JP2022515369A - Ａｐｏｌ１の阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

Ａｐｏｌ１の阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１種の物質、その固体状態形態、それらを含む組成物、ならびに巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）及び／または非糖尿病性腎臓病（ＮＤＫＤ）の処置における使用が含まれるそれらを使用する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１８年１２月１７日に出願の米国仮出願第６２／７８０，６６７号の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が組み込まれる。
本開示は、アポリポタンパク質Ｌ１（ＡＰＯＬ１）を阻害し得る化合物、ならびにそれらの化合物を使用して巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）及び／または非糖尿病性腎臓病（ＮＤＫＤ）を処置する方法を提供する。幾つかの実施形態では、ＦＳＧＳ及び／またはＮＤＫＤは、２つの一般的なＡＰＯＬ１遺伝子バリアント（Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ）のうちの少なくとも１つに関連する。
ＦＳＧＳは、タンパク尿症及び腎機能の進行性の低下の原因となる、足細胞（糸球体臓側上皮細胞）の疾患である。ＮＤＫＤは、高血圧及び腎機能の進行性の低下を特徴とする疾患である。腎臓疾患の誘発におけるＧ１及びＧ２ ＡＰＯＬ１バリアントの因果的役割は、ヒト遺伝学的に支持されている。２つのＡＰＯＬ１リスクアレルを有する個体は、原発性（特発性）ＦＳＧＳ、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）関連ＦＳＧＳ、及びＮＤＫＤを発症するリスクが高い。現在、ＦＳＧＳ及びＮＤＫＤは、対症療法（レニンアンギオテンシン系の遮断薬を使用した血圧制御を含む）により管理され、ＦＳＧＳ及び重症タンパク尿を有する患者は、高用量のステロイドが提供され得る。コルチコステロイドは、少数の患者で寛解を誘発し、多数の副作用に関連する。これらの患者、特に、２つのＡＰＯＬ１リスクアレルを有する最近のサハラ以南のアフリカ系の個体は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）をもたらす急速な疾患の進行を経験する。従って、ＦＳＧＳ及びＮＤＫＤ処置のアンメットメディカルニーズが存在する。
本開示の一態様は、ＦＳＧＳ及びＮＤＫＤなどのＡＰＯＬ１により媒介される疾患の処置に用いられ得る、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、ならびに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質を提供する。例えば、少なくとも１種の物質は、式（Ｉ）：
Figure 2022515369000001
の化合物から選択され得、
式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
チオール、
アミノ、
シアノ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、またはベンジルチオ基、
３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
３～６員のヘテロシクロアルキル基、ならびに
５及び６員のヘテロアリール基から選択されるか；または
２つのＲ１基はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基を形成し；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
チオール、
アミノ、
シアノ、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ２～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択され；
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択され；
（ｖ） Ｙは、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分岐鎖アルキル基、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖アミノアルキル基、ならびに二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖チオアルキル基であって、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
アリール基、
ヘテロアリール基、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、及び
アミノから選択される少なくとも１つの基で任意に置換されている、当該二価のアルキル基、二価のアルコキシ基、二価のアミノアルキル基、及び二価のチオアルキル基から選択され；
（ｖｉ）Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
チオール、
アミノ、
ハロゲン基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択されるか、または
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはカルボニル基を形成し；
（ｖｉｉ）Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、
水素、
チオール、
アミノ、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、ならびに
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基から選択され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択される。
本開示の一態様では、式Ｉの化合物は、式（Ｉ）の化合物から選択され得、
式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ２～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、
３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
３～６員のヘテロシクロアルキル基、ならびに
５及び６員のヘテロアリール基から選択され；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
ハロゲン基、
シアノ、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択され；
（ｉｉｉ）ｍは、０～４から選択され；
（ｉｖ）ｎは、０～５から選択され；
（ｖ） Ｙは、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分岐鎖アルキル基であって、
Ｃ１～Ｃ４アルキル基、
ハロゲン基、及び
ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換されている、当該二価のアルキル基から選択され；
（ｖｉ）Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択されるか、または
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはカルボニル基を形成し；
（ｖｉｉ）Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、ならびに
－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基から選択され；
（ｖｉｉｉ） Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択される。
本開示の一態様では、式Ｉの化合物は、化合物１～１３５から選択され、その結果、少なくとも１種の物質は、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される。
幾つかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、ならびに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１～１３５から選択される少なくとも１種の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を含み得る。これらの組成物は、少なくとも１種の追加の活性医薬成分及び／または少なくとも１種の担体を更に含み得る。
本開示の別の態様は、ＦＳＧＳ及び／またはＮＤＫＤを処置する方法であって、処置の必要がある対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、ならびに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質、または当該少なくとも１種の物質を含む医薬組成物を投与することを含む、当該方法を提供する。幾つかの実施形態では、本方法は、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、ならびに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質を投与することを含む。
幾つかの実施形態では、処置方法は、処置の必要がある対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、ならびに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質と同じ医薬組成物中の少なくとも１種の追加の活性薬剤、または別個の組成物としての少なくとも１種の追加の活性薬剤のいずれかを投与することを含む。幾つかの実施形態では、本方法は、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質を、同一の医薬組成物中または別個の組成物中のいずれかの少なくとも１種の追加の活性薬剤と投与することを含む。
ＡＰＯＬ１を阻害する方法であって、阻害の必要がある対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、ならびに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質、または当該少なくとも１種の物質を含む医薬組成物を投与することを含む、当該方法も提供される。幾つかの実施形態では、ＡＰＯＬ１を阻害する方法は、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質、または当該少なくとも１種の物質を含む医薬組成物を投与することを含む。
化合物２の形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物２の形態Ａの固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物２の形態Ａの１９Ｆ ＭＡＳ（磁気回転角）スペクトルを示す。 化合物２の形態ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物２の形態ＡのＤＳＣ曲線を示す。 化合物２の形態ＡのＩＲスペクトルを示す。 化合物２の水和物形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物２の水和物形態Ａの固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物２の水和物形態Ａの１９Ｆ ＭＡＳ（磁気回転角）スペクトルを示す。 化合物２の水和物形態ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物２の水和物形態ＡのＤＳＣ曲線を示す。 化合物２の水和物形態ＢのＸＲＰＤスペクトルを示す。 化合物２の水和物形態Ａ及び水和物形態Ｂの混合物の１９Ｆ ＭＡＳ（磁気回転角）スペクトルを示す。 化合物２の水和物形態ＣのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物２の水和物形態Ｃの固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物２の水和物形態Ｃの１９Ｆ ＭＡＳ（磁気回転角）スペクトルを示す。 化合物２の水和物形態ＣのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物２の水和物形態ＣのＤＳＣ曲線を示す。 化合物２の水和物形態ＤのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物２の水和物形態ＤのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物２の水和物形態ＤのＤＳＣ曲線を示す。 化合物２の水和物形態ＥのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物２の水和物形態ＥのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物２の水和物形態ＥのＤＳＣ曲線を示す。 化合物２の水和物形態ＦのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物２の水和物形態ＦのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物２の水和物形態ＦのＤＳＣ曲線を示す。 化合物２のＭＴＢＥ溶媒和物のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物２のＭＴＢＥ溶媒和物のＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物２のＭＴＢＥ溶媒和物のＤＳＣ曲線を示す。 化合物２のＤＭＦ溶媒和物のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物２のＤＭＦ溶媒和物のＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物２のＤＭＦ溶媒和物のＤＳＣ曲線を示す。 化合物２の非晶質形態のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物２の非晶質形態の固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物２の非晶質形態の１９Ｆ ＭＡＳ（磁気回転角）スペクトルを示す。 化合物２の非晶質形態のＤＳＣ曲線を示す。 化合物８７の形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物８７の形態Ａの固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物８７の形態Ａの１９Ｆ ＭＡＳ（磁気回転角）スペクトルを示す。 化合物８７の形態ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物８７の形態ＡのＤＳＣ曲線を示す。 化合物８７の水和物形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物８７の水和物形態Ａの固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物８７の水和物形態Ａの１９Ｆ ＭＡＳ（磁気回転角）スペクトルを示す。 化合物８７の水和物形態ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物８７の水和物形態ＡのＤＳＣ曲線を示す。 化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物湿潤試料のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物真空乾燥試料のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物の固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物の１９Ｆ ＭＡＳ（磁気回転角）スペクトルを示す。 化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物短時間真空乾燥試料のＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物真空乾燥試料のＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物短時間真空乾燥試料のＤＳＣ曲線を示す。 化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物の真空乾燥試料のＤＳＣ曲線を示す。 化合物８７の非晶質形態のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。 化合物８７の非晶質形態の固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物８７の非晶質形態の１９Ｆ ＭＡＳ（磁気回転角）スペクトルを示す。 実施例３で使用されるプレートマップを示す。
定義
本明細書で使用する場合、用語「ＡＰＯＬ１」はアポリポタンパク質Ｌ１というタンパク質を意味し、用語「ＡＰＯＬ１」はアポリポタンパク質Ｌ１遺伝子を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ＦＳＧＳ」は、巣状分節性糸球体硬化症を意味し、これは、タンパク尿症及び腎機能の進行性の低下の原因となり、２つの一般的なＡＰＯＬ１遺伝子バリアント（Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ）に関連する、足細胞（糸球体臓側上皮細胞）の疾患である。
本明細書で使用する場合、用語「ＮＤＫＤ」は、非糖尿病性腎臓病を意味し、これは、重度の高血圧及び腎機能の進行性の低下を特徴とし、２つの一般的なＡＰＯＬ１遺伝子バリアント（Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ）に関連する。
本開示の化合物に言及する場合、用語「化合物」は、立体異性体の集まり（例えば、ラセミ化合物の集まり、シス／トランス立体異性体の集まり、または（Ｅ）及び（Ｚ）立体異性体の集まり）と明記しない限り、同一の化学構造を有する分子の集まりを指し、ただし、当該分子の構成原子内で同位体変化が起こり得る。従って、示される重水素を含む特定の化学構造で表される化合物は、その構造における指定の重水素位置のうちの１つ以上に水素原子を有する、より少ない量の同位体置換体も含有することが当業者に明らかであろう。本開示の化合物中のかかる同位体置換体の相対量は、当該化合物を作製するために使用される試薬の同位体純度、及び当該化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける同位体の取り込み効率が含まれる多数の因子に依存する。しかしながら、前述のように、かかる同位体置換体の相対量は、全体として化合物の４９．９％未満である。他の実施形態では、かかる同位体置換体の相対量は、全体として化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満である。
本明細書で使用する場合、「任意に置換された」は、語句「置換または非置換」と互換的である。一般に、用語「任意に」の後であるかどうかに関わらず、用語「置換された」は、所与の構造における水素ラジカルの指定される置換基のラジカルとの置換を指す。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同一であっても、異なっていてもよい。本開示により想定される置換基の組み合わせは、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。
用語「同位体置換体」は、化学構造が同位体組成においてのみ異なる化学種を指す。加えて、特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃによる炭素の置き換えを除いて本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、当該構造の全ての異性体形態、例えば、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、幾何（または立体配座）異性体、例えば、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体が含まれることも意味する。従って、本発明の化合物の幾何混合物及び立体配座混合物は、本開示の範囲内である。特に明記しない限り、本開示の化合物の全ての互変異性形態が、本開明の範囲内である。
本明細書で使用する場合、用語「互変異性体」は、互いに平衡状態で存在し、分子内の原子、例えば、水素原子または基の移動により容易に変換される、化合物の２種以上の異性体のうちの１つを指す。
本明細書で使用する場合、「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーを指す。
本明細書で使用する場合、「重水素化誘導体」は、基準化合物と同じ化学構造を有するが、１個以上の水素原子が重水素（「Ｄ」または「２Ｈ」）により置き換えられている化合物を指す。合成において使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物における天然同位体存在度のいくらかの変動が生じることが理解されるであろう。この変動にも関わらず、天然に豊富に存在する安定水素同位体の濃度は、本明細書に記載される重水素化誘導体の安定同位体置換の程度と比較して小さく、かつ取るに足らない。従って、本開示の化合物の「重水素化誘導体」について言及される場合、特に明記しない限り、少なくとも１個の水素がその天然同位体存在度（典型的に約０．０１５％である）をはるかに超えて重水素により置き換えられる。幾つかの実施形態では、本開示の重水素化誘導体は、各重水素原子について、少なくとも３５００（各指定の重水素での５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、または少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用する場合、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」または「脂肪族」は、完全に飽和であり得るか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有し得る、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖の、置換もしくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族ではない、分子の残部への単一の結合点を有するものを意味する。特に明記しない限り、アルキル基は、１～２０個のアルキル炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は１～６個のアルキル炭素原子を含有し、幾つかの実施形態では、アルキル基は１～４個のアルキル炭素原子を含有し、更なる他の実施形態では、アルキル基は１～３個のアルキル炭素原子を含有する。アルキル基の非限定的な例としては、限定されるものではないが、直鎖または分枝鎖の置換または非置換アルキルが挙げられる。好適な脂環式基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、ノルボルニルもしくは［２．２．２］ビシクロオクチルなどの架橋ビシクロアルキル、またはアダマンチルなどの架橋三環式が挙げられる。幾つかの実施形態では、アルキル基は、置換されている。幾つかの実施形態では、アルキル基は、非置換である。幾つかの実施形態では、アルキル基は、直鎖である。幾つかの実施形態では、アルキル基は、分枝鎖である。
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「脂環式」、または「環状アルキル」は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有する、スピロ環状もしくは単環式Ｃ３～８炭化水素、またはスピロ環状、二環式、架橋二環式、三環式、もしくは架橋三環式Ｃ８～１４炭化水素であるが、芳香族でないものを指し、ここで、上記二環系における任意の個々の環は３～７員を有する。幾つかの実施形態では、シクロ基は、置換されている。幾つかの実施形態では、シクロ基は、非置換である。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」または「ヘテロ脂肪族」は、脂肪族基であって、１個または２個の炭素原子が、独立して、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素により置き換えられている、当該脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ヘテロ脂肪族基としては、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」基が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、１個以上の飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐鎖）、分枝鎖の、置換もしくは非置換の炭化水素鎖、または１個以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族（本明細書において「環状アルケニル」称される）でないものを意味する。幾つかの実施形態では、アルケニル基は、置換されている。幾つかの実施形態では、アルケニル基は、非置換である。幾つかの実施形態では、アルケニル基は、直鎖である。幾つかの実施形態では、アルケニル基は、分枝鎖である。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」は、１個以上の環員が独立してヘテロ原子から選択される、非芳香族の、単環系、二環系、または三環系を意味する。幾つかの実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」基は、３～１４の環員を有し、ここで、１個以上の環員は、独立して、酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択されるヘテロ原子である。幾つかの実施形態では、二環系または三環系における各環は、３～７個の環員を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロ環は、少なくとも１つの炭素－炭素不飽和結合を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロ環は、少なくとも１つの炭素－窒素不飽和結合を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロ環は、独立して、酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される１個のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロ環は、窒素原子である１個のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロ環は、酸素原子である１個のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロ環は、各々が独立して、窒素及び酸素から選択される２個のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロ環は、各々が独立して、窒素及び酸素から選択される３個のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロ環は、置換されている。幾つかの実施形態では、ヘテロ環は、非置換である。
用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「不飽和」は、部分が１個以上の不飽和単位または１以上の不飽和度を有することを意味する。不飽和は、化合物における利用可能な原子価結合の全てが置換基により満たされているわけではない状態であり、従って、当該化合物は、二重または三重結合を有する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、上記で定義されたようなアルキル基であって、当該アルキル基の１個の炭素が、それぞれ酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）により置き換えられており、ただし、当該酸素及び硫黄原子が２個の炭素原子の間に連結されている、当該アルキル基を指す。「環状アルコキシ」は、少なくとも１つのアルコキシ基を有するが、芳香族でない、単環式、スピロ環状、二環式、架橋二環式、三環式、または架橋三環式炭化水素を指す。環状アルコキシ基の非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びオキセパニルが挙げられる。幾つかの実施形態では、「アルコキシ」及び／または「チオアルキル」基は、置換されている。幾つかの実施形態では、「アルコキシ」及び／または「チオアルキル」基は、非置換である。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されている、直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキシを意味する。ハロアルキル基の非限定的な例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＦ２－、及びペルハロアルキル、例えば、－ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。ハロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２－が挙げられる。
用語「ハロゲン」としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ、すなわち、それぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが挙げられる。
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されているか、またはアミノ基を含有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、「アミノ」は、一級、二級、または三級アミンである基を指す。
本明細書で使用する場合、「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏを指す。
本明細書で使用する場合、「シアノ」または「ニトリル」基は、－Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ」基は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用する場合、「チオール」基は、－ＳＨを指す。
本明細書で使用する場合、「ｔｅｒｔ」及び「ｔ－」は、それぞれ三級を指す。
本明細書で使用する場合、「芳香族基」または「芳香環」は、［４ｎ＋２］個のｐ軌道電子から構成される非局在化π電子軌道を有する共役平面環系を有する化学基を指し、ここで、ｎは０～６の範囲の整数である。芳香族基の非限定的な例としては、アリール及びヘテロアリール基が挙げられる。
単独で、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５～１４個の環員を有する単環系、二環系、及び三環系を指し、ここで、当該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、二環系または三環系における各環は３～７個の環員を有する。用語「アリール」は、本明細書において以下で定義されるようにヘテロアリール環系も指す。アリール基の非限定的な例としては、フェニル環が挙げられる。幾つかの実施形態では、アリール基は、置換されている。幾つかの実施形態では、アリール基は、非置換である。
単独で、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計５～１４個の環員を有する単環系、二環系、及び三環系を指し、ここで、当該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、当該系における少なくとも１つの環は１個以上のヘテロ原子を含有し、二環系または三環系における各環は３～７個の環員を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、置換されている。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、２個のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５個の環員を有する単環系である。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、６個の環員を有する単環系である。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換である。
アミン基などの窒素含有基の有用な保護基の非限定的な例としては、例えば、カルバミン酸ｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミドが挙げられる。かかるアミン保護基を付加（一般に「保護」と称されるプロセス）及び除去（一般に「脱保護」と称されるプロセス）する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４、ならびにＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）及び４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２０１４）で入手可能である。
本開示で使用され得る適切な溶媒の非限定的な例としては、限定されるものではないが、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロメタンまたは「塩化メチレン」（ＣＨ２Ｃｌ２）、トルエン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルアセテート（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘプタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４－ジオキサン、及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。
本開示で使用され得る好適な塩基の非限定的な例としては、限定されるものではないが、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ；ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、及びナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；ＮａＯＣＨ３）が挙げられる。
本開示は、本開示の化合物の薬学的に許容される塩を含む。化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基、例えば、アミノ官能基との間で、または塩基と化合物の酸性基、例えば、カルボキシル官能基との間で形成される。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与に際して、直接的または間接的に本開示の化合物を提供することができる任意の非毒性の塩を意味する。好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１～１９に開示されているものである。
薬学的に許容される塩を形成するために一般に使用される酸としては、無機酸、例えば、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビ酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、及び酢酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。従って、かかる薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、及び他の塩が挙げられる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸により形成されるもの、ならびにマレイン酸などの有機酸により形成されるものが挙げられる。
好適な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例としては、対イオンを使用して形成されるアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的な例としては、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。
用語「患者」及び「対象」は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
用語「有効用量」及び「有効量」は、本明細書において互換的に使用され、投与される目的である所望の効果（例えば、ＦＳＧＳ及び／またはＮＤＫＤの症状の改善、ＦＳＧＳ及び／またはＮＤＫＤの重症度もしくはＦＳＧＳ及び／またはＮＤＫＤの症状の軽減、及び／またはＦＳＧＳ及び／またはＮＤＫＤの進行もしくはＦＳＧＳ及び／またはＮＤＫＤの症状の低減）を生じる化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、処置の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者により確認される（例えば、Ｌｌｏｙｄ （１９９９） Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照のこと）。
本明細書で使用する場合、用語「処置」及びその同語源語は、疾患の進行を遅らせるか、または停止させることを指す。本明細書で使用する場合、「処置」及びその同語源語としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：完全または部分的な寛解、腎不全（例えば、ＥＳＲＤ）及び疾患に関連する合併症（例えば、浮腫、感染感受性、または血栓塞栓症）のリスク低下。これらの症状のいずれかの重症度の改善または軽減は、当該技術分野において公知であるか、または後に開発される方法及び技術により容易に評価され得る。
用語「約」及び「ほぼ」は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関して使用される場合、当業者が、特定の用量、量、または重量パーセントにより得られるものと同等の薬理学的効果を提供すると認識する、特定の用量、量、もしくは重量パーセントの値、または用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び／または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質は、例えば、ＦＳＧＳの処置のために１日１回、１日２回、または１日３回投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物は、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び／または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質は、１日１回投与される。幾つかの実施形態では、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質は、１日１回投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び／または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質は、１日２回投与される。幾つかの実施形態では、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び／または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質は、１日２回投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び／または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質は、１日３回投与される。幾つかの実施形態では、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び／または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質は、１日３回投与される。
幾つかの実施形態では、２ｍｇ～１５００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１２５ｍｇ、または７０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１５ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９５ｍｇ～１１０ｍｇ、または１００ｍｇ～１０５ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。幾つかの実施形態では、２ｍｇ～１５００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１２５ｍｇ、または７０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１５ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９５ｍｇ～１１０ｍｇ、または１００ｍｇ～１０５ｍｇの化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。
化合物の量が開示される場合、当該化合物の薬学的に許容される塩の形態の対応する量は、当該化合物の遊離塩基の濃度に相当する量であることを当業者は理解するであろう。本明細書において開示される化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び重水素化誘導体の量は、基準化合物の遊離塩基形態に基づく。例えば、「式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される１０ｍｇの少なくとも１種の化合物」としては、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、及び１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の濃度が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「周囲条件」は、室温、屋外条件、及び制御されない湿度条件を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「結晶形態」及び「形態」は、結晶格子内に特定の分子パッキング構造を有する結晶構造（または多形体）を互換的に指す。結晶形態は、例えば、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）、示差走査型カロリメトリー（ＤＳＣ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、及び／または熱重量分析（ＴＧＡ）が含まれる、１つ以上の特徴付け技術により同定され得、互いに区別され得る。従って、本明細書で使用する場合、用語「化合物（［Ｙ］）の結晶形態［Ｘ］」及び「化合物（［Ｙ］）の［薬学的に許容される］塩の結晶形態［Ｃ］」は、例えば、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、ＳＳＮＭＲ、示差走査型カロリメトリー（ＤＳＣ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、及び／または熱重量分析（ＴＧＡ）が含まれる、１つ以上の特徴付け技術により同定され得、互いに区別され得る固有の結晶形態を指す。幾つかの実施形態では、新規の結晶形態は、１つ以上の指定の２θ値（°２θ）での１つ以上のシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、結晶格子に組み込まれた本開示の化合物の１種以上の分子、及び溶媒または複数の溶媒の１種以上の分子を、化学量論量または不定比量で含む結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」と称される。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＳＮＭＲ」は、固体核磁気共鳴という分析的特徴付け方法を指す。ＳＳＮＭＲスペクトルは、周囲条件にて試料中に存在する任意の磁気的に活性な同位体について記録され得る。低分子活性医薬成分の活性な同位体の典型的例としては、１Ｈ、２Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、３１Ｐ、１５Ｎ、１４Ｎ、３５Ｃｌ、１１Ｂ、７Ｌｉ、１７Ｏ、２３Ｎａ、７９Ｂｒ、及び１９５Ｐｔが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折という分析的特徴付け方法を指す。ＸＲＰＤパターンは、周囲条件にて回折計を使用して透過配置または反射配置で記録され得る。
本明細書で使用する場合、用語「粉末Ｘ線ディフラクトグラム」、「粉末Ｘ線回折パターン」、「ＸＲＰＤパターン」は、（横座標の）シグナル位置対（縦座標の）シグナル強度をプロットしている、実験により取得されたパターンを互換的に指す。非晶質物質では、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、１つ以上の広いシグナルを含み得る。結晶質物質では、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、１つ以上のシグナルを含み得、各シグナルは、粉末Ｘ線ディフラクトグラムの横座標に示される、２θ度（°２θ）で測定されるシグナルの角度値によって識別され、「・・・度２θでのシグナル」、「・・・の［１つの（ａ）］２θ値（複数可）でのシグナル」、及び／または「・・・から選択される少なくとも・・・の２θ値（複数可）でのシグナル」と表現され得る。
本明細書で使用する場合、「シグナル」または「ピーク」は、カウント数で測定される強度が局所極大となる、ＸＲＰＤパターンにおける点を指す。当業者は、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のシグナル（またはピーク）は、重複していてもよく、例えば、肉眼ではっきりと見えなくてもよいことを理解するであろう。実際、当業者は、当該技術分野において承認されている幾つかの方法、例えば、リートベルト法が、シグナルがパターン中に存在するかどうかを判定することができ、かつ判定するのに好適であることを理解するであろう。
本明細書で使用する場合、「・・・度２θでのシグナル」、「・・・の［１つの（ａ）］２θ値（複数可）でのシグナル」、及び／または「・・・から選択される少なくとも・・・の２θ値（複数可）でのシグナル」は、粉末Ｘ線回折実験（°２θ）において測定及び観察されるＸ線反射位置を指す。
角度値の繰り返し精度は、±０．２°２θの範囲であり、すなわち、角度値は、記載された角度値＋０．２度２θ、角度値－０．２度２θ、またはそれら２つの端点（角度値＋０．２度２θ及び角度値－０．２度２θ）間の任意の値であり得る。
用語「シグナル強度」及び「ピーク強度」は、所与の粉末Ｘ線ディフラクトグラム内での相対的なシグナル強度を互換的に指す。相対的なシグナルまたはピーク強度に影響を及ぼしうる要因としては、試料の厚さ及び選択配向（例えば、結晶粒子はランダムに分布していない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「・・・２θ値でのシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム」は、粉末Ｘ線回折実験（°２θ）において測定及び観察されるＸ線反射位置を含むＸＲＰＤパターンを指す。
本明細書で使用する場合、用語「非晶質」は、分子の位置が長距離秩序を持たない固体物質を指す。非晶質固体は、一般に、分子がランダムに配置されている過冷却液体であり、そのため明確な配置、例えば、分子パッキング、及び長距離秩序が存在しない。
例えば、非晶質物質は、その粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、鋭い特徴的なピーク（複数可）を有さない（すなわち、ＸＲＰＤで決定して結晶質ではない）固体物質である。代わりに、そのディフラクトグラムにおいて１つ以上の広いピーク（例えば、ハロー）が見られる。広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質物質及び結晶質物質のディフラクトグラムの比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照のこと。加えて、非晶質物質の１３Ｃ ＮＭＲ及び１９Ｆ ＮＭＲスペクトルにおけるシグナルの幅は、典型的に、結晶質物質の１３Ｃ ＮＭＲ及び１９Ｆ ＮＭＲスペクトルにおけるものよりかなり広い。
本明細書で使用する場合、２つのディフラクトグラムにおけるシグナルのうちの少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％が重複する場合、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、「実質的に［特定の］図の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと類似」する。「実質的な類似」を決定する際に、当業者は、同一の結晶形態であっても、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける強度及び／またはシグナル位置に変動が存在し得ることを理解するであろう。従って、当業者は、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける、（本明細書で示される度２θ（°２θ）での）シグナル最大値が、一般に、報告される値の±０．２度２θ（当該技術分野において認められる分散）の範囲内で報告される値を意味することを理解するであろう。
本明細書で使用する場合、２つのスペクトルにおけるシグナルのうちの少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％が重複する場合、ＳＳＮＭＲスペクトルは、「実質的に［特定の］図のＳＳＮＭＲスペクトルと類似」する。「実質的な類似」を決定する際に、当業者は、同一の結晶形態であっても、ＳＳＮＭＲスペクトルにおける強度及び／またはシグナル位置に変動が存在し得ることを理解するであろう。従って、当業者は、ＳＳＮＭＲスペクトルにおける（ｐｐｍでの）シグナル最大値が、一般に、報告される値の±０．２ｐｐｍ（当該技術分野において認められる分散）の範囲内で報告される値を意味することを理解するであろう。
本明細書で使用する場合、結晶形態は、それが、定量的ＸＲＰＤなどの当該技術分野の方法により決定されるように、試料中の全ての固体形態（複数可）の合計のうちの９０％重量以上の量を占める場合、「実質的に純粋」である。幾つかの実施形態では、固体形態は、それが、試料中の全ての固体形態（複数可）の合計のうちの９５％重量以上の量を占める場合、「実質的に純粋」である。幾つかの実施形態では、固体形態は、それが、試料中の全ての固体形態（複数可）の合計のうちの９９％重量以上の量を占める場合、「実質的に純粋」である。
本明細書で使用する場合、用語「ＤＳＣ」は、示差走査型カロリメトリーという分析法を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＴＧＡ」は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ（または熱重量分析）という分析法を指す。
化合物及び組成物
幾つかの実施形態では、本開示の少なくとも１種の物質は、式（Ｉ）：
Figure 2022515369000002
の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択され、
式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
チオール、
アミノ、
シアノ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、またはベンジルチオ基、
３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
３～６員のヘテロシクロアルキル基、ならびに
５及び６員のヘテロアリール基から選択されるか、または
２つのＲ１基はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基を形成し；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
チオール、
アミノ、
シアノ、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ２～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択され；
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択され；
（ｖ） Ｙは、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分岐鎖アルキル基、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖アミノアルキル基、ならびに二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖チオアルキル基であって、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
アリール基、
ヘテロアリール基、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、及び
アミノから選択される少なくとも１つの基で任意に置換されている、当該二価のアルキル基、二価のアルコキシ基、二価のアミノアルキル基、及び二価のチオアルキル基から選択され；
（ｖｉ）Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
チオール、
アミノ、
ハロゲン基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択されるか、または
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはカルボニル基を形成し；
（ｖｉｉ）Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、
水素、
チオール、
アミノ、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、ならびに
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基から選択され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択される。
幾つかの実施形態では、本開示の少なくとも１種の物質は、式（Ｉ）：
Figure 2022515369000003
の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択され、式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ２～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、
３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
３～６員のヘテロシクロアルキル基、ならびに
５及び６員のヘテロアリール基から選択され；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
ハロゲン基、
シアノ、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択され；
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択され；
（ｖ） Ｙは、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分岐鎖アルキル基であって、
Ｃ１～Ｃ４アルキル基、
ハロゲン基、及び
ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換されている、当該二価のアルキル基から選択され；
（ｖｉ）Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択されるか、または
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはカルボニル基を形成し；
（ｖｉｉ）Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、ならびに
－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基から選択され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４の各々は、水素である。
幾つかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素及びヒドロキシから選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシである。
幾つかの実施形態では、各Ｒ１は、ハロゲン基から独立して選択される。
幾つかの実施形態では、各Ｒ１は、フルオロである。
幾つかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン基及びメチルから選択される。
幾つかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、フルオロ及びメチルから選択される。
幾つかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、フルオロである。
幾つかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、メチルである。
幾つかの実施形態では、ｍは０、１、または２である。
幾つかの実施形態では、ｍは０である。
幾つかの実施形態では、ｍは１または２である。
幾つかの実施形態では、ｍは１である。
幾つかの実施形態では、ｍは２である。
幾つかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。
幾つかの実施形態では、ｎは０である。
幾つかの実施形態では、ｎは１または２である。
幾つかの実施形態では、ｎは１である。
幾つかの実施形態では、ｎは２である。
幾つかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、ハロゲン基、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｙは、本明細書において「二価のエチル」とも称される－ＣＨ２ＣＨ２－である。
幾つかの実施形態では、Ｙは－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－である。
幾つかの実施形態では、Ｙは、ハロゲン基及びヒドロキシから選択される１つまたは２つの基で置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｙは、１つのハロゲンで置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｙは、１つのフルオロで置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｙは、１つのクロロで置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｙは、２つのハロゲン基で置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｙは、２つのフルオロ基で置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｙは、２つのクロロ基で置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｙは、１つのフルオロ及び１つのクロロで置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｙは、１つのヒドロキシで置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、ｍは２であり、ｎは１であり、Ｙは二価のエチルである。幾つかの実施形態では、ｍは２であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシであり、Ｙは二価のエチルである。幾つかの実施形態では、ｍは２であり、ｎは１であり、各Ｒ１は独立してハロゲン基から選択され、Ｒ２はハロゲン基から選択され、Ｙは二価のエチルである。幾つかの実施形態では、ｍは２であり、ｎは１であり、各Ｒ１は独立してハロゲン基から選択され、Ｒ２はハロゲン基から選択され、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシルであり、Ｙは二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｙは二価のエチルである。幾つかの実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシであり、Ｙは二価のエチルである。幾つかの実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン基から選択され、Ｙは二価のエチルである。幾つかの実施形態では、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ２はハロゲン基から選択され、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシであり、Ｙは二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、少なくとも１種の物質は、式（ＩＩ）：
Figure 2022515369000004
の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択され、式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン基、
シアノ、
メチル、
シクロプロピル、
イソプロピル、
Ｃ２～Ｃ３直鎖及び分枝鎖アルケニル基、
ヒドロキシプロピル基、
メトキシ、
ジヒドロフラン基、ならびに
フラン基から選択され；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
フルオロ、
シアノ、及び
メチルから選択され；
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、及び３から選択され；
（ｉｖ）ｎは、０、１、及び２から選択され；
（ｖ） Ｙは、
フルオロ、
メチル、及び
ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、本開示の少なくとも１種の物質は、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩｂ）の化合物、式（ＩＩＩｃ）の化合物：
Figure 2022515369000005
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択され、式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
メチル、
シクロプロピル、
エチル、
ヒドロキシプロピル、
イソプロピル、
プロペン－２－イル、
ジヒドロフラン、
フラン、及び
メトキシから選択され；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
フルオロ、
ブロモ、
シアノ、及び
メチルから選択され；
（ｉｉｉ）Ｙは、
フルオロ、
メチル、及び
ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルである。
幾つかの実施形態では、本開示の少なくとも１種の物質は、表１に示される化合物１～１３５から選択される。表１の化合物における波線（すなわち、
Figure 2022515369000006
）は、２個の原子間の結合を示し、分子の集まりの混合立体化学、例えば、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、または（Ｅ）／（Ｚ）異性体の位置を示す。表１の化合物における原子に隣接したアスタリスク（例えば、
Figure 2022515369000007
）は、分子のキラル位置を示す。
Figure 2022515369000008
Figure 2022515369000009
Figure 2022515369000010
Figure 2022515369000011
Figure 2022515369000012
Figure 2022515369000013
Figure 2022515369000014
Figure 2022515369000015
Figure 2022515369000016
Figure 2022515369000017
Figure 2022515369000018
Figure 2022515369000019
Figure 2022515369000020
Figure 2022515369000021
Figure 2022515369000022
Figure 2022515369000023
本開示の幾つかの実施形態は、化合物１～１３５または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物の誘導体を含む。幾つかの実施形態では、誘導体は、化合物１～１３５から選択される化合物または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物における少なくとも１個の炭素原子がケイ素により置き換えられたケイ素誘導体である。幾つかの実施形態では、誘導体は、化合物１～１３５から選択される化合物または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物における少なくとも１個の炭素原子がホウ素により置き換えられたホウ素誘導体である。他の実施形態では、誘導体は、化合物１～１３５から選択される化合物または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物における少なくとも１個の炭素原子がリンにより置き換えられたリン誘導体である。ケイ素、ホウ素、及びリンの一般的性質は炭素のそれと類似するため、ケイ素、ホウ素、またはリンによる炭素の置換は、炭素を含有する元の化合物と類似の生物活性を有する化合物をもたらし得る。
幾つかの実施形態では、誘導体は、化合物１～１３５から選択される化合物または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物における１個の炭素原子がケイ素またはケイ素誘導体（例えば、－Ｓｉ（ＣＨ３）２－または－Ｓｉ（ＯＨ）２－）により置き換えられたケイ素誘導体である。ケイ素により置き換えられる炭素は、非芳香族炭素であり得る。他の実施形態では、フッ素が、ケイ素誘導体（例えば、－Ｓｉ（ＣＨ３）３）により置き換えられている。幾つかの実施形態では、本開示のケイ素誘導体は、重水素により置き換えられた１個以上の水素原子を含み得る。幾つかの実施形態では、化合物１～１３５から選択される化合物または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物のケイ素誘導体は、複素環に組み込まれたケイ素を有し得る。
幾つかの実施形態では、化合物１～１３５または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物のケイ素誘導体の例としては、以下の化合物が挙げられる：
Figure 2022515369000024
幾つかの実施形態では、化合物１～１３５または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物のホウ素誘導体の例としては、以下の化合物が挙げられる：
Figure 2022515369000025
幾つかの実施形態では、化合物１～１３５または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物のリン誘導体の例としては、以下の化合物が挙げられる：
Figure 2022515369000026
本開示の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）から選択される任意の１つの式による少なくとも１種の化合物、ならびに化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、ならびに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）、ならびに化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、ならびに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物が、それを必要とする患者に投与される。
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を更に含み得る。幾つかの実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるビヒクル及び薬学的に許容されるアジュバントから選択される。幾つかの実施形態では、少なくとも１種の薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
本開示の医薬組成物が併用療法で使用され得ることも理解されよう。すなわち、本明細書に記載される医薬組成物は、少なくとも１種の追加の活性な治療薬を更に含み得る。代替的に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の他の活性な治療薬を含む組成物と同時に、それらの前に、またはそれらの後に別個の組成物として投与され得る。幾つかの実施形態では、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の他の活性な治療薬を含む組成物と同時に、それらの前に、またはそれらの後に別個の組成物として投与され得る。
前述したように、本明細書において開示される医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を任意に更に含み得る。少なくとも１種の薬学的に許容される担体は、アジュバント及びビヒクルから選択され得る。本明細書で使用する場合、少なくとも１種の薬学的に許容される担体としては、所望される特定の剤形に適したあらゆる溶媒、希釈剤、他の液状ビヒクル、分散助剤、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体の結合剤、及び滑沢剤が挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８ ｔｏ １９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、医薬組成物を製剤化する際に使用される様々な担体及びその調製のための既知の技術を開示している。任意の従来の担体が、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、またはそうでなければ医薬組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用するなどにより、本開示の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本開示の範囲内にあることが意図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、ならびに電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース）、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、ココアバター及び座薬ワックス）、油（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性の相溶性のある滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤が挙げられる。
本開示の幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ＦＳＧＳ及び／またはＮＤＫＤを処置するために使用される。幾つかの実施形態では、ＦＳＧＳは、ＡＰＯＬ１により媒介される。幾つかの実施形態では、ＮＤＫＤは、ＡＰＯＬ１により媒介される。
幾つかの実施形態では、本開示の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質を、投与する必要がある患者に投与することを含む。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される。幾つかの実施形態では、上記必要とする患者は、ＡＰＯＬ１遺伝子バリアント、すなわち、Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌを有する。
本開示の別の態様は、上記ＡＰＯＬ１を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質と接触させることを含む、ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法は、上記ＡＰＯＬ１を、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質と接触させること含む。
化合物２の固体形態
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１種の物質は、化合物２である。化合物２は、以下のように示され得る：
Figure 2022515369000027
幾つかの実施形態では、化合物２は、非晶質固体である。幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、化合物２は、形態Ａ、水和物形態Ａ、水和物形態Ｂ、水和物形態Ｃ、水和物形態Ｃ、水和物形態Ｄ、水和物形態Ｅ、化合物２のＭＴＢＥ溶媒和物、化合物２のＤＭＦ溶媒和物、または前述のうちの任意の２つ以上の混合物の形態である。
化合物２の形態Ａ
幾つかの実施形態では、化合物２は、形態Ａの形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋な形態Ａの形態である。幾つかの実施形態では、形態Ａは、図１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、以下の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる：９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２。
幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、２８．６±０．２、２９．１±０．２、及び２９．５±０．２から選択される少なくとも１つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、２８．６±０．２、２９．１±０．２、及び２９．５±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、２８．６±０．２、２９．１±０．２、及び２９．５±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、２８．６±０．２、２９．１±０．２、及び２９．５±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも９つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１１の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１２の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１３の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１４の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１５の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１６の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１７の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１８の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも１９の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０

．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも２０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、及び２８．６±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２の形態Ａを含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な形態Ａの化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、形態Ａの化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、形態Ａは、図５のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、２０２℃でピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、及び２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、及び２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、及び２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、及び２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも４つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、及び２４．４±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、形態Ａは、－１１６．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．７±０．２ｐｐｍ、及び－１３８．１±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、－１１６．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．７±０．２ｐｐｍ、及び－１３８．１±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、－１１６．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．７±０．２ｐｐｍ、及び－１３８．１±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して４５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９５％～９９％の形態Ａからなる。
化合物２の水和物形態Ａ
幾つかの実施形態では、化合物２は、水和物形態Ａの形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋な水和物形態Ａの形態である。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、図７の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１２．２±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１２．２±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１２．２±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１２．２±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１２．２±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも９つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも９つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１１の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１２の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１３の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１４の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１５の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１６の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１７の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１８の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２から選択される少なくとも１９の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２の水和物形態Ａを含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な水和物形態Ａの化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａの化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、図１１のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、９７℃、１３７℃、１６４℃、１８５℃、及び２２２℃から選択される少なくとも１つの温度でピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１５７．７±０．２ｐｐｍ、１２８．９±０．２ｐｐｍ、９５．４±０．２ｐｐｍ、３６．９±０．２ｐｐｍ、２３．０±０．２ｐｐｍ、及び２２．３±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１５７．７±０．２ｐｐｍ、１２８．９±０．２ｐｐｍ、９５．４±０．２ｐｐｍ、３６．９±０．２ｐｐｍ、２３．０±０．２ｐｐｍ、及び２２．３±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１５７．７±０．２ｐｐｍ、１２８．９±０．２ｐｐｍ、９５．４±０．２ｐｐｍ、３６．９±０．２ｐｐｍ、２３．０±０．２ｐｐｍ、及び２２．３±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１５７．７±０．２ｐｐｍ、１２８．９±０．２ｐｐｍ、９５．４±０．２ｐｐｍ、３６．９±０．２ｐｐｍ、２３．０±０．２ｐｐｍ、及び２２．３±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも４つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１５７．７±０．２ｐｐｍ、１２８．９±０．２ｐｐｍ、９５．４±０．２ｐｐｍ、３６．９±０．２ｐｐｍ、２３．０±０．２ｐｐｍ、及び２２．３±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも５つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１５７．７±０．２ｐｐｍ、１２８．９±０．２ｐｐｍ、９５．４±０．２ｐｐｍ、３６．９±０．２ｐｐｍ、２３．０±０．２ｐｐｍ、及び２２．３±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも６つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１５７．７±０．２ｐｐｍ、１２８．９±０．２ｐｐｍ、９５．４±０．２ｐｐｍ、３６．９±０．２ｐｐｍ、２３．０±０．２ｐｐｍ、及び２２．３±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、－１１３．８±０．２ｐｐｍ、－１２５．８±０．２ｐｐｍ、及び－１３２．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、－１１３．８±０．２ｐｐｍ、－１２５．８±０．２ｐｐｍ、及び－１３２．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ａは、－１１３．８±０．２ｐｐｍ、－１２５．８±０．２ｐｐｍ、及び－１３２．８±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１０％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１５％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２０％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２５％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３０％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３５％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して４５％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５０％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５５％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６０％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６５％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７０％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７５％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８０％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８５％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９０％～９９％の水和物形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９５％～９９％の水和物形態Ａからなる。
化合物２の水和物形態Ｂ
幾つかの実施形態では、化合物２は、水和物形態Ｂの形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋な水和物形態Ｂの形態である。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、図１２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、及び１９．１±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、及び１９．１±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、及び１９．１±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、及び１９．１±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、及び１９．１±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも９つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも１０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも１１の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも１２の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも１３の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも１４の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、３．８±０．２、７．６±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１０．２±０．２、１１．０±０．２、１２．５±０．２、１３．７±０．２、１５．４±０．２、１６．７±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２２．９±０．２、２４．６±０．２、２６．４±０．２、２６．８±０．２、及び２９．４±０．２から選択される少なくとも１５の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２の水和物形態Ｂを含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な水和物形態Ｂの化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂの化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、－１１７．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．１±０．２ｐｐｍ、及び－１３７．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、－１１７．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．１±０．２ｐｐｍ、及び－１３７．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｂは、－１１７．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．１±０．２ｐｐｍ、及び－１３７．７±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１０％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２０％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３０％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して４５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５０％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６０％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７０％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８０％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９０％～９９％の水和物形態Ｂからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９５％～９９％の水和物形態Ｂからなる。
幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体であって、当該結晶質固体の化合物２の総重量に対して６０％～９９．９％の水和物形態Ａ及び当該結晶質固体の化合物２の総重量に対して０．１％～４０％の水和物形態Ｂを含む当該結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７０％～９５％の水和物形態Ａ及び結晶質固体の化合物２の総重量に対して５％～３０％の水和物形態Ｂを含む。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８０％～９０％の水和物形態Ａ及び結晶質固体の化合物２の総重量に対して１０％～２０％の水和物形態Ｂを含む。
化合物２の水和物形態Ｃ
幾つかの実施形態では、化合物２は、水和物形態Ｃの形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋な水和物形態Ｃの形態である。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、図１４の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも９つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも１０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも１１の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも１２の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも１３の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも１４の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２４．０±０．２、２４．６±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも１５の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、６．２±０．２、１２．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、２５．５±０．２、及び２７．２±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２の水和物形態Ｃを含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物２の水和物形態Ａを更に含む。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な水和物形態Ｃの化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃの化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、図１８のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、１１２℃、１４５℃、及び１８９℃から選択される少なくとも１つの温度でピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、１７８．２±０．２ｐｐｍ、１２７．２±０．２ｐｐｍ、１１６．９±０．２ｐｐｍ、７１．６±０．２ｐｐｍ、５７．６±０．２ｐｐｍ、４９．６±０．２ｐｐｍ、３５．５±０．２ｐｐｍ、及び２０．０±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、１７８．２±０．２ｐｐｍ、１２７．２±０．２ｐｐｍ、１１６．９±０．２ｐｐｍ、７１．６±０．２ｐｐｍ、５７．６±０．２ｐｐｍ、４９．６±０．２ｐｐｍ、３５．５±０．２ｐｐｍ、及び２０．０±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、１７８．２±０．２ｐｐｍ、１２７．２±０．２ｐｐｍ、１１６．９±０．２ｐｐｍ、７１．６±０．２ｐｐｍ、５７．６±０．２ｐｐｍ、４９．６±０．２ｐｐｍ、３５．５±０．２ｐｐｍ、及び２０．０±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、１７８．２±０．２ｐｐｍ、１２７．２±０．２ｐｐｍ、１１６．９±０．２ｐｐｍ、７１．６±０．２ｐｐｍ、５７．６±０．２ｐｐｍ、４９．６±０．２ｐｐｍ、３５．５±０．２ｐｐｍ、及び２０．０±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも４つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、１７８．２±０．２ｐｐｍ、１２７．２±０．２ｐｐｍ、１１６．９±０．２ｐｐｍ、７１．６±０．２ｐｐｍ、５７．６±０．２ｐｐｍ、４９．６±０．２ｐｐｍ、３５．５±０．２ｐｐｍ、及び２０．０±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、－１０９．９±０．２ｐｐｍ、－１１１．５±０．２ｐｐｍ、－１１３．０±０．２、－１２０．９±０．２、－１２１．８±０．２、及び－１２３．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、－１０９．９±０．２ｐｐｍ、－１１１．５±０．２ｐｐｍ、－１１３．０±０．２、－１２０．９±０．２、－１２１．８±０．２、及び－１２３．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、－１０９．９±０．２ｐｐｍ、－１１１．５±０．２ｐｐｍ、－１１３．０±０．２、－１２０．９±０．２、－１２１．８±０．２、及び－１２３．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、－１０９．９±０．２ｐｐｍ、－１１１．５±０．２ｐｐｍ、－１１３．０±０．２、－１２０．９±０．２、－１２１．８±０．２、及び－１２３．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも４つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、－１０９．９±０．２ｐｐｍ、－１１１．５±０．２ｐｐｍ、－１１３．０±０．２、－１２０．９±０．２、－１２１．８±０．２、及び－１２３．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも５つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｃは、－１０９．９±０．２ｐｐｍ、－１１１．５±０．２ｐｐｍ、－１１３．０±０．２、－１２０．９±０．２、－１２１．８±０．２、及び－１２３．４±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１０％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２０％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３０％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して４５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５０％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６０％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７０％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８０％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９０％～９９％の水和物形態Ｃからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９５％～９９％の水和物形態Ｃからなる。
化合物２の水和物形態Ｄ
幾つかの実施形態では、化合物２は、水和物形態Ｄの形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋な水和物形態Ｄの形態である。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、図１９の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、及び１５．２±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、及び１５．２±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、及び１５．２±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、及び１５．２±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．６±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、及び１９．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．６±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、及び１９．０±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．６±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、及び１９．０±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．６±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、及び１９．０±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．６±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、及び１９．０±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．６±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、及び１９．０±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、４．１±０．２、５．０±０．２、７．６±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、及び１９．０±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２の水和物形態Ｄを含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な水和物形態Ｄの化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄの化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、図２１のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｄは、１２１℃、１４８℃、１７６℃、及び１９６℃から選択される少なくとも１つの温度でピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１０％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２０％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３０％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して４５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５０％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６０％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７０％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８０％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９０％～９９％の水和物形態Ｄからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９５％～９９％の水和物形態Ｄからなる。
化合物２の水和物形態Ｅ
幾つかの実施形態では、化合物２は、水和物形態Ｅの形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋な水和物形態Ｅの形態である。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、図２２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１４．３±０．２、及び１８．９±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１４．３±０．２、及び１８．９±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１４．３±０．２、及び１８．９±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１４．３±０．２、及び１８．９±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される少なくとも９つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２及び２２．１±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２の水和物形態Ｅを含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な水和物形態Ｅの化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅの化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、図２４のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｅは、１０７℃、１２７℃、１５０℃、１７７℃、及び１９５℃から選択される少なくとも１つの温度でピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１０％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２０％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３０％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して４５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５０％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６０％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７０％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８０％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９０％～９９％の水和物形態Ｅからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９５％～９９％の水和物形態Ｅからなる。
化合物２の水和物形態Ｆ
幾つかの実施形態では、化合物２は、水和物形態Ｆの形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋な水和物形態Ｆの形態である。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｆは、図２５の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｆは、３．８±０．２、７．６±０．２、及び１１．４±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｆは、３．８±０．２、７．６±０．２、及び１１．４±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２の水和物形態Ｆを含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な水和物形態Ｆの化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｆの化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、水和物形態Ｆは、図２７のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態Ｆは、１７４℃、１７７℃、及び１９７℃から選択される少なくとも１つの温度でピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物２は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１０％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して１５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２０％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して２５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３０％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して３５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して４５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５０％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して５５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６０％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して６５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７０％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して７５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８０％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して８５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９０％～９９％の水和物形態Ｆからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物２の総重量に対して９５％～９９％の水和物形態Ｆからなる。
化合物２のＭＴＢＥ溶媒和物形態
幾つかの実施形態では、化合物２は、ＭＴＢＥ溶媒和物形態の形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋なＭＴＢＥ溶媒和物形態の形態である。幾つかの実施形態では、ＭＴＢＥ溶媒和物形態は、図２８の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、ＭＴＢＥ溶媒和物形態は、６．０±０．２、６．８±０．２、８．４±０．２、１８．０±０．２、１９．４±０．２、及び２０．２±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＭＴＢＥ溶媒和物形態は、６．０±０．２、６．８±０．２、８．４±０．２、１８．０±０．２、１９．４±０．２、及び２０．２±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＭＴＢＥ溶媒和物形態は、６．０±０．２、６．８±０．２、８．４±０．２、１８．０±０．２、１９．４±０．２、及び２０．２±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＭＴＢＥ溶媒和物形態は、６．０±０．２、６．８±０．２、８．４±０．２、１８．０±０．２、１９．４±０．２、及び２０．２±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＭＴＢＥ溶媒和物形態は、少なくとも６．０±０．２、６．８±０．２、８．４±０．２、１８．０±０．２、１９．４±０．２、及び２０．２±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２のＭＴＢＥ溶媒和物形態を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋なＭＴＢＥ溶媒和物形態の化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、ＭＴＢＥ溶媒和物形態の化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、ＭＴＢＥ溶媒和物形態は、図３０のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、ＭＴＢＥ溶媒和物形態は、１３１℃、１４８℃、及び１９３℃から選択される少なくとも１つの温度でピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
化合物２のＤＭＦ溶媒和物形態
幾つかの実施形態では、化合物２は、ＤＭＦ溶媒和物形態の形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋なＤＭＦ溶媒和物形態の形態である。幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態は、図３１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態は、１５．３±０．２、１８．０±０．２、及び２０．１±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態は、１５．３±０．２、１８．０±０．２、及び２０．１±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態は、５．６±０．２、９．３±０．２、１５．３±０．２、１８．０±０．２、及び２０．１±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態は、５．６±０．２、９．３±０．２、１５．３±０．２、１８．０±０．２、及び２０．１±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態は、５．６±０．２、９．３±０．２、１５．３±０．２、１８．０±０．２、及び２０．１±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態は、少なくとも５．６±０．２、９．３±０．２、１５．３±０．２、１８．０±０．２、及び２０．１±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２のＤＭＦ溶媒和物形態を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋なＤＭＦ溶媒和物形態の化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態の化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態は、図３３のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、ＤＭＦ溶媒和物形態は、１０１℃、１１０℃、及び１９０℃から選択される少なくとも１つの温度でピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
化合物２の非晶質形態
幾つかの実施形態では、化合物２は、非晶質形態である。幾つかの実施形態では、化合物２は、実質的に純粋な非晶質形態の形態である。幾つかの実施形態では、化合物２の非晶質形態は、図３４の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物２の非晶質形態を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な非晶質形態の化合物２を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、非晶質形態の化合物２から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、非晶質形態は、図３７のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、非晶質形態は、８７℃でのガラス転移を有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、非晶質形態は、１７４．７±０．２ｐｐｍ、１６１．３±０．２ｐｐｍ、１３０．２±０．２ｐｐｍ、１２０．９±０．２ｐｐｍ、７４．７±０．２ｐｐｍ、及び２０．５±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、非晶質形態は、１７４．７±０．２ｐｐｍ、１６１．３±０．２ｐｐｍ、１３０．２±０．２ｐｐｍ、１２０．９±０．２ｐｐｍ、７４．７±０．２ｐｐｍ、及び２０．５±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、非晶質形態は、１７４．７±０．２ｐｐｍ、１６１．３±０．２ｐｐｍ、１３０．２±０．２ｐｐｍ、１２０．９±０．２ｐｐｍ、７４．７±０．２ｐｐｍ、及び２０．５±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、非晶質形態は、１７４．７±０．２ｐｐｍ、１６１．３±０．２ｐｐｍ、１３０．２±０．２ｐｐｍ、１２０．９±０．２ｐｐｍ、７４．７±０．２ｐｐｍ、及び２０．５±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも４つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、非晶質形態は、１７４．７±０．２ｐｐｍ、１６１．３±０．２ｐｐｍ、１３０．２±０．２ｐｐｍ、１２０．９±０．２ｐｐｍ、７４．７±０．２ｐｐｍ、及び２０．５±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも５つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、非晶質形態は、１７４．７±０．２ｐｐｍ、１６１．３±０．２ｐｐｍ、１３０．２±０．２ｐｐｍ、１２０．９±０．２ｐｐｍ、７４．７±０．２ｐｐｍ、及び２０．５±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、非晶質形態は、－１２２．４±０．２ｐｐｍ及び－１３１．１±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、非晶質形態は、－１２２．４±０．２ｐｐｍ及び－１３１．１±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
化合物８７の固体形態
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１種の物質は、化合物８７である。化合物８７は、以下のように示され得る：
Figure 2022515369000028
幾つかの実施形態では、化合物８７は、非晶質固体である。幾つかの実施形態では、化合物８７は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、化合物８７は、形態Ａ、水和物形態、ＩＰＡｃ溶媒和物、または前述のうちの任意の２つ以上の混合物の形態である。
化合物８７の形態Ａ
幾つかの実施形態では、化合物８７は、形態Ａの形態である。幾つかの実施形態では、化合物８７は、実質的に純粋な形態Ａの形態である。幾つかの実施形態では、形態Ａは、図３８の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、以下の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる：４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２。
幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも９つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１１の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１２の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１３の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１４の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１５の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１６の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１７の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１８の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２から選択される少なくとも１９の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、形態Ａは、４．７±０．２、９．０±０．２、９．５±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、２０．０±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２４．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．８±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物８７の形態Ａを含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な形態Ａの化合物８７を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、形態Ａの化合物８７から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、形態Ａは、図４２のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、１６０℃にピークを有する１５７℃の融解開始を有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、形態Ａは、１２８．３±０．２ｐｐｍ、１２２．０±０．２ｐｐｍ、５８．４±０．２ｐｐｍ、及び３８．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、１２８．３±０．２ｐｐｍ、１２２．０±０．２ｐｐｍ、５８．４±０．２ｐｐｍ、及び３８．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、１２８．３±０．２ｐｐｍ、１２２．０±０．２ｐｐｍ、５８．４±０．２ｐｐｍ、及び３８．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、１２８．３±０．２ｐｐｍ、１２２．０±０．２ｐｐｍ、５８．４±０．２ｐｐｍ、及び３８．４±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、形態Ａは、－１１０．９±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物８７は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、化合物８７は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して１％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して２％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して１０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して１５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して２０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して２５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して３０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して３５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して４５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して５０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して５５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して６０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して６５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して７０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して７５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して８０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して８５％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して９０％～９９％の形態Ａからなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して９５％～９９％の形態Ａからなる。
化合物８７の水和物形態
幾つかの実施形態では、化合物８７は、水和物形態の形態である。幾つかの実施形態では、化合物８７は、実質的に純粋な水和物形態の形態である。幾つかの実施形態では、水和物形態は、図４３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも９つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１１の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１２の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１３の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１４の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１５の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１６の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１７の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．

３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１８の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも１９の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２１の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２２の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２３の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２４の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２５の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２６の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２７の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２８の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２から選択される少なくとも２９の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、水和物形態は、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１５．８±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２１．８±０．２、２２．０±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．７±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２６．１±０．２、２６．３±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２６．８±０．２、２７．３±０．２、２８．６±０．２、及び２８．７±０．２の２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物８７の水和物形態は、以下の通りに特徴付けられる単結晶の単位格子を有する：
Figure 2022515369000029
幾つかの実施形態では、化合物８７の水和物形態を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な水和物形態の化合物８７を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、水和物形態の化合物８７から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、水和物形態は、図４７のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態は、８６℃及び１５８℃から選択される少なくとも１つの温度でピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、水和物形態は、１３３．５±０．２ｐｐｍ、１１９．８±０．２ｐｐｍ、７４．２±０．２ｐｐｍ、５６．４±０．２ｐｐｍ、及び１８．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態は、１３３．５±０．２ｐｐｍ、１１９．８±０．２ｐｐｍ、７４．２±０．２ｐｐｍ、５６．４±０．２ｐｐｍ、及び１８．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態は、１３３．５±０．２ｐｐｍ、１１９．８±０．２ｐｐｍ、７４．２±０．２ｐｐｍ、５６．４±０．２ｐｐｍ、及び１８．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態は、１３３．５±０．２ｐｐｍ、１１９．８±０．２ｐｐｍ、７４．２±０．２ｐｐｍ、５６．４±０．２ｐｐｍ、及び１８．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも４つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、水和物形態は、１３３．５±０．２ｐｐｍ、１１９．８±０．２ｐｐｍ、７４．２±０．２ｐｐｍ、５６．４±０．２ｐｐｍ、及び１８．７±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、水和物形態は、－１１３．６±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物８７は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して１％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して２％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して５％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して１０％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して１５％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して２０％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して２５％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して３０％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して３５％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して４５％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して５０％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して５５％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して６０％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して６５％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して７０％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して７５％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して８０％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して８５％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して９０％～９９％の水和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して９５％～９９％の水和物形態からなる。
化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物
幾つかの実施形態では、化合物８７は、ＩＰＡｃ溶媒和物形態の形態である。幾つかの実施形態では、化合物８７は、実質的に純粋なＩＰＡｃ溶媒和物形態の形態である。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、図４９の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１６．０±０．２、１８．８±０．２、２２．０±０．２、及び２３．１±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１６．０±０．２、１８．８±０．２、２２．０±０．２、及び２３．１±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１６．０±０．２、１８．８±０．２、２２．０±０．２、及び２３．１±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１６．０±０．２、１８．８±０．２、２２．０±０．２、及び２３．１±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１６．０±０．２、１８．８±０．２、２２．０±０．２、及び２３．１±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも４つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも７つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも８つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも９つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１１の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１２の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１３の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１４の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１５の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１６の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１７の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１８の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも１９の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２から選択される少なくとも２０の２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１２．５±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１４．４±０．２、１６．０±０．２、１６．９±０．２、１８．８±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２２．０±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．２±０．２、２５．２±０．２、２６．２±０．２、及び２７．５±０．２度２θでシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋なＩＰＡｃ溶媒和物形態の化合物８７を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態の化合物８７から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、図５４のＤＳＣ曲線と実質的に類似するＤＳＣ曲線を特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１１６℃での少なくとも１つのピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする。
幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも４つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも５つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも６つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも７つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも８つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも９つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１０のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１１のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１２のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１３のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１４のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１５のｐｐｍ値で

シグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１６のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１７のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１８のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１９のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２０のｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、ＩＰＡｃ溶媒和物形態は、－１０７．１±０．２ｐｐｍ、－１０７．４±０．２ｐｐｍ、－１０８．０±０．２ｐｐｍ、－１１４．５±０．２ｐｐｍ、－１１５．０±０．２ｐｐｍ、及び－１１６．２±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、－１０７．１±０．２ｐｐｍ、－１０７．４±０．２ｐｐｍ、－１０８．０±０．２ｐｐｍ、－１１４．５±０．２ｐｐｍ、－１１５．０±０．２ｐｐｍ、及び－１１６．２±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、－１０７．１±０．２ｐｐｍ、－１０７．４±０．２ｐｐｍ、－１０８．０±０．２ｐｐｍ、－１１４．５±０．２ｐｐｍ、－１１５．０±０．２ｐｐｍ、及び－１１６．２±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、－１０７．１±０．２ｐｐｍ、－１０７．４±０．２ｐｐｍ、－１０８．０±０．２ｐｐｍ、－１１４．５±０．２ｐｐｍ、－１１５．０±０．２ｐｐｍ、及び－１１６．２±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも４つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、－１０７．１±０．２ｐｐｍ、－１０７．４±０．２ｐｐｍ、－１０８．０±０．２ｐｐｍ、－１１４．５±０．２ｐｐｍ、－１１５．０±０．２ｐｐｍ、及び－１１６．２±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも５つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、形態Ａは、－１０７．１±０．２ｐｐｍ、－１０７．４±０．２ｐｐｍ、－１０８．０±０．２ｐｐｍ、－１１４．５±０．２ｐｐｍ、－１１５．０±０．２ｐｐｍ、及び－１１６．２±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、化合物８７は、結晶質固体である。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して１％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して２％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して１０％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して１５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して２０％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して２５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して３０％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して３５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して４５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して５０％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して５５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して６０％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して６５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して７０％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して７５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して８０％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して８５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して９０％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。幾つかの実施形態では、結晶質固体は、結晶質固体の化合物８７の総重量に対して９５％～９９％のＩＰＡｃ溶媒和物形態からなる。
化合物８７の非晶質形態
幾つかの実施形態では、化合物８７は、非晶質形態である。幾つかの実施形態では、化合物８７は、実質的に純粋な非晶質形態の形態である。幾つかの実施形態では、化合物８７の非晶質形態は、図５６の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
幾つかの実施形態では、化合物８７の非晶質形態を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、実質的に純粋な非晶質形態の化合物８７を含む組成物が本明細書において開示される。幾つかの実施形態では、非晶質形態の化合物８７から本質的になる少なくとも１種の活性化合物を含む組成物が本明細書において開示される。
幾つかの実施形態では、非晶質形態は、１１９．５±０．２ｐｐｍ、３７．２±０．２ｐｐｍ、及び２１．２±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、非晶質形態は、１１９．５±０．２ｐｐｍ、３７．２±０．２ｐｐｍ、及び２１．２±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。幾つかの実施形態では、非晶質形態は、１１９．５±０．２ｐｐｍ、３７．２±０．２ｐｐｍ、及び２１．２±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態では、非晶質形態は、－１１４．１ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
非限定的な代表的実施形態
１．式（Ｉ）：
Figure 2022515369000030
の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質であって、
式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
チオール、
アミノ、
シアノ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ２～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、またはベンジルチオ基、
３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
３～６員のヘテロシクロアルキル基、ならびに
５及び６員のヘテロアリール基から選択されるか、または
２つのＲ１基はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基を形成し；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
チオール、
アミノ、
シアノ、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ２～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択され；
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択され；
（ｖ） Ｙは、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分岐鎖アルキル基、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖アミノアルキル基、ならびに二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖チオアルキル基であって、
Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
アリール基、
ヘテロアリール基、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、及び
アミノから選択される少なくとも１つの基で任意に置換されている、前記二価のアルキル基、二価のアルコキシ基、二価のアミノアルキル基、及び二価のチオアルキル基から選択され；
（ｖｉ）Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
チオール、
アミノ、
ハロゲン基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択されるか、または
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはカルボニル基を形成し；
（ｖｉｉ）Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、
水素、
チオール、
アミノ、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、ならびに
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基から選択され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択される、前記少なくとも１種の物質。
２．式（Ｉ）：
Figure 2022515369000031
の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質であって、
式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン基、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ２～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、
３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
３～６員のヘテロシクロアルキル基、ならびに
５及び６員のヘテロアリール基から選択され；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
ハロゲン基、
シアノ、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択され；
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択され；
（ｖ） Ｙは、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分岐鎖アルキル基、ならびに二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖環状チオアルキル基であって、
Ｃ１～Ｃ４アルキル基、
ハロゲン基、及び
ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換されている、前記二価のアルキル基及び二価のチオアルキル基から選択され；
（ｖｉ）Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択されるか、または
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはカルボニル基を形成し；
（ｖｉｉ）Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、ならびに
－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基から選択され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、独立して、
水素、
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、ならびに
Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択される、前記少なくとも１種の物質。
３．Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である、実施形態２に記載の少なくとも１種の物質。
４．各Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素及びヒドロキシから選択される、実施形態１～３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
５．各Ｒ１が、独立して、ハロゲン基から選択される、実施形態１～４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
６．各Ｒ１がフルオロである、実施形態１～５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
７．各Ｒ２が、独立して、フルオロ及びメチルから選択される、実施形態１～６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
８．ｍが１または２である、実施形態１～７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
９．ｍが２である、実施形態１～８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１０．ｎが１または２である、実施形態１～９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１１．ｎが１である、実施形態１～１０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１２．Ｙが、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、ハロゲン基、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルである、実施形態１～１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１３．Ｙが二価のエチルである、実施形態１～１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１４．Ｙが－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－である、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１５．Ｙが、ハロゲン基及びヒドロキシから選択される１つまたは２つの基で置換された二価のエチルである、実施形態１～１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１６．Ｙが、１つのハロゲンで置換された二価のエチルである、実施形態１～１２及び１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１７．前記ハロゲンがフルオロである、実施形態１５及び１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１８．前記ハロゲンがクロロである、実施形態１５及び１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
１９．Ｙが２つのハロゲン基で置換された二価のエチルである、実施形態１～１２及び１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
２０．前記ハロゲン基がフルオロである、実施形態１９に記載の少なくとも１種の物質。
２１．前記ハロゲン基がクロロである、実施形態１９に記載の少なくとも１種の物質。
２２．前記ハロゲン基がフルオロ及びクロロである、実施形態１９に記載の少なくとも１種の物質。
２３．Ｙが１つのヒドロキシで置換された二価のエチルである、実施形態１～１２及び１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
２４．Ｙが、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、ハロゲン基、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のチオメチルである、実施形態１～１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
２５．Ｙが二価のチオメチルである、実施形態１～１１及び２４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
２６．式ＩＩ：
Figure 2022515369000032
の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質であって、式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン基、
シアノ、
メチル、
シクロプロピル、
イソプロピル、
Ｃ２～Ｃ３直鎖及び分枝鎖アルケニル基、
ヒドロキシプロピル基、
メトキシ、
ジヒドロフラン基、ならびに
フラン基から選択され；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
フルオロ、
シアノ、及び
メチルから選択され；
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、及び３から選択され；
（ｉｖ）ｎは、０、１、及び２から選択され；
（ｖ） Ｙは、
フルオロ、
メチル、及び
ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルまたは二価のチオメチルである、前記少なくとも１種の物質。
２７．式ＩＩＩａ：
Figure 2022515369000033
の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択され、式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
メチル、
シクロプロピル、
エチル、
ヒドロキシプロピル、
イソプロピル、
プロペン－２－イル、
ジヒドロフラン、
フラン、及び
メトキシから選択され；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
フルオロ、
ブロモ、
シアノ、及び
メチルから選択され；
（ｉｉｉ）Ｙは、
フルオロ、
メチル、及び
ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルまたは二価のチオメチルである、実施形態１または２６に記載の少なくとも１種の物質。
２８．式ＩＩＩｂ：
Figure 2022515369000034
の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択され、式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
メチル、
シクロプロピル、
エチル、
ヒドロキシプロピル、
イソプロピル、
プロペン－２－イル、
ジヒドロフラン、
フラン、及び
メトキシから選択され；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
フルオロ、
ブロモ、
シアノ、及び
メチルから選択され；
（ｉｉｉ）Ｙは、
フルオロ、
メチル、及び
ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルまたは二価のチオメチルである、実施形態１または２６に記載の少なくとも１種の物質。
２９．式ＩＩＩｃ：
Figure 2022515369000035
の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択され、式中、
（ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
シアノ、
メチル、
シクロプロピル、
エチル、
ヒドロキシプロピル、
イソプロピル、
プロペン－２－イル、
ジヒドロフラン、
フラン、及び
メトキシから選択され；
（ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
フルオロ、
ブロモ、
シアノ、及び
メチルから選択され；
（ｉｉｉ）Ｙは、
フルオロ、
メチル、及び
ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルまたは二価のチオメチルである、実施形態１または２６に記載の少なくとも１種の物質。
３０．
Figure 2022515369000036
Figure 2022515369000037
Figure 2022515369000038
Figure 2022515369000039
Figure 2022515369000040
Figure 2022515369000041
Figure 2022515369000042
Figure 2022515369000043
Figure 2022515369000044
Figure 2022515369000045
Figure 2022515369000046
Figure 2022515369000047
Figure 2022515369000048
Figure 2022515369000049
Figure 2022515369000050
、これらの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質。
３１．実施形態１～３０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
３２．巣状分節性糸球体硬化症及び／または非糖尿病性腎臓病を処置する方法であって、実施形態１～３０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質または実施形態３１に記載の医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
３３．前記巣状分節性糸球体硬化症及び／または非糖尿病性腎臓病がＡＰＯＬ１に関連する、実施形態３２に記載の方法。
３４．前記ＡＰＯＬ１がＧ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択される少なくとも１つのＡＰＯＬ１遺伝子バリアントに関連する、実施形態３３に記載の方法。
３５．前記ＡＰＯＬ１がＧ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌに関連する、実施形態３３に記載の方法。
３６．ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法であって、前記ＡＰＯＬ１を、実施形態１～３０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質または実施形態３１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
３７．前記ＡＰＯＬ１が、Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択される少なくとも１つのＡＰＯＬ１遺伝子バリアントに関連する、実施形態３６に記載の方法。
３８．前記ＡＰＯＬ１がＧ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍに関連する、実施形態３６に記載の方法。前記ＡＰＯＬ１が、Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌに関連する、実施形態３６に記載の方法。
３９．実施形態１～３０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質のケイ素誘導体。
４０．実施形態４１に記載のケイ素誘導体を含む医薬組成物。
４１．巣状分節性糸球体硬化症及び／または非糖尿病性腎臓病を処置する方法であって、実施形態４１に記載のケイ素誘導体または実施形態４２に記載の医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
４２．実施形態１～３０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質のホウ素誘導体。
４３．実施形態４４に記載のホウ素誘導体を含む医薬組成物。
４４．巣状分節性糸球体硬化症及び／または非糖尿病性腎臓病を処置する方法であって、実施形態４４に記載のホウ素誘導体または実施形態４５に記載の医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
４５．実施形態１～３０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質のリン誘導体。
４６．実施形態４７に記載のリン誘導体を含む医薬組成物。
４７．巣状分節性糸球体硬化症及び／または非糖尿病性腎臓病を処置する方法であって、実施形態４７に記載のリン誘導体または実施形態４８に記載の医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
４８．化合物２：
Figure 2022515369000051
の形態Ａ。
４９．９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５０に記載の形態Ａ。
５０．９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５０に記載の形態Ａ。
５１． ９．５±０．２、１３．２±０．２、及び２６．３±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５０に記載の形態Ａ。
５２．９．５±０．２、１３．２±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、及び２６．７±０．２の５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５０に記載の形態Ａ。
５３．図１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５０に記載の形態Ａ。
５４．１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、及び２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態５０の形態Ａ。
５５．－１１６．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．７±０．２ｐｐｍ、及び－１３８．１±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態５０に記載の形態Ａ。
５６．化合物２を２－プロパノール／水の３：１混合物と反応させることを含むプロセスにより調製される化合物２の形態Ａ。
５７．化合物２：
Figure 2022515369000052
の水和物形態Ａ。
５８．１２．２±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５９に記載の水和物形態Ａ。
５９．１２．２±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５９に記載の水和物形態Ａ。
６０． １９．６±０．２、２４．２±０．２、及び２５．５±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５９に記載の水和物形態Ａ。
６１．１２．２±０．２、１９．６±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、及び２５．５±０．２の５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５９に記載の水和物形態Ａ。
６２．図７の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態５９に記載の水和物形態Ａ。
６３．１７７．５±０．２ｐｐｍ、１５７．７±０．２ｐｐｍ、１２８．９±０．２ｐｐｍ、９５．４±０．２ｐｐｍ、３６．９±０．２ｐｐｍ、２３．０±０．２ｐｐｍ、及び２２．３±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態５９に記載の水和物形態Ａ。
６４．－１１３．８±０．２ｐｐｍ、－１２５．８±０．２ｐｐｍ、及び－１３２．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態５９に記載の水和物形態Ａ。
６５．化合物２を水と反応させることを含むプロセスにより調製される化合物２の水和物形態Ａ。
６６．化合物２：
Figure 2022515369000053
の水和物形態Ｂ。
６７．３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６８に記載の水和物形態Ｂ。
６８．３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６８に記載の水和物形態Ｂ。
６９．９．０±０．２、２０．８±０．２、及び２１．１±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６８に記載の水和物形態Ｂ。
７０．９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、２０．８±０．２、及び２１．１±０．２の５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６８に記載の水和物形態Ｂ。
７１．図１２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態６８に記載の水和物形態Ｂ。
７２．－１１７．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．１±０．２ｐｐｍ、及び－１３７．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態６８に記載の水和物形態Ｂ。
７３．化合物２を水と反応させることを含むプロセスにより調製される化合物２の水和物形態Ｂ。
７４．化合物２：
Figure 2022515369000054
の水和物形態Ｃ。
７５．３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態７６に記載の水和物形態Ｃ。
７６．３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態７６に記載の水和物形態Ｃ。
７７．１０．７±０．２、１３．２±０．２、及び２４．９±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態７６に記載の水和物形態Ｃ。
７８．１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２の５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態７６に記載の水和物形態Ｃ。
７９．図１４の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態７６に記載の水和物形態Ｃ。
８０．１７８．２±０．２ｐｐｍ、１２７．２±０．２ｐｐｍ、１１６．９±０．２ｐｐｍ、７１．６±０．２ｐｐｍ、５７．６±０．２ｐｐｍ、４９．６±０．２ｐｐｍ、３５．５±０．２ｐｐｍ、及び２０．０±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態７６に記載の水和物形態Ｃ。
８１．－１０９．９±０．２ｐｐｍ、－１１１．５±０．２ｐｐｍ、－１１３．０±０．２、－１２０．９±０．２、－１２１．８±０．２、及び－１２３．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態７６に記載の水和物形態Ｃ。
８２． 化合物２をメタノール及び水と反応させることを含むプロセスにより調製される化合物２の水和物形態Ｃ。
８３．化合物２：
Figure 2022515369000055
の水和物形態Ｄ。
８４．４．１±０．２、５．０±０．２、７．６±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、及び１９．０±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態８５に記載の水和物形態Ｄ。
８５．４．１±０．２、５．０±０．２、７．６±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、及び１９．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態８５に記載の水和物形態Ｄ。
８６．４．１±０．２、５．０±０．２、及び８．２±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態８５に記載の水和物形態Ｄ。
８７．４．１±０．２、５．０±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、及び１５．２±０．２の５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態８５に記載の水和物形態Ｄ。
８８．図１９の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態８５に記載の水和物形態Ｄ。
８９．化合物２を５０℃にてエタノール中に２～５日間懸濁させることを含むプロセスにより調製される化合物２の水和物形態Ｄ。
９０．化合物２：
Figure 2022515369000056
の水和物形態Ｅ。
９１．６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１４．３±０．２、及び１８．９±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態９２に記載の水和物形態Ｅ。
９２．６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態９２に記載の水和物形態Ｅ。
９３．６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態９２に記載の水和物形態Ｅ。
９４．６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１１．８±０．２、１２．８±０．２、１４．３±０．２、１５．８±０．２、１６．４±０．２、１８．９±０．２、及び２２．１±０．２から選択される５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態９２に記載の水和物形態Ｅ。
９５．図２２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態９２に記載の水和物形態Ｅ。
９６．化合物２のメタノール中溶液を蒸発させることを含むプロセスにより調製される化合物２の水和物形態Ｅ。
９７．化合物２：
Figure 2022515369000057
の水和物形態Ｆ。
９８．３．８±０．２、７．６±０．２、及び１１．４±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態９９に記載の水和物形態Ｆ。
９９．３．８±０．２、７．６±０．２、及び１１．４±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態９９に記載の水和物形態Ｆ。
１００．アセトニトリルから化合物２を沈殿させることを含むプロセスにより調製される化合物２の水和物形態Ｆ。
１０１．化合物２：
Figure 2022515369000058
のＭＴＢＥ溶媒和物。
１０２．化合物２：
Figure 2022515369000059
のＤＭＦ溶媒和物。
１０３．化合物２：
Figure 2022515369000060
の非晶質形態。
１０４．１７４．７±０．２ｐｐｍ、１６１．３±０．２ｐｐｍ、１３０．２±０．２ｐｐｍ、１２０．９±０．２ｐｐｍ、７４．７±０．２ｐｐｍ、及び２０．５±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態１０５に記載の非晶質形態。
１０５．－１２２．４±０．２ｐｐｍ及び－１３１．１±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態１０５に記載の非晶質形態。
１０６．化合物８７：
Figure 2022515369000061
の形態Ａ。
１０７．図３８の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１０８に記載の化合物８７の形態Ａ。
１０８．４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１０８に記載の化合物８７の形態Ａ。
１０９．４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１０８に記載の化合物８７の形態Ａ。
１１０．３つの２θ、４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、１７．５±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２、及び２３．１±０．２でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１０８に記載の化合物８７の形態Ａ。
１１１．９．０±０．２、１４．２±０．２、１７．５±０．２、２１．０±０．２、及び２１．２±０．２の５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１０８に記載の化合物８７の形態Ａ。
１１２．１２８．３±０．２ｐｐｍ、１２２．０±０．２ｐｐｍ、５８．４±０．２ｐｐｍ、及び３８．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値のシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態１０８に記載の化合物８７の形態Ａ。
１１３．－１１０．９±０．２ｐｐｍのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態１０８に記載の化合物８７の形態Ａ。
１１４．化合物８７を２－プロパノール／水の混合物と反応させることを含むプロセスにより調製される化合物８７の形態Ａ。
１１５．実施形態１０８に記載の化合物８７の形態Ａを含む組成物。
１１６．化合物８７：
Figure 2022515369000062
の水和物形態。
１１７．図４３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１１８に記載の化合物８７の水和物形態。
１１８．９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１１８に記載の化合物８７の水和物形態。
１１９．９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１１８に記載の化合物８７の水和物形態。
１２０．３つの２θ、９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１０１に記載の化合物８７の水和物形態。
１２１．９．３±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２の５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１１８に記載の化合物８７の水和物形態。
１２２．１３３．５±０．２ｐｐｍ、１１９．８±０．２ｐｐｍ、７４．２±０．２ｐｐｍ、５６．４±０．２ｐｐｍ、及び１８．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態１１８に記載の化合物８７の水和物形態。
１２３．－１１３．６±０．２ｐｐｍのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態１１８に記載の化合物８７の水和物形態。
１２４．請求項１１８に記載の水和物形態を含む組成物。
１２５．化合物８７：
Figure 2022515369000063
のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
１２６．図４９の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１２７に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
１２７．５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１６．０±０．２、１８．８±０．２、２２．０±０．２、及び２３．１±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１２７に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
１２８．５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１６．０±０．２、１８．８±０．２、２２．０±０．２、及び２３．１±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１２７に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
１２９．５．０±０．２、１１．５±０．２、及び１８．８±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１２７に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
１３０．５．０±０．２、１１．５±０．２、１２．５±０．２、１３．１±０．２、及び１８．８±０．２の５つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１２７に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
１３１．１７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態１２７に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
１３２．－１０７．１±０．２ｐｐｍ、－１０７．４±０．２ｐｐｍ、－１０８．０±０．２ｐｐｍ、－１１４．５±０．２ｐｐｍ、－１１５．０±０．２ｐｐｍ、－１１６．２±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、実施形態１２７に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
１３３．化合物８７をＩＰＡｃと反応させることを含むプロセスにより調製される化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物。
１３４．実施形態１２７に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態を含む組成物。
１３５．化合物８７：
Figure 2022515369000064
の非晶質形態。
１３６．図５６の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、実施形態１３７に記載の化合物８７の非晶質形態。
１３７．式Ｃ５１の化合物
Figure 2022515369000065
その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ５０の化合物
Figure 2022515369000066
を３，３－ジメトキシプロピオン酸メチル及び少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
１３８．前記少なくとも１種の酸が有機酸及び鉱酸から選択される、実施形態１３９に記載の方法。
１３９．前記有機酸がトリフルオロ酢酸またはスルホン酸である、実施形態１３９に記載の方法。
１４０．前記スルホン酸が、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸である、実施形態１３９に記載の方法。
１４１．前記鉱酸が、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌ、またはＨ２ＳＯ４から選択される、実施形態１３９に記載の方法。
１４２．式Ｃ５２の化合物
Figure 2022515369000067
その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、
式５１の化合物
Figure 2022515369000068
を少なくとも１種の接触還元剤と反応させることを含む、前記方法。
１４３．前記少なくとも１種の接触還元剤が不均一系接触還元剤及び均一系接触還元剤から選択される、実施形態１４４に記載の方法。
１４４．式Ｓ１２の化合物
Figure 2022515369000069
その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ５２の化合物
Figure 2022515369000070
を少なくとも１種の塩基または少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
１４５．前記式Ｓ１２の化合物が少なくとも１種の金属水酸化物と反応される、実施形態１４６に記載の方法。
１４６．前記少なくとも１種の金属水酸化物が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、ＬｉＯＨ、またはＲｂＯＨである、実施形態１４７に記載の方法。
１４７．化合物２
Figure 2022515369000071
その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｓ１２の化合物
Figure 2022515369000072
を含む溶液を、式Ｓ２
Figure 2022515369000073
の少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種のペプチド結合形成試薬と共に加熱することを含む、前記方法。
１４８．前記少なくとも１種のペプチド結合形成試薬が、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、塩化チオニル、ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及び塩化ピバロイルから選択される、実施形態１４９に記載の方法。
１４９．式Ｃ９９の化合物
Figure 2022515369000074
その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ９８の化合物
Figure 2022515369000075
を３，３－ジメトキシプロピオン酸メチル及び少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
１５０．前記少なくとも１種の酸が、トリフルオロ酢酸、スルホン酸、及び鉱酸から選択される、実施形態１５１に記載の方法。
１５１．前記スルホン酸が、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から選択される、実施形態１５１に記載の方法。
１５２．前記鉱酸が、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌ、及びＨ２ＳＯ４から選択される、実施形態１５１に記載の方法。
１５３．式Ｃ１００の化合物
Figure 2022515369000076
その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ９９の化合物
Figure 2022515369000077
を少なくとも１種の接触還元剤と反応させることを含む、前記方法。
１５４．前記接触還元剤が、不均一系接触還元剤及び均一系接触還元剤から選択される、実施形態１４７に記載の方法。
１５５．式Ｃ１０１の化合物
Figure 2022515369000078
その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ１００の化合物
Figure 2022515369000079
を少なくとも１種の塩基または少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
１５６．前記式Ｃ１０１の化合物が金属水酸化物と反応される、実施形態１５７に記載の方法。
１５７．前記金属水酸化物が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、及びＬｉＯＨ、及びＲｂＯＨから選択される、実施形態１５８に記載の方法。
１５８．化合物８７
Figure 2022515369000080
その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ１０１の化合物
Figure 2022515369000081
を含む溶液を、式Ｓ２の少なくとも１種の化合物
Figure 2022515369000082
及び少なくとも１種のペプチド結合形成試薬と共に加熱することを含む、前記方法。
１５９．前記少なくとも１種のペプチド結合形成試薬が、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、塩化チオニル、ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及び塩化ピバロイルから選択される、実施形態１６０に記載の方法。
１６０．式Ｃ１０４の化合物
Figure 2022515369000083
その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、フルオロベンゼンをグルタル酸無水物及び少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
１６１．式Ｃ１０１の化合物
Figure 2022515369000084
その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ１０４の化合物
Figure 2022515369000085
をフェニルヒドラジン及び少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
１６２．前記少なくとも１種の酸が、鉱酸、有機酸、及びルイス酸から選択される、実施形態１６３に記載の方法。
１６３．前記鉱酸が、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌ、及びＨ２ＳＯ４から選択される、実施形態１６４に記載の方法。
１６４．前記有機酸がスルホン酸である、実施形態１６４に記載の方法。
１６５．前記スルホン酸が、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から選択される、実施形態１６６に記載の方法。
１６６．前記ルイス酸がＺｎＣｌ２及びＺｎＢｒ２から選択される、実施形態１６４に記載の方法。
本明細書に記載される本開示をより完全に理解することができるように、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示目的にすぎず、本開示を如何様にも制限するものとして解釈するべきではないことを理解すべきである。
本開示の化合物は、標準的な化学の実務に従って、または本明細書に記載されるように作製され得る。以下の合成スキームの全体を通して、ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、及び（ＩＩＩｃ）の化合物、化合物１～１３５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、ならびに前述のうちのいずれかの重水素化誘導体の調製についての記載において、以下の略語が使用される。
略語
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ＡＲＰ＝アッセイ準備プレート
ＢＢＢＰＹ＝４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル
ＣＢｚＣｌ＝クロロギ酸ベンジル
ＣＤＭＴ＝２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ＦＬＵ＝蛍光値
ＨＡＴＵ＝［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（六フッ化リンイオン）
ＨＤＭＣ＝Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－ Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ＝４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＢＳＳ＝ハンクス平衡塩液
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＥＤ＝発光ダイオード
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジン
ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＰ＝ポリプロピレン
ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸一水和物
Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｔ＝テトラサイクリン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
ＴＭＳＳ＝トリス（トリメチルシリル）シラン
実施例１．化合物の合成
全ての特定の化合物及び一般的化合物、ならびにそれらの化合物を作製するための開示される中間体は、本明細書において開示される本開示の一部とみなされる。
出発物質の合成
化合物１～１３５の合成において使用される中間体への合成経路の記載の調製。
一般的なスキーム
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、スキーム１に示すように、アミドカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、またはＴ３Ｐ）及び好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ）の存在下で式１－１の化合物を式１－２のアミンと反応させることを含む。アミド結合形成のための任意の好適な条件が使用され得る。
スキーム１
Figure 2022515369000086
スキーム２は、式２－３、２－４、２－５、及び２－６の化合物を調製するためのプロセスを提供する。式中、可変部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、及びｎは、上記の式Ｉにおいて定義される通りである。Ｚ１は、アセタール保護基（例えば、ＭｅまたはＥｔ）である。Ｒ１０は、式２－６の化合物が式Ｉの化合物でもあるような任意の好適な基である（例えば、アルキル、ハロゲン、アルコキシ）。Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基から選択される。
スキーム２
Figure 2022515369000087
幾つかの実施形態では、式２－３の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）中でＴＦＡまたはメタンスルホン酸などの酸の存在下で２－１のインドールを式２－２のアセタールと反応させることにより調製され得る。式２－４の化合物は、オレフィンの水素化のためのものなどの還元法を使用して式２－３の化合物から調製され得る。例えば、幾つかの実施形態では、この反応は、水素化試薬、例えば、Ｈ２及びパラジウム炭素触媒の存在下で実行される。他の実施形態では、移動水素化条件が使用され得る（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）２触媒及びＮＨ４ＨＣＯ２）。あるいは、式２－４の化合物は、式２－７のアルデヒドとの反応により式２－１の化合物から直接調製され得る。この反応は、メタンスルホン酸などの酸及びＥｔ３ＳｉＨなどの還元剤の存在下で実行され得る。エステルの加水分解のための条件などの任意の好適な条件が、式２－４の化合物の式２－５への変換のために使用され得る。例えば、この反応は、水性溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ及び水）中で塩基（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）の存在下で実行され得る。式２－５の化合物は、スキーム１における式１－１の化合物として使用され得る。カルボン酸からのアミドの形成のための条件などの任意の好適な条件が、式２－５の化合物を式１－２のアミンと反応させて、式２－６の化合物を得るために使用され得る。
スキーム３は、式３－５の化合物の調製のためのプロセスを示す（式中、可変部分Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは上記の式Ｉにおいて定義されたようなものであり；Ｘ１はハロゲン、例えばＩ、Ｂｒ、またはＣｌであり；Ｒ１４は任意の好適なアルキル、例えば、ＭｅまたはＥｔである）。式３－２の化合物は、好適なハロゲン化試薬（例えば、Ｎ－ヨードスクシンイミド）を使用して式３－１の化合物から調製され得る。任意の好適なアルキンカップリング反応が、例えば、式３－２の化合物を、例えば、３－４の化合物に変換するために使用され得る。例えば、この反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及びＣｕＩなどの触媒ならびに塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ）の存在下で実行される。幾つかの実施形態では、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）中で３－４を式３－５の化合物に変換するために、水素化条件が使用され得る（例えば、水素及びパラジウム炭素触媒）。
スキーム３
Figure 2022515369000088
スキーム４は、上記のスキーム１において式１－１の化合物として使用され得る式４－４の化合物の調製のためのプロセスを指す。Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、スキーム１において定義されたようなものである。Ｒ１５及びＲ１６は、アルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり得る。Ｒ１７は、エステル基を形成する任意の好適なアルキルである（例えば、ＭｅまたはＥｔ）。式４－１のジケトンの式４－２のヒドラジンとの反応でフィッシャーインドール合成を実行するための任意の好適な条件が使用され得る。例えば、高温度（１１０℃）のＡｃＯＨ及びトルエンなどの溶媒中のＺｎＣｌ２である。代替の実施形態では、加熱の存在下でのキシレン溶媒中のＢＦ３・ＯＥｔ２が使用され得る。エステルの加水分解のための任意の好適な条件が、４－３からの４－４の調製において使用され得る。式４－４の化合物は、任意の好適なフィッシャーインドール合成条件を使用して式４－５の化合物及び式４－３のヒドラジンから調製され得る。幾つかの実施形態では、ＺｎＣｌ２及びＡｃＯＨが使用され得る。この反応は、加熱の存在下で実行され得る。式４－２のヒドラジンは、遊離塩基として、または塩、例えば、塩酸塩として使用され得る。
スキーム４
Figure 2022515369000089
スキーム５は、式５－３の化合物調製のためのプロセスを提供する。Ｘ２はハロゲン（例えば、Ｂｒ）である。式５－３の化合物は、好適な光化学的カップリング条件下での式５－１の化合物の式５－２のハロゲン化アルキルとの反応により調製され得る。例えば、一部の実施形態では、ＢＢＢＰＹなどのリガンドの存在下かつ青色ＬＥＤ光による照射下でのＮｉＣｌ２・（ＯＭｅＣＨ２）２、イリジウム光触媒、及びＴＭＳＳを含有する触媒系が使用され得る。
スキーム５
Figure 2022515369000090
スキーム６は、式６－１及び６－２の化合物からの式６－３の化合物調製のためのプロセスを提供する。エポキシドの開環のための任意の好適な条件が使用され得る。幾つかの実施形態では、この反応は、ＳｎＣｌ４などの試薬の存在下で実行される。
スキーム６
Figure 2022515369000091
スキーム７は、式７－１または７－５の化合物からの式７－４の化合物調製のためのプロセスを指す。Ｘ３及びＸ４は、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒなどのハロゲンである。式７－１のハロゲン化アリール及び式７－２のアルキンを式７－３のアルキンに変換するために、アルキンをカップリングするための任意の好適な条件が使用され得る。例えば、カップリングは、ＣｕＩ及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２触媒系の存在下で実行され得る。この反応は、塩基（例えば、ＮＥｔ３）の存在下で実行され得る。式７－３の化合物の式７－４のインドールへの変換は、加熱（＞１００℃）の存在下での極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＭｅＣＮ）中でのＣｕＩまたはＰｄＣｌ２による処理により達成され得る。式７－３の化合物は、式７－５の化合物及び式７－６のハロゲン化アリールから調製され得る。任意の好適な薗頭カップリング条件が使用され得る。例えば、ＤＩＰＥＡまたはＮＥｔ３などの塩基の存在下でのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及びＣｕＩである。
スキーム７
Figure 2022515369000092
スキーム８は、式８－１により示されるものなどのインドール及び式８－２のハロゲン化アルキルからの式８－３の化合物調製のためのプロセスを指し、式中、Ｘ４はハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）である。Ｒ２０は、ＭｅまたはＥｔなどのアルキル基である。２つのＲ２０基は、炭素－炭素結合により連結され、環状ボロン酸エステルを形成し得る。幾つかの実施形態では、この反応は、ＰｄＣｌ２ＣＮ２などの触媒、ノルボルニレンなどの配位子、及び塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で実行される。この反応は、高温度（例えば、９０℃）にてジメチルアセトアミドなどの溶媒中で実行され得る。式８－３の化合物は、式８－１のインドール及び式８－５のアリールボロン酸またはエステルからも調製され得る。幾つかの実施形態では、この反応は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２三量体）の存在下でＡｃＯＨなどの溶媒中で実行される。この反応は、酸素の存在下で実行される。
スキーム８
Figure 2022515369000093
スキーム９は、式９－５の化合物を調製するためのプロセスを提供し、ここで、スキーム９において示される可変部分は、式Ｉにおいて定義されたようなものである。Ｘ５はハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌ）であり、Ｒ２１はアルキル基（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｔＢｕ）である。幾つかの実施形態では、９－１の式９－２のエポキシドへの変換は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下で実行され得る。式９－２から式９－３の化合物を得るために、ハライドのアジド基での置換のための任意の好適な条件が用いられ得る（例えば、ＮａＮ３）。幾つかの実施形態では、式９－３から式９－４の化合物を生成する反応は、還元系（例えば、ＡＩＢＮ、ｎＢｕＳｎＨ）の存在下で実行される。幾つかの実施形態では、式９－４から式９－５の化合物を生成する反応は、アミン源（例えば、液体ＮＨ３）の存在下で実行され得る。代替の実施形態では、式９－５の化合物は、高圧力及び高温度の条件（例えば、オートクレーブ条件）下でのアミン源（例えば、ＮＨ３気体）による処理により式９－２から得られ得る。
スキーム９
Figure 2022515369000094
スキーム１０は、式１０－５の化合物調製のためのプロセスを記載し、式中、可変部分Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、式Ｉにおいて定義されたようなものである。Ｒ２２は、好適なエステルを形成する任意のアルキル基である（例えば、ＭｅまたはＥｔ）。ＰＧ１は、カルバミン酸ｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（ＣＢｚ）、またはカルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）などの好適なアミン保護基である。幾つかの実施形態では、スキーム１０に示すように、式１０－２のエポキシドは、ｍＣＰＢＡなどの試薬の存在下で式１０－１の化合物から調製され得る。式１０－３の化合物は、加熱の存在下で極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でアジド源（例えば、ＮａＮ３）で処理することにより式１０－２の化合物から調製され得る。スキーム１０に図示するように、式１０－４の化合物は、好適な還元剤（例えば、ＰＰｈ３）の存在下で１０－３から調製され得る。窒素原子保護基の除去のための任意の好適な条件が、式１０－４の化合物の式１０－５の化合物への変換において使用され得る。例えば、ＰＧ１がＣＢｚである幾つかの実施形態では、水素化条件（例えば、Ｈ２及びパラジウム炭素触媒）が使用され得る。
スキーム１０
Figure 2022515369000095
スキーム１１は、式１１－６の化合物の調製のためのプロセスを示す。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式Ｉにおいて定義されたようなものである。Ｒ２３は、適切なエステルを形成する好適なアルキル基（例えば、ＭｅまたはＥｔ）である。ＰＧ２は、アルコール保護基（例えば、ＴＢＤＭＳ）である。式１１－１の化合物は、適切な溶媒（例えば、１１０℃のトルエン）の存在下で加熱することにより、式１１－２の化合物に変換され得る。エステル基のアルコールへの還元のための任意の好適な条件が、式１１－２の化合物から化合物１１－３を調製するために使用され得る。例えば、幾つかの実施形態では、プロトン性溶媒（例えば、ＩＰＡ）中の水素化ホウ素ナトリウムが使用され得る。幾つかの実施形態では、式１１－４の化合物は、イミダゾールまたは他の好適な塩基の存在下でのシリル化試薬（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド）による処理により式１１－３から調製され得る。式１１－５の化合物を得るための式１１－４の化合物のアミノ化は、当業者に公知の任意の好適なアミノ化試薬により達成され得る。例えば、ＬＤＡなどの塩基を使用した脱プロトン化及びジフェニルホスホリルアジドによる処理、続いて、得られたアミンのＢｏｃ２ＯによるＢｏｃ保護により、ＰＧ３がＢｏｃ基である式１１－５の化合物が得られる。ＰＧ２が酸不安定基（例えば、ＴＢＤＭＳ）であり、ＰＧ３がＢｏｃなどの基である幾つかの実施形態では、式１１－６の化合物は、好適な脱保護試薬（例えば、ＨＣｌ）による１１－５の処理により調製され得る。
スキーム１１
Figure 2022515369000096
式７－３のアミノアルキンからの式１２－４の化合物調製のためのプロセスを、スキーム１２に示す。Ｒ２４は、エステルを形成する任意の好適なアルキル基であり得る（例えば、Ｅｔ、Ｍｅ、ｔＢｕ）。式７－３の化合物は、式１２－１の化合物と反応して、式１２－２の化合物が得られ得る。幾つかの実施形態では、この反応は、空気雰囲気下でＰｄＣｌ２及びＫＩの存在下で実行される。ＤＭＦなどの極性溶媒が使用され得る。この反応は、加熱（例えば、１００℃）の存在下で実行され得る。式１２－４の化合物は、アルケンの還元、次いで、エステル加水分解により式１２－２の化合物から調製され得る。一実施形態では、水素ガス雰囲気下でのパラジウム炭素触媒による水素化、次いで、ＴＨＦ及び水などの溶媒中での水酸化ナトリウムによるエステル加水分解である。
スキーム１２
Figure 2022515369000097
Ｓ１の調製
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（Ｓ１）
Figure 2022515369000098
ステップ１：（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］酢酸メチル（Ｃ２）の合成
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタ－３－エン酸メチル（Ｃ１）（６．４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０％ｗ／ｗの１８．６ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら１８時間加熱した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２を添加した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥して、ジアステレオマーの約１：４混合物（ＮＭＲによると）として生成物を得た。（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］酢酸メチルが、主要なジアステレオマー（７．０４ｇ、９８％）と推定される。ＬＣＭＳｍ／ｚ ２６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）－４－アジド－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－ブタン酸メチル（Ｃ３）の合成
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］酢酸メチル（Ｃ２）（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２０６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩加熱した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥及び濃縮し、生成物を得、これを精製することなくその後のステップに使用した（１．１ｇ、９１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ４）及びＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ５）の合成
（２Ｓ，３Ｒ）－４－アジド－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－ブタン酸メチル（Ｃ３）（２２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、１００℃で１８時間加熱した。逆相クロマトグラフィーによる精製（カラム：Ｃ１８カラム；勾配：０．２％のギ酸を含有する水中のＭｅＣＮ）により、２つのジアステレオマー生成物が８：１の比率で得られた。
Ｃ４は主要なジアステレオマーであり、３Ｓ，４Ｒ立体化学を有すると推定される。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（５５ｍｇ、２８％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．９， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ５は、より少ないジアステレオマーであり、３Ｓ，４Ｓ立体化学を有すると推定される。Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（８．８ｍｇ、８％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．６， ６．７， ３．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．１５（ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（Ｓ１）の合成
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ５）（８．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、５％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加した。混合物を、水素化条件（５０ｐｓｉのＨ２）下に４時間置いた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、生成物を得、これを化合物１の合成に直接使用した。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４９ （ｍ，１Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｓ２の調製
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（Ｓ２）
Figure 2022515369000099
ステップ１：（２Ｓ，３Ｒ）－２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシ－ブタン酸メチル（Ｃ７）の合成
（２Ｒ，３Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシブタン酸カリウム（Ｃ６）（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を、酢酸中のＨＢｒ（１５４ｇ、１０３ｍＬの３０％ｗ／ｗ、５７０．８ｍｍｏｌ）と共に１６時間撹拌した。無水ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を還流させながら４時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の１５～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色液体として生成物を得た（１３ｇ、８３％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ１：（２Ｓ，３Ｒ）－２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシ－ブタン酸メチル（Ｃ７）の合成の代替方法
（２Ｒ，３Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシブタン酸カリウム（Ｃ６）（２８０ｇ）を、酢酸（１Ｌ）中３３％のＨＢｒ溶液と共に室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＯＨ（５Ｌ）中に注ぎ込んだ。混合物を室温にて８時間撹拌し、次いで、６５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中に溶解し、次いで、濃硫酸（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を還流下で６時間加熱し、次いで、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を油として得、これを４℃で保存すると凝固した（３７５ｇ、７４％）。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ブロモメチル）オキシラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ８）の合成
オーバーヘッド撹拌機を備えた１２Ｌの丸底フラスコ内で、（２Ｒ，３Ｒ）－２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシ－ブタン酸メチル（Ｃ７）（５２４．８ｇ、１．９ｍｏｌ）をアセトン（４．５Ｌ）中に溶解した。反応物を氷浴中で０℃まで冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（９９４ｇ、３．１ｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、濃い灰色の残油を得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルのショートプラグで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１Ｌ）により溶出した。濾液を真空下で濃縮し、透明な黄色油として生成物を得た（３７７．３ｇ、定量的）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５３（ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １６７．５８， ５５．８９， ５３．５２， ５２．７７， ２６．８３ ｐｐｍ。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ブロモメチル）オキシラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ８）の合成の代替方法
（２Ｒ，３Ｒ）－２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシ－ブタン酸メチル（Ｃ７）（２００ｇ、０．７３ｍｏｌ）のアセトン（２．０Ｌ）中溶液に、反応温度を０～５℃に維持しながら、無水Ｋ２ＣＯ３（１５１．１ｇ、１．１ｍｏｌ）を添加した。反応物を０～５℃で２時間撹拌し、次いで、４時間かけて徐々に室温まで暖めた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下、７５～８０℃／２００～３００Ｐａで蒸留して、無色液体として生成物を得た（１０５ｇ、７４％）。
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ）－３－（アジドメチル）オキシラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ９）の合成
磁気撹拌棒を備えた３Ｌの丸底フラスコ内で、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ブロモメチル）オキシラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ８）（５２．６ｇ、２６９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に溶解した。ＮａＮ３（２５．３ｇ、３８８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、暗赤色の油を得た。残油をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルのプラグで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出した。濾液を真空下で濃縮して、透明な薄赤色油として生成物を得た（４０．８ｇ、９６％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８７ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ５．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。１３ＣＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．７６， ５４．８１， ５２．６７， ５１．３２， ４８．７４。
ステップ４：（１Ｒ，５Ｒ）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（Ｃ１０）の合成
オーバーヘッド撹拌機を備えた２Ｌの三つ口フラスコに、トルエン（５００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－３－（アジドメチル）オキシラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ９）（６７ｇ、４０２．５ｍｍｏｌ）を投入し、１０分間撹拌し、次いで、８０℃に暖めた。Ｂｕ３ＳｎＨ（２２０ｍＬ、８１７．８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）中に溶解し、次いで、追加の漏斗を使用して３時間かけて反応物に添加した。得られた反応混合物を８０～８７℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（２Ｌ）とペンタン（１Ｌ）との間で分配し、１０分間撹拌し、次いで、アセトニトリル相（下部）を分離した。アセトニトリル相をペンタン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体を得た。固体残留物をペンタン（約２００ｍＬ）と共にトリチュレートして、黄色固体として生成物を得、これを更に精製することなく使用した（５２ｇ、９８％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ －３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ １７３．２４， ５３．２８， ５２．１８， ４４．００。
ステップ５：（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（Ｓ２）の合成
（１Ｒ，５Ｒ）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（Ｃ１０）（６０ｇ、６０５．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（１．５Ｌ、５８．６ｍｏｌ）を含むＰａｒｒ容器を２００ｐｓｉまで加圧し、１８℃で２日間撹拌させた。ＮＨ３を容器から放出させて、灰色の固体を得た。ヘプタンを添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、次いで、濾過ケーキを単離し、次いで、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンを固体に添加した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た（５５ｇ、７８％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｓ２の代替的調製
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン塩酸塩（Ｓ２）
Figure 2022515369000100
ステップ１及び２：Ｎ－Ｂｏｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（Ｃ１２）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ブロモメチル）オキシラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ８）（８１ｇ、０．４２ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）中凍結溶液を含むオートクレーブ内に、－６０℃でアンモニアガスを約４００ｍＬの液体が収集されるまで凝縮した。オートクレーブを閉じ、徐々に室温に温め、次いで、５０～６０℃で２時間加熱した。次いで、オートクレーブを－６０℃に冷却し戻し、減圧した。反応混合物を徐々に暖めて、液体アンモニアを蒸発させると、粘着性の残留物が残った。残留物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、懸濁液を２８％ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（８６ｇ、０．４２ｍｏｌ）中溶液で処理した。混合物を濃縮し、次いで、室温にて３０分間撹拌した。残留物を水（５００ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（８９ｇ、０．８４ｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（１１０ｇ、０．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、水相をＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を暖かいＭＴＢＥ（２００ｍＬ）と共にトリチュレートし、沈殿した固体を濾過により収集し、ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（２８ｇ、３１％収率）として生成物を得た。
ステップ３：（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン塩酸塩（Ｓ２）の合成
５０～６０℃で加熱されたＮ－Ｂｏｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（Ｃ１２）（２８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＨ（５．０Ｍ、７５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を５０～６０℃に２時間維持した。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾過により集め、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として生成物を得た（１８ｇ、９０％）。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ），４．４２－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－３．００ （ｍ， １Ｈ）。
Ｓ３の調製
（３Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－ピロリジン－２－オン（Ｓ３）
Figure 2022515369000101
ステップ１：（Ｓ）－（５－メチレン－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ１４）の合成
ＣｕＢｒ（６７２３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペント－４－イン酸（Ｃ１３）（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中溶液に添加し、室温にて２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として生成物を得た（４．５ｇ、８０％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８８）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９－４．４３（ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－ペンタン酸メチル（Ｃ１５）の合成
（Ｓ）－（５－メチレン－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ１４）（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として生成物を得た（３００ｍｇ、５１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１６ （ｄ， １Ｈ Ｊ ＝ ７．６４ Ｈｚ）， ４．３７－４．３１ （ｍ， １Ｈ），３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２Ｓ）－４－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸メチル（Ｃ１６）の合成
（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－ペンタン酸メチル（Ｃ１５）（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（６．３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（６．４ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を得、これを更に精製することなく使用した（２．５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－［（３Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ１７）の合成
（２Ｓ）－４－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸メチル（Ｃ１６）（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液を９０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、生成物を得た（２ｇ、９２％）。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝１１．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｑ， １Ｈ）， ４．０９－４．０１（ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２１４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－ピロリジン－２－オン塩酸塩（Ｓ３）の合成
Ｎ－［（３Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ１７）（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍの２３．３ｍＬ、９３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル及びｎ－ペンタンと共にトリチュレートした。凍結乾燥により、オフホワイトの固体として２つのジアステレオマーの生成物混合物を得た（９２７ｍｇ、６５％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｂｒｓ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， １つのジアステレオマーの１Ｈ）， ２．２９－２．１６ （ｍ， １つのジアステレオマーの１Ｈ），２．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．８， ２．２ Ｈｚ， １つのジアステレオマーの１Ｈ）， １．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， １１．０， ９．０Ｈｚ， １つのジアステレオマーの１Ｈ）， １．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ４の調製
（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（Ｓ４）
Figure 2022515369000102
ステップ１：（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸メチル（Ｃ１９）の合成
（２Ｓ）－２－アミノペンタン二酸ジメチル（Ｃ１８）（１６ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液を１１０℃で６時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）により、無色液体として生成物を得た（４．２ｇ、３２％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２（ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（Ｃ２０）の合成
（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸メチル（Ｃ１９）（４．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４０ｍＬ）中溶液にＮａＢＨ４（６．７ｇ、７．０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２０時間撹拌させた。次いで、混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）による精製により、無色液体として生成物を得た（３．３ｇ、９８％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｓ，１Ｈ）， ４．２５ （ｓ，１Ｈ）， ３．７９－３．７４ （ｍ，１Ｈ）， ３．６４（ｄ， Ｊ ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝１０．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， １Ｈ），１．８１－１．７３ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ３：（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニル－３，６，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（Ｃ２１）の合成
（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（Ｃ２０）（４．７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）中溶液にベンズアルデヒド（６．９ｇ、６．７ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（３８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度で１７時間撹拌させた。次いで、混合物をデーン・シュターク装置で６時間還流して、水を除去した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製して、淡黄色液体（４．８ｇ、４８％）として生成物を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４－４．１７（ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．１１ （ｍ，１Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０４ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８５－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．５１（ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ，７αＳ）－５－オキソ－３－フェニル－３，６，７，７α－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２２）の合成
ＬＤＡ（２Ｍの５．１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を－７８℃まで冷却し、次いで、（３Ｒ，７αＳ）－３－フェニル－３，６，７，７α－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（Ｃ２１）（１．７５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＰＰＡ（４．７ｇ、３．７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１０分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（３．８ｇ、３．９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を１７時間撹拌させた。酢酸エチル（１２５ｍＬ）を添加し、混合物をブライン溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中２２％の酢酸エチル）による精製により、生成物（７５０ｍｇ、２５％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ），４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０－ ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８， １１．３ Ｈｚ，１Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（Ｓ４）の合成
ＴＦＡ（１１．１ｇ、７．５ｍＬ、９７．３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＮ－［（３Ｒ，６Ｓ，７αＳ）－５－オキソ－３－フェニル－３，６，７，７α－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２２）（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温にて２時間撹拌させ、次いで、減圧下で濃縮した。１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加し、混合物をペンタンで洗浄し、塩酸塩（７５０ｍｇ、９６％）として生成物を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６及びＤ２Ｏ） δ ３．８９ （ｔ， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６３－３．５６（ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７－１．５９ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ５の調製
（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（Ｓ５）
Figure 2022515369000103
ステップ１：（２Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸メチル（Ｃ２４）の合成
（２Ｒ）－２－アミノペンタン二酸ジメチル塩酸塩（Ｃ２３）（２５ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液を、還流下で４時間加熱した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２中５～６％のＭｅＯＨ）による精製により、淡褐色油として生成物を得た（１２ｇ、７１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ，１Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６（ｍ，１Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ２：（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（Ｃ２５）の合成
ＮａＢＨ４（５．３ｇ、５．６ｍＬ、１４０．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸メチル（Ｃ２４）（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温にて２０時間撹拌させた。メタノール（５ｍＬ）を反応混合物に滴加し、次いで、これを減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２～４％のＭｅＯＨ）による精製により生成物を得、これを更に精製することなくその後のステップで使用した（３ｇ、７５％）。
ステップ３：（５Ｒ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン－２－オン（Ｃ２６）の合成
（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（Ｃ２５）（１０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１４．８ｇ、２１７．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（１５．７ｇ、１０４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を得た（１８ｇ、９０％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．０８，１０．０８ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４４－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．７１（ｍ，１Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－オキソ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２７）の合成
（５Ｒ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン－２－オン（Ｃ２６）（１２．５ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ無水物（２３．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５．５ｇ、７．６ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温にて１６時間撹拌させた。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、淡黄色油として生成物を得た（１５ｇ、８２％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１６－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．５， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ １７．６， ９．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２２．６， １１．９， １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ），０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（３Ｓ，５Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２８）の合成
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍの１３．６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、（２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－オキソ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２７）（６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を添加した。３０分後、ＤＰＰＡ（１２．５ｇ、９．８ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、Ｂｏｃ無水物（９．９ｇ、１０．５ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中５～６％のＥｔＯＡｃ）による精製により、淡黄色油として生成物を得た（２．７ｇ、２４％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５６， １０．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝ ９．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３４ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｄ， Ｊ＝ ６．８， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（Ｓ５）の合成
（３Ｓ，５Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ２８）（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍの２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温にて１．５時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄して、塩酸塩として生成物を得た（５００ｍｇ、８０％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２－８．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ），３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ １３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ６の調製
（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－オン（Ｓ６）
Figure 2022515369000104
ステップ１：Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ２９）の合成
Ｆｍｏｃ－ｏＳｕ（７４６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中溶液を、（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（Ｓ４）（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、反応物を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体として生成物を得た（４１０ｍｇ、３２％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９５ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３５．４， １４．４， ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ），４．８５ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ），３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３５３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ３０）の合成
Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ２９）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いで、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（５０％ｗ／ｗの０．１４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）による精製により、オフホワイトの固体として生成物を得、これをその後のステップに直接使用した（５０ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－オン（Ｓ６）の合成
Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ３０）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミン（４Ｍの０．０１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、ジエチルエーテル－ＨＣｌを添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。混合物をペンタンと共に減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として生成物を得た（２０ｍｇ、６０％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．６８ （ｓ，１Ｈ）， ８．３６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．５７－４．４３ （ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２４ （ｍ，１Ｈ）， ４．００－３．９８ （ｍ，１Ｈ）， ３．８７ （ｓ，１Ｈ）， ２．４３－２．３２ （ｍ，１Ｈ）， １．６９－１．６６ （ｍ，１Ｈ）。
Ｓ７の調製
（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－オン（Ｓ７）
Figure 2022515369000105
ステップ１：Ｎ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ３１）の合成
Ｎ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ３１）を、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（Ｓ５）（１００ｍｇ、０．７６８４ｍｍｏｌ）から、Ｓ６の調製に記載したように調製した（１３０ｍｇ、４７％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝７．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４（ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ３２）の合成
Ｎ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ３２）を、Ｎ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ３１）（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、Ｓ６の調製に記載したように調製した（１７０ｍｇ、２７％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０（ｄ， Ｊ ＝ ７．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３（ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３１－４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（Ｓ７）の合成
（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（Ｓ７）を、Ｎ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（Ｃ３２）（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、Ｓ６の調製にて記載したように調製した（４９ｍｇ、６１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ １３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ８の調製
（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メチル－ピロリジン－２－オン（Ｓ８）
Figure 2022515369000106
ステップ１：（２Ｒ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（Ｃ３４）の合成
（３Ｒ）－３－イソプロピルピペラジン－２，５－ジオン（Ｃ３３）（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（６．６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた固体を窒素雰囲気下で濾過により集め、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で洗浄した。必要に応じて、３ＭのＮａＯＨ水溶液の同時添加によりｐＨを８～９の間に維持しながら、固体をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２の強く撹拌された混合物に４℃で少しずつ添加した。混合物を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、生成物（１．５ ｇ、６４％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ３．９９ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ，２．１５ （ｄｔｔ， Ｊ ＝１０．３， ６．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－［（１Ｓ）－１－メチル－２－ニトロ－エチル］－２，５－ジヒドロピラジン（Ｃ３５）の合成
ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍの５．２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（Ｃ３４）（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に－７８℃で添加した。１５分間撹拌したら、ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３（１Ｍの１１．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し続けた。この溶液を、次いで、事前に冷却した（Ｚ）－１－ニトロプロパ－１－エン（１．１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液（－７８℃）に添加し、１２時間撹拌し続けた。リン酸緩衝液（２５ｍＬ、ｐＨ７）を添加し、反応混合物を－４０℃まで温めた。水（２５ｍＬ）を添加し、水層をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を得た（１．６ｇ、５４％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｄ ４．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ －４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３（ｄｔｑ， Ｊ ＝ ９．８， ６．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７９－ ０．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６９ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－４－ニトロ－ブタン酸メチル（Ｃ３６）の合成
（２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－［（１Ｓ）－１－メチル－２－ニトロ－エチル］－２，５－ジヒドロピラジン（Ｃ３５）（６３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（０．２５Ｍの１８．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を、室温にて２４時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、水溶液をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を水層に添加し、混合物をアンモニア水でｐＨ８～１０に調整した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたジエチルエーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により生成物を得た（３００ｍｇ、７３％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６２－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ，３Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ４：（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－メチル－ピロリジン－２－オン（Ｓ８）の合成
（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－４－ニトロ－ブタン酸メチル（Ｃ３６）（３１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中懸濁液に、１０％のパラジウム炭素（１３２．９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて水素雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。中性アルミナクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２中１～２％のＭｅＯＨ）による精製により、塩酸塩として生成物を得た（８０ｍｇ、３０％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ －２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Ｓ９及びＳ１０の調製
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（Ｓ９）及び３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（Ｓ１０）
Figure 2022515369000107
ステップ１：（２Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（オキシラン－２－イル）酢酸メチル（Ｃ３８）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタ－３－エン酸メチル（Ｃ３７）（２．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（７０％ｗ／ｗの４．８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら５時間加熱した。ｍＣＰＢＡ（７０％ｗ／ｗの２．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を更に添加し、混合物を更に３０分間撹拌させた。Ｎａ２ＨＳＯ３（亜硫酸水素ナトリウム）の飽和溶液を添加し、次いで、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～１００％の酢酸エチル）による精製により、（２Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（オキシラン－２－イル）酢酸メチルをジアステレオマーの混合物として得、これを分離することなくその後のステップに使用した（１．６ｇ、６０％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ － ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ），５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｄ，Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）－４－アジド－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－ブタン酸メチル（Ｃ３９）及び（２Ｒ，３Ｒ）－４－アジド－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸メチル（Ｃ４０）の合成
（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（オキシラン－２－イル）酢酸メチル（Ｃ３８）（４７６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を６０℃で一晩加熱した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、主要及び微量のジアステレオマー、（２Ｒ，３Ｓ）－４－アジド－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸メチル（Ｃ３９）及び（２Ｒ，３Ｒ）－４－アジド－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸メチル（Ｃ４０）の混合物として生成物を得、これを分離することなくその後のステップに進めた。２Ｒ，３ＳジアステレオマーであるＣ３９が、主要な成分であると推定される。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３０８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ４１）及びＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ４２）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）－４－アジド－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－ブタン酸メチル（Ｃ３９）及び（２Ｒ，３Ｒ）－４－アジド－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシブタン酸（Ｃ４０）（５４３ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）の混合物中溶液に、ＰＰｈ３（１．５６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で５日間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム；勾配：０．１％のＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル）により精製して、２つのジアステレオマーであるＣ４１及びＣ４２を得た。
Ｃ４１が主ピークであり、Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（８６ｍｇ、２０％）であると推定される。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ４２が小ピークであり、Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（１５ｍｇ、３％）であると推定される。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５１ － ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．３２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（Ｓ９）の合成
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ４１）（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＭｅＯＨ中懸濁液に、５％のパラジウム炭素触媒（２０ｍｇ）を添加した。混合物を、５０ｐｓｉのＨ２の水素化条件下に４時間置いた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して、ヒドロキシラクタムであるＳ９を得、これを更に精製することなくその後のステップに使用した。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ４．２６ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップ５：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（Ｓ１０）の合成
Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ４２）（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液に、５％のパラジウム炭素触媒（１０ｍｇ）を添加した。混合物を、５０ｐｓｉのＨ２の水素化条件下に４時間置いた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して、ヒドロキシラクタムであるＳ１０を得、これを更に精製することなくその後のステップに使用した。
Ｓ１１の調製
６－アミノ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（Ｓ１１）
Figure 2022515369000108
ステップ１：Ｎ－（１－ホルミルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（Ｃ４４）の合成
Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ４３）（７．８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２２．４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。撹拌が完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム液（１００ｍＬ）の混合物でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、淡黄色固体として生成物を得た（７．５ｇ、７８％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３（ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｚ）－３－［１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ４５）の合成
Ｎ－（１－ホルミルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（Ｃ４４）（７．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－Ｂｏｃ－２－ホスホノグリシントリメチルエステル（２０．３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１０．４ｇ、１０．２ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液クエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、白色固体として生成物を得た（１０ｇ、７５％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ，５Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ９Ｈ），１．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４６）及びＮ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４７）
Ｍｇ（８．７ｇ、３５８．６ｍｍｏｌ）を、（Ｚ）－３－［１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ４５）（１４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を０℃で４時間撹拌させ、次いで、２５℃で８時間撹拌させた。撹拌が完了したら、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミ生成物を得た。キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム（２１．０×２５０ｍｍ）、５μ；移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ／ジクロロメタン：５０／２５／２５；流速：２１．０ｍＬ／分］による精製により、単一のエナンチオマーのＣ４６及びＣ４７を両方とも白色固体として得た。
Ｃ４６が最初に溶出したエナンチオマーであった。（収量２ｇ、２４％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３（ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ），０．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ４７が２番目に溶出したエナンチオマーであった（２ｇ、２４％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３（ｑ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８１－ ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－アミノ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン塩酸塩（Ｓ１１）の合成
Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４７）（８５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１２．８ｇ、８．９ｍＬ、１１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加し、室温にて３０分間撹拌したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、塩酸塩として生成物を得た（１８０ｍｇ、１８％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．１０ （ｍ， １Ｈ），２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６，１０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．８４ （ｍ，１Ｈ）， ０．７７ － ０．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ１２の調製
（３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸）（Ｓ１２）
Figure 2022515369000109
ステップ１：２，４－ジフルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリン（Ｃ４９）の合成
方法Ａ：薗頭カップリング法。２，４－ジフルオロ－６－ヨード－アニリン（Ｃ４８）（１３４ｇ、５２５．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＮＥｔ３（１．３Ｌ）を添加し、続いて、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、１－エチニル－４－フルオロ－ベンゼン（８３．５ｇ、６９５．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．５ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、水（５００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物混合物をシリカゲルプラグ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２）を通して濾過し、続いて、第２のシリカプラグ濾過（溶出液：ヘプタン中３０～４０％のＥｔＯＡｃ）により濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により、淡黄色固体として生成物を得た（８７ｇ、６０％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ５０）の合成
方法Ｂ：アミン－アルキン環化法（ＣｕＩ促進型）。２，４－ジフルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリン（Ｃ４９）（４６ｇ、１６７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流させながら加熱した。水（８００ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出した。次いで、混合物をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮して、生成物を得、これを更に精製することなくその後のステップに使用した（４１ｇ、８７％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ５１）の合成
方法Ｃ：還元的アルキル化法（ＴＦＡ促進型）。オーバーヘッド撹拌機を備えた１２Ｌのフラスコに、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ５０）（３００ｇ、１．２ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）、３，３－ジメトキシプロパン酸メチル（１９５ｍＬ、１．４ｍｏｌ）、及びＴＦＡ（３００ｍＬ、３．９ｍｏｌ）を投入した。反応物を４時間加熱還流した。撹拌を容易にするために、更にＣＨ２Ｃｌ２を添加した。室温に冷却したら、固体生成物を濾過し、最小限のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥して、生成物を得た（３８８ｇ、９６％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６ － ７．３７（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ９．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９（ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ５２）の合成
方法Ｄ：Ｐｄ（ＯＨ）２により触媒される移動水素化。（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ５１）（８０ｇ、２３６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中懸濁液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％ｗ／ｗの６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１６０ｇ、２．５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を還流させながら約３ 時間加熱し、次いで、濾過して、触媒を除去した。減圧下で濾液を濃縮して、オフホワイトの固体として生成物を得、これを更に精製することなく使用した（８２ｇ、１００％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１４（ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ９．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ），３．２７ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｓ１２）の合成
方法Ｅ：ＬｉＯＨによるエステル加水分解。ＬｉＯＨ（６７ｇ、２．８ｍｏｌ）を、３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ５２）（２１７ｇ、６５１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）及び水（１００ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を還流させながら２時間加熱し、次いで、一晩放冷した。ＴＨＦを減圧下での濃縮により除去し、水（約１Ｌ）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌ（１１．７Ｍの２５０ｍＬ、２．９ｍｏｌ）を添加して、ｐＨを約４に調整した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、水層を更なるＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の油（５０～７５ｍＬ）を得た。ヘプタン（約５０ｍＬ）を添加し、混合物をドライアイス上で冷却した。撹拌すると、結晶質固体が形成された。混合物を、結晶化プロセスが完了するまで氷浴上で撹拌させた。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、空気乾燥して、生成物を得た（２０８ｇ、９６％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ９．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．２６ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ１２の代替的調製
ステップ３：（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ５１）の合成
反応器に、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ５０）（４．０ｋｇ、１６．５ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３７Ｌ）、及び３，３－ジメトキシプロパン酸メチル（２．６Ｌ、１８．１ｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ（３．９Ｌ、５１．０ｍｏｌ）を周囲温度で投入した。得られた混合物を６時間加熱還流した。次いで、バッチを２０℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（２容量）を投入し、濾過した。濾過ケーキを４５℃にて減圧下で乾燥し、約９０％の収率で生成物を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ － ７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９（ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ５２）の合成
（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ５１）（１．５ｋｇ、９．０６ｍｏｌ）を、容器内でＴＨＦ（７Ｌ）でスラリー化した。Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％ｗ／ｗの１０ｇ、約５０％含水、０．０１４ｍｏｌ）を投入した。混合物をＮ２で３回パージし、次いで、Ｈ２で１回パージし、容器をＨ２で５０ｐｓｉに加圧した。Ｈ２取り込みが終わるまで、混合物を２０℃で撹拌した。１．５時間後、混合物をＮ２（×３）でパージし、ＴＨＦ（２容量）によるリンスを使用してＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃを通して濾過した。得られた濾液を４５℃で（１．５容量に）減圧下で濃縮した、シクロヘキサン（１容量）を投入し、４５℃で再び（１．５容量に）濃縮した。スラリーを１５～２０℃まで冷却し、濾過した。次いで、濾過ケーキを冷シクロヘキサン（１容量）で洗浄し、４５℃にて減圧下で乾燥して、９５％の収率で生成物を得た。
ステップ５：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｓ１２）の合成
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ５２）（９ｋｇ、２７ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（５４Ｌ、６容量）及びＭｅＯＨ（８．１Ｌ、０．９容量）中混合物を、２０％のＫＯＨ（２当量、５４ｍｏｌ）に投入した。混合物を３５℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を２７Ｌ（３容量）まで減圧下で蒸留し、１０～１５℃まで冷却した。水（７．５Ｌ）及び２－ＭｅＴＨＦ（１６Ｌ）を投入し、得られた二相の混合物を６ＭのＨＣｌでｐＨ約２にｐＨ調整した。温度を２０℃に調整し、相を分離した。有機相を水（１５Ｌ）で洗浄し、２－ＭｅＴＨＦリンス（１８Ｌ、２容量）によりＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、１８Ｌ（２容量）まで減圧下で濃縮した。１８Ｌ（２容量）のｎ－ヘプタンを投入し、バッチを１８Ｌ（３容量）まで再び減圧下で濃縮した。このサイクルをもう一度繰り返し、バッチにシードを添加した。１６Ｌ（１．８容量）のｎ－ヘプタンを投入し、温度を２０℃に調整した。スラリーを２時間撹拌し、濾過し、ケーキを２×１８Ｌ（２×２容量）のｎ－ヘプタンで洗浄した。濾過ケーキを４５℃にて減圧下で乾燥して、９０％の収率で目的の生成物を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．４， ２．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２７ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ９．４，２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－ １．７４ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１）
Figure 2022515369000110
方法Ｆ：ＨＡＴＵによるアミドカップリング。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（Ｓ１）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｓ１２）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ３（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌させた。次いで、混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；勾配：０．２％のギ酸を含有するＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製して、生成物を得た（６ｍｇ、４０％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．１， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．１９（ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ９．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ５．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．０８（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（２）
Figure 2022515369000111
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（２）の合成
方法Ｇ：ＣＤＭＴによるアミドカップリング。電磁撹拌機、温度プローブ、及び窒素導入口を備えた２Ｌの３つ口ＲＢフラスコに、ＤＭＦ（１．６５Ｌ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｓ１２）（９０．５ｇ、２８３．５ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（Ｓ２）（３９．９ｇ、３４３．６ｍｍｏｌ）を投入し、１５分間撹拌した。ＣＤＭＴ（６１．１ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を氷浴上で約２℃に冷却した。Ｎ－メチルモルホリン（１３１ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、混合物を３０℃で一晩加熱した。反応混合物を約４．５Ｌの氷水に添加し、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ×４）で抽出した。合わせた有機層を１．２Ｌの１ＭのＨＣｌ（×３）で洗浄し、次いで、水（１．２Ｌ）及びブライン（１．２Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物をシリカゲルプラグ（１．８Ｌのシリカゲル）を通して洗浄し、最初にジクロロメタン（８Ｌ）中２５％のＥｔＯＡｃで溶出して、不純物を除去し、続いて、熱ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）で溶出して、生成物を溶出させた。ＥｔＯＡｃ濾液を減圧下で濃縮した。次いで、ＴＢＭＥ（４００ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌させた。得られた固体の濾過により、白色固体として生成物を得た（６２ｇ、５２％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７０ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。旋光度：［α］Ｄ ２０．７＝－１４．０１（ｃ＝１．０、１ｍＬのＭｅＯＨ中の１０ｍｇ）。
化合物（２）の合成の代替方法
ステップ１：（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ５１）の合成
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ５０）（１００ｇ、１．０当量）のジクロロメタン（８５０ｍＬ、８．５容量）中溶液を、２２℃で撹拌した。３，３－ジメトキシプロピオン酸メチル（６３ｍＬ、１．１当量）を投入し、続いて、トリフルオロ酢酸（９６ｍＬ、３．１当量）を投入し、これをジクロロメタン（２５ｍＬ、０．２５容量）で順方向にリンス（ｒｉｎｓｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）した。バッチを３８℃まで加熱し、その温度で撹拌した。４時間後、バッチを２２℃まで冷却し、ｎ－ヘプタン（２００ｍＬ、２容量）を投入した。混合物を２２℃で１時間以上撹拌した。スラリーを濾過し、反応器及び濾過ケーキをｎ－ヘプタン（１×２容量（２００ｍＬ）及び１×３容量（３００ｍＬ））で洗浄した。得られた固体を４５℃で窒素ブリードしながら減圧下で乾燥して、生成物Ｃ５１（１２７．７ｇ、９５％収率）を得た。
ステップ２：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ５２）の合成
水素化装置に、（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ５１）（１００．４ｇ、１．０当量）を投入し、続いて、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０１４当量）を投入した。容器を密閉し、Ｎ２での３回の真空／パージサイクルを実行した。２－ＭｅＴＨＦ（２０００ｍＬ、２０容量）を残った真空を使用して投入し、得られた混合物を２２℃で撹拌した。容器を密閉し、Ｎ２による３回の真空／パージサイクルを実行し、続いて、水素（Ｈ２）による１回の真空パージサイクルを行った。温度を２２℃に調整し、２０ｐｓｉのＨ２で容器を加圧した。混合物を２２℃で４時間撹拌した。窒素Ｎ２による３回の真空／パージサイクルを実行した。バッチをＨｙｆｌｏ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（２×３００ｍＬ、２×３容量）でリンスした。合わせた濾液を減圧下に置き、≦４５．０℃で２．０～３．０総容量に蒸留した。バッチ温度を２２℃に調整し、少なくとも１時間かけて容器にｎ－ヘプタン（１０００ｍＬ、１０容量）を投入した。減圧し、濾液を≦４５．０℃で３．５～４．５総容量に蒸留した。スラリーを２２℃に冷却し、１時間以上撹拌させた。スラリーを濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘプタン（１×１容量（１００ｍＬ）及び１×０．５容量（５０ｍＬ））で洗浄した。固体を４５℃にて窒素ブリードしながら減圧下で乾燥して、生成物Ｃ５２（９１．９ｇ、９１％収率）を得た。
ステップ３：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｓ１２）の合成
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ５２）（８０．０ｇ、１．０当量）及び２－ＭｅＴＨＦ（４８０ｍＬ、６容量）の混合物を２２℃で撹拌し、メタノール（７２ｍＬ、０．９容量）で処理した。ＫＯＨ（２７．１ｇ、２．０当量）の水（１０７ｍＬ、１．３容量）中溶液を、約２０分かけて投入した。得られた混合物を３５℃の内部温度まで加熱し、３時間撹拌した。温度を２２℃に調整した。減圧し、混合物を≦４５℃で３．０総容量に蒸留した。内部温度を１２℃に調整した。次いで、混合物に水（６４ｍＬ、０．８容量）及び２－ＭｅＴＨＦ（３０４ｍＬ、３．８容量）を投入した。６ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ、０．９容量）を、バッチがｐＨ＜３に達するまで、強く撹拌しながら混合物にゆっくりと投入した。内部温度を２２℃に調整し、二相の混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を止め、相を０．５時間以上分離させた。下の水相を除去した。水（１６０ｍＬ、２容量）を２２℃で反応器に投入し、二相の混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を止め、相を０．５時間以上かけて分離させた。下の水相を除去し、バッチをＨｙｆｌｏ（登録商標）のパッドを通して濾過した。反応器及び濾過ケーキを、２－ＭｅＴＨＦ（１６０ｍＬ、２容量）でリンスした。減圧し、合わせた濾液を≦４０．０℃で２～３総容量に蒸留した。容器にｎ－ヘプタン（１６０ｍＬ、２容量）を投入し、減圧し、濾液を≦４０．０℃で２総容量に蒸留した（このステップを更に１回繰り返した）。次いで、混合物に追加のｎ－ヘプタン（１４４ｍＬ、１．８容量）を投入した。内部温度を４０℃に調整し、２時間撹拌した。内部温度を最低５時間かけて２２℃に調整し、１６時間撹拌した。スラリーを濾過した。濾過ケーキをｎ－ヘプタン（３×４０ｍＬ、３×０．５容量）で洗浄した。固体を４５℃で窒素ブリードしながら減圧下で乾燥して、生成物Ｓ１２（７２．６ｇ、９５％収率）を得た。
ステップ４：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（２）の合成
Ｓ１２（５０．０ｇ、１．０当量）、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン塩酸塩（Ｓ２）（２５．１ｇ、１．０５当量）、及びＣＤＭＴ（３０．３ｇ、１．１当量）のＤＭＦ（２５０ｍＬ、５容量）中混合物を撹拌し、０℃に冷却した。内部温度を≦５℃に維持しながら、反応器にＮＭＭ（６０ｍＬ、３．５当量）を１時間以上かけて投入した。バッチを約５℃で１時間以上撹拌した。バッチを少なくとも１時間かけて２２℃まで暖め、２２℃で１６時間撹拌した。バッチを０℃まで冷却した。内部温度を＜２０℃に保ちながら、水（２５０ｍＬ、５容量）を投入した。混合物に、ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡの９０／１０混合物（１０００ｍＬ、２０容量）を投入した。次いで、６ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ、０．８容量）を、内部温度を＜１０℃に維持しながら、ｐＨ約１～３が達成されるまで投入した。内部温度を２２℃に調整し、二相の混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を止め、相を０．５時間以上分離させた。下の水相を除去した。水層を２２℃にてＥｔＯＡｃ／ＩＰＡの９０／１０混合物（２×２５０ｍＬ、２×５容量）で逆抽出した。抽出により合わせた有機相を、２２℃にて水（５×５００ｍＬ、５×１０容量）で、０．５時間以上混合し、各洗浄について０．５時間以上沈殿させことにより洗浄した。バッチ研磨濾過した。減圧し、有機相を＜５０℃で９．５～１０．５総容量に蒸留した。混合物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、１０容量）を投入し、減圧し、有機相を＜５０℃で９．５～１０．５総容量に蒸留した（このステップをもう１回繰り返した）。混合物にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、６容量）及びｎ－ヘプタン（２００ｍＬ、４容量）を投入した。得られたスラリーを、５０℃に加熱し、１７時間以上撹拌した。次いで、混合物を２時間をわたって２２℃に冷却し、１時間以上撹拌した。スラリーを濾過した。濾過ケーキを、１：１のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（２×１５０ｍＬ、２×３容量）で洗浄した。固体を≦４５℃にて窒素ブリードしながら減圧下で乾燥して、化合物２（５２．６ｇ、８０％収率）を得た。
化合物２の再結晶化
化合物２（３７．６ｇ、１．０当量）を反応器に投入し、続いて、ＩＰＡ／水の３：１の混合物（２４０ｍＬ、６．４容量）を投入した。スラリーを７５℃の内部温度に加熱した。バッチを５５℃の内部温度に冷却し、その温度で少なくとも０．５時間撹拌した。バッチに、３：１のＩＰＡ／水（４ｍＬ、０．１容量）の混合物中の懸濁液として０．５重量％の以前に生成されたバッチの化合物２をシードとして添加した。混合物を５５℃で１．５時間以上撹拌した。温度を５５℃に維持しながら、水（２１８ｍＬ、５．８容量）を最短５時間かけて添加した。スラリーを５時間以上かけて２２℃に冷却し、２時間以上撹拌した。スラリーを濾過した。濾過ケーキを２：３のＩＰＡ／水（２×１１４ｍＬ、２×３容量）で洗浄した。固体を≦４５℃にて窒素ブリードしながら減圧下で乾燥して、化合物２（３４．５ｇ、９２％収率）を得た。
化合物２の形態Ａ
１２．３ｋｇの化合物２を反応器に投入し、続いて、２－プロパノール／水の３：１混合物を投入した。撹拌を開始し、混合物を７５℃に加熱して、完全溶解を達成した。混合物を１時間かけて５５℃に冷却し、その温度で３０分間撹拌した。撹拌を１．５時間継続した。水（５．８容量）を５５℃で５時間かけて投入し、その後、混合物を６時間かけて２２℃に冷却した。混合物を２２℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濾過した。得られたウェットケーキを２－プロパノール／水の３：１混合物（２．７４容量×２）で洗浄し、減圧下で吸引乾燥（ｐｕｌｌｅｄ ｄｒｙ）した。ウェットケーキを４５℃にて窒素ブリードしながら減圧下で更に乾燥して、１１．２ｋｇの形態Ａを得た。
化合物２の水和物形態Ａ
２００ｍｇの化合物２に１０ｍＬの水を投入した。スラリーを５℃に冷却し、撹拌させた。水和物Ａが３日間の撹拌後に観察された。
化合物２の形態Ａの水和物形態Ｂ
１ｇの化合物２に５０ｍＬの水を投入した。スラリーを５℃に冷却し、撹拌させた。水和物Ｂが１８時間の撹拌後に観察された。
化合物２の形態Ａの水和物形態Ｃ
化合物２のＭｅＯＨ中溶液を、水蒸気を含有する系内に密閉し、蒸気を溶液と反応させた。沈殿物が単離され、水和物形態Ｃであると解析された。
化合物２の形態Ａの水和物形態Ｄ
形態Ａの懸濁液をＥｔＯＨ中で５０℃にて２～５日間磁気撹拌し、その後、固体が単離及び解析された。得られた固体は水和物形態Ｄであった。
化合物２の形態Ａの水和物形態Ｅ
化合物２のＭｅＯＨ中透明溶液を、３～４個のピンホールを有するパラフィルムを使用して覆い、室温に維持し、溶媒をゆっくりと蒸発させた。得られた形態は水和物形態Ｅであった。
化合物２の形態Ａの水和物形態Ｆ
化合物２のＡＣＮ中飽和溶液を、０．１℃／分の速度で５０℃から５℃に冷却した。単離及び解析の前に沈殿物を５℃で平衡化させた。得られた固体は水和物形態Ｆであった。
化合物２の形態ＡのＭＴＢＥ溶媒和物
ＭＴＢＥを化合物２のＭｅＯＨ中透明溶液に添加した。単離及び解析する前に沈殿物をＲＴ／５℃で撹拌した。得られた固体はＭＴＢＥ溶媒和物であった。
化合物２の形態ＡのＤＭＦ溶媒和物
水を化合物２のＤＭＦ中透明溶液に添加した。単離及び解析する前に沈殿物をＲＴ／５℃で撹拌した。得られた固体をＤＭＦ溶媒和物であった。
化合物２の形態Ａの非晶質形態
９５：５ｗ／ｗのアセトン：水中約７％の固体充填で化合物２の溶液を噴霧乾燥することにより非晶質形態を作製した。
化合物３
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（３）
Figure 2022515369000112
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（３）の合成
方法Ｈ：Ｔ３Ｐによるアミドカップリング。３Ｌのフラスコに、３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｓ１２）（４１ｇ、１２８．４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（１６．５ｇ、１６４．８ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（４８ｍＬ、４３６．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４５０ｍＬ）を投入した。２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド溶液（９２ｍＬの５０％ｗ／ｗ、１５４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２４時間撹拌させた。反応物を水（２Ｌ）で希釈し、結果として生じた沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥して、黄褐色の固体を得、次いで、これを熱ＥｔＯＨ（２Ｌ）から再結晶させて、生成物を得た（４３．９ｇ、８４％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３（ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ），６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ９．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．２， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．６，８．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４
酢酸［（３Ｒ，４Ｓ）－４－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパノイルアミノ］－５－オキソ－ピロリジン－３－イル］（４）
Figure 2022515369000113
酢酸［（３Ｒ，４Ｓ）－４－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパノイルアミノ］－５－オキソ－ピロリジン－３－イル］（４）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（２）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１００μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌させた。反応物を減圧下で濃縮して、逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（２１ｍｇ、７６％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６４ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６３（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９４（ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５～１７
化合物５～１７（表２を参照のこと）は、化合物１～３について記載されたように、適切な試薬を使用し、アミド形成法を使用して（ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、またはＴ３Ｐなどのカップリング試薬を使用）、中間体Ｓ１２から単一ステップで調製された。アミンは、上記の方法により調製したか、または民間の供給元から入手した。方法への任意の改変が、表２及び付随する注釈において認められる。
Figure 2022515369000114
Figure 2022515369000115
Figure 2022515369000116
Figure 2022515369000117
Figure 2022515369000118
Figure 2022515369000119
Figure 2022515369000120
Figure 2022515369000121
Figure 2022515369000122
Figure 2022515369000123
Figure 2022515369000124
Figure 2022515369000125
化合物１８
（Ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（１８）
Figure 2022515369000126
ステップ１：１－ブロモ－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４（Ｃ５４）の合成
臭素（３４．８ｇ、２１８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液を、１－フルオロベンゼン－２，３，４，５，６－ｄ５（Ｃ５３）（２０ｇ、２００ｍｏｌ、１当量）及びＦｅＣｌ３（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、０．０２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に１８～２０℃で滴加した。室温にて１．５時間撹拌した後、混合物を、水（３×５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム液（０．７２Ｍ、５０ｍＬ）、及び更に水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過した。同様に処理された、この反応を小規模で実行したもの（５ｇの１－フルオロベンゼン－２，３，４，５，６－ｄ５）を、溶媒を除去するための蒸留のために合わせた。合わせた有機層を常圧蒸留下で蒸発させて、ジクロロメタンを除去し、次いで、蒸留して、無色油として生成物を得た（３３．３ｇ、収率７５％、沸点１５０～１５２℃）。
ステップ２：（（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）エチニル）トリメチルシラン（Ｃ５５）
（トリメチルシリル）アセチレン（３２．９ｍＬ、２３２．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、１－ブロモ－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４（Ｃ５４）（３３．３ｇ、１８６．０ｍｍｏｌ、１当量）のＮＥｔ３（３１０ｍＬ）中混合物に室温にて添加した。混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、７０～８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を３０℃にて減圧下で濃縮し、暗褐色油として生成物を得（４５．３ｇ）、これをその後に使用した。
ステップ３：１－エチニル－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４（Ｃ５６）
炭酸カリウム（１２８．５ｇ、９３０ｍｍｏｌ、５当量）を、（（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）エチニル）トリメチルシラン（Ｃ５５）（４５．３ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６２０ｍＬ）中混合物に室温にて添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０００ｍＬ）で希釈して、分離した。水層をヘキサン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して（５０ｍｂａｒ、５℃）、暗色の油として生成物を得た（３０ｇ、理論収率２３．０９ｇ）。（注：１－エチニル－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４は揮発性物質であり、これは減圧下または常圧蒸留下で他の溶媒（ＭｅＯＨ、ヘキサン）と共に共蒸留された。粗製の１－エチニル－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４（Ｃ５６）は、溶媒蒸発間の損失を最小限にするために、カラム精製することなく次のステップに使用された）。
ステップ４：２，４－ジフルオロ－６－（（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）エチニル）アニリン（Ｃ５８）
粗製の２，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリン（Ｃ５７）（５９．７ｇ、５８％純度、１３５．８ｍｍｏｌ、１当量）及び粗製の１－エチニル－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４（Ｃ５６）（２８．１ｇ、６０％純度、１３５．８０ｍｍｏｌ、１当量）のＮＥｔ３（５５０ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間パージした。ＣｕＩ（５．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（９．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、混合物を４０℃で減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（８００ｇのシリカゲル、ドライローディング、ヘプタン中０～１０％のジクロロメタンの勾配で毎回溶出させる）で２回精製して、褐色固体として生成物Ｃ５８を得（４０．５ｇ）、これを更に精製することなくその後のステップに使用した。（この物質は、一部の未反応の２，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリンを依然として含有した（ＬＣＭＳに基づいて４０％））。
ステップ５：５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール（Ｃ５９）
２，４－ジフルオロ－６－（（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）エチニル）アニリン（Ｃ５８）（３９．５ｇ、６０％純度、１５７．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液を１０分間窒素でパージした。ＣｕＩ（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を更に窒素で１０分間パージした。混合物を１４５℃で２０時間加熱し、室温に冷却した。混合物を６０℃にて減圧下で濃縮して、大部分のＤＭＦを除去した。残留物を水（５００ｍＬ）及びｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、これをｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離し、水層をｔ－ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、４０℃にて減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～１０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドールを橙褐色固体（１９ｇ、８０％収率）として得た。
ステップ６：（Ｅ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸メチル（Ｃ６０）
３，３－ジメトキシプロパン酸メチル（１１．８ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＦＡ（３１．９ｍＬ、４１５．９ｍｍｏｌ、５．５当量）を、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール（Ｃ５９）（１９．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２．５時間還流した後、反応液を室温まで冷却し、固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄して、（Ｅ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸メチルを灰色の固体（２１．２ｇ、８４％収率）として得た。
ステップ７及び８：３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ６２）
（Ｅ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸メチル（Ｃ６０）（２１．２ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２００プルーフ、４００ｍＬ）中混合物を、窒素で１５分間パージした。２０％水酸化パラジウム炭素（２．１２ｇ、１０重量％）及びギ酸アンモニウム（４２．４ｇ、６７２．４ｍｍｏｌ、１０．６当量）を添加した。混合物を更に２０分間窒素でパージし、次いで、５時間還流させながら加熱した。より小規模のバッチ（１．２８ｇの（Ｅ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリル酸メチル）を同様に処理し、両方のバッチを精製のために合わせた。混合物を６０℃でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を４０℃にて減圧下で濃縮し、生成物Ｃ６１（２１ｇ、９３％収率）を得た。ＬｉＯＨ（２．８５ｇ、１１８．６ｍｍｏｌ、２当量）を、３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸メチル（Ｃ６１）（２０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中混合物に添加した。室温にて２０時間撹拌した後、反応物を１ＭのＨＣｌ溶液（１２５ｍＬ）でｐＨ３に調整し、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、４０℃にて減圧下で濃縮して、淡黄色固体として生成物を得た（１９．８ｇ、９７％収率）。
ステップ９：（Ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（１８）
ＨＡＴＵ（３５．４ｇ、９３．１ｍｍｏｌ、１．６当量）及びＮＥｔ３（２０．３ｍＬ）を、３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ６２）（１８．８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温にて１０分間撹拌した。（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（７．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。水（６００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、４０℃にて減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％のＭｅＯＨ）による精製により、生成物をオフホワイトの固体として得た（２６．０ｇ）。この物質を２－プロパノール（２５０ｍＬ）で再結晶化させ、生成物をオフホワイトの固体として得た（２０ｇ、９５％純度、８５％収率）。
（Ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（１８）の更なる精製。
（Ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（１８ｇ、９５％純度）を、シリカゲルクロマトグラフィー（×３）（勾配：ＥｔＯＡｃ中０～１０％のアセトン）により更に精製した。精製画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（３×２００ｍＬ）で希釈し、毎回減圧下で濃縮した。生成物を５０℃にて２０時間減圧下で乾燥して、白色固体として生成物を得（９．２ｇ、＞９９％純度）、これは少量のＥｔＯＨを含有した。この物質を水（５００ｍＬ）中５０％のＥｔＯＨ中に再溶解し、５０℃にて減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物と共に室温にて３０分間トリチュレートし、濾過し、５０℃にて２０時間減圧下で乾燥して、溶媒を含まない生成物を白色固体として得た（８．３ｇ、９９．６％純度）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １１．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．２６（ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．４３（ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６５ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９
３－（５，７－ジフルオロ－２－（［Ｄ４］－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（１９）
Figure 2022515369000127
３－（５，７－ジフルオロ－２－（［Ｄ４］－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（１９）の合成
ＨＡＴＵ（３０．２ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮＥｔ３（２５．５ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ、３当量）を、３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ６２）（１９．７ｇ、６１ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温にて１０分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（７．１ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。より小規模のバッチ（０．９７ｇの３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸）を同様に処理し、両方のバッチを精製のために合わせた。水（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）、飽和ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、４０℃にて減圧下で濃縮した。残留物を４０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨと共にトリチュレートして、オフホワイトの固体として生成物を得た（１４．０ｇ、ＬＣにより９２．５％純度）。
３－（５，７－ジフルオロ－２－（［Ｄ４］－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（１９）の精製
この物質の一部（３ｇ）を逆相クロマトグラフィー（カラム：３３０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｂｉｏ１００－Ｃ１８－Ｎ－１５ｕｍ－Ｆ３００逆相カラム；勾配：水中０～１００％のアセトニトリル）により更に精製して、オフホワイトの固体として生成物を得た（１．０ｇ、１～２％の単一の不純物を含有する９８％純度）。別のこの物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製した（×５）（勾配：ＥｔＯＡｃ中０～１０％のアセトン）。混合した画分をシリカゲルクロマトグラフィー（×２）により更に精製した（勾配：ＥｔＯＡｃ中０～１０％のアセトン）。ＬＣにより＞９９％の純度を有する全画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、減圧下で乾燥して（５０℃で２４時間、次いで、５５℃で２４時間）、白色固体として生成物を得た（８．３ｇ、１．７モル％のＥｔＯＡｃを含有する９９．７％純度）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １１．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．６８（ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ９．６， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ），５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， ２Ｈ），２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２０
３－［２－（４－シアノフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（２０）
Figure 2022515369000128
ステップ１：４－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｃ６５）の合成
方法Ｉ：Ｐｄ触媒ＣＨ活性化及びハロゲン化アリールカップリング。５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール（Ｃ６４）（２９７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４－ヨードベンゾニトリル（４４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．６ｍＬ）中溶液に、水（４５１μＬ）、Ｋ２ＣＯ３（６７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン（３６５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌させた。水（約７５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中１０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（２７７ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ２５５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－［２－（４－シアノフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ６６）の合成
方法Ｊ：還元的アルキル化法２（ＭｅＳＯ３Ｈ促進型）。ジクロロエタン（８ｍＬ）中の４－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｃ６５）（６２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、メタンスルホン酸（２４０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、及び３，３－ジメトキシプロパン酸メチル（４４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を７０℃で添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。追加の３，３－ジメトキシプロパン酸メチル（２×４４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２×２４０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３ＳｉＨ（２×１．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物を得た（６６ｍｇ、８％）。３－［２－（４－シアノフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（６６ｍｇ、８％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．６５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．１０ （ｍ，２Ｈ）， ２．８０ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。回収された出発物質も得られた（３５３ｍｇ、６１％）。
ステップ３：３－［２－（４－シアノフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ６７）の合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－［２－（４－シアノフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ６６）（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ－水（１ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮して、水（４０ｍＬ）を添加した。濃ＨＣｌでｐＨを約１に調整した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を得（１４ｍｇ、９７％）、これを更に精製することなくその後のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［２－（４－シアノフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（２０）の合成
３－［２－（４－シアノフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ６７）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及び（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ３（９５μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１２時間撹拌させた。逆相クロマトグラフィーによる精製により、生成物を得た（１４．２ｍｇ、２５％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８６ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ， ＭｅＯＨ溶媒により不明瞭），３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７４（ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
インドールプロパン酸の調製のための一般的経路
経路Ａ～Ｅは、以下の化合物２１～１３３の調製において出発物質として使用されるインドールプロパン酸を生成するために使用される代表的手順を記載する。各経路の詳細な実験手順は、以下に示される例に記載される。
インドール調製経路Ａ：アルキンカップリング及び環化（Ｓ１２の調製及び化合物１８を参照のこと）
Figure 2022515369000129
インドール調製経路Ｂ：ハロゲン化アリールによるインドールアリール化（化合物２０及び５５を参照のこと）
Figure 2022515369000130
インドール調製経路Ｃ：アリールボロン酸によるインドールアリール化（化合物８７の代替的調製Ｉを参照のこと）
Figure 2022515369000131
インドール調製経路Ｄ：フィッシャーインドール合成（化合物８７の代替的調製ＩＩを参照のこと）
Figure 2022515369000132
インドール調製経路Ｅ：２－アミノアルキン環化及び酸化的Ｈｅｃｋ反応（化合物１１６を参照のこと）
Figure 2022515369000133
化合物２１～２６
化合物２１～２６（表３）は、適切なインドールプロパン酸及びアミンからアミドカップリング反応により調製された。化合物１または化合物１８の調製において記載したように、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬、及び有機塩基（ＮＥｔ３またはＤＩＰＥＡ）が使用された。これらの方法への任意の改変が、表３及び付随する注釈において認められる。インドールプロパン酸は、別途注記のない限り、経路Ｂにより調製された。
Figure 2022515369000134
Figure 2022515369000135
Figure 2022515369000136
Figure 2022515369000137
化合物２７～４２
化合物２７～４２（表４）は、適切なインドールプロパン酸及び適切なアミンからアミドカップリング反応により調製された。化合物１または化合物１８の調製において記載したように、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬、及び有機塩基（ＮＥｔ３またはＤＩＰＥＡ）が使用された。あるいは、化合物２の調製について記載されたように、ＣＤＭＴ／ＮＭＭ条件が使用された。方法への任意の改変が、表４及び付随する注釈において認められる。インドールプロパン酸は、別途注記のない限り、経路Ａにより調製された。
Figure 2022515369000138
Figure 2022515369000139
Figure 2022515369000140
Figure 2022515369000141
Figure 2022515369000142
Figure 2022515369000143
Figure 2022515369000144
Figure 2022515369000145
Figure 2022515369000146
Figure 2022515369000147
化合物４３
３－［２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（４３）
Figure 2022515369000148
３－［２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（４３）の合成
化合物４３は、化合物１について記載された方法を使用して、市販の３－［２－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ６８）及び（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オンから調製された。逆相クロマトグラフィーによる精製により生成物を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４（ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ），４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３ （２Ｈ， 溶媒により不明瞭），３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６９ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．８， ５．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ），１．８５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， １０．３， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４
３－（５－クロロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（４４）
Figure 2022515369000149
３－（５－クロロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（４４）の合成
化合物４４は、化合物１について記載された方法を使用して、３－（５－クロロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ６９）及びＳ２から調製された。逆相クロマトグラフィーによる精製により生成物を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２ － ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－ ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５
３－［５－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（４５）
Figure 2022515369000150
３－［５－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（４５）の合成
３－［５－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ７０）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（方法Ａを使用して調製）、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ３（４３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌させた。逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ１８カラム；勾配：０．２％のギ酸を含有する水中１０～１００％のアセトニトリル）により、生成物を得た（３１．３ｍｇ、８１％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７２ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６，６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ２．９９（ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６～５３
化合物４６～５３（表５）は、適切なインドールプロパン酸及び適切なアミンからアミドカップリング反応により調製された。化合物１の調製において記載したように、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬、及び有機塩基（ＮＥｔ３またはＤＩＰＥＡ）が使用された。方法への任意の改変が、表５及び付随する注釈において認められる。インドールプロパン酸は、商業的に供給されたか、または経路Ｂにより調製された。
Figure 2022515369000151
Figure 2022515369000152
Figure 2022515369000153
Figure 2022515369000154
Figure 2022515369000155
Figure 2022515369000156
化合物５４及び化合物５５
３－［５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（５４）及び３－［２－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（５５）
Figure 2022515369000157
ステップ１：５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ７２）の合成
１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）、５－ベンジルオキシ－１Ｈ－インドール（Ｃ７１）（５．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン（４．５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６．８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液を、９０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（４．９ｇ、６４％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．４７（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－［５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ７３）の合成
ジクロロエタン（６ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ７２）（４５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメトキシプロパン酸メチル（２６０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＳＯ３Ｈ（２００μＬ、３．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（７００μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をｐＨ２に酸性化した。次いで、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により、生成物を得た（３１４ｍｇ、５１％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ － ７．３２（ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６（ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ７４）の合成
３－［５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ７３）（３０２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１６６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）、３ｍＬのＴＨＦ（３ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＨＣｌを使用してｐＨ１に調整し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。（２４５ｍｇ、９１％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．１７ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０７ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．７， ６．２， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ －２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（５４）の合成
３－［５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ７４）（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１２５μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて４時間撹拌させ、次いで、蒸発して、ＤＭＦを除去した。５ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルカラムによる精製（勾配：ジクロロメタン中０～２０％のＭｅＯＨ）により、生成物を得た（９１．２ｍｇ、８９％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．５５（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ， 溶媒により不明瞭なピーク），３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ８．８， ４．６ Ｈｚ，１Ｈ）， １．８１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－［２－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（５５）の合成
方法Ｋ：パラジウム炭素触媒水素添加。３－［５－ベンジルオキシ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（５４）（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉのＨ２の水素化条件下に３時間置いた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通した濾過及び減圧下での濃縮により、生成物を得た（５９ｍｇ、８０％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， Ｊ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３ （２Ｈ， 溶媒により不明瞭なピーク）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０－ ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．８， ５．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５６
３－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（５６）
Figure 2022515369000158
３－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（５６）の合成
３－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ７５）（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３－アミノピロリジン－２－オン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ３（７５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１３時間撹拌させた。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；勾配：０．２％のギ酸を含有するＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た（３７ｍｇ、６９％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７７（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ －３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．８，５．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， １０．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５７～６１
化合物５７～６１（表６）は、アミドカップリング反応により、インドールプロピオン酸及び適切なアミンから調製された。化合物５７～５９の調製に使用された３－［６，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸は、化合物５４について記載された方法を使用して、６，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールから合成された。化合物１の調製において記載したように、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬、及び有機塩基（ＮＥｔ３またはＤＩＰＥＡ）が使用された。これらの方法への任意の改変が、表６及び付随する注釈において認められる。
Figure 2022515369000159
Figure 2022515369000160
Figure 2022515369000161
Figure 2022515369000162
化合物６２
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］－３－（２－フェニル－７－ビニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド（６２）
Figure 2022515369000163
ステップ１：３－（２－フェニル－７－ビニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ７７）の合成
３－（７－ブロモ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ７６）（１３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、１４０℃にてマイクロ波条件下で１時間加熱した。混合物を濃縮し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、次いで、抽出した（３×ＣＨ２Ｃｌ２）。混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；勾配：０．１％のＴＦＡを含有する水中１０～１００％のアセトニトリル）により精製して、生成物を得た（２８．５ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ２９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］－３－（２－フェニル－７－ビニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド（６２）の合成
３－（２－フェニル－７－ビニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ７７）（２８．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ３（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて撹拌させた。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；勾配：０．２％のギ酸を含有する水中１０～１００％のアセトニトリル）による精製により、生成物（１５ｍｇ、３９％）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ），７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ＝ １１．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５２（ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６３～７０
化合物６３～７０（表７）は、例えば、６２に記載された方法を使用して、市販の３－（７－ブロモ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸から調製された。適切なボロン酸エステル及びアミンを各例で使用した。全ての化合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５マイクロメートル）；勾配：０．２％のギ酸を含有する水中１０～１００％のアセトニトリル）により精製した。
Figure 2022515369000164
Figure 2022515369000165
Figure 2022515369000166
Figure 2022515369000167
Figure 2022515369000168
化合物７１～８７
化合物７１～８７（表８）は、アミドカップリング反応によりインドールプロピオン酸及び適切なアミンから調製された。化合物１の調製において記載したように、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬、及び有機塩基（ＮＥｔ３またはＤＩＰＥＡ）が使用された。インドールコアは、経路ＡまたはＢにより作製された。幾つかの例では、インドールは、フィッシャーインドール合成経路により調製された。これらの方法への任意の改変が、表８及び付随する注釈において認められる。
Figure 2022515369000169
Figure 2022515369000170
Figure 2022515369000171
Figure 2022515369000172
Figure 2022515369000173
Figure 2022515369000174
Figure 2022515369000175
Figure 2022515369000176
Figure 2022515369000177
Figure 2022515369000178
化合物８７の代替的調製Ｉ（インドール調製経路Ｃ）
Figure 2022515369000179
ステップ１：２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ９８）の合成
インドール（５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（８．９６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２三量体（１．４４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＯ２バルーン圧力下で室温にて１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブライン溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～１０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物の２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（５．５ｇ、６１％）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｅ）－３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ９９）の合成
２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメトキシプロパン酸メチル（０．８１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に懸濁させた。トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をシリンジにより素早く添加し、透明な褐色の溶液を得た。反応混合物を４０℃まで３時間加熱した。反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、琥珀色の溶液を得、これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄して、鮮黄色／淡い琥珀色の二相の混合物を得た。相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。混合物を窒素気流下で一晩濃縮した。粗生成物を黄色の粉末として得た。生成物を最小限の２－ＭｅＴＨＦ中に溶解し、懸濁液が少し濁るまでペンタンを添加した。懸濁液を一晩静置し、沈殿物を濾別した。濾過ケーキをヘプタン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥して、黄色の粉末として生成物を得た。（Ｅ）－３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（１．３０ｇ、８６％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（Ｃ１００）の合成
（Ｅ）－３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（７ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（４ｇ、１０％ｗ／ｗ、０．００４ｍｏｌ）を添加し、Ｈ２雰囲気（ブラダー圧）下で室温にて２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（７．１ｇ、１００％）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２（ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １５．９Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９８．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物を更に精製することなくその後のステップに直接使用した。
ステップ４：３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ１０１）の合成
３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（１４．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液を、－１０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．１ｇ、０．２４ｍｏｌ）を何度かに分けてゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌させた。混合物を蒸発させ、氷冷水（２００ｍＬ）を添加し、１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ、冷溶液 ）でｐＨをｐＨ約２に調整した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、乾燥して、３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（１２．９ｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８４．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８７）の合成
３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ１０１）（４０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（塩酸塩）（Ｓ２）（２３．８ｇ、１５６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）中混合物を、室温にて５分間撹拌した。ＣＤＭＴ（２７．２ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（５３ｍＬ、４８２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１４０ｍＬ）中に注ぎ込み、次いで、室温にて１時間撹拌し、次いで、濾過し、固体を水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を加熱（還流）及び撹拌しながら１：１のＩＰＡ／水（約４００ｍＬ、全ての固体が溶解するまで）中に溶解した。混合物を室温までゆっくりと一晩放冷した。混合物を０℃まで冷却し、濾過のために撹拌して、結晶を砕いた。次いで、結晶を濾別し、１：１の冷ＩＰＡ／水でリンスして、黄褐色の固体を得た（４５ｇ）。固体をＩＰＡ（２００ｍＬ）中に溶解し、８０℃まで加熱して、固体を溶解した。活性炭（１０ｇ）を添加し、混合物を撹拌しながら３０分間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。４０：６０のＩＰＡ／水（３５０ｍＬ）の混合物を固体に添加し、全ての固体が溶解するまで混合物を加熱した。混合物を５時間かけて室温に冷却した。混合物内で固体が沈殿した。次いで、混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を濾別し、漏斗上で１時間空気乾燥し、次いで、真空中で５５℃にて一晩、生成物を得た。３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（３６．６ｇ、７９％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．６３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ５．１， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３５（ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２（ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この生成物は、ＮＭＲによると重量に対して０．２３％のＩＰＡを含有した（残留溶媒解析によると１４３９ｐｐｍのＩＰＡ）。ｑＮＭＲによると純度は９９．５％である。
化合物８７の代替的調製ＩＩ（インドール調製経路Ｄ）
Figure 2022515369000180
ステップ１：５－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－ペンタン酸（Ｃ１０４）の合成
ＡｌＣｌ３（１３．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、テトラヒドロピラン－２，６－ジオン（５．９３ｇ、０．０５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を０℃で１５分間かけて添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物にフルオロベンゼン（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて添加し、徐々に室温に戻し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を撹拌下の氷水（５０ｍＬ）に添加した。得られた固体を濾過して、淡黄色固体を得た。固体を３％のＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、０℃にて１ＮのＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、固体をペンタンで洗浄し、乾燥して、５－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－ペンタン酸をオフホワイトの固体として得た（６ｇ、５３％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６－１．７８ （ｍ， ２Ｈ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ１０１）の合成
オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、及び還流冷却器を備えた１２Ｌの３つ口丸底フラスコ内で、フェニルヒドラジン（塩酸塩）（３７５．７ｇ、２．６ｍｏｌ）を ５－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－ペンタン酸（５０７．７ｇ、２．４ｍｏｌ）と合わせた。ＡｃＯＨ（５Ｌ）を添加した。撹拌を開始し、ＺｎＣｌ２（６０５ｇ、４．４４ｍｏｌ）を添加した。白色の懸濁液は、数分後に急速に増粘した（ヒドラジン中間体の形成に起因する）。約５００ｍＬの追加のＡｃＯＨを撹拌を促進するために添加した。次いで、反応物を１００℃まで３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水（約６Ｌ）中に注ぎ込む。混合物をＥｔＯＡｃ（約８Ｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄橙色固体を得た。固体を約４Ｌの１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭと共にトリチュレートし、濾過した。濾過ケーキを５０％のジクロロメタン／ヘプタン（約１Ｌ）で洗浄した。濾過ケーキを４０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン（約２Ｌ）中に溶解し、シリカゲルプラグを通して濾過した。生成物が溶出するまで（ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）により確認した）、プラグを４０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出した。濾液を減圧下で蒸発させ、３８２．６ｇのオフホワイトの固体（収穫物１）を得た。全ての濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。残存する固体を１０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン（約１Ｌ）中に溶解し、ＩＳＣＯ Ｔｏｒｒｅｎｔの３ｋｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフ処理した（１０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンの均一濃度勾配）。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、黄色固体を得、これをジクロロメタンでスラリー化し、窒素気流下で冷却し、濾過した。濾過ケーキを５０％ジクロロメタン／ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、２４４．２ｇの生成物（収穫物２）を得た。まとめると、両方の収穫物は、３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（６２６．８ｇ、９３％）をもたらした。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６２ （ｍ，２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５２（ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１４．５３ ｐｐｍ。ＬＣＭＳｍ／ｚ ２８４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８７）の合成
窒素下の３Ｌの３つ口ＲＢＦに１５０ｍＬの滴下漏斗及び熱電対を備えつけ、次いで、３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（７７．２ｇ、２２８．６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（塩酸塩）（３６．６ｇ、２３９．９ｍｍｏｌ）、及び ＣＤＭＴ（４４．２ｇ、２５１．７ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（３２０ｍＬ）を添加し、オレンジ色のスラリーを－５℃まで冷却した（アセトン／ブライン／ドライアイス）。ＮＭＭ（８８ｍＬ、８００．４ｍｍｏｌ）を漏斗により７５分かけて添加して、内部温度を＜０℃に保った。スラリーを－１０℃と０℃の間で１時間撹拌し、次いで、２時間かけて徐々に周囲温度に温めた。追加の試薬を添加し（初期量の１０％）、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（８５０ｍＬ）を６０分かけて添加し、内部温度を＜２５℃（氷浴）に維持した。この緩徐な水添加は、生成物沈殿前の任意の可視的な塩の完全溶解を可能にする。得られた濃厚スラリーを周囲温度で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。周囲温度にて空気流下で固体を乾燥し、次いで、結晶化により精製した。
３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８７）の結晶化
窒素雰囲気下で、添加漏斗及び熱電対を備えた２Ｌの３つ口フラスコに、粗製の３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８９．５ｇ）のＩＰＡ（２２５ｍＬ、２．５容量）中淡褐色懸濁液を投入した。スラリーを５０℃まで加熱し、ほぼ完全な固体の溶解が観察されるまで水（６７５ｍＬ、７．５容量）を添加した。温度を７０℃に調整し、完全な溶解を達成し、透明な琥珀色溶液を得た。３０分後、熱源を除き、窒素雰囲気を維持すると共に穏やかに撹拌しながら混合物を週末にかけて周囲温度に冷却した。固体を濾過により回収し、ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ＝１：２（２×３００ｍＬ、２×３．３容量）で洗浄し、空気流下で一晩乾燥して、生成物を得た。３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８４．８ｇ、９２％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８７）の結晶化
添加漏斗及び熱電対を備えた２Ｌの３つ口フラスコに、粗製の３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミドのＩＰＡ（２２５ｍＬ、１容量）中淡褐色懸濁液を投入した。スラリーを５０℃に加熱し、ほぼ完全な固体の溶解が観察されるまで水（６７５ｍＬ、３容量）を添加した（ｍＬ）。温度を窒素下で７０℃に上昇させた（完全な溶解、透明な琥珀色溶液を得た）。３０分後、熱源を除き、窒素雰囲気下で穏やかに撹拌しながら混合物を週末にかけて周囲温度に冷却した。固体を濾過により回収し、ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ＝１：２（２×３００ｍＬ）で洗浄した。固体を空気流下で一晩乾燥して、生成物を得た。３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８４．８ｇ、９２％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８７の大規模な調製
Figure 2022515369000181
ステップ１：３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ１０１）の合成
Ｃ１０４（１００．０ｇ、１．０当量）及びフェニルヒドラジン塩酸塩（７２．２ｇ、１．０５当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（８００ｍＬ、８容量）を投入した。混合物を撹拌し、８５℃まで１６時間加熱した。バッチを２２℃まで冷却した。減圧し、バッチを＜７０℃で約３総容量に蒸留した。バッチを１９～２５℃に冷却した。反応器にｉＰｒＯＡｃ（８００ｍＬ、８容量）を投入し、次いで、水（８００ｍＬ、８容量）を投入した。内部温度を２０～２５℃に調整し、二相の混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を止め、相を０．５時間以上分離させた。下の水層を除去した。１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ、５容量）を反応器に投入した。内部温度を２０℃～２５℃に調整し、二相の混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を止め、相を０．５時間以上分離させた。下の水層を除去した。反応器に１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ、５容量）を投入した。内部温度を２０℃～２５℃に調整し、二相の混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を止め、相を０．５時間以上分離させた。下の水層を除去した。水（５００ｍＬ、５容量）を反応器に投入した。内部温度を２０℃～２５℃に調整し、二相の混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を止め、相を０．５時間以上分離させた。下の水層を除去した。水（５００ｍＬ、５容量）を反応器に投入した。内部温度を２０℃～２５℃に調整し、二相の混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を止め、相を０．５時間以上分離させた。下の水層を除去した。有機相を＜７５℃にて減圧下で３総容量に蒸留した。反応器にトルエン（１０００ｍＬ、１０容量）を投入した。有機相を＜７５℃にて減圧下で５総容量に蒸留した。反応器にトルエン（１０００ｍＬ、１０容量）を投入した。有機相を＜７５℃にて減圧下で５総容量に蒸留した。固体の完全な溶解が達成されるまで得られたスラリーを８５℃の内部温度に加熱した。混合物を８５℃で０．５時間撹拌させ、次いで、５時間かけて１９～２５℃の内部温度まで冷却した。混合物を２５℃で２時間以上撹拌させた。スラリーを濾過した。濾過ケーキをトルエン（１×２容量（２００ｍＬ）及び１×１．５容量（１５０ｍＬ））で洗浄した。固体を６０℃にて窒素ブリードしながら減圧下で乾燥して、生成物Ｃ１０１（９５．０３ｇ、７０％）を得た。
形態Ａへの再結晶化による化合物８７の精製
ｉＰｒＯＡｃ溶媒和物としての化合物８７（ｉＰｒＯＡｃ含量に対する補正後の１７．１６ｇ、１．０当量）を反応器に投入した。ＩＰＡ（７７ｍＬ、４．５容量）及び水（１３７ｍＬ、８容量）の混合物を反応器に投入した。スラリーを７５℃の内部温度に加熱した。バッチを１０時間かけて２５℃の内部温度まで冷却し、次いで、２５℃で少なくとも１２時間撹拌した。スラリーを濾過した。濾過ケーキを３６／６４のＩＰＡ／水（２×５２ｍＬ、２×３容量）で洗浄した。固体を６０℃にて窒素ブリードしながら減圧下で乾燥して、純粋な結晶形態として化合物８７を得た（形態Ａ、１５．３５ｇ、８９％）。
合成手順
３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ１０１）（５０ｇ、１．０当量）、Ｓ２の塩酸塩（２８．３ｇ、１．０５当量）、及びＣＤＭＴ（３４．１ｇ、１．１当量）の混合物を、２－ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ、４容量）及びＤＭＦ（５０ｍＬ、１容量）を投入し、混合物を撹拌した。内部温度を≦１３℃に調整した。内部温度を≦２０℃維持しながら、反応器にＮＭＭ（６４．５ｇ、３．５当量）を１時間かけて投入した。内部温度を２５℃に調整し、バッチをその温度で１４時間撹拌した。バッチを１０℃まで冷却し、内部温度を＜２０℃に保ちながら、水（２５０ｍＬ、５容量）を投入した。次いで、バッチを２０～２５℃に暖めた。撹拌を止め、相を１０分間分離させた。下の水相を除去した。水層を２０～２５℃にて２－ＭｅＴＨＦ（２×２００ｍＬ、２×４容量）で逆抽出した。合わせた有機相を、１０分間混合し、１０分間沈殿させることにより、２０～２５℃にて１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ、１０容量）で洗浄した。下の水相を除去した。有機相を、各洗浄について１０分間混合し、１０分間沈殿させることにより、２０～２５℃にて０．２５ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ、２×５容量）で洗浄した。各洗浄後に下の水相を除去した。有機相を、１０分間混合し、１０分間沈殿させることにより、２０～２５℃にて水（２５０ｍＬ、５容量）で洗浄した。反応器に２０重量％のＮｕｃｈａｒ ＲＧＣ（登録商標）を投入し、４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。反応器及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを２－ＭｅＴＨＦでリンスした。合わせた有機成分を＜５０℃にて減圧下で５総容量に蒸留した。反応器にｉＰｒＯＡｃ（５００ｍＬ、１０容量）を投入した。有機相を＜５０ ℃にて減圧下で５総容量に蒸留した。混合物に追加のｉＰｒＯＡｃ（４００ｍＬ、８容量）を投入し、減圧下での蒸留を繰り返した。混合物に追加のｉＰｒＯＡｃ（２５０ｍＬ、５容量）を投入し、７５℃の内部温度まで加熱し、５時間撹拌した。スラリーを５時間かけて２５℃まで冷却し、１２時間以上撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキをｉＰｒＯＡｃ（２×５０ｍＬ、２×１容量）で洗浄した。固体を５５～６０℃にて窒素ブリードしながら減圧下で乾燥して、ｉＰｒＯＡｃ溶媒和物として化合物８７を得た（９．９％ｗ／ｗのｉＰｒＯＡｃを含む６０．３８ｇ、８０．８％収率）。
化合物８７の形態Ａ
化合物８７の水和物形態は、乾燥後に脱水された純粋な結晶形態（形態Ａ）に変換された。
化合物８７の水和物形態Ａ
ＩＰＡ（４．５容量）及び水（８容量）の混合物を化合物８７に添加した（約２．５～１１重量％のｉＰｒＯＡｃを含有するｉＰｒＯＡｃ溶媒和物、１．０当量 ）。スラリーを７５℃の内部温度に加熱し、熱いまま濾過した。濾液を２５℃まで少なくとも１２時間冷却した。スラリーを濾過した。濾過ケーキを、３６／６４のＩＰＡ／水（２×３容量）で洗浄した。固体を５５～６０℃にて窒素ブリードしながら減圧下で乾燥した。生成物を水和物形態として単離した。
化合物８７のＩＰＡＣ溶媒和物:
上記の大規模合成により、乾燥後に、約２．５～１１重量％のｉＰｒＯＡｃを含有するｉＰｒＯＡｃ溶媒和物を得た。
化合物８７の非晶質形態
約１ｇの化合物８７を２２ｍＬのアセトン中に溶解した。Ｇｅｎｅｖａｃを使用して溶液を蒸発させた。得られた固体を６０℃にて減圧下で一晩乾燥した。乾燥固体は非晶質形態であった。
化合物８８
２，２，３，３－テトラジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８８）
Figure 2022515369000182
ステップ１：５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ７９）
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ７８）（３．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。追加の１－ヨードピロリジン－２，５－ジオンを添加した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をヘプタンで洗浄して、白色固体として生成物を得、これを更に精製することなく使用した（４．１ｇ、９１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ４７２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロパ－１－イニル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ８０）
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ７９）（２６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）の溶液に、プロパ－２－イン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ＰＰｈ３（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。フラスコを密閉し、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（１３９ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ４７２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１，１，２，２－テトラジュウテリオ－３－オキソ－プロピル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ８１）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を、３－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロパ－１－イニル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ８０）（１１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び パラジウム炭素（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。反応混合物をバルーン圧力のＤ２雰囲気下に置いた。系を排気し、次いで、Ｄ２（×３）で再び満たし、反応混合物を一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通した濾過及び減圧下での濃縮により、生成物を得た（８６ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２，２，３，３－テトラジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ８２）
ＨＣｌ（４Ｍの２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロパ－１－イニル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ８１）（８６ｍｇ）に添加し、混合物を２時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、２，２，３，３－テトラジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸を得、これを更に精製することなく使用した（４８ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。２，２，３，３－テトラジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＴＦＡ（５００μＬ、６．５ｍｍｏｌ）中溶液を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（５５ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３７７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２，２，３，３－テトラジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８８）
２，２，３，３－テトラジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ８２）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び［（５－クロロ－３－オキシド－ベンゾトリアゾール－３－イウム－１－イル）－モルホリノ－メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を、室温にて５分間撹拌させた。（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（６５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）中混合物を添加した。混合物を１時間撹拌させた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（３２ｍｇ、４８％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７７ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８９
２，３－ジジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８９）の合成
Figure 2022515369000183
ステップ１：２，３－ジジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチルの合成
（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ５１）（２８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素触媒（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をバルーン圧力のＤ２雰囲気下に置いた。系を排気し、次いで、Ｄ２（×３）で再び満たし、反応混合物を一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通した濾過及び減圧下での濃縮により、生成物を得た（２６ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３３５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２，３－ジジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ８３）の合成
ＮａＯＨ（２Ｍの５００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、２，３－ジジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸メチル（２６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＮａＯＨ（２Ｍの５００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを反応混合物に添加し、次いで、これを追加のＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１×２ｍＬ）、ブライン（１×２ｍＬ））で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、濃縮乾固して、生成物を得た（２５ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２，３－ジジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（８９）の合成
２，３－ジジュウテリオ－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ８３）（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－２－シアノ－２－ヒドロキシイミノ－酢酸エチル（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を５分間撹拌させ、次いで、［（５－クロロ－３－オキシド－ベンゾトリアゾール－３－イウム－１－イル）－モルホリノ－メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１０分間撹拌させ、次いで、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（３９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）中混合物を添加した。反応物を更に１時間撹拌させた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１×２ｍＬ）、ブライン（１×２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により生成物を得た（１４ｍｇ、３３％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７６ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），３．７５ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ４１９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０
（２Ｓ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９０）
Figure 2022515369000184

ステップ１：５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ８５）
３－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボキサミド（Ｃ８４）（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（２６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（３８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及び［Ｉｒ（ｄｔｂｂｐｙ）（ｐｐｙ）２］ＰＦ６（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍＬ）中混合物を脱気した。ＮｉＣｌ２・（ＯＭｅＣＨ２）２（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中混合物を調製し、１００μＬのこの混合物を反応物に添加した。混合物を更に１分間脱気し、次いで、青色ＬＥＤ光による照射下に一晩置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（６００ｍｇ、２６％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６） δ ７．４０ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．９， ９．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ －２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｓ）－３－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－３－イル］－２－メチルプロパン酸（Ｃ８６）
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－［（２Ｓ）－３－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－プロピル］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ８５）（３５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水（３ｍＬ）を添加し、次いで、室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水中に再溶解した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、生成物をＴＦＡ（５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、２時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなくその後のステップに使用した（１５０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３３４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２Ｓ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９０）
（２Ｓ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－メチルプロパン酸（Ｃ８６）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＤＭＣ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－２－シアノ－２－ヒドロキシイミノ－酢酸エチル（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１０分間撹拌し、次いで、（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌させ、次いで、濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；勾配：０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製して、得た（２０ｍｇ、４７％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８－ ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ９．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６（ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄｔｄ，Ｊ ＝ １２．４， ６．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．１， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１
（２Ｓ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］－２－メチル－プロパンアミド（９１）
Figure 2022515369000185
（２Ｓ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］－２－メチル－プロパンアミド（９１）の合成
化合物９１は、化合物９０について記載されたように、Ｓ２をアミンとして使用してＣ８５及びＳ２から調製された。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；勾配：０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た（２５ｍｇ、３６％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ），７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ － ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９２
（２Ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９２）
Figure 2022515369000186
ステップ１：（２Ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸メチル（Ｃ８６）
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ５０）（１０００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－オキシラン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中溶液に、ＳｎＣｌ４（１Ｍの６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌させた。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（２００ｍｇ、１０％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ），６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ －３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（２Ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸（Ｃ８７）
（２Ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸メチル（Ｃ８６）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、生成物を得、これを更に精製することなく使用した（１５０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２Ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９２）
（２Ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸（Ｃ８７）（５３ｍｇ、０．１２５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＤＭＣ（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－２－シアノ－２－ヒドロキシイミノ－酢酸エチル（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。次いで、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（Ｓ２）（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌させた。逆相クロマトグラフィーによる精製（Ｃ１８カラム；勾配：０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により、生成物を得た（３０ｍｇ、３５％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ），４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ７．７，１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９３
（２Ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９３）
Figure 2022515369000187
（２Ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９３）の合成
化合物９３は、化合物９０について記載されたように、（２Ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸（Ｃ８７）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オンから調製された。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；勾配：０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た（１０ｍｇ、３０％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６） δ １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６－ ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．４３（ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９４
（２Ｓ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９４）
Figure 2022515369000188
（２Ｓ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９４）の合成
化合物９４は、化合物９２の調製で記載されたようにして、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ５０）から３ステップで調製された。逆相クロマトグラフィーによる精製により、生成物を得た（３０ｍｇ、３６％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ），７．３８ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ），４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ７．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．２３ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９５
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，２－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９５）
Figure 2022515369000189
ステップ１：２，２－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－ペンタン酸エチル（Ｃ９１）の合成
１－（４－フルオロフェニル）シクロプロパノール（Ｃ９０）（６６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中溶液に、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（３．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で撹拌させた。混合物を水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機成分を飽和ＮａＣｌ（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（３８９ｍｇ、２９％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３（ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，２－ジフルオロ－プロパン酸エチル（Ｃ９２）の合成
２，２－ジフルオロ－５－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－ペンタン酸エチル（Ｃ９１）（３８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ヒドラジン（塩酸塩）（５１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及び塩化亜鉛（９１５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中溶液を、１１５℃で一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（２２８．４ｍｇ、４０％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．３， ２．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２５ － ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ９．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，２－ジフルオロ－プロパン酸（Ｃ９３）
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，２－ジフルオロ－プロパン酸エチル（Ｃ９２）（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で約２時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１ＭのＨＣｌで水層をｐＨ３に酸性化し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た（１５５ｍｇ、８０％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．０， ２．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２７ － ７．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ９．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １７．１Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，２－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９５）
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－２，２－ジフルオロ－プロパン酸（Ｃ９３）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（２Ｅ）－２－シアノ－２－ヒドロキシイミノ－酢酸エチル（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＨＤＭＣ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて３０分間撹拌させた。次いで、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（Ｓ２）（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に３０分間撹拌させた。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム；勾配：０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た（５ｍｇ、９％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン－ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．６５ （ｍ，２Ｈ）， ７．４１ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ －４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９６
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタン酸（９６）
Figure 2022515369000190
ステップ１：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタン酸メチル（Ｃ９５）の合成
５－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－５－オキソ－ペンタン酸メチル（Ｃ９４）（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中溶液を、（２，４－ジフルオロフェニル）ヒドラジン（塩酸塩）（１３７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化亜鉛（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１１５℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た（３８．３ｍｇ、２８％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．１４（ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ９．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ），３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３４４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタン酸（Ｃ９６）
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタン酸メチル（Ｃ９５）（３９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて約２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、水層を１ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た（３５０ｍｇ、９３％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．１１（ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ９．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ －２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（９６）
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタン酸（Ｃ９６）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、及び（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１２時間撹拌させた。逆相クロマトグラフィーによる精製により、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た（１９ｍｇ、４９％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７３ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ９．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．１， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｔ，Ｊ ＝ ８．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３ （２Ｈ， 溶媒により不明瞭なピーク） ２．９０ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．５５ （ｍ，１Ｈ）， ２．４８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， １０．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝７．１， ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］ブタンアミド（９７）
Figure 2022515369000191
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］ブタンアミド（９７）の合成
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタン酸（Ｃ９６）（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（約３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（Ｓ２）（約７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（約２４．４ｍｇ、３２．９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌させた。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；勾配：０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た（１７．６ｍｇ、６３％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．４， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．５， ８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９８（ｔｄ， Ｊ ＝ １１．１， １０．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３１．３， １５．８， ７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９５ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （１Ｈ， 溶媒により不明瞭なピーク）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９８
３－［５，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９８）
Figure 2022515369000192
化合物９８は、インドール調製経路Ａ、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、６－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチル－アニリン及び１－エチニル－４－フルオロ－ベンゼンから調製された。ｐ－トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を、還元的アルキル化ステップにおいてＴＦＡの代わりに使用した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７５ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２７ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９９
３－（５，６－ジフルオロ－７－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（９９）
Figure 2022515369000193
化合物９９は、インドール調製経路Ａ、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、６－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチル－アニリン及びエチニルベンゼンから調製された。ｐ－トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を、還元的アルキル化ステップにおいてＴＦＡの代わりに使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ ４１４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１００
３－［７－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１００）
Figure 2022515369000194
化合物１００は、インドール調製経路Ａ、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、２－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－アニリン及び１－エチニル－４－フルオロベンゼンから調製された。ｐ－トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を、還元的アルキル化ステップにおいてＴＦＡの代わりに使用した。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） ｄ ７．７１ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ －７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０－ ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０１
３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１０１）
Figure 2022515369000195
化合物１０１は、インドール調製経路Ａ、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、１－エチニル－４－フルオロベンゼン及び２－フルオロ－６－ヨード－４－（トリフルオロメチル）アニリンから調製された。ｐ－トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を、還元的アルキル化ステップにおいてＴＦＡの代わりに使用した。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．５５ （ｍ，２Ｈ）， ７．４０ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０２～１０７
化合物１０２～１０７（表９）は、適切な市販のアルキン及び２－ハロアニリンによるインドール調製経路Ａ、続いて、標準的方法Ｆを使用したＳ２とのアミドカップリングにより調製された。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；勾配：０．１％のギ酸または０．２％のＴＦＡ（調整剤）を含有する水中０～１００％のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た。
Figure 2022515369000196
Figure 2022515369000197
Figure 2022515369000198
Figure 2022515369000199
化合物１０８
３－［２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１０８）
Figure 2022515369000200
化合物１０８は、インドール（Ｃ１０５）及び４－フルオロボロン酸から、インドール調製経路Ｃを使用して、Ｃ１０９を形成し、続いて、標準的方法を使用してＳ２とカップリングすることにより調製された。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．５８ （ｍ，２Ｈ）， ７．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１４（ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．４９（ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０９
３－（６－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１０９）
Figure 2022515369000201
ステップ１：３－フルオロ－Ｎ－［（Ｅ）－１－フェニルエチリデンアミノ］アニリン（Ｃ１１１）の合成
１－フェニルエタノン（２ｇ、１．７６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）及び（３－フルオロフェニル）ヒドラジン（２．９９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、触媒量の酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃にて４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０～５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、３－フルオロ－Ｎ－［（Ｅ）－１－フェニルエチリデンアミノ］アニリンを得た（３．５ｇ、８６％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７３ － ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２８ （ｍ，１Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．４， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ），４．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ２２９．０ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：６－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（Ｃ１１２）及び４－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドールの合成
３－フルオロ－Ｎ－［（Ｅ）－１－フェニルエチリデンアミノ］アニリン（３．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）中撹拌溶液を１０分間窒素で脱気し、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１０．９ｇ、９．５ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃まで１６時間加熱した。撹拌が完了したら、反応混合物を冷水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。ヘキサン中０～２％のＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、分離された生成物である６－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール及び異性体である４－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドールを得た。
化合物Ｃ１１２。６－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（７００ｍｇ、２１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．６， ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１２．２ ［Ｍ＋１］＋。
４－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（２５０ｍｇ、５％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６） δ １１．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔｄ， Ｊ＝ ８．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ２１２．０ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：（Ｅ）－３－（６－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパ－２－エン酸エチル（Ｃ１１３）の合成
封管中で、酢酸（５ｍＬ）中の６－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（Ｃ１１２）（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン酸エチル（４８８ｍｇ、０．４４０１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷条件で飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて中和した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）の間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）による精製により、生成物を得た。（Ｅ）－３－（６－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパ－２－エン酸エチル（４００ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３１０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４～６：３－（６－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１０９）の調製
化合物１０９は、Ｃ１１３から、水素化（標準的方法Ｋによる）、エステル加水分解（標準的方法Ｅによる）、及び標準的方法ＦによるＣ１１５のＳ２とのカップリングにより調製された。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７３ － ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ），７．４３ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．４， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．７，２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２－ ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１．９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１０
３－［２－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１１０）
Figure 2022515369000202
化合物１１０は、インドール調製手段Ｄを使用して、（３－ベンジルオキシフェニル）ヒドラジン（Ｃ１６６）から調製された（化合物８７の代替的調製に記載の通り）。標準的方法ＦによるＳ２のプロパン酸（Ｃ１７７）とのカップリング、続いて、標準的方法Ｋを使用した水素化によるベンジル保護基の除去（化合物５５について記載された通り）により、化合物１１０が得られた。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３９８．２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１１
３－［２－（４－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１１１）
Figure 2022515369000203
化合物１１１は、インドール調製経路Ｃを使用し、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸から調製された。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０，６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１２
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］－３－［２－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパンアミド（１１２）
Figure 2022515369000204
化合物１１２は、インドール調製経路Ｃを使用し、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール及びフェニルボロン酸から調製された。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ），４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ），３．２６ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３１．９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１３
３－［７－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１１３）
Figure 2022515369000205
化合物１１３は、インドール調製経路Ｃを使用し、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、７－（クロロ）－１Ｈ－インドール及び（４－クロロフェニル）ボロン酸から調製された。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７３ － ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１４
３－（４－フルオロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１１４）
Figure 2022515369000206
化合物１１４は、化合物１０９の調製で記載されたように、フィッシャーインドール合成により、３－フルオロフェニルヒドラジン及び１－フェニルエタノンから調製された。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４２ （ｍ，２Ｈ）， ７．４２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６８ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ －２．６１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１．１４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１５
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］－３－［２－（２，３，５，６－テトラジュウテリオ－４－フルオロ－フェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパンアミド（１１５）
Figure 2022515369000207
ステップ１：５－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－オキソペンタン酸（Ｃ１２１）の合成
グルタル酸（２２．６ｇ、１９７．８ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、塩化アルミニウム（５８．０ｇ、４３５．１ｍｍｏｌ、２．２当量）の無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中懸濁液に５℃で添加した。得られた混合物を０～５℃で３０分間撹拌した。フルオロベンゼン－ｄ５（２０ｇ、１９７．８ｍｍｏｌ、１当量）を０～５℃で滴加し、混合物を０～５℃で１時間撹拌した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水（１Ｌ）中に注ぎ込み、固体を濾過により集めた。湿った濾過ケーキを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）及び３％の水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮塩化水素溶液（３００ｍＬ）でｐＨ１に調整した。得られた固体を濾過により集め、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃にて減圧下で一晩乾燥して、白色固体として目的の生成物を得た（２６．８ｇ、６３％収率）。
ステップ２：３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（Ｃ１２２）の合成
フェニルヒドラジン塩酸塩（１９．１ｇ、１３２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）及び塩化亜鉛（２７．８ｇ、２０４．１ｍｍｏｌ、１．７当量）を、５－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－オキソペンタン酸（２５．７２ｇ、１２０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（５００ｍＬ）中溶液に室温で添加し、混合物を１００℃で７時間加熱した。この反応を先に進めていたもの（１．０７ｇの５－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－５－オキソペンタン酸を使用した）を同様に処理し、両方のバッチを精製のために合わせた。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮して、大部分の酢酸を除去し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＢｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２－ＵＶ 自動クロマトグラフィーシステム（３３０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム）で精製し、ジクロロメタン中０～５％の酢酸エチルの勾配により溶出して、３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸を黄色固体として得（３７．０ｇ）、これは少量の不純物をまだ含有していた。この物質をヘプタン（１００ｍＬ）中５０％のジクロロメタンと共にトリチュレートして、純粋な３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸を白色固体として得た（３１．３２ｇ、８７％収率）。
ステップ３：３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（１１５）の合成
ＨＡＴＵ（３２．３８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ、１．３当量）及びトリエチルアミン（３６．５ｍＬ、２６２．０ｍｍｏｌ、４当量）を、３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（１８．８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１当量）及び（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１０．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（１９０ｍＬ）中混合物に室温にて添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＢｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２－ＵＶ 自動クロマトグラフィーシステム（ドライローディングした３３０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム）で精製し、ジクロロメタン中０～１０％のメタノールの勾配により溶出して、３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミドを黄褐色の泡状固体として得た（２４．０ｇ、９５％収率、９４％純度）。この反応を先に進めていたもの（３．０ｇの化合物である３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸を使用した）を同様に処理して、化合物である３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミドを黄褐色の泡状固体として得た（３．３ｇ、８２％収率、９６％純度）。両方のバッチからの３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（２７ｇの総量）を、Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２－ＵＶ 自動クロマトグラフィーシステム（ドライローディングした３３０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム）で更に精製し、酢酸エチル中０～１０％のアセトンの勾配により溶出して、化合物である３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミドを得、これは１ｍｏｌ％の酢酸エチルを含有した。この物質をアセトニトリル（３×３００ｍＬ）中に溶解し、減圧下で濃縮した。生成物を４５℃にて減圧下で３日間乾燥して、化合物である３－（２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド（１７．８ｇ、９９．７％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ ＝ ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．０， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．０，７．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３６ （ｍ，１Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－ ２．４６ （ｍ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ －１１５．１２ （ｓ，１Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １７２．６２， １７２．６１， １６３．１２，１６０．６９， １３６．４４， １３３．５３， １２９．６４， １２９．６０， １２８．７６， １２２．０６， １１９．２０， １１９．１０， １１１．６４，１１１．３５， ７２．２６， ５８．２８， ４８．５６， ３７．０５， ２１．１４， １．６０。２Ｈ ＮＭＲ （６１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝ ７．７０ （ｂｒ ｓ）， ７．３９ （ｂｒ ｓ）。融点＝１０８．３～１１３．７℃
化合物１１６
３－［２－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１１６）
Figure 2022515369000208
ステップ１：４－［２－（２－アミノフェニル）エチニル］ベンゾニトリル（Ｃ１２４）の合成
２－ヨードアニリン（２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を脱気したＥｔ３Ｎ（４５ｍＬ）中に溶解した。４－エチニルベンゾニトリル（１．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、４－［２－（２－アミノフェニル）エチニル］ベンゾニトリル（２ｇ、９４％）を栗色の固体として得、更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ ２１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｅ）－３－［２－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸ブチル（Ｃ１２５）の合成
４－［２－（２－アミノフェニル）エチニル］ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、プロパ－２－エン酸ブチル（８９４ｍｇ、１ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（１０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び、ＫＩ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応を空気存在下で実行した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粘性油をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥して、（Ｅ）－３－［２－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸ブチル（５００ｍｇ、１１８％）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－［２－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ１２６）の合成
（Ｅ）－３－［２－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパ－２－エン酸ブチル（９５．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、パラジウム炭素（４４ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素（バルーン圧）下で３時間撹拌した。撹拌が完了したら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、固体を濾過して取り除いた。濾液を黄色油に濃縮した。次いで、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中に溶解して、均一溶液を得た。ＮａＯＨ（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、３－［２－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（９５ｍｇ、１１２％）を黄色固体として得た。更なる精製を実行しなかった。生成物をその後の反応に直接使用した。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０８ （ｍ，２Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－［２－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１１６）の合成
２０ｍＬのバイアルに、３－［２－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（塩酸塩）（１０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０００μＬ）、ヒューニッヒ塩基（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及び ＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を投入した。反応物を室温にて一晩撹拌させ、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を５分間超音波処理し、沈殿物が形成され、これをブフナー漏斗を使用して真空濾過により集めた。固体を追加の水（約２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させた。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；勾配：０．１％のギ酸を含有する水中０～１００％のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た。３－［２－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１１１ｍｇ、６４％）。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．０， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ， 溶媒により不明瞭なピーク）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９，６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１７～１２６
化合物１１７～１２６（表１０）は、部分構造９－Ａ（２－ヨードアニリンまたは２－エチニルアニリンのいずれか）及び部分構造９－Ｂ（適切なアリールアルキンまたは適切なハロゲン化アリール）の薗頭カップリングにより調製された。いずれの場合でも化合物１１６の調製で記載された経路を使用した。部分構造９－Ａ及び９－Ｂは、商業的に利用可能な供給源から入手した。中間体の２－アミノアリールアルキン（Ｃ１２４と類似する）は、２－ヨードアニリン及び適切なアルキンの薗頭カップリングにより、または２－エチニルアニリンの適切なハロゲン化アリールとの薗頭カップリングにより調製された。２－アミノアリールアルキン（Ｃ１２４に類似する）は、化合物１１６の調製で記載されたように、ワンポット分子内アミン－アルキン環化及びプロパ－２－エン酸ブチルとの酸化的ヘックカップリングに供した。最後のアミド形成ステップは、標準的方法Ｆに従って、ＨＡＴＵを用いて実行した。
Figure 2022515369000209
Figure 2022515369000210
Figure 2022515369000211
Figure 2022515369000212
Figure 2022515369000213
Figure 2022515369000214
Figure 2022515369000215
化合物１２７
３－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１２７）
Figure 2022515369000216
化合物１２７は、インドール調製経路Ｃを使用し、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、インドール及び（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸から調製された。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－ ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．５， １．１ Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２８
３－［２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１２８）
Figure 2022515369000217
化合物１２８は、インドール調製経路Ｃを使用し、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、インドール及び（４－クロロフェニル）ボロン酸から調製された。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－ ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１（ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９８．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２９
３－［２－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１２９）
Figure 2022515369000218
化合物１２９は、インドール調製経路Ｃを使用し、次いで、標準的方法Ｆ（ＨＡＴＵ）を使用したＳ２とのアミド結合形成により、インドール及び（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸から調製された。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ７．０， １．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ），３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３０
２－［［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スルファニル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］アセトアミド（１３０）
Figure 2022515369000219
ステップ１：２－［２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－エチル］スルファニル酢酸エチル（Ｃ１２８）の合成
２－スルファニル酢酸エチル（２９７．００ｍｇ、０．２７ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１１．４ｍｇ、０．００４ｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、３０分間撹拌した。次いで、２－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）エタノン（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を６５℃に加熱し、この温度を１時間維持した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－［２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－エチル］スルファニル酢酸エチル（５２０ｍｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０－１．２５ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－［［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スルファニル］酢酸エチル（Ｃ１２９）の合成
２－［２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－エチル］スルファニル酢酸エチル（５２０ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５．２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＺｎＣｌ２（１７７．１７ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）及びフェニルヒドラジン（２２７ｍｇ、０．２１ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を１２５℃に加熱し、この温度を１６時間維持した。次いで、反応混合物を０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、濾過し、濃縮して、２－［［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スルファニル］酢酸エチル（５９０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３３０．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－［［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スルファニル］酢酸（Ｃ１３０）の合成
２－［［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スルファニル］酢酸エチル（５９０ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５．９ｍＬ）及び水（５．９ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（水和物）（５８７ｍｇ、０．０１４ｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を蒸発させ、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－［［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スルファニル］酢酸（２４０ｍｇ、５７％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－７．９９ （ｍ，２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０（ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０２．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－［［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スルファニル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］アセトアミド（１３０）の合成
２０ｍＬのバイアルに、磁気撹拌棒、２－［［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スルファニル］酢酸（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（塩酸塩）（１０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０００μＬ）、ヒューニッヒ塩基（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及び ＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を投入した。反応物を室温で一晩撹拌させ、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を５分間超音波処理し、沈殿物が形成され、これをブフナー漏斗を使用して真空濾過により集めた。固体を追加の水（約２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、次いで、集めた。
逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；勾配：０．１％のギ酸を含有する水中０～１００％のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た。２－［［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スルファニル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］アセトアミド（１４５ｍｇ、７２％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．０５ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－ ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０８ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ），３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３１
３－［２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１３１）
Figure 2022515369000220
化合物１３１は、インドール調製経路Ｅを使用し、続いて、標準的方法Ｆを使用したＳ２のアミドカップリングにより、２－エチニルアニリン及び１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ベンゼンから調製された。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．６０ （ｍ， ３Ｈ），７．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９８（ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝９．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３２
３－［５－フルオロ－２－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１３２）
Figure 2022515369000221
化合物１３２は、インドール調製経路Ａを使用し、続いて、標準的方法Ｆを使用したＳ２のアミドカップリングにより、２－ブロモ－４－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）アニリン及びエチニルベンゼンから調製された。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７６ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．４９（ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３３
３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１３３）
Figure 2022515369000222
化合物１３３は、化合物２の調製で記載されたように、標準的方法Ｇ（ＣＤＭＴ）を使用したアミドカップリングにより、３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ１０１）及びＳ１０から調製された。３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１４７ｍｇ、７９％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．６９ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ８．０， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ），３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３８２．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３４
３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１３４）
Figure 2022515369000223
化合物１３４は、化合物２の調製で記載されたように、標準的方法Ｇを使用したアミドカップリングにより、３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ１０１）及びＳ９から調製された。３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（２．５０６ｇ、９９％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．６９ － ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ８．０， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７０ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８２．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３５
３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１３５）
Figure 2022515369000224
化合物１３５は、化合物２の調製で記載されたように、標準的方法Ｇを使用したアミドカップリングにより、３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｃ１０１）及びＳ１から調製された。３－［２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１５５ｍｇ、８２％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．７０ － ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄｄ， Ｊ＝ ８．０， ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ），３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８２．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：固体状態ＮＭＲ実験
Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ＭＨｚワイドボアスペクトロメーターを使用した。試料を４ｍｍ ＺｒＯ２ローターに充填し、マジック回転角（ＭＡＳ）条件下、通常は１２．５ｋＨｚに設定された回転速度で回転させた。１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験の適切な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を設定するために、プロトン緩和時間を１Ｈ ＭＡＳ Ｔ１飽和回復緩和実験を使用して測定した。１９Ｆ ＭＡＳ実験の適切な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を設定するために、フッ素緩和時間を１９Ｆ ＭＡＳ Ｔ１飽和回復緩和実験を使用して測定した。炭素ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を２ｍｓに設定した。直線勾配（５０％～１００％）のＣＰプロトンパルスを使用した。炭素のＨａｒｔｍａｎｎ－Ｈａｈｎマッチングを、外部参照試料（グリシン）に対して最適化した。ＴＰＰＭ１５デカップリングシークエンスを約１００ｋＨｚの磁界強度で使用して、炭素及びフッ素スペクトルの両方をプロトンデカップリングにより記録した。
化合物２の形態の粉末Ｘ線回折
形態Ａ
粉末Ｘ線回折
形態Ａの粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図１）を、ＰＩＸｃｅｌ １Ｄ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して室温にて取得した。ピークを以下の表１１に列挙する。
Figure 2022515369000225
固体状態ＮＭＲ
形態Ａの１３Ｃ ＣＰＭＡＳ（図２）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表１２に列挙する。太字で強調された炭素ピークは、以下の形態と比較して形態Ａに特有である：水和物形態Ａ、水和物形態Ｃ、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000226
形態Ａの１９Ｆ ＭＡＳ（図３）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表１３に列挙する。太字で強調されたフッ素ピークは、以下の形態と比較して形態Ａに特有である：水和物形態Ａ、水和物形態Ｂ、水和物形態Ｃ、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000227
熱重量分析
形態Ａの熱重量分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して測定した。ＴＧＡサーモグラム（図４）は、周囲温度から熱劣化までのごくわずかな重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
形態Ａの融点をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣを使用して測定した。サーモグラム（図５）は、２０２℃にピークを有する２００℃の融解開始を示す。
ＩＲ分光分析
ダイヤモンドＡＴＲサンプリングアクセサリを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０スペクトロメーターを使用して形態ＡのＩＲスペクトル（図６）を収集した。ピークを以下の表１４に列挙する。太字で強調されたフッ素ピークは、以下の形態と比較して形態Ａに特有である：水和物形態Ａ、水和物形態Ｂ、水和物形態Ｃ、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000228
水和物形態Ａ
粉末Ｘ線回折
密封管式線源（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ ｓｏｕｒｃｅ）及びＰＩＸｃｅｌ １Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して、透過モードで室温にて粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを記録した。Ｘ線発生装置は、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流にて銅放射線（１．５４０６０Å）で動作した。マイラーフィルムを張った９６ウェル試料ホルダーに粉末試料を配置し、機器に装填した。試料を約３°～約４０°２θの範囲にわたって、０．０１３１３０３°のステップサイズ及び１ステップ当たり４９ｓでスキャンした。
水和物形態Ａの粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図７）を、ＰＩＸｃｅｌ １Ｄ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して室温にて取得した。ピークを以下の表１５に列挙する。
Figure 2022515369000229
固体状態ＮＭＲ
水和物形態Ａの１３Ｃ ＣＰＭＡＳ（図８）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表１６に列挙する。太字で強調された炭素ピークは、以下の形態と比較して水和物形態Ａに特有である：水和物形態Ａ、水和物形態Ｃ、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000230
Figure 2022515369000231
水和物形態Ａの１９Ｆ ＭＡＳ（図９）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表１７に列挙する。太字で強調されたフッ素ピークは、以下の形態と比較して水和物形態Ａに特有である：水和物形態Ａ、水和物形態Ｂ、水和物形態Ｃ、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000232
熱重量分析
ＴＧＡデータをＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）で収集した。約１～１０ｍｇの重量を有する試料を２５℃から３００℃まで１０℃／分の加熱速度でスキャンした。データを収集し、Ｔｒｉｏｓ分析ソフトウェア（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）により分析した。サーモグラム（図１０）は、約７５℃までの約６．２％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
ＤＳＣをＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＤＥ Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ）を使用して実行した。機器をインジウムで較正した。約１～１０ｍｇの試料を密封パン内に量り取り、密封パンを１つの穴を有する蓋を使用して圧着した。ＤＳＣ試料を、２５℃から３００℃まで１０℃／分の加熱速度でスキャンした。データを収集し、Ｔｒｉｏｓ分析ソフトウェア（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）により分析した。サーモグラム（図１１）は、約９７℃、約１３７℃、約１６４℃、１８５℃、２２２℃で複数の吸熱ピーク及び発熱ピークを示す。
水和物形態Ｂ
粉末Ｘ線回折
密封管式線源（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ ｓｏｕｒｃｅ）及びＰＩＸｃｅｌ １Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して、透過モードで室温にて粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを記録した。Ｘ線発生装置は、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流にて銅放射線（１．５４０６０Å）で動作した。マイラーフィルムを張った９６ウェル試料ホルダーに粉末試料を配置し、機器に装填した。試料を約３°～約４０°２θの範囲にわたって、０．０１３１３０３°のステップサイズ及び１ステップ当たり４９ｓでスキャンした。
水和物形態Ｂの粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図１２）を、ＰＩＸｃｅｌ １Ｄ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して室温にて取得した。ピークを以下の表１８に列挙する。
Figure 2022515369000233
固体状態ＮＭＲ
水和物形態Ａ及び水和物形態Ｂの混合物の１９Ｆ ＭＡＳ（図１３）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表１９に列挙する。太字で強調されたフッ素ピークは、以下の形態と比較して水和物形態Ｂに特有である：形態Ａ、水和物形態Ａ、水和物形態Ｃ、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000234
水和物形態Ｃ
粉末Ｘ線回折
ＸＲＰＤを、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＲＰＤを用いてＳｉゼロバックグラウンドホルダー上で実行した。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ標準試料ディスクに対して較正した。
水和物形態Ｃの粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図１４）を、ＰＩＸｃｅｌ １Ｄ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して室温にて取得した。ピークを以下の表２０に列挙する。
Figure 2022515369000235
固体状態ＮＭＲ
水和物形態Ｃの１３Ｃ ＣＰＭＡＳ（図１５）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表２１に列挙する。太字で強調された炭素ピークは、以下の形態と比較して水和物形態Ｃに特有である：形態Ａ、水和物形態Ａ、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000236
水和物形態Ｃの１９Ｆ ＭＡＳ（図１６）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表２２に列挙する。太字で強調されたフッ素ピークは、以下の形態と比較して水和物形態Ｃに特有である：形態Ａ、水和物形態Ａ、水和物形態Ｂ、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000237
熱重量分析
ＴＧＡデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５０ ＴＧＡを使用して収集した。サーモグラム（図１７）は、約１００℃までの約２．５ ％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
ＤＳＣを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して実行した。ＤＳＣはインジウム標準試料で較正し、ＴＧＡはニッケル標準試料を使用して較正した。サーモグラム（図１８）は、約１１２℃、約１４５℃、約１８９℃で複数の吸熱ピーク及び発熱ピークを示す。
水和物形態Ｄ
粉末Ｘ線回折
ＸＲＰＤを、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＲＰＤを用いてＳｉゼロバックグラウンドホルダー上で実行した。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ標準試料ディスクに対して較正した。水和物形態Ｄの粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図１９）を得た。ピークを以下の表２３に列挙する。
Figure 2022515369000238
熱重量分析
ＴＧＡデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５０ ＴＧＡを使用して収集した。サーモグラム（図２０）は、約１７５℃までの約２．４ ％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
ＤＳＣを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して実行した。ＤＳＣはインジウム標準試料で較正し、ＴＧＡはニッケル標準試料を使用して較正した。サーモグラム（図２１）は、約１２１℃、約１４８℃、約１７６℃、約１９６℃で複数の吸熱ピーク及び発熱ピークを示す。
水和物形態Ｅ
粉末Ｘ線回折
ＸＲＰＤを、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＲＰＤを用いてＳｉゼロバックグラウンドホルダー上で実行した。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ標準試料ディスクに対して較正した。水和物形態Ｅの粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図２２）を得た。ピークを以下の表２４に列挙する。
Figure 2022515369000239
熱重量分析
ＴＧＡデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５０ ＴＧＡを使用して収集した。サーモグラム（図２３）は、約１５０℃までの約１．６ ％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
ＤＳＣを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して実行した。ＤＳＣはインジウム標準試料で較正し、ＴＧＡはニッケル標準試料を使用して較正した。サーモグラム（図２４）は、約１０７℃、約１２７℃、約１５０℃、約１７７℃、約１９５℃で複数の吸熱ピーク及び発熱ピークを示す。
水和物形態Ｆ
粉末Ｘ線回折
ＸＲＰＤを、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＲＰＤを用いてＳｉゼロバックグラウンドホルダー上で実行した。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ標準試料ディスクに対して較正した。水和物形態Ｆの粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図２５）を得た。ピークを以下の表２５に列挙する。
Figure 2022515369000240
熱重量分析
ＴＧＡデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５０ ＴＧＡを使用して収集した。サーモグラム（図２６）は、約１７５℃までの約１．８ ％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
ＤＳＣを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して実行した。ＤＳＣはインジウム標準試料で較正し、ＴＧＡはニッケル標準試料を使用して較正した。サーモグラム（図２７）は、約１７４℃、約１７７℃、約１９７℃で複数の吸熱ピーク及び発熱ピークを示す。
ＭＴＢＥ溶媒和物
粉末Ｘ線回折
ＸＲＰＤを、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＲＰＤを用いてＳｉゼロバックグラウンドホルダー上で実行した。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ標準試料ディスクに対して較正した。ＭＴＢＥ溶媒和物の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図２８）を得た。ピークを以下の表２６に列挙する。
Figure 2022515369000241
熱重量分析
ＴＧＡデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５０ ＴＧＡを使用して収集した。サーモグラム（図２９）は、約５８℃までの約１．０％（ｗ／ｗ）の重量減少及び約５８℃から約１９３℃までの約８．０％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
ＤＳＣを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して実行した。ＤＳＣはインジウム標準試料で較正し、ＴＧＡはニッケル標準試料を使用して較正した。サーモグラム（図３０）は、約１３１℃、約１４８℃、約１９３℃で複数の吸熱ピーク及び発熱ピークを示す。
ＤＭＦ溶媒和物
粉末Ｘ線回折
ＸＲＰＤを、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＲＰＤを用いてＳｉゼロバックグラウンドホルダー上で実行した。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ標準試料ディスクに対して較正した。ＤＭＦ溶媒和物の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図３１）を得た。ピークを以下の表２７に列挙する。
Figure 2022515369000242
熱重量分析
ＴＧＡデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５０ ＴＧＡを使用して収集した。サーモグラム（図３２）は、約１４１℃までの約８．９ ％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
ＤＳＣを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して実行した。ＤＳＣはインジウム標準試料で較正し、ＴＧＡはニッケル標準試料を使用して較正した。サーモグラム（図３３）は、約１０１℃、約１１０℃、約１９０℃で複数の吸熱ピーク及び発熱ピークを示す。
非晶質形態
粉末Ｘ線回折
Ｖａｎｔｅｃ－１検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅを使用して、室温にて反射モードでＸＲＰＤパターンを得た。シリコン試料ホルダー上の試料を３°から４０°２θまで連続モードで、０．０１４４５３１°のステップサイズ及び１ステップ当たり０．２５秒で分析した。試料は１５ｒｐｍで回転していた。非晶質形態の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（図３４）を得た。
固体状態ＮＭＲ 非晶質形態の１３Ｃ ＣＰＭＡＳ（図３５）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表２８に列挙する。太字の炭素ピークは、以下の形態と比較して非晶質形態に特有である：形態Ａ、水和物形態Ａ、及び水和物形態Ｃ。
Figure 2022515369000243
非晶質形態の１９Ｆ ＭＡＳ（図３６）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表２９に列挙する。太字で強調されたフッ素ピークは、以下の形態と比較して非晶質形態に特有である：形態Ａ、水和物形態Ａ、水和物形態Ｂ、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000244
示差走査型カロリメトリー分析
ＤＳＣをＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＤＥ Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ）を使用して実行した。機器をインジウムで較正した。約１～１０ｍｇの試料を密封パン内に量り取り、密封パンを１つの穴を有する蓋を使用して圧着した。ＤＳＣ試料を、２５℃から３００℃まで１０℃／分の加熱速度でスキャンした。データを収集し、Ｔｒｉｏｓ分析ソフトウェア（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）により分析した。サーモグラム（図３７）は約８７℃でのガラス転移を示す。
化合物８７の形態の粉末Ｘ線回折
形態Ａ
粉末Ｘ線回折
形態Ａの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（図３８）を、ＰＩＸｃｅｌ １Ｄ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して室温にて取得した。ピークを以下の表３０に列挙する。ここで中断した
Figure 2022515369000245
固体状態ＮＭＲ
形態Ａの１３Ｃ ＣＰＭＡＳ（図３９）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表３１に列挙する。太字で強調された炭素ピークは、以下の形態と比較して形態Ａに特有である：水和物形態、ＩＰＡＣ溶媒和物形態、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000246
形態Ａの１９Ｆ ＭＡＳ（図４０）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表３２に列挙する。
Figure 2022515369000247
熱重量分析
形態Ａの熱重量分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して測定した。ＴＧＡサーモグラム（図４１）は、周囲温度から熱劣化までの最小限の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
形態Ａの融点をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣを使用して測定した。サーモグラム（図４２）は、１６０℃にピークを有する１５７℃の融解開始を示す。
水和物形態
粉末Ｘ線回折
密封管式線源（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ ｓｏｕｒｃｅ）及びＰＩＸｃｅｌ １Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して、透過モードで室温にて粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを記録した。Ｘ線発生装置は、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流にて銅放射線（１．５４０６０Å）で動作した。マイラーフィルムを張った９６ウェル試料ホルダーに粉末試料を配置し、機器に装填した。試料を約３°～約４０°２θの範囲にわたって、０．０１３１３０３°のステップサイズ及び１ステップ当たり４９ｓでスキャンした。
水和物形態の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（図４３）を、ＰＩＸｃｅｌ １Ｄ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して室温にて取得した。ピークを以下の表３３に列挙する。
Figure 2022515369000248
単結晶
化合物８７の水和物形態の単結晶をイソプロピルアルコール及び水から成長させた。Ｘ線回折データを、Ｃｕ Ｋα線源（λ＝１．５４１７８Å）及びＣＭＯＳ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ回折計で１００Ｋにて取得した。ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．，（２００８） Ａ６４，１１２－１２２）を使用して構造を解析及び精密化した。結果を以下の表３４に要約する。
Figure 2022515369000249
固体状態ＮＭＲ
水和物形態の１３Ｃ ＣＰＭＡＳ（図４４）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表３５に列挙する。太字で強調された炭素ピークは、以下の形態と比較して水和物形態に特有である：形態Ａ、ＩＰＡｃ溶媒和物形態、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000250
水和物形態の１９Ｆ ＭＡＳ（図４５）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークリストは以下の表３６である。
Figure 2022515369000251
熱重量分析
ＴＧＡデータをＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）で収集した。約１～１０ｍｇの重量を有する試料を２５℃から３００℃まで１０℃／分の加熱速度でスキャンした。データを収集し、Ｔｒｉｏｓ分析ソフトウェア（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）により分析した。サーモグラム（図４６）は、約７８℃までの約９％（ｗ／ｗ）の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００を使用してＭＤＳＣ曲線を得た。１分以内の＋／－１℃の調節を伴う２℃／分の加熱速度で試料を３５℃から３００℃までスキャンした。データを収集し、Ｔｒｉｏｓ分析ソフトウェア（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）により分析した。サーモグラム（図４７）は、約８６℃及び約１５８℃で２つの吸熱ピークを示す。
ＩＰＡｃ溶媒和物
粉末Ｘ線回折
密封管式線源（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ ｓｏｕｒｃｅ）及びＰＩＸｃｅｌ １Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して、透過モードで室温にて粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを記録した。Ｘ線発生装置は、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流にて銅放射線（１．５４０６０Å）で動作した。マイラーフィルムを張った９６ウェル試料ホルダーに粉末試料を配置し、機器に装填した。試料を約３°～約４０°２θの範囲にわたって、０．０１３１３０３°のステップサイズ及び１ステップ当たり４９ｓでスキャンした。ＩＰＡｃ溶媒和物の湿潤試料の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（図４８）を得た。ピークを以下の表３７に列挙する。
Figure 2022515369000252
ＩＰＡｃ溶媒和物の真空乾燥試料の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（図４９）を得た。ピークを以下の表３８に列挙する。
Figure 2022515369000253
固体状態ＮＭＲ
ＩＰＡｃ溶媒和物の１３Ｃ ＣＰＭＡＳ（図５０）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表３９に列挙する。太字で強調された炭素ピークは、以下の形態と比較してＩＰＡｃ溶媒和物に特有である：形態Ａ、水和物形態、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000254
Figure 2022515369000255
ＩＰＡｃ溶媒和物の１９Ｆ ＭＡＳ（図５１）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表４０に列挙する。太字で強調されたフッ素ピークは、以下の形態と比較してＩＰＡｃ溶媒和物に特有である：形態Ａ、水和物形態、及び非晶質形態。
Figure 2022515369000256
熱重量分析
ＶＸ－１７９形態Ａの熱重量分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して測定した。短時間真空乾燥した試料のサーモグラム（図５２）は、約２００℃までの約８％の重量減少を示す。約１週間真空乾燥した試料のサーモグラム（図５３）は、約２００℃までの約６％の重量減少を示す。
示差走査型カロリメトリー分析
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００を使用してＭＤＳＣ曲線を得た。１分以内の＋／－１℃の調節を伴う２℃／分の加熱速度で試料を３５℃から３００℃までスキャンした。短時間真空乾燥した試料のサーモグラム（図５４）は、約１１６℃での１つのピークを含む複数の吸熱ピークを示す。約１週間真空乾燥した試料のサーモグラム（図５５）は、約１１６℃での１つのピークを含む複数の吸熱ピークを示す。
非晶質形態
粉末Ｘ線回折
密封管式線源（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ ｓｏｕｒｃｅ）及びＰＩＸｃｅｌ １Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して、透過モードで室温にて粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを記録した。Ｘ線発生装置は、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流にて銅放射線（１．５４０６０Å）で動作した。マイラーフィルムを張った９６ウェル試料ホルダーに粉末試料を配置し、機器に装填した。試料を約３°～約４０°２θの範囲にわたって、０．０１３１３０３°のステップサイズ及び１ステップ当たり４９ｓでスキャンした。非晶質形態の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（図５６）を得た。
固体状態ＮＭＲ
非晶質形態の１３Ｃ ＣＰＭＡＳ（図５７）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表４１に列挙する。太字の炭素ピークは、以下の形態と比較して非晶質形態に特有である：形態Ａ、水和物形態、及びＩＰＡＣ溶媒和物形態。
Figure 2022515369000257
非晶質形態の１９Ｆ ＭＡＳ（図５８）を、２７５Ｋにて以下のパラメータで取得した：１２．５ｋＨｚの回転；標準物質：アダマンタン（２９．５ｐｐｍ）。ピークを以下の表４２に列挙する。太字で強調されたフッ素ピークは、以下の形態と比較して非晶質形態に特有である：形態Ａ、水和物形態、及びＩＰＡｃ溶媒和物形態。
Figure 2022515369000258
実施例３：化合物のＡＰＯＬ１阻害剤特性を検出及び測定するためのアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞の遺伝子安定誘導発現細胞株による急性誘導ＡＰＯＬ１タリウムアッセイ
アポリポタンパク質Ｌ１（ＡＰＯＬ１）は、カリウム透過性カチオンポアを形質膜に形成する。ＡＰＯＬ１リスクバリアント（Ｇ１及びＧ２）は、ＨＥＫ２９３細胞においてＧ０より強いカリウム流を引き起こす。このアッセイは、リガンド依存性カリウムチャネルによるタリウム（Ｔｌ＋）の透過性を利用する。色素は、カリウムチャネルを通して伝導されたＴｌ＋への結合時に明るい蛍光シグナルを生じる。Ｔｌ＋シグナルの強度は、開口状態のカリウムチャネルの数と比例する。従って、これは、カリウムチャネル活性の機能的指標を提供する。最初の色素ローディングステップにおいて、Ｔｌ＋指示色素は、アセトキシメチル（ＡＭ）エステルとして受動拡散により細胞に入る。細胞質エステラーゼは、ＡＭエステルを切断し、そのタリウム感受性の活性型を解放する。次いで、細胞はＴｌ＋で刺激される。アッセイにおける蛍光の増加は、特異的にカリウムチャネルを通した（すなわち、ＡＰＯＬ１ポアを通した）Ｔｌ＋の細胞への流入を意味し、このことにより、カリウムチャネル／ポア活性の機能的測定を提供する。このタリウムアッセイは、Ｇ１ ＡＰＯＬ１を発現する細胞を用いて実施される。
試薬及び材料
ＡＰＯＬ１細胞株（ＨＥＫ Ｔ－Ｒｅｘ遺伝子安定誘導発現細胞株）
〇ＨＥＫ Ｔ－Ｒｅｘシステム
テトラサイクリン（Ｔｅｔ）誘導哺乳動物発現系。
Ｔｅｔリプレッサーを安定的に発現して、転写を調節する。
全長ＣＭＶプロモーター下での発現。
〇ＡＰＯＬ１安定誘導発現細胞株 使用されたクローン：Ｇ１ ＤＣ３．２５
組織培養培地
〇細胞培養培地
●ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐ／Ｓ＋５μｇ／ｍＬのブラストサイジン＋１μｇ／ｍＬのピューロマイシン。
●５００ｍＬのＤＭＥＭ＋５５ｍＬのＦＢＳ＋５ｍＬのＰ／Ｓ＋２８０μＬのブラスチシジンＳ ＨＣｌ（１０ｍｇ／ｍＬ）＋５６μＬのピューロマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）。
〇細胞アッセイ培地
●２％ＦＢＳ＋ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ。
試薬
Figure 2022515369000259
Figure 2022515369000260
材料
Figure 2022515369000261
器具及び装置
Figure 2022515369000262
アッセイ手順
凍結バイアルからの細胞のスケールアップ
〇ＡＰＯＬ１ Ｇ１ ３．２５（ＨＥＫ２９３ Ｔ－Ｒｅｘ）凍結バイアル：バイアル当たり５，０００，０００個の細胞
〇ステップ１、１日目：凍結バイアルのＴ－２２５への解凍。
〇ステップ２、５日目：（８５％コンフルエントである場合）：１つのＴ－２２５をフラスコ当たり３×１０６個の細胞に分割する。
〇ステップ３、８日目：細胞を分割して、以下に記載するようにアッセイプレートを準備する。
細胞培養
Ｔ－Ｒｅｘ ＡＰＯＬ１ ＨＥＫ細胞を、週に２回分割して、培養フラスコ表面積の８５％コンフルエンス未満の状態を保つ。細胞は２５継代まで維持され得る。
〇細胞培養培地
・ＤＭＥＭ（高グルコース）＋１０％ＦＢＳ、＋Ｐ／Ｓ、＋５μｇ／ｍＬのブラストサイジン、＋１μｇ／ｍＬのピューロマイシン。
・５００ｍＬのＤＭＥＭ、＋５５ｍＬのＦＢＳ、＋５ｍＬのＰ／Ｓ、＋２８０μＬのブラストサイジン（１０ｍｇ／ｍＬ）、＋５６μＬのピューロマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）。
〇アッセイ培地
・Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＯｐｔｉ－ＭＥＭ低血清培地。
１日目
細胞アッセイプレートの調製
〇培養培地をｘｃｍ２のＴフラスコから吸引により除去する。
〇細胞単層を室温にてＰＢＳ １Ｘでリンスする。ＰＢＳを吸引により除去する。
〇トリプシンを使用して細胞をトリプシン処理する。
〇フラスコを室温にて２～３分間インキュベートする。
〇次いで、完全ＤＭＥＭ培地を添加する。次いで、細胞懸濁液を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎポリプロピレンチューブに移す。
〇次いで、Ｂｉｏｒａｄ ＴＣ１０セルカウンターを使用して細胞を計数し、必要な量の細胞を１２００ＲＰＭで５分間遠心分離する。必要な量は、１．３×１０６細胞／ｍＬのＡＰＯＬ１ Ｔ－Ｒｅｘ ＨＥＫ細胞である。
〇ペレットをアッセイ培地中に懸濁させる。
〇ＭｕｌｔｉＤｒｏｐを使用して、３８４ウェル黒色／透明、平底ポリ－Ｄ－リジンコートプレートの各ウェルに２０μＬ（ウェル１つ当たり２６０００個の総細胞に相当する）を添加する。
〇以下の項で調製されるテトラサイクリンをプレーティングする前に細胞に添加して、ＡＰＯＬ１発現を誘導する。
〇３７℃及び５％ＣＯ２にてインキュベーションする前に、プレートを２０～３０分間室温に置く。
テトラサイクリンの調製
〇テトラサイクリンの貯蔵液を１ｍｇ／ｍＬでＨ２Ｏ中に調製し、分取し、－２０℃で保存した。
〇細胞がアッセイのためにプレーティングされる日に、テトラサイクリン作業濃度を以下の通りに調製する：
・５０μＬの貯蔵液を５ｍＬのアッセイ培地中に移すことによりテトラサイクリン貯蔵液を１００倍に事前希釈して、１０μｇ／ｍＬの中間貯蔵液を得る。
・Ｂｉｏｍｅｋによりセルプレートに添加するか、または細胞に直接添加して、以下に表４３に従って、１Ｘテトラサイクリン濃度を得る場合、テトラサイクリンを４倍に調製する。
Figure 2022515369000263
２日目
タリウムローディング色素の調製及び細胞ローディング
ＦＬＩＰＲ＠ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ Ｒ８２２３
〇ローディング緩衝液の調製：
１．冷凍庫からコンポーネントＡ（色素）及びコンポーネントＣ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）の各々の１つのバイアルを取り出し、次いで、室温に平衡化させる。
２．バルクキットの場合、２００ｍＬの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋１Ｘ ＨＢＳＳ（ｐＨ７．４）をコンポーネントＢとして調製する。
３．コンポーネントＣバイアルの内容物をＤＭＳＯ中に溶解し、ボルテックスすることにより十分に混合する。
４．コンポーネントＡ（色素）のバイアルを１０ｍＬのコンポーネントＢ緩衝液（ＨＢＳＳ＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）と混合する。
５．ステップ３のコンポーネントＣ溶液をステップ４のコンポーネントＡ溶液と合わせ、次いで、バイアルの内容物が溶解するまで１～２分間ボルテックスすることにより混合する。注釈：実験間の再現性を確保するために、内容物が完全に溶解することが重要である。
６．バルクキットの場合のみ、ステップ５の溶液を調製されたコンポーネントＢ緩衝液の残りの１９０ｍＬと合わせ、次いで、十分混合する。
〇各１０ｍＬの調製された色素に以下を添加する：２００μＬのプロベネシド（アッセイプレートでの２．５ｍＭの最終濃度に相当する）及び２０μＬの１００ｍＭのウワバイン（アッセイプレートでの１００μＭに相当する）。
〇２５μＬを含むアッセイプレートの各ウェルに２５μＬのローディング色素を加える。ロボットアームに接続する（ＭｕｌｔｉｄｒｏｐまたはＭｉｃｒｏｆｉｌｌを用いる）。
〇室温にて３０分間インキュベートする。
薬剤プレートの調製及びアッセイプレートへの化合物の移送
〇化合物をアッセイ準備プレート（ＡＲＰ）にプレーティングする。図１のプレートレイアウトは、用量反応のためのＡＲＰのプレートマップを示す。
〇化合物を２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する２０μＬのＨＢＳＳで水和する。
〇上記のタリウムローディング色素の調製に記載したようなタリウム感受性色素のローディングの３０分後に、化合物をアッセイプレートに移す。
〇化合物は、１：５００の比率の最終濃度となるように希釈される。
〇化合物の移送は、ＦＬＩＰＲを使用して行われる。混合：３ストローク、５μｌ／秒の速度で１０μｌ、高さ２０μｌ。吸引：５μｌ／秒の速度で１０μｌ、高さ５μｌ；２０ｍｍ／秒のチップ上昇速度。分配：５μｌ／秒の速度で１０μｌ、高さ１０μｌ；２０ｍｍ／秒の液体離脱速度。
〇室温にて３０分間インキュベートする。
硫酸タリウム供給源プレートの調製
〇１Ｘ塩素緩衝液中に５Ｘ硫酸タリウム溶液を調製する。
〇５ｍＬの５Ｘタリウム供給源プレートについて：１ｍＬの塩素フリー緩衝液（５Ｘ）、０．５ｍＬのＴｌ２ＳＯ４（５０ｍＭ）（２ｍＭ最終濃度に相当する）、３．５ｍＬのＨ２Ｏ。
〇３８４ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ ＰＰ製丸底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３６５６）に分配する。
〇各アッセイプレートのウェル１つ当たり１２．５μＬ＋デッドボリュームを必要とする。
〇短時間遠心する。
ＦＬＩＰＲ ３８４－Ｈｅａｄでアッセイを開始する
パラメータ
〇励起：４７０～４９５ｎｍ；発光：５１５～５７５ｎｍ。
〇添加容量：１２．５μＬ。
〇吸引：２０μｌ／秒の速度で１２．５μｌ、高さ５μｌ；２０ｍｍ／秒のチップ上昇速度。
〇分配：２０μｌ／秒の速度で１２．５μｌ、高さ４０μｌ；２０ｍｍ／秒の液体離脱速度。
〇ベースラインを１０秒間読み取る；１２．５Ｌをアッセイプレートに移す。
〇６０秒の間、毎秒読み取る。
〇タリウム添加のためにチップをヘッドに保持する。
データ解析
〇統計ファイル：１７と３２秒との間の傾き（割合）をエクスポートする。
〇対照（テトラサイクリンなしのＤＭＳＯ及びテトラサイクリンありのＤＭＳＯ）を使用して解析する（それぞれ、刺激対照及び中立対照を設定する）。
〇対照に対するタリウムの割合のパーセント阻害を計算する。
〇データをＩＣ５０（最大半減阻害濃度）及び最大パーセント阻害として報告する。
ＡＰＯＬ１組換えタンパク質を使用したＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ溶解アッセイ
Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉは血流寄生虫であり、ヒト、ゴリラ、及びヒヒは、それらのＨＤＬ粒子におけるＡＰＯＬ１タンパク質の存在によりこれに対する免疫がある。このタンパク質は、鞭毛嚢に存在し、ＨＤＬ粒子に含まれるＨｐｒタンパク質により結合されるＴｂＨｐＨｂ受容体を介して寄生生物により取り込まれ、Ｈｐｒタンパク質により寄生虫による受容体エンドサイトーシスが誘発される。
エンドサイトーシス後、ＨＤＬ粒子を含有する形成された小胞は、初期エンドソームから後期エンドソームに、その後リソソームに成熟する。これに付随する小胞内腔のｐＨ変化が、後期エンドソーム／リソソームの膜へのＡＰＯＬ１タンパク質の挿入を誘発し、これにより、リソソーム膜の透過性上昇及び更に下流の事象としてトリパノソーマ溶解を誘発する。Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉは、３つ全てのＡＰＯＬ１バリアント（Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２）による溶解に対する感受性を示す。
Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ溶解アッセイは、組換えＡＰＯＬ１タンパク質バリアントを使用した寄生虫の溶解アッセイであり、一般的な代謝的酸化還元指示薬であるＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬のアッセイウェルへの添加による生存率の蛍光検出（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイ）が後に続く。
要約すると、青色、水溶性、非毒性、かつ細胞透過性の分子である、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅの活性化合物のレサズリン（吸光度により追跡することができる）は、様々な代謝経路により赤色の化合物であるレゾルフィン（吸光度または蛍光により追跡することができる）に還元される。このアッセイは、播種された既知量のトリパノソーマ／ウェルによる検量線の蛍光値（ＦＬＵ）の内挿による、溶解終了後の無処理条件と比較したパーセント生存率（各ウェル中の生存しているトリパノソーマのパーセント）の計算を可能にする。
試薬及び材料
Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＰＲＡ－３８２）
〇Ｌｉｓｔｅｒ ４２７ ＶＳＧ ２２１（血流型）。
解凍／増殖培地（ＡＴＣＣ培地２８３４：改変ＨＭＩ－９培地）
Figure 2022515369000264
アッセイ培地（フェノールレッド非含有／ＦＢ非含有）：使用する日に作製
Figure 2022515369000265
ＨＭＩ－９（１０Ｘ）
Figure 2022515369000266
ヒポキサンチン貯蔵液（１００ｘ）－９（１０Ｘ）
Figure 2022515369000267
培地試薬
Figure 2022515369000268
Figure 2022515369000269
材料
Figure 2022515369000270
機器
〇Ｅ１－Ｃｌｉｐ Ｔｉｐピペット、１２チャンネルまで調節可能、２～１２５μＬ、カタログ番号４６７２０７０ＢＴ
〇ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ ３８４、カタログ番号５８４０３００
〇ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ
〇Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏ、カタログ番号Ｇ５４０９Ａ
〇Ｂｒａｖｏ
〇ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５
アッセイ準備プレート（ＡＲＰ）
〇ＡＲＰは以下の２つのフォーマットがある：
１０ｍＭの最終最高濃度を２．５倍希釈する。
５ｍＭの最終最高濃度を３倍希釈する。
・両方とも１０点で用量反応を行う。
・黒色アッセイプレート中０．１％のＤＭＳＯ最終濃度。
・化合物は、黒色アッセイプレート中で１０００倍希釈される。
・各プレートは、１４種の化合物（二重反復）を対象にする。
〇最終的な黒色アッセイプレート：
・列１：培地のみ（ＡＰＯＬ１なし）（１００％生存可能）
・列２～２３：０．０５μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１（約ＥＣ９０）（ＡＰＯＬ１により１０％生存可能）
・列２４：０．１μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１（ＥＣ１００）（約０％生存可能）
アッセイ手順
Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ培養
プロトコールＡ
ステップ１、１日目
〇３５℃で２分以下の間細胞を解凍する。
〇１つのバイアルを２０ｍＬの予熱した培地中に穏やかに再懸濁し、Ｔ７５フラスコ内で３７℃及び５％ＣＯ２にてインキュベートする。
〇凍結保護剤を除去しない。
ステップ２、４日目
〇室温にて８００ｘｇで５分間遠心分離する。
〇１ｍＬの培地中に再懸濁する。
〇１：２５倍希釈物（１０μＬ／２４０μＬ培地）を作製する。
〇（寄生虫を添加した後に）血球計数器で計数する。
・寄生虫を沈殿させるために１～２分静置する。
・数値は、約１００匹の運動性の生存寄生虫／１６格子または約２５×１０６匹の寄生虫／フラスコでなければならない。
〇１×１０６匹の寄生虫／Ｔ７５フラスコを２０ｍＬの培地に添加することにより寄生虫を継代する。
〇２．３３×１０６匹の寄生虫／Ｔ１７５フラスコを４６．６ｍＬの培地に添加することにより寄生虫を継代する。
・Ｔ７５フラスコにつき、約１．５×３８４ウェルアッセイプレートに十分なほど作成されるはずである。
・Ｔ１７５フラスコにつき、約３．８×３８４ウェルアッセイプレートに十分なほど作成されるはずである。
ステップ３、６日目
〇８００ｘｇで５分間遠心分離する。
・７５出発フラスコ当たり３ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッド非含有、ＦＢＳ非含有）中に再懸濁する。
・１７５フラスコ当たり７ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッド非含有、ＦＢＳ非含有）中に再懸濁する。
〇１：２５倍希釈物を作製する。
〇血球計数器により計数する。
・準備された全てのＴ７５フラスコは、約７５×１０６匹の寄生虫／フラスコを有していなければならない（倍増時間＝８．７時間±１時間であることを確認する）。
・準備された全てのＴ１７５フラスコは、約１７５×１０６匹の寄生虫／フラスコを有していなければならない（倍増時間＝８．７時間±１時間であることを確認する）。
・３８４ウェルプレート当たり４６×１０６匹の寄生虫を必要とする（ウェル当たり１２０，０００匹の寄生虫）。
プロトコールＢ
ステップ１、１日目
〇３５℃で２分以下の間細胞を解凍する。
〇１つのバイアルを２０ｍＬの予熱した培地中に穏やかに再懸濁し、Ｔ７５フラスコ内で３７℃及び５％ＣＯ２にてインキュベートする。
〇凍結保護剤を除去しない。
ステップ２、２日目
〇室温にて８００ｘｇで５分間遠心分離する。
〇１ｍＬの培地中に再懸濁する。
〇１：２５倍希釈物（１０μＬ／２４０μＬ培地）を作製する。
・寄生虫を沈殿させるために１～２分静置する。
・数値は、約１００匹の運動性の生存寄生虫／１６格子またはフラスコ当たり約８×１０６匹の寄生虫でなければならない。
〇Ｔ７５フラスコ当たり１．２５×１０６匹の寄生虫を２０ｍＬの培地に添加することにより寄生虫を継代する。
・準備された全てのＴ７５フラスコにつき、約１．５×３８４ウェルアッセイプレートを有するはずである。
・準備された全てのＴ１７５フラスコにつき、約３．８×３８４ウェルアッセイプレートを有するはずである。
ステップ３、５日目
〇８００ｘｇで５分間遠心分離する。
・Ｔ７５出発フラスコ当たり３ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッド非含有、ＦＢＳ非含有）中に再懸濁する。
・Ｔ１７５出発フラスコ当たり７ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッド非含有、ＦＢＳ非含有）中に再懸濁する。
〇１：２５倍希釈物を作製する。
〇血球計数器により計数する。
・全てのＴ７５フラスコは、フラスコ当たり約７５×１０６匹の寄生虫を有していなければならない（倍増時間＝７．７時間±１時間であることを確認する）。
・全てのＴ１７５フラスコは、フラスコ当たり約１７５×１０６匹の寄生虫を有していなければならない（倍増時間＝７．７時間±１時間であることを確認する）。
溶解アッセイの準備
ＡＰＯＬ１ Ｇ１タンパク質
〇１．２ｍｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１タンパク質貯蔵液のアリコートを－７０℃から取り出す。
〇実験に必要とされる量を決定する：
・３８４ウェルプレート当たり１１．５ｍＬの０．１μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１を必要とする。
・対照用に３８４ウェルプレート当たり０．５ｍＬの０．２μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１を必要とする。
〇最初の１：１０希釈物（１０μＬ／９０μＬ）をアッセイ培地中に作製する（この時点で１２０μｇ／ｍＬ）。
・約ＥＣ５０として０．０５μｇ／ｍＬの最終濃度のＡＰＯＬ１を使用する。使用される各新規ロットのタンパク質についてこの値を決定することを必要とする。
・０．１μｇ／ｍＬの２Ｘ ＡＰＯＬ１濃度の３０ｍＬ／ウェルを添加する。
溶液Ａ：０．１μｇ／ｍＬの２Ｘ貯蔵液となるように８．３３μＬ（１２０μｇ／ｍＬ）を１０ｍＬに測り入れる。
溶液Ｂ：０．２μｇ／ｍＬの２Ｘ貯蔵液となるように１６．６７μＬ（１２０μｇ／ｍＬ）を１０ｍＬに測り入れる。
ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ
〇黒色アッセイプレート（３８４ウェル、黒色／透明底、カタログ番号３７６２）。
列１： ３０μＬ／ウェルのアッセイ培地（ＡＰＯＬ１なし）を分配する。
列２～２３： ３０μＬ／ウェルの溶液Ａ（０．１μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１）を分配する。
列２４：３０μＬ／ウェルの溶液Ｂ（０．２μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１）を分配する。
〇保存用プレート（保存用ポリプロピレンプレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）カタログ番号３６５６）。
列１～２４：ウェル１つ当たり８０μＬのアッセイ培地（ＡＰＯＬ１なし）を分配する（３０ｍＬの培地／プレート）。
Ｂｒａｖｏ：化合物の移送
〇保存用プレート、アッセイ準備プレート（ＡＲＰ）、及び黒色アッセイプレートをデッキに配置する。
・保存プレートから２０μＬをＡＲＰに移送し、混合する。
・ＡＲＰから６μＬを黒色アッセイプレートに移送し、混合する。
・ここで、黒色アッセイプレートへのトリパノソーマ添加の準備ができる。
トリパノソーマ添加：
黒色アッセイプレートに化合物が添加されたら、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ培養の項のステップ３に記載したようにトリパノソーマを収集し始める。
〇トリパノソーマを計数し、アッセイ培地中（フェノールレッド非含有かつＦＢＳ非含有）に５×１０６／ｍＬで調製する。
・３８４ウェルプレート毎に９．２ｍＬの５×１０６トリパノソーマ／ｍＬを必要とする（４６×１０６／プレート）。
〇Ｅ１－Ｃｌｉｐピペット（マルチチャンネル、１２チャンネル、２～１２５μＬに調節可能）を使用して２４μＬの５×１０６トリパノソーマ混合物を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。
〇添加が完了したら、液体が各ウェル内にあることを確実にするために、プレートの表面をタップする。
〇プレートシェーカー上にプレートを約１０秒間配置し、振盪して、均一分布及び滴がどの端にも残っていないことを確実にする。
〇３７℃及び５％ＣＯ２のインキュベーターに一晩（１６時間）配置する。
各ウェルは６０μＬを含むはずである：３０μＬの２Ｘ ＡＰＯＬ１培地、６μＬの１０Ｘ化合物、及び２４μＬのトリパノソーマ溶液。
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ添加
〇インキュベーターで１６時間（一晩）後に、冷蔵庫に保存されたボトルから必要な量のＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（２．３ｍＬ／プレート）を取り出し、３７℃のウオーターバスで短時間温める。
〇Ｅ１－Ｃｌｉｐピペット（マルチチャンネル、１２チャンネル、２～１２５μＬに調節可能）を使用して６μＬ／ウェルを添加する。
〇光から保護し、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２にて２．５時間インキュベートする。
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで読み取る（Ｓｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏ ６．４ソフトウェア、励起：５５５ｎｍ、発光：５８５ｎｍ）
化合物１～１３５の効力データ
式（Ｉ）の化合物は、ＡＰＯＬ１活性の阻害剤として有用である。以下の表９は、上記の手順（実施例２Ａ及び２Ｂにおいて上記したアッセイ）を使用した化合物１～１３５のＩＣ５０を示す。以下の表４４において、以下の意味が適用される。ＩＣ５０について：「＋＋＋」は＜０．２５μＭを意味し；「＋＋」は０．２５μＭと１．０μＭとの間を意味し；「＋」は１．０μＭ超を意味する。Ｎ．Ｄ．＝未決定。
Figure 2022515369000271
Figure 2022515369000272
Figure 2022515369000273
Figure 2022515369000274
他の実施形態
本開示は、単に本開示の代表的実施形態を提供しているにすぎない。当業者であれば、本開示及び特許請求の範囲から、それらの中で様々な変更、改変、及び変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の要旨及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを容易に理解するであろう。

Claims (138)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022515369000275
    の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質であって、式中、
    （ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
    ハロゲン基、
    ヒドロキシ、
    チオール、
    アミノ、
    シアノ、
    －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    Ｃ２～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
    ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、またはベンジルチオ基、
    ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
    ３～６員のヘテロシクロアルキル基、ならびに
    ５及び６員のヘテロアリール基から選択されるか、または
    ２つのＲ１基はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基を形成し、
    （ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
    ハロゲン基、
    ヒドロキシ、
    チオール、
    アミノ、
    シアノ、
    －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    Ｃ２～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、ならびに
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択され、
    （ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され、
    （ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択され、
    （ｖ） Ｙは、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分岐鎖環状アルキル基、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖アミノアルキル基、ならびに二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖チオアルキル基であって、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル基、
    アリール基、
    ヘテロアリール基、
    ハロゲン基、
    ヒドロキシ、及び
    アミノから選択される少なくとも１つの基で任意に置換されている、前記二価のアルキル基、前記二価のアルコキシ基、前記二価のアミノアルキル基、及び前記二価のチオアルキル基から選択され、
    （ｖｉ）Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、
    水素、
    ヒドロキシ、
    チオール、
    アミノ、
    ハロゲン基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択されるか、または
    Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはカルボニル基を形成し、
    （ｖｉｉ）Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、
    水素、
    チオール、
    アミノ、
    ハロゲン基、
    ヒドロキシ、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
    －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、ならびに
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基から選択され、
    （ｖｉｉｉ） Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、独立して、
    水素、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状チオアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアミノアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロチオアルキル基、ならびに
    Ｃ１～Ｃ６直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基から選択される、前記少なくとも１種の物質。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2022515369000276
    の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質であって、式中、
    （ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
    ハロゲン基、
    ヒドロキシ、
    シアノ、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    Ｃ２～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルケニル基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
    ベンジルオキシ基、
    ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
    ３～６員のヘテロシクロアルキル基、ならびに
    ５及び６員のヘテロアリール基から選択され、
    （ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
    ハロゲン基、
    シアノ、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルコキシ基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルコキシ基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、ならびに
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択され、
    （ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され、
    （ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択され、
    （ｖ） Ｙは、二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分岐鎖アルキル基、ならびに二価のＣ１～Ｃ８直鎖及び分枝鎖チオアルキル基であって、
    Ｃ１～Ｃ４アルキル基、
    ハロゲン基、及び
    ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換されている、前記二価のアルキル基及び前記二価のチオアルキル基から選択され、
    （ｖｉ）Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、
    水素、
    Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状ヒドロキシアルキル基、ならびに
    Ｃ１～Ｃ３直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択されるか、または
    Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはカルボニル基を形成し、
    （ｖｉｉ）Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、
    水素、
    ヒドロキシ、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基、ならびに
    －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基から選択され、
    （ｖｉｉｉ） Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、独立して、
    水素、
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基、ならびに
    Ｃ１～Ｃ４直鎖、分枝鎖、及び環状ハロアルキル基から選択される、前記少なくとも１種の物質。
  3. Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である、請求項２に記載の少なくとも１種の物質。
  4. 各Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素及びヒドロキシから選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  5. 各Ｒ１が、独立して、ハロゲン基から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  6. 各Ｒ１がフルオロである、請求項１～５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  7. 各Ｒ２が、独立して、フルオロ及びメチルから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  8. ｍが１または２である、請求項１～７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  9. ｍが２である、請求項１～８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  10. ｎが１または２である、請求項１～９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  11. ｎが１である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  12. Ｙが、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、ハロゲン基、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  13. Ｙが二価のエチルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  14. Ｙが－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  15. Ｙが、ハロゲン基及びヒドロキシから選択される１つまたは２つの基で置換された二価のエチルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  16. Ｙが、１つのハロゲンで置換された二価のエチルである、請求項１～１２及び１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  17. 前記ハロゲンがフルオロである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  18. 前記ハロゲンがクロロである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  19. Ｙが２つのハロゲン基で置換された二価のエチルである、請求項１～１２及び１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  20. 前記ハロゲン基がフルオロである、請求項１９に記載の少なくとも１種の物質。
  21. 前記ハロゲン基がクロロである、請求項１９に記載の少なくとも１種の物質。
  22. 前記ハロゲン基がフルオロ及びクロロである、請求項１９に記載の少なくとも１種の物質。
  23. Ｙが１つのヒドロキシで置換された二価のエチルである、請求項１～１２及び１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  24. Ｙが、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、ハロゲン基、及びヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のチオメチルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  25. Ｙが二価のチオメチルである、請求項１～１１及び２４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質。
  26. 式ＩＩ：
    Figure 2022515369000277
    の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質であって、式中、
    （ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
    ハロゲン基、
    シアノ、
    メチル、
    シクロプロピル、
    イソプロピル、
    Ｃ２～Ｃ３直鎖及び分枝鎖アルケニル基、
    ヒドロキシプロピル基、
    メトキシ、
    ジヒドロフラン基、ならびに
    フラン基から選択され、
    （ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
    フルオロ、
    シアノ、及び
    メチルから選択され、
    （ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、及び３から選択され、
    （ｉｖ）ｎは、０、１、及び ２から選択され、
    （ｖ） Ｙは、
    フルオロ、
    メチル、及び
    ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルまたは二価のチオメチルである、前記少なくとも１種の物質。
  27. 式ＩＩＩａ：
    Figure 2022515369000278
    の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質であって、式中、
    （ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
    フルオロ、
    クロロ、
    ブロモ、
    シアノ、
    メチル、
    シクロプロピル、
    エチル、
    ヒドロキシプロピル、
    イソプロピル、
    プロペン－２－イル、
    ジヒドロフラン、
    フラン、及び
    メトキシから選択され、
    （ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
    フルオロ、
    ブロモ、
    シアノ、及び
    メチルから選択され、
    （ｉｉｉ）Ｙは、
    フルオロ、
    メチル、及び
    ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルまたは二価のチオメチルである、請求項１または２６に記載の少なくとも１種の物質。
  28. 式ＩＩＩｂ：
    Figure 2022515369000279
    の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質であって、式中、
    （ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
    フルオロ、
    クロロ、
    ブロモ、
    シアノ、
    メチル、
    シクロプロピル、
    エチル、
    ヒドロキシプロピル、
    イソプロピル、
    プロペン－２－イル、
    ジヒドロフラン、
    フラン、及び
    メトキシから選択され、
    （ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
    フルオロ、
    ブロモ、
    シアノ、及び
    メチルから選択され、
    （ｉｉｉ）Ｙは、
    フルオロ、
    メチル、及び
    ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルまたは二価のチオメチルである、請求項１または２６に記載の少なくとも１種の物質。
  29. 式ＩＩＩｃ：
    Figure 2022515369000280
    の化合物、その薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質であって、式中、
    （ｉ） 各Ｒ１は、独立して、
    フルオロ、
    クロロ、
    ブロモ、
    シアノ、
    メチル、
    シクロプロピル、
    エチル、
    ヒドロキシプロピル、
    イソプロピル、
    プロペン－２－イル、
    ジヒドロフラン、
    フラン、及び
    メトキシから選択され、
    （ｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
    フルオロ、
    ブロモ、
    シアノ、及び
    メチルから選択され、
    （ｉｉｉ）Ｙは、
    フルオロ、
    メチル、及び
    ヒドロキシから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された二価のエチルまたは二価のチオメチルである、請求項１または２６に記載の少なくとも１種の物質。
  30. Figure 2022515369000281
    Figure 2022515369000282
    Figure 2022515369000283
    Figure 2022515369000284
    Figure 2022515369000285
    Figure 2022515369000286
    Figure 2022515369000287
    Figure 2022515369000288
    Figure 2022515369000289
    Figure 2022515369000290
    Figure 2022515369000291
    Figure 2022515369000292
    Figure 2022515369000293
    Figure 2022515369000294
    Figure 2022515369000295
    、これらの薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの溶媒和物、及び前述のうちのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも１種の物質。
  31. 化合物２：
    Figure 2022515369000296
    の形態Ａ。
  32. 図１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項３１に記載の化合物２の形態Ａ。
  33. ９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、及び２８．６±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項３１に記載の化合物２の形態Ａ。
  34. １７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、及び２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項３１に記載の化合物２の形態Ａ。
  35. －１１６．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．７±０．２ｐｐｍ、及び－１３８．１±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項３１に記載の化合物２の形態Ａ。
  36. 請求項３１に記載の化合物２の形態Ａを含む組成物。
  37. 化合物２：
    Figure 2022515369000297
    の水和物形態Ａ。
  38. 図７の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項３７に記載の化合物２の水和物形態Ａ。
  39. １２．２±０．２、１９．０±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．２±０．２、２２．７±０．２、２４．２±０．２、２５．４±０．２、及び２５．５±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項３７に記載の化合物２の水和物形態Ａ。
  40. １７７．５±０．２ｐｐｍ、１５７．７±０．２ｐｐｍ、１２８．９±０．２ｐｐｍ、９５．４±０．２ｐｐｍ、３６．９±０．２ｐｐｍ、２３．０±０．２ｐｐｍ、及び２２．３±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項３７に記載の化合物２の水和物形態Ａ。
  41. －１１３．８±０．２ｐｐｍ、－１２５．８±０．２ｐｐｍ、及び－１３２．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項３７に記載の化合物２の水和物形態Ａ。
  42. 請求項３７に記載の水和物形態Ａを含む組成物。
  43. 化合物２：
    Figure 2022515369000298
    の水和物形態Ｂ。
  44. 図１２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項４３に記載の化合物２の水和物形態Ｂ。
  45. ３．８±０．２、９．０±０．２、９．３±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．８±０．２、２１．１±０．２、２４．６±０．２、及び２６．８±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項４３に記載の化合物２の水和物形態Ｂ。
  46. －１１７．０±０．２ｐｐｍ、－１１９．１±０．２ｐｐｍ、及び－１３７．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項４３に記載の化合物２の水和物形態Ｂ。
  47. 請求項４３に記載の化合物２の水和物形態Ｂを含む組成物。
  48. 化合物２：
    Figure 2022515369000299
    の水和物形態Ｃ。
  49. 図１４の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項４８に記載の化合物２の水和物形態Ｃ。
  50. ３．７±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１３．２±０．２、１４．６±０．２、１５．７±０．２、１８．３±０．２、２１．８±０．２、及び２４．９±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項４８に記載の化合物２の水和物形態Ｃ。
  51. 請求項４８に記載の化合物２の水和物形態Ｃを含む組成物。
  52. １７８．２±０．２ｐｐｍ、１２７．２±０．２ｐｐｍ、１１６．９±０．２ｐｐｍ、７１．６±０．２ｐｐｍ、５７．６±０．２ｐｐｍ、４９．６±０．２ｐｐｍ、３５．５±０．２ｐｐｍ、及び２０．０±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項４８に記載の化合物２の水和物形態Ｃ。
  53. －１０９．９±０．２ｐｐｍ、－１１１．５±０．２ｐｐｍ、－１１３．０±０．２、－１２０．９±０．２、－１２１．８±０．２、及び－１２３．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項４８に記載の化合物２の水和物形態Ｃ。
  54. 化合物２：
    Figure 2022515369000300
    の水和物形態Ｄ。
  55. 図１９の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項５４に記載の化合物２の水和物形態Ｄ。
  56. ４．１±０．２、５．０±０．２、７．７±０．２、８．２±０．２、及び１５．２±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項５４に記載の化合物２の水和物形態Ｄ。
  57. 請求項５４に記載の化合物２の水和物形態Ｄを含む組成物。
  58. 化合物２：
    Figure 2022515369000301
    の水和物形態Ｅ。
  59. 図２２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項５８に記載の化合物２の水和物形態Ｅ。
  60. ６．５±０．２、７．７±０．２、１１．４±０．２、１４．３±０．２、及び１８．９±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項５８に記載の化合物２の水和物形態Ｅ。
  61. 請求項５８に記載の化合物２の水和物形態Ｅを含む組成物。
  62. 化合物２：
    Figure 2022515369000302
    の水和物形態Ｆ。
  63. 図２５の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項６２に記載の化合物２の水和物形態Ｆ。
  64. ３．８±０．２、７．６±０．２、及び１１．４±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項６２に記載の化合物２の水和物形態Ｆ。
  65. 請求項６２に記載の化合物２の水和物形態Ｆを含む組成物。
  66. 化合物２：
    Figure 2022515369000303
    のＭＴＢＥ溶媒和物形態。
  67. 図２８の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項６６に記載の化合物２のＭＴＢＥ溶媒和物形態。
  68. ６．０±０．２、６．８±０．２、８．４±０．２、１８．０±０．２、１９．４±０．２、及び２０．２±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項６６に記載の化合物２のＭＴＢＥ溶媒和物形態。
  69. 請求項６６に記載の化合物２のＭＴＢＥ溶媒和物形態を含む組成物。
  70. 化合物２：
    Figure 2022515369000304
    のＤＭＦ溶媒和物形態。
  71. ５．６±０．２、９．３±０．２、１５．３±０．２、１８．０±０．２、及び２０．１±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項７０に記載の化合物２のＤＭＦ溶媒和物形態。
  72. 図３１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項７０に記載の化合物２のＤＭＦ溶媒和物形態。
  73. 請求項７０に記載の化合物２のＤＭＦ溶媒和物形態を含む組成物。
  74. 化合物２：
    Figure 2022515369000305
    の非晶質形態。
  75. 図３４の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項７４に記載の化合物２の非晶質形態。
  76. １７４．７±０．２ｐｐｍ、１６１．３±０．２ｐｐｍ、１３０．２±０．２ｐｐｍ、１２０．９±０．２ｐｐｍ、７４．７±０．２ｐｐｍ、及び２０．５±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項７４に記載の化合物２の非晶質形態。
  77. －１２２．４±０．２ｐｐｍ及び－１３１．１±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項７４に記載の化合物２の非晶質形態。
  78. 化合物８７：
    Figure 2022515369000306
    の形態Ａ。
  79. 図３８の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項７８に記載の化合物８７の形態Ａ。
  80. ４．７±０．２、９．０±０．２、１４．２±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２３．１±０．２、及び２４．５±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項７８に記載の化合物８７の形態Ａ。
  81. 請求項７８に記載の化合物８７の形態Ａを含む組成物。
  82. １２８．３±０．２ｐｐｍ、１２２．０±０．２ｐｐｍ、５８．４±０．２ｐｐｍ、及び３８．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項７８に記載の化合物８７の形態Ａ。
  83. －１１０．９±０．２ｐｐｍでシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項７８に記載の化合物８７の形態Ａ。
  84. 化合物８７：
    Figure 2022515369000307
    の水和物形態。
  85. 図４３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項８４に記載の化合物８７の水和物形態。
  86. ９．３±０．２、１０．０±０．２、１０．９±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、及び２４．８±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項８４に記載の化合物８７の水和物形態。
  87. １３３．５±０．２ｐｐｍ、１１９．８±０．２ｐｐｍ、７４．２±０．２ｐｐｍ、５６．４±０．２ｐｐｍ、及び１８．７±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項８４に記載の化合物８７の水和物形態。
  88. －１１３．６±０．２ｐｐｍのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項８４に記載の化合物８７の水和物形態。
  89. 以下の通りの単結晶の単位格子を特徴とする、請求項８４に記載の化合物８７の水和物形態：
    Figure 2022515369000308
  90. 請求項８４に記載の水和物形態を含む組成物。
  91. 化合物８７：
    Figure 2022515369000309
    のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
  92. 図４９の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項９１に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
  93. ５．０±０．２、９．９±０．２、１１．５±０．２、１１．７±０．２、１２．０±０．２、１６．０±０．２、１８．８±０．２、２２．０±０．２、及び２３．１±０．２から選択される少なくとも２つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項９１に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
  94. １７８．３±０．２ｐｐｍ、１７８．０±０．２ｐｐｍ、１７７．５±０．２ｐｐｍ、１７３．２±０．２ｐｐｍ、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１３８．１±０．２ｐｐｍ、１３７．９±０．２ｐｐｍ、１３５．９±０．２ｐｐｍ、１３２．２±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１１９．１±０．２ｐｐｍ、１１８．７±０．２ｐｐｍ、１０９．８±０．２ｐｐｍ、１０８．９±０．２ｐｐｍ、１０７．４±０．２ｐｐｍ、７７．１±０．２ｐｐｍ、７６．８±０．２ｐｐｍ、７６．０±０．２ｐｐｍ、６８．５±０．２ｐｐｍ、３３．９±０．２ｐｐｍ、及び２０．８±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項９１に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
  95. －１０７．１±０．２ｐｐｍ、－１０７．４±０．２ｐｐｍ、－１０８．０±０．２ｐｐｍ、－１１４．５±０．２ｐｐｍ、－１１５．０±０．２ｐｐｍ、－１１６．２±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でシグナルを有する１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項９１に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態。
  96. 請求項９１に記載の化合物８７のＩＰＡｃ溶媒和物形態を含む組成物。
  97. 化合物８７：
    Figure 2022515369000310
    の非晶質形態。
  98. 図５６の粉末Ｘ線ディフラクトグラムと実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項９７に記載の化合物８７の非晶質形態。
  99. 請求項１～９８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  100. 巣状分節性糸球体硬化症及び／または非糖尿病性腎臓病を処置する方法であって、請求項１～９８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質または請求項１００に記載の医薬組成物を、前記処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  101. ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法であって、前記ＡＰＯＬ１を、請求項１～９８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質または請求項１００に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  102. 請求項１～９８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質のケイ素誘導体。
  103. 請求項１０２に記載のケイ素誘導体を含む医薬組成物。
  104. 巣状分節性糸球体硬化症及び／または非糖尿病性腎臓病を処置する方法であって、請求項１０２に記載のケイ素誘導体または請求項１０３に記載の医薬組成物を、前記処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  105. 請求項１～９８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質のホウ素誘導体。
  106. 請求項１０５に記載のホウ素誘導体を含む医薬組成物。
  107. 巣状分節性糸球体硬化症及び／または非糖尿病性腎病を処置する方法であって、請求項１０５に記載のホウ素誘導体または請求項１０６に記載の医薬組成物を、前記処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  108. 請求項１～９８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の物質のリン誘導体。
  109. 請求項１０８に記載のリン誘導体を含む医薬組成物。
  110. 巣状分節性糸球体硬化症及び／または非糖尿病性腎臓病を処置する方法であって、請求項１０８に記載のリン誘導体または請求項１０９に記載の医薬組成物を、前記処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  111. 式Ｃ５１の化合物
    Figure 2022515369000311
    その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ５０の化合物
    Figure 2022515369000312
    を３，３－ジメトキシプロピオン酸メチル及び少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
  112. 前記少なくとも１種の酸が、トリフルオロ酢酸、スルホン酸、及び鉱酸から選択される、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記スルホン酸が、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から選択される、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記鉱酸が、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌ、及びＨ２ＳＯ４から選択される、請求項１１２に記載の方法。
  115. 式Ｃ５２の化合物
    Figure 2022515369000313
    その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、
    式５１の化合物
    Figure 2022515369000314
    を少なくとも１種の接触還元剤と反応させることを含む、前記方法。
  116. 前記少なくとも１種の接触還元剤が不均一系接触還元剤及び均一系接触還元剤から選択される、請求項１１５に記載の方法。
  117. 式Ｓ１２の化合物
    Figure 2022515369000315
    その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ５２の化合物
    Figure 2022515369000316
    を少なくとも１種の塩基または少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
  118. 前記少なくとも１種の塩基が金属水酸化物から選択される、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記金属水酸化物が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、及びＬｉＯＨから選択される、請求項１１８に記載の方法。
  120. 化合物２
    Figure 2022515369000317
    その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｓ１２の化合物
    Figure 2022515369000318
    を含む溶液を、式Ｓ２
    Figure 2022515369000319
    の少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種のペプチド結合形成試薬と共に加熱することを含む、前記方法。
  121. 前記少なくとも１種のペプチド結合形成試薬が、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、塩化チオニル、ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及び塩化ピバロイルから選択される、請求項１２０に記載の方法。
  122. 式Ｃ９９の化合物
    Figure 2022515369000320
    その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ９８の化合物
    Figure 2022515369000321
    を３，３－ジメトキシプロピオン酸メチル及び少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
  123. 前記少なくとも１種の酸が、トリフルオロ酢酸、スルホン酸、及び鉱酸から選択される、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記スルホン酸が、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から選択される、請求項１２３に記載の方法。
  125. 前記鉱酸が、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌ、及びＨ２ＳＯ４から選択される、請求項１２３に記載の方法。
  126. 式Ｃ１００の化合物
    Figure 2022515369000322
    その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、
    式Ｃ９９の化合物
    Figure 2022515369000323
    を少なくとも１種の接触還元剤と反応させることを含む、前記方法。
  127. 前記接触還元剤が、不均一系接触還元剤及び均一系接触還元剤から選択される、請求項１２６に記載の方法。
  128. 式Ｃ１０１の化合物
    Figure 2022515369000324
    その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ１００の化合物
    Figure 2022515369000325
    を少なくとも１種の塩基または少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
  129. 前記少なくとも１種の塩基が金属水酸化物から選択される、請求項１２８に記載の方法。
  130. 前記金属水酸化物が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、及びＬｉＯＨである、請求項１２９に記載の方法。
  131. 化合物８７
    Figure 2022515369000326
    その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ１０１の化合物
    Figure 2022515369000327
    を含む溶液を、式Ｓ２
    Figure 2022515369000328
    の少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種のペプチド結合形成試薬と共に加熱することを含む、前記方法。
  132. 少なくとも１種のペプチド結合形成試薬が、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、塩化チオニル、ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及び塩化ピバロイルから選択される、請求項１３１に記載の方法。
  133. 式Ｃ１０４の化合物
    Figure 2022515369000329
    その薬学的に許容される塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、フルオロベンゼンの化合物をグルタル酸無水物及び少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
  134. 式Ｃ１０１の化合物
    Figure 2022515369000330
    その塩、または前述のうちのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、式Ｃ１０４の化合物
    Figure 2022515369000331
    をフェニルヒドラジン及び少なくとも１種の酸と反応させることを含む、前記方法。
  135. 前記少なくとも１種の酸が、鉱酸、スルホン酸、及びルイス酸から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  136. 前記鉱酸が、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌ、及びＨ２ＳＯ４から選択される、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記スルホン酸が、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から選択される、請求項１３６に記載の方法。
  138. 前記ルイス酸がＺｎＣｌ２及びＺｎＢｒ２から選択される、請求項１３６に記載の方法。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021007152A (es) 2018-12-17 2021-11-03 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y sus metodos de uso.
CA3168909A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
TW202140459A (zh) * 2020-02-04 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 Ａｐｏｌ１抑制劑之固體形式及其使用方法
EP4114385A1 (en) * 2020-03-06 2023-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
EP4204423A1 (en) 2020-08-26 2023-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
US20230119114A1 (en) * 2021-08-26 2023-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of apol1 inhibitors and methods of using same
WO2023101981A1 (en) * 2021-11-30 2023-06-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spirocyclic inhibitors of apol1 and methods of using same
US11976067B2 (en) 2022-01-18 2024-05-07 Maze Therapeutics, Inc. APOL1 inhibitors and methods of use
WO2023154344A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-methyl-4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same
WO2023194895A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyrrol derivatives as inhibitors of apolipoprotein l-1
WO2024040235A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Maze Therapeutics, Inc. Apol1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2801585B1 (fr) 1999-11-25 2002-02-15 Fournier Ind & Sante Nouveaux antagonistes des recepteurs de l'ii-8
AU2002211828A1 (en) 2000-10-02 2002-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
FR2824826B1 (fr) 2001-05-17 2003-11-07 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8
FR2824827B1 (fr) 2001-05-17 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-phenyl-1h-indole antagoniste des recepteurs de l'interleukine-8
MXPA04004657A (es) 2001-11-14 2004-08-13 Teva Pharma Formas amorfas y cristalinas de potasio de losartan y proceso para su preparacion.
AU2003237593A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of 4-(4-fluorobenzoyl) butyric acid
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
JP5517935B2 (ja) 2007-08-17 2014-06-11 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物
EP3632899A1 (en) 2009-05-29 2020-04-08 RaQualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
US10130632B2 (en) 2012-11-27 2018-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
EP3049405A4 (en) 2013-09-26 2017-03-08 Pharmakea Inc. Autotaxin inhibitor compounds
EP3186225A4 (en) 2014-08-27 2018-02-28 The Governing Council of the University of Toronto Cannabinoid type 1 receptor modulators
EP3204380B1 (en) 2014-10-08 2019-08-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale Novel aminopyridine compounds useful as inhibitors of protein prenylation
WO2017033093A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
MX2021007152A (es) 2018-12-17 2021-11-03 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y sus metodos de uso.
CA3168909A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
TW202140459A (zh) 2020-02-04 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 Ａｐｏｌ１抑制劑之固體形式及其使用方法
EP4114385A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
IL298083A (en) 2020-06-12 2023-01-01 Vertex Pharma Solid forms of apol1 inhibitor and use thereof
US20230014907A1 (en) 2020-06-12 2023-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
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