
할로겐기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬기 또는 카보닐기를 형성하며;
(vii) R 5 및 R 6 각각은
수소,
티올,
아미노,
할로겐기,
하이드록시,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
-OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)아릴기,
-C(O)NH아릴기,
-NHC(O)헤테로아릴기,
-C(O)NH헤테로아릴기,
-NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHS(O)2아릴기,
-S(O)2NH아릴기,
-NHS(O)2헤테로아릴기,
-S(O)2NH헤테로아릴기,
-NHC(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
-NHC(O)NH 아릴기, 및
-NHC(O)NH 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
(viii) R 7 , R 8 및 R 9 각각은
수소,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기, 및
C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
로부터 독립적으로 선택된다.
2. 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00027
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
할로겐기,
하이드록시,
사이아노,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C2-C4 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
벤질옥시기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알켄일기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되며;
(ii) 각각의 R 2 는
할로겐기,
사이아노,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기, 및
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
로부터 독립적으로 선택되고;
(iii) m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
(iv) n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
(v) Y는 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알킬기 및 2가 C1-C8 선형 및 분지형 환식 티오알킬기로부터 선택되되, 2가 알킬기 및 2가 티오알킬기는
C1-C4 알킬기,
할로겐기, 및
하이드록시
로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되고;
(vi) R 3 및 R 4 각각은
수소,
C1-C3 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C1-C3 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기, 및
C1-C3 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬기 또는 카보닐기를 형성하며;
(vii) R 5 및 R 6 각각은
수소,
하이드록시,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기, 및
-OC(O)C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기
로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
(viii) R 7 , R 8 및 R 9 각각은
수소,
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기, 및
C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
로부터 독립적으로 선택된다.
3. 실시형태 2에 있어서, R 3 은 수소이고, R 4 는 수소인, 적어도 하나의 독립체.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R 5 및 R 6 은 수소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 독립체.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 각 R 1 은 할로겐기로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 독립체.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 각 R 1 은 플루오로인, 적어도 하나의 독립체.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 각 R 2 는 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 독립체.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, m은 1 또는 2인, 적어도 하나의 독립체.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, m은 2인, 적어도 하나의 독립체.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, n은 1 또는 2인, 적어도 하나의 독립체.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 적어도 하나의 독립체.
12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, Y는 C1-C4 알킬기, 할로겐기 및 하이드록시로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Y는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, Y는 -CH2CH(CH3)-인, 적어도 하나의 독립체.
15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, Y는 할로겐기 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
16. 실시형태 1 내지 12 및 15 중 어느 하나에 있어서, Y는 1개의 할로겐으로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
17. 실시형태 15 및 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 할로겐은 플루오로인, 적어도 하나의 독립체.
18. 실시형태 15 및 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 할로겐은 클로로인, 적어도 하나의 독립체.
19. 실시형태 1 내지 12 및 15 중 어느 하나에 있어서, Y는 2개의 할로겐기로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
20. 실시형태 19에 있어서, 상기 할로겐기는 플루오로인, 적어도 하나의 독립체.
21. 실시형태 19에 있어서, 상기 할로겐기는 클로로인, 적어도 하나의 독립체.
22. 실시형태 19에 있어서, 상기 할로겐기는 플루오로 및 클로로인, 적어도 하나의 독립체.
23. 실시형태 1 내지 12 및 15 중 어느 하나에 있어서, Y는 하나의 하이드록시로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
24. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, Y는 C1-C4 알킬기, 할로겐기 및 하이드록시로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 티오메틸인, 적어도 하나의 독립체.
25. 실시형태 1 내지 11 및 24 중 어느 하나에 있어서, Y는 2가 티오메틸인, 적어도 하나의 독립체.
26. 하기 화학식 II의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00028
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
할로겐기,
사이아노,
메틸,
사이클로프로필,
아이소프로필,
C2-C3 선형 및 분지형 알켄일기,
하이드록시프로필기,
메톡시,
다이하이드로퓨란기, 및
퓨란기
로부터 독립적으로 선택되고;
(ii) 각각의 R 2 는
플루오로,
사이아노, 및
메틸
로부터 독립적으로 선택되며;
(iii) m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
(iv) n은 0, 1 및 2로부터 선택되며; 그리고
(v) Y는
플루오로,
메틸, 및
하이드록시
로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸 또는 2가 티오메틸이다.
27. 실시형태 1 또는 26에 있어서, 하기 화학식 IIIa의 화합물로부터 선택된, 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00029
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
플루오로,
클로로,
브로모,
사이아노,
메틸,
사이클로프로필,
에틸,
하이드록시프로필,
아이소프로필,
프로펜-2-일,
다이하이드로퓨란,
퓨란, 및
메톡시
로부터 독립적으로 선택되고;
(ii) 각 R 2 는
플루오로,
브로모,
사이아노, 및
메틸
로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
(iii) Y는
플루오로,
메틸, 및
하이드록시
로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸 또는 2가 티오메틸이다.
28. 실시형태 1 또는 26에 있어서, 하기 화학식 IIIb의 화합물로부터 선택된, 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00030
식 중:
(i) 각각의 R 1 은
플루오로,
클로로,
브로모,
사이아노,
메틸,
사이클로프로필,
에틸,
하이드록시프로필,
아이소프로필,
프로펜-2-일,
다이하이드로퓨란,
퓨란, 및
메톡시
로부터 독립적으로 선택되고;
(ii) 각 R 2 는
플루오로,
브로모,
사이아노, 및
메틸
로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
(iii) Y는
플루오로,
메틸, 및
하이드록시
로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸 또는 2가 티오메틸이다.
29. 실시형태 1 또는 26에 있어서, 하기 화학식 IIIc의 화합물로부터 선택된, 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00031
식 중:(i) 각각의 R 1 은
플루오로,
클로로,
브로모,
사이아노,
메틸,
사이클로프로필,
에틸,
하이드록시프로필,
아이소프로필,
프로펜-2-일,
다이하이드로퓨란,
퓨란, 및
메톡시
로부터 독립적으로 선택되고;
(ii) 각 R 2 는
플루오로,
브로모,
사이아노, 및
메틸
로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
(iii) Y는
플루오로,
메틸, 및
하이드록시
로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸 또는 2가 티오메틸이다.
30. 하기로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
.
31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 독립체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
32. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 독립체 또는 실시형태 31에 따른 약제학적 조성물을 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료 방법.
33. 실시형태 32에 있어서, 상기 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환은 APOL1과 연관되는, 방법.
34. 실시형태 33에 있어서, 상기 APOL1은 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 적어도 하나의 APOL1 유전자 변이체와 연관된, 방법.
35. 실시형태 33에 있어서, 상기 APOL1은 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del과 연관된, 방법.
36. 상기 APOL1을 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 독립체 또는 실시형태 31에 따른 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, APOL1 활성의 저해 방법.
37. 실시형태 36에 있어서, 상기 APOL1은 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del로부터 선택된 적어도 하나의 APOL1 유전자 변이체와 연관된, 방법.
38. 실시형태 36에 있어서, 상기 APOL1은 G1: S342G:I384M과 연관된, 방법. 실시형태 36에 있어서, 상기 APOL1은 G1: S342G:I384M 및 G2: N388del:Y389del과 연관된, 방법.
39. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 독립체의 규소 유도체.
40. 실시형태 41의 규소 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
41. 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료 방법으로서, 비당뇨성 신장 질환실시형태 41에 따른 규소 유도체 또는 실시형태 42에 따른 약제학적 조성물을 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
42. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 독립체의 붕소 유도체.
43. 실시형태 44의 붕소 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
44. 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료 방법으로서, 비당뇨성 신장 질환실시형태 44에 따른 붕소 유도체 또는 실시형태 45에 따른 약제학적 조성물을 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
45. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 독립체의 인 유도체.
46. 실시형태 47의 인 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
47. 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료 방법으로서, 비당뇨성 신장 질환실시형태 47에 따른 인 유도체 또는 실시형태 48에 따른 약제학적 조성물을 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
48. 하기 화합물 2의 형태 A:
Figure pct00045
.
49. 실시형태 50에 있어서, 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 형태 A.
50. 실시형태 50에 있어서, 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 형태 A.
51. 실시형태 50에서, 9.5±0.2, 13.2±0.2 및 26.3±0.2의 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 형태 A.
52. 실시형태 50에서, 9.5±0.2, 13.2±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2 및 26.7±0.2의 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 형태 A.
53. 실시형태 50에 있어서, 도 1과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 형태 A.
54. 실시형태 50에 있어서, 178.7±0.2ppm, 154.4±0.2ppm, 127.8±0.2ppm, 125.2±0.2ppm, 102.0±0.2ppm, 59.3±0.2ppm, 38.9±0.2ppm 및 24.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 형태 A.
55. 실시형태 50에 있어서, -116.0±0.2ppm, -119.7±0.2ppm, 및 -138.1±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 형태 A.
56. 화합물 2를 2-프로판올/물의 3:1 혼합물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 화합물 2의 형태 A.
57. 하기 화합물 2의 수화물 형태 A
Figure pct00046
.
58. 실시형태 59에 있어서, 12.2±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 A.
59. 실시형태 59에 있어서, 12.2±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 A.
60. 실시형태 59에서, 19.6±0.2, 24.2±0.2, 및 25.5±0.2의 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 A.
61. 실시형태 59에서, 12.2±0.2, 19.6±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2, 및 25.5±0.2의 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 A.
62. 실시형태 59에 있어서, 도 7과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 A.
63. 실시형태 59에 있어서, 177.5±0.2ppm, 157.7±0.2ppm, 128.9±0.2ppm, 95.4±0.2ppm, 36.9±0.2ppm, 23.0±0.2ppm, 및 22.3±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 수화물 형태 A.
64. 실시형태 59에 있어서, -113.8±0.2ppm, -125.8±0.2ppm, 및 -132.8±0.2ppm로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 수화물 형태 A.
65. 화합물 2를 물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화합물 2의 수화물 형태 A.
66. 하기 화합물 2의 수화물 형태 B:
Figure pct00047
.
67. 실시형태 68에 있어서, 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 B.
68. 실시형태 68에 있어서, 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 B.
69. 실시형태 68에서, 9.0±0.2, 20.8±0.2, 및 21.1±0.2의 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 B.
70. 실시형태 68에서, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 20.8±0.2, 및 21.1±0.2의 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 B.
71. 실시형태 68에 있어서, 도 12와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 B.
72. 실시형태 68에 있어서, -117.0±0.2ppm, -119.1±0.2ppm, 및 -137.7±0.2ppm로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 수화물 형태 B.
73. 화합물 2를 물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화합물 2의 수화물 형태 B.
74. 하기 화합물 2의 수화물 형태 C:
Figure pct00048
.
75. 실시형태 76에 있어서, 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 C.
76. 실시형태 76에 있어서, 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 C.
77. 실시형태 76에서, 10.7±0.2, 13.2±0.2 및 24.9±0.2의 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 C.
78. 실시형태 76에서, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 21.8　± 0.2 및 24.9±0.2의 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 C.
79. 실시형태 76에 있어서, 도 14와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 C.
80. 실시형태 76에 있어서, 178.2±0.2ppm, 127.2±0.2ppm, 116.9±0.2ppm, 71.6±0.2ppm, 57.6±0.2ppm, 49.6±0.2ppm, 35.5±0.2ppm, 및 20.0±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 수화물 형태 C.
81. 실시형태 76에 있어서, -109.9±0.2ppm, -111.5±0.2ppm, -113.0±0.2, -120.9±0.2, -121.8±0.2 및 -123.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 수화물 형태 C.
82. 화합물 2를 메탄올 및 물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화합물 2의 수화물 형태 C.
83. 하기 화합물 2의 수화물 형태 D:
Figure pct00049
.
84. 실시형태 85에 있어서, 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.6±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 15.2±0.2, 15.5±0.2, 16.5±0.2, 및 19.0±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 D.
85. 실시형태 85에 있어서, 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.6±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2, 15.2±0.2, 15.5±0.2, 16.5±0.2, 및 19.0±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 D.
86. 실시형태 85에서, 4.1±0.2, 5.0±0.2 및 8.2±0.2의 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 D.
87. 실시형태 85에서, 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.7± 0.2, 8.2±0.2 및 15.2±0.2의 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 D.
88. 실시형태 85에 있어서, 도 19와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 D.
89. 50℃에서 2 내지 5일 동안 에탄올 중 화합물 2를 현탁시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 화합물 2의 수화물 형태 D.
90. 하기 화합물 2의 수화물 형태 E:
Figure pct00050
.
91. 실시형태 92에 있어서, 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 14.3±0.2 및 18.9±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 E.
92. 실시형태 92에 있어서, 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 E.
93. 실시형태 92에 있어서, 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 E.
94. 실시형태 92에 있어서, 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 11.8±0.2, 12.8±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2 및 22.1±0.2로부터 선택된 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 E.
95. 실시형태 92에 있어서, 도 22와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 E.
96. 메탄올 중 화합물 2 용액을 증발시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 화합물 2의 수화물 형태 E.
97. 하기 화합물 2의 수화물 형태 F:
Figure pct00051
.
98. 실시형태 99에 있어서, 3.8±0.2, 7.6±0.2, 및 11.4±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 F.
99. 실시형태 99에 있어서, 3.8±0.2, 7.6±0.2, 및 11.4±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 수화물 형태 F.
100. 아세토나이트릴로부터 화합물 2를 침전시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 화합물 2의 수화물 형태 F.
101. 하기 화합물 2의 MTBE 용매화물:
Figure pct00052
.
102. 하기 화합물 2의 DMF 용매화물:
Figure pct00053
.
103. 하기 화합물 2의 비정질 형태:
Figure pct00054
.
104. 실시형태 105에 있어서, 174.7±0.2ppm, 161.3±0.2ppm, 130.2±0.2ppm, 120.9±0.2ppm, 74.7±0.2ppm, 및 20.5±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 비정질 형태.
105. 실시형태 105에 있어서, -122.4±0.2ppm 및 -131.1±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 비정질 형태.
106. 하기 화합물 87의 형태 A:
Figure pct00055
.
107. 실시형태 108에 있어서, 도 38과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
108. 실시형태 108에 있어서, 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
109. 실시형태 108에 있어서, 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2, 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
110. 실시형태 108에 있어서, 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2,16.7±0.2, 17.5±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.1±0.2, 및 23.1±0.2로부터 선택된 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
111. 실시형태 108에 있어서, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 17.5±0.2, 21.0±0.2 및 21.2±0.2의 5개의 2-θ 값을 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
112. 실시형태 108에 있어서, 128.3±0.2ppm, 122.0±0.2ppm, 58.4±0.2ppm, 및 38.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
113. 실시형태 108에 있어서, -110.9±0.2ppm의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
114. 화합물 87을 2-프로판올/물의 혼합물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 화합물 87의 형태 A.
115. 실시형태 108에 따른 화합물 87의 형태 A를 포함하는 조성물.
116. 하기 화합물 87의 수화물 형태:
Figure pct00056
.
117. 실시형태 118에 있어서, 도 43과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
118. 실시형태 118에 있어서, 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 및 24.8±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
119. 실시형태 118에 있어서, 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 및 24.8±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
120. 실시형태 101에 있어서, 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 및 24.8±0.2 중 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
121. 실시형태 118에 있어서, 9.3±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 21.3±0.2, 및 24.8±0.2의 5개의 2-θ 값을 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
122. 실시형태 118에 있어서, 133.5±0.2ppm, 119.8±0.2ppm, 74.2±0.2ppm, 56.4±0.2ppm 및 18.7±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
123. 실시형태 118에 있어서, -113.6±0.2ppm의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
124. 제118항에 따른 수화물 형태를 포함하는 조성물.
125. 하기 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태:
Figure pct00057
.
126. 실시형태 127에 있어서, 도 49와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
127. 실시형태 127에 있어서, 형태 A는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 16.0±0.2, 18.8±0.2, 22.0±0.2 및 23.1±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
128. 실시형태 127에 있어서, 형태 A는 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 16.0±0.2, 18.8±0.2, 22.0±0.2, 및 23.1±0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
129. 실시형태 127에 있어서, 5.0±0.2, 11.5±0.2, 및 18.8±0.2의 3개의 2-θ 값을 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
130. 실시형태 127에 있어서, 5.0±0.2, 11.5±0.2, 12.5±0.2, 13.1±0.2, 및 18.8±0.2의 5개의 2-θ 값을 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
131. 실시형태 127에 있어서, 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
132. 실시형태 127에 있어서, -107.1±0.2ppm, -107.4±0.2ppm, -108.0±0.2ppm, -114.5± 0.2ppm, -115.0±0.2ppm, -116.2±0.2ppm로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
133. 화합물 87을 IPAc와 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 화합물 87의 IPAc 용매화물.
134. 실시형태 127에 따른 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태를 포함하는 조성물.
135. 하기 화합물 87의 비정질 형태:
Figure pct00058
.
136. 실시형태 137에 있어서, 도 56과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 비정질 형태.
137. 하기 화학식 C51의 화합, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00059
하기 화학식 C50의 화합물을
Figure pct00060
메틸 3,3-다이메톡시프로피오네이트 및 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
138. 실시형태 139에 있어서, 상기 적어도 1종의 산은 유기산 및 무기산으로부터 선택된, 방법.
139. 실시형태 139에 있어서, 상기 유기산은 트라이플루오로아세트산 또는 설폰산인, 방법.
140. 실시형태 139에 있어서, 상기 설폰산은 메탄 설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 벤젠설폰산인, 방법.
141. 실시형태 139에 있어서, 상기 무기산은 H3PO4, HCl 또는 H2SO4인, 방법.
142. 하기 화학식 C52의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00061
하기 화학식 51의 화합물을
Figure pct00062
적어도 1종의 촉매적 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
143. 실시형태 144에 있어서, 상기 적어도 1종의 촉매적 환원제는 불균질한 촉매적 환원제 및 균질한 촉매적 환원제로부터 선택된, 방법.
144. 하기 화학식 S12의 화합물, 이의 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00063
하기 화학식 C52의 화합물을
Figure pct00064
적어도 1종의 염기 또는 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
145. 실시형태 146에 있어서, 화학식 S12의 화합물은 적어도 하나의 금속 수산화물과 반응되는, 방법.
146. 실시형태 147에 있어서, 상기 적어도 하나의 금속 수산화물은 NaOH, KOH, CsOH, LiOH 또는 RbOH인, 방법.
147. 하기 화합물 2, 이의 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00065
하기 화학식 S12의 화합물을
Figure pct00066
하기 화학식 S2의 적어도 하나의 화합물
Figure pct00067
및 적어도 1종의 펩타이드 결합 형성 시약과 함께 포함하는 용액을 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
148. 실시형태 149에 있어서, 상기 적어도 1종의 펩타이드 결합 형성 시약은 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(CDMT), 카보닐다이이미다졸(CDI), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 프로필포스폰산 무수물(T3P), 염화티오닐, SOCl2, 염화옥살릴, 아이소뷰틸 클로로포메이트(IBCF), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로인산염(HATU), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로인산염(HBTU) 및 피발로일 클로라이드로부터 선택된, 방법.
149. 하기 화학식 C99의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00068
하기 화학식 C98의 화합물을
Figure pct00069
메틸 3,3-다이메톡시프로피오네이트 및 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
150. 실시형태 151에 있어서, 상기 적어도 1종의 산은 트라이플루오로아세트산, 설폰산 및 무기산으로부터 선택된, 방법.
151. 실시형태 151에 있어서, 상기 설폰산은 메탄 설폰산, 캠퍼설폰산, p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택된, 방법.
152. 실시형태 151에 있어서, 상기 무기산은 H3PO4, HCl 및 H2SO4로부터 선택된, 방법.
153. 하기 화학식 C100의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00070
하기 화학식 C99의 화합물을
Figure pct00071
적어도 1종의 촉매적 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
154. 실시형태 147에 있어서, 상기 촉매적 환원제는 불균질한 촉매적 환원제 및 균질한 촉매적 환원제로부터 선택된, 방법.
155. 화학식 C101의 화합물, 이의 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00072
하기 화학식 C100의 화합물을
Figure pct00073
적어도 1종의 염기 또는 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
156. 실시형태 157에 있어서, 화학식 C101의 화합물은 금속 수산화물과 반응되는, 방법.
157. 실시형태 158에 있어서, 상기 금속 수산화물은 NaOH, KOH, CsOH 및 LiOH, 및 RbOH로부터 선택된, 방법.
158. 하기 화합물 87 이의 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00074
하기 화학식 C101의 화합물을
Figure pct00075
하기 화학식 S2의 적어도 하나의 화합물
Figure pct00076
및 적어도 1종의 펩타이드 결합 형성 시약과 함께 포함하는 용액을 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
159. 실시형태 160에 있어서, 상기 적어도 1종의 펩타이드 결합 형성 시약은 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(CDMT), 카보닐다이이미다졸(CDI), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 프로필포스폰산 무수물(T3P), 염화티오닐, SOCl2, 염화옥살릴, 아이소뷰틸 클로로포메이트(IBCF), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로인산염(HATU), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로인산염(HBTU) 및 피발로일 클로라이드로부터 선택된, 방법.
160. 하기 화학식 C104의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00077
플루오로벤젠을 글루타르산 무수물 및 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
161. 하기 화학식 C101의 화합물, 이의 염, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00078
하기 화학식 C104의 화합물을
Figure pct00079
페닐 하이드라진 및 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
162. 실시형태 163에 있어서, 상기 적어도 1종의 산은 무기산, 유기산 및 루이스산으로부터 선택된, 방법.
163. 실시형태 164에 있어서, 상기 무기산은 H3PO4, HCl 및 H2SO4로부터 선택된, 방법.
164. 실시형태 164에 있어서, 상기 유기산은 설폰산인, 방법.
165. 실시형태 166에 있어서, 상기 설폰산은 메탄 설폰산, 캠퍼설폰산, p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택된, 방법.
166. 실시형태 164에 있어서, 상기 루이스산은 ZnCl2 및 ZnBr2로부터 선택된, 방법.
실시예
본 명세서에 기재된 개시내용을 더 완전하게 이해하기 위해, 다음의 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 본 개시내용을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 화합물은 표준 화학 실행에 따라 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 다음의 합성 반응식 전체적으로 그리고 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물, 화합물 1 내지 135, 임의의 해당 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조를 위한 설명에서, 다음의 약어를 사용한다:
약어
AIBN = 아조비스아이소뷰티로나이트릴
ARP = 분석 준비 플레이트
BBBPY = 4,4'-다이-tert-뷰틸-2,2'-다이피리딜
CBzCl = 벤질 클로로포메이트
CDMT = 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진
DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-아이소프로필-프로판-2-아민
DMAP = 다이메틸아미노 피리딘
DMA = 다이메틸 아세트아마이드
DME = 다이메톡시에탄
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지
DMF = 다이메틸폼아마이드
DMSO = 다이메틸 설폭사이드
DPPA = 다이페닐포스포릴 아자이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
FBS = 소태아 혈청
FLU = 형광값
HATU = [다이메틸아미노(트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-다이메틸-암모늄(육플루오린화인 이온)
HDMC = N-[(5-클로로-3-옥시도-1H-벤조트라이아졸-1-일)-4-몰폴린일메틸렌]- N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로인산염
HEPES = 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HBSS = 행크스 균형 염 용액
IPA = 아이소프로필 알코올
LDA = 리튬 다이아이소프로필 아마이드
LED = 발광 다이오드
MeOH = 메탄올
MTBE = 메틸　tert-뷰틸 에터
NMM = N-메틸 몰폴린
NMP = N-메틸 피롤리딘
PBS = 인산염-완충 식염수
Pd(dppf)2Cl2 = [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 = 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드
PP = 폴리프로필렌
PTSA = p-톨루엔설폰산 일수화물
T3P = 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드
TEA = 트라이에틸아민
Tet = 테트라사이클린
TFA = 트라이플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
THP = 테트라하이드로피란
TMSS = 트리스(트라이메틸실릴)실란
실시예 1. 화합물의 합성
모든 구체적 및 일반적 화합물, 및 해당 화합물의 제조를 위해 개시된 중간체는 본 명세서에 개시된 개시내용의 일부로서 간주된다.
출발 물질의 합성
제조는 화합물 1 내지 135의 합성에서 사용되는 중간체에 대한 합성 경로를 기재한다.
일반 반응식
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 과정은 반응식 1에 도시한 바와 같이 아마이드 결합제(예를 들어, HATU, CDMT, HDMC 또는 T3P) 및 적합한 염기(예를 들어, DIPEA 또는 TEA)의 존재 하에 화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 아민과 반응시키는 단계를 포함한다. 아마이드 결합 형성을 위한 임의의 적합한 조건을 사용할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00080
반응식 2는 화학식 2-3, 2-4, 2-5 및 2-6의 화합물의 제조 과정을 제공하되; 변수 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , m 및 n는 상기 화학식 I에 나타낸 바와 같고; Z 1 은 아세탈 보호기(예를 들어, Me 또는 Et)이며; R 10 은 화학식 2 내지 6이 또한 화학식 I의 화합물이 되게 하는 임의의 적합한 기(예를 들어, 알킬, 할로겐, 알콕시)이다. R 11 은 C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기로부터 선택된다:
반응식 2
Figure pct00081
일부 실시형태에서, 화학식 2-3의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, 다이클로로메탄 또는 톨루엔) 중 TFA 또는 메탄설폰산과 같은 산의 존재 하에 인돌 2-1을 화학식 2-2의 아세탈과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 2-4의 화합물을 올레핀의 수소화를 위한 것과 같은 환원 방법을 이용하여 화학식 2-3의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, H2 및 탄소상 팔라듐 촉매와 같은 수소화 시약의 존재 하에 반응을 수행한다. 다른 실시형태에서, 전달 수소화 조건을 사용할 수 있다(예를 들어, Pd(OH)2 촉매 및 NH4HCO2). 대안적으로, 화학식 2-7의 알데하이드와의 반응에 의해 화학식 2-1의 화합물로부터 화학식 2-4의 화합물을 직접 제조할 수 있다. 메탄설폰산과 같은 산, 및 Et3SiH와 같은 환원제의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 화학식 2-4의 화합물을 화학식 2-5로 전환시키기 위해 임의의 적합한 조건, 예컨대, 에스터의 가수분해를 위한 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 수성 용매 혼합물(예를 들어, THF 및 물) 중 염기(예를 들어, LiOH 또는 NaOH)의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 화학식 2-5의 화합물을 반응식 1에서 화학식 1-1의 화합물로서 사용할 수 있다. 임의의 적합한 조건, 예컨대, 카복실산으로부터의 아마이드 형성을 위한 것을 화학식 2-5의 화합물을 화학식 1-2의 아민과 반응시키는 데 사용하여 화학식 2-6의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3은 화학식 3-5의 화합물의 제조를 위한 과정을 도시한다(식 중, 변수 R1, R2, m 및 n은 상기 화학식 I에서와 같이 나타내고; X1은 할로겐, 예를 들어, I, Br 또는 Cl이며; R14는 임의의 적합한 알킬, 예를 들어, Me 또는 Et임). 화학식 3-2의 화합물은 적합한 할로겐화 시약(예를 들어, N-아이오도석신이미드)를 이용하여 화학식 3-1의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 3-2의 화합물을 예컨대, 3-4로 전환시키기 위해 임의의 적합한 알킨 결합 반응을 사용할 수 있다. 예를 들어, 촉매, 예컨대, Pd(PPh3)2Cl2 및 CuI, 및 염기(예를 들어, DIPEA 또는 TEA)의 존재 하에 반응을 수행한다. 일부 실시형태에서, 수소화 조건은 적합한 용매, 예컨대, MeOH 또는 EtOH 중 3-4를 화학식 3-5(예를 들어, 수소 및 탄소상 팔라듐 촉매)의 화합물로 전환하는 데 사용할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00082
반응식 4는 상기 반응식 1에서 화학식 1-1의 화합물로서 사용할 수 있는 화학식 4-4의 화합물의 제조를 위한 과정에 관한 것이다. R1, R2, m 및 n은 반응식 1에서와 같이 정의한다. R15 및 R16은 알킬, 할로겐 또는 알콕시일 수 있다. R17은 에스터기(예를 들어, Me 또는 Et)를 형성하는 임의의 적합한 알킬이다. 화학식 4-1의 다이케톤의 화학식 4-2의 하이드라진과의 반응에서 피셔(Fischer) 인돌 합성을 수행하기 위한 임의의 적합한 조건을 사용할 수 있다. 예를 들어, 승온(110℃)에서 용매, 예컨대, AcOH 및 톨루엔 중 ZnCl2. 대안의 실시형태에서, 부가된 열의 존재 하에 자일렌 용매 중 BF3·OEt2를 사용할 수 있다. 에스터의 가수분해를 위한 임의의 적합한 조건을 4-3으로부터의 4-4의 제조에서 사용할 수 있다. 임의의 적합한 피셔 인돌 합성 조건을 이용하여 화학식 4-5의 화합물 및 화학식 4-3의 하이드라진으로부터 화학식 4-4의 화합물을 제조할 수 있다. 일부 실시형태에서, ZnCl2 및 AcOH를 사용할 수 있다. 부가된 열의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 화학식 4-2의 하이드라진을 유리 염기 또는 염, 예컨대, 염산염으로서 사용할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00083
반응식 5는 화학식 5-3의 화합물의 제조를 위한 과정을 제공한다. X2는 할로겐(예를 들어, Br)이다. 적합한 광화학적 결합 조건 하에 화학식 5-1의 화합물을 화학식 5-2의 할로겐화알킬과 반응시킴으로써 화학식 5-3의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 리간드, 예컨대, BBBPY의 존재 하에 그리고 청색 LED 광을 이용하는 자극 하에 NiCl2.(OMeCH2)2, 이리듐 광촉매 및 TMSS를 함유하는 촉매 시스템을 사용할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00084
반응식 6은 화학식 6-1 및 6-2의 화합물로부터 화학식 6-3의 화합물의 제조를 위한 과정을 제공한다. 에폭사이드의 고리 열림을 위한 임의의 적합한 조건을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, SnCl4와 같은 시약의 존재 하에 반응을 수행한다.
반응식 6
Figure pct00085
반응식 7은 화학식 7-1 또는 7-5의 화합물로부터 화학식 7-4의 화합물의 제조를 위한 과정에 관한 것이다. X3 및 X4는 할로겐, 예컨대, Cl, I 또는 Br이다. 알킨의 결합을 위한 임의의 적합한 조건은 화학식 7-1의 할로겐화아릴 및 화학식 7-2의 알킨을 화학식 7-3의 알킨으로 전환하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 결합은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2 촉매 시스템의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 염기(예를 들어, NEt3)의 존재 하에 수행될 수 있다. 화학식 7-3의 화합물의 화학식 7-4의 인돌로의 전환은 부가된 열(>100℃)에서 극성 용매(예를 들어, DMF 또는 MeCN) 중 CuI 또는 PdCl2에 의한 처리에 의해 달성될 수 있다. 화학식 7-3의 화합물은 또한 화학식 7-5의 화합물 및 화학식 7-6의 할로겐화아릴로부터 제조할 수 있다. 임의의 적합한 소노가시라(Sonagashira) 결합 조건을 사용할 수 있다. 예를 들어, 염기, 예컨대, DIPEA 또는 NEt3의 존재 하에 Pd(PPh3)2Cl2 및 CuI.
반응식 7
Figure pct00086
반응식 8은 인돌로부터의 화학식 8-3의 화합물, 예컨대, 화학식 8-1로 나타내는 것 및 화학식 8-2의 할로겐화알킬의 제조 과정을 지칭하며, 여기서, X 4 는 할로겐(예를 들어, I 또는 Br임)이다. R20은 알킬기, 예컨대, Me 또는 Et이다. 2개의 R20 기는 탄소 탄소 결합에 의해 연결되어 환식 보로네이트 에스터를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 촉매, 예컨대, PdCl2CN2, 리간드, 예컨대, 노보닐렌, 및 염기(예를 들어, K2CO3)의 존재 하에 반응을 수행한다. 승온(예를 들어, 90℃)에서 용매, 예컨대, 다이메틸아세트아마이드 중에서 반응을 수행할 수 있다. 화학식 8-3의 화합물을 또한 화학식 8-1의 인돌 및 아릴 보론산의 아릴 또는 화학식 8-5의 에스터로부터 제조할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매, 예컨대, AcOH 중 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd(OAc)2 삼량체의 존재 하에 반응을 수행하였다. 산소의 존재 하에 반응을 수행한다.
반응식 8
Figure pct00087
반응식 9는 화학식 9-5의 화합물의 제조 과정을 제공하되, 반응식 9에 도시한 변수는 화학식 I에 도시한 바와 같다. X 5 는 할로겐(예를 들어, I, Br 또는 Cl)이고, R 21 은 알킬기(예를 들어, Me, Et 또는 tBu)이다. 일부 실시형태에서, 9-1의 화학식 9-2의 에폭사이드의 전환은 염기(예를 들어, K2CO3 또는 Cs2CO3)의 존재 하에 수행될 수 있다. 할로겐화물의 아자이드기로의 치환을 위한 임의의 적합한 조건을 사용하여 9-2(예를 들어, NaN3)로부터 화학식 9-3의 화합물의 화합물을 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 9-3으로부터 화학식 9-4의 화합물을 생성하는 반응을 환원 시스템(예를 들어, AIBN, nBuSnH)의 존재 하에 수행한다. 일부 실시형태에서, 9-4로부터 화학식 9-5의 화합물을 생성하는 반응을 아민 공급원(예를 들어, 액체 NH3)의 존재 하에 수행할 수 있다. 대안의 실시형태에서, 승압 및 승온(예를 들어, 오토클레이브 조건)의 조건 하에 아민 공급원(예를 들어, NH3 기체)을 이용하는 치료에 의해 9-2로부터 화학식 9-5의 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 9
Figure pct00088
반응식 10은 화학식 10-5의 화합물의 제조를 위한 과정을 기재하되, 변수 R 3 , R 4 , R 6 , R 7 은 화학식 I에 나타낸 바와 같다. R22는 적합한 에스터(예를 들어, Me 또는 Et)를 형성하는 임의의 알킬기이다. PG1은 적합한 아민 보호기, 예컨대, t-뷰틸 카바메이트(Boc), 벤질 카바메이트(CBz) 또는 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc)이다. 일부 실시형태에서, 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 10-2의 에폭사이드를 mCPBA와 같은 시약의 존재 하에 화학식 10-1의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 10-3의 화합물을 부가된 열의 존재 하에 극성 용매(예를 들어, DMF) 중 아자이드 공급원(예를 들어, NaN3)에 의한 처리에 의해 화학식 10-2의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응식 10에 도시한 바와 같이, 화학식 10-4의 화합물을 적합한 환원제(예를 들어, PPh3)의 존재 하에 10-3으로부터 제조할 수 있다. 화학식 10-4의 화합물의 화학식 10-5의 화합물로의 전환에서 질소 원자 보호기의 제조를 위한 임의의 적합한 조건을 사용할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, PG1이 CBz인 경우, 수소화 조건(예를 들어, H2 및 탄소 상 팔라듐 촉매)을 사용할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00089
반응식 11은 화학식 11-6의 화합물의 제조를 위한 과정을 나타낸다. R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 화학식 I에서와 같이 정의한다. R23은 적절한 에스터(예를 들어, Me 또는 Et)를 형성하는 적합한 알킬기이다. PG2는 화학식 11-1의 알코올 보호기(예를 들어, TBDMS) 화합물이며, 적합한 용매(예를 들어, 110℃에서 톨루엔)의 존재 하에 가열함으로써 화학식 11-2의 화합물로 전환될 수 있다. 에스터기의 알코올로의 환원을 위한 임의의 적합한 조건을 사용하여 화학식 11-2의 화합물로부터 화합물 11-3을 제조할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 양성자성 용매(예를 들어, IPA) 중 수소화붕소나트륨을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 11-4의 화합물을 이미다졸 또는 다른 적합한 염기의 존재 하에 실릴화 시약(예를 들어, t뷰틸다이메틸 실릴 클로라이드)을 이용하는 처리에 의해 화학식 11-3으로부터 제조할 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 적합한 아미노화 시약에 의해 화학식 11-5의 화합물을 제공하는 화학식 11-4의 화합물의 아미노화를 달성할 수 있다. 예를 들어, 염기, 예컨대, LDA를 이용하는 탈양성자 및 다이페닐포스포릴 아자이드를 이용하는 치료 다음에, Boc2O를 이용하는 얻어진 아민의 Boc 보호로 화학식 11-5의 화합물을 얻었고, 여기서, PG3은 Boc 기이다. 일부 실시형태에서, PG2가 산 불안정기, 예컨대, TBDMS이고, PG3이 Boc와 같은 기인 경우, 화학식 11-6의 화합물을 적합한 탈보호 시약(예를 들어, HCl)을 이용하는 11-5의 처리에 의해 제조할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00090
화학식 7-3의 아미노 알킨으로부터 화학식 12-4의 화합물의 제조 과정을 반응식 12에 나타낸다. R24는 에스터(예를 들어, Et, Me, tBu)를 형성하는 임의의 적합한 알킬기일 수 있다. 화학식 7-3 화합물은 화학식 12-1의 화합물과 반응되어 화학식 12-2의 화합물을 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응은 공기 분위기 하에 PdCl2 및 KI의 존재 하에 수행된다. 극성 용매, 예컨대, DMF가 사용될 수 있다. 첨가된 열(예를 들어, 100℃)의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 화학식 12-4의 화합물을 알켄의 환원, 및 이어서, 에스터 가수분해의 환원에 의해 화학식 12-2의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일 실시형태에서, 수소 기체 분위기 하의 탄소 상 팔라듐 촉매에 의한 수소화, 이어서, 용매, 예컨대, THF 및 물 중 수산화나트륨을 이용하는 에스터 가수분해.
반응식 12
Figure pct00091
제조 S1
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( S1)
Figure pct00092
단계 1. 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-[(2S)-옥시란-2-일]아세테이트( C2 )의 합성
CH2Cl2(200㎖) 중 메틸(2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)부트-3-에노에이트 C1(6.4g, 25.8m㏖)의 용액에 mCPBA(18.6g의 70% w/w, 75.5m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 아황산수소나트륨(100㎖) 및 CH2Cl2의 포화 수용액을 첨가하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서, 건조시켜 (NMR에 의해) 부분입체이성질체의 대략 1:4의 혼합물로서 생성물을 얻었다. 메틸 (2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-[(2S)-옥시란-2-일]아세테이트가 주된 부분입체이성질체(7.04g, 98%)인 것으로 추정된다. LCMS m/z 266.2 [M+H]+.
단계 2. 메틸(2S,3R)-4-아지도-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-부타노에이트( C3 )의 합성
DMF(10㎖) 중 메틸(2S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-[(2S)-옥시란-2-일]아세테이트 C2(1.0g, 3.7m㏖), 아자이드나트륨(2.4g, 36.9m㏖) 및 NH4Cl(206㎎, 3.9m㏖)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 물(60㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. (1.1g, 91%). LCMS m/z 309.2 [M+H]+.
단계 3. 벤질 N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트( C4 ) 및 벤질 N-[(3S,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트( C5 )의 합성
MeOH(5㎖), 물(1㎖) 및 THF(4㎖) 중 메틸(2S,3R)-4-아지도-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-부타노에이트 C3(221㎎, 0.22m㏖) 및 PPh3(200㎎, 0.8m㏖)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 역상 크로마토그래피(칼럼: C18 칼럼; 구배: 0.2% 폼산을 이용하는 수 중 MeCN)에 의한 정제로 8:1 비로 2개의 부분입체이성질체 생성물을 얻는다.
C4는 주된 부분입체이성질체이고, 3S,4R 입체화학을 갖는 것으로 추정한다. 벤질 N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트(55㎎, 28%). 1H NMR (300㎒, CD3OD) δ 7.51 - 7.27 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H). LCMS m/z 251.2 [M+H]+.
C5는 부수적 부분입체이성질체이고, 3S,4S 입체화학을 갖는 것으로 추정한다. 벤질 N-[(3S,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트(8.8㎎, 8 %). 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.37 (dddd, J = 16.2, 8.6, 6.7, 3.5 Hz, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 1H), 3.25 (d, J = 11.3 Hz, 1H). LCMS m/z 251.1 [M+H]+.
단계 4. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( S1 )의 합성
MeOH(8㎖) 중 벤질 N-[(3S,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C5(8.8㎎, 0.03m㏖)의 용액에 5% 탄소상 팔라듐(10㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 수소화 조건(50 psi H2)으로 처리하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고, MeOH를 이용하여 세척하고, 이어서, 진공 하에 농축시켜 생성물을 얻고, 화합물 1의 합성에서 직접 사용하였다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 4.34 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
제조 S2
(3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온( S2 )
Figure pct00093
단계 1. 메틸 (2S,3R)-2,4-다이브로모-3-하이드록시-부타노에이트( C7 )의 합성
칼륨(2R,3R)-2,3,4-트라이하이드록시부타노에이트 C6(10g, 57.1m㏖)를 아세트산(154g, 103㎖의 30% w/w, 570.8m㏖) 중 HBr과 함께　16시간 동안 교반하였다. 무수　MeOH(250㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축건조시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)으로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 15 내지 20% EtOAc)에 의한 정제로 무색 액체로서 생성물(13g, 83%)을 얻었다. 1H NMR　(400　MHz, CDCl3) δ 4.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H).
단계 1. 메틸(2S,3R)-2,4-다이브로모-3-하이드록시-부타노에이트( C7 )의 합성을 위한 대안의 절차
칼륨(2R,3R)-2,3,4-트라이하이드록시부타노에이트 C6(280g)을 실온에서 24시간 동안 아세트산(1ℓ) 중 HBr의 33% 용액과 함께 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH(5ℓ)에 부었다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 이어서, 65 ℃ 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 MeOH(1.2ℓ) 중에 용해시키고, 이어서, 농축시키고, 황산(30㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하고, 이어서, 농축시켰다. EtOAc(400㎖)를 이용하여 잔사를 취하였다. 얻어진 용액 물(250㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 생성물을 오일로서 제공하고, 4℃에서 저장 시 고형화되었다(375g, 74%).
단계 2. 메틸 (2R,3S)-3-(브로모메틸)옥시란-2-카복실레이트( C8 )의 합성
메틸(2R,3R)-2,4-다이브로모-3-하이드록시-부타노에이트 C7(524.8g, 1.9㏖)을 오버헤드 교반기를 구비한 12ℓ 둥근 바닥 플라스크에서 아세톤(4.5ℓ) 중에 용해시켰다. 반응물을 빙욕에서 0℃까지 냉각시키고, Cs2CO3(994g, 3.1㏖)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 아세톤으로 세척하고, 이어서, 진공 하에 농축시켜 진한 회색 오일 잔사를 얻었다. 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카겔의 짧은 플러그로 여과시켜, CH2Cl2(대략 1ℓ)로 용리시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 생성물을 맑은 황색 오일(377.3g, 정량적)로서 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H)ppm. 13C NMR (75㎒, CDCl3) δ 167.58, 55.89, 53.52, 52.77, 26.83ppm.
단계 2. 메틸(2R,3S)-3-(브로모메틸)옥시란-2-카복실레이트( C8 )의 합성을 위한 대안의 절차
아세톤(2.0ℓ) 중 메틸(2R,3R)-2,4-다이브로모-3-하이드록시-부타노에이트 C7(200g, 0.73㏖)의 용액에 무수 K2CO3(151.1g, 1.1㏖)을 첨가하는 한편, 반응 온도를 0 내지 5℃에서 유지하였다. 반응물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 4시간에 걸쳐 실온까지 점진적으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 진공 하에 75 내지 80℃/200 내지 300 Pa에서 증류시켜 생성물을 무색 액체(105g, 74%)로서 제공하였다.
단계 3. 메틸 (2R,3R)-3-(아지도메틸)옥시란-2-카복실레이트( C9 )의 합성
자기 교반 막대를 구비한 3ℓ 둥근 바닥 플라스크에서 메틸 (2R,3S)-3-(브로모메틸)옥시란-2-카복실레이트 C8 (52.6g, 269.7m㏖)을 DMF(500㎖) 중에 용해시켰다. NaN3(25.3g, 388.4m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 진한 적색 오일을 얻었다. 오일 잔사를 CH2Cl2 중에 용해시키고, CH2Cl2로 용리하는 실리카겔 플러그로 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, 생성물을 맑고, 밝은 적색 오일(40.8g, 96%)로서 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 3.87 - 3.74 (m, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 6.3, 5.0, 4.4 Hz, 1H). 13C NMR (75㎒, CDCl3) δ 167.76, 54.81, 52.67, 51.32, 48.74.
단계 4. (1R,5R)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온( C10 )의 합성
오버헤드 교반기가 있는 2L 3-구 플라스크를 톨루엔(500㎖) 중 메틸(2R,3R)-3-(아지도메틸)옥시란-2-카복실레이트 C9(67g, 402.5m㏖)로 채우고 나서, 10분 동안 교반하고, 이어서, 80℃까지 가온시켰다. Bu3SnH(220㎖, 817.8m㏖) 및 AIBN(2g, 12.2m㏖)을 톨루엔(500㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 첨가 깔때기를 이용하여 3시간에 걸쳐 반응물이 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 80 내지 87℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(2ℓ)과 펜탄(1ℓ) 사이에 분배하고, 10분 동안 교반하고, 이어서, 아세토나이트릴 상(하부)을 분리시켰다. 아세토나이트릴 상을 펜탄(2×500㎖)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 밝은 황색 고체를 얻었다. 고체 잔사를 펜탄(~200㎖)과 함께 분쇄하여, 생성물을 황색 고체로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(52g, 98%). 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 5.89 (s, 1H), 4.00 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H). 13C NMR (75㎒, CDCl3) δ 173.24, 53.28, 52.18, 44.00.
단계 5. (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온( S2 )의 합성
(1R,5R)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온 C10 (60g, 605.5m㏖) 및 NH3(1.5ℓ, 58.6㏖)을 함유하는 파르 용기를 200 psi까지 압력을 가하고, 18℃에서 2일 동안 교반하였다. NH3을 용기로부터 방출하여 회색 고체를 제공하였다. 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 이어서, 필터 케이크를 EtOAc 및 헵탄을 이용하여 고체로 단리시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 생성물(55g, 78%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, D2O) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.4, 7.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H).
대안의 제조 S2
(3S, 4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드( S2 )
Figure pct00094
단계 1 및 2. N-Boc-(3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온( C12 )의 합성
-60℃에서, 대략 400㎖의 액체가 수집될 때까지, 1,4-다이옥산(160㎖) 중 메틸 (2R,3S)-3-(브로모메틸)옥시란-2-카복실레이트 C8(81g, 0.42㏖)의 냉동 용액을 함유하는 오토클레이브에 암모니아 기체를 축합시켰다. 오토클레이브를 폐쇄시키고 나서, 점진적으로 실온까지 가온시키고, 이어서, 50 내지 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 오토클레이브를 다시 -60℃로 냉각시키고, 감압시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 가온시켜 액체 암모니아를 증발시키고, 점성의 잔사를 남겼다. MeOH(500㎖)를 이용하여 잔사를 취하고, 현탁액을 MeOH 중 메톡시화나트륨(86g, 0.42㏖)의 28% 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 물(500㎖) 중에 용해시키고, 이어서, Na2CO3(89g, 0.84㏖) 및 THF(200㎖) 중 Boc2O(110g, 0.5㏖) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성상을 NaCl로 포화시키고, THF(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 따뜻한 MTBE(200㎖)와 함께 분쇄하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE로 세척하고 나서, 진공 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체(28g, 31% 수율)로서 얻었다.
단계 3. (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드( S2 )의 합성
50 내지 60℃에서 가열한 EtOH(300㎖) 중 N-Boc-(3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온 C12(28g, 129m㏖)의 용액에 EtOH(5.0M, 75　㎖) 중 HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 2시간 동안 유지하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 고체를 수집하고, EtOH로 세척하고 나서, 진공 하에 건조시켜 생성물을 회백색 고체(18g, 90%)로서 얻었다. 1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 8.73 (brs, 3H), 8.28 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H).
제조 S3
(3S)-3-아미노-5-메틸-피롤리딘-2-온(S3)
Figure pct00095
단계 1. tert-뷰틸 (S)-(5-메틸렌-2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)카바메이트( C14 )의 합성
CuBr(6723㎎, 4.7m㏖)을 tBuOH(50㎖) 및 물(50㎖) 중　(2S)-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)펜트-4-이논산 C13(5g, 23.5m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을　진공 하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체(4.5g, 80%)로서 얻었다. 1H　NMR (400㎒, DMSO-d6): δ 7.56 (d, 1H, J = 7.88), 4.64 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).　LCMS m/z 214.3 [M+H]+.
단계 2. 메틸 (2S)-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-4-옥소-펜타노에이트( C15 )의 합성
MeOH(100㎖) 중　tert-뷰틸 (S)-(5-메틸렌-2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)카바메이트 C14(500㎎, 2.4m㏖)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일(300㎎, 51%)로서 얻었다. 1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (d, 1H J = 7.64 Hz), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). LCMS m/z 246.0 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (2S)-4-아미노-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)펜타노에이트( C16 )의 합성
MeOH(30㎖) 중　메틸 (2S)-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-4-옥소-펜타노에이트 C15(2.5g, 10.2m㏖)의 용액에　암모늄 아세테이트(6.3g, 81.5m㏖) 및　NaCNBH3 (6.4g, 101.9m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사는 NH4Cl(25㎖)의 포화 용액을 이용하여 반응을 중단시켰다. 수성층을 CH2Cl2 중 10% MeOH(4×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(10　㎖) 및 염수(10　㎖)로 순차적으로 세척하고, 이어서, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(2.5g, 100%).　LCMS m/z 247.3 [M+H]+.
단계 4. tert-뷰틸 N-[(3S)-5-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트( C17 )의 합성
1,4-다이옥산(100㎖)　중　메틸(2S)-4-아미노-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)펜타노에이트 C16 (2.5g, 10.2m㏖)의 용액을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(구배: 5% MeOH/DCM)에 의한 정제로 생성물을 얻었다. (2g, 92%) 1H　NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J =11.68 Hz, 1H), 7.00 (q, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.08 (s, 3H). LCMS m/z 214.9 [M+H]+.
단계 5. (3S)-3-아미노-5-메틸-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드( S3 )의 합성
1,4-다이옥산(10㎖) 중　tert-뷰틸 N-[(3S)-5-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C17(2g, 9.3m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산(23.3㎖의 4M, 93.3m㏖) 중 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 갑압 하에 농축시키고, 잔사를 다이에틸에터 및 n-펜탄과 함께 분쇄시켰다. 동결건조로 두 부분입체이성질체의 생성물 혼합물을 회백색 고체(927㎎, 65%)로서 얻었다. 1H NMR (300㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (brs), 8.42 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H의 한 가지 부분입체이성질체), 2.29-2.16 (m, 1H의 한 가지 부분입체이성질체), 2.02 (ddd, J = 13.0, 8.8, 2.2 Hz, 1H의 한 가지 부분입체이성질체), 1.57 (ddd, J = 12.2, 11.0, 9.0 Hz, 1H의 한 가지 부분입체이성질체), 1.14 (dd, J = 6.3, 3.5 Hz, 3H).LCMS m/z 115.0 [M+H]+.
제조 S4
(3S,5S)-3-아미노-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온( S4 )
Figure pct00096
단계 1. 메틸(2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트( C19 )의 합성
톨루엔(150㎖)　중 다이메틸 (2S)-2-아미노펜탄다이오에이트 C18(16g, 91.3m㏖)의 용액을 110℃에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 중 5% MeOH)로 생성물을 무색 액체 (4.2g, 32%)로서 얻었다. 1H NMR　(400　MHz, CDCl3) δ 6.14 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.29 (s, 1H).
단계 2. (5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온( C20 )의 합성
IPA(40㎖) 중　메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트 C19(4.2g, 29.3m㏖)의 용액에　NaBH4(6.7g, 7.0㎖, 176m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 MeOH를 이용하여 반응을 중단시키고 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 중 5% MeOH)에 의한 정제로 생성물을 무색 액체(3.3g, 98%)로서 얻었다. 1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.29 (s,1H), 4.25 (s,1H), 3.79-3.74 (m,1H), 3.64 (d, J =11.8 Hz,1H), 3.43 (t, J =10.2 Hz,1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H).
단계 3. (3R,7aS)-3-페닐-3,6,7,7a-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온( C21 )의 합성
톨루엔(75㎖) 중　(5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 C20(4.7g, 40.8m㏖)의 용액에　벤즈알데하이드(6.9g, 6.7㎖, 65.3m㏖) 및　PTSA(388㎎, 2.0m㏖)를 첨가하고,　반응 혼합물을 동일한 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여 6시간 동안 환류시켜 물을 제거하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 밝은 황색 액체(4.8g, 48%)로서 얻었다.　1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.43 (d, J =7 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.15-4.11 (m,1H), 3.48 (t, J = 8.04 Hz,1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H). LCMS m/z 204.0 [M+H]+.
단계 4. tert-뷰틸 N-[(3R,6S,7αS)-5-옥소-3-페닐-3,6,7,7α-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-c]옥사졸-6-일]카바메이트( C22 )의 합성
LDA (5.1㎖의 2M, 10.3m㏖)를 -78℃까지 냉각시키고, 이어서, THF (20㎖) 중 (3R,7αS)-3-페닐-3,6,7,7α-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온 C21(1.75g, 8.6m㏖)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DPPA(4.7g, 3.7㎖, 17.2m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. Boc-무수물(3.8g, 3.9㎖, 17.2m㏖)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 17시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(125　㎖)를 첨가하고, 혼합물을 염수 용액(2×200　㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 22% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 생성물을 얻었다　(750㎎, 25%)　1H NMR　(400　MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.30- 4.21 (m, 1H), 4.06 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 1.75 (q, J = 11.8, 11.3 Hz,1H), 1.45 (s, 9H). LCMS m/z 319.0 [M+H]+.
단계 5. (3S,5S)-3-아미노-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드( S4 )의 합성
TFA(11.1g, 7.5㎖, 97.3m㏖)를 0℃로 냉각시킨 CH2Cl2(15㎖) 중 tert-뷰틸 N-[(3R,6S,7αS)-5-옥소-3-페닐-3,6,7,7α-테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-c]옥사졸-6-일]카바메이트 C22(1.5g, 4.7m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 하에 농축시켰다. 1,4-다이옥산 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 펜탄으로 세척하여 생성물을 염산염(750㎎, 96%)으로서 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6 및 D2O) δ 3.89 (t, 9.3 Hz, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.43-3.32 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H). LCMS m/z 131.0 [M+H]+.
제조 S5
(3S,5R)-3-아미노-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온( S5 )
Figure pct00097
단계 1. 메틸 (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트( C24 )의 합성
톨루엔(300㎖)　중　다이메틸 (2R)-2-아미노펜탄다이오에이트 염산염 C23(25g, 118.2m㏖)의 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2 중 5 내지 6% MeOH)에 의한 정제로 생성물을 밝은 갈색 오일(12g, 71%)로서 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, CDCl3) δ: 6.39 (s, 1H), 4.26 (s,1H), 3.76 (s, 3H), 2.46 (m,1H), 2.36 (m, 2H), 2.02 (m, 1H).
단계 2. (5R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온( C25 )의 합성
NaBH4(5.3g, 5.6㎖, 140.8m㏖)를 IPA(50㎖) 중 메틸 (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트 C24(5g, 34.9m㏖) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 메탄올(5㎖)을 반응 혼합물에 적가하고, 이어서, 이를 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2중 2 내지 4% MeOH)에 의한 정제로 생성물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다(3g, 75%).
단계 3. (5R)-5-[[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]피롤리딘-2-온( C26 )의 합성
CH2Cl2(100㎖) 중 (5R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 C25(10g, 86.9m㏖)의 용액에 이미다졸(14.8g, 217.2m㏖)　및　TBDMSCl(15.7g, 104.2m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2(100　㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 진공 하에 농축시켜 생성물(18g, 90%)을 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, CDCl3) δ 6.02 (s, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.60 (dd, J =10.08, 10.08 Hz,1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.73-1.71 (m,1H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). LCMS m/z 230.2 [M+H]+.
단계 4. tert-뷰틸 (2R)-2-[[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트( C27 )의 합성
0℃에서 CH2Cl2 (50㎖) 중 (5R)-5-[[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]피롤리딘-2-온 C26(12.5g, 54.5m㏖)의 용액에 Boc 무수물(23.8g, 109m㏖),　DMAP(6.7g, 54.5m㏖)　및 트라이에틸 아민(5.5g, 7.6㎖, 54.5m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50　㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 10% EtOAc)에 의한 정제로 생성물을 밝은 황색 오일(15g, 82%)로서 제공하였다.　1H NMR　(400　MHz, CDCl3) δ 4.16-4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 17.5, 10.4 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 17.6, 9.7, 2.3 Hz, 1H), 2.04 (dq, J = 22.6, 11.9, 11.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). LCMS m/z 330.0 [M+H]+.
단계 5. tert-뷰틸 (3S,5R)-3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-5-[[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트( C28 )의 합성
LDA(13.6㎖의 THF 중 2M, 27.0m㏖)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, THF(80㎖)　중　tert-뷰틸 (2R)-2-[[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트 C27(6g, 18.2m㏖)의 용액을 첨가하였다. 30분 후에,　DPPA (12.5g, 9.8㎖, 45.5m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다.　이어서, Boc 무수물(9.9g, 10.5㎖, 45.5m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물(100　㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 5 내지 6% EtOAc)에 의한 정제로 생성물을 밝은 황색 오일(2.7g, 24%)로서 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 4.41　(d, J = 11.12 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 10.56, 10.6Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.96 Hz, 1H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 18H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (d, J = 6.8, 6H). LCMS m/z 445.3 [M+H]+.
단계 6. (3S,5R)-3-아미노-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드( S5) 의 합성
0℃에서 tert-뷰틸 (3S,5R)-3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-5-[[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트 C28(1.5g, 3.4m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산(20㎖의 4M, 80m㏖) 중 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이에틸 에터로 세척하여 생성물을 염산염(500㎎, 80%)으로서 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 8.42-8.35 (m, 4H), 3.88 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H). LCMS m/z 131.0 [M+H]+.
제조 S6
(3S,5S)-3-아미노-5-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온( S6 )
Figure pct00098
단계 1. 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트( C29 )의 합성
MeCN(4㎖) 중 Fmoc-oSu(746㎎, 2.2m㏖)의 용액을 수성 NaHCO3(6㎖) 중 (3S,5S)-3-아미노-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 S4(320㎎, 2.5m㏖) 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 물 및 헥산으로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시켜 생성물을 회백색 고체(410㎎, 32%)로서 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (t, J =10.4 Hz, 1H), 7.39 (ddt, J = 35.4, 14.4, 7.4 Hz, 4H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 17.6, 6.4 Hz, 2H),3.46 (s, 1H), 2.75 (s, 1H). LCMS m/z 353.0 [M+H]+.
단계 2. 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5S)-5-(플루오로메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트( C30 )의 합성
CH2Cl2(2.8㎖) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5S)-5-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C29(100㎎, 0.28m㏖)의 용액에 0℃까지 냉각시키고, 이어서,　Deoxo-Fluor®(0.14㎖의 50%w/w, 0.31m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2 중 2% MeOH)에 의한 정제로 생성물을 회백색 고체로서 얻었고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다(50㎎, 48%). LCMS m/z 355.0 [M+H]+.
단계 3. (3S,5S)-3-아미노-5-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온( S6 )의 합성
THF(3㎖)　중　9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5S)-5-(플루오로메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C30(70㎎, 0.20m㏖)의 용액에 다이에틸 아민(0.01㎖의 4M, 0.04m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 이어서, 다이에틸 에터-HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 펜탄과 함께 진공 하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체(20㎎, 60%)로서 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) 8.68 (s,1H), 8.36 (brs, 2H), 4.57-4.43 (m,1H), 4.38-4.24 (m,1H), 4.00-3.98 (m,1H), 3.87 (s,1H), 2.43-2.32 (m,1H), 1.69-1.66 (m,1H).
제조 S7
(3S,5R)-3-아미노-5-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온( S7 )
Figure pct00099
단계 1. 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5R)-5-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트( C31 )의 합성
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5R)-5-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C31을 제조 S6(130㎎, 47%)에 기재한 바와 같이 (3S,5R)-3-아미노-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 S5(100㎎, 0.7684m㏖)로부터 제조하였다.　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ7.89 (d, J =7.52 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H). LCMS m/z 353.1 [M+H]+.
단계 2. 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5R)-5-(플루오로메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트( C32 )의 합성
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5R)-5-(플루오로메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C32를 제조 S6(170㎎, 27%)에 기재한 바와 같이 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5R)-5-(하이드록시메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C31(600㎎, 1.7m㏖)로부터 제조하였다.　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.36 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz,2H), 4.43 (d, J = 3.88 Hz,1H), 4.31-4.20 (m, 4H), 4.11 (d, J = 9.24 Hz,1H), 3.76-3.69 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 2H). LCMS m/z 355.2 [M+H]+.
단계 3. (3S,5R)-3-아미노-5-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드( S7 )의 합성
(3S,5R)-3-아미노-5-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온 염산염 S7을 제조 S6에 기재한 바와 같이 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3S,5R)-5-(플루오로메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C32(170㎎, 0.5m㏖)로부터 제조하였다. (49㎎, 61%)　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ8.58 (s, 1H), 8.10-7.85 (m, 2H), 4.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 3.76Hz, 1H), 3.83 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.32-2.11 (m, 2H). LCMS m/z 133.0 [M+H]+.
제조 S8
(3S,4S)-3-아미노-4-메틸-피롤리딘-2-온( S8 )
Figure pct00100
단계 1. (2R)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-2,5-다이하이드로피라진( C34 )의 합성
(3R)-3-아이소프로필피페라진-2,5-다이온 C33(2g, 12.8m㏖) 및 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(6.6g, 44.8m㏖)의 혼합물에 CH2Cl2(50㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 질소 분위기 하에 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2(300㎖)로 세척하였다. 4℃에서 포화 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2의 격렬하게 교반한 혼합물에 고체를 일부분씩 첨가하는 한편, 필요한 경우 3 M 수성 NaOH를 동시에 첨가하여 pH를 8 내지 9로 유지한다. 혼합물을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물(1.5g, 64%)을 얻었다. 1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 3H, 2.15 (dtt, J =10.3, 6.9, 3.5 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS m/z 185.0 [M+H]+.
단계 2. (2R,5S)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-[(1S)-1-메틸-2-나이트로-에틸]-2,5-다이하이드로피라진( C35 )의 합성
n-뷰틸리튬(5.2㎖의 2.5M, 13.0m㏖)을 -78℃에서 THF(25㎖) 중　(2R)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-2,5-다이하이드로피라진 C34(2g, 10.9m㏖)의 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반 시,　TiCl(OiPr)3(11.9㎖의 1M, 11.9m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 이 용액을 THF 중 (Z)-1-나이트로프로프-1-엔(1.1g, 13.0m㏖)의 사전 냉각 용액(-78℃)에 첨가하고, 12시간 동안 교반을 계속하였다. 인산염 완충제(25㎖, pH 7)를 첨가하고, 반응 혼합물을 최대 -40℃까지 가온시켰다. 물(25㎖)을 첨가하고, 수성층을 다이에틸 에터(4×50㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 생성물을 얻었다(1.6g, 54%). 1H NMR　(400　MHz, CDCl3) d 4.72 (ddd, J = 12.6, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 6H), 2.23 (dtq, J = 9.8, 6.8, 3.0 Hz, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 3H), 0.79 - 0.66 (m, 3H), 0.69 - 0.62 (m, 2H).
단계 3. 메틸 (2S,3S)-2-아미노-3-메틸-4-나이트로-부타노에이트( C36 )의 합성
HCl(18.6㎖의 0.25M, 4.6m㏖) 및　THF(2　㎖) 중 (2R,5S)-2-아이소프로필-3,6-다이메톡시-5-[(1S)-1-메틸-2-나이트로-에틸]-2,5-다이하이드로피라진 C35(630㎎, 2.3m㏖)의 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수성 용액을 다이에틸 에터(25㎖)로 세척하였다. 이어서, 다이에틸 에터(25㎖)를 수성층에 첨가하고, 수성 암모니아를 이용하여 혼합물을 pH 8 내지 10까지 조절하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 다이에틸 에터(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 다이에틸 에터 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물(300㎎, 73%)을 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, CDCl3) δ 4.62-4.66 (m, 1H), 4.32 - 4.38 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.70 (brs, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4. (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-피롤리딘-2-온( S8 )의 합성
MeOH 중 메틸(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-4-나이트로-부타노에이트 C36(310㎎, 1.76m㏖)의 현탁액에 10% 탄소상 Pd(132.9㎎, 0.62m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 중성 알루미나 상의 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2 중 1 내지 2% MeOH)에 의한 정제로 생성물을 염산염(80㎎, 30%)으로서 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, CD3OD) δ 3.64 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.44 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.48 -2.45 (m, 1H), 1.28 (d, J = 2.84 Hz, 3H).
제조 S9 및 S10
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3R,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( S9 ) 및 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3R,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( S10 )
Figure pct00101
단계 1. 메틸(2R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(옥시란-2-일)아세테이트( C38 )의 합성
CH2Cl2(40㎖) 중 메틸(2R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)부트-3-에노에이트 C37(2.4g, 9.7m㏖)에 mCPBA(4.8g의 70%w/w, 19.5m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 추가 mCPBA(2.4g의 70%w/w, 9.7m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. Na2HSO3(아황산수소나트륨)의 포화 용액 및 이어서 100㎖ CH2Cl2를 첨가하였다. CH2Cl2 층을 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 메틸 (2R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(옥시란-2-일)아세테이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었고, 이를 분리 없이 후속 단계에서 사용하였다(1.6g, 60%). 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.30 (m, 5H), 5.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 3.83 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.49 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H). LCMS m/z 266.2 [M+H]+.
단계 2. 메틸 (2R,3S)-4-아지도-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-부타노에이트( C39 ) 및 메틸 (2R, 3R)-4-아지도-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-하이드록시부타노에이트( C40 )의 합성
DMF(4㎖) 중 메틸 (2R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(옥시란-2-일)아세테이트 C38(476㎎, 1.7m㏖), 아자이드나트륨(1.1g, 17.1m㏖) 및 NH4Cl(100㎎, 1.9m㏖)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 물(60㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(120㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 주된 부분입체이성질체와 부수적 부분입체이성질체, 즉, 메틸(2R, 3S)-4-아지도-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-하이드록시부타노에이트 C39 및 메틸(2R, 3R)-4-아지도-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-하이드록시부타노에이트 C40의 혼합물로서 생성물을 얻었고, 이를 분리 없이 후속 단계까지 진행시켰다. 2R,3S 부분입체이성질체 C39가 주요 성분인 것으로 추정한다. LCMS m/z 308.9 [M+H]+.
단계 3. 벤질 N-[(3R,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트( C41 ) 및 벤질 N-[(3R,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트( C42 )의 합성
MeOH(8㎖), THF(6㎖) 및 물(4㎖)의 혼합물 중 메틸 (2R,3S)-4-아지도-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-부타노에이트 C39 및 (2R, 3R)-4-아지도-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-하이드록시부타노에이트 C40(543㎎, 1.708m㏖)의 용액에 PPh3(1.56g, 5.9m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5일 동안 가열하였다. 역상 HPLC(C18 칼럼; 구배: 0.1% TFA와 함께 수 중 아세토나이트릴)에 의한 정제로 두 부분입체이성질체 C41 및 C42를 제공한다.
C41는 주요 피크이며, 벤질 N-[(3R,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트(86㎎, 20%)인 것으로 추정한다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.23 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H). LCMS m/z 251.07 [M+H]+.
C42는 주요 피크이며, 벤질 N-[(3R,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트(15㎎, 3%)인 것으로 추정한다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.15 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.53 - 4.32 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 11.3 Hz, 1H). LCMS m/z 251.1 [M+H]+.
단계 4. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3R,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( S9 )의 합성
20㎖ MeOH 중 벤질 N-[(3R,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C41(86㎎, 0.34m㏖)의 현탁액에 5% 탄소상 팔라듐 촉매(20㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 50 psi H2의 수소화 조건에서 처리하였다. Celite® 패드를 통해 여과시키고, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하고, 이어서, 진공 하에 여과액을 농축시켜 하이드록시 락탐 S9를 얻고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300㎒, CD3OD) δ 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H).
단계 5. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3R,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( S10 )의 합성
MeOH(10㎖) 중 벤질 N-[(3R,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]카바메이트 C42(15㎎, 0.06m㏖)의 현탁액에 5% 탄소상 팔라듐 촉매(10㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 50 psi H2의 수소화 조건에서 처리하였다. Celite® 패드를 통해 여과시키고, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하고, 이어서, 진공 하에 여과액을 농축시켜 하이드록시 락탐 S10을 얻고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
제조 S11
6-아미노-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온( S11 )
Figure pct00102
단계 1. 벤질 N-(1-폼일사이클로프로필)카바메이트( C44 )의 합성
CH2Cl2(160㎖)　중　벤질 N-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]카바메이트 C43(7.8g, 35.3m㏖)의 용액에 데스 마틴 페리오디난(22.4g, 52.9m㏖)을　0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 포화 NaHCO3 (100㎖) 및 티오황산나트륨 용액(100㎖)의 혼합물로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 15% EtOAc)에 의한 정제로 생성물을 밝은 황색 고체(7.5g, 78%)로서 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.35 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 2H). LCMS m/z 220.0 [M+H]+.
단계 2. 메틸 (Z)-3-[1-(벤질옥시카보닐아미노)사이클로프로필]-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)프로프-2-에노에이트( C45 )의 합성
CH2Cl2(350㎖) 중　벤질 N-(1-폼일사이클로프로필)카바메이트 C44(7.5g, 34.2m㏖)의 용액에　N-Boc-2-포스포노글리신 트라이메틸 에스터(20.3g, 68.4m㏖)　및 DBU(10.4g, 10.2㎖, 68.4m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 반응을 중단시키고, CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 20% EtOAc)에 의한 정제로 생성물을 백색 고체로서 얻었다. (10g, 75%).　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.98 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 3H), 1.38 (d, J = 11.1 Hz, 9H), 1.02 (d, J = 4.6 Hz, 4H). LCMS m/z 391.0 [M+H]+.
단계 3. tert-뷰틸 N-(5-옥소-4-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)카바메이트( C46 ) 및 tert-뷰틸 N-(5-옥소-4-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)카바메이트( C47 )
Mg(8.7g, 358.6m㏖)를 MeOH(140㎖) 중 메틸 (Z)-3-[1-(벤질옥시카보닐아미노)사이클로프로필]-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)프로프-2-에노에이트 C45(14g, 35.9m㏖)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 25℃에서 8시간 동안 교반하였다.　완료 시, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 중화시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 라세미 생성물을 얻었다. 카이랄 HPLC[Chiralpak IA 칼럼(21.0×250 mm), 5μ 이동상: n-헥산/EtOH/다이클로로메탄: 50/25/25 유속: 21.0㎖/분]에 의한 정제로 단일 거울상이성질체 C46 및 C47을 둘 다 백색 고체로서 얻었다.
C46은 제1 용리 거울상이성질체였다. (수율 2g, 24%)　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.74 (m, 1H), 0.64 (m, 1H), 0.53 (m, 2H). LCMS m/z 227.0 [M+H]+.
C47은 제2 용리 거울상이성질체였다. (2g, 24%)　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.81 - 0.59 (m, 2H), 0.53 (m, 2H). LCMS m/z 227.0 [M+H]+.
단계 4. 6-아미노-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온 하이드로클로라이드( S11 )의 합성
0℃에서 CH2Cl2(8㎖) 중　tert-뷰틸 N-(5-옥소-4-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)카바메이트 C47(850㎎, 3.8m㏖)의 교반 용액에　TFA(12.8g, 8.9㎖, 112.7m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 1,4-다이옥산(8㎖) 중 4 M HCl을 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 에터로 세척하여 생성물을 염산염(180㎎, 18%)으로서 얻었다.　1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 3H), 8.39 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 12.6,10.2 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 12.7, 8.8 Hz, 1H), 0.86 - 0.84 (m, 1H), 0.77 - 0.74 (m, 1H), 0.72 - 0.66 (m, 2H). LCMS m/z 127.0 [M+H]+.
제조 S12
(3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판온)( S12 )
Figure pct00103
단계 1. 2,4-다이플루오로-6-[2-(4-플루오로페닐)에틴일]아닐린( C49 )의 합성
방법 A: 소노가시라 결합 방법. 2,4-다이플루오로-6-아이오도-아닐린 C48(134g, 525.5m㏖)을 함유하는 플라스크에 NEt3(1.3ℓ), 다음에 DMF(250㎖), 1-에틴일-4-플루오로-벤젠(83.5g, 695.1m㏖), CuI(20.5g, 107.6m㏖), 및 PdCl2(PPh3)2(25g, 35.6m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물(500㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 생성물 혼합물을 실리카겔 플러그를 통해 여과시킨 후(용리액: CH2Cl2), 제2 실리카 플러그 여과(용리액: 헵탄 중 30 내지 40% EtOAc)가 이어졌다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc) 생성물을 연한 황색 고체로서 얻었다. (87g, 60%). 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 1H), 4.15 (s, 2H). LCMS m/z 248.0 [M+H]+.
단계 2. 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌 (C50)의 합성
방법 B: 아민-알킨 고리화 방법(CuI 촉진됨). DMF(600㎖) 중 2,4-다이플루오로-6-[2-(4-플루오로페닐)에틴일]아닐린 C49(46g, 167.5m㏖)의 용액에 CuI(1.9g, 10.0m㏖)를 첨가하고, 반응물을 환류에서 가열하였다. 물(800㎖)을 첨가하고, 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 진공 하에 농축시켜 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다(41g, 87%). 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.63 (m, 2H). LCMS m/z 248.0 [M+H]+.
단계 3. 메틸 (E)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트( C51 )의 합성
방법 C: 환원적 알킬화 방법(TFA 촉진됨). 오버헤드 교반기가 있는 12ℓ 플라스크를 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌 C50(300g, 1.2㏖), CH2Cl2(3ℓ), 메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트(195㎖, 1.4㏖) 및 TFA(300㎖, 3.9㏖)로 채웠다. 반응물을 환류로 4시간 동안 가열하였다. 추가 CH2Cl2를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 실온까지 냉각 시, 고체 생성물을 여과시키고, 최소 CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 생성물을 얻었다(388g, 96%). 1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 4H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 11.0, 9.7, 2.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H). LCMS m/z 332.4 [M+H]+.
단계 4. 메틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트( C52 )
방법 D: Pd(OH) 2 촉매 전달 수소화. 질소 분위기 하에 EtOH(1.5ℓ) 중 메틸 (E)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트 C51(80g, 236.5m㏖)의 현탁액에 Pd(OH)2(6g의 20% w/w 8.5mmol) 및 암모늄 포메이트(160g, 2.5㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 대략 3시간 동안 가열하였고, 이어서 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(82g, 100%). 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 6.76 (ddd, J = 10.8, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 2.75 - 2.49 (m, 2H). LCMS m/z 334.3 [M+H]+.
단계 5. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산( S12 )의 합성
방법 E: LiOH를 이용하는 에스터 가수분해. LiOH(67g, 2.8㏖)를 THF(1ℓ) 및 물(100㎖) 중 메틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트 C52(217g, 651.1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 밤새 냉각시켰다. THF를 감압 하에 농축에 의해 제거하고, 물(대략 1ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 빙욕 상에서 냉각시키고, HCl(250㎖의 11.7M, 2.9㏖)을 첨가하여 pH를 대략 4까지 조절하였다. EtOAc(300　㎖)를 첨가하고, 수성층을 추가 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, EtOAc로 린스하는 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일(50 내지 75　㎖)을 얻었다. 헵탄(대략 50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 드라이아이스 상에서 냉각시켰다. 교반 시, 결정질 고체를 형성하였다. 혼합물을 결정화 과정이 완료될 때까지 빙욕 상에서 교반하였다. 고체를 여과시키고, 헵탄으로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물을 얻었다(208g, 96%). 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 10.8, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 2H). LCMS m/z 320.0 [M+H]+.
대안의 제조 S12
단계 3. 메틸 (E)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트( C51 )의 합성
반응기에 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌 C50(4.0㎏, 16.5㏖), CH2Cl2(37ℓ) 및 메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트(2.6ℓ, 18.1㏖)로 채운 후에 TFA(3.9ℓ, 51.0㏖)를 주위 온도에서 채웠다. 얻어진 혼합물을 환류까지 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 배취를 20℃까지 냉각시키고, n-헵탄(2 vol)으로 채우고 나서, 여과시켰다. 필터 케이크를 진공 하에 45℃에서 건조시켜 생성물을 대략 90% 수율로 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.76 - 7.54 (m, 4H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 11.1, 9.7, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H). LCMS m/z 332.1 [M+H]+.
단계 4. 메틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트( C52 )
메틸 (E)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트 C51(1.5㎏, 9.06㏖)를 용기에서 THF(7ℓ)와 함께 슬러리화하였다. Pd(OH)2(10g의 20%w/w, ~50% 물, 0.014㏖)를 채웠다. 혼합물을 N2로 3회, 이어서, H2로 1회 퍼지하고, H2를 이용하여 용기에 50 psi까지 압력을 가하였다. H2 흡수가 중단될 때까지 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 1.5시간 후에, 혼합물을 N2(×3)로 퍼지하고, THF(2 vol) 린스를 이용하여 Solka-Floc을 통해 여과시켰다. 얻어진 여과액을 진공 하에 45℃에서(1.5 vol까지) 농축시키고, 사이클로헥산(1 vol)으로 채우고 나서, 다시 (1.5 vol까지) 45℃에서 농축시켰다. 슬러리를 15 내지 20℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 이어서, 필터 케이크를 차가운 사이클로헥산(1 vol)으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 생성물을 95% 수율로 얻었다.
단계 5. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산( S12 )의 합성
2-MeTHF(54ℓ, 6 vol) 및 MeOH(8.1ℓ, 0.9 vol) 중 메틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트 C52(9㎏, 27m㏖)의 혼합물을 20% KOH(2 당량, 54㏖)으로 채웠다. 혼합물을 35℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 27ℓ(3 vol)까지 증류시키고, 10 내지 15℃까지 냉각시켰다. 물(7.5ℓ) 및 2-MeTHF(16ℓ)를 채우고 나서, 얻어진 2상 혼합물을 6 M HCl을 이용하여 pH ~2까지 pH 조절하였다. 온도를 20℃까지 조절하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 물(15ℓ)로 세척하고, 2-MeTHF 린스(18ℓ, 2 vol)를 이용하여 celite®를 통해 여과시키고, 진공 하에 18ℓ(2 vol)까지 농축시켰다. 18ℓ(2 vol)의 n-헵탄을 채우고, 배취를 다시 진공 하에 18ℓ(3 vol)까지 농축시켰다. 이 주기를 1회 더 반복하고, 배취를 파종하였다. 16ℓ(1.8 vol)의 n-헵탄을 채우고, 온도를 20℃까지 조절하였다. 슬러리를 2시간 동안 교반하고, 여과 후, 케이크를 2×18ℓ(2×2 vol)의 n-헵탄으로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 45℃에서 건조시켜 목적하는 생성물을 90% 수율로 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.7, 5.4, 2.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 11.3, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 4H), 3.28 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 2H), 2.00 - 1.74 (m, 3H). LCMS m/z 320.4 [M+H]+.
화합물 1
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 1 )
Figure pct00104
방법 F: HATU를 이용하여 아마이드 결합. DMSO(1㎖) 중 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드 S1의 용액에 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 S12(25㎎, 0.08m㏖), HATU(33㎎, 0.09m㏖) 및 NEt3(30㎕, 0.22m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼; 구배: 0.2% 폼산과 함께 H2O 중 MeCN)에 의해 정제하여 생성물(6㎎, 40%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.68 (ddd, J = 9.2, 5.1, 2.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.75 (ddt, J = 11.4, 9.6, 1.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H). LCMS m/z 418.1 [M+H]+.
화합물 2
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 2 )
Figure pct00105
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 2 )의 합성
방법 G: CDMT를 이용하여 아마이드 결합. 자기 교반기, 온도 프로브 및 질소 주입구가 있는 2ℓ의 3-구 RB 플라스크에 DMF(1.65ℓ) 중 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 S12(90.5g, 283.5m㏖) 및 (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온 S2(39.9g, 343.6m㏖)로 채우고, 15분 동안 교반하였다. CDMT(61.1g, 348m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 빙욕 상에서 대략 2℃까지 냉각시켰다. N-메틸몰폴린(131㎖, 1.2㏖)을 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 대략 4.5ℓ의 빙수에 첨가하고, EtOAc(1.2 L×4)로 추출하였다. 합한 유기층을 1.2ℓ의 1 M HCl(×3)로 세척하고, 이어서, 물(1.2ℓ) 및 염수(1.2ℓ)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 플러그(1.8ℓ의 실리카겔)를 통해 세척하고, 다이클로로메탄(8ℓ) 중 25% EtOAc로 제1 용리하여 불순물을 제거한 후, 뜨거운 EtOAc(8ℓ)로 생성물을 용리시켰다. EtOAc 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, TBME를 첨가하고(400㎖), 혼합물을 밤새 교반하였다. 얻어진 고체의 여과로 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 62g, 52%) 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 6.73 (ddd, J = 11.1, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 2H). LCMS m/z 418.2 [M+H]+.
선광성: [α]D 20.7 = -14.01 (c = 1.0, 1㎖의 MeOH 중 10㎎).
화합물(2)의 합성을 위한 대안의 절차
단계 1. 메틸 (E)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트( C51 )의 합성
다이클로로메탄(850㎖, 8.5 vol) 중 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌 C50(100g, 1.0 당량)의 용액을 22℃에서 교반하였다. 메틸 3,3-다이메톡시프로피오네이트(63㎖, 1.1 당량)를 채운 후에 트라이플루오로아세트산(96㎖, 3.1 당량)을 채우고, 이를 다이클로로메탄(25㎖, 0.25 vol)으로 린스하였다. 배취를 38℃까지 가열하고, 해당 온도에서 교반하였다. 4시간 후에, 배취를 22℃까지 냉각시키고, n-헵탄(200㎖, 2 vol)으로 채웠다. 혼합물을 1시간 이상 동안 22℃에서 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 반응기 및 필터 케이크를 n-헵탄(1×2 vol (200㎖) 및 1×3 vol (300㎖))으로 세척하였다. 얻어진 고체를 45℃에서 질소 배합물로 진공 하에 건조시켜 생성물 C51(127.7g, 95% 수율)을 얻었다.
단계 2. 메틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트( C52 )
수소 발생기에 메틸 (E)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트 C51(100.4g, 1.0 당량) 다음에 Pd(OH)2/C(0.014 당량)를 채웠다. 용기를 밀봉하고, N2를 이용하는 3회의 진공/퍼지 주기를 수행하였다. 2-MeTHF(2000㎖, 20 vol)를 잔여 진공을 이용하여 채우고, 얻어진 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 용기를 밀봉하고, N2를 이용하는 3회의 진공/퍼지 주기를 수행한 후에 수소(H2)를 이용하는 1회의 진공 퍼지 주기를 수행하였다. 온도를 22℃까지 조절하고, 용기에 20 psi H2를 이용하여 압력을 가하였다. 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 질소 N2를 이용하는 3회의 진공/퍼지 주기를 수행하였다. Hyflo® 패드를 통해 배취를 여과시키고, 필터 케이크를 2-MeTHF(2×300㎖, 2×3 vol)로 린스하였다. 합한 여과액을 진공 하에 두고, 45.0℃ 이하에서 2.0 내지 3.0의 총 용적까지 증류시켰다. 배취 온도를 22℃로 조절하고, 용기를 n-헵탄(1000㎖, 10 vol)으로 적어도 1시간에 걸쳐 채웠다. 진공을 적용하고, 여과액을 45.0℃ 이하에서 3.5 내지 4.5의 총 용적까지 증류시켰다. 슬러리를 22℃까지 냉각시키고, 1시간 이하 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 필터 케이크를 n-헵탄(1×1 vol (100㎖) 및 1×0.5 vol(50㎖))로 세척하였다. 고체를 45℃에서 질소 배합물로 진공 하에 건조시켜 생성물 C52(91.9g, 91% 수율)를 얻었다.
단계 3. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산( S12 )의 합성
메틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트 C52(80.0g, 1.0 당량) 및 2-MeTHF(480㎖, 6 vol)의 혼합물을 22℃에서 교반하고, 메탄올(72㎖, 0.9 vol)로 처리하였다. 물(107㎖, 1.3 vol) 중 KOH(27.1g, 2.0 당량)의 용액을 대략 20분에 걸쳐 채웠다. 얻어진 혼합물을 35℃의 내부 온도까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 온도를 22℃까지 조절하였다. 진공을 적용하고, 혼합물을 45℃ 이하에서 3.0까지의 총 용적으로 증류하였다. 내부 온도를 12℃까지 조절하였다. 이어서, 혼합물을 물(64㎖, 0.8 vol) 및 2-MeTHF(304㎖, 3.8 vol)로 채웠다. 배취가 pH 3 미만을 달성할 때까지 6 N HCl(75㎖, 0.9 vol)을 혼합물에 서서히 채웠다. 내부 온도를 22℃까지 조절하고, 2상 혼합물을 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 0.5시간 이상 동안 분리시켰다. 하부 수성상을 제거하였다. 물(160㎖, 2 vol)을 22℃에서 반응기에 채웠고, 2상 혼합물을 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 0.5시간 이상에 걸쳐 상을 분리시켰다. 하부 수성상을 제거하고, Hyflo® 패드를 통해 배취를 제거하였다. 반응기 및 필터 케이크를 2-MeTHF(160㎖, 2 vol)로 린스하였다. 진공을 적용하고, 합한 여과액을 40.0℃ 이하에서 2 내지 3의 총 용적까지 증류시켰다. 용기를 n-헵탄(160㎖, 2 vol)으로 채우고, 진공을 적용하고, 여과액을 40.0℃ 이하에서 2의 총 용적까지 증류시켰다(이 단계를 1회 더 반복하였다). 이어서, 혼합물을 추가적인 n-헵탄(144㎖, 1.8 vol)으로 채웠다. 내부 온도를 40℃까지 조절하고, 2시간 이상 동안 교반하였다. 내부 온도를 22℃까지 최소 5시간에 걸쳐 조절하고, 16시간 이하 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시켰다. 필터 케이크를 n-헵탄(3×40㎖, 3×0.5 vol)으로 세척하였다. 고체를 45℃에서 질소 배합물로 진공 하에 건조시켜 생성물 S12(72.6g, 95% 수율)를 얻었다.
단계 4. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 2 )의 합성
DMF(250㎖, 5 vol) 중 S12(50.0g, 1.0 당량), (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 S2(25.1g, 1.05 당량) 및 CDMT(30.3g, 1.1 당량)의 혼합물을 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 반응기를 1시간 이상에 걸쳐 NMM(60㎖, 3.5 당량)으로 채우는 한편, 내부 온도를 5℃ 이하에서 유지하였다. 배취를 대략 5℃에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 배취를 적어도 1시간에 걸쳐 22℃까지 가온시키고, 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 배취를 0℃까지 냉각시켰다. 물(250㎖, 5 vol)을 채우는 한편, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 EtOAc/IPA의 90/10 혼합물(1000㎖, 20 vol)로 채웠다. 이어서, 6N HCl(40㎖, 0.8 vol)을 채우는 한편, pH ~1 내지 3이 달성될 때까지 10℃ 미만의 내부 온도를 유지하였다. 내부 온도를 22℃까지 조절하고, 2상 혼합물을 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 0.5시간 이상 동안 분리시켰다. 하부 수성상을 제거하였다. 수성층을 22℃에서 EtOAc/IPA의 90/10 혼합물(2×250㎖, 2×5 vol)로 다시 추출하였다. 추출물로부터 합한 유기상을 22℃에서 0.5시간 이상 동안 혼합함으로써 물(5×500㎖, 5×10 vol)로 세척하고, 각 세척 동안 0.5시간 이상 동안 침강시켰다. 배취를 폴리시 여과하였다. 진공을 적용하고, 유기상을 50℃ 미만에서 9.5 내지 10.5의 총 용적까지 증류시켰다. 혼합물을 EtOAc(500㎖, 10 vol)로 채우고, 진공을 적용하고 나서, 유기상을 50℃ 미만에서 9.5 내지 10.5의 총 용적으로 증류시켰다(이 단계를 1회 더 반복하였다). 혼합물을 EtOAc(300㎖, 6 vol) 및 n-헵탄(200㎖, 4 vol)으로 채웠다. 얻어진 슬러리를 50℃까지 가열하고, 17시간 이상 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 22℃까지 2시간에 걸쳐 냉각시키고, 1시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시켰다. 필터 케이크를 1:1 EtOAc/n-헵탄(2×150㎖, 2×3 vol)으로 세척하였다. 고체를 45℃ 이하에서 질소 배합물로 진공 하에 건조시켜 화합물 2(52.6g, 80% 수율)를 얻었다.
화합물 2의 재결정화
화합물 2(37.6g, 1.0 당량)를 반응기에 채운 후에 IPA/물의 3:1 혼합물(240㎖, 6.4 vol)을 채웠다. 슬러리를 75℃의 내부 온도까지 가열하였다. 배취를 55℃의 내부 온도까지 냉각시키고, 적어도 0.5시간 동안 해당 온도에서 교반하였다. 배취를 3:1 IPA/물의 혼합물(4㎖, 0.1 vol) 중 현탁액으로서, 화합물 2의 일반적으로 생성된 배취의 0.5중량%로 파종하였다. 혼합물을 55℃에서 1.5시간 이상 동안 교반하였다. 물(218㎖, 5.8 vol)을 최소 5시간의 기간에 걸쳐 첨가한 한편, 55℃에서 온도를 유지하였다. 슬러리를 22℃까지 5시간 이상에 걸쳐 냉각시키고 2시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시켰다. 필터 케이크를 2:3 IPA/물(2×114㎖, 2×3 vol)로 세척하였다. 고체를 45℃ 이하에서 질소 배합물로 진공 하에 건조시켜 화합물 2(34.5g, 92% 수율)를 얻었다.
화합물 2의 형태 A
12.3㎏의 화합물 2를 반응기에 채운 후에, 2-프로판올/물의 3:1 혼합물을 채웠다. 교반을 개시하고 혼합물을 75℃까지 가열하여 완전한 용해를 달성하였다. 혼합물을 55℃까지 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 해당 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 물(5.8 vol)을 5시간에 걸쳐 55℃에서 채우고, 이후에 혼합물을 22℃까지 6시간에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 하에 여과시켰다. 얻어진 습식 케이크를 2-프로판올/물의 3:1 혼합물(2.74 vol×2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 습식 케이크를 추가로 45℃에서 질소 배합물로 진공 하에 건조시켜 11.2㎏의 형태 A를 수득하였다.
화합물 2의 수화물 형태 A
200㎎의 화합물 2를 10㎖의 물로 채웠다. 슬러리를 5℃까지 냉각시키고, 교반하였다. 3일의 교반 후에 수화물 A를 관찰하였다.
화합물 2 형태 A의 수화물 형태 B
1g의 화합물 2를 50㎖의 물로 채웠다. 슬러리를 5℃까지 냉각시키고, 교반하였다. 18시간의 교반 후에 수화물 B가 관찰되었다.
화합물 2 형태 A의 수화물 형태 C
MeOH 중 화합물 2의 용액을 수증기를 이용하여 시스템에 밀봉하고, 증기가 용액과 상호작용하는 것을 가능하게 한다. 침전물을 단리시키고, 수화물 형태 C인 것으로 분석하였다.
화합물 2 형태 A의 수화물 형태 D
형태 A의 현탁액을 EtOH 중 50℃에서 2 내지 5일 동안 자기 교반한 후에, 고체를 단리시키고, 분석하였다. 얻어진 고체는 수화물 형태 D였다.
화합물 2 형태 A의 수화물 형태 E
3 내지 4 핀홀이 있는 파라필름을 이용하여 MeOH 중 화합물 2의 맑은 용액을 덮고, 실온에서 유지하여 용매를 서서히 증발시켰다. 얻어진 형태는 수화물 형태 E였다.
화합물 2 형태 A의 수화물 형태 F
ACN 중 화합물 2의 포화 용액을 50℃로부터 5℃까지 0.1 ℃/분의 속도로 냉각시켰다. 침전물은 5℃에서 평형상태가 된 후에 단리 및 분석하였다. 얻어진 고체는 수화물 형태 F였다.
화합물 2 형태 A의 MTBE 용매화물
MTBE를 MeOH 중 화합물 2의 맑은 용액에 첨가하였다. 침전물을 RT/5℃에서 교반한 후에 단리 및 분석하였다. 얻어진 고체는 MTBE 용매화물이었다.
화합물 2 형태 A의 DMF 용매화물
물을 DMF 중 화합물 2의 맑은 용액에 첨가하였다. 침전물을 RT/5℃에서 교반한 후에 단리 및 분석하였다. 얻어진 고체는 DMF 용매화물이었다.
화합물 2 형태 A의 비정질 형태
95:5 w/w 아세톤: 물로 대략 7% 고체 장입물에서 화합물 2의 용액을 분무 건조시킴으로써 비정질 형태를 생성하였다.
화합물 3
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 3 )
Figure pct00106
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 3 )의 합성
방법 H: T3P와의 아마이드 결합. 3ℓ 플라스크에 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 S12(41g, 128.4m㏖), (3S)-3-아미노피롤리딘-2-온(16.5g, 164.8m㏖), 4-메틸몰폴린(48㎖, 436.6m㏖) 및 DMF(450㎖)로 채웠다. 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 용액(92㎖의 50%w/w, 154.5m㏖)을 첨가하고, 반응을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(2ℓ)로 희석시키고, 얻어진 침전물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 황갈색 고체를 얻고, 이어서, 이를 뜨거운 EtOH(2ℓ)로부터 재결정화하여 생성물(43.9g, 84%)을 얻었다. 1H NMR (300㎒, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.7, 9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.27 (ddt, J = 12.6, 8.5, 4.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 1H). LCMS m/z 402.4 [M+H]+.
화합물 4
[(3R,4S)-4-[3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판오일아미노]-5-옥소-피롤리딘-3-일] 아세테이트( 4 )
Figure pct00107
[(3R,4S)-4-[3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판오일아미노]-5-옥소-피롤리딘-3-일] 아세테이트( 4 )의 합성
CH2Cl2(1㎖) 중 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드 2(25㎎, 0.06m㏖)에 피리딘(1㎖, 12.36m㏖) 및 Ac2O(100㎕, 1.1m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(21㎎, 76%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.64 - 7.41 (m, 2H), 7.23 - 7.01 (m, 3H), 6.63 (ddd, J = 11.1, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (ddd, J = 7.9, 6.9, 5.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 2H), 1.94 (s, 3H). LCMS m/z 460.0 [M+H]+.
화합물 5 내지 17
적절한 시약을 이용하고, 화합물 1-3에 기재한 바와 같은 아마이드 형성 방법을 이용하여(HATU, CDMT 또는 T3P과 같은 결합 시약을 이용하여) 중간체 S12로부터 화합물 5 내지 17(표 2 참조)을 단일 단계에서 제조하였다. 상기 기재한 또는 상업적 공급원으로부터 얻은 방법에 의해 아민을 제조하였다. 방법에 대한 임의의 변형을 표 2 및 수반하는 각주에 언급한다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
화합물 18
(S)-3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-1H-인돌-3-일)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드( 18 )
Figure pct00114
단계 1. 1-브로모-4-플루오로벤젠-2,3,5,6-d 4 ( C54 )의 합성
CH2Cl2(40㎖) 중 브로민(34.8g, 218m㏖, 1.1 당량) 용액을 CH2Cl2(40㎖) 중 1-플루오로벤젠-2,3,4,5,6-d5 C53(20g, 200 ㏖, 1 당량) 및 FeCl3(0.6g, 3.7m㏖, 0.02 당량)의 용액에 18 내지 20℃에서 적가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물(3×50㎖), 티오황산나트륨 용액(0.72M, 50㎖) 및 추가적인 물(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 동일한 방식으로 진행한 이 반응의 소규모 실행(5g의 1-플루오로벤젠-2,3,4,5,6-d5)을 증류를 위해 합하여 용매를 제거하였다. 합한 유기층을 대기 증류 하에 증발시켜 다이클로로메탄을 제거하고, 이어서, 증류시켜 생성물(33.3g, 75% 수율, b.p. 150-152℃)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2. ((4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )에틴일)트라이메틸실란( C55 )
(트라이메틸실릴) 아세틸렌(32.9㎖, 232.5m㏖, 1.3 당량), 아이오딘화구리(I)(3.5g, 18.6m㏖, 0.1 당량) 및 PdCl2(PPh3)2(6.5g, 9.3m㏖, 0.05 당량)를 실온에서 NEt3(310㎖) 중 1-브로모-4-플루오로벤젠-2,3,5,6-d4 C54(33.3g, 186.0m㏖, 1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼지하고, 70 내지 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고, celite®를 통해 여과시키고, EtOAc(2×100㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 30℃에서 농축시켜 생성물(45.3g)을 진한-갈색 오일로서 얻었고, 이를 후속적으로 사용하였다.
단계 3. 1-에틴일-4-플루오로벤젠-2,3,5,6-d 4 ( C56 )
탄산칼륨(128.5g, 930m㏖, 5 당량)을 MeOH(620㎖) 중 ((4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)에틴일)트라이메틸실란 C55(45.3g, 186m㏖, 1 당량)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 celite®를 통해 여과시키고, MeOH(50㎖) 및 헥산(3×50㎖)으로 세척하였다. 여과액 물(2000㎖)로 희석시키고, 분리시켰다. 수성층을 헥산(3×500㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜(50 mbar, 5℃) 생성물(30g, 이론적 수율 23.09g)을 진한 오일로서 제공하였다. (주: 1-에틴일-4-플루오로벤젠-2,3,5,6-d4는 휘발성이며, 이를 감압 하에 또는 대기 증류 하에 다른 용매(MeOH, 헥산)와 함께 공동 증발시켰다. 조질의 1-에틴일-4-플루오로벤젠-2,3,5,6-d4 C56을 용매의 증발 동안 손실을 최소화하기 위해 칼럼 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.)
단계 4. 2,4-다이플루오로-6-((4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )에틴일)아닐린( C58 )
NEt3(550㎖) 중 조질의 2,4-다이플루오로-6-아이오도아닐린 C57(59.7g, 58% 순도, 135.8m㏖, 1 당량) 및 조질의 1-에틴일-4-플루오로벤젠-2,3,5,6-d4 C56(28.1g, 60% 순도, 135.80m㏖, 1 당량)의 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼지하였다. CuI(5.2g, 27.2m㏖, 0.2 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2(9.5g, 13.6m㏖, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서, 혼합물을 갑압 하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(매번 헵탄 중 0 내지 10% 다이클로로메탄의 구배로 용리하는 800g의 실리카겔, 건조-장입)을 거쳐서 2회 정제하여 생성물 C58(40.5g)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. (이 물질은 또한 일부 비반응 2,4-다이플루오로-6-아이오도아닐린(LCMS에 기반하여 40%)을 함유하였다).
단계 5. 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-1H-인돌( C59 )
DMF(400㎖) 중 2,4-다이플루오로-6-((4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)에틴일)아닐린 C58(39.5g, 60% 순도, 157.2m㏖, 1 당량)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼지하였다. CuI(3.0g, 15.7m㏖, 0.1 당량)를 첨가하였다, 혼합물을 질소로 추가 10분 동안 퍼지하였다. 혼합물을 145℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 갑압 하에 60℃에서 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 잔사를 물(500㎖) 및 t-뷰틸 메틸 에터(300㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고, 이를 t-뷰틸 메틸 에터(100㎖)로 세척하였다. 여과액의 층을 분리시키고, 수성층을 t-뷰틸 메틸 에터(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(500㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 10% EtOAc)에 의한 정제로 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌을 오렌지-갈색 고체(19g, 80% 수율)로서 얻었다.
단계 6. 메틸 (E)-3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-1H-인돌-3-일)아크릴레이트( C60 )
메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트(11.8㎖, 83.2m㏖, 1.1 당량) 및 TFA(31.9㎖, 415.9m㏖, 5.5 당량)를 실온에서 CH2Cl2(300㎖) 중 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌 C59(19.0g, 75.6m㏖, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 2.5시간 동안 환류한 후에, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과시키고, CH2Cl2(2×20㎖)로 세척하여 메틸 (E)-3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌-3-일)아크릴레이트를 회색 고체(21.2g, 84% 수율)로서 제공하였다.
단계 7 및 8. 3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-1H-인돌-3-일)프로판산( C62 )
EtOH (200 프루프(proof), 400㎖) 중 메틸(E)-3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌-3-일)아크릴레이트 C60(21.2g, 63.2m㏖, 1 당량)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼지하였다. 20% 탄소상 수산화팔라듐(2.12g, 10중량%) 및 암모늄 포메이트(42.4g, 672.4m㏖, 10.6 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 추가 20분 동안 퍼지하고, 이어서, 환류에서 5시간 동안 가열하였다. (1.28g의 메틸 (E)-3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌-3-일)아크릴레이트)의 소규모 배취를 동일한 방식으로 처리하고, 배취를 둘 다 워크업을 위해 합하였다. 혼합물을 celite®를 통해 60℃에서 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH(2×100㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 40℃에서 농축시켜 생성물 C61(21g, 93% 수율)을 얻었다. LiOH(2.85g, 118.6m㏖, 2 당량)를 THF(300㎖) 및 물(60㎖) 중 메틸 3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 C61(20g, 59.3m㏖, 1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 반응물을 1M HCl 용액(125㎖)을 이용하여 pH 3까지 조절하고, 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(3×300㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 포화 염수(200㎖)로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 40℃에서 감압 하에 농축시켜 생성물을 밝은 황색 고체(19.8g, 97% 수율)로서 얻었다.
단계 9. (S)-3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-1H-인돌-3-일)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드( 18 )
HATU(35.4g, 93.1m㏖, 1.6 당량) 및 NEt3(20.3㎖)을 DMF(300㎖) 중 3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌-3-일)프로판산 C62(18.8g, 58.2m㏖, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (S)-3-아미노피롤리딘-2-온(7.0g, 69.8m㏖, 1.2 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(600㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(400㎖)로 세척하고, 여과 후, 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH)에 의한 정제로 생성물을 회백색 고체(26.0g)로서 얻었다. 이 물질을 2-프로판올(250㎖)로 재결정화시켜 생성물을 회백색 고체(20g, 95% 순도, 85% 수율)로서 얻었다.
(S)-3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-1H-인돌-3-일)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드( 18 )의 추가적인 정제.
(S)-3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌-3-일)-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드(18g, 95% 순도)를 실리카겔 크로마토그래피(×3)(구배: EtOAc 중 0 내지 10% 아세톤)에 의해 추가로 정제하였다. 정제된 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOH(3×200㎖)로 희석시키고, 매번 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 진공 하에 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 생성물(9.2g, > 99% 순도)을 백색 고체로서 제공하고, 이는 소량의 EtOH를 함유하였다. 이 물질을 물(500㎖) 중 50% EtOH에 재용해시키고, 감압 하에 50℃에서 농축 건조시켰다. 잔사를 Et2O (120㎖) 및 EtOAc(20㎖)의 혼합물과 함께 실온에서 30분 동안 분쇄하고, 여과 후, 진공 하에 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 무용매 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. (8.3g, 99.6% 순도). 1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) 11.7 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H). LCMS m/z 406.1 [M+H]+.
화합물 19
3-(5,7-다이플루오로-2-([D 4 ]-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-N-(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드( 19 )
Figure pct00115
3-(5,7-다이플루오로-2-([D 4 ]-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-N-(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드( 19 )의 합성
HATU(30.2g, 79.3m㏖, 1.3 당량) 및 NEt3(25.5㎖, 183m㏖, 3 당량)를 다이메틸 설폭사이드(200㎖) 중 3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌-3-일)프로판산 C62(19.7g, 61m㏖, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(7.1g, 61m㏖, 1.0 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 더 작은 배취(0.97g의 3-(5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-1H-인돌-3-일)프로판산)를 동일한 방식으로 진행시키고, 배취를 둘 다 워크업을 위해 합하였다. 물(500㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×400㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(400㎖), 포화 염수(400㎖)로 세척하고, 여과 후, 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 40℃에서 CH2Cl2(500㎖) 중 10% MeOH와 함께 분쇄하여 생성물을 회백색 고체(14.0g, LC에 의해 92.5% 순도)로서 제공하였다.
3-(5,7-다이플루오로-2-([D 4 ]-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)-N-(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드( 19 )의 정제
이 물질의 일부(3g)를 역상 크로마토그래피(칼럼: 330g Interchim Puriflash Bio100-C18-N-15um-F300 역상 칼럼. 구배: 수 중 0 내지 100% 아세토나이트릴)에 의해 추가로 정제하여 생성물을 회백색 고체(1.0g, 1 내지 2%의 단일 불순물에 의해 98% 순도)로서 얻었다. 추가적인 물질을 실리카겔 크로마토그래피(×5)(구배: EtOAc 중 0 내지 10% 아세톤)에 의해 추가로 정제하였다. 혼합 분획을 실리카겔 크로마토그래피(×2)(구배: EtOAc 중 0 내지 10% 아세톤)에 의해 추가로 정제하였다. LC에 의해 99% 초과의 순도를 갖는 모든 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서, 진공 하에 건조시켜(50℃에서 24시간 동안, 이어서, 55℃에서 24시간 동안) 생성물을 백색 고체(8.3g, 99.7% 순도, 1.7㏖% EtOAc를 함유)로서 얻었다. 1H NMR　(400　MHz, DMSO-d6) 11.6 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.2, 9.5 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 2.2, 9.6, 11.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 6.8, 9.5 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H). LCMS m/z 422.2 [M+H]+.
화합물 20
3-[2-(4-사이아노페닐)-5,7-다이플루오로-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 20 )
Figure pct00116
단계 1. 4-(5,7-다이플루오로-1H-인돌-2-일)벤조나이트릴( C65 )의 합성
방법 I: Pd 촉매된 CH 활성화 및 할로겐화아릴 결합. DMA(3.6㎖) 중 5,7-다이플루오로-1H-인돌 C64 (297㎎, 1.9m㏖), 4-아이오도벤조나이트릴(445㎎, 1.9m㏖)의 용액에 물(451㎕), K2CO3(670㎎, 4.8m㏖), 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔(365㎎, 3.9m㏖), 및 PdCl2(MeCN)2(50㎎, 0.12m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 물(대략 75㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, (MgSO4)로 건조시키고 나서, 진공 하에 여과시켰다 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 10% EtOAc)를 통해 생성물(277㎎, 53%)을 얻었다. LCMS m/z 255.4 [M+H]+.
단계 2. 메틸 3-[2-(4-사이아노페닐)-5,7-다이플루오로-1H-인돌-3-일]프로파노에이트( C66 )의 합성
방법 J: 환원적 알킬화 방법 2(MeSO 3 H 촉진됨). 다이클로로에탄(8㎖) 중 4-(5,7-다이플루오로-1H-인돌-2-일)벤조나이트릴 C65(621㎎, 2.3m㏖)에 70℃에서 메탄설폰산(240㎕, 3.7m㏖), Et3SiH(1.2㎖, 7.5m㏖) 및 메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트(440㎎, 3.0m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가 메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트(2×440㎎, 3.0m㏖), 메탄설폰산(2×240㎕, 3.7m㏖) 및 Et3SiH(2×1.2㎖, 7.5m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 물(100㎖)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3×70㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 0 내지 100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 생성물(66㎎, 8%)을 얻었다. 메틸 3-[2-(4-사이아노페닐)-5,7-다이플루오로-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(66㎎, 8%). 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.55 (m, 2H). LCMS m/z 341.1 [M+H]+. 회수된 출발 물질을 또한 얻었다(353㎎, 61%).
단계 3. 3-[2-(4-사이아노페닐)-5,7-다이플루오로-1H-인돌-3-일]프로판산( C67 )의 합성
MeOH(1㎖) 및 THF(2㎖) 중 메틸 3-[2-(4-사이아노페닐)-5,7-다이플루오로-1H-인돌-3-일]프로파노에이트 C66(16㎎, 0.04m㏖)에 LiOH-물(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물(40㎖)을 첨가하였다. 진한 HCl을 이용하여 pH를 대략 1로 조절하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2(3×25㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 생성물(14㎎, 97%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 327.0 [M+H]+.
단계 4. 3-[2-(4-사이아노페닐)-5,7-다이플루오로-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 20 )의 합성
DMSO(2㎖) 중 3-[2-(4-사이아노페닐)-5,7-다이플루오로-1H-인돌-3-일]프로판산 C67(45㎎, 0.14m㏖), HATU(103㎎, 0.3m㏖) 및 (3S)-3-아미노피롤리딘-2-온(27㎎, 0.3m㏖)의 혼합물에 NEt3(95㎕, 0.7m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물(14.2㎎, 25%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.93 - 7.81 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H, MeOH 용매에 의해 희미하게 됨), 3.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H). LCMS m/z 409.2 [M+H]+.
인돌 프로판산의 제조를 위한 일반 경로
경로 A 내지 E는 이하의 화합물 21 내지 133의 제조에서 출발물질로서 사용하는 인돌 프로판산을 생성하기 위해 사용하는 전형적인 절차를 기재한다. 각 경로를 위한 상세한 실험 절차를 이하에 언급하는 실시예에 기재한다.
인돌 제조 경로 A: 알킨 결합 및 고리화(제조 S12 및 화합물 18 참조)
Figure pct00117
인돌 제조 경로 B: 할로겐화알킬을 이용하는 인돌 아릴화(화합물 20 및 55 참조)
Figure pct00118
인돌 제조 경로 C: 아릴 보론산을 이용하는 인돌 아릴화(화합물 87 대안의 제조 I 참조)
Figure pct00119
인돌 제조 경로 D: 피셔 인돌 합성(화합물 87 대안의 제조 II 참조)
Figure pct00120
인돌 제조 경로 E: 2-아미노 알킨 고리화 및 산화적 헥 반응(Heck Reaction)(화합물 116 참조)
Figure pct00121
화합물 21 내지 26
화합물 21 내지 26(표 3)을 아마이드 결합 반응을 통해 적절한 인돌 프로판산 및 아민으로부터 제조하였다. 화합물 1 또는 화합물 18의 제조에 기재한 바와 같은 아마이드 결합 시약, 예컨대, HATU 및 유기 염기(NEt3 또는 DIPEA)를 사용하였다. 이들 방법에 대한 임의의 변형을 표 3 및 수반하는 각주에 언급한다. 달리 언급되지 않는 한 인돌 프로판산을 경로 B에 따라 제조하였다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
화합물 27 내지 42
화합물 27 내지 42(표 4)를 아마이드 결합 반응을 통해 적절한 인돌 프로판산 및 적절한 아민으로부터 제조하였다. 화합물 1 또는 화합물 18의 제조에 기재한 바와 같은 아마이드 결합 시약, 예컨대, HATU 및 유기 염기(NEt3 또는 DIPEA)를 사용하였다. 대안적으로, CDMT/NMM 조건을 화합물 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이 사용하였다. 방법에 대한 임의의 변형을 표 4 및 수반하는 각주에 언급한다. 달리 언급되지 않는 한 인돌 프로판산을 경로 A에 따라 제조하였다.
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
화합물 43
3-[2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 43 )
Figure pct00131
3-[2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 43 )의 합성
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하여 상업적으로 입수 가능한 3-[2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]프로판산 C68 및 (3S)-3-아미노피롤리딘-2-온으로부터 화합물 43을 제조하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 3.3 (2H, 용매에 의해 희미하게 됨),3.20 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (dddd, J = 12.6, 8.8, 5.1, 3.7 Hz, 1H), 1.85 (ddt, J = 12.6, 10.3, 9.2 Hz, 1H). LCMS m/z 440.0 [M+H]+.
화합물 44
3-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(44)
Figure pct00132
3-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 44 )의 합성
화합물 1에 기재한 바와 같은 방법을 이용하여 3-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-3-일)프로판산 C69 및 S2로부터 화합물 44를 제조하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.52 (m, 2H). LCMS m/z 398.1 [M+H]+.
화합물 45
3-[5-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 45 )
Figure pct00133
3-[5-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 45 )의 합성
DMSO(5㎖) 중 3-[5-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 C70(30㎎, 0.09m㏖)(방법 A를 이용하여 제조), (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(13㎎, 0.1m㏖), HATU(50㎎, 0.13m㏖)의 혼합물에 NEt3(43㎕, 0.3m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피(C18 칼럼; 구배: 0.2% 폼산과 함께 수 중 10 내지 100% 아세토나이트릴)에 의한 정제로 생성물을 얻었다. (31.3㎎, 81%) 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.52 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 3H), 2.74 - 2.52 (m, 2H). LCMS m/z 416.1 [M+H]+.
화합물 46 내지 53
화합물 46 내지 53(표 5)을 아마이드 결합 반응을 통해 적절한 인돌 프로판산 및 적절한 아민으로부터 제조하였다. 화합물 1의 제조에 기재한 바와 같은 아마이드 결합 시약, 예컨대, HATU 및 유기 염기(NEt3 또는 DIPEA)를 사용하였다. 방법에 대한 임의의 변형을 표 5 및 수반하는 각주에 언급한다. 인돌 프로판산을 상업적으로 공급하거나, 경로 B에 따라 제조하였다.
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
화합물 54 및 화합물 55
3-[5-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 54 ) 및 3-[2-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 55 )
Figure pct00137
단계 1. 5-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌( C72 )의 합성
DMA(50㎖) 및 물(5㎖) 중의 1-플루오로-4-아이오도-벤젠(3㎖, 26.0m㏖), 5-벤질옥시-1H-인돌 C71(5.2g, 23.4m㏖), PdCl2(PPh3)2(600㎎, 2.3m㏖), 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔(4.5g, 47.3m㏖) 및 K2CO3(6.8g, 49.4m㏖)의 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3×50㎖). 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)에 의한 정제로 생성물(4.9g, 64%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H). LCMS m/z 318.0 [M+H]+.
단계 2. 메틸 3-[5-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트( C73 )의 합성
다이클로로에탄(6㎖) 중 5-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌 C72(455㎎, 1.4m㏖) 및 메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트(260㎕, 1.8m㏖)에 MeSO3H(200㎕, 3.1m㏖) 및 Et3SiH(700㎕, 4.4m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 pH 2까지 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 다이클로로메탄(3×30㎖)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc) 생성물을 얻었다(314㎎, 51%). 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 4H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.24 - 7.04 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.77 - 2.45 (m, 2H). LCMS m/z 404.2 [M+H]+.
단계 3. 3-[5-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산( C74 )의 합성
MeOH (3㎖), 3㎖ THF(3㎖) 및 물(5㎖) 중 메틸 3-[5-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트 C73(302㎎, 0.7m㏖), LiOH(166㎎, 6.9m㏖)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(50㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 HCl을 이용하여 pH 1까지 조절하고, CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 얻었다. (245㎎, 91%). 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.47 - 7.17 (m, 8H), 7.07 (ddd, J = 8.7, 6.2, 2.7 Hz, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.47 (m, 2H). LCMS m/z 390.1 [M+H]+.
단계 4. 3-[5-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 54 )의 합성
DMF(4㎖) 중 3-[5-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 C74(84㎎, 0.2m㏖), (3S)-3-아미노피롤리딘-2-온(30㎎, 0.3m㏖) 및 HATU(171㎎, 0.4m㏖)의 혼합물에 TEA(125㎕, 0.9m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 증발시켜 DMF를 제거하였다. 5M HCl(30㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 실리카겔 칼럼(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 20% MeOH)에 의한 정제로 생성물을 얻었다(91.2㎎, 89%). 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 8.53 - 8.15 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.56 - 4.31 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H, 용매에 의해 희미해진 피크), 3.17 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.1, 8.8, 4.6 Hz, 1H), 1.81 (dq, J = 12.4, 9.3 Hz, 1H). LCMS m/z 472.3 [M+H]+.
단계 5. 3-[2-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 55 )의 합성
방법 K: 탄소상 팔라듐 촉매된 수소화 MeOH(10㎖) 및 EtOAc(10㎖) 중 3-[5-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드 54(89㎎, 0.19m㏖), 5% Pd/C(20㎎)의 혼합물에 3시간 동안 H2의 50 psi의 수소화 조건을 실시하였다. Celite®를 통한 여과 및 진공 하의 농축으로 생성물(59㎎, 80%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.6, 1.8 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 3.3 (2H, 용매에 의해 희미해진 피크), 3.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.40 (dddd, J = 12.4, 8.8, 5.3, 3.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.69 (m, 1H). LCMS m/z 382.1 [M+H]+.
화합물 56
3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 56 )
Figure pct00138
3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 56 )의 합성
DMSO(1㎖) 중 3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]프로판산 C75(42㎎, 0.13m㏖), 3-아미노피롤리딘-2-온(19㎎, 0.19m㏖) 및 HATU(77㎎, 0.2m㏖)의 혼합물에 NEt3(75㎕, 0.5m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피(C18 칼럼; 구배: 0.2% 폼산과 함께 H2O 중 MeCN)에 의한 정제로 생성물을 얻었다(37㎎, 69%) 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.27 - 7.05 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.70 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (dddd, J = 12.5, 8.8, 5.2, 3.6 Hz, 1H), 1.81 (ddt, J = 12.6, 10.4, 9.2 Hz, 1H). LCMS m/z 396.2 [M+H]+.
화합물 57 내지 61
화합물 57 내지 61(표 6)을 인돌 프로피온산 및 적절한 아민으로부터 아마이드 결합 반응을 통해 제조하였다. 화합물 57 내지 59의 제조에서 사용하는 3-[6,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산을 화합물 54에 기재한 방법을 이용하여 6,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌로부터 합성하였다. 화합물 1의 제조에 기재한 바와 같은 아마이드 결합 시약, 예컨대, HATU 및 유기 염기(NEt3 또는 DIPEA)를 사용하였다. 이들 방법에 대한 임의의 변형을 표 6 및 수반하는 각주에 언급한다.
Figure pct00139
Figure pct00140
화합물 62
N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]-3-(2-페닐-7-비닐-1H-인돌-3-일)프로판아마이드( 62 )
Figure pct00141
단계 1. 3-(2-페닐-7-비닐-1H-인돌-3-일)프로판산( C77 )의 합성
1,4-다이옥산(4㎖) 및 물(1㎖) 중 3-(7-브로모-2-페닐-1H-인돌-3-일)프로판산 C76(134㎎, 0.4m㏖), Pd(dppf)2Cl2(33㎎, 0.04m㏖), K2CO3(165㎎, 1.2m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(126㎎, 0.8m㏖)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 1 M HCl(10㎖)을 첨가하고, 이어서, 추출하였다(3×CH2Cl2). 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18 칼럼; 구배: 0.1% TFA와 함께 수 중 10 내지 100%의 아세토나이트릴)에 의해 정제하여 생성물(28.5㎎, 25%)을 얻었다. LCMS m/z 292.0 [M+H]+.
단계 2. N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]-3-(2-페닐-7-비닐-1H-인돌-3-일)프로판아마이드( 62 )의 합성
DMSO(5㎖) 중 3-(2-페닐-7-비닐-1H-인돌-3-일)프로판산 C77(28.5㎎, 0.097m㏖), (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(14㎎, 0.12m㏖) 및 HATU(53㎎, 0.14m㏖)의 혼합물에 NEt3(45㎕, 0.3m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 역상 크로마토그래피(C18 칼럼; 구배: 0.2% 폼산과 함께 수 중 10 내지 100% 아세토나이트릴)에 의한 정제로 생성물(15㎎, 39%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.5, 1.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H). LCMS m/z 390.3 [M+H]+.
화합물 63 내지 70
실시예 62에 대해 기재한 방법을 이용하여 화합물 63 내지 70(표 7)을 상업적으로 입수 가능한 3-(7-브로모-2-페닐-1H-인돌-3-일)프로판산으로부터 제조하였다. 적절한 보론산 에스터 및 아민을 각 샘플에서 사용하였다. 모든 화합물을 역상 크로마토그래피(C18 Waters Sunfire 칼럼(30×150㎜, 5 마이크론)에 의해 정제하였다. 구배: 0.2% 폼산과 함께 수 중 10 내지 100%의 아세토나이트릴).
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
화합물 71 내지 87
화합물 71 내지 87(표 8)을 인돌 프로피온산 및 적절한 아민으로부터 아마이드 결합 반응을 통해 제조하였다. 화합물 1의 제조에 기재한 바와 같은 아마이드 결합 시약, 예컨대, HATU 및 유기 염기(NEt3 또는 DIPEA)를 사용하였다. 경로 A 또는 B에 따라 인돌 코어를 생성하였다. 일부 예에서, 피셔 인돌 합성 경로를 통해 인돌을 제조하였다. 이들 방법에 대한 임의의 변형을 표 8 및 수반하는 각주에 언급한다.
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
화합물 87의 대안의 제조 I(인돌 제조 경로 C)
Figure pct00151
단계 1. 2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌( C98 )의 합성
AcOH(200㎖)　중 인돌(5g, 42.7m㏖)　및　(4-플루오로페닐)보론산(8.96g, 64.0m㏖)의 교반 현탁액에 Pd(OAc)2.삼량체(1.44g, 6.4m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 O2-벌룬(balloon) 압력 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, EtOAc(500㎖)로 세척하였다. 여과액을 물, 포화 NaHCO3 용액, 염수 용액으로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 0-헵탄 중 10% EtOAc)에 의한 정제로 생성물을 수득하여, 2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌(5.5g, 61%)을 얻었다.　1H NMR (300㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 7.9 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H). LCMS m/z 212.4 [M+H]+.
단계 2. 메틸 (E)-3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트( C99 )의 합성
2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌(1.0g, 4.76m㏖) 및 메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트(0.81㎖, 5.7m㏖)를 다이클로로메탄(15㎖) 중에서 현탁시켰다. 트라이플루오로아세트산(2.00㎖, 26m㏖)을 주사기를 통해 빠르게 첨가하여, 맑은 갈색 용액을 생성하였다. 반응 혼합물을 40℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 다이클로로메탄(15㎖)으로 희석시켜 호박색 용액을 제거하고, 이를 포화 수성 NaHCO3(25㎖)로 세척하여 밝은 황색/밝은 호박색 2상 혼합물을 수득하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 (30㎖)로 세척하고, 이어서, 건조시키고(MgSO4) 여과시켰다. 혼합물을 질소 흐름 하에 밤새 농축시켰다. 조질의 생성물을 황색 분말로서 얻었다. 생성물은 최소 2-MeTHF에 용해되었고, 현탁액이 약간 혼탁하게 될 때까지 펜탄을 첨가하였다. 현탁액을 밤새 두고, 침전물을 여과시켰다. 필터 케이크를 헵탄(2×15㎖)으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 생성물을 황색 분말로서 얻었다. 메틸 (E)-3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트(1.30g, 86%). 1H NMR (300㎒, 클로로폼-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). LCMS m/z 295.97 [M+H]+.
단계 3. 메틸 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트( C100 )의 합성
EtOAc(350㎖)　중 메틸 (E)-3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트(7g, 0.02㏖)의 용액에 탄소상 팔라듐(4g, 10%w/w, 0.004㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 H2 분위기(방광압) 하에 교반하였다. Celite®의 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시키고, EtOAc(400㎖)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜　메틸 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(7.1g, 100%)를 얻었다. 1H NMR (300㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (s, 1H), 7.65 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.10 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 15.9 Hz, 2H). LCMS m/z 298.21 [M+H]+. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.　
단계 4. 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산( C101 )의 합성
THF(300㎖),　MeOH(300㎖)　및　H2O(250㎖) 중　메틸 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(14.4g, 0.05mol)의 교반 용액을 -10℃로 냉각시켰다. LiOH.H2O(10.1g, 0.24㏖)를 일부-방식으로 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 빙랭수(200㎖)를 첨가하고, pH를 1M HCl(400㎖, 차가운 용액)을 이용하여 pH~ 2까지 조절하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과 후, 건조시켜 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산(12.9g, 94%)을 얻었다.　1H NMR (400㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.65 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 16 Hz, 2H). LCMS m/z 284.21 [M+H]+.
단계 5. 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 87 )의 합성
DMF(270㎖) 중 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 C101(40g, 120.0m㏖) 및 (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(염산염) S2(23.8g, 156.0m㏖)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. CDMT(27.2g, 154.9m㏖) 및 NMM(53㎖, 482.1m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 물(140㎖)에 붓고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 여과 후, 고체를 물(50㎖)로 세척하였다. 고체를 가열(환류) 및 교반하면서 1:1 IPA/물(대략 400㎖, 모든 고체가 용해될 때까지) 중에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 실온까지 서서히 냉각시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여과를 위해 결정을 부수기 위해 교반하였다. 이어서, 결정을 여과시키고, 차가운 1:1 IPA/물로 린스하여 황갈색 고체(45g)를 얻었다. 고체를 IPA(200㎖) 중에 용해시키고, 80℃까지 가열하여 고체를 용해시켰다. 활성탄(10g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 Celite ®를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 40:60 IPA/물(350㎖)의 혼합물을 고체에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 가열하였다. 혼합물을 실온까지 5시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고체를 혼합물 내에서 침전시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 깔때기 상에서 1시간 동안 건조시키고, 이어서, 진공 하에 55℃에서 밤새 건조시켜 생성물인 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(36.6g, 79%)를 얻었다. 1H NMR (300㎒, 메탄올-d 4 ) δ 7.63 (ddt, J = 8.6, 5.1, 2.7 Hz, 3H), 7.35 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H). LCMS m/z 382.05 [M+H]+. 생성물은 NMR에 의해 0.23중량% IPA(잔여 용매 분석에 의해 1439ppm IPA)를 함유하였다. 순도는 (qNMR)에 의해 99.5%이다.
화합물 87의 대안의 제조 II(인돌 제조 경로 D)
Figure pct00152
단계 1. 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소-펜탄산( C104 )의 합성
다이클로로메탄(50㎖)　중 AlCl3(13.9g, 0.10㏖)의 교반 현탁액에 0℃에서 다이클로로메탄(100㎖) 중　테트라하이드로피란-2,6-다이온(5.93g, 0.05㏖)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 0℃에서 15분의 기간에 걸쳐 플루오로벤젠(5g, 0.05㏖)을　첨가하고, 점진적으로 실온이 되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(50㎖)에 교반 하에 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과시켜 밝은 황색 고체를 얻었다. 고체를 3% NaOH 용액(50㎖) 및 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석시켰다. 수성층을 분리시키고, 1N HCl을 이용하여 0℃에서 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 고체를 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소-펜탄산을 회백색 고체로서 얻었다. (6g, 53%).　1H NMR (300㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H). LCMS m/z 211.18 [M+H]+.
단계 2. 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산( C101 )의 합성
페닐하이드라진(염산염) (375.7g, 2.6㏖)을 오버헤드 교반기, 온도 프로브 및 환류 컨덴서를 구비한 12ℓ 3구 둥근 바닥 플라스크에서 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소-펜탄산(507.7g, 2.4㏖)과 합하였다. AcOH(5ℓ)를 첨가하였다. 교반을 개시하고, ZnCl2(605g, 4.44㏖)를 첨가하였다. 몇 분 후(하이드라진 중간체의 형성으로 인해) 백색 현탁액은 빠르게 걸쭉해졌다. 대략 500㎖의 여분의 AcOH를 첨가하여 교반을 도왔다. 이어서, 반응물을 100℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(대략 6ℓ)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(대략 8ℓ)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 후, 진공 하에 증발시켜 황금색 고체를 얻었다. 고체를 대략 4ℓ의 10% EtOAc/DCM과 함께 분쇄하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 50% 다이클로로메탄/헵탄(대략 1ℓ)으로 세척하였다. 필터 케이크를 40% EtOAc/다이클로로메탄(대략 2ℓ) 중에 용해시키고, 실리카겔 플러그를 거쳐서 여과시켰다. 생성물이 용해될 때까지(TLC(25% EtOAc/다이클로로메탄)에 의해 확인), 플러그를 40% EtOAc/다이클로로메탄으로 용리시켰다. 여과액을 진공 하에 증발시켜 382.6g의 회백색 고체(수확물 1)를 얻었다. 모든 여과액을 합하고, 진공 하에 증발시켰다. 남아있는 고체를 10% EtOAc/다이클로로메탄(대략 1ℓ) 중에 용해시키고, ISCO Torrent(10% EtOAc/다이클로로메탄의 등용매 구배) 상의 3㎏ 실리카겔 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이를 다이클로로메탄으로 슬러리화하고, 질소 스트림 하에 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 50% 다이클로로메탄/헵탄으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 244.2g의 생성물(수확물 2)를 얻었다. 종합하면, 수확물 둘 다 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산(626.8g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (300㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 3H), 7.11 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 3.17 - 2.85 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H)ppm. 19F NMR (282㎒, DMSO-d 6 ) δ -114.53ppm. LCMS m/z 284.15 [M+H]+.
단계 3. 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 87 )의 합성
질소 하의 3-L 3구 RBF는 150㎖ 첨가 깔때기 및 서모커플을 구비하였고, 이어서, 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산(77.2g, 228.6m㏖), (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(염산염) (36.6g, 239.9m㏖) 및 CDMT(44.2g, 251.7m㏖)을 장입하였다. DMF(320㎖)를 첨가하고, 오렌지색 슬러리를 -5℃(아세톤/염수/드라이 아이스)까지 냉각시켰다. NMM(88㎖, 800.4m㏖)를 75분에 걸쳐 깔때기에 첨가하여 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 슬러리를 -10 내지 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도까지 계속해서 2시간에 걸쳐 가온시켰다. 추가적인 시약을 첨가하고(초기량의 10%), 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 물(850㎖)을 60분에 걸쳐 첨가하고, 25℃ 미만(빙욕)에서 내부 온도를 유지하였다. 이런 느린 물 첨가는 생성물의 침전 전에 임의의 눈에 보이는 염의 완전한 용해를 가능하였다. 얻어진 걸쭉한 슬러리를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 물(3×500㎖)로 세척하였다. 고체를 공기 흐름 하에 주위 온도에서 건조시키고, 이어서, 결정화에 의해 정제하였다.
3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 87 )의 결정화
질소 분위기 하에, 첨가 깔때기 및 서모커플을 구비한 2-L, 3-구 플라스크에 IPA(225㎖, 2.5 vol) 중 조질의 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(89.5g)의 밝은 갈색 현탁액으로 채웠다. 슬러리를 50℃까지 가열하고, 고체의 거의 완전한 용해가 관찰될 때까지 물(675㎖, 7.5 vol)을 첨가하였다. 온도를 70℃까지 조절하여 완전한 용해를 달성하여, 맑은 호박색 용액을 수득하였다. 30분 후에, 열원을 제거하고, 혼합물을 주위 온도까지 주말에 걸쳐 냉각시키고, 조심해서 교반하는 한편, 질소 분위기를 유지하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, IPA:H2O = 1:2(2×300㎖, 2×3.3 vol)로 세척하고, 밤새 공기 흐름 하에 건조시켜 생성물인 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(84.8g, 92%)를 얻었다. 1H NMR (300㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.12 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 1H). LCMS m/z 382.15 [M+H]+.
3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 87 )의 결정화
첨가 깔때기 및 서모커플을 구비한 2-L, 3-구 플라스크에 IPA(225㎖, 1 vol) 중 조질의 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드의 밝은 갈색 현탁액으로 채웠다. 슬러리를 50℃까지 가열하고, 고체의 거의 완전한 용해가 관찰될 때까지 물(675㎖, 3 vol)을 첨가하였다(㎖). 온도를 70℃까지 질소 하에 증가시켰다(완전한 용해, 맑은 호박색 용액을 수득함). 30분 후에, 열을 제거하고, 혼합물을 주위 온도까지 주말에 걸쳐 냉각시키고, 조심해서 질소 분위기 하에 교반하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, IPA:H2O = 1:2(2×300㎖)로 세척하였다. 고체를 밤새 공기 흐름 하에 건조시켜 생성물인 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(84.8g, 92%)를 얻었다. 1H NMR (300㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.12 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 1H). LCMS m/z 382.15 [M+H]+.
화합물 87의 대규모 제조
Figure pct00153
단계 1. 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산( C101) 의 합성
C104(100.0g, 1.0 당량) 및 페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(72.2g, 1.05 당량)의 혼합물에 AcOH(800㎖, 8 vol)를 채웠다. 혼합물을 교반하고, 85℃까지 16시간 동안 가열하였다. 배취를 22℃까지 냉각시켰다. 진공을 적용하고, 70℃ 미만에서 대략 3의 총 용적까지 배취를 증류시켰다. 배취를 19 내지 25℃까지 냉각시켰다. 반응기를 iPrOAc(800㎖, 8 vol)로 채우고, 이어서, 물(800㎖, 8 vol)로 채웠다. 내부 온도를 20℃ 내지 25℃까지 조절하고, 2상 혼합물을 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 0.5시간 이상 동안 분리시켰다. 하부 수성층을 제거하였다. 1 N HCl(500㎖, 5 vol)을 반응기에 채웠다. 내부 온도를 20℃ 내지 25℃까지 조절하고, 2상 혼합물을 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 0.5시간 이상 동안 분리시켰다. 하부 수성층을 제거하였다. 반응기를 1 N HCl (500㎖, 5 vol)로 채웠다. 내부 온도를 20℃ 내지 25℃까지 조절하고, 2상 혼합물을 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 0.5시간 이상 동안 분리시켰다. 하부 수성층을 제거하였다. 물(500㎖, 5 vol)을 반응기에 채웠다. 내부 온도를 20℃ 내지 25℃까지 조절하고, 2상 혼합물을 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 0.5시간 이상 동안 분리시켰다. 하부 수성층을 제거하였다. 물(500㎖, 5 vol)을 반응기에 채웠다. 내부 온도를 20℃ 내지 25℃까지 조절하고, 2상 혼합물을 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 0.5시간 이상 동안 분리시켰다. 하부 수성층을 제거하였다. 유기상을 진공 하에 75℃ 미만에서 3의 총 용적까지 증류시켰다. 반응기를 톨루엔(1000㎖, 10 vol)으로 채웠다. 유기상을 진공 하에 75℃ 미만에서 5의 총 용적까지 증류시켰다. 반응기를 톨루엔(1000㎖, 10 vol)으로 채웠다. 유기상을 진공 하에 75℃ 미만에서 5의 총 용적까지 증류시켰다. 고체의 완전한 용해가 달성될 때까지, 얻어진 슬러리를 85℃의 내부 온도까지 가열하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 85℃에서 교반하고, 이어서, 19 내지 25℃의 내부 온도까지 5시간에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 25℃에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시켰다. 필터 케이크를 톨루엔(1×2 vol(200㎖) 및 1×1.5 vol(150㎖))으로 세척하였다. 고체를 60℃에서 질소 배합물로 진공 하에 건조시켜 생성물 C101(95.03g, 70%)을 얻었다.
재결정화에 의한 화합물 87의 형태 A로의 정제
iPrOAc 용매화물로서 화합물 87(iPrOAc 함량에 대한 보정 후 17.16g, 1.0 당량)을 반응기에 채웠다. IPA(77㎖, 4.5 vol) 및 물(137㎖, 8 vol)의 혼합물을 반응기에 채웠다. 슬러리를 75℃의 내부 온도까지 가열하였다. 배취를 25℃의 내부 온도까지 10시간에 걸쳐 냉각시키고, 이어서, 25℃에서 적어도 12시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시켰다. 필터 케이크를 36/64 IPA/물(2×52㎖, 2×3 vol)로 세척하였다. 고체를 60℃에서 질소 배합물로 진공 하에 건조시켜 화합물 87을 순수한, 결정질 형태(형태 A, 15.35g, 89%)로서 얻었다.
합성 절차
3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 C101(50g, 1.0 당량), S2 하이드로클로라이드(28.3g, 1.05 당량) 및 CDMT(34.1g, 1.1 당량)의 혼합물을 2-MeTHF(200㎖, 4 vol) 및 DMF(50㎖, 1 vol)와 함께 채우고, 혼합물을 교반하였다. 내부 온도를 13℃ 이하까지 조절하였다. 반응기를 NMM(64.5g, 3.5 당량)으로 1시간에 걸쳐 채우는 한편, 20℃ 이하의 내부 온도를 유지하였다. 내부 온도를 25℃까지 조절하고, 배취를 해당 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 배취를 10℃까지 냉각시키고, 물(250㎖, 5 vol)로 채운 한편, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 배취를 20 내지 25℃까지 가온시켰다. 교반을 중단하고, 상을 10분 동안 분리시켰다. 하부 수성상을 제거하였다. 수성층을 20 내지 25℃에서 2-MeTHF(2×200㎖, 2×4 vol)로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 10분 동안 혼합함으로써 20 내지 25℃에서 1 N HCl(500㎖, 10 vol)로 세척하고, 10분 동안 침강시켰다. 하부 수성상을 제거하였다. 유기상을 10분 동안 혼합함으로써 20 내지 25℃에서 0.25 N HCl(2×250㎖, 2×5 vol)로 세척하고, 각 세척 동안에 10분 동안 침강시켰다. 각 세척 후에 하부 수성상을 제거하였다. 유기상을 10분 동안 혼합함으로써 20 내지 25℃에서 물(250㎖, 5 vol)로 세척하고, 10분 동안 침강시켰다. 반응기를 20중량% Nuchar RGC®로 채우고, 4시간 동안 교반하였다. celite® 패트를 통해 반응 혼합물을 여과시켰다. 반응기 및 celite® 패드를 2-MeTHF로 린스하였다. 합한 유기물을 진공 하에 50℃ 미만에서 5의 총 용적까지 증류시켰다. 반응기를 iPrOAc(500㎖, 10 vol)로 채웠다. 유기상을 진공 하에 50℃ 미만에서 5의 총 용적까지 증류시켰다. 혼합물을 추가 iPrOAc(400㎖, 8 vol)로 채우고, 증류를 진공 하에 반복하였다. 혼합물을 추가 iPrOAc(250㎖, 5 vol)로 채우고, 75℃의 내부 온도로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 슬러리를 5시간에 걸쳐 25℃까지 냉각시키고, 12시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 필터 케이크를 iPrOAc(2×50㎖, 2×1 vol)로 세척하였다. 고체를 55 내지 60℃에서 진공 하에 질소 배합물로 건조시켜 화합물 87을 iPrOAc 용매화물(9.9% w/w iPrOAc를 포함하는 60.38g, 80.8% 수율)로서 얻었다.
화합물 87의 형태 A
화합물 87 수화물 형태는 건조 후에 탈수된, 순수 결정질 형태(형태 A)로 전환되었다.
화합물 87의 수화물 형태 A
IPA(4.5 vol) 및 물(8 vol)의 혼합물을 화합물 87(대략 2.5 내지 11중량% iPrOAc를 함유하는 iPrOAc 용매화물, 1.0 당량)에 첨가하였다. 슬러리를 75℃의 내부 온도까지 가열하고, 뜨겁게 여과시켰다. 여과액을 25℃까지 적어도 12시간 동안 냉각시켰다. 슬러리를 여과시켰다. 필터 케이크를 36/64 IPA/물(2×3 vol)로 세척하였다. 고체를 55 내지 60℃에서 질소 배합물로 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 수화물 형태로서 단리시켰다.
화합물 87의 IPAC 용매화물:
상기 기재한 대규모 합성으로 건조 후 대략 2.5 내지 11 중량%의 iPrOAc를 함유하는 iPrOAc 용매화물을 제공하였다.
화합물 87의 비정질 형태
대략 1g의 화합물 87을 22㎖의 아세톤 중에 용해시켰다. Genevac을 이용하여 용액을 증발시켰다. 얻어진 고체를 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켰다. 건조된 고체는 비정질 형태였다.
화합물 88
2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 88 )
Figure pct00154
단계 1. tert-뷰틸 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-아이오도-인돌-1-카복실레이트( C79 )
0℃에서 CHCl3(50㎖) 중 tert-뷰틸 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-카복실레이트 C78(3.1g, 8.9m㏖)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온(2.3g, 10.2m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 1-아이오도피롤리딘-2,5-다이온을 첨가하였다. 반응물을 포화 Na2SO3(20㎖)로 반응 중단시키고, 이어서, 물(30㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여 고체를 헵탄으로 세척하여 생성물을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(4.1g, 91%). LCMS m/z 472.9 [M+H]+.
단계 2. tert-뷰틸 3-(3-tert-뷰톡시-3-옥소-프로프-1-인일)-5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-카복실레이트( C80 )
아르곤 하에 tert-뷰틸 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-아이오도-인돌-1-카복실레이트 C79(262㎎, 0.6m㏖), K2CO3(153㎎, 1.1m㏖) 및 DME(4㎖)의 용액에 tert-뷰틸 프로프-2-이노에이트(349㎎, 2.8m㏖), PdCl2PPh3(38㎎, 0.05m㏖) 및 CuI(22㎎, 0.12m㏖)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 0 내지 15%의 EtOAc)에 의한 정제로 생성물(139㎎, 51%)을 얻었다. LCMS m/z 472.5 [M+H]+.
단계 3. tert-뷰틸 3-(3-tert-뷰톡시-1,1,2,2-테트라듀테리오-3-옥소-프로필)-5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-카복실레이트( C81 )
EtOAc(10㎖)를 tert-뷰틸 3-(3-tert-뷰톡시-3-옥소-프로프-1-인일)-5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-카복실레이트 C80(111㎎, 0.24m㏖) 및 탄소상 Pd(25㎎, 0.02m㏖)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 벌룬 압력에서 D2의 분위기로 처리하였다. 이어서, 시스템을 비우고, 이어서, D2(×3)로 다시 채우고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. Celite®를 통한 여과 및 농축으로 진공 하에 생성물(86㎎, 51%)을 얻었다. LCMS m/z 480.2 [M+H]+.
단계 4. 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산( C82 )
HCl(2㎖의 4M, 8.0m㏖)의 용액을 tert-뷰틸 3-(3-tert-뷰톡시-3-옥소-프로프-1-인일)-5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-카복실레이트 C81(86㎎)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산(48㎎, 51%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 323.3 [M+H]+. CH2Cl2(2㎖) 및 TFA(500㎕, 6.5m㏖) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100%의 EtOAc)에 의한 정제로 생성물(55㎎, 48%)을 얻었다. LCMS m/z 377.7 [M+H]+.
단계 5. 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 88 )
DMF(4㎖) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 C82(48㎎, 0.15m㏖) 및 [(5-클로로-3-옥시도-벤조트라이아졸-3-이움-1-일)-몰폴리노-메틸렌]-다이메틸-암모늄 헥사플루오로인산염(68㎎, 0.15m㏖)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DMF(500㎕) 중 (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(19㎎, 0.16m㏖) 및 4-메틸몰폴린(65㎕, 0.6m㏖)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(2㎖), 염수(2㎖)로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 0 내지 100%의 EtOAc)에 의한 정제로 생성물(32㎎, 48%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.77 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7.10 (m, 3H), 6.73 (ddd, J = 11.0, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H). LCMS m/z 422.5 [M+H]+.
화합물 89
2,3-다이듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(89)의 합성
Figure pct00155
단계 1. 메틸 2,3-다이듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트의 합성
질소 분위기 하에 EtOAc(4㎖) 중 메틸 (E)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트 C51(28㎎, 0.078m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐 촉매(9㎎, 0.008m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 벌룬 압력에서 D2의 분위기로 처리하였다. 이어서, 시스템을 비우고, 이어서, D2(×3)로 다시 채우고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. Celite®를 통한 여과 및 농축으로 진공 하에 생성물(26㎎, 82%)을 얻었다. LCMS m/z 335.4 [M+H]+.
단계 2. 2,3-다이듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산( C83 )의 합성
NaOH(500㎕의 2M, 1.0m㏖)를 THF (1㎖) 및 NaOH(2 M의 500㎕, 1.0m㏖) 중 메틸 2,3-다이듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로파노에이트(26㎎)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc 및 H2O를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 이를 추가적인 EtOAc(3×2㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(1×2㎖), 염수(1×2㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서, 농축건조시켜 생성물(25㎎, 92%)을 얻었다. LCMS m/z 321.3 [M+H]+.
단계 4. 2,3-다이듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 89 )의 합성
DMF(2㎖) 중 2,3-다이듀테리오-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 C83(28㎎, 0.09m㏖) 및 에틸(2E)-2-사이아노-2-하이드록시이미노-아세테이트(13㎎, 0.09m㏖)의 용액에 5분 동안 교반하고, 이어서, (5-클로로-3-옥시도-벤조트라이아졸-3-이움-1-일)-몰폴리노-메틸렌]-다이메틸-암모늄 헥사플루오로인산염(40㎎, 0.09m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서, DMF(500㎕) 중 (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(11㎎, 0.09m㏖) 및 4-메틸몰폴린(39㎕, 0.4m㏖)의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×2㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(1×2㎖), 염수(1×2㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물을 얻었다. (14㎎, 33%). 1H NMR (300㎒, CD3OD) δ 7.76 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.06 (m, 3H), 6.73 (ddd, J = 11.1, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.44 (m, 2H), 3.25 - 3.04 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.68 - 2.49 (m, 1H). LCMS m/z 419.5 [M+H]+.
화합물 90
(2S)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 90 )
Figure pct00156
단계 1. tert-뷰틸 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-[(2S)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로필]인돌-1-카복실레이트( C85 )
DME(6㎖) 중 3-브로모-N-tert-뷰틸-5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)인돌-1-카복스아마이드 C84(600㎎, 1.41m㏖), 메틸(2S)-3-브로모-2-메틸-프로파노에이트(200㎎, 1.1m㏖), 트리스(트라이메틸실릴)실란(265㎎, 1.1m㏖), 2,6-다이메틸피리딘 (380㎎, 3.5m㏖) 및 [Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6 (3㎎, 0.003m㏖)의 혼합물을 탈기시켰다. DME(2㎖) 중 NiCl2.(OMeCH2)2(10㎎, 0.05m㏖) 및 4,4'-다이-tert-뷰틸-2,2'-다이피리딜(10㎎, 0.04m㏖)의 혼합물을 제조하고, 100㎕의 이 혼합물을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 추가 1분 동안 탈기시키고, 이어서, 밤새 청색 LED 광으로 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)에 의한 정제로 생성물(600㎎, 26%)을 얻었다. 1H NMR　(400　MHz, 아세톤-d6) δ 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 6.97 (m, 3H), 6.80 (ddd, J = 11.9, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 1.12 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS m/z 448.1 [M+H]+.
단계 2. (2S)-3-[1-tert-뷰톡시카보닐-5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)인돌-3-일]-2-메틸-프로판산( C86 )
THF(10㎖) 중 tert-뷰틸 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-[(2S)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로필]인돌-1-카복실레이트 C85(350㎎, 0.8m㏖)의 용액에 LiOH(30㎎, 1.3m㏖)를 첨가한 다음, 물(3㎖)을 첨가하고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 물에 재용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 생성물을 TFA(5㎖) 및 CH2Cl2(5㎖) 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다(150㎎, 32%) LCMS m/z 334.4 [M+H]+.
단계 3. (2S)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 90 )
DMF(2㎖) 중 (2S)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-메틸-프로판산 C86(25㎎, 0.08m㏖)의 용액에 HDMC(33㎎, 0.07m㏖) 및 에틸 (2E)-2-사이아노-2-하이드록시이미노-아세테이트(12㎎, 0.08m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서, (3S)-3-아미노피롤리딘-2-온(10㎎, 0.1m㏖) 및 N-메틸 몰폴린(35㎎, 0.4m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 여과시키고, 역상 크로마토그래피(C18 칼럼; 구배: 0.1% TFA와 함께 H2O 중 MeCN)에 의해 정제하여 (20㎎, 47%)를 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.53 (m, 3H), 7.48 - 7.17 (m, 3H), 6.95 (ddd, J = 11.7, 9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 10.2, 8.3 Hz, 1H), 3.24 - 2.88 (m, 3H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.10 (dtd, J = 12.4, 6.2, 3.1 Hz, 1H), 1.39 (dq, J = 12.1, 9.2 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS m/z 416.2 [M+H]+.
화합물 91
(2S)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]-2-메틸-프로판아마이드( 91 )
Figure pct00157
(2S)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]-2-메틸-프로판아마이드( 91 )의 합성
화합물 91을 아민으로서 S2를 이용하여 화합물 90에 대해 기재한 바와 같이 C85 및 S2로부터 제조하였다. 역상 크로마토그래피(C18 칼럼; 구배: 0.1% TFA와 함께 H2O 중 MeCN)에 의한 정제로 생성물(25㎎, 36%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, 아세톤-d6) δ 10.73 (s, 1H), 7.86 - 7.61 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (ddd, J = 11.1, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.79 (m, 2H), 3.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.82 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 432.1 [M+H]+.
화합물 92
(2R)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 92 )
Figure pct00158
단계 1. 메틸 (2R)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-프로파노에이트( C86 )
0℃에서 CCl4(20㎖) 중 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌 C50(1000㎎, 4.0m㏖) 및 메틸 (2R)-옥시란-2-카복실레이트(500㎎, 4.9m㏖)의 용액에 SnCl4(6㎖의 1M, 6.0m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3로 반응 중단시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 0 내지 50% EtOAc)에 의한 정제로 생성물을 얻었다(200㎎, 10%). 1H NMR　(400　MHz, 아세톤-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 2H), 7.40 - 7.17 (m, 3H), 6.85 (ddd, J = 11.1, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H). LCMS m/z 350.4 [M+H]+.
단계 2. (2R)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-프로판산( C87 )
THF(8㎖) 중 메틸 (2R)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-프로파노에이트 C86(200㎎, 0.6m㏖)의 용액에 LiOH(22㎎, 0.92m㏖)를 첨가한 다음, 물(2㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 생성물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(150㎎, 46%). LCMS m/z 336.3 [M+H]+.
단계 3. (2R)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 92 )
DMF(2㎖) 중 (2R)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-프로판산 C87(53㎎, 0.1251m㏖)의 용액에 HDMC(65㎎, 0.14m㏖) 및 에틸 (2E)-2-사이아노-2-하이드록시이미노-아세테이트(20㎎, 0.14m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온 S2(16㎎, 0.14m㏖) 및 N-메틸 몰폴린(50㎎, 0.50m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피(C18 칼럼. 구배: 0.1% TFA와 함께 H2O 중 MeCN)에 의한 정제로 생성물(30㎎, 35%)을 얻었다. 1H NMR　(400　MHz, 아세톤-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 6.84 (ddd, J = 11.1, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 9.5, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.7, 3.2 Hz, 1H), 3.25 - 2.98 (m, 2H). LCMS m/z 434.1 [M+H]+.
화합물 93
(2R)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 93 )
Figure pct00159
(2R)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 93 )의 합성
화합물 93을 화합물 90에 기재한 바와 같이 (2R)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-프로판산 C87(25㎎, 0.06m㏖) 및 (3S)-3-아미노피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다. 역상 크로마토그래피(C18 칼럼. 구배: 0.1% TFA와 함께 H2O 중 MeCN)에 의한 정제로 생성물(10㎎, 30%)을 얻었다. 1H NMR　(400　MHz, 아세톤-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.05 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 6.82 (ddd, J = 11.0, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 14.7, 9.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.43 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H). LCMS m/z 418.5 [M+H]+.
화합물 94
(2S)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 94 )
Figure pct00160
(2S)-3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2-하이드록시-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 94 )의 합성
화합물 92의 제조에 대해 기재한 방식으로 화합물 94를 5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌 C50으로부터 3단계로 제조하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물(30㎎, 36%)을 얻었다. 1H NMR　(400　MHz, 아세톤-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.21 - 7.06 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 11.1, 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J = 9.6, 7.7, 2.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.7, 3.2 Hz, 1H), 3.23 - 2.96 (m, 2H). LCMS m/z 434.0 [M+H]+.
화합물 95
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2,2-다이플루오로-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 95 )
Figure pct00161
단계 1. 에틸 2,2-다이플루오로-5-(4-플루오로페닐)-5-옥소-펜타노에이트(C 91 )의 합성
아르곤 분위기 하에 MeCN(45㎖) 중 1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판올 C90(660㎎, 4.3m㏖)의 용액에 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트(3.5g, 17.2m㏖), CuI(84㎎, 0.4m㏖), 1,10-페난트롤린(158㎎, 0.9m㏖) 및 K2CO3(1.2g, 8.7m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 물을 이용하여 반응을 중단시키고, 이어서, EtOAc로 분배하였다. 수성층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다(3×). 합한 유기물을 포화 NaCl(3×)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 여과시켰다 농축시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)에 의한 정제로 생성물(389㎎, 29%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.46 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS m/z 275.2 [M+H]+.
단계 2. 에틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2,2-다이플루오로-프로파노에이트( C92 )의 합성
아세트산(4㎖) 및 톨루엔(4㎖) 중 에틸 2,2-다이플루오로-5-(4-플루오로페닐)-5-옥소-펜타노에이트 C91(389㎎, 1.4m㏖), (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진(염산염)(510㎎, 2.8m㏖) 및 염화아연(915㎎, 6.7m㏖)의 용액을 115℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 이어서, EtOAc와 물 간에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(3×)로 세척하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)에 의한 정제로 생성물(228.4㎎, 40%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.1, 5.3, 2.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 6.77 (ddd, J = 10.7, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 16.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 384.2 [M+H]+.
단계 3. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2,2-다이플루오로-프로판산( C93 )
THF(2㎖), MeOH (2㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2,2-다이플루오로-프로파노에이트 C92(210㎎, 0.5m㏖)의 용액에 LiOH(28㎎, 1.2m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서, 수성층을 1 M HCl을 이용하여 pH 3까지 산성화시킨 후에, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 생성물(155㎎, 80%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.8, 5.0, 2.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.10 (m, 6H), 6.78 (ddd, J = 10.7, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 17.1 Hz, 2H). LCMS m/z 356.0 [M+H]+.
단계 4. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2,2-다이플루오로-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 95 )
DMF(2㎖) 중 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-2,2-다이플루오로-프로판산 C93(25㎎, 0.07m㏖)의 용액에 에틸 (2E)-2-사이아노-2-하이드록시이미노-아세테이트(10㎎, 0.07m㏖) 및 HDMC(35㎎, 0.08m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온 S2(10㎎, 0.09m㏖) 및 N-메틸 몰폴린(35㎎, 0.4m㏖)을 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 역상 HPLC(C18 칼럼. 구배: 0.1% TFA와 함께 H2O 중 MeCN)에 의한 정제로 생성물(5㎎, 9%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, 아세톤-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.65 (m, 2H), 7.41 - 7.17 (m, 3H), 7.10 - 6.74 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 3.82 - 3.45 (m, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 1H). LCMS m/z 454.1 [M+H]+.
화합물 96
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]부탄산( 96 )
Figure pct00162
단계 1. 메틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]부타노에이트( C95 )의 합성
아세트산(1㎖) 및 톨루엔(1㎖) 중 메틸 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-펜타노에이트 C94(91㎎, 0.4m㏖)의 용액을 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진(염산염)(137㎎, 0.8m㏖)으로 처리한 후에 염화아연(235㎎, 1.7m㏖)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 115℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 이어서, EtOAc와 물 간에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 여과시켰다 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)에 의한 정제로 생성물(38.3㎎, 28%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.74 (ddd, J = 10.8, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 344.9 [M+H]+.
단계 2. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]부탄산( C96 )
THF(5㎖), MeOH(5㎖) 및 물(2㎖) 중 메틸 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]부타노에이트 C95 (392㎎, 1.1m㏖)의 용액에 LiOH(55㎎, 2.3m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 대략 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 이어서, 수성층을 1 M HCl을 이용하여 pH 3까지 산성화시키고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 생성물(350㎎, 93%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.74 (ddd, J = 10.7, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.58 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 334.1 [M+H]+.
단계 3. 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]부탄아마이드( 96 )
DMSO(2㎖) 중 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]부탄산 C96(30㎎, 0.09m㏖)의 용액에 HATU(69㎎, 0.2m㏖), TEA(63㎕, 0.5m㏖) 및 (3S)-3-아미노피롤리딘-2-온(14㎎, 0.14m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제로 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성물(19㎎, 49%)을 얻었다. 1H NMR　(300　MHz, CD3OD) δ 7.73 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.15 (m, 3H), 6.72 (ddd, J = 11.0, 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 14.1, 10.1, 8.8 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.3 (2H, 용매 피크에 의해 희미하게 됨) 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 1H), 1.86 (ddt, J = 12.5, 10.2, 9.1 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 3H). LCMS m/z 416.1 [M+H]+.
화합물 97
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]부탄아마이드( 97 )
Figure pct00163
3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]부탄아마이드( 97 )의 합성
DMF(1㎖) 중 3-[5,7-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]부탄산 C96(21㎎, 0.06m㏖)의 용액에 HATU(~ 36㎎, 0.09m㏖)를 첨가하고, 이어서, (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온 S2(~ 7.3㎎, 0.06m㏖) 및 DIPEA(대략 24.4㎎, 32.9㎕, 0.19m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 역상 크로마토그래피(C18 칼럼. 구배: 0.1% TFA와 함께 H2O 중 MeCN)에 의한 정제로 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성물(17.6㎎, 63%)을 얻었다. 1H NMR (400㎒, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 22.4, 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (q, J = 9.5, 8.7 Hz, 3H), 6.98 (td, J = 11.1, 10.3, 2.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.06 (ddt, J = 31.3, 15.8, 7.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.55 (1H, 용매에 의해 희미해진 피크), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z 432.1 [M+H]+.
화합물 98
3-[5,6-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 98 )
Figure pct00164
화합물 98을 인돌 제조 경로 A에 의해 6-브로모-3,4-다이플루오로-2-메틸-아닐린 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터, 이어서, 표준 방법 F(HATU)을 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로부터 제조한다. p-톨루엔 설폰산(pTSA)은 환원적 알킬화 단계에서 TFA를 대신하였다. 1H NMR (400㎒, CD3OD) δ 7.75 - 7.54 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.46 (d, J = 1.9 Hz, 3H). LCMS m/z 432.13 [M+H]+.
화합물 99
3-(5,6-다이플루오로-7-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 99 )
Figure pct00165
화합물 99를 인돌 제조 경로 A에 의해 6-브로모-3,4-다이플루오로-2-메틸-아닐린 및 에틴일벤젠으로부터, 이어서, 표준 방법 F(HATU)을 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로부터 제조한다. p-톨루엔 설폰산(pTSA)은 환원적 알킬화 단계에서 TFA를 대신하였다. LCMS m/z 414.15 [M+H]+.
화합물 100
3-[7-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 100 )
Figure pct00166
화합물 100을 인돌 제조 경로 A에 의해 2-브로모-6-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-아닐린 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터, 이어서, 표준 방법 F(HATU)을 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로부터 제조한다. p-톨루엔 설폰산(pTSA)은 환원적 알킬화 단계에서 TFA를 대신하였다. 1H NMR (300㎒, 메탄올-d4) d 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.24 (t, J = 54 Hz, 1H) 7.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 3H), 2.70 - 2.49 (m, 2H). LCMS m/z 450.16 [M+H]+.
화합물 101
3-[7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 101 )
Figure pct00167
화합물 101을 인돌 제조 경로 A에 의해 1-에틴일-4-플루오로-벤젠 및 2-플루오로-6-아이오도-4-(트라이플루오로메틸)아닐린으로부터, 이어서, 표준 방법 F(HATU)를 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로부터 제조한다. p-톨루엔 설폰산(pTSA)은 환원적 알킬화 단계에서 TFA를 대신하였다. 1H NMR (300㎒, 메탄올-d4) δ 11.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.49 (m, 2H). LCMS m/z 468.25 [M+H]+.
화합물 102 내지 107
적절한 상업적으로 입수 가능한 알킨 및 2-할로 아닐린으로부터의 인돌 제조 경로 A, 다음에 표준 방법 F를 이용하는 S2와의 아마이드 결합에 의해 화합물 102 내지 107(표 9)을 제조하였다. 역상 크로마토그래피(칼럼: C18. 구배: 0.1% 폼산 또는 0.2% TFA 개질제 중 하나와 함께 수 중 0 내지 100% MeCN)에 의한 정제로 생성물을 얻었다.
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
화합물 108
3-[2-(4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 108 )
Figure pct00171
화합물 108을 C109를 형성하기 위해 인돌 제조 경로 C를 이용한 후에, 표준 방법을 이용하여 S2와의 결합에 의해 인돌 C105 및 4-플루오로 보론산으로부터 제조하였다. 1H NMR (300㎒, CD3OD) δ 7.99 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 2H), 4.35 (td, J = 7.6, 6.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.49 (m, 2H). LCMS m/z 450.11 [M+H]+.
화합물 109
3-(6-플루오로-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 109 )
Figure pct00172
단계 1. 3-플루오로-N-[(E)-1-페닐에틸리덴아미노]아닐린( C111 )의 합성
EtOH(10㎖)　중 1-페닐에탄온(2g, 1.76㎖, 16.6m㏖)　및　(3-플루오로페닐)하이드라진(2.99g, 18.8m㏖)의 교반 용액에 촉매적 양의 아세트산(0.5㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15㎖×3) 및 물(10㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피(구배: 헥산 중 0 내지 5% EtOAc)에 의한 정제로 3-플루오로-N-[(E)-1-페닐에틸리덴아미노]아닐린(3.5g, 86%)을 얻었다.　1H NMR (300㎒, MeOD) δ 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.9, 2.4, 0.5 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.8, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 2H). LCMS m/z 229.0 [M+1]+.
단계 2. 6-플루오로-2-페닐-1H-인돌 ( C112 ) 및 4-플루오로-2-페닐-1H-인돌의 합성
자일렌(10㎖) 중　3-플루오로-N-[(E)-1-페닐에틸리덴아미노]아닐린(3.5g, 15.3m㏖)의 교반 용액에　질소로 10분 동안 탈기시키고, 이어서, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(10.9g, 9.5㎖, 76.7m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃까지 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 찬물(80㎖)로 반응 중단시키고, EtOAc(3×10㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에 증발시켜 조질의 물질을 얻었다. (헥산 중 0 내지 2 % EtOAc)를 이용하는 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 분리된 생성물 6-플루오로-2-페닐-1H-인돌 및 이성질체 4-플루오로-2-페닐-1H-인돌을 얻었다.
화합물 C112. 6-플루오로-2-페닐-1H-인돌 (700㎎, 21%).　1H NMR (400㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.64 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 10.7, 8.6, 2.4 Hz, 1H). LCMS m/z 212.2 [M+1]+.
4-플루오로-2-페닐-1H-인돌(250㎎, 5%).　1H NMR (400㎒, DMSO- d 6 ) δ 11.84 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.7, 7.8 Hz, 1H). LCMS m/z 212.0 [M+1]+.
단계 3. 에틸(E)-3-(6-플루오로-2-페닐-1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트( C113 )의 합성
밀봉관에서, 아세트산(5㎖)　중 6-플루오로-2-페닐-1H-인돌 C112(600㎎, 2.84m㏖)　및　에틸 (E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-에노에이트(488㎎, 0.4401㎖, 3.4m㏖)를　95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 조건에서 포화 NaHCO3 용액을 이용하여 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖) 사이에 배분하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 10% EtOAc/헥산을 이용하는 칼럼 실리카겔 상의 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬)에 의한 정제로 생성물인 에틸 (E)-3-(6-플루오로-2-페닐-1H-인돌-3-일)프로프-2-에노에이트(400㎎, 38%)를 얻었다. LCMS m/z 310.4 [M+H]+.
단계 4-6. 3-(6-플루오로-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 109 )의 제조
화합물 109를 C113으로부터 수소화(표준 방법 K에 따름), 에스터 가수분해(표준 방법 E에 따름) 및 표준 방법 F에 따른 S2와 C115의 결합에 의해 제조하였다.
1H NMR (300㎒, CD3OD) δ 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.9, 2.4, 0.5 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.8, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 2H). LCMS m/z 381.99 [M+H]+.
화합물 110
3-[2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 110 )
Figure pct00173
화합물 110을 C166으로부터 인돌 제조 방법 D(화합물 87의 대안의 제조에 대해 기재한 바와 같음)를 이용하여 (3-벤질옥시페닐)하이드라진을 제조하였다. 표준 방법 F에 따라 프로판산 C177과 S2의 결합, 다음에, 표준 방법 K(화합물 55에 대해 기재한 바와 같음)를 이용하는 수소화에 의한 벤질 보호기의 제거로 화합물 110을 얻었다. LCMS m/z 398.28 [M+H]+.
화합물 111
3-[2-(4-플루오로페닐)-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 111 )
Figure pct00174
화합물 111을 7-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌 및 (4-플루오로페닐)보론산으로부터, 인돌 제조 경로 C를 이용하고, 이어서, 표준 방법 F(HATU)를 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로 제조하였다. 1H NMR (300㎒, DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 - 3.92 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H). LCMS m/z 450.24 [M+H]+.
화합물 112
N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]-3-[2-페닐-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]프로판아마이드( 112 )
Figure pct00175
화합물 112를 7-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌 및 페닐 보론산으로부터, 인돌 제조 경로 C를 이용하고, 이어서, 표준 방법 F(HATU)를 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로 제조하였다. 1H NMR (300㎒, 메탄올-d4) δ 10.68 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.31 (m, 4H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.43 (m, 2H). LCMS m/z 431.96 [M+H]+.
화합물 113
3-[7-클로로-2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 113 )
Figure pct00176
화합물 113을 7-(클로로)-1H-인돌 및 (4-클로로 페닐) 보론산으로부터, 인돌 제조 경로 C를 이용하고, 이어서, 표준 방법 F(HATU)를 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로 제조하였다. 1H NMR (300㎒, CD3OD) δ 7.73 - 7.56 (m, 3H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.49 (m, 2H). LCMS m/z 432.03 [M+H]+.
화합물 114
3-(4-플루오로-2-페닐-1H-인돌-3-일)-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 114 )
Figure pct00177
화합물 114를 화합물 109의 제조에 대해 기재한 바와 같은 피셔 인돌 합성에 의해 3-플루오로페닐 하이드라진 및 1-페닐에탄온으로부터 제조하였다. 1H NMR (300㎒, CD3OD) δ 7.61 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.55 (m, 1H), 4.36 (td, J = 7.7, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.45 (m, 1H), 3.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 2H). LCMS m/z 381.149 [M+H]+.
화합물 115
N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]-3-[2-(2,3,5,6-테트라듀테리오-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]프로판아마이드( 115 )
Figure pct00178
단계 1. 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-5-옥소펜탄산( C121 )의 합성
무수 다이클로로메탄(50㎖) 중 글루타르산(22.6g, 197.8m㏖, 1 당량)의 용액에 5℃에서 무수 다이클로로메탄(500㎖) 중 염화알루미늄(58.0g, 435.1m㏖, 2.2 당량)의 현탁액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 플루오로벤젠-d 5(20g, 197.8m㏖, 1 당량)를 0 내지 5℃에서 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(1ℓ)에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 습식 필터 케이크를 포화 중탄산나트륨 용액(300㎖) 및 3% 수성 수산화나트륨 용액(300㎖) 중에 용해시키고, 다이클로로메탄(500㎖)으로 세척하였다. 수성층을 진한 염산 용액(300㎖)을 이용하여 pH 1까지 조절하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2×20㎖)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 목적하는 생성물(26.8g, 63% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-1H-인돌-3-일)프로판산(C122)의 합성
페닐하이드라진 하이드로클로라이드(19.1g, 132.1m㏖, 1.1 당량) 및 염화아연(27.8g, 204.1m㏖, 1.7 당량)을 실온에서 아세트산(500㎖) 중 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-5-옥소펜탄산(25.72g, 120.07m㏖, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이 반응의 앞쪽 실행(1.07g의 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-5-옥소펜탄산을 사용함)을 동일한 방식으로 진행시키고, 배취를 둘 다 워크업을 위해 합하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 갑압 하에 농축시켜 대부분의 아세트산을 제거하고, 잔사를 물(200㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(200㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는
Figure pct00179
Reveleris X2-UV 자동화 크로마토그래피 시스템(330 g Redisep 실리카겔 칼럼) 상에서 정제하여 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-1H-인돌-3-일)프로판산(37.0g)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 여전히 소량의 불순물을 함유하였다. 이 물질을 헵탄(100㎖) 중 50% 다이클로로메탄과 함께 분쇄하여 순수한 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-1H-인돌-3-일)프로판산(31.32g, 87% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3. 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-1H-인돌-3-일)-N-((3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드( 115 )의 합성
HATU (32.38g, 85.2m㏖, 1.3 당량) 및 트라이에틸아민(36.5㎖, 262.0m㏖, 4 당량)를 실온에서 다이메틸 설폭사이드(190㎖) 중 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-1H-인돌-3-일)프로판산(18.8g, 65.5m㏖, 1 당량) 및 (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-2-온(10.0g, 65.5m㏖, 1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(400㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(400㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리하는
Figure pct00180
Reveleris X2-UV 자동화 크로마토그래피 시스템(건조-장입을 이용하는 330g Redisep 실리카겔 칼럼) 상에서 정제하여, 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-1H-인돌-3-일)-N-((3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드(24.0g, 95% 수율, 94% 순도)를 황갈색 거품 고체로서 제공하였다. 이 반응의 앞쪽 실행(3.0g의 화합물 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-1H-인돌-3-일)프로판산을 사용함)을 동일한 방식으로 진행하여, 화합물 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-1H-인돌-3-일)-N-((3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드(3.3g, 82% 수율, 96% 순도)를 황갈색 거품 고체로서 제공하였다. 배취 둘 다로부터의 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-1H-인돌-3-일)-N-((3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드(총 27g)를 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 아세톤의 구배로 용리하는
Figure pct00181
Reveleris X2-UV 자동화된 크로마토그래피 시스템(건조-장입을 이용하는 330 g Redisep 실리카겔 칼럼) 상에서 추가로 정제하여 1㏖% 에틸 아세테이트를 함유하는 화합물 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-1H-인돌-3-일)-N-((3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드를 제공하였다. 이 물질을 아세토나이트릴(3×300㎖) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 진공 하에 45℃에서 3일 동안 건조시켜 화합물 3-(2-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4)-1H-인돌-3-일)-N-((3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판아마이드(17.8g, 99.7% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS m/z = 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400㎒, DMSO-d 6 ) δ = 11.17 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 1.2, 7.0, 8.1 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 1.0, 7.0, 7.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 6.8, 9.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H). 19F NMR (376㎒, DMSO-d 6 ) δ = -115.12 (s, 1F). 13C NMR (100㎒, DMSO-d 6 ) δ = 172.62, 172.61, 163.12, 160.69, 136.44, 133.53, 129.64, 129.60, 128.76, 122.06, 119.20, 119.10, 111.64, 111.35, 72.26, 58.28, 48.56, 37.05, 21.14, 1.60. 2H NMR (61㎒, DMSO-d 6 ) δ = 7.70 (br s), 7.39 (br s). 융점 = 108.3 - 113.7℃.
화합물 116
3-[2-(4-사이아노페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 116 )
Figure pct00182
단계 1. 4-[2-(2-아미노페닐)에틴일]벤조나이트릴( C124 )의 합성
2-아이오도아닐린(2g, 9.13m㏖), PdCl2(PPh3)2(320㎎, 0.46m㏖) 및　CuI(45㎎, 0.24m㏖)를 탈기된 Et3N(45㎖)에 용해시켰다.　4-에틴일벤조나이트릴(1.3g, 10.2m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, Et2O로 세척하고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 4-[2-(2-아미노페닐)에틴일]벤조나이트릴(2g, 94%)을 고동색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS m/z 219.3 [M+H]+.
단계 2. 뷰틸 (E)-3-[2-(4-사이아노페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트( C125 )의 합성
DMF(10㎖) 중　4-[2-(2-아미노페닐)에틴일]벤조나이트릴(250㎎, 1.15m㏖),　뷰틸 프로프-2-에노에이트(894㎎, 1㎖, 6.98m㏖),　PdCl2(10.0㎎, 0.06m㏖) 및　KI(100㎎, 0.6m㏖)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 공기의 존재 하에 반응을 수행하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Celite®를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 점성의 오일을 EtOAc(150㎖)에 취하였다. H2O(150㎖)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 H2O(3×100㎖), 염수(1×100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 고진공 하에 밤새 건조시켜 뷰틸 (E)-3-[2-(4-사이아노페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트(500㎎, 118%)를 갈색 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.　LCMS m/z 345.0 [M+H]+.
단계 3. 3-[2-(4-사이아노페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산(C 126 )의 합성
뷰틸 (E)-3-[2-(4-사이아노페닐)-1H-인돌-3-일]프로프-2-에노에이트(95.6㎎, 0.28m㏖)를　THF(3㎖)　및　MeOH(3㎖) 중에 용해시켰고, 이어서,　탄소상 팔라듐(44㎎, 10%w/w, 0.042m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 수소(벌룬 압력) 하에 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, celite®를 첨가하고, 고체를 여과시켰다. 여과액을 황색 오일로 농축시켰다. 이어서, 잔사를 THF(5㎖)　물(1㎖)　및　MeOH(2.5㎖)　중에 용해시켜 균질한 용액을 제공하였다. NaOH(110㎎, 2.8m㏖)를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 1M HCl(5㎖)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 수성층을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하고, 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 3-[2-(4-사이아노페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산(95㎎, 112%)을 황색 고체로서 제공하였다. 추가 정제를 수행하지 않았다. 생성물을 후속 반응에 직접 사용하였다.　1H NMR (500㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H).　LCMS m/z 290.7 [M+H]+.
단계 4. 3-[2-(4-사이아노페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 116 )의 합성
20㎖의 바이알을 3-[2-(4-사이아노페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산(125㎎, 0.43m㏖), (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(염산염)(105㎎, 0.69m㏖), DMF (1000㎕), 휴니그 염기(205㎎, 1.59m㏖) 및 HATU(303㎎, 0.80m㏖)로 채웠다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서, 물(20㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하고, 침전물이 형성되고, 이를 뷔히너(Buchner) 깔때기를 이용하여 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 추가적인 물(대략 20㎖)로 세척하고, 공기 건조시켰다. 역상 크로마토그래피(칼럼: C18. 구배: 0.1% 폼산과 함께 수 중 0 내지 100% MeCN)에 의한 정제로 생성물인 3-[2-(4-사이아노페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(111㎎, 64%)를 얻었다. 1H NMR (300㎒, 메탄올-d 4) δ 7.83 (s, 4H), 7.68 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H, 용매 피크에 의해 희미하게 됨), 3.10 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H). LCMS m/z 389.23 [M+H]+.
화합물 117 내지 126
화합물 117 내지 126(표 10)을 빌딩 블록 9-A(2-아이오도아닐린 또는 2-에틴일아닐린 중 하나) 및 빌딩 블록 9-B(적절한 아릴 알킨 또는 적절한 할로겐화아릴)의 소노가시라 결합에 의해 제조하였다. 화합물 116의 제조를 위해 기재한 경로를 경우 중 하나에서 사용하였다. 빌딩 블록 9-A 및 9-B를 상업적으로 입수 가능한 공급원으로부터 얻었다. 중간체 2-아미노 아릴 알킨(C124와 유사)을 2-아이오도아닐린의 적절한 알킨과의 소노가시라 결합에 의해, 또는 2-에틴일아닐린의 적절한 할로겐화아릴과의 소노가시라 결합에 의해 제조하였다. 2-아미노 아릴 알킨(C124와 유사)을 원-포트 분자내 아민-알킨 고리화로 처리하고, 화합물 116의 제조에 대해 기재한 바와 같은 뷰틸 프로프-2-에노에이트와의 산화적 헥 결합으로 처리하였다. 표준 방법 F에 따라 HATU를 이용하여 최종 아마이드 형성 단계를 수행하였다.
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
화합물 127
3-[2-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 127 )
Figure pct00189
화합물 127을 인돌 및 (3,5-다이플루오로페닐)보론산으로부터, 인돌 제조 경로 C를 이용하고, 이어서, 표준 방법 F(HATU)를 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로 제조하였다. 1H NMR (400㎒, CD3OD) δ 7.67 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (tt, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 9.7, 6.5, 1.1 Hz, 2H). LCMS m/z 400.14 [M+H]+.
화합물 128
3-[2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 128 )
Figure pct00190
화합물 128을 인돌 및 (4-클로로페닐)보론산으로부터, 인돌 제조 경로 C를 이용하고, 이어서, 표준 방법 F(HATU)를 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로 제조하였다. 1H NMR (300㎒, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 6.92 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.11 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H). LCMS m/z 398.09 [M+H]+.
화합물 129
3-[2-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 129 )
Figure pct00191
화합물 129를 인돌 및 (3,4-다이플루오로페닐)보론산으로부터, 인돌 제조 경로 C를 이용하고, 이어서, 표준 방법 F(HATU)를 이용하여 S2와의 아마이드 결합 형성으로 제조하였다. 1H NMR (300㎒, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 - 3.92 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 3.07 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H). LCMS m/z 400.08 [M+H]+
화합물 130
2-[[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]설판일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]아세트아마이드( 130 )
Figure pct00192
단계 1. 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]설판일아세테이트( C128 )의 합성
아세톤(10㎖) 중 에틸 2-설판일아세테이트(297.00㎎, 0.27㎖, 0.003㏖)의 교반 용액에 K2CO3(511.4㎎, 0.004㏖)을　실온에서 첨가하고, 이어서, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온(500㎎, 0.002㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃까지 가열하고, 온도를 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 빙랭한 물로 반응 중단시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]설판일아세테이트(520㎎, 81%)를 얻었다.　1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.30-1.25 (m, 3H). LCMS m/z 257.21 [M+H]+.
단계 2. 에틸 2-[[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]설판일]아세테이트( C129 )의 합성
AcOH(5.2㎖) 중　에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]설판일아세테이트(520㎎, 0.002㏖)의 교반 용액에 ZnCl2(177.17㎎, 0.0013㏖) 및　페닐하이드라진(227㎎, 0.21㎖, 0.002㏖)을　실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 125℃까지 가열하고, 온도를 16시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 반응을 중단시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 단리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 여과 후, 농축시켜, 에틸 2-[[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]설판일]아세테이트(590㎎, 72%)를 얻었다. LCMS m/z 330.25 [M+H]+.
단계 3. 2-[[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]설판일]아세트산( C130 )의 합성
THF(5.9㎖)　및　물(5.9㎖) 중　에틸 2-[[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]설판일]아세테이트(590㎎, 0.0014㏖)의 교반 용액에 실온에서 LiOH(수화물)(587㎎, 0.014㏖)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 빙랭한 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
수성층을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 세척하고, 수성 10% HCl로 산성화시키고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 2-[[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]설판일]아세트산(240㎎, 57%)을 얻었다.　1H NMR (400㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.30-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 3.38 (s, 2H). LCMS m/z 302.13 [M+H]+.
단계 4. 2-[[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]설판일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]아세트아마이드( 130 )의 합성
20㎖ 바이알을 자기 교반 막대, 2-[[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]설판일]아세트산(150㎎, 0.5m㏖), (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(염산염)(105㎎, 0.69m㏖), DMF(1000㎕), 휴니그 염기(205㎎, 1.59m㏖) 및 HATU(303㎎, 0.80m㏖)로 채웠다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서, 물(20㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하고, 침전물이 형성되고, 이를 뷔히너 깔때기를 이용하여 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 추가적인 물(대략 20㎖)로 세척하고, 공기 건조시키고, 이어서, 수집하였다.
역상 크로마토그래피(칼럼: C18. 구배: 0.1% 폼산과 함께 수 중 0 내지 100% MeCN)에 의한 정제로 생성물인 2-[[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]설판일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]아세트아마이드(145㎎, 72%)를 얻었다. 1H NMR (400㎒, 메탄올-d4) δ 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 5H), 4.08 - 3.84 (m, 3H), 3.40 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H).
LCMS m/z 400.16 [M+H]+.
화합물 131
3-[2-[4-(다이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 131 )
Figure pct00193
2-에틴일아닐린 및 1-브로모-4-(다이플루오로메틸)벤젠으로부터, 인돌 제조 경로 E를 이용한 후에, 표준 방법 F를 이용하는 S2의 아마이드 결합으로 화합물 131을 제조하였다. 1H NMR (300㎒, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.37 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.72 (d, J = 56.2 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 2H). LCMS m/z 414.21 [M+H]+.
화합물 132
3-[5-플루오로-2-페닐-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 132 )
Figure pct00194
2-브로모-4-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)아닐린 및 에틴일벤젠으로부터, 인돌 제조 경로 E를 이용한 후에, 표준 방법 F를 이용하는 S2의 아마이드 결합으로 화합물 132를 제조하였다. 1H NMR (300㎒, CD3OD) δ 7.76 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 3H), 2.69 - 2.49 (m, 2H). LCMS m/z 450.08 [M+H]+.
화합물 133
3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3R,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 133 )
Figure pct00195
3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 C101 및 S10으로부터, 화합물 2의 제조에 대해 기재한 바와 같은 표준 방법 G(CDMT)을 이용하여 아마이드 결합에 의해 화합물 133을 제조하였다. 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3R,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(147㎎, 79%). 1H NMR (400㎒, 메탄올-d 4 ) δ 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.34 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 2H). LCMS m/z 382.12 [M+H]+.
화합물 134
3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3R,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 134 )
Figure pct00196
3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 C101 및 S9로부터, 화합물 2의 제조에 대해 기재한 바와 같은 표준 방법 G를 이용하여 아마이드 결합에 의해 화합물 134를 제조하였다. 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3R,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(2.506g, 99%).1H NMR (400㎒, 메탄올-d 4 ) δ 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.35 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.12 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H). LCMS m/z 382.07 [M+H]+.
화합물 135
3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드( 135 )
Figure pct00197
3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]프로판산 C101 및 S1로부터, 화합물 2의 제조에 대해 기재한 바와 같은 표준 방법 G(CDMT)를 이용하여 아마이드 결합에 의해 화합물 135를 제조하였다. 3-[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S,4S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아마이드(155㎎, 82%). 1H NMR (400㎒, 메탄올-d 4 ) δ 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.34 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 5.0, 3.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 2H). LCMS m/z 382.12 [M+H]+.
실시예 2. 고체 상태 NMR 실험
Bruker-Biospin 4㎜ HFX 프로브를 구비한 Bruker-Biospin 400㎒ 와이드-보어(wide-bore) 분광계를 사용하였다. 회전 속도를 전형적으로 12.5㎑로 설정한 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning: MAS) 조건 하에 샘플을 4㎜ ZrO2 로터에 패킹한다. 13C 교차-편극(cross-polarization: CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해 1H MAS T1 포화 회복(saturation recovery) 이완 실험을 이용하여 양성자 이완(proton relaxation) 시간을 측정하였다. 19F MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해 19F MAS T1 포화 회복 이완 실험을 이용하여 플루오린 이완 시간을 측정하였다. 탄소 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간을 2㎳로 설정하였다. 선형 램프(50% 내지 100%)를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 외부 참조 샘플(글리신)에 대해 탄소 Hartmann-Hahn 매치를 최적화하였다. 대략 100㎑의 필드 강도와 함께 TPPM15 디커플링 순서를 이용하여 양성자 디커플링과 함께 탄소와 플루오린 스펙트럼을 둘 다 기록하였다.
화합물 2 형태에 대한 X-선 분말 회절
형태 A
X-선 분말 회절
실온에서 PIXcel 1D 검출기를 구비한 PANalytical Empyrean 회절계를 이용하여 형태 A의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 1)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 11에 열거한다.
Figure pct00198
고체 상태 NMR
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 형태 A의 13C CPMAS(도 2)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 12에 열거한다. 볼드체로 강조한 탄소 피크는 다음의 형태에 관해 형태 A에 대해 독특하다: 수화물 A, 수화물 C 및 비정질 형태.
Figure pct00199
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 형태 A의 19F MAS(도 3)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 13에 열거한다. 볼드체로 강조한 플루오린 피크는 다음의 형태에 관해 형태 A에 대해 독특하다: 수화물 A, 수화물 B, 수화물 C 및 비정질 형태.
Figure pct00200
열중량 분석
TA Instruments Q5000 TGA를 이용하여 형태 A의 열중량 분석을 측정하였다. TGA 서모그램(도 4)은 주위 온도로부터 열 분해까지 무시할 수 있는 중량 손실을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석
TA Instruments Discovery DSC를 이용하여 형태 A의 융점을 측정하였다. 서모그램(도 5)은 202℃에서 피크를 갖는 200℃의 용융 개시를 나타낸다.
IR 분광법
다이아몬드 ATR 샘플링 액세서리를 구비한 Thermo Scientific Nicolet iS50 분광기를 이용하여 형태 A의 IR 스펙트럼(도 6)을 수집하였다. 피크를 이하의 표 14에 열거한다. 볼드체로 강조한 플루오린 피크는 다음의 형태에 관해 형태 A에 대해 독특하다: 수화물 A, 수화물 B, 수화물 C 및 비정질 형태.
Figure pct00201
수화물 형태 A
X-선 분말 회절
밀봉관 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, 매사추세츠주 웨스트버러에 소재)를 구비한 PANalytical Empyrean 시스템을 이용하여 투과 방식으로 실온에서 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 기록하였다. 구리 방사선(1.54060Å)을 이용하여 45㎸의 전압 및 40㎃의 전류에서 X-선 발생기가 작동하였다. 분말 샘플을 마일러 필름이 있는 96웰 샘플 홀더에 두고, 기기에 장입하였다. 샘플을 0.0131303°의 단계 크기 및 단계당 49s로 약 3° 내지 약 40°2θ 범위에 걸쳐 스캐닝하였다.
실온에서 PIXcel 1D 검출기를 구비한 PANalytical Empyrean 회절계를 이용하여 수화물 형태 A의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 7)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 15에 열거한다.
Figure pct00202
고체 상태 NMR
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 수화물 형태 A의 13C CPMAS(도 8)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 16에 열거한다. 볼드체로 강조한 탄소 피크는 다음의 형태에 관해 수화물 형태 A에 대해 독특하다: 수화물 A, 수화물 C 및 비정질 형태.
Figure pct00203
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 수화물 형태 A의 19F MAS(도 9)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 17에 열거한다. 볼드체로 강조한 플루오린 피크는 다음의 형태에 관해 수화물 형태 A에 대해 독특하다: 수화물 A, 수화물 B, 수화물 C 및 비정질 형태.
Figure pct00204
열중량 분석
TGA 데이터를 TA Discovery 열중량 분석기(TA Instruments, 델라웨어주 뉴캐슬에 소재) 상에서 수집하였다. 대략 1 내지 10㎎의 중량을 갖는 샘플을 25℃로부터 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캐닝하였다. 데이터를 수집하고, Trios 분석 소프트웨어(TA Instruments, 델라웨어주 뉴캐슬에 소재)에 의해 분석하였다. 서모그램(도 10)은 최대 대략 75℃까지 대략 6.2%(w/w) 중량을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석:
TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, 델라웨어주 뉴캐슬에 소재)를 이용하여 DSC를 수행하였다. 인듐을 이용하여 기기를 캘리브레이션하였다. 대략 1 내지 10㎎의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 이용하여 크림핑한 밀폐된 팬에 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃로부터 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캐닝하였다. 데이터를 수집하고, Trios 분석 소프트웨어(TA Instruments, 델라웨어주 뉴캐슬에 소재)에 의해 분석하였다. 서모그램(도 11)은 대략 97℃, 대략 137℃, 대략 164℃, 185℃, 222℃에서 다중 흡열 및 발열 피크를 나타낸다.
수화물 형태 B
X-선 분말 회절
밀봉관 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, 매사추세츠주 웨스트버러에 소재)를 구비한 PANalytical Empyrean 시스템을 이용하여 투과 방식으로 실온에서 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 기록하였다. 구리 방사선(1.54060Å)을 이용하여 45㎸의 전압 및 40㎃의 전류에서 X-선 발생기가 작동하였다. 분말 샘플을 마일러 필름이 있는 96 웰 샘플 홀더에 두고, 기기에 장입하였다. 샘플을 0.0131303°의 단계 크기 및 단계당 49s로 약 3° 내지 약 40°2θ 범위에 걸쳐 스캐닝하였다.
실온에서 PIXcel 1D 검출기를 구비한 PANalytical Empyrean 회절계를 이용하여 수화물 형태 B의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 12)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 18에 열거한다.
Figure pct00205
고체 상태 NMR
다음의 파라미터를 이용하여 수화물 형태 A 및 수화물 형태 B의 혼합물의 19F MAS(도 13)를 275K에서 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 19에 열거한다. 볼드체로 강조한 플루오린 피크는 다음의 형태에 관해 수화물 형태 B에 대해 독특하다: 형태 A, 수화물 A, 수화물 C 및 비정질 형태.
Figure pct00206
수화물 형태 C
X-선 분말 회절
Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD를 이용하여 XRPD를 수행하였다. Panalytical Si 참조 표준 디스크에 대해 2θ 위치를 캘리브레이션하였다.
실온에서 PIXcel 1D 검출기를 구비한 PANalytical Empyrean 회절계를 이용하여 수화물 형태 C의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 14)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 20에 열거한다.
Figure pct00207
고체 상태 NMR
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 수화물 형태 C의 13C CPMAS(도 15)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 21에 열거한다. 볼드체로 강조한 탄소 피크는 다음의 형태에 관해 수화물 C에 대해 독특하다: 형태 A, 수화물 A 및 비정질 형태.
Figure pct00208
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 수화물 형태 C의 19F MAS(도 16)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 22에 열거한다. 볼드체로 강조한 플루오린 피크는 다음의 형태에 관해 수화물 C에 대해 독특하다: 형태 A, 수화물 A, 수화물 B 및 비정질 형태.
Figure pct00209
열중량 분석
TA Instrument로부터의 Discovery 550 TGA를 이용하여 TGA 데이터를 수집하였다. 서모그램(도 17)은 최대 대략 100℃까지 대략 2.5%(w/w) 중량을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석
TA Instrument로부터의 TA Q2000 DSC를 이용하여 DSC를 수행하였다. DSC를 인듐 참조 표준을 이용하여 캘리브레이션하고, 니켈 참조 표준을 이용하여 TGA를 캘리브레이션하였다. 서모그램(도 18)은 대략 112℃, 대략 145℃, 대략 189℃에서 다중 흡열 및 발열 피크를 나타낸다.
수화물 형태 D
X-선 분말 회절
Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD를 이용하여 XRPD를 수행하였다. Panalytical Si 참조 표준 디스크에 대해 2θ 위치를 캘리브레이션하였다. 수화물 형태 D의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 19)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 23에 열거한다.
Figure pct00210
열중량 분석:
TA Instrument로부터의 Discovery 550 TGA를 이용하여 TGA 데이터를 수집하였다. 서모그램(도 20)은 최대 대략 175℃까지 대략 2.4%(w/w) 중량을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석:
TA Instrument로부터의 TA Q2000 DSC를 이용하여 DSC를 수행하였다. DSC를 인듐 참조 표준을 이용하여 캘리브레이션하고, 니켈 참조 표준을 이용하여 TGA를 캘리브레이션하였다. 서모그램(도 21)은 대략 121℃, 대략 148℃, 대략 176℃, 대략 196℃에서 다중 흡열 및 발열 피크를 나타낸다.
수화물 형태 E
X-선 분말 회절
Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD를 이용하여 XRPD를 수행하였다. Panalytical Si 참조 표준 디스크에 대해 2θ 위치를 캘리브레이션하였다. 수화물 형태 E의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 22)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 24에 열거한다.
Figure pct00211
열중량 분석:
TA Instrument로부터의 Discovery 550 TGA를 이용하여 TGA 데이터를 수집하였다. 서모그램(도 23)은 최대 대략 150℃까지 대략 1.6%(w/w) 중량을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석
TA Instrument로부터의 TA Q2000 DSC를 이용하여 DSC를 수행하였다. DSC를 인듐 참조 표준을 이용하여 캘리브레이션하고, 니켈 참조 표준을 이용하여 TGA를 캘리브레이션하였다. 서모그램(도 24)은 ~107 ℃, 대략 127℃, 대략 150℃, 대략 177℃, 대략 195℃에서 다중 흡열 및 발열 피크를 나타낸다.
수화물 형태 F
X-선 분말 회절:
Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD를 이용하여 XRPD를 수행하였다. Panalytical Si 참조 표준 디스크에 대해 2θ 위치를 캘리브레이션하였다. 수화물 형태 F의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 25)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 25에 열거한다.
Figure pct00212
열중량 분석:
TA Instrument로부터의 Discovery 550 TGA를 이용하여 TGA 데이터를 수집하였다. 서모그램(도 26)은 최대 대략 175℃까지 대략 1.8%(w/w) 중량을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석:
TA Instrument로부터의 TA Q2000 DSC를 이용하여 DSC를 수행하였다. DSC를 인듐 참조 표준을 이용하여 캘리브레이션하고, 니켈 참조 표준을 이용하여 TGA를 캘리브레이션하였다. 서모그램(도 27)은 대략 174℃, 대략 177℃, 대략 197℃에서 다중 흡열 및 발열 피크를 나타낸다.
MTBE 용매화물
X-선 분말 회절
Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD를 이용하여 XRPD를 수행하였다. Panalytical Si 참조 표준 디스크에 대해 2θ 위치를 캘리브레이션하였다. MTBE 용매화물의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 28)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 26에 열거한다.
Figure pct00213
열중량 분석
TA Instrument로부터의 Discovery 550 TGA를 이용하여 TGA 데이터를 수집하였다. 서모그램(도 29)은 최대 대략 58℃까지 대략 1.0%(w/w)의 중량 손실, 및 대략 58℃로부터 대략 193℃까지 대략 8.0%(w/w)의 중량 손실을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석:
TA Instrument로부터의 TA Q2000 DSC를 이용하여 DSC를 수행하였다. DSC를 인듐 참조 표준을 이용하여 캘리브레이션하고, 니켈 참조 표준을 이용하여 TGA를 캘리브레이션하였다. 서모그램(도 30)은 대략 131 ℃, 대략 148℃, 대략 193℃에서 다중 흡열 및 발열 피크를 나타낸다.
DMF 용매화물
X-선 분말 회절
Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD를 이용하여 XRPD를 수행하였다. Panalytical Si 참조 표준 디스크에 대해 2θ 위치를 캘리브레이션하였다. DMF 용매화물의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 31)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 27에 열거한다.
Figure pct00214
열중량 분석:
TA Instrument로부터의 Discovery 550 TGA를 이용하여 TGA 데이터를 수집하였다. 서모그램(도 32)은 최대 대략 141℃까지 대략 8.9%(w/w) 중량을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석:
TA Instrument로부터의 TA Q2000 DSC를 이용하여 DSC를 수행하였다. DSC를 인듐 참조 표준을 이용하여 캘리브레이션하고, 니켈 참조 표준을 이용하여 TGA를 캘리브레이션하였다. 서모그램(도 33)은 대략 101℃, 대략 110℃, 대략 190℃에서 다중 흡열 및 발열 피크를 나타낸다.
비정질 형태
X-선 분말 회절:
Vantec-1 검출기를 구비한 Bruker Advance를 이용하여 반사법으로 실온에서 XRPD 패턴을 획득한다. 0.0144531°의 단계 크기 및 0.25초의 단계당 시간으로 연속 방식으로 3-40° 2-θ로부터 규소 샘플 홀더 상에서 샘플을 분석하였다. 샘플을 15 rpm에서 스피닝하였다. 비정질 형태의 분말 X-선 분말 회절 회절도(도 34)를 획득하였다.
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 비정질 형태의 고체 상태 NMR 13C CPMAS(도 35)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 28에 열거한다. 볼드체의 탄소 피크는 다음의 형태에 관해 비정질 형태에 대해 독특하다: 형태 A, 수화물 A, 수화물 C.
Figure pct00215
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 비정질 형태의 19F MAS(도 36)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 29에 열거한다. 볼드체로 강조한 플루오린 피크는 다음의 형태에 관해 비정질 형태에 대해 독특하다: 형태 A, 수화물 A, 수화물 B 및 비정질 형태.
Figure pct00216
시차 주사 열량측정법 분석
TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, 델라웨어주 뉴캐슬에 소재)를 이용하여 DSC를 수행하였다. 인듐을 이용하여 기기를 캘리브레이션하였다. 대략 1 내지 10㎎의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 이용하여 크림핑한 밀폐된 팬에 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃로부터 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캐닝하였다. 데이터를 수집하고, Trios 분석 소프트웨어(TA Instruments, 델라웨어주 뉴캐슬에 소재)에 의해 분석하였다. 서모그램(도 37)은 ~87℃의 유리 전이를 나타낸다.
화합물 87 형태에 대한 X-선 분말 회절
형태 A
X-선 분말 회절:
실온에서 PIXcel 1D 검출기를 구비한 PANalytical Empyrean 회절계를 이용하여 형태 A의 X-선 분말 회절도(도 38)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 30에 열거한다. 여기서 중단한다.
Figure pct00217
고체 상태 NMR
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 형태 A의 13C CPMAS(도 39)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 31에 열거한다. 볼드체로 강조한 탄소 피크는 다음의 형태에 관해 형태 A에 대해 독특하다: 수화물, IPAC 용매화물 및 비정질.
Figure pct00218
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 형태 A의 19F MAS(도 40)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 32에 열거한다.
Figure pct00219
열중량 분석
TA Instruments Q5000 TGA를 이용하여 형태 A의 열중량 분석을 측정하였다. TGA 서모그램(도 41)은 주위 온도로부터 열 분해까지 최소 중량 손실을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석
TA Instruments Discovery DSC를 이용하여 형태 A의 융점을 측정하였다. 서모그램(도 42)은 160℃에서 피크를 갖는 157℃의 용융 개시를 나타낸다.
수화물 형태
X-선 분말 회절
밀봉관 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, 매사추세츠주 웨스트버러에 소재)를 구비한 PANalytical Empyrean 시스템을 이용하여 투과 방식으로 실온에서 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 기록하였다. 구리 방사선(1.54060Å)을 이용하여 45㎸의 전압 및 40㎃의 전류에서 X-선 발생기가 작동하였다. 분말 샘플을 마일러 필름이 있는 96 웰 샘플 홀더에 두고, 기기에 장입하였다. 샘플을 0.0131303°의 단계 크기 및 단계당 49s로 약 3° 내지 약 40°2θ 범위에 걸쳐 스캐닝하였다.
실온에서 PIXcel 1D 검출기를 구비한 PANalytical Empyrean 회절계를 이용하여 수화물 형태 A의 X-선 분말 회절도(도 43)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 33에 열거한다.
Figure pct00220
단일 결정
화합물 87 수화물 형태의 단일 결정은 아이소프로필 알코올 및 물로부터 증가되었다. Cu Kα 방사선(λ=1.54178Å) 및 CMOS 검출기를 구비한 Bruker 회절계 상에서 100K에서 X-선 회절 데이터를 획득하였다. 구조를 풀고, SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 이용하여 다듬고, 결과를 이하의 표 34에 요약한다.
Figure pct00221
고체 상태 NMR
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 수화물 형태의 13C CPMAS(도 44)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 35에 열거한다. 볼드체로 강조한 탄소 피크는 다음의 형태에 관해 수화물 형태에 대해 독특하다: 형태 A, IPAc 용매화물 및 비정질.
Figure pct00222
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 수화물 형태 C의 19F MAS(도 45)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 36에 열거한다.
Figure pct00223
열중량 분석
TGA 데이터를 TA Discovery 열중량 분석기(TA Instruments, 델라웨어주 뉴캐슬에 소재) 상에서 수집하였다. 대략 1 내지 10㎎의 중량을 갖는 샘플을 25℃로부터 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캐닝하였다. 데이터를 수집하고, Trios 분석 소프트웨어(TA Instruments, 델라웨어주 뉴캐슬에 소재)에 의해 분석하였다. 서모그램(도 46)은 최대 대략 78℃까지 대략 9%(w/w) 중량을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석:
TA Instruments DSC Q2000를 이용하여 MDSC 곡선을 얻었다. 샘플을 1분 이내의 조절의 +/- 1℃로 35℃로부터 300℃까지 2℃/분의 가열 속도로 스캐닝하였다. 데이터를 수집하고, Trios 분석 소프트웨어(TA Instruments, 델라웨어주 뉴캐슬에 소재)에 의해 분석하였다. 서모그램(도 47)은 ~86℃ 및 ~158℃에서 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
IPAc 용매화물
X-선 분말 회절
밀봉관 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, 매사추세츠주 웨스트버러에 소재)를 구비한 PANalytical Empyrean 시스템을 이용하여 투과 방식으로 실온에서 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 기록하였다. 구리 방사선(1.54060Å)을 이용하여 45㎸의 전압 및 40㎃의 전류에서 X-선 발생기가 작동하였다. 분말 샘플을 마일러 필름이 있는 96 웰 샘플 홀더에 두고, 기기에 장입하였다. 샘플을 0.0131303°의 단계 크기 및 단계당 49s로 약 3° 내지 약 40°2θ 범위에 걸쳐 스캐닝하였다. IPAc 용매화물의 습식 샘플의 X-선 분말 회절 회절도(도 48)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 37에 열거한다.
Figure pct00224
IPAc 용매화물의 진공 건조 샘플의 X-선 분말 회절 회절도(도 49)를 획득하였다. 피크를 이하의 표 38에 열거한다.
Figure pct00225
고체 상태 NMR
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 IPAc 용매화물의 13C CPMAS(도 50)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 39에 열거한다. 볼드체로 강조한 탄소 피크는 다음의 형태에 관해 IPAc 용매화물에 대해 독특하다: 형태 A, 수화물 및 비정질.
Figure pct00226
Figure pct00227
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 IPAc 용매화물의 19F MAS(도 51)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 40에 열거한다. 볼드체로 강조한 플루오린 피크는 다음의 형태에 관해 IPAc 용매화물에 대해 독특하다: 형태 A, 수화물 및 비정질.
Figure pct00228
열중량 분석
TA Instruments Q5000 TGA를 이용하여 VX-179 형태 A의 열중량 분석을 측정하였다. 짧게 진공 건조한 샘플의 서모그램(도 52)은 최대 대략 200℃까지 대략 8%의 중량 손실을 나타낸다. 대략 1주 동안 진공 건조한 샘플의 서모그램(도 53)은 최대 대략 200℃까지 대략 6%의 중량 손실을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법 분석:
TA Instruments DSC Q2000를 이용하여 MDSC 곡선을 얻었다. 샘플을 1분 이내의 조절의 +/- 1℃로 35℃로부터 300℃까지 2℃/분의 가열 속도로 스캐닝하였다. 짧게 진공 건조된 샘플의 서모그램(도 54)은 대략 116℃에서의 1개를 포함하여 다중 흡열 피크를 나타낸다. 대략 1주 동안 진공 건조된 샘플의 서모그램(도 55)은 대략 116℃에서의 1개를 포함하여 다중 흡열 피크를 나타낸다.
비정질 형태
X-선 분말 회절:
밀봉관 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, 매사추세츠주 웨스트버러에 소재)를 구비한 PANalytical Empyrean 시스템을 이용하여 투과 방식으로 실온에서 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 기록하였다. 구리 방사선(1.54060Å)을 이용하여 45㎸의 전압 및 40㎃의 전류에서 X-선 발생기가 작동하였다. 분말 샘플을 마일러 필름이 있는 96 웰 샘플 홀더에 두고, 기기에 장입하였다. 샘플을 0.0131303°의 단계 크기 및 단계당 49s로 약 3° 내지 약 40°2θ 범위에 걸쳐 스캐닝하였다.비정질 형태의 X-선 분말 회절도(도 56)를 획득하였다.
고체 상태 NMR
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 비정질 형태의 13C CPMAS(도 57)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 41에 열거한다. 볼드체의 탄소 피크는 다음의 형태에 관해 비정질 형태에 대해 독특하다: 형태 A, 수화물 형태 및 IPAC 용매화물.
Figure pct00229
다음의 파라미터를 이용하여 275K에서 비정질 형태의 19F MAS(도 58)를 획득하였다: 12.5㎑ 스피닝; 참조 아다만탄 29.5ppm. 피크를 이하의 표 42에 열거한다. 볼드체로 강조한 플루오린 피크는 다음의 형태에 관해 비정질 형태에 대해 독특하다: 형태 A, 수화물 형태, 및 IPAc 용매화물.
Figure pct00230
실시예 3. 화합물의 APOL1 저해제 특성을 검출 및 측정하기 위한 분석
HEK 293 세포의 유도성 안정 클론을 이용한 예민한 APOL1 탈륨 분석
아포리포단백질 L1(APOL1) 단백질은 혈장막 내 칼륨-투과성 양이온 기공을 형성한다. APOL1 위험 변이체(G1 및 G2)는 HEK293 세포에서 G0보다 더 큰 칼륨 유동을 유도한다. 이 분석은 리간드-개폐 칼륨 통로를 통해 탈륨(Tl+)의 투과성을 이용한다. 염료는 칼륨 통로를 통해 전도된 Tl+에 대한 결합 시 밝은 형광 신호를 생성한다. Tl+ 신호의 강도는 개방 상태에서 칼륨 통로 수와 비례한다. 따라서, 이는 칼륨 통로 활성의 기능성 표시를 제공한다. 초기 염료-부하 단계 동안, 아세톡시메틸(AM) 에스터로서의 Tl+ 지시약 염료는 수동적 확산을 통해 세포에 유입된다. 세포질 에스터라제는 AM 에스터를 절단하고, 이의 활성 탈륨-민감 형태를 없앤다. 이어서, 세포를 Tl+로 자극한다. 분석에서 형광의 증가는 특이적으로 칼륨 통로를 통한(즉, APOL1 기공을 통한) 세포 내로의 Tl+의 유입을 나타내어, 칼륨 통로/기공 활성의 기능적 측정을 제공한다. G1 APOL1을 발현시키는 세포를 이용하여 탈륨 분석을 수행한다.
시약 및 물질
APOL1 세포(HEK T-Rex 안정 유도성 세포)
o HEK T-Rex 시스템
테트라사이클린(Tet) 유도성 포유류 발현 시스템.
전사를 조절하기 위해 Tet 리퍼레서를 안정하게 발현시킴.
전장 CMV 프로모터 하의 발현.
o 사용한 APOL1 안정 유도성 세포주 클론: G1 DC3.25
조직 배양 배지
o 세포 배양 배지
Figure pct00231
DMEM+10% FBS +P/S+5㎍/㎖ 블라스티시딘+1㎍/㎖ 퓨로마이신.
Figure pct00232
500㎖ DMEM + 55㎖ FBS+5㎖ P/S +280㎕ 블라스티시딘 S HCl(10㎎/㎖) +56㎕ 퓨로마이신(10㎎/㎖).
o 세포 분석 배지
Figure pct00233
2% FBS+페니실린 스트렙토마이신이 있는 DMEM.
시약:
Figure pct00234
Figure pct00235
물질
Figure pct00236
기기 및 장비
o Nuaire 세포 배양 후드, 카탈로그 번호 540-600
o 37℃/5% CO 인큐베이터를 로봇 팔(Liconic: STX110)에 연결한다
o Molecular Devices FLIPRTetra 고속대량(High throughput) 세포 선별 시스템, 카탈로그 번호 FT0324, Molecular Devices
o ThermoFisher MultiDrop 384, 카탈로그 번호 5840300
o Biotek Microfill, 카탈로그 번호 ASF1000A-4145
o BioRad TC10 세포 계수기, 카탈로그 번호 145-0010
분석 절차
냉동 바이알로부터의 세포 스케일 업
o APOL1 G1 3.25(HEK293 T-Rex) 냉동 바이알: 바이알당 5백만개의 세포
o 단계 1, 제1일: 냉동 바이알을 T-225에 해동한다.
o 단계 2, 제5일: (85% 컨플루언트일 때): 플라스크당 3×106개의 세포로 1개의 T-225를 분할.
o 단계 3, 제8일: 이하에 기재하는 바와 같이 분석 플레이트에 대한 설정을 위해 세포를 분할.
세포 배양물
T-Rex APOL1 HEK 세포를 주당 2회 분할하여 배양 플라스크 표면적의 85% 이하의 컨플루언트 상태를 유지함. 25회 계대까지 세포를 유지할 수 있다.
o 세포 배양 배지
Figure pct00237
DMEM 고글루코스 + 10% FBS +P/S + 5㎍/㎖ 블라스티시딘 + 1㎍/㎖ 퓨로마이신.
Figure pct00238
500㎖ DMEM + 55㎖ FBS + 5㎖ P/S, + 280㎕ 블라시시딘 10㎎/㎖, +56㎕ 퓨로마이신 10㎎/㎖.
o 분석 배지
Figure pct00239
Opti-MEM은 Invitrogen으로부터의 혈청 배지를 감소시켰다.
제1일
세포 분석 플레이트의 제조
o 배양 배지를 흡인에 의해×㎠ T-플라스크로부터 제거한다.
o PBS 1×를 이용하여 실온에서 세포 단일층을 린스한다. 흡인에 의해 PBS를 제거한다.
o 트립신을 이용하여 세포를 트립신처리한다.
o 플라스크를 실온에서 2 내지 3분 동안 인큐베이션한다.
o 이어서, 완전 DMEM 배지를 첨가한다. 이어서, 세포 현탁액을 50㎖ Falcon 폴리프로필렌 관에 옮긴다.
o 이어서, 세포를 Biorad TC10 세포 계수기를 이용하여 계수하고, 필요한 양의 세포를 1200RPM에서 5분 동안 원심분리시킨다. 필요한 양은 1.3×106개의 세포/㎖ APOL1 T-Rex HEK 세포이다.
o 펠릿을 분석 배지에서 현탁시킨다.
o MultiDrop을 이용하여, 384-웰 검정, 투명, 편평 바닥 폴리-D 코팅 플레이트의 각 웰(웰당 총 26000개의 세포에 대응함)에 20㎕를 첨가한다.
o 다음의 부문에서 제조하는 바와 같은 테트라사이클린을 세포에 첨가한 후에 플레이팅하여 APOL1 발현을 유도한다.
o 플레이트를 실온에서 20 내지 30분 동안 둔 후에 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션시킨다.
테트라사이클린의 제조
o 테트라사이클린 저장액을 H2O 중 1㎎/㎖에서 제조하고, 분취하고, -20℃에서 저장한다.
o 분석을 위해 세포를 플레이팅한 날에, 테트라사이클린 작업 농도를 다음과 같이 준비한다:
Figure pct00240
5㎖ 분석 배지에서 50㎕ 저장액을 옮김으로써 테트라사이클린 저장액을 100X로 사전희석시켜 10㎍/㎖ 중간 저장액을 제공한다.
Figure pct00241
이하의 표 43에 따른 1× 테트라사이클린 농도를 제공하기 위해 Biomek와 함께 세포 플레이트에 첨가하거나 세포 상에 직접 첨가한다면 테트라사이클린을 4×로 준비한다.
Figure pct00242
제2일
탈륨 로딩 염료 및 세포 부하의 제조
칼륨 분석 키트 R8223에서의 FLIPR
o 장입 완충제의 제조:
1. 냉동기로부터 성분 A(염료) 및 성분 C(Pluronic) 각각의 하나의 바이알을 제거하고, 이어서, 실온까지 평형을 유지한다.
2. 벌크 키트에 대해, 성분 B로서 200㎖의 20mM HEPES + 1× HBSS, pH 7.4를 제조한다.
3. DMSO 중 성분 C 바이알의 내용물을 용해시키고, 교반함으로써 철저하게 혼합한다.
4. 성분 A(염료)의 바이알을 10㎖의 성분 B 완충제(HBSS 20mM HEPES)과 합한다.
5. 단계 3으로부터의 성분 C 용액을 단계 4로부터의 성분 A 용액과 합하고, 이어서, 바이알의 내용물이 용해될 때까지 1 내지 2분 동안 교반함으로써 혼합한다. 주: 내용물을 완전히 용해시켜 실험 사이의 재현성을 보장하는 것이 중요하다.
6. 벌크 키트 단독에 대해, 단계 5로부터의 용액을 남아있는 190㎖의 준비된 성분 B 완충제와 합하고, 이어서, 철저하게 혼합한다.
o 각각에 대해 10㎖의 준비된 염료를 첨가한다: 200㎕ 프로베네시드(Probenicid)(분석 플레이트에서 최종 2.5mM과 동일) 및 20㎕의 100mM 우아바인(분석 플레이트에서 100μM과 동일).
o 25㎕를 함유하는 분석 플레이트의 각 웰에 25㎕의 로딩 염료를 첨가한다. (멀티드롭 또는 마이크로필(microfill)을 이용하여) 로봇 팔에 연결한다.
o 30분 동안 실온에서 인큐베이션시킨다.
약물 플레이트의 준비 및 화합물의 분석 플레이트로의 전달
o 화합물을 분석 준비 플레이트(ARP)에 플레이팅한다. 도 1의 플레이트 레이아웃은 용량 반응에 대한 ARP에 대한 플레이트 맵을 나타낸다.
o 화합물을 20mM HEPES와 함께 20㎕ HBSS로 수화시킨다.
o 상기 기재한 탈륨 로딩 염료의 준비에 기재한 바와 같이 탈륨 민감성 염료를 로딩하고 30분 후에 분석 플레이트에 화합물을 옮긴다.
o 화합물을 최종 농도를 위해 1:500 비로 희석시킨다.
o FLIPR을 이용하여 화합물 전달을 행한다. 혼합: 3 스트로크, 5㎕/초의 속도로 10㎕, 높이 20㎕. 흡인: 5㎕/초의 속도로 10㎕, 높이 5㎕; 20㎜/초의 팁업(Tip up) 속도. 제공: 5㎕/초의 속도로 10㎕, 높이 10㎕; 20㎜/초의 액체 제거 속도.
o 30분 동안 실온에서 인큐베이션시킨다.
황산탈륨 공급원 플레이트의 제조
o 1× 염화물 완충제 중의 5× 황산탈륨 용액을 제조한다.
o 5㎖의 5× 탈륨 공급원 플레이트에 대해: 1㎖의 무 염화물 5×, 0.5㎖ Tl2SO4 50mM(최종 2mM 당량), 3.5㎖ H2O.
o 384-웰 Corning PP 둥근-바닥 플레이트(Costar, 카탈로그 번호 3656)에 제공.
o 각 플레이트 + 불용 체적에 대해 웰당 12.5㎕가 필요함.
o 잠시 교반함.
FLIPR 384-헤드 상의 분석 개시
파라미터
o 여기: 470 내지 495㎚; 방출: 515 내지 575㎚.
o 첨가 용적: 12.5㎕.
o 흡인: 20㎕/초의 속도로 12.5㎕, 높이 5㎕; 20㎜/초의 팁업 속도
o 제공: 20㎕/초의 속도로 12.5㎕, 높이 40㎕; 20㎜/초의 액체 제거 속도.
o 10초 동안의 판독 기준; 12.5㎕를 분석 플레이트에 전달.
o 60초 동안 초마다 판독.
o 탈륨 첨가 동안 헤드 상에 팁을 유지함.
데이터 분석
o 통계 파일: 17 내지 32 초의 보내기(Export) 기울기(속도).
o (Tet DMSO 없음) 및 (Tet DMSO) 대조군(각각 자극 및 중성 대조군을 설정)을 이용하여 분석함.
o 대조군에 비한 저해 탈륨 속도%를 계산한다.
o 데이터를 IC50(절반 최대 저해 농도) 및 최대 저해%로서 보고한다.
APOL1 재조합 단백질을 이용하는 트리파노소마 브루세이 브루세이(Trypanosoma brucei brucei) 용해 분석
트리파노소마 브루세이 브루세이는 인간, 고릴라 및 개코원숭이의 HDL 입자 내 APOL1 단백질의 존재로 인해 이들에 면역이 되는 혈류 기생충이다. 단백질은 기생충의 편모 주머니에 위치된 TbHpHb 수용체를 통해 기생충에 의해 흡수되며, 기생충에 의한 수용체 내포작용을 촉발시키는 HDL 입자에 함유된 Hpr 단백질에 의해 결합된다.
내포작용 후에, HDL 입자를 함유하는 형성된 소수포는 초기 엔도솜으로부터 후기 엔도솜으로 성숙되고, 후속적으로, 리소좀으로 성숙된다. 소수포 내강에서 수반되는 pH 변화는 후기 엔도솜/리소좀의 막 내로의 APOL1 단백질의 삽입을 촉발하여, 리소좀 막 투과성부여(premeabilisation)를 촉발하고, 추가 하류의 사건으로서, 트리파노소마 용해를 촉발한다. 트리파노소마 브루세이 브루세이는 모두 3개의 APOL1 변이체(G0, G1 및 G2)에 의해 용해에 민감하다.
트리파노소마 브루세이 브루세이 용해 분석은 재조합 APOL1 단백질 변이체 다음에, 일반적인 대사 산화환원 지시약인 AlamarBlue 시약을 분석 웰에 첨가하는 것에 의한 생존도의 형광 검출 방법(AlamarBlue 분석)을 이용하는 기생충의 용해 분석이다.
간략하게, 청색, 수용성, 비독성 및 세포 투과성 분자이고, 흡광성이 이어질 수 있는, AlamarBlue 활성 화합물인 레자주린이 흡광성 또는 형광이 이어질 수 있는 적색 화합물인 레조루핀으로 다양한 경로에 의해 환원된다. 분석은 알려진 양의 파종된 트리파노소마/웰로 표준 곡선 상의 형광값(FLU)의 보간법에 의해 비처리 조건에 대한 용해 마지막에 생존도%(각 웰에 남아있는 살아있는 살아있는 트리파노소마%)의 계산을 가능하게 한다.
시약 및 물질
트리파노소마 브루세이 브루세이(ATCC, 카탈로그 번호 PRA-382)
o Lister 427 VSG 221 혈류 형태.
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
배지 시약
Figure pct00246
물질
Figure pct00247
장비
o E1-Clip 팁 피펫 12 통로 조정 가능한 2 내지 125㎕, 카탈로그 번호 4672070BT
o ThermoFisher MultiDrop 384, 카탈로그 번호 5840300
o 멀티드롭
o Agilent Bravo, 카탈로그 번호 G5409A
o Bravo
o SpectraMax M5
분석 준비 플레이트(Assay Ready Plate: ARP)
o ARP는 2가지 형식으로 된다:
2.5배 희석시킨 10mM 최종 상위 농도.
3배 희석시킨 5mM 최종 상위 농도.
Figure pct00248
둘 다 10점 용량 반응을 가짐.
Figure pct00249
검정 분석 플레이트 최종 0.1% DMSO.
Figure pct00250
검정 분석 플레이트에서 화합물을 1000배 희석시킴.
Figure pct00251
14종 화합물에 대해 2회 중복하여 각 플레이트를 설계한다.
o 최종 검정 분석 플레이트에서:
Figure pct00252
칼럼 1: 배지 단독(APOL1 없음) (100% 생존 가능)
Figure pct00253
칼럼 2 내지 23: 0.05㎍/㎖ APOL1(~EC90) (APOL1에 의해 10% 생존 가능)
Figure pct00254
칼럼 24: 0.1㎍/㎖ APOL1 (EC100) (대략 0% 생존 가능)
분석 절차
트리파노소마 브루세이 브루세이 배양물
프로토콜 A
단계 1, 제1일
o 세포를 35℃에서 2분 이하 동안 둔다.
o 20㎖의 사전 가온한 배지에서 하나의 바이알을 약하게 재현탁시키고, 37℃ 및 5% CO2에서 T75 플라스크를 인큐베이션시킨다.
o 동결건조제를 제거하지 않는다.
단계 2, 제4일
o 800xg에서 5분 동안 실온에서 원심분리시킨다.
o 1㎖ 배지에서 재현탁시킨다.
o 1:25배 희석물(10㎕/240㎕ 배지)을 제조한다.
o (기생충을 첨가한 후에) 혈구계수기 상에서 계수한다.
Figure pct00255
1 내지 2분 동안 기생충을 침강시킨다.
Figure pct00256
대략 100마리의 살아있는 기생충/16개의 그리드 또는 대략 25×106마리의 기생충/플라스크를 계수하여야 한다.
o 20㎖ 배지에서 1×106마리의 기생충/T75 플라스크를 첨가함으로써 기생충을 계대시킨다.
o 46.6㎖ 배지에서 2.33×106마리의 기생충/T175 플라스크를 첨가함으로써 기생충을 계대시킨다.
Figure pct00257
모든 T75 플라스크는 대략 1.5×384개의 웰 분석 플레이트에 충분하여야 한다.
Figure pct00258
모든 T175 플라스크는 대략 3.8×384개의 웰 분석 플레이트에 충분하여야 한다.
단계 3, 제6일
o 800xg에서 5분 동안 원심분리한다.
Figure pct00259
75개의 시작 플라스크당 3㎖ 분석 배지(페놀 레드 없음, FBS 없음)에서 재현탁시킨다.
Figure pct00260
175 플라스크당 7㎖ 분석 배지(페놀 레드 없음, FBS 없음)에서 재현탁시킨다.
o 1:25배 희석물을 제조한다.
o 혈구계수기에 의해 계수한다.
Figure pct00261
모든 T75 플라스크 설정은 대략 75×106 마리의 기생충/플라스크(배가시간 = 8.7 hr + 1 hr을 입증함)를 가져야 한다.
Figure pct00262
모든 T175 플라스크 설정은 대략 175×106 마리의 기생충/플라스크(배가시간 = 8.7 hr + 1 hr을 입증함)를 가져야 한다.
Figure pct00263
384 웰 플레이트당(웰당 120,000마리의 기생충으로) 46×106 마리의 기생충이 필요하다.
프로토콜 B
단계 1, 제1일
o 세포를 35℃에서 2분 이하 동안 해동시킨다.
o 20㎖의 사전 가온한 배지에서 하나의 바이알을 약하게 재현탁시키고, 37℃ 및 5% CO2에서 T75 플라스크를 인큐베이션시킨다.
o 동결건조제를 제거하지 않는다.
단계 2, 제2일
o 800xg에서 5분 동안 실온에서 원심분리시킨다.
o 1㎖ 배지에서 재현탁시킨다.
o 1:25배 희석물(10㎕/240㎕ 배지)을 제조한다.
Figure pct00264
1 내지 2분 동안 기생충을 침강시킨다.
Figure pct00265
대략 100마리의 살아있는 기생충/16개의 그리드 또는 플라스크당 대략 8×106마리의 기생충을 계수하여야 한다.
o 20㎖ 배지에서 T75 플라스크당 1.25×106마리의 기생충을 첨가함으로써 기생충을 계대시킨다.
Figure pct00266
모든 T75 플라스크 설정은 대략 1.5×384 웰 분석 플레이트를 가져야 한다.
Figure pct00267
모든 T175 플라스크 설정은 대략 3.8×384 웰 분석 플레이트를 가져야 한다.
단계 3, 제5일
o 800xg에서 5분 동안 원심분리한다.
Figure pct00268
T75개의 시작 플라스크당 3㎖ 분석 배지(페놀 레드 없음, FBS 없음)에서 재현탁시킨다.
Figure pct00269
T175개의 시작 플라스크당 7㎖ 분석 배지(페놀 레드 없음, FBS 없음)에서 재현탁시킨다.
o 1:25배 희석물을 제조한다.
o 혈구계수기에 의해 계수한다.
Figure pct00270
모든 T75 플라스크 설정은 플라스크당 대략 75×106 마리의 기생충(배가시간 = 7.7 hr + 1 hr을 입증함)를 가져야 한다.
Figure pct00271
모든 T175 플라스크 설정은 플라스크당 대략 175×106 마리의 기생충(배가시간 = 7.7 hr + 1 hr을 입증함)를 가져야 한다.
용해 분석 설정
APOL1 G1 단백질
o -70℃로부터의 1.2㎎/㎖ APOL1 단백질 저장액의 분취액을 제거한다.
o 실험에 필요한 양을 결정한다:
Figure pct00272
384 웰 플레이트당 11.5㎖의 0.1㎍/㎖ APOL1이 필요하다.
Figure pct00273
대조군에 대해 384 웰 플레이트당 0.5㎖의 0.2㎍/㎖ APOL1이 필요하다.
o 분석 배지(이제 120㎍/㎖)에 초기 1:10 희석물(10㎕/90㎕)을 만든다.
Figure pct00274
~EC50에 대해 0.05㎍/㎖의 최종 농도로 APOL1을 이용한다. 사용한 단백질의 각각의 새로운 로트에 대해 이 값을 결정할 필요가 있다.
Figure pct00275
0.1㎍/㎖의 2× APOL1 농도의 30㎖/웰을 첨가한다.
용액 A: 0.1㎍/㎖ 2× 저장액에 대해 10㎖ 중 8.33㎕(120㎍/㎖)를 측정한다.
용액 B: 0.2㎍/㎖ 2× 저장 대조군에 대해 10㎖ 중 16.67㎕ (120㎍/㎖)를 측정한다.
멀티드롭
o 검정 분석 플레이트(384 웰 검정 웰 투명 바닥, 카탈로그 번호 3762).
칼럼 1: 30㎕/웰의 분석 배지(APOL1 없음)를 제공함.
칼럼 2 내지 23: 30㎕/웰의 용액 A(0.1㎍/㎖ APOL1)를 제공함.
칼럼 24: 30㎕/웰의 용액 B(0.2㎍/㎖ APOL1)를 제공함.
o 저장 플레이트(폴리프로필렌 저장 플레이트, Corning® 카탈로그 번호 3656).
칼럼 1 내지 24: 웰당 80㎕ 분석 배지(APOL1 없음)(30㎖ 배지/플레이트)를 제공함.
Bravo: 화합물 전달
o 데크 상에 저장 플레이트, 분석 준비 플레이트(ARP) 및 검정 분석 플레이트를 둔다.
Figure pct00276
저장 플레이트로부터 ARP까지 20㎕를 옮기고, 혼합한다.
Figure pct00277
ARP로부터 검정 분석 플레이트까지 6㎕를 옮기고 혼합한다.
Figure pct00278
검정 분석 플레이트는 이제 트리파노소마 첨가를 위한 준비가 되어 있다.
트리파노소마 첨가:
일단 검정 분석 플레이트에 화합물이 첨가되면, 트리파노소마 브루세이 브루세이 배양 부문의 단계 3에 기재한 바와 같이 트리파노소마를 채취하기 시작한다.
o 트리파노소마를 계수하고, 분석 배지(페놀 레드 없음 및 FBS 없음)에서 5×106/㎖로 준비한다.
Figure pct00279
각각의 384 웰 플레이트(46×106/플레이트)에 대해 9.2㎖의 5×106 트리파노소마/㎖가 필요하다.
o E1-클립 다중통로 12 통로 2 내지 125㎕ 조절 가능 피펫을 이용하여 24㎕의 5×106개의 트리파노소마 혼합물을 384 웰 플레이트의 각 웰에 혼합한다.
o 일단 첨가가 완료되면, 액체를 보장하기 위해 표면 상의 탭 플레이트를 각 웰 내에 둔다.
o 대략 10초 동안 플레이트 진탕기 상에 플레이트를 두고, 균질한 분포를 보장하고, 점적이 임의의 가장자리에 남아 있지 않는 것을 보장하기 위해 진탕시켰다.
o 인큐베이터에서 밤새(16시간) 37℃ 및 5% CO2에 둔다.
o 각 웰은 60㎕:
30㎕ 2× APOL1 배지, 6㎕의 10X 화합물 및 24㎕의 트리파노소마 용액을 포함하여야 한다.
AlamarBlue 첨가
o 인큐베이터에서 밤새 16시간 후에, 냉장고에 저장한 보틀로부터 필요한 양의 AlamarBlue(2.3㎖/플레이트)를 제거하고, 37℃ 수욕에서 잠시 가온시킨다.
o E1-Clip 다중통로 12 통로 2 내지 125㎕ 조절 가능 피펫을 이용하여 6㎕/웰을 첨가한다.
o 빛으로부터 보호하고, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 2.5시간 동안 인큐베이션한다.
SpectraMax (Softmax Pro 6.4 소프트웨어, 여기: 555㎚, 방출: 585㎚) 상에서 판독
화합물 1 내지 135에 대한 효능 데이터
화학식 (I)의 화합물은 APOL1 활성의 저해제로서 유용하다. 이하의 표 9는 상기 기재한 절차(실시예 2A 및 2B에서 상기 기재한 분석)을 이용하여 화합물 1 내지 135의 IC50을 예시한다. 이하의 표 44에서, 다음의 의미를 적용한다. IC50에 대해: "+++"는 0.25μM 미만을 의미하고; "++"는 0.25μM 내지 1.0μM을 의미하며; "+"는 1.0μM 초과를 의미한다. N.D. = 결정되지 않음.
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
기타 실시형태
본 개시내용은 본 개시내용의 단지 예시적인 실시형태를 제공한다. 당업자는 개시내용 및 청구범위로부터, 다음의 청구범위에서 정해지는 바와 같은 본 개시내용의 정신 및 범주로부터 벗어나는 일 없이 다양한 변화, 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다.

Claims (138)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00284
    ,
    식 중:
    (i) 각각의 R 1 은
    할로겐기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    사이아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHC(O)아릴기,
    -C(O)NH아릴기,
    -NHC(O)헤테로아릴기,
    -C(O)NH헤테로아릴기,
    -NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHS(O)2아릴기,
    -S(O)2NH아릴기,
    -NHS(O)2헤테로아릴기,
    -S(O)2NH헤테로아릴기,
    -NHC(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHC(O)NH아릴기,
    -NHC(O)NH헤테로아릴기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
    벤질옥시, 벤질아미노 또는 벤질티오기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알켄일기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴기
    로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    2개의 R 1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C4-C8 사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 형성하며;
    (ii) 각각의 R 2 는
    할로겐기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    사이아노,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHC(O)아릴기,
    -C(O)NH아릴기,
    -NHC(O)헤테로아릴기,
    -C(O)NH헤테로아릴기,
    -NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHS(O)2아릴기,
    -S(O)2NH아릴기,
    -NHS(O)2헤테로아릴기,
    -S(O)2NH헤테로아릴기,
    -NHC(O)NHC1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHC(O)NH 아릴기,
    -NHC(O)NH 헤테로아릴기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    C2-C4 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기, 및
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
    로부터 독립적으로 선택되고;
    (iii) m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    (iv) n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    (v) Y는 2가 C1-C8 선형 및 분지형 환식 알킬기, 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알콕시기, 2가 C1-C8 선형 및 분지형 아미노알킬기, 및 2가 C1-C8 선형 및 분지형 티오알킬기로부터 선택되고, 상기 2가 알킬기, 2가 알콕시기, 2가 아미노알킬기 및 2가 티오알킬기는
    C1-C6 알킬기,
    아릴기,
    헤테로아릴기,
    할로겐기,
    하이드록시, 및
    아미노
    로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되며;
    (vi) R 3 및 R 4 각각은
    수소,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    할로겐기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
    로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬기 또는 카보닐기를 형성하며;
    (vii) R 5 및 R 6 각각은
    수소,
    티올,
    아미노,
    할로겐기,
    하이드록시,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHC(O)아릴기,
    -C(O)NH아릴기,
    -NHC(O)헤테로아릴기,
    -C(O)NH헤테로아릴기,
    -NHS(O)2C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -S(O)2NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHS(O)2아릴기,
    -S(O)2NH아릴기,
    -NHS(O)2헤테로아릴기,
    -S(O)2NH헤테로아릴기,
    -NHC(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    -NHC(O)NH 아릴기, 및
    -NHC(O)NH 헤테로아릴기
    로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    (viii) R 7 , R 8 및 R 9 각각은
    수소,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 티오알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로아미노알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로티오알킬기, 및
    C1-C6 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기
    로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00285
    ,
    식 중:
    (i) 각각의 R 1 은
    할로겐기,
    하이드록시,
    사이아노,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    C2-C4 선형, 분지형 및 환식 알켄일기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
    벤질옥시기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알켄일기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴기
    로부터 독립적으로 선택되며;
    (ii) 각각의 R 2 는
    할로겐기,
    사이아노,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알콕시기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알콕시기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기, 및
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
    로부터 독립적으로 선택되고;
    (iii) m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    (iv) n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    (v) Y는 2가 C1-C8 선형 및 분지형 알킬기 및 2가 C1-C8 선형 및 분지형 티오알킬기로부터 선택되되, 상기 2가 알킬기 및 2가 티오알킬기는
    C1-C4 알킬기,
    할로겐기, 및
    하이드록시
    로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되며;
    (vi) R 3 및 R 4 각각은
    수소,
    C1-C3 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    C1-C3 선형, 분지형 및 환식 하이드록시알킬기, 및
    C1-C3 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
    로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬기 또는 카보닐기를 형성하고;
    (vii) R 5 및 R 6 각각은
    수소,
    하이드록시,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기, 및
    -OC(O)C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기
    로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    (viii) R 7 , R 8 및 R 9 각각은
    수소,
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 알킬기, 및
    C1-C4 선형, 분지형 및 환식 할로알킬기
    로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, R 3 은 수소이고, R 4 는 수소인, 적어도 하나의 독립체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R 5 및 R 6 은 수소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 독립체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R 1 은 할로겐기로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 독립체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R 1 은 플루오로인, 적어도 하나의 독립체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R 2 는 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 독립체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 또는 2인, 적어도 하나의 독립체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 적어도 하나의 독립체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 적어도 하나의 독립체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 적어도 하나의 독립체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 C1-C4 알킬기, 할로겐기 및 하이드록시로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH2CH(CH3)-인, 적어도 하나의 독립체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 할로겐기 및 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
  16. 제1항 내지 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 1개의 할로겐으로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 할로겐은 플루오로인, 적어도 하나의 독립체.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 할로겐은 클로로인, 적어도 하나의 독립체.
  19. 제1항 내지 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 2개의 할로겐기로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
  20. 제19항에 있어서, 상기 할로겐기는 플루오로인, 적어도 하나의 독립체.
  21. 제19항에 있어서, 상기 할로겐기는 클로로인, 적어도 하나의 독립체.
  22. 제19항에 있어서, 상기 할로겐기는 플루오로 및 클로로인, 적어도 하나의 독립체.
  23. 제1항 내지 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 하나의 하이드록시로 치환되는 2가 에틸인, 적어도 하나의 독립체.
  24. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 C1-C4 알킬기, 할로겐기 및 하이드록시로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 티오메틸인, 적어도 하나의 독립체.
  25. 제1항 내지 제11항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 2가 티오메틸인, 적어도 하나의 독립체.
  26. 하기 화학식 II의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00286

    식 중:
    (i) 각각의 R 1 은
    할로겐기,
    사이아노,
    메틸,
    사이클로프로필,
    아이소프로필,
    C2-C3 선형 및 분지형 알켄일기,
    하이드록시프로필기,
    메톡시,
    다이하이드로퓨란기, 및
    퓨란기
    로부터 독립적으로 선택되고;
    (ii) 각각의 R 2 는
    플루오로,
    사이아노, 및
    메틸
    로부터 독립적으로 선택되며;
    (iii) m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    (iv) n은 0, 1 및 2로부터 선택되며; 그리고
    (v) Y는
    플루오로,
    메틸, 및
    하이드록시
    로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸 또는 2가 티오메틸이다.
  27. 제1항 또는 제26항에 있어서, 하기 화학식 IIIa의 화합물로부터 선택된, 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00287

    식 중:
    (i) 각각의 R 1 은
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    사이아노,
    메틸,
    사이클로프로필,
    에틸,
    하이드록시프로필,
    아이소프로필,
    프로펜-2-일,
    다이하이드로퓨란,
    퓨란, 및
    메톡시
    로부터 독립적으로 선택되고;
    (ii) 각 R 2 는
    플루오로,
    브로모,
    사이아노, 및
    메틸
    로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    (iii) Y는
    플루오로,
    메틸, 및
    하이드록시
    로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸 또는 2가 티오메틸이다.
  28. 제1항 또는 제26항에 있어서, 하기 화학식 IIIb의 화합물로부터 선택된, 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00288

    식 중:
    (i) 각각의 R 1 은
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    사이아노,
    메틸,
    사이클로프로필,
    에틸,
    하이드록시프로필,
    아이소프로필,
    프로펜-2-일,
    다이하이드로퓨란,
    퓨란, 및
    메톡시
    로부터 독립적으로 선택되고;
    (ii) 각 R 2 는
    플루오로,
    브로모,
    사이아노, 및
    메틸
    로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    (iii) Y는
    플루오로,
    메틸, 및
    하이드록시
    로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸 또는 2가 티오메틸이다.
  29. 제1항 또는 제26항에 있어서, 하기 화학식 IIIc의 화합물로부터 선택된, 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00289

    식 중:
    (i) 각각의 R 1 은
    플루오로,
    클로로,
    브로모,
    사이아노,
    메틸,
    사이클로프로필,
    에틸,
    하이드록시프로필,
    아이소프로필,
    프로펜-2-일,
    다이하이드로퓨란,
    퓨란, 및
    메톡시
    로부터 독립적으로 선택되고;
    (ii) 각 R 2 는
    플루오로,
    브로모,
    사이아노, 및
    메틸
    로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    (iii) Y는
    플루오로,
    메틸, 및
    하이드록시
    로부터 선택된 적어도 하나의 기로 선택적으로 치환되는 2가 에틸 또는 2가 티오메틸이다.
  30. 하기로부터 선택된 적어도 하나의 독립체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 임의의 앞서 언급한 것의 용매화물, 및 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301
  31. 하기 화합물 2의 형태 A:
    Figure pct00302
    .
  32. 제31항에 있어서, 도 1과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 형태 A.
  33. 제31항에 있어서, 형태 A는 9.5±0.2, 13.2±0.2, 14.4±0.2, 19.2±0.2, 19.5±0.2, 19.8±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2 및 28.6±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 형태 A.
  34. 제31항에 있어서, 178.7±0.2ppm, 154.4±0.2ppm, 127.8±0.2ppm, 125.2±0.2ppm, 102.0±0.2ppm, 59.3±0.2ppm, 38.9±0.2ppm 및 24.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 2의 형태 A.
  35. 제31항에 있어서, -116.0±0.2ppm, -119.7±0.2ppm, 및 -138.1±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 2의 형태 A.
  36. 제31항에 따른 화합물 2의 형태 A를 포함하는 조성물.
  37. 하기 화합물 2의 수화물 형태 A:
    Figure pct00303
    .
  38. 제37항에 있어서, 도 7과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 A.
  39. 제37항에 있어서, 12.2±0.2, 19.0±0.2, 19.1±0.2, 19.6±0.2, 20.2±0.2, 22.7±0.2, 24.2±0.2, 25.4±0.2 및 25.5±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 A.
  40. 제37항에 있어서, 177.5±0.2ppm, 157.7±0.2ppm, 128.9±0.2ppm, 95.4±0.2ppm, 36.9±0.2ppm, 23.0±0.2ppm, 및 22.3±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 A.
  41. 제37항에 있어서, -113.8±0.2ppm, -125.8±0.2ppm, 및 -132.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 A.
  42. 제37항에 따른 수화물 형태 A를 포함하는 조성물.
  43. 하기 화합물 2의 수화물 형태 B:
    Figure pct00304
    .
  44. 제43항에 있어서, 도 12와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 B.
  45. 제43항에 있어서, 3.8±0.2, 9.0±0.2, 9.3±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.8±0.2, 21.1±0.2, 24.6±0.2 및 26.8±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 B.
  46. 제43항에 있어서, -117.0±0.2ppm, -119.1±0.2ppm 및 -137.7±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 B.
  47. 제43항에 따른 화합물 2의 수화물 형태 B를 포함하는 조성물.
  48. 하기 화합물 2의 수화물 형태 C:
    Figure pct00305
    .
  49. 제48항에 있어서, 도 14와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 C.
  50. 제48항에 있어서, 3.7±0.2, 10.4±0.2, 10.7±0.2, 13.2±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 18.3±0.2, 21.8±0.2 및 24.9±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 C.
  51. 제48항에 따른 화합물 2의 수화물 형태 C를 포함하는 조성물.
  52. 제48항에 있어서, 178.2±0.2ppm, 127.2±0.2ppm, 116.9±0.2ppm, 71.6±0.2ppm, 57.6±0.2ppm, 49.6±0.2ppm, 35.5±0.2ppm 및 20.0±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 C.
  53. 제48항에 있어서, -109.9±0.2ppm, -111.5±0.2ppm, -113.0±0.2, -120.9±0.2, -121.8±0.2 및 -123.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 C.
  54. 하기 화합물 2의 수화물 형태 D:
    Figure pct00306
    .
  55. 제54항에 있어서, 도 19와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 D.
  56. 제54항에 있어서, 4.1±0.2, 5.0±0.2, 7.7±0.2, 8.2±0.2 및 15.2±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 D.
  57. 제54항에 따른 화합물 2의 수화물 형태 D를 포함하는 조성물.
  58. 하기 화합물 2의 수화물 형태 E:
    Figure pct00307
    .
  59. 제58항에 있어서, 도 22와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 E.
  60. 제58항에 있어서, 6.5±0.2, 7.7±0.2, 11.4±0.2, 14.3±0.2 및 18.9±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 E.
  61. 제58항에 따른 화합물 2의 수화물 형태 E를 포함하는 조성물.
  62. 화합물 2의 수화물 형태 F:
    Figure pct00308
    .
  63. 제62항에 있어서, 도 25와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 F.
  64. 제62항에 있어서, 3.8±0.2, 7.6±0.2 및 11.4±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 수화물 형태 F.
  65. 제62항에 따른 화합물 2의 수화물 형태 F를 포함하는 조성물.
  66. 하기 화합물 2의 MTBE 용매화물 형태:
    Figure pct00309
    .
  67. 제66항에 있어서, 도 28과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 MTBE 용매화물 형태.
  68. 제66항에 있어서, 6.0±0.2, 6.8±0.2, 8.4±0.2, 18.0±0.2, 19.4±0.2 및 20.2±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 MTBE 용매화물 형태.
  69. 제66항에 따른 화합물 2의 MTBE 용매화물 형태를 포함하는 조성물.
  70. 하기 화합물 2의 DMF 용매화물 형태:
    Figure pct00310
    .
  71. 제70항에 있어서, 5.6±0.2, 9.3±0.2, 15.3±0.2, 18.0±0.2 및 20.1±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 DMF 용매화물 형태.
  72. 제70항에 있어서, 도 31과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 DMF 용매화물 형태.
  73. 제70항에 따른 화합물 2의 DMF 용매화물 형태를 포함하는 조성물.
  74. 하기 화합물 2의 비정질 형태:
    Figure pct00311
    .
  75. 제74항에 있어서, 도 34과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 2의 비정질 형태.
  76. 제74항에 있어서, 174.7±0.2ppm, 161.3±0.2ppm, 130.2±0.2ppm, 120.9±0.2ppm, 74.7±0.2ppm, 및 20.5±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 2의 비정질 형태.
  77. 제74항에 있어서, -122.4±0.2ppm 및 -131.1±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 1개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 2의 비정질 형태.
  78. 하기 화합물 87의 형태 A:
    Figure pct00312
    .
  79. 제78항에 있어서, 도 38과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
  80. 제78항에 있어서, 4.7±0.2, 9.0±0.2, 14.2±0.2, 16.7±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.1±0.2, 22.9±0.2, 23.1±0.2 및 24.5±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
  81. 제78항에 따른 화합물 87의 형태 A를 포함하는 조성물.
  82. 제78항에 있어서, 128.3±0.2ppm, 122.0±0.2ppm, 58.4±0.2ppm, 및 38.4±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
  83. 제78항에 있어서, -110.9±0.2ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 형태 A.
  84. 하기 화합물 87의 수화물 형태:
    Figure pct00313
    .
  85. 제84항에 있어서, 도 43과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
  86. 제84항에 있어서, 9.3±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.3±0.2, 및 24.8±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
  87. 제84항에 있어서, 133.5±0.2ppm, 119.8±0.2ppm, 74.2±0.2ppm, 56.4±0.2ppm, 및 18.7±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
  88. 제84항에 있어서, -113.6±0.2ppm의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태.
  89. 제84항에 있어서, 다음과 같은 단일 결정 단위 격자를 특징으로 하는, 화합물 87의 수화물 형태:
    Figure pct00314
    .
  90. 제84항에 따른 수화물 형태를 포함하는 조성물.
  91. 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태:
    Figure pct00315
    .
  92. 제91항에 있어서, 도 49와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
  93. 제91항에 있어서, 5.0±0.2, 9.9±0.2, 11.5±0.2, 11.7±0.2, 12.0±0.2, 16.0±0.2, 18.8±0.2, 22.0±0.2 및 23.1±0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
  94. 제91항에 있어서, 178.3±0.2ppm, 178.0±0.2ppm, 177.5±0.2ppm, 173.2±0.2ppm, 171.5±0.2ppm, 138.1±0.2ppm, 137.9±0.2ppm, 135.9±0.2ppm, 132.2±0.2ppm, 131.4±0.2ppm, 119.1±0.2ppm, 118.7±0.2ppm, 109.8±0.2ppm, 108.9±0.2ppm, 107.4±0.2ppm, 77.1±0.2ppm, 76.8±0.2ppm, 76.0±0.2ppm, 68.5±0.2ppm, 33.9±0.2ppm, 및 20.8±0.2ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
  95. 제91항에 있어서, -107.1±0.2ppm, -107.4±0.2ppm, -108.0±0.2ppm, -114.5± 0.2ppm, -115.0±0.2ppm, -116.2±0.2ppm로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태.
  96. 제91항에 따른 화합물 87의 IPAc 용매화물 형태를 포함하는 조성물.
  97. 화합물 87의 비정질 형태:
    Figure pct00316
    .
  98. 제97항에 있어서, 도 56과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 87의 비정질 형태.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 독립체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  100. 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 독립체 또는 제100항에 따른 약제학적 조성물을 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  101. APOL1 활성의 저해 방법으로서, 상기 APOL1을 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 독립체 또는 제100항에 따른 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  102. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 독립체의 규소 유도체.
  103. 제102항의 규소 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  104. 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료 방법으로서, 제102항에 따른 규소 유도체 또는 제103항 따른 약제학적 조성물을 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  105. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 독립체의 붕소 유도체.
  106. 제105항의 붕소 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  107. 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료 방법으로서, 제105항에 따른 붕소 유도체 또는 제106항 따른 약제학적 조성물을 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  108. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 독립체의 인 유도체.
  109. 제108항의 인 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  110. 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료 방법으로서, 제108항에 따른 인 유도체 또는 제109항 따른 약제학적 조성물을 국소조각토리굳음증 및/또는 비당뇨성 신장 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  111. 하기 화학식 C51의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00317

    하기 화학식 C50의 화합물을
    Figure pct00318

    메틸 3,3-다이메톡시프로피오네이트 및 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 적어도 1종의 산은 트라이플루오로아세트산, 설폰산 및 무기산으로부터 선택된, 방법.
  113. 제112항에 있어서, 상기 설폰산은 메탄 설폰산, p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택된, 방법.
  114. 제112항에 있어서, 상기 무기산은 H3PO4, HCl 및 H2SO4로부터 선택된, 방법.
  115. 하기 화학식 C52의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00319

    하기 화학식 51의 화합물을
    Figure pct00320

    적어도 1종의 촉매적 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 적어도 1종의 촉매적 환원제는 불균질한 촉매적 환원제 및 균질한 촉매적 환원제로부터 선택된, 방법.
  117. 하기 화학식 S12의 화합물, 이의 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00321

    하기 화학식 C52의 화합물을
    Figure pct00322

    적어도 1종의 염기 또는 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  118. 제117항에 있어서, 상기 적어도 1종의 염기는 금속 수산화물로부터 선택된, 방법.
  119. 제118항에 있어서, 상기 금속 수산화물은 NaOH, KOH, CsOH 및 LiOH로부터 선택된, 방법.
  120. 하기 화합물 2, 이의 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00323

    하기 화학식 S12의 화합물을
    Figure pct00324

    하기 화학식 S2의 적어도 하나의 화합물
    Figure pct00325

    및 적어도 1종의 펩타이드 결합 형성 시약과 함께 포함하는 용액을 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 적어도 1종의 펩타이드 결합 형성 시약은 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(CDMT), 카보닐다이이미다졸(CDI), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 프로필포스폰산 무수물(T3P), 염화티오닐, SOCl2, 염화옥살릴, 아이소뷰틸 클로로포메이트(IBCF), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로인산염(HATU), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로인산염(HBTU) 및 피발로일 클로라이드로부터 선택된, 방법.
  122. 하기 화학식 C99의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00326

    하기 화학식 C98의 화합물을
    Figure pct00327

    메틸 3,3-다이메톡시프로피오네이트 및 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  123. 제122항에 있어서, 상기 적어도 1종의 산은 트라이플루오로아세트산, 설폰산 및 무기산으로부터 선택된, 방법.
  124. 제123항에 있어서, 상기 설폰산은 메탄 설폰산, 캠퍼설폰산, p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택된, 방법.
  125. 제123항에 있어서, 상기 무기산은 H3PO4, HCl 및 H2SO4로부터 선택된, 방법.
  126. 하기 화학식 C100의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00328

    하기 화학식 C99의 화합물을
    Figure pct00329

    적어도 1종의 촉매적 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  127. 제126항에 있어서, 상기 촉매적 환원제는 불균질한 촉매적 환원제 및 균질한 촉매적 환원제로부터 선택된, 방법.
  128. 하기 화학식 C101의 화합물, 이의 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00330

    하기 화학식 C100의 화합물을
    Figure pct00331

    적어도 1종의 염기 또는 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  129. 제128항에 있어서, 상기 적어도 1종의 염기는 금속 수산화물로부터 선택된, 방법.
  130. 제129항에 있어서, 상기 금속 수산화물은 NaOH, KOH, CsOH 및 LiOH인, 방법.
  131. 하기 화합물 87, 이의 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00332

    하기 화학식 C101의 화합물을
    Figure pct00333

    하기 화학식 S2의 적어도 하나의 화합물
    Figure pct00334

    및 적어도 1종의 펩타이드 결합 형성 시약과 함께 포함하는 용액을 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
  132. 제131항에 있어서, 적어도 1종의 펩타이드 결합 형성 시약은 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(CDMT), 카보닐다이이미다졸(CDI), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 프로필포스폰산 무수물(T3P), 염화티오닐, SOCl2, 염화옥살릴, 아이소뷰틸 클로로포메이트(IBCF), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로인산염(HATU), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로인산염(HBTU) 및 피발로일 클로라이드로부터 선택된, 방법.
  133. 하기 화학식 C104의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조방법으로서,
    Figure pct00335

    플루오로벤젠 화합물을 글루타르산 무수물 및 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  134. 하기 화학식 C101의 화합물, 이의 염, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서,
    Figure pct00336

    하기 화학식 C104의 화합물을
    Figure pct00337

    페닐 하이드라진 및 적어도 1종의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  135. 제134항에 있어서, 상기 적어도 1종의 산은 무기산, 설폰산 및 루이스산으로부터 선택된, 방법.
  136. 제135항에 있어서, 상기 무기산은 H3PO4, HCl 및 H2SO4로부터 선택된, 방법.
  137. 제136항에 있어서, 상기 설폰산은 메탄 설폰산, 캠퍼설폰산, p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택된, 방법.
  138. 제136항에 있어서, 상기 루이스산은 ZnCl2 및 ZnBr2로부터 선택된, 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11618746B2 (en) 2018-12-17 2023-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of APOL1 and methods of using same
CA3168909A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
WO2021158666A1 (en) * 2020-02-04 2021-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of apol1 inhibitor and methods of using same
KR20220151634A (ko) * 2020-03-06 2022-11-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Apol-1 의존성 국소 분절성 사구체경화증을 치료하는 방법
CA3190609A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
US20230119114A1 (en) * 2021-08-26 2023-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of apol1 inhibitors and methods of using same
WO2023101981A1 (en) * 2021-11-30 2023-06-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spirocyclic inhibitors of apol1 and methods of using same
US11976067B2 (en) 2022-01-18 2024-05-07 Maze Therapeutics, Inc. APOL1 inhibitors and methods of use
WO2023154344A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-methyl-4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same
WO2023194895A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyrrol derivatives as inhibitors of apolipoprotein l-1
WO2024040235A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Maze Therapeutics, Inc. Apol1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2801585B1 (fr) 1999-11-25 2002-02-15 Fournier Ind & Sante Nouveaux antagonistes des recepteurs de l'ii-8
AU2002211828A1 (en) 2000-10-02 2002-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
FR2824827B1 (fr) 2001-05-17 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-phenyl-1h-indole antagoniste des recepteurs de l'interleukine-8
FR2824826B1 (fr) 2001-05-17 2003-11-07 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8
CN1612866A (zh) 2001-11-14 2005-05-04 特瓦制药工业有限公司 无定形和结晶形的氯沙坦钾及其制备方法
WO2003104180A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Natco Pharma Limited Process for the preparation of 4-(4-fluorobenzoyl) butyric acid
US8053440B2 (en) * 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CN101801965B (zh) 2007-08-17 2014-07-30 株式会社Lg生命科学 作为细胞坏死抑制剂的吲哚化合物
US9101616B2 (en) 2009-05-29 2015-08-11 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
US10130632B2 (en) 2012-11-27 2018-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
WO2015048301A1 (en) * 2013-09-26 2015-04-02 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds
CA2959437C (en) 2014-08-27 2018-03-06 The Governing Council Of The University Of Toronto Cannabinoid type 1 receptor modulators
US10654838B2 (en) 2014-10-08 2020-05-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Aminopyridine compounds useful as inhibitors of protein prenylation
MX2018002402A (es) 2015-08-27 2018-04-11 Pfizer Compuestos de heteroarilo o arilo biciclicos fusionados como moduladores de la quinasa 4 asociada al receptor de la interleucina 1 (irak4).
US11618746B2 (en) 2018-12-17 2023-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of APOL1 and methods of using same
CA3168909A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
WO2021158666A1 (en) 2020-02-04 2021-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of apol1 inhibitor and methods of using same
KR20220151634A (ko) * 2020-03-06 2022-11-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Apol-1 의존성 국소 분절성 사구체경화증을 치료하는 방법
AU2021286666A1 (en) 2020-06-12 2023-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of APOL1 and use of the same
TW202214601A (zh) 2020-06-12 2022-04-16 美商維泰克斯製藥公司 Ａｐｏｌ１抑制劑之固體形式及其使用方法
CA3185604A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and use of the same
CA3190609A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same

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US11618746B2 (en) 2023-04-04
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