CN113453760A - Apol1抑制剂及其使用方法 - Google Patents

Apol1抑制剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供至少一种实体，所述实体选自式(I)化合物、其固态形式、包含所述化合物的组合物；以及其使用方法，包括用于治疗局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和/或非糖尿病性肾病(NDKD)。

Description

APOL1抑制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年12月17日提交的美国临时申请号62/780,667的权益，其内容通过引用整体并入。
技术领域
本公开提供可抑制载脂蛋白L1(APOL1)的化合物以及使用那些化合物治疗局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和/或非糖尿病性肾病(NDKD)的方法。在一些实施方案中，FSGS和/或NDKD与2种常见APOL1遗传变体(G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del)中的至少一种相关。
背景技术
FSGS是造成蛋白尿和肾功能进行性降低的足细胞(肾小球脏层上皮细胞)疾病。NDKD是通过高血压和肾功能进行性降低表征的疾病。人类遗传学支持G1和G2 APOL1变体在诱导肾病方面的致因性作用。具有2个APOL1风险等位基因的个体发展原发性(特发性)FSGS、人免疫缺陷病毒(HIV)相关FSGS以及NDKD的风险增加。目前，FSGS和NDKD用对症治疗管理(包括使用肾素血管紧张素系统的阻断剂进行血压控制)，并且可对患有FSGS和严重蛋白尿的患者提供高剂量类固醇。皮质类固醇诱导少数患者的缓解并且与多种副作用相关。这些患者，具体地讲，具有2个APOL1风险等位基因的最近的撒哈拉以南非洲血统的个体，经历快速疾病进展，导致末期肾病(ESRD)。因此，医学上急需针对FSGS和NDKD的治疗。
发明内容
本公开的一个方面提供选自以下的至少一种实体：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其可以用于治疗由APOL1介导的疾病，诸如FSGS和NDKD。例如，至少一种实体可以选自式(I)化合物：
Figure BDA0003215934100000021
其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
羟基，
硫醇基，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，
-NHC(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，
苄氧基、苄基氨基或苄硫基，
3至6元杂环烯基，
3至6元杂环烷基，以及
5和6元杂芳基；或
两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C4-C8环烷基、芳基或杂芳基；
(ii)各R2独立地选自
卤素基团，
羟基，
硫醇基，
氨基，
氰基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C4直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，
-NHC(O)NH杂芳基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C2-C4直链、支链和环状烯基，
C1-C4直链、支链和环状羟烷基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状硫烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代硫烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基；
(iii)m选自0、1、2、3和4；
(iv)n选自0、1、2、3、4和5；
(v)Y选自二价C1-C8直链和支链烷基、二价C1-C8直链和支链烷氧基、二价C1-C8直链和支链氨基烷基，以及二价C1-C8直链和支链硫烷基，其中二价烷基、二价烷氧基、二价氨基烷基以及二价硫烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
C1-C6烷基，
芳基，
杂芳基，
卤素基团，
羟基，以及
氨基；
(vi)R3和R4中的每一个独立地选自
氢，
羟基，
硫醇基，
氨基，
卤素基团，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或羰基；
(vii)R5和R6中的每一个独立地选自
氢，
硫醇基，
氨基，
卤素基团，
羟基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，以及
-NHC(O)NH杂芳基；
(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自
氢，
C1-C6直链、支链和环状烷基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，以及
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基。
在本公开的一个方面中，式I化合物可选自式(I)化合物：
其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
羟基，
氰基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C2-C4直链、支链和环状烯基，
C1-C4直链、支链和环状羟烷基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基，
苄氧基，
3至6元杂环烯基，
3至6元杂环烷基，以及
5和6元杂芳基；
(ii)各R2独立地选自
卤素基团，
氰基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基；
(iii)m选自0至4；
(iv)n选自0至5；
(v)Y选自二价C1-C8直链和支链烷基，其中二价烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
C1-C4烷基，
卤素基团，以及
羟基；
(vi)R3和R4中的每一个独立地选自
氢，
C1-C3直链、支链和环状烷基，
C1-C3直链、支链和环状羟烷基，以及
C1-C3直链、支链和环状卤代烷基，或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或羰基；
(vii)R5和R6中的每一个独立地选自
氢，
羟基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，以及
-OC(O)C1-C4直链、支链和环状烷基；并且
(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自
氢，
C1-C4直链、支链和环状烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基。
在本公开的一个方面中，式I化合物选自化合物1至135，因此至少一种实体选自化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。
在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含选自以下的至少一种实体：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，药物组合物可包含选自以下的至少一种化合物：化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。这些组合物还可包含至少一种另外的活性药物成分和/或至少一种载剂。
本公开的另一方面提供治疗FSGS和/或NDKD的方法，其包括向有需要的受试者施用选自以下的至少一种实体：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物或包含至少一种实体的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用选自以下的至少一种实体：化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。
在一些实施方案中，治疗方法包括向有需要的受试者施用至少一种另外的活性剂，所述至少一种另外的活性剂处于与选自以下的至少一种实体相同的药物组合物中：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物；或作为单独组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用选自以下的至少一种实体：化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物以及前述中的任一者的氘化衍生物；与处于相同药物组合物中或作为单独组合物的至少一种另外的活性剂。
还提供了抑制APOL1的方法，其包括向有需要的受试者施用至少一种实体，所述至少一种实体选自式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物；或包含至少一种实体的药物组合物。在一些实施方案中，抑制APOL1的方法包括施用至少一种实体，所述至少一种实体选自化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物；或包含至少一种实体的药物组合物。
附图说明
图1描绘化合物2的形式A的XRPD衍射图。
图2描绘化合物2的形式A的固态13C NMR光谱。
图3描绘化合物2的形式A的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图4描绘化合物2的形式A的TGA热谱图。
图5描绘化合物2的形式A的DSC曲线。
图6描绘化合物2的形式A的IR光谱。
图7描绘化合物2的水合物形式A的XRPD衍射图。
图8描绘化合物2的水合物形式A的固态13C NMR光谱。
图9描绘化合物2的水合物形式A的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图10描绘化合物2的水合物形式A的TGA热谱图。
图11描绘化合物2的水合物形式A的DSC曲线。
图12描绘化合物2的水合物形式B的XRPD光谱。
图13描绘化合物2的水合物形式A和水合物形式B的混合物的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图14描绘化合物2的水合物形式C的XRPD衍射图。
图15描绘化合物2的水合物形式C的固态13C NMR光谱。
图16描绘化合物2的水合物形式C的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图17描绘化合物2的水合物形式C的TGA热谱图。
图18描绘化合物2的水合物形式C的DSC曲线。
图19描绘化合物2的水合物形式D的XRPD衍射图。
图20描绘化合物2的水合物形式D的TGA热谱图。
图21描绘化合物2的水合物形式D的DSC曲线。
图22描绘化合物2的水合物形式E的XRPD衍射图。
图23描绘化合物2的水合物形式E的TGA热谱图。
图24描绘化合物2的水合物形式E的DSC曲线。
图25描绘化合物2的水合物形式F的XRPD衍射图。
图26描绘化合物2的水合物形式F的TGA热谱图。
图27描绘化合物2的水合物形式F的DSC曲线。
图28描绘化合物2的MTBE溶剂化物的XRPD衍射图。
图29描绘化合物2的MTBE溶剂化物的TGA热谱图。
图30描绘化合物2的MTBE溶剂化物的DSC曲线。
图31描绘化合物2的DMF溶剂化物的XRPD衍射图。
图32描绘化合物2的DMF溶剂化物的TGA热谱图。
图33描绘化合物2的DMF溶剂化物的DSC曲线。
图34描绘化合物2的非晶形式的XRPD衍射图。
图35描绘化合物2的非晶形式的固态13C NMR光谱。
图36描绘化合物2的非晶形式的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图37描绘化合物2的非晶形式的DSC曲线。
图38描绘化合物87的形式A的XRPD衍射图。
图39描绘化合物87的形式A的固态13C NMR光谱。
图40描绘化合物87的形式A的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图41描绘化合物87的形式A的TGA热谱图。
图42描绘化合物87的形式A的DSC曲线。
图43描绘化合物87的水合物形式A的XRPD衍射图。
图44描绘化合物87的水合物形式A的固态13C NMR光谱。
图45描绘化合物87的水合物形式A的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图46描绘化合物87的水合物形式A的TGA热谱图。
图47描绘化合物87的水合物形式A的DSC曲线。
图48描绘化合物87的IPAc溶剂化物的湿润样品的XRPD衍射图。
图49描绘化合物87的IPAc溶剂化物的真空干燥样品的XRPD衍射图。
图50描绘化合物87的IPAc溶剂化物的固态13C NMR光谱。
图51描绘化合物87的IPAc溶剂化物的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图52描绘化合物87的IPAc溶剂化物的短暂真空干燥样品的TGA热谱图。
图53描绘化合物87的IPAc溶剂化物的真空干燥样品的TGA热谱图。
图54描绘化合物87的IPAc溶剂化物的短暂真空干燥样品的DSC曲线。
图55描绘化合物87的IPAc溶剂化物的真空干燥样品的DSC曲线。
图56描绘化合物87的非晶形式的XRPD衍射图。
图57描绘化合物87的非晶形式的固态13C NMR光谱。
图58描绘化合物87的非晶形式的19F MAS(磁角旋转)光谱。
图59描绘实施例3中使用的微孔板图(plate map)。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“APOL1”是指载脂蛋白L1蛋白，并且术语“APOL1”是指载脂蛋白L1基因。
如本文所用，术语“FSGS”是指局灶节段性肾小球硬化，其为造成蛋白尿和肾功能进行性降低的足细胞(肾小球脏层上皮细胞)疾病，并且与2种常见APOL1遗传变体(G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del)相关。
如本文所用，术语“NDKD”是指非糖尿病性肾病，其特征在于重度高血压和肾功能进行性降低，并且与2种常见APOL1遗传变体(G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del)相关。
除非另外指示为立体异构体的集合(例如，外消旋体的集合、顺式/反式立体异构体的集合，或(E)和(Z)立体异构体的集合)，否则，当提及本公开的化合物时，术语“化合物”是指具有一致化学结构的分子的集合，不同之处在于在分子的组成性原子之间可存在同位素变异。因此，本领域技术人员将了解，由含有指示氘原子的特定化学结构表示的化合物也将含有在所述结构中的一个或多个指示氘位置处具有氢原子的更小量的同位素体。本公开的化合物中的此类同位素体的相对量将取决于多种因素，包括用于制备化合物的试剂的同位素纯度以及在用于制备化合物的多个合成步骤中掺入同位素的效率。然而，如上文所阐述，此类同位素体的相对量总计将小于化合物的49.9％。在其他实施方案中，此类同位素体的相对量总计将小于化合物的47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。
如本文所用，“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换。一般来说，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”，均是指给定结构中的氢自由基被指定取代基的基团置换。除非另外规定，否则“任选取代的”基团可在基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被选自指定组的多于一个取代基取代时，每个位置处的取代基可以是相同或不同的。本公开所设想的取代基的组合是使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。
术语“同位素体”是指化学结构仅在其同位素组成上不同的物类。另外，除非另外陈述，否则本文所描绘的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，除氢被氘或氚置换或碳被13C或14C置换之外具有本公开结构的化合物在本公开的范围内。
除非另外指示，否则本文所描绘的结构还意在包括所述结构的所有异构形式，例如，外消旋混合物、顺式/反式异构体、几何(或构型)异构体，诸如(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构型异构体。因此，本发明化合物的几何和构型混合物在本公开的范围内。除非另外陈述，否则本公开化合物的所有互变异构形式均在本公开的范围内。
如本文所用，术语“互变异构体”是指一起平衡存在并且容易地通过分子内的原子(例如氢原子)或基团的迁移互换的化合物的两种或更多种异构体中的一种。
如本文所用，“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，“氘化衍生物”是指具有与参考化合物相同的化学结构但一个或多个氢原子被氘原子(“D”或“2H”)置换的化合物。应认识到，取决于在合成中使用的化学材料的来源，一些天然同位素丰度变异发生在所合成的化合物中。天然丰富的稳定氢同位素的浓度，尽管如此，此变异与本文所描述的氘化衍生物的稳定同位素取代的程度相比是小的并且不重要的。因此，除非另外陈述，否则当提及本公开化合物的“氘化衍生物”时，至少一个氢以高于其天然同位素丰度许多(通常为约0.015％)被氘置换。在一些实施方案中，本公开的氘化衍生物的各氘原子的同位素富集因子为至少3500(在各指定氘原子处52.5％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)或至少6600(99％氘掺入)。
如本文所用，术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
如本文所用，术语“烷基”或“脂族”是指直链(即，非支链)或支链、取代或未取代的烃链(其为完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元)或单环烃或双环烃(其为完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其不是与分子的其余部分具有单一连接点的芳族)。除非另外规定，否则烷基含有1至20个烷基碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1至10个脂族碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1至8个脂族碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1至6个烷基碳原子，并且在一些实施方案中，烷基含有1至4个烷基碳原子，并且在其他实施方案中，烷基含有1至3个烷基碳原子。烷基的非限制性实例包括但不限于直链或支链且取代或未取代的烷基。适合的环脂族基团包括环烷基、双环环烷基(例如，十氢萘)、桥接双环烷基(诸如降莰基或[2.2.2]二环-辛基)或桥接三环(诸如金刚烷基)。在一些实施方案中，烷基是取代的。在一些实施方案中，烷基是未取代的。在一些实施方案中，烷基为直链。在一些实施方案中，烷基为支链。
术语“环烷基”、“碳环”、“环脂族”或“环状烷基”是指螺环或单环C3-8烃，或螺环、双环、桥接双环、三环或桥接三环C8-14烃，其为完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳族，其中所述双环环系中的任何个别环具有3至7个成员。在一些实施方案中，环基是取代的。在一些实施方案中，环基是未取代的。
如本文所用，术语“杂烷基”或“杂脂族”是指其中一个或两个碳原子独立地被氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个置换的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、支链或非支链的、环状或非环状的，并且包括“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环(heterocyclic)”基团。
如本文所用，术语“烯基”是指含有一个或多个饱和单元的直链(即，非支链)、支链、取代或未取代的烃链；或含有一个或多个不饱和单元但其不是芳族(在本文中称为“环状烯基”)的单环烃或双环烃。在一些实施方案中，烯基是取代的。在一些实施方案中，烯基是未取代的。在一些实施方案中，烯基为直链。在一些实施方案中，烯基为支链。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环(heterocyclic)”是指非芳族、单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员为独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环”基团具有3至14个环成员，其中一个或多个环成员为独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子。在一些实施方案中，双环或三环环系中的各环含有3至7个环成员。在一些实施方案中，杂环具有至少一个不饱和碳-碳键。在一些实施方案中，杂环具有至少一个不饱和碳-氮键。在一些实施方案中，杂环具有一个独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为氮原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为氧原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有两个各自独立地选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有三个各自独立地选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环是取代的。在一些实施方案中，杂环是未取代的。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”是指部分(moiety)具有一个或多个不饱和单元或程度。不饱和是其中化合物中的并非全部可用价键由取代基满足并且因此化合物含有双键或三键的状态。
如本文所用，术语“烷氧基”或“硫烷基”是指如先前所定义的烷基，其中烷基的一个碳分别被氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子置换，前提条件是氧和硫原子连接在两个碳原子之间。“环状烷氧基”是指含有至少一个烷氧基但不是芳族的单环、螺环、双环、桥接双环、三环或桥接三环烃。环状烷氧基的非限制性实例包括四氢吡喃基、四氢呋喃基团、氧杂环丁基、8-氧杂双环[3.2.1]辛基以及氧杂环庚烷基。在一些实施方案中，“烷氧基”和/或“硫烷基”是取代的。在一些实施方案中，“烷氧基”和/或“硫烷基”是未取代的。
如本文所用，术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指直链或支链烷基或烷氧基，根据具体情况，其被一个或多个卤素原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-以及全卤代烷基(诸如-CF2CF3)。卤代烷氧基的非限制性实例包括-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCF2-。
术语“卤素”包括F、Cl、Br和I，分别即氟、氯、溴和碘。
术语“氨基烷基”是指被氨基取代或含有氨基的烷基。
如本文所用，“氨基”是指为伯胺、仲胺或叔胺的基团。
如本文所用，“羰基”是指C＝O。
如本文所用，“氰基”或“腈”基团是指-C≡N。
如本文所用，“羟基”是指-OH。
如本文所用，“硫醇基”是指-SH。
如本文所用，“叔(tert”和“叔(t-)”各自是指叔(tertiary)。
如本文所用，“芳族基团”或“芳环”是指含有缀合的平面环系的化学基团，所述环系具有包含[4n+2]p轨道电子的非定域π电子轨道，其中n为在0至6范围内的整数。芳族基团的非限制性实例包括芳基和杂芳基。
单独或如在“芳烷基”、“芳基烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中系统中的至少一个环为芳族并且其中双环或三环环系中的每个环含有3至7个环成员。如下文所定义，术语“芳基”还指杂芳基环系。芳基的非限制性实例包括苯基环。在一些实施方案中，芳基是取代的。在一些实施方案中，芳基是未取代的。
单独或如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中系统中的至少一个环为芳族，系统中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中双环或三环环系中的每个环含有3至7个环成员。在一些实施方案中，杂芳基是取代的。在一些实施方案中，杂芳基具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基为具有五个环成员的单环环系。在一些实施方案中，杂芳基为具有六个环成员的单环环系。在一些实施方案中，杂芳基是未取代的。
用于含氮基团(诸如胺基团)的可用保护基的非限制性实例包括，例如，氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯基甲胺、苯亚甲基胺以及对甲苯磺酰胺。添加(一般称为“保护”的过程)和移除(一般称为“去保护”的过程)此类胺保护基的方法是本领域中熟知的，并且可例如在P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,1994(所述文献以引用的方式整体并入本文)中以及在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)和第4版(John Wiley&Sons,New Jersey,2014)中获得。
可用于本公开的适合溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或“亚甲基氯”(CH2Cl2)、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、甲基乙基酮(MEK)、叔丁醇、二乙醚(Et2O)、甲基-叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷以及N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可用于本公开的适合碱基的非限制性实例包括但不限于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾(KOtBu)、碳酸钾(K2CO3)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N；TEA)、二异丙基-乙基胺(i-Pr2EtN；DIPEA)、吡啶、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)以及甲醇钠(NaOMe；NaOCH3)。
本公开包括所公开的化合物的药学上可接受的盐。化合物的盐在化合物的酸性与碱性基团之间形成，诸如氨基官能团；或在化合物的碱性与酸性基团之间形成，诸如羧基官能团。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内，适用于与人和其他哺乳动物的组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应等并且与合理益处/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”是指任何无毒盐，其在向受体施用后即能够直接地或间接地提供本公开化合物。适合的药学上可接受的盐为例如公开于S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中的那些。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，诸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、双酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸以及乙酸；以及相关无机和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐以及其他盐。在一些实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸(诸如盐酸和氢溴酸)形成的那些，以及与有机酸(诸如马来酸)形成的那些。
衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。本公开还设想了本文所公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属盐和碱土金属盐的适合的非限制性实例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根的抗衡离子形成的铵、季铵以及胺阳离子。药学上可接受的盐的其他适合的非限制性实例包括苯磺酸盐和葡糖胺盐。
术语“患者”和“受试者”可互换使用并且是指包括人的动物。
术语“有效剂量”和“有效量”在本文中可互换使用并且是指产生其施用所期望的效果(例如，改善FSGS和/或NDKD的症状、减轻FSGS和/或NDKD或FSGS和/或NDKD的症状的严重程度，和/或降低FSGS和/或NDKD或FSGS和/或NDKD的症状的进展)的化合物的量。有效剂量的精确量将取决于治疗目的并且将可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用，术语“治疗”以及其同源词是指减缓或终止疾病进展。如本文所用，“治疗”以及其同源词包括但不限于以下：完全或部分缓解、降低肾衰竭(例如ESRD)以及疾病相关并发症(例如水肿、感染易感性或血栓栓塞性事件)的风险。改善或减轻这些症状中的任一者的严重程度可容易地根据本领域中已知或随后所研发的方法和技术来评估。
在与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”包括指定剂量、量或重量百分比的值或本领域普通技术人员认可以提供与获自所述指定剂量、量或重量百分比的效果等效的药理学效果的剂量、量或重量百分比的范围。
至少一种实体可每天一次、每天两次或每天三次施用，例如以治疗FSGS，所述实体选自式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，和/或前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物选自化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，每天一次施用选自以下的至少一种实体：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，和/或前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，每天一次施用选自以下的至少一种实体：化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，每天两次施用选自以下的至少一种实体：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，和/或前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，每天两次施用选自以下的至少一种实体：化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，和/或前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，每天三次施用选自以下的至少一种实体：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，和/或前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，每天三次施用选自以下的至少一种实体：化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，和/或前述中的任一者的氘化衍生物。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用2mg至1500mg、5mg至1000mg、10mg至500mg、20mg至300mg、20mg至200mg、30mg至150mg、50mg至150mg、60mg至125mg，或70mg至120mg、80mg至115mg、90mg至110mg、95mg至110mg，或100mg至105mg选自以下的至少一种实体：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)以及(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用2mg至1500mg、5mg至1000mg、10mg至500mg、20mg至300mg、20mg至200mg、30mg至150mg、50mg至150mg、60mg至125mg，或70mg至120mg、80mg至115mg、90mg至110mg、95mg至110mg，或100mg至105mg选自以下的至少一种实体：化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。
本领域普通技术人员应认识到，当公开化合物的量时，化合物的药学上可接受的盐形式的相关量为与化合物的游离碱的浓度等效的量。本文所公开的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物以及氘化衍生物的量基于参考化合物的游离碱形式。例如，“10mg选自式(I)化合物以及其药学上可接受的盐的至少一种化合物”包括10mg式(I)化合物以及与10mg式(I)化合物等效的浓度的式(I)化合物的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“环境条件”是指室温、户外条件并且不受控制的湿度条件。
如本文所用，术语“结晶形式(crystalline form)”和“形式(Form)”可互换地指在晶格中具有特定分子封装排列的晶体结构(或多晶型物)。结晶形式可以通过一种或多种表征技术来鉴定并且彼此区分，所述一种或多种表征技术包括例如X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、固态核磁共振(SSNMR)、差示扫描量热法(DSC)、动态气相吸附(DVS)和/或热重分析(TGA)。因此，如本文所用，术语“化合物([Y])的结晶形式[X]”和“化合物([Y])的[药学上可接受的]盐的结晶形式[C]”是指可以通过一种或多种表征技术鉴定并且彼此区分的独特结晶形式，所述一种或多种表征技术包括例如X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、SSNMR、差示扫描量热法(DSC)、动态吸附(DVS)和/或热重分析(TGA)。在一些实施方案中，新型结晶形式的特征在于在一个或多个指定2θ值(°2θ)处具有一个或多个信号的X射线粉末衍射图。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指包括一个或多个本公开化合物分子并且以化学计量或非化学计量的量将一种或多种溶剂的一个或多个分子并入晶格中的结晶形式。当溶剂为水时，溶剂化物称为“水合物”。
如本文所用，术语“SSNMR”是指固态核磁共振的分析表征方法。SSNMR光谱可以在环境条件下针对存在于样品中的任何磁活性同位素记录。小分子活性药物成分的活性同位素的典型实例包括1H、2H、13C、19F、31P、15N、14N、35Cl、11B、7Li、17O、23Na、79Br以及195Pt。
如本文所用，术语“XRPD”是指X射线粉末衍射的分析表征方法。XRPD图谱可以在环境条件下在透射或反射几何构型中使用衍射仪记录。
如本文所用，术语“X射线粉末衍射图(X-ray powder diffractogram”、“X射线粉末衍射图谱(X-ray powder diffraction pattern)”、“XRPD图谱”可互换地指以实验方式获得的绘制信号位置(在横座标上)相对于信号强度(在纵座标上)的图谱。对于非晶形材料，X射线粉末衍射图可包括一个或多个宽峰信号；并且对于结晶材料，X射线粉末衍射图可包括一个或多个信号，各信号通过如以度2θ(°2θ)测量的其角度值标识，描绘在X射线粉末衍射图的横座标上，其可表述为“在…度2θ处的信号”、“在…的[a]2θ值处的信号”和/或“在选自…的至少…2θ值处的信号”。
如本文所用，“信号”或“峰”是指在XRPD图谱中如以计数形式测量的强度处于局部最大处的点。本领域普通技术人员应认识到，XRPD图谱中的一个或多个信号(或峰)可重叠并且可例如不是裸眼显而易见的。实际上，本领域普通技术人员应认识到，一些本领域中公认的方法能够并且适合于确定信号是否在图谱中存在，诸如Rietveld精修。
如本文所用，“在…度2θ处的信号”、“在…的[a]2θ值[]处的信号”和/或“在选自…的至少…2θ值处的信号”是指如在X射线粉末衍射实验中测量并且观察到的X射线反射位置(°2θ)。
角度值的可重复性在±0.2°2θ的范围内，即角度值可以在所叙述角度值+0.2度2θ、角度值-0.2度2θ或那两个端点(角度值+0.2度2θ与角度值-0.2度2θ)之间的任何值处。
术语“信号强度”和“峰强度”可互换地指给定X射线粉末衍射图内的相对信号强度。可影响相对信号或峰强度的因素包括样品厚度和优选取向(例如，结晶颗粒不随机分布)。
如本文所用，术语“在…2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图”是指含有如在X射线粉末衍射实验中所测量并且观察到的X射线反射位置(°2θ)的XRPD图谱。
如本文所用，术语“非晶形”是指在其分子的位置中不具有长程有序的固体材料。非晶形固体通常为过冷液体，其中分子以随机方式排列，使得不存在界限分明的排列(例如分子封装)并且不存在长程有序。
例如，非晶形材料为在其X射线粉末衍射图中不具有清晰(sharp)特征信号(即不为结晶，如通过XRPD所确定)的固体材料。相反，其衍射图中出现一个或多个宽峰(例如，晕圈)。宽峰为非晶形固体的特征。关于非晶形材料和结晶材料的衍射图的比较，参见例如US2004/0006237。此外，非晶形材料的13C NMR和19F NMR光谱中的信号宽度通常基本上比结晶材料的13C NMR和19F NMR光谱中的那些信号宽度宽。
如本文所用，当两个衍射图中的至少90％，诸如至少95％、至少98％或至少99％的信号重叠时，X射线粉末衍射图“基本上类似于[特定]图中的所述X射线粉末衍射图”。在确定“基本上相似性”时，本领域普通技术人员应理解，XRPD衍射图中的强度和/或信号位置可存在变化，即使对于相同结晶形式。因此，本领域普通技术人员应理解，XRPD衍射图中的信号最大值(在本文以度2θ(°2θ)提及)通常是指所报道的值±报道值的0.2度2θ(本领域中公认的差异)。
如本文所用，当两个光谱中的至少90％，诸如至少95％、至少98％或至少99％的信号重叠时，SSNMR光谱“基本上类似于[特定]图中的所述SSNMR光谱”。在确定“基本上相似性”时，本领域普通技术人员应理解，SSNMR光谱中的强度和/或信号位置上可存在变化，即使对于相同结晶形式。因此，本领域普通技术人员应理解，本文所提及的SSNMR光谱中的信号最大值(以ppm形式)通常是指所报道的值±报道值的0.2ppm(本领域中公认的差异)。
如本文所用，当如通过根据本领域的方法(诸如定量XRPD)所确定，结晶形式占等于或大于90重量％的量的样品中的所有固体形式的总和时，所述结晶形式是“基本上纯的”。在一些实施方案中，当固体形式占等于或大于95重量％的量的样品中的所有固体形式的总和时，所述固体形式是“基本上纯的”。在一些实施方案中，当固体形式占等于或大于99重量％的量的样品中的所有固体形式的总和时，所述固体形式是“基本上纯的”。
如本文所用，术语“DSC”是指差示扫描量热法的分析方法。
如本文所用，术语“TGA”是指热重力(或热重)分析的分析方法。
化合物和组合物
在一些实施方案中，本公开的至少一种实体选自式(I)化合物：
Figure BDA0003215934100000301
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，
其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
羟基，
硫醇基，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，
-NHC(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，
苄氧基、苄基氨基或苄硫基，
3至6元杂环烯基，
3至6元杂环烷基，以及
5和6元杂芳基；或
两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C4-C8环烷基、芳基或杂芳基；
(ii)各R2独立地选自
卤素基团，
羟基，
硫醇基，
氨基，
氰基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C4直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，
-NHC(O)NH杂芳基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C2-C4直链、支链和环状烯基，
C1-C4直链、支链和环状羟烷基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状硫烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代硫烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基；
(iii)m选自0、1、2、3和4；
(iv)n选自0、1、2、3、4和5；
(v)Y选自二价C1-C8直链和支链烷基、二价C1-C8直链和支链烷氧基、二价C1-C8直链和支链氨基烷基，以及二价C1-C8直链和支链硫烷基，其中二价烷基、二价烷氧基、二价氨基烷基和二价硫烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
C1-C6烷基，
芳基，
杂芳基，
卤素基团，
羟基，以及
氨基；
(vi)R3和R4中的每一个独立地选自
氢，
羟基，
硫醇基，
氨基，
卤素基团，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或羰基；
(vii)R5和R6中的每一个独立地选自
氢，
硫醇基，
氨基，
卤素基团，
羟基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，以及
-NHC(O)NH杂芳基；并且
(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自
氢，
C1-C6直链、支链和环状烷基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，以及
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本公开的至少一种实体选自式(I)化合物：
Figure BDA0003215934100000371
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
羟基，
氰基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C2-C4直链、支链和环状烯基，
C1-C4直链、支链和环状羟烷基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基，
苄氧基，
3至6元杂环烯基，
3至6元杂环烷基，以及
5和6元杂芳基；
(ii)各R2独立地选自
卤素基团，
氰基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基；
(iii)m选自0、1、2、3和4；
(iv)n选自0、1、2、3、4和5；
(v)Y选自二价C1-C8直链和支链烷基，其中二价烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
C1-C4烷基，
卤素基团，以及
羟基；
(vi)R3和R4中的每一个独立地选自
氢，
C1-C3直链、支链和环状烷基，
C1-C3直链、支链和环状羟烷基，以及
C1-C3直链、支链和环状卤代烷基，或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或羰基；
(vii)R5和R6中的每一个独立地选自
氢，
羟基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，以及
-OC(O)C1-C4直链、支链和环状烷基；并且
(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自
氢，
C1-C4直链、支链和环状烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基。
在一些实施方案中，R3和R4中的每一个为氢。
在一些实施方案中，R5和R6中的每一个独立地选自氢和羟基。
在一些实施方案中，R5和R6中的一个为氢并且另一个为羟基。
在一些实施方案中，各R1独立地选自卤素基团。
在一些实施方案中，各R1为氟。
在一些实施方案中，各R2独立地选自卤素基团和甲基。
在一些实施方案中，各R2独立地选自氟和甲基。
在一些实施方案中，各R2独立地为氟。
在一些实施方案中，各R2独立地为甲基。
在一些实施方案中，m为0、1或2。
在一些实施方案中，m为0。
在一些实施方案中，m为1或2。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，n为0、1或2。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，Y为任选地被选自C1-C4烷基、卤素基团和羟基的至少一个基团取代的二价乙基。
在一些实施方案中，Y为-CH2CH2-，在本文也称为“二价乙基”。
在一些实施方案中，Y为-CH2CH(CH3)-。
在一些实施方案中，Y为被选自卤素基团和羟基的一个或两个基团取代的二价乙基。
在一些实施方案中，Y为被一个卤素取代的二价乙基。
在一些实施方案中，Y为被一个氟取代的二价乙基。
在一些实施方案中，Y为被一个氯取代的二价乙基。
在一些实施方案中，Y为被两个卤素基团取代的二价乙基。
在一些实施方案中，Y为被两个氟基团取代的二价乙基。
在一些实施方案中，Y为被两个氯基团取代的二价乙基。
在一些实施方案中，Y为被一个氟和一个氯取代的二价乙基。
在一些实施方案中，Y为被一个羟基取代的二价乙基。
在一些实施方案中，m为2，n为1并且Y为二价乙基。在一些实施方案中，m为2，n为1，R5和R6中的一个为氢并且另一个为羟基，并且Y为二价乙基。在一些实施方案中，m为2，n为1，各R1独立地选自卤素基团，R2选自卤素基团，并且Y为二价乙基。在一些实施方案中，m为2，n为1，各R1独立地选自卤素基团，R2选自卤素基团，R5和R6中的一个为氢并且另一个为羟基，并且Y为二价乙基。
在一些实施方案中，m为0，n为1，并且Y为二价乙基。在一些实施方案中，m为0，n为1，R5和R6中的一个为氢并且另一个为羟基，并且Y为二价乙基。在一些实施方案中，m为0，n为1，R2选自卤素基团，并且Y为二价乙基。在一些实施方案中，m为0，n为1，R2选自卤素基团，R5和R6中的一个为氢并且另一个为羟基，并且Y为二价乙基。
在一些实施方案中，至少一种实体选自式(II)化合物：
Figure BDA0003215934100000421
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
氰基，
甲基，
环丙基，
异丙基，
C2-C3直链和支链烯基，
羟丙基，
甲氧基，
二氢呋喃基团，以及
呋喃基团；
(ii)各R2独立地选自
氟，
氰基，以及
甲基；
(iii)m选自0、1、2和3；
(iv)n选自0、1和2；并且
(v)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基：
氟，
甲基，以及
羟基。
在一些实施方案中，本公开的至少一种实体选自式(IIIa)化合物、式(IIIb)化合物、式(IIIc)化合物：
Figure BDA0003215934100000441
前述中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
氟，
氯，
溴，
氰基，
甲基，
环丙基，
乙基，
羟丙基，
异丙基，
丙烯-2-基，
二氢呋喃，
呋喃，以及
甲氧基；
(ii)各R2独立地选自
氟，
溴，
氰基，以及
甲基；并且
(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基：
氟，
甲基，以及
羟基。
在一些实施方案中，本公开的至少一种实体选自表1中所描绘的化合物1至135。表1中的化合物中的波浪线(即，
Figure BDA0003215934100000451
)描绘两个原子之间的键，并且指示分子集合(诸如外消旋混合物、顺式/反式异构体或(E)/(Z)异构体)的混合立体化学的位置。与表1中的化合物中的原子相邻的星号(例如，
Figure BDA0003215934100000452
)指示分子中的手性位置。
表1.化合物1至135
Figure BDA0003215934100000461
Figure BDA0003215934100000471
Figure BDA0003215934100000481
Figure BDA0003215934100000491
Figure BDA0003215934100000501
Figure BDA0003215934100000511
Figure BDA0003215934100000521
Figure BDA0003215934100000531
Figure BDA0003215934100000541
Figure BDA0003215934100000551
Figure BDA0003215934100000561
Figure BDA0003215934100000571
Figure BDA0003215934100000581
Figure BDA0003215934100000591
本公开的一些实施方案包括化合物1至135或式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的衍生物。在一些实施方案中，衍生物为硅衍生物，其中选自化合物1至135或式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的化合物中的至少一个碳原子已经被硅置换。在一些实施方案中，衍生物为硼衍生物，其中选自化合物1至135或式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的化合物中的至少一个碳原子已经被硼置换。在其他实施方案中，衍生物为磷衍生物，其中选自化合物1至135或式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的化合物中的至少一个碳原子已经被磷置换。由于硅、硼和磷的一般特性类似于碳的那些特性，因此通过硅、硼或磷置换碳可以产生具有与含有碳的初始化合物类似的生物活性的化合物。
在一些实施方案中，衍生物为硅衍生物，其中选自化合物1至135或式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的化合物中的一个碳原子已经被硅或硅衍生物(例如-Si(CH3)2-或-Si(OH)2-)置换。被硅置换的碳可以是非芳族碳。在其他实施方案中，氟已经被硅衍生物(例如-Si(CH3)3)置换。在一些实施方案中，本公开的硅衍生物可包括被氘置换的一个或多个氢原子。在一些实施方案中，选自化合物1至135或式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的化合物的硅衍生物可具有掺入杂环中的硅。
在一些实施方案中，化合物1至135或式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的硅衍生物的实例包括以下化合物：
Figure BDA0003215934100000601
在一些实施方案中，化合物1至135或式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的硼衍生物的实例包括以下化合物：
Figure BDA0003215934100000602
在一些实施方案中，化合物1至135或式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的磷衍生物的实例包括以下化合物：
Figure BDA0003215934100000611
本公开的另一方面提供药物组合物，其包含根据选自式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的任一式的至少一种化合物以及化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，向有需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含选自式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)以及化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物的至少一种化合物。
药物组合物还可包含至少一种药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载剂选自药学上可接受的媒介物和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载剂选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂。
还应了解，本公开的药物组合物可以用于组合疗法中；即，本文所述的药物组合物还可包含至少一种另外的活性治疗剂。可替代地，药物组合物可以作为单独组合物与包含至少一种其他活性治疗剂的组合物同时、在其之前或之后施用，所述药物组合物包含选自式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物的至少一种化合物。在一些实施方案中，药物组合物可以作为单独组合物与包含至少一种其他活性治疗剂的组合物同时、在其之前或之后施用，所述药物组合物包含选自化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物的至少一种化合物。
如上文所描述，本文所公开的药物组合物可任选地进一步包含至少一种药学上可接受的载剂。至少一种药学上可接受的载剂可选自佐剂和媒介物。如本文所用，至少一种药学上可接受的载剂包括任何以及所有适合于期望特定剂型的溶剂、稀释剂、其他液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂以及润滑剂。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005年版,D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,以及Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology编J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York公开了用于配制药物组合物的各种载剂以及用于其制备的已知技术。除非任何常规载剂诸如通过产生任何不期望的生物效应或另外以有害方式与药物组合物的的任何其他组分相互作用而与本公开化合物不相容，否则其使用涵盖在本公开的范围内。适合的药学上可接受的载剂的非限制性实例包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白(诸如人血清白蛋白)，缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)，饱和植物脂肪酸、水、盐和电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)的偏甘油酯混合物，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸盐，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，羊毛脂，糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)，淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)，纤维素以及其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠和乙酸纤维素钠)，粉末黄蓍胶，麦芽，明胶，滑石，赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)，油(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)，二醇(诸如丙二醇和聚乙二醇)，酯(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)，琼脂，缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)，褐藻酸，无热原水，等张盐水，林格氏溶液，乙醇，磷酸盐缓冲溶液，无毒相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，防腐剂以及抗氧化剂。
在本公开的一些实施方案中，本文所述的化合物和药物组合物用于治疗FSGS和/或NDKD。在一些实施方案中，FSGS是由APOL1介导的。在一些实施方案中，NDKD是由APOL1介导的。
在一些实施方案中，本公开的方法包括向有需要的患者施用选自以下的至少一种实体：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，式I化合物选自化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，所述有需要的患者具有APOL1遗传变体，即G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del。
本公开的另一方面提供抑制APOL1活性的方法，其包括使所述APOL1与选自以下的至少一种实体接触：式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，抑制APOL1活性的方法包括使所述APOL1与选自以下的至少一种实体接触：化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。
化合物2的固体形式
在一些实施方案中，选自式(I)化合物的至少一种实体为化合物2。化合物2可以描绘如下：
Figure BDA0003215934100000641
在一些实施方案中，化合物2为非晶形固体。在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，化合物2呈以下的形式：形式A、水合物形式A、水合物形式B、水合物形式C、水合物形式C、水合物形式D、水合物形式E、化合物2MTBE溶剂化物、化合物2DMF溶剂化物，或前述中的任何两者或更多者的混合物。
化合物2的形式A
在一些实施方案中，化合物2呈形式A的形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的形式A的形式。在一些实施方案中，形式A的特征在于基本上类似于图1中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在以下2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。
在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2以及29.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2以及29.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2以及29.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2以及29.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十二个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少二十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、24.0±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.7±0.2以及28.6±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物2的形式A。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的形式A的形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈形式A的形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，形式A的特征在于基本上类似于图5中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，形式A的特征在于在202℃处具有峰的DSC曲线。
在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.7±0.2ppm、154.4±0.2ppm、127.8±0.2ppm、125.2±0.2ppm、102.0±0.2ppm、59.3±0.2ppm、38.9±0.2ppm以及24.4±0.2ppm。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.7±0.2ppm、154.4±0.2ppm、127.8±0.2ppm、125.2±0.2ppm、102.0±0.2ppm、59.3±0.2ppm、38.9±0.2ppm以及24.4±0.2ppm。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.7±0.2ppm、154.4±0.2ppm、127.8±0.2ppm、125.2±0.2ppm、102.0±0.2ppm、59.3±0.2ppm、38.9±0.2ppm以及24.4±0.2ppm。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少四个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.7±0.2ppm、154.4±0.2ppm、127.8±0.2ppm、125.2±0.2ppm、102.0±0.2ppm、59.3±0.2ppm、38.9±0.2ppm以及24.4±0.2ppm。在一些实施方案中，形式A的特征在于在以下处具有信号的13CNMR光谱：178.7±0.2ppm、154.4±0.2ppm、127.8±0.2ppm、125.2±0.2ppm、102.0±0.2ppm、59.3±0.2ppm、38.9±0.2ppm以及24.4±0.2ppm。
在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-116.0±0.2ppm、-119.7±0.2ppm以及-138.1±0.2ppm。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-116.0±0.2ppm、-119.7±0.2ppm以及-138.1±0.2ppm。在一些实施方案中，形式A的特征在于在以下处具有信号的19F NMR光谱：-116.0±0.2ppm、-119.7±0.2ppm以及-138.1±0.2ppm。
在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的1％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的2％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的5％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的10％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的15％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的20％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的25％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的30％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的35％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的45％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的50％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的55％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的60％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的65％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的70％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的75％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的80％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的85％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的90％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的95％至99％的形式A组成。
化合物2的水合物形式A
在一些实施方案中，化合物2呈水合物形式A的形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的水合物形式A的形式。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于基本上类似于图7中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2以及25.5±0.2。
在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2以及25.5±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2以及25.5±0.2。
在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十二个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少十九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：6.2±0.2、12.2±0.2、12.4±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2、25.5±0.2以及27.2±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物2的水合物形式A。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的水合物形式A的形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈水合物形式A的形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于基本上类似于图11中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少一个温度处具有峰的DSC曲线：97℃、137℃、164℃、185℃以及222℃。
在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：177.5±0.2ppm、157.7±0.2ppm、128.9±0.2ppm、95.4±0.2ppm、36.9±0.2ppm、23.0±0.2ppm以及22.3±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：177.5±0.2ppm、157.7±0.2ppm、128.9±0.2ppm、95.4±0.2ppm、36.9±0.2ppm、23.0±0.2ppm以及22.3±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：177.5±0.2ppm、157.7±0.2ppm、128.9±0.2ppm、95.4±0.2ppm、36.9±0.2ppm、23.0±0.2ppm以及22.3±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少四个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：177.5±0.2ppm、157.7±0.2ppm、128.9±0.2ppm、95.4±0.2ppm、36.9±0.2ppm、23.0±0.2ppm以及22.3±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少五个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：177.5±0.2ppm、157.7±0.2ppm、128.9±0.2ppm、95.4±0.2ppm、36.9±0.2ppm、23.0±0.2ppm以及22.3±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少六个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：177.5±0.2ppm、157.7±0.2ppm、128.9±0.2ppm、95.4±0.2ppm、36.9±0.2ppm、23.0±0.2ppm以及22.3±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在以下处具有信号的13C NMR光谱：177.5±0.2ppm、157.7±0.2ppm、128.9±0.2ppm、95.4±0.2ppm、36.9±0.2ppm、23.0±0.2ppm以及22.3±0.2ppm。
在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-113.8±0.2ppm、-125.8±0.2ppm以及-132.8±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-113.8±0.2ppm、-125.8±0.2ppm以及-132.8±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式A的特征在于在以下处具有信号的19F NMR光谱：-113.8±0.2ppm、-125.8±0.2ppm以及-132.8±0.2ppm。
在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的1％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的2％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的5％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的10％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的15％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的20％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的25％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的30％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的35％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的45％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的50％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的55％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的60％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的65％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的70％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的75％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的80％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的85％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的90％至99％的水合物形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的95％至99％的水合物形式A组成。
化合物2的水合物形式B
在一些实施方案中，化合物2呈水合物形式B的形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的水合物形式B的形式。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于基本上类似于图12中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在以下处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。
在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2以及19.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2以及19.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2以及19.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2以及19.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2以及19.1±0.2。
在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少十一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少十二个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少十三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少十四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少十五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2、26.8±0.2以及29.4±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物2的水合物形式B。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的水合物形式B的形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈水合物形式B的形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-117.0±0.2ppm、-119.1±0.2ppm以及-137.7±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-117.0±0.2ppm、-119.1±0.2ppm以及-137.7±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式B的特征在于在以下处具有信号的19F NMR光谱：-117.0±0.2ppm、-119.1±0.2ppm以及-137.7±0.2ppm。
在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的1％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的2％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的5％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的10％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的15％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的20％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的25％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的30％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的35％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的45％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的50％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的55％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的60％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的65％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的70％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的75％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的80％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的85％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的90％至99％的水合物形式B组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的95％至99％的水合物形式B组成。
在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，化合物2为结晶固体，所述结晶固体包含相对于结晶固体化合物2的总重量的60％至99.9％的水合物形式A以及相对于结晶固体化合物2的总重量的0.1％至40％的水合物形式B。在一些实施方案中，结晶固体包含相对于结晶固体化合物2的总重量的70％至95％的水合物形式A以及相对于结晶固体化合物2的总重量的5％至30％的水合物形式B。在一些实施方案中，结晶固体包含相对于结晶固体化合物2的总重量的80％至90％的水合物形式A以及相对于结晶固体化合物2的总重量的10％至20％的水合物形式B。
化合物2的水合物形式C
在一些实施方案中，化合物2呈水合物形式C的形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的水合物形式C的形式。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于基本上类似于图14中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。
在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少十一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少十二个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少十三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少十四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少十五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2以及24.9±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物2的水合物形式C。在一些实施方案中，组合物还包含化合物2的水合物形式A。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的水合物形式C的形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈水合物形式C的形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于基本上类似于图18中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少一个温度处具有峰的DSC曲线：112℃、145℃以及189℃。
在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.2±0.2ppm、127.2±0.2ppm、116.9±0.2ppm、71.6±0.2ppm、57.6±0.2ppm、49.6±0.2ppm、35.5±0.2ppm以及20.0±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.2±0.2ppm、127.2±0.2ppm、116.9±0.2ppm、71.6±0.2ppm、57.6±0.2ppm、49.6±0.2ppm、35.5±0.2ppm以及20.0±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.2±0.2ppm、127.2±0.2ppm、116.9±0.2ppm、71.6±0.2ppm、57.6±0.2ppm、49.6±0.2ppm、35.5±0.2ppm以及20.0±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少四个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.2±0.2ppm、127.2±0.2ppm、116.9±0.2ppm、71.6±0.2ppm、57.6±0.2ppm、49.6±0.2ppm、35.5±0.2ppm以及20.0±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在以下处具有信号的13C NMR光谱：178.2±0.2ppm、127.2±0.2ppm、116.9±0.2ppm、71.6±0.2ppm、57.6±0.2ppm、49.6±0.2ppm、35.5±0.2ppm以及20.0±0.2ppm。
在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-109.9±0.2ppm、-111.5±0.2ppm、-113.0±0.2、-120.9±0.2、-121.8±0.2以及-123.4±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-109.9±0.2ppm、-111.5±0.2ppm、-113.0±0.2、-120.9±0.2、-121.8±0.2以及-123.4±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-109.9±0.2ppm、-111.5±0.2ppm、-113.0±0.2、-120.9±0.2、-121.8±0.2以及-123.4±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少四个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-109.9±0.2ppm、-111.5±0.2ppm、-113.0±0.2、-120.9±0.2、-121.8±0.2以及-123.4±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在选自以下的至少五个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-109.9±0.2ppm、-111.5±0.2ppm、-113.0±0.2、-120.9±0.2、-121.8±0.2以及-123.4±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式C的特征在于在以下处具有信号的19F NMR光谱：-109.9±0.2ppm、-111.5±0.2ppm、-113.0±0.2、-120.9±0.2、-121.8±0.2以及-123.4±0.2ppm。
在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的1％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的2％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的5％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的10％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的15％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的20％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的25％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的30％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的35％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的45％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的50％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的55％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的60％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的65％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的70％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的75％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的80％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的85％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的90％至99％的水合物形式C组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的95％至99％的水合物形式C组成。
化合物2的水合物形式D
在一些实施方案中，化合物2呈水合物形式D的形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的水合物形式D的形式。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于基本上类似于图19中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2以及15.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2以及15.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2以及15.2±0.2。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2以及15.2±0.2。
在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.6±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.5±0.2以及19.0±0.2。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.6±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.5±0.2以及19.0±0.2。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.6±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.5±0.2以及19.0±0.2。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.6±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.5±0.2以及19.0±0.2。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.6±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.5±0.2以及19.0±0.2。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.6±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.5±0.2以及19.0±0.2。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.6±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.5±0.2以及19.0±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物2的水合物形式D。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的水合物形式D的形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈水合物形式D的形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于基本上类似于图21中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，水合物形式D的特征在于在选自以下的至少一个温度处具有峰的DSC曲线：121℃、148℃、176℃以及196℃。
在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的1％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的2％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的5％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的10％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的15％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的20％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的25％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的30％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的35％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的45％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的50％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的55％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的60％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的65％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的70％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的75％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的80％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的85％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的90％至99％的水合物形式D组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的95％至99％的水合物形式D组成。
化合物2的水合物形式E
在一些实施方案中，化合物2呈水合物形式E的形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的水合物形式E的形式。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于基本上类似于图22中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、14.3±0.2以及18.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、14.3±0.2以及18.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、14.3±0.2以及18.9±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、14.3±0.2以及18.9±0.2。
在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物2的水合物形式E。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的水合物形式E的形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈水合物形式E的形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于基本上类似于图24中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，水合物形式E的特征在于在选自以下的至少一个温度处具有峰的DSC曲线：107℃、127℃、150℃、177℃以及195℃。
在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的1％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的2％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的5％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的10％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的15％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的20％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的25％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的30％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的35％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的45％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的50％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的55％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的60％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的65％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的70％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的75％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的80％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的85％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的90％至99％的水合物形式E组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的95％至99％的水合物形式E组成。
化合物2的水合物形式F
在一些实施方案中，化合物2呈水合物形式F的形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的水合物形式F的形式。在一些实施方案中，水合物形式F的特征在于基本上类似于图25中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，水合物形式F的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2以及11.4±0.2。在一些实施方案中，水合物形式F的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2以及11.4±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物2的水合物形式F。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的水合物形式F的形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈水合物形式F的形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，水合物形式F的特征在于基本上类似于图27中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，水合物形式F的特征在于在选自以下的至少一个温度处具有峰的DSC曲线：174℃、177℃以及197℃。
在一些实施方案中，化合物2为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的1％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的2％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的5％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的10％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的15％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的20％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的25％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的30％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的35％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的45％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的50％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的55％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的60％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的65％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的70％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的75％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的80％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的85％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的90％至99％的水合物形式F组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物2的总重量的95％至99％的水合物形式F组成。
化合物2的MTBE溶剂化物形式
在一些实施方案中，化合物2呈MTBE溶剂化物形式的形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的MTBE溶剂化物形式的形式。在一些实施方案中，MTBE溶剂化物形式的特征在于基本上类似于图28中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，MTBE溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.0±0.2、6.8±0.2、8.4±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2以及20.2±0.2。在一些实施方案中，MTBE溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.0±0.2、6.8±0.2、8.4±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2以及20.2±0.2。在一些实施方案中，MTBE溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.0±0.2、6.8±0.2、8.4±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2以及20.2±0.2。在一些实施方案中，MTBE溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.0±0.2、6.8±0.2、8.4±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2以及20.2±0.2。在一些实施方案中，MTBE溶剂化物形式的特征在于在至少以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：6.0±0.2、6.8±0.2、8.4±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2以及20.2±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物,其包含化合物2的MTBE溶剂化物形式。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的MTBE溶剂化物形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈MTBE溶剂化物形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，MTBE溶剂化物形式的特征在于基本上类似于图30中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，MTBE溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少一个温度处具有峰的DSC曲线：131℃、148℃以及193℃。
化合物2的DMF溶剂化物形式
在一些实施方案中，化合物2呈DMF溶剂化物形式的形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的DMF溶剂化物形式的形式。在一些实施方案中，DMF溶剂化物形式的特征在于基本上类似于图31中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，DMF溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：15.3±0.2、18.0±0.2以及20.1±0.2。在一些实施方案中，DMF溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：15.3±0.2、18.0±0.2以及20.1±0.2。在一些实施方案中，DMF溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.6±0.2、9.3±0.2、15.3±0.2、18.0±0.2以及20.1±0.2。在一些实施方案中，DMF溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.6±0.2、9.3±0.2、15.3±0.2、18.0±0.2以及20.1±0.2。在一些实施方案中，DMF溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.6±0.2、9.3±0.2、15.3±0.2、18.0±0.2以及20.1±0.2。在一些实施方案中，DMF溶剂化物形式的特征在于在至少以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：5.6±0.2、9.3±0.2、15.3±0.2、18.0±0.2以及20.1±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物2的DMF溶剂化物形式。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的DMF溶剂化物形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈DMF溶剂化物形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，DMF溶剂化物形式的特征在于基本上类似于图33中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，DMF溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少一个温度处具有峰的DSC曲线：101℃、110℃以及190℃。
化合物2的非晶形式
在一些实施方案中，化合物2呈非晶形式。在一些实施方案中，化合物2呈基本上纯的非晶形式的形式。在一些实施方案中，化合物2的非晶形式的特征在于基本上类似于图34中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物2的非晶形式。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的非晶形式的化合物2。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈非晶形式的化合物2组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，非晶形式的特征在于基本上类似于图37中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，非晶形式的特征在于具有87℃的玻璃转化的DSC曲线。
在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：174.7±0.2ppm、161.3±0.2ppm、130.2±0.2ppm、120.9±0.2ppm、74.7±0.2ppm以及20.5±0.2ppm。在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：174.7±0.2ppm、161.3±0.2ppm、130.2±0.2ppm、120.9±0.2ppm、74.7±0.2ppm以及20.5±0.2ppm。在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：174.7±0.2ppm、161.3±0.2ppm、130.2±0.2ppm、120.9±0.2ppm、74.7±0.2ppm以及20.5±0.2ppm。在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在选自以下的至少四个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：174.7±0.2ppm、161.3±0.2ppm、130.2±0.2ppm、120.9±0.2ppm、74.7±0.2ppm以及20.5±0.2ppm。在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在选自以下的至少五个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：174.7±0.2ppm、161.3±0.2ppm、130.2±0.2ppm、120.9±0.2ppm、74.7±0.2ppm以及20.5±0.2ppm。在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在以下处具有信号的13C NMR光谱：174.7±0.2ppm、161.3±0.2ppm、130.2±0.2ppm、120.9±0.2ppm、74.7±0.2ppm以及20.5±0.2ppm。
在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-122.4±0.2ppm和-131.1±0.2ppm。在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在以下处具有信号的19F NMR光谱：-122.4±0.2ppm和-131.1±0.2ppm。
化合物87的固体形式
在一些实施方案中，选自式(I)化合物的至少一种实体为化合物87。化合物87可描绘如下：
Figure BDA0003215934100001001
在一些实施方案中，化合物87为非晶形固体。在一些实施方案中，化合物87为结晶固体。在一些实施方案中，化合物87呈以下的形式：形式A、水合物形式、IPAc溶剂化物，或前述中的任何两者或更多者的混合物。
化合物87的形式A
在一些实施方案中，化合物87呈形式A的形式。在一些实施方案中，化合物87呈基本上纯的形式A的形式。在一些实施方案中，形式A的特征在于基本上类似于图38中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在以下2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。
在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十二个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少十九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。在一些实施方案中，形式A的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.0±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、24.5±0.2、25.2±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2以及27.8±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物87的形式A。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的形式A的形式的化合物87。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈形式A的形式的化合物87组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，形式A的特征在于基本上类似于图42中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，形式A的特征在于具有157℃的熔融起点与在160℃处的峰的DSC曲线。
在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：128.3±0.2ppm、122.0±0.2ppm、58.4±0.2ppm以及38.4±0.2ppm。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：128.3±0.2ppm、122.0±0.2ppm、58.4±0.2ppm以及38.4±0.2ppm。在一些实施方案中，形式A的特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：128.3±0.2ppm、122.0±0.2ppm、58.4±0.2ppm以及38.4±0.2ppm。在一些实施方案中，形式A的特征在于在以下值处具有信号的13C NMR光谱：128.3±0.2ppm、122.0±0.2ppm、58.4±0.2ppm以及38.4±0.2ppm。
在一些实施方案中，形式A的特征在于在-110.9±0.2ppm处具有信号的19F NMR光谱。
在一些实施方案中，化合物87为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的1％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的2％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的5％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的10％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的15％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的20％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的25％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的30％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的35％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的45％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的50％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的55％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的60％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的65％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的70％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的75％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的80％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的85％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的90％至99％的形式A组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的95％至99％的形式A组成。
化合物87的水合物形式
在一些实施方案中，化合物87呈水合物形式的形式。在一些实施方案中，化合物87呈基本上纯的水合物形式的形式。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于基本上类似于图43中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。
在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十二个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少十九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十二个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少二十九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在以下2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、15.8±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、22.0±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、26.0±0.2、26.1±0.2、26.3±0.2、26.4±0.2、26.7±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、28.6±0.2以及28.7±0.2。
在一些实施方案中，化合物87的水合物形式具有表征如下的单晶体晶胞：
Figure BDA0003215934100001131
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物87的水合物形式。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的水合物形式的化合物87。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈水合物形式的化合物87组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，水合物形式的特征在于基本上类似于图47中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少一个温度处具有峰的DSC曲线：86℃和158℃。
在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：133.5±0.2ppm、119.8±0.2ppm、74.2±0.2ppm、56.4±0.2ppm以及18.7±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：133.5±0.2ppm、119.8±0.2ppm、74.2±0.2ppm、56.4±0.2ppm以及18.7±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：133.5±0.2ppm、119.8±0.2ppm、74.2±0.2ppm、56.4±0.2ppm以及18.7±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在选自以下的至少四个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：133.5±0.2ppm、119.8±0.2ppm、74.2±0.2ppm、56.4±0.2ppm以及18.7±0.2ppm。在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在以下处具有信号的13C NMR光谱：133.5±0.2ppm、119.8±0.2ppm、74.2±0.2ppm、56.4±0.2ppm以及18.7±0.2ppm。
在一些实施方案中，水合物形式的特征在于在-113.6±0.2ppm处具有信号的19FNMR光谱。
在一些实施方案中，化合物87为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的1％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的2％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的5％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的10％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的15％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的20％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的25％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的30％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的35％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的45％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的50％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的55％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的60％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的65％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的70％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的75％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的80％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的85％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的90％至99％的水合物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的95％至99％的水合物形式组成。
化合物87的IPAc溶剂化物
在一些实施方案中，化合物87呈IPAc溶剂化物形式的形式。在一些实施方案中，化合物87呈基本上纯的IPAc溶剂化物形式的形式。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于基本上类似于图49中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.0±0.2以及23.1±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.0±0.2以及23.1±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.0±0.2以及23.1±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.0±0.2以及23.1±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.0±0.2以及23.1±0.2。
在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十一个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十二个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十四个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十六个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十七个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十八个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十九个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少二十个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在以下度2θ处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、14.4±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2以及27.5±0.2。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物87的IPAc溶剂化物形式。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的IPAc溶剂化物形式的化合物87。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈IPAc溶剂化物形式的化合物87组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于基本上类似于图54中的所述DSC曲线的DSC曲线。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在116℃处具有至少一个峰的DSC曲线。
在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少四个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少五个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少六个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少七个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少八个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少九个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十一个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十二个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十四个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十五个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十六个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十七个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十八个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少十九个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少二十个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在以下处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。
在一些实施方案中，IPAc溶剂化物形式的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-107.1±0.2ppm、-107.4±0.2ppm、-108.0±0.2ppm、-114.5±0.2ppm、-115.0±0.2ppm以及-116.2±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-107.1±0.2ppm、-107.4±0.2ppm、-108.0±0.2ppm、-114.5±0.2ppm、-115.0±0.2ppm以及-116.2±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物的特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-107.1±0.2ppm、-107.4±0.2ppm、-108.0±0.2ppm、-114.5±0.2ppm、-115.0±0.2ppm以及-116.2±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物的特征在于在选自以下的至少四个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-107.1±0.2ppm、-107.4±0.2ppm、-108.0±0.2ppm、-114.5±0.2ppm、-115.0±0.2ppm以及-116.2±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物的特征在于在选自以下的至少五个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-107.1±0.2ppm、-107.4±0.2ppm、-108.0±0.2ppm、-114.5±0.2ppm、-115.0±0.2ppm以及-116.2±0.2ppm。在一些实施方案中，IPAc溶剂化物的特征在于在以下处具有信号的19F NMR光谱：-107.1±0.2ppm、-107.4±0.2ppm、-108.0±0.2ppm、-114.5±0.2ppm、-115.0±0.2ppm以及-116.2±0.2ppm。
在一些实施方案中，化合物87为结晶固体。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的1％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的2％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的5％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的10％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的15％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的20％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的25％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的30％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的35％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的45％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的50％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的55％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的60％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的65％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的70％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的75％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的80％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的85％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的90％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。在一些实施方案中，结晶固体由相对于结晶固体化合物87的总重量的95％至99％的IPAc溶剂化物形式组成。
化合物87的非晶形式
在一些实施方案中，化合物87呈非晶形式。在一些实施方案中，化合物87呈基本上纯的非晶形式的形式。在一些实施方案中，化合物87的非晶形式的特征在于基本上类似于图56中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含化合物87的非晶形式。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含呈基本上纯的非晶形式的化合物87。在一些实施方案中，本文公开一种组合物，其包含基本上由呈非晶形式的化合物87组成的至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：119.5±0.2ppm、37.2±0.2ppm以及21.2±0.2ppm。在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在选自以下的至少两个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：119.5±0.2ppm、37.2±0.2ppm以及21.2±0.2ppm。在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在以下处具有信号的13C NMR光谱：119.5±0.2ppm、37.2±0.2ppm以及21.2±0.2ppm。
在一些实施方案中，非晶形式的特征在于在-114.1ppm处具有信号的19F NMR光谱。
非限制性示例性实施方案
1.至少一种实体，其选自式(I)化合物：
Figure BDA0003215934100001271
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
羟基，
硫醇基，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，
-NHC(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，
苄氧基、苄基氨基或苄硫基，
3至6元杂环烯基，
3至6元杂环烷基，以及
5和6元杂芳基；或
两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C4-C8环烷基、芳基或杂芳基；
(ii)各R2独立地选自
卤素基团，
羟基，
硫醇基，
氨基，
氰基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C4直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，
-NHC(O)NH杂芳基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C2-C4直链、支链和环状烯基，
C1-C4直链、支链和环状羟烷基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状硫烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代硫烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基；
(iii)m选自0、1、2、3和4；
(iv)n选自0、1、2、3、4和5；
(v)Y选自二价C1-C8直链和支链烷基、二价C1-C8直链和支链烷氧基、二价C1-C8直链和支链氨基烷基，以及二价C1-C8直链和支链硫烷基，其中所述二价烷基、二价烷氧基、二价氨基烷基以及二价硫烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
C1-C6烷基，
芳基，
杂芳基，
卤素基团，
羟基，以及
氨基；
(vi)R3和R4中的每一个独立地选自
氢，
羟基，
硫醇基，
氨基，
卤素基团，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或羰基；
(vii)R5和R6中的每一个独立地选自
氢，
硫醇基，
氨基，
卤素基团，
羟基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，以及
-NHC(O)NH杂芳基；并且
(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自
氢，
C1-C6直链、支链和环状烷基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，以及
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基。
2.至少一种实体，其选自式(I)化合物：
Figure BDA0003215934100001341
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
羟基，
氰基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C2-C4直链、支链和环状烯基，
C1-C4直链、支链和环状羟烷基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基，
苄氧基，
3至6元杂环烯基，
3至6元杂环烷基，以及
5和6元杂芳基；
(ii)各R2独立地选自
卤素基团，
氰基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基；
(iii)m选自0、1、2、3和4；
(iv)n选自0、1、2、3、4和5；
(v)Y选自二价C1-C8直链和支链烷基以及二价C1-C8直链和支链环状硫烷基，其中所述二价烷基和二价硫烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
C1-C4烷基，
卤素基团，以及
羟基；
(vi)R3和R4中的每一个独立地选自
氢，
C1-C3直链、支链和环状烷基，
C1-C3直链、支链和环状羟烷基，以及
C1-C3直链、支链和环状卤代烷基，或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或羰基；
(vii)R5和R6中的每一个独立地选自
氢，
羟基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，以及
-OC(O)C1-C4直链、支链和环状烷基；并且
(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自
氢，
C1-C4直链、支链和环状烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基。
3.如实施方案2所述的至少一种实体，其中R3为氢并且R4为氢。
4.如实施方案1至3中任一项所述的至少一种实体，其中各R5和R6独立地选自氢和羟基。
5.如实施方案1至4中任一项所述的至少一种实体，其中各R1独立地选自卤素基团。
6.如实施方案1至5中任一项所述的至少一种实体，其中各R1为氟。
7.如实施方案1至6中任一项所述的至少一种实体，其中各R2独立地选自氟和甲基。
8.如实施方案1至7中任一项所述的至少一种实体，其中m为1或2。
9.如实施方案1至8中任一项所述的至少一种实体，其中m为2。
10.如实施方案1至9中任一项所述的至少一种实体，其中n为1或2。
11.如实施方案1至10中任一项所述的至少一种实体，其中n为1。
12.如实施方案1至11中任一项所述的至少一种实体，其中Y为任选地被选自C1-C4烷基、卤素基团和羟基的至少一个基团取代的二价乙基。
13.如实施方案1至12中任一项所述的至少一种实体，其中Y为二价乙基。
14.如实施方案1至13中任一项所述的至少一种实体，其中Y为-CH2CH(CH3)-。
15.如实施方案1至14中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被选自卤素基团和羟基的一个或两个基团取代的二价乙基。
16.如实施方案1至12以及15中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被一个卤素取代的二价乙基。
17.如实施方案15和16中任一项所述的至少一种实体，其中所述卤素为氟。
18.如实施方案15和16中任一项所述的至少一种实体，其中所述卤素为氯。
19.如实施方案1至12以及15中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被两个卤素基团取代的二价乙基。
20.如实施方案19所述的至少一种实体，其中所述卤素基团为氟。
21.如实施方案19所述的至少一种实体，其中所述卤素基团为氯。
22.如实施方案19所述的至少一种实体，其中所述卤素基团为氟和氯。
23.如实施方案1至12以及15中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被一个羟基取代的二价乙基。
24.如实施方案1至11中任一项所述的至少一种实体，其中Y为任选地被选自C1-C4烷基、卤素基团和羟基的至少一个基团取代的二价硫甲基。
25.如实施方案1至11以及24中任一项所述的至少一种实体，其中Y为二价硫甲基。
26.至少一种实体，其选自式II化合物：
Figure BDA0003215934100001391
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
氰基，
甲基，
环丙基，
异丙基，
C2-C3直链和支链烯基，
羟丙基，
甲氧基，
二氢呋喃基团，以及
呋喃基团；
(ii)各R2独立地选自
氟，
氰基，以及
甲基；
(iii)m选自0、1、2和3；
(iv)n选自0、1和2；并且
(v)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：
氟，
甲基，以及
羟基。
27.如实施方案1或26所述的至少一种实体，其选自式IIIa化合物：
Figure BDA0003215934100001411
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
氟，
氯，
溴，
氰基，
甲基，
环丙基，
乙基，
羟丙基，
异丙基，
丙烯-2-基，
二氢呋喃，
呋喃，以及
甲氧基；
(ii)各R2独立地选自
氟，
溴，
氰基，以及
甲基；并且
(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：
氟，
甲基，以及
羟基。
28.如实施方案1或26所述的至少一种实体，其选自式IIIb化合物：
Figure BDA0003215934100001421
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
氟，
氯，
溴，
氰基，
甲基，
环丙基，
乙基，
羟丙基，
异丙基，
丙烯-2-基，
二氢呋喃，
呋喃，以及
甲氧基；
(ii)各R2独立地选自
氟，
溴，
氰基，以及
甲基；并且
(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：
氟，
甲基，以及
羟基。
29.如实施方案1或26所述的至少一种实体，其选自式IIIc化合物：
Figure BDA0003215934100001441
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
氟，
氯，
溴，
氰基，
甲基，
环丙基，
乙基，
羟丙基，
异丙基，
丙烯-2-基，
二氢呋喃，
呋喃，以及
甲氧基；
(ii)各R2独立地选自
氟，
溴，
氰基，以及
甲基；并且
(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：
氟，
甲基，以及
羟基。
30.至少一种实体，其选自：
Figure BDA0003215934100001461
Figure BDA0003215934100001471
Figure BDA0003215934100001481
Figure BDA0003215934100001491
Figure BDA0003215934100001501
Figure BDA0003215934100001511
Figure BDA0003215934100001521
Figure BDA0003215934100001531
Figure BDA0003215934100001541
Figure BDA0003215934100001551
Figure BDA0003215934100001561
Figure BDA0003215934100001571
Figure BDA0003215934100001581
Figure BDA0003215934100001591
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。
31.一种药物组合物，其包含如实施方案1至30中任一项所述的至少一种实体以及药学上可接受的载剂。
32.一种治疗局灶节段性肾小球硬化和/或非糖尿病性肾病的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案1至30中任一项所述的至少一种实体或如实施方案31所述的药物组合物。
33.如实施方案32所述的方法，其中所述局灶节段性肾小球硬化和/或非糖尿病性肾病与APOL1相关。
34.如实施方案33所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的至少一种APOL1遗传变体相关：G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del。
35.如实施方案33所述的方法，其中所述APOL1与G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del相关。
36.一种抑制APOL1活性的方法，其包括使所述APOL1与如实施方案1至30中任一项所述的至少一种实体或如实施方案31所述的药物组合物接触。
37.如实施方案36所述的方法，其中所述APOL1与选自以下的至少一种APOL1遗传变体相关：G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del。
38.如实施方案36所述的方法，其中所述APOL1与G1：S342G:I384M相关。
39.如实施方案36所述的方法，其中所述APOL1与G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del相关。
40.一种如实施方案1至30中任一项所述的至少一种实体的硅衍生物。
41.一种药物组合物，其包含如实施方案40所述的硅衍生物。
42.一种治疗局灶节段性肾小球硬化和/或非糖尿病性肾病的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案40所述的硅衍生物或如实施方案41所述的药物组合物。
43.一种如实施方案1至30中任一项所述的至少一种实体的硼衍生物。
44.一种药物组合物，其包含如实施方案43所述的硼衍生物。
45.一种治疗局灶节段性肾小球硬化和/或非糖尿病性肾病的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案43所述的硼衍生物或如实施方案44所述的药物组合物。
46.一种如实施方案1至30中任一项所述的至少一种实体的磷衍生物。
47.一种药物组合物，其包含如实施方案46所述的磷衍生物。
48.一种治疗局灶节段性肾小球硬化和/或非糖尿病性肾病的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案46所述的磷衍生物或如实施方案47所述的药物组合物。
49.一种化合物2的形式A：
Figure BDA0003215934100001611
50.如实施方案49所述的形式A，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。
51.如实施方案49所述的形式A，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。
52.如实施方案49所述的形式A，其特征在于在以下三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2以及26.3±0.2。
53.如实施方案49所述的形式A，其特征在于在以下五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2以及26.7±0.2。
54.如实施方案49所述的形式A，其特征在于基本上类似于图1中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
55.如实施方案49所述的形式A，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.7±0.2ppm、154.4±0.2ppm、127.8±0.2ppm、125.2±0.2ppm、102.0±0.2ppm、59.3±0.2ppm、38.9±0.2ppm以及24.4±0.2ppm。
56.如实施方案49所述的形式A，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-116.0±0.2ppm、-119.7±0.2ppm以及-138.1±0.2ppm。
57.一种化合物2的形式A，其通过包括使化合物2与2-丙醇/水的3:1混合物反应的方法来制备。
58.一种化合物2的水合物形式A：
Figure BDA0003215934100001621
59.如实施方案58所述的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2以及25.5±0.2。
60.如实施方案58所述的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2以及25.5±0.2。
61.如实施方案58所述的水合物形式A，其特征在于在以下三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：19.6±0.2、24.2±0.2以及25.5±0.2。
62.如实施方案58所述的水合物形式A，其特征在于在以下五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2±0.2、19.6±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2以及25.5±0.2。
63.如实施方案58所述的水合物形式A，其特征在于基本上类似于图7中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
64.如实施方案58所述的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：177.5±0.2ppm、157.7±0.2ppm、128.9±0.2ppm、95.4±0.2ppm、36.9±0.2ppm、23.0±0.2ppm以及22.3±0.2ppm。
65.如实施方案58所述的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-113.8±0.2ppm、-125.8±0.2ppm以及-132.8±0.2ppm。
66.一种化合物2的水合物形式A，其通过包括使化合物2与水反应的方法来制备。
67.一种化合物2的水合物形式B：
Figure BDA0003215934100001641
68.如实施方案67所述的水合物形式B，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。
69.如实施方案67所述的水合物形式B，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。
70.如实施方案67所述的水合物形式B，其特征在于在以下三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.0±0.2、20.8±0.2以及21.1±0.2。
71.如实施方案67所述的水合物形式B，其特征在于在以下五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、20.8±0.2以及21.1±0.2。
72.如实施方案67所述的水合物形式B，其特征在于基本上类似于图12中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
73.如实施方案67所述的水合物形式B，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-117.0±0.2ppm、-119.1±0.2ppm以及-137.7±0.2ppm。
74.一种化合物2的水合物形式B，其通过包括使化合物2与水反应的方法来制备。
75.一种化合物2的水合物形式C：
Figure BDA0003215934100001651
76.如实施方案75所述的水合物形式C，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。
77.如实施方案75所述的水合物形式C，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。
78.如实施方案75所述的水合物形式C，其特征在于在以下三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：10.7±0.2、13.2±0.2以及24.9±0.2。
79.如实施方案75所述的水合物形式C，其特征在于在以下五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。
80.如实施方案75所述的水合物形式C，其特征在于基本上类似于图14中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
81.如实施方案75所述的水合物形式C，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.2±0.2ppm、127.2±0.2ppm、116.9±0.2ppm、71.6±0.2ppm、57.6±0.2ppm、49.6±0.2ppm、35.5±0.2ppm以及20.0±0.2ppm。
82.如实施方案75所述的水合物形式C，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-109.9±0.2ppm、-111.5±0.2ppm、-113.0±0.2、-120.9±0.2、-121.8±0.2以及-123.4±0.2ppm。
83.一种化合物2的水合物形式C，其通过包括使化合物2与甲醇和水反应的方法来制备。
84.一种化合物2的水合物形式D：
Figure BDA0003215934100001661
85.如实施方案84所述的水合物形式D，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.6±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.5±0.2以及19.0±0.2。
86.如实施方案84所述的水合物形式D，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.6±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.5±0.2以及19.0±0.2。
87.如实施方案84所述的水合物形式D，其特征在于在以下三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2以及8.2±0.2。
88.如实施方案84所述的水合物形式D，其特征在于在以下五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2以及15.2±0.2。
89.如实施方案84所述的水合物形式D，其特征在于基本上类似于图19中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
90.一种化合物2的水合物形式D，其通过包括在50℃下将化合物2悬浮于乙醇中2-5天的方法来制备。
91.一种化合物2的水合物形式E：
Figure BDA0003215934100001671
92.如实施方案91所述的水合物形式E，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、14.3±0.2以及18.9±0.2。
93.如实施方案91所述的水合物形式E，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。
94.如实施方案91所述的水合物形式E，其特征在于在选自以下的三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。
95.如实施方案91所述的水合物形式E，其特征在于在选自以下的五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、11.8±0.2、12.8±0.2、14.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、18.9±0.2以及22.1±0.2。
96.如实施方案91所述的水合物形式E，其特征在于基本上类似于图22中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
97.一种化合物2的水合物形式E，其通过包括使化合物2在甲醇中的溶液蒸发的方法来制备。
98.一种化合物2的水合物形式F：
Figure BDA0003215934100001681
99.如实施方案98所述的水合物形式F，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2以及11.4±0.2。
100.如实施方案98所述的水合物形式F，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2以及11.4±0.2。
101.一种化合物2的水合物形式F，其通过包括从乙腈中沉淀出化合物2的方法来制备。
102.一种化合物2的MTBE溶剂化物：
Figure BDA0003215934100001691
103.一种化合物2的DMF溶剂化物：
Figure BDA0003215934100001692
104.一种化合物2的非晶形式：
Figure BDA0003215934100001693
105.如实施方案104所述的非晶形式，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：174.7±0.2ppm、161.3±0.2ppm、130.2±0.2ppm、120.9±0.2ppm、74.7±0.2ppm以及20.5±0.2ppm。
106.如实施方案104所述的非晶形式，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-122.4±0.2ppm和-131.1±0.2ppm。
107.一种化合物87的形式A：
Figure BDA0003215934100001701
108.如实施方案107所述的化合物87的形式A，其特征在于基本上类似于图38中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
109.如实施方案107所述的化合物87的形式A，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。
110.如实施方案107所述的化合物87的形式A，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。
111.如实施方案107所述的化合物87的形式A，其特征在于在以下三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2以及23.1±0.2。
112.如实施方案107所述的化合物87的形式A，其特征在于在以下五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.0±0.2、14.2±0.2、17.5±0.2、21.0±0.2以及21.2±0.2。
113.如实施方案107所述的化合物87的形式A，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：128.3±0.2ppm、122.0±0.2ppm、58.4±0.2ppm以及38.4±0.2ppm。
114.如实施方案107所述的化合物87的形式A，其特征在于在-110.9±0.2ppm的ppm值处具有信号的19F NMR光谱。
115.一种化合物87的形式A，其通过包括使化合物87与2-丙醇/水的混合物反应的方法来制备。
116.一种组合物，其包含如实施方案107所述的化合物87的形式A。
117.一种化合物87的水合物形式：
Figure BDA0003215934100001711
118.如实施方案117所述的化合物87的水合物形式，其特征在于基本上类似于图43中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
119.如实施方案117所述的化合物87的水合物形式，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。
120.如实施方案117所述的化合物87的水合物形式，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。
121.如实施方案117所述的化合物87的水合物形式，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。
122.如实施方案117所述的化合物87的水合物形式，其特征在于在以下五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。
123.如实施方案117所述的化合物87的水合物形式，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：133.5±0.2ppm、119.8±0.2ppm、74.2±0.2ppm、56.4±0.2ppm以及18.7±0.2ppm。
124.如实施方案117所述的化合物87的水合物形式，其特征在于在-113.6±0.2ppm的ppm值处具有信号的19F NMR光谱。
125.一种组合物，其包含如实施方案117所述的水合物形式。
126.一种化合物87的IPAc溶剂化物形式：
Figure BDA0003215934100001721
127.如实施方案126所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于基本上类似于图49中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
128.如实施方案126所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.0±0.2以及23.1±0.2。
129.如实施方案126所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于在选自以下的至少三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.0±0.2以及23.1±0.2。
130.如实施方案126所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于在以下三个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、11.5±0.2以及18.8±0.2。
131.如实施方案126所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于在以下五个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、11.5±0.2、12.5±0.2、13.1±0.2以及18.8±0.2。
132.如实施方案126所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。
133.如实施方案126所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-107.1±0.2ppm、-107.4±0.2ppm、-108.0±0.2ppm、-114.5±0.2ppm、-115.0±0.2ppm、-116.2±0.2ppm。
134.一种化合物87的IPAc溶剂化物，其通过包括使化合物87与IPAc反应的方法来制备。
135.一种组合物，其包含如实施方案126所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式。
136.一种化合物87的非晶形式：
Figure BDA0003215934100001741
137.如实施方案136所述的化合物87的非晶形式，其特征在于基本上类似于图56中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
138.一种制备式C51化合物
Figure BDA0003215934100001742
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C50化合物
Figure BDA0003215934100001743
与3,3-二甲氧基丙酸甲酯和至少一种酸反应。
139.如实施方案138所述的方法，其中所述至少一种酸选自有机酸和无机酸。
140.如实施方案138所述的方法，其中所述有机酸为三氟乙酸或磺酸。
141.如实施方案138所述的方法，其中所述磺酸为甲烷磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸。
142.如实施方案138所述的方法，其中所述无机酸为H3PO4、HCl或H2SO4。
143.一种制备式C52化合物
Figure BDA0003215934100001751
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括：
使式51化合物
Figure BDA0003215934100001752
与至少一种催化还原剂反应。
144.如实施方案143所述的方法，其中所述至少一种催化还原剂选自异质催化还原剂和均质催化还原剂。
145.一种制备式S12化合物
Figure BDA0003215934100001761
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C52化合物
Figure BDA0003215934100001762
与至少一种碱或至少一种酸反应。
146.如实施方案145所述的方法，其中使所述式S12化合物与至少一种金属氢氧化物反应。
147.如实施方案146所述的方法，其中所述至少一种金属氢氧化物为NaOH、KOH、CsOH、LiOH或RbOH。
148.一种制备化合物2
Figure BDA0003215934100001771
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括加热溶液，所述溶液包含式S12化合物
Figure BDA0003215934100001772
与至少一种式S2化合物
Figure BDA0003215934100001773
以及至少一种肽键形成试剂。
149.如实施方案148所述的方法，其中所述至少一种肽键形成试剂选自2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、羟基苯并三唑(HOBt)、丙基膦酸酐(T3P)、亚硫酰氯、SOCl2、乙二酰氯、氯甲酸异丁酯(IBCF)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)以及特戊酰氯。
150.一种制备式C99化合物
Figure BDA0003215934100001781
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C98化合物
Figure BDA0003215934100001782
与3,3-二甲氧基丙酸甲酯和至少一种酸反应。
151.如实施方案150所述的方法，其中所述至少一种酸选自三氟乙酸、磺酸以及无机酸。
152.如实施方案150所述的方法，其中所述磺酸选自甲烷磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸以及苯磺酸。
153.如实施方案150所述的方法，其中所述无机酸选自H3PO4、HCl以及H2SO4。
154.一种制备式C100化合物
Figure BDA0003215934100001791
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括：
使式C99化合物
Figure BDA0003215934100001792
与至少一种催化还原剂反应。
155.如实施方案154所述的方法，其中所述催化还原剂选自异质催化还原剂和均质催化还原剂。
156.一种制备式C101化合物
Figure BDA0003215934100001793
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C100化合物
Figure BDA0003215934100001801
与至少一种碱或至少一种酸反应。
157.如实施方案156所述的方法，其中使所述式C101化合物与金属氢氧化物反应。
158.如实施方案157所述的方法，其中所述金属氢氧化物选自NaOH、KOH、CsOH、以及LiOH和RbOH。
159.一种制备化合物87
Figure BDA0003215934100001802
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括加热溶液，所述溶液包含式C101化合物
Figure BDA0003215934100001803
与至少一种式S2化合物
Figure BDA0003215934100001811
以及至少一种肽键形成试剂。
160.如实施方案159所述的方法，其中所述至少一种肽键形成试剂选自2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、羟基苯并三唑(HOBt)、丙基膦酸酐(T3P)、亚硫酰氯、SOCl2、乙二酰氯、氯甲酸异丁酯(IBCF)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)以及特戊酰氯。
161.一种制备式C104化合物
Figure BDA0003215934100001812
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使氟苯与戊二酸酐和至少一种酸反应。
162.一种制备式C101化合物
Figure BDA0003215934100001821
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C104化合物
Figure BDA0003215934100001822
与苯肼和至少一种酸反应。
163.如实施方案162所述的方法，其中所述至少一种酸选自无机酸、有机酸和路易斯酸。
164.如实施方案163所述的方法，其中所述无机酸选自H3PO4、HCl以及H2SO4。
165.如实施方案163所述的方法，其中所述有机酸为磺酸。
166.如实施方案165所述的方法，其中所述磺酸选自甲烷磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸以及苯磺酸。
167.如实施方案163所述的方法，其中所述路易斯酸选自ZnCl2和ZnBr2。
实施例
为了可更全面地理解本文所描述的公开内容，阐述以下实施例。应理解，这些实施例仅出于说明性目的并且不应解释为以任何方式限制本公开。
本公开的化合物可根据标准化学实践或如本文所描述来制备。在以下合成方案中以及在关于制备式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物、化合物1至135、那些化合物中的任一者的药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物的描述中，使用以下缩写：缩写
AIBN＝偶氮二异丁腈
ARP＝测定备用板
BBBPY＝4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基
CBzCl＝氯甲酸苄基酯
CDMT＝2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺或N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMA＝二甲基乙酰胺
DME＝二甲氧基乙烷
DMEM＝杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium)
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
FBS＝胎牛血清
FLU＝荧光值
HATU＝[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵(六氟化磷离子)
HDMC＝六氟磷酸N-[(5-氯-3-氧负离子基-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲铵
HEPES＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HBSS＝汉克氏(Hank's)平衡盐溶液
IPA＝异丙醇
LDA＝二异丙基氨基锂
LED＝发光二极管
MeOH＝甲醇
MTBE＝甲基叔丁基醚
NMM＝N-甲基吗啉
NMP＝N-甲基吡咯烷
PBS＝磷酸盐缓冲盐水
Pd(dppf)2Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)
PP＝聚丙烯
PTSA＝单水合对甲苯磺酸
T3P＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
TEA＝三乙胺
Tet＝四环素
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃
TMSS＝三(三甲基甲硅烷基)硅烷
实施例1.化合物的合成
所有特定和一般化合物以及为了制备那些化合物所公开的中间体均被视为本文所公开的本公开的一部分。
起始材料的合成
描述用于合成化合物1至135的中间体的合成途径的制备。
通用方案
在一些实施方案中，用于制备式I化合物的方法包括在酰胺偶联剂(例如HATU、CDMT、HDMC或T3P)和适合的碱(例如DIPEA或TEA)的存在下，使式1-1化合物与式1-2的胺反应，如方案1中所描绘。可使用用于酰胺键形成的任何适合的条件。
方案1
Figure BDA0003215934100001861
方案2提供用于制备式2-3、2-4、2-5以及2-6的化合物的方法，其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m以及n如上文式I中所定义，Z1为缩醛保护基(例如Me或Et)；R10为使得式2-6化合物也可以是式I化合物的任何适合的基团(例如烷基、卤素、烷氧基)。R11选自C1-C6直链、支链和环状烷基。
方案2
Figure BDA0003215934100001871
在一些实施方案中，式2-3化合物可通过在酸(诸如TFA或含甲磺酸的适合溶剂(例如二氯甲烷或甲苯))的存在下，使吲哚2-1与式2-2的缩醛反应来制备。式2-4化合物可由式2-3化合物，使用还原法(诸如用于氢化烯烃的那些方法)来制备。例如，在一些实施方案中，在氢化试剂(诸如H2和钯/碳催化剂)的存在下进行反应。在其他实施方案中，可使用转移氢化条件(例如Pd(OH)2催化剂和NH4HCO2)。可替代地，式2-4化合物可直接由式2-1化合物通过与式2-7的醛反应来制备。反应可在酸(诸如甲磺酸)和还原剂(诸如Et3SiH)的存在下进行。任何适合的条件，诸如用于酯的水解的那些条件，可用于将式2-4化合物转化为式2-5。例如，反应可在碱(例如LiOH或NaOH)的存在下在水性溶剂混合物(例如THF和水)中进行。式2-5化合物可用作方案1中的式1-1化合物。任何适合的条件，诸如用于由羧酸形成酰胺的那些条件，可以用于使式2-5化合物与式1-2的胺反应，以得到式2-6化合物。
方案3描绘用于制备式3-5化合物的方法，其中变量R1、R2、m和n如上文式I中所定义；X1为卤素，例如I、Br或Cl；R14为任何适合的烷基，例如Me或Et。式3-2化合物可由式3-1化合物，使用适合的卤化试剂(例如N-碘代丁二酰亚胺)制备。任何适合的炔偶联反应可以用于将式3-2化合物转化为诸如那些3-4。例如，在催化剂(诸如Pd(PPh3)2Cl2和CuI)以及碱(例如DIPEA或TEA)的存在下进行反应。在一些实施方案中，氢化条件(例如氢气和钯/碳催化剂)可以用于在适合的溶剂(诸如MeOH或EtOH)中将3-4转化为式3-5化合物。
方案3
Figure BDA0003215934100001881
方案4涉及一种用于制备式4-4化合物的方法，所述化合物可以用作以上方案1中的式1-1化合物。R1、R2、m和n如方案1中所定义。R15和R16可以是烷基、卤素或烷氧基。R17为形成酯基的任何适合的烷基(例如Me或Et)。可在式4-1的二酮与式4-2的肼的反应中使用用于进行Fischer吲哚合成的任何适合的条件。例如，含ZnCl2的溶剂(诸如AcOH和甲苯)，在高温(110℃)下。在替代实施方案中，在加热的存在下，可使用含BF3·OEt2的二甲苯溶剂。可在由4-3制备4-4中，使用用于酯的水解的任何适合的条件。式4-4化合物可由式4-5化合物和式4-3的肼，使用任何适合的Fischer吲哚合成条件来制备。在一些实施方案中，可使用ZnCl2和AcOH。可在加热的存在下进行反应。式4-2的肼可作为游离碱或盐，诸如盐酸盐使用。
方案4
Figure BDA0003215934100001891
方案5提供用于制备式5-3化合物的方法。X2为卤素(例如Br)。式5-3化合物可通过在适合的光化学偶联条件下，式5-1化合物与式5-2的烷基卤化物的反应来制备。例如，在一些实施方案中，可在配体(诸如BBBPY)存在下以及在用蓝色LED灯照射下，使用含有NiCl2.(OMeCH2)2、铱光催化剂以及TMSS的催化剂系统。
方案5
Figure BDA0003215934100001901
方案6提供一种用于由式6-1和6-2的化合物制备式6-3化合物的方法。可使用用于对环氧化物进行开环的任何适合的条件。在一些实施方案中，在试剂(诸如SnCl4)的存在下进行反应。
方案6
Figure BDA0003215934100001902
方案7涉及用于由式7-1或7-5的化合物制备式7-4化合物的方法。X3和X4为卤素，诸如为Cl、I或Br。用于偶联炔的任何适合的条件可以用于将式7-1的芳基卤化物和式7-2的炔转化为式7-3的炔。例如，可在CuI和Pd(PPh3)2Cl2催化剂系统的存在下进行偶联。可在碱(例如NEt3)的存在下进行反应。可通过在加热(>100℃)的存在下，在极性溶剂(例如DMF或MeCN)中，用CuI或PdCl2处理，来实现将式7-3化合物转化为式7-4的吲哚。式7-3化合物也可由式7-5化合物和式7-6的芳基卤化物制备。可使用任何适合的Sonagashira偶联条件。例如，Pd(PPh3)2Cl2和CuI，在碱(诸如DIPEA或NEt3)的存在下。
方案7
Figure BDA0003215934100001911
方案8涉及一种用于由吲哚(诸如由式8-1表示的吲哚)和式8-2的烷基卤化物制备式8-3化合物的方法，其中X4为卤素(例如I或Br)。R20为烷基，诸如Me或Et。两个R20基团可通过碳碳键连接以形成环状硼酸酯。在一些实施方案中，在催化剂(诸如PdCl2CN2)、配体(诸如降冰片烯)以及碱(例如K2CO3)的存在下进行反应。可在溶剂(诸如二甲基乙酰胺)中在高温(例如90℃)下进行反应。式8-3化合物也可由式8-1的吲哚和式8-5的芳基硼酸或酯制备。在一些实施方案中，在溶剂(诸如AcOH)中，在钯催化剂(例如Pd(OAc)2.三聚体)的存在下进行反应。在氧气的存在下进行反应。
方案8
Figure BDA0003215934100001921
方案9提供用于制备式9-5化合物的方法，其中方案9中所描绘的变量如式I中所定义。X5为卤素(例如I、Br或Cl)，并且R21为烷基(例如Me、Et或tBu)。在一些实施方案中，可在碱(例如K2CO3或Cs2CO3)的存在下，将9-1转化为式9-2的环氧化物。用于用叠氮基置换卤素的任何适合的条件(例如NaN3)可用于由9-2获得式9-3化合物。在一些实施方案中，在还原系统(例如AIBN、nBuSnH)的存在下进行由9-3生成式9-4化合物的反应。在一些实施方案中，可在胺源(例如液态NH3)的存在下，进行由9-4生成式9-5化合物的反应。在替代实施方案中，可通过在高压和高温条件下(例如高压灭菌条件)，用胺源(例如NH3气)处理来由9-2获得式9-5化合物。
方案9
Figure BDA0003215934100001931
方案10描述用于制备式10-5化合物的方法，其中变量R3、R4、R6、R7如式I中所定义。R22为形成适合酯的任何烷基(例如Me或Et)。PG1为适合的胺保护基，诸如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸苄基酯(CBz)或氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)。在一些实施方案中，如方案10中所示，式10-2的环氧化物可在试剂(诸如mCPBA)的存在下由式10-1化合物制备。式10-3化合物可在另外加热的存在下，在极性溶剂(例如DMF)中，通过用叠氮化物源(例如NaN3)处理，由式10-2化合物制备。如方案10中所描绘，式10-4化合物可在适合的还原剂(例如PPh3)的存在下由10-3制备。可在将式10-4化合物转化为式10-5化合物中使用用于移除氮原子保护基的任何适合的条件。例如，在其中PG1为CBz的一些实施方案中，可使用氢化条件(例如H2和钯/碳催化剂)。
方案10
Figure BDA0003215934100001941
方案11示出用于制备式11-6化合物的方法。R4、R5、R6和R7如式I中所定义。R23为形成适当酯的适合的烷基(例如Me或Et)。PG2为醇保护基(例如TBDMS)。通过在适合的溶剂的存在下加热(例如甲苯，在110℃下)，可将式11-1化合物转化为式11-2化合物。用于将酯基还原为醇的任何适合的条件可用于由式11-2化合物制备化合物11-3。例如，在一些实施方案中，可使用含硼氢化钠的质子性溶剂(例如IPA)。在一些实施方案中，可通过在咪唑或其他适合的碱的存在下，用硅烷化试剂(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)处理来由式11-3制备式11-4化合物。对式11-4化合物进行胺化得到式11-5化合物可通过本领域技术人员已知的任何适合的胺化试剂来实现。例如，使用碱(诸如LDA)去质子化，并且用二苯基磷酰基叠氮化物处理，随后用Boc2O对所得胺进行Boc保护，得到式11-5化合物，其中PG3为Boc基团。在其中PG2为酸不稳定基团(诸如TBDMS)并且PG3为诸如Boc的基团的一些实施方案中，式11-6化合物可通过用适合的去保护试剂(例如HCl)处理11-5来制备。
方案11
Figure BDA0003215934100001951
在方案12中示出一种用于由式7-3的氨基炔制备式12-4化合物的方法。R24可为形成酯的任何适合的烷基(例如Et、Me、tBu)。式7-3化合物可与式12-1化合物反应，得到式12-2化合物。在一些实施方案中，在PdCl2和KI的存在下，在空气气氛下进行反应。可使用极性溶剂，诸如DMF。可在加热(例如100℃)的存在下进行反应。可通过还原烯烃并且接着酯水解，由式12-2化合物制备式12-4化合物。在一个实施方案中，在氢气气氛下用钯/碳催化剂氢化，接着在溶剂(诸如THF和水)中用氢氧化钠进行酯水解。
方案12
Figure BDA0003215934100001961
制备物S1
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(S1)
Figure BDA0003215934100001962
步骤1.(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙酸甲酯(C2)的合成
向(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)丁-3-烯酸甲酯C1(6.4g，25.8mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加mCPBA(18.6g，70％w/w，75.5mmol)。在回流下加热混合物18h。添加亚硫酸氢钠的饱和水溶液(100mL)和CH2Cl2。合并的有机层用NaHCO3和盐水洗涤，并且接着干燥，得到为非对映异构体的大约1:4混合物(通过NMR)的产物。(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙酸甲酯呈现为主要非对映异构体(7.04g，98％)。LCMS m/z 266.2[M+H]+。
步骤2.(2S,3R)-4-叠氮基-2-(苄氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸甲酯(C3)的合成
在60℃下，加热(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙酸甲酯C2(1.0g，3.7mmol)、叠氮化钠(2.4g，36.9mmol)以及NH4Cl(206mg，3.9mmol)在DMF(10mL)中的混合物过夜。添加水(60mL)并且用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥并且浓缩，得到产物(1.1g，91％)，其不经纯化即用于后续步骤。LCMS m/z 309.2[M+H]+。
步骤3.N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(C4)和N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(C5)的合成
将(2S,3R)-4-叠氮基-2-(苄氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸甲酯C3(221mg，0.22mmol)和PPh3(200mg，0.8mmol)在MeOH(5mL)、水(1mL)和THF(4mL)中的溶液在100℃下加热18h。通过反相层析(柱：C18柱；梯度：MeCN/水+0.2％甲酸)纯化，得到呈8:1比率的两种非对映异构产物。
C4为主要非对映异构体并且假定具有3S,4R立体化学。N[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(55mg，28％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.51–7.27(m,5H),5.12(s,2H),4.42(q,J＝7.8Hz,1H),4.06(d,J＝8.3Hz,1H),3.56(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.10(dd,J＝9.9,7.4Hz,1H)。LCMS m/z 251.2[M+H]+。
C5为次要非对映异构体并且假定具有3S,4S立体化学。N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(8.8mg，8％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.37(dddd,J＝16.2,8.6,6.7,3.5Hz,5H),5.15(s,2H),4.52-4.34(m,2H),3.69-3.53(m,1H),3.25(d,J＝11.3Hz,1H)。LCMS m/z 251.1[M+H]+。
步骤4.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(S1)的合成
向N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯C5(8.8mg，0.03mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中添加5％钯/碳(10mg)。使混合物经受氢化条件(50psiH2)4h。混合物通过
Figure BDA0003215934100001982
过滤，用MeOH洗涤，接着真空浓缩，得到直接用于化合物1的合成中的产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.34(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H),3.57–3.49(m,1H),3.45(d,J＝5.1Hz,1H),3.23(d,J＝11.2Hz,1H)。
制备物S2
(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(S2)
Figure BDA0003215934100001981
步骤1.(2S,3R)-2,4-二溴-3-羟基-丁酸甲酯(C7)的合成
将(2R,3R)-2,3,4-三羟基丁酸钾C6(10g，57.1mmol)与含HBr的乙酸(154g，103mL，30％w/w，570.8mmol)一起搅拌16h。添加无水MeOH(250mL)，并且在回流下加热混合物4h。将混合物浓缩至干燥并且将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶层析(梯度：15-20％EtOAc/己烷)纯化，得到为无色液体的产物(13g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.71(d,J＝3.4Hz,1H),4.17-4.14(m,1H),3.82(s,3H),3.53–3.44(m,2H)。
步骤1.(2S,3R)-2,4-二溴-3-羟基-丁酸甲酯(C7)的合成的替代程序
在室温下，将(2R,3R)-2,3,4-三羟基丁酸钾C6(280g)与HBr在乙酸(1L)中的33％溶液一起搅拌24h。接着将反应混合物倒入MeOH(5L)中。在室温下搅拌混合物8h，接着在65℃下搅拌4h。浓缩混合物，将残余物溶解于MeOH(1.2L)中，并且接着缓慢添加浓硫酸(30mL)。在回流下加热混合物6h，接着浓缩。残余物用EtOAc(400mL)溶解。所得溶液用水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到为油状物的产物(375g，74％)，其在储存在4℃下后固化。
步骤2.(2R,3S)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(C8)的合成
将(2R,3R)-2,4-二溴-3-羟基-丁酸甲酯C7(524.8g，1.9mol)溶解于配备有顶置式搅拌器的12L圆底烧瓶中的丙酮(4.5L)中。使反应物在冰浴中冷却至0℃，并且添加Cs2CO3(994g，3.1mol)。在0℃下搅拌反应物30分钟，并且接着在室温下搅拌2h。过滤混合物，用丙酮洗涤并且接着真空浓缩，得到深灰色油状残余物。将产物溶解于CH2Cl2中，并且经短硅胶塞过滤，用CH2Cl2(大约1L)洗脱。真空浓缩滤液，得到为澄清黄色油状物的产物(377.3g，定量)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.83(s,3H),3.71-3.61(m,2H),3.61-3.53(m,1H),3.46(dd,J＝9.9,6.6Hz,1H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.58,55.89,53.52,52.77,26.83ppm。
步骤2.(2R,3S)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(C8)的合成的替代程序
向(2R,3R)-2,4-二溴-3-羟基-丁酸甲酯C7(200g，0.73mol)在丙酮(2.0L)中的溶液中添加无水K2CO3(151.1g，1.1mol)，同时将反应温度维持在0-5℃下。在0-5℃下搅拌反应物2h，接着在4h内逐渐升温至室温。过滤反应混合物，并且减压浓缩滤液。在75-80℃/200-300Pa真空下蒸馏残余物，得到为无色液体的产物(105g，74％)。
步骤3.(2R,3R)-3-(叠氮基甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(C9)的合成
将(2R,3S)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯C8(52.6g，269.7mmol)溶解于配备有磁性搅拌棒的3L圆底烧瓶中的DMF(500mL)中。添加NaN3(25.3g，388.4mmol)，并且在室温下搅拌混合物1h。将反应物倒入水中并且用EtOAc萃取。萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩，得到深红色油状物。将油状物残余物溶解于CH2Cl2中，并且经硅胶塞过滤，用CH2Cl2洗脱。真空浓缩滤液，得到为澄清浅红色油状物的产物(40.8g，96％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.87-3.74(m,3H),3.67-3.55(m,2H),3.47(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),3.38(ddd,J＝6.3,5.0,4.4Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.76,54.81,52.67,51.32,48.74。
步骤4.(1R,5R)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(C10)的合成
向具有顶置式搅拌器的2L 3颈烧瓶中装入含(2R,3R)-3-(叠氮基甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯C9(67g，402.5mmol)的甲苯(500mL)，搅拌10分钟，并且接着升温至80℃。将Bu3SnH(220mL，817.8mmol)和AIBN(2g，12.2mmol)溶解于甲苯(500mL)中，并且接着使用另外的漏斗，在3h内将其添加至反应物中。在80-87℃下搅拌所得反应混合物1h，接着冷却至环境温度，并且减压浓缩。将残余物分配于乙腈(2L)与戊烷(1L)之间，搅拌10分钟，并且接着分离乙腈相(下部)。乙腈相用戊烷(2×500mL)洗涤并且真空浓缩，得到淡黄色固体。固体残余物用戊烷(～200mL)湿磨，得到为黄色固体的产物(52g，98％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.89(s,1H),4.00(q,J＝2.5Hz,1H),3.74-3.50(m,2H),3.44(dd,J＝12.4,2.4Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.24,53.28,52.18,44.00。
步骤5.(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(S2)的合成
将含有(1R,5R)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮C10(60g，605.5mmol)和NH3(1.5L，58.6mol)的帕尔容器加压至200psi，并且在18℃下搅拌2天。从容器中释放出NH3，得到灰色固体。添加庚烷并且搅拌混合物30min。过滤固体，并且接着分离滤饼，并且接着向固体中添加EtOAc和庚烷。真空浓缩混合物，得到产物(55g，78％)。1H NMR(300MHz,D2O)δ4.13(q,J＝7.2Hz,1H),3.53(dd,J＝10.4,7.4Hz,1H),3.36(d,J＝7.5Hz,1H),3.05(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H)。
替代制备物S2
(3S,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐(S2)
Figure BDA0003215934100002011
步骤1和2.N-Boc-(3S,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮(C12)的合成
在-60℃下，将氨气压缩到含有(2R,3S)-3-(溴甲基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯C8(81g，0.42mol)在1,4-二噁烷(160mL)中的冷冻溶液的高压釜中，直到收集到大约400mL液体为止。封闭高压釜，使其逐渐升温至室温，并且接着在50-60℃下加热2h。接着将高压釜重新冷却至-60℃并且减压。使反应混合物逐渐升温以使得液氨蒸发，得到粘稠残余物。残余物用MeOH(500mL)溶解，并且将悬浮液用甲醇钠在MeOH(86g，0.42mol)中的28％溶液处理。在室温下搅拌混合物30min，接着浓缩。将残余物溶解于水(500mL)中，接着添加Na2CO3(89g，0.84mol)和Boc2O(110g，0.5mol)在THF(200mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物10h。接着将水相用NaCl饱和，并且用THF(3×200mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并且真空浓缩。残余物用温热的MTBE(200mL)湿磨，并且通过过滤收集沉淀的固体，用MTBE洗涤并且真空干燥，得到为白色固体的产物(28g，31％收率)。
步骤3.(3S,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐(S2)的合成
向在50-60℃下加热的N-Boc-(3S,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮C12(28g，129mmol)在EtOH(300mL)中的溶液中添加HCl在EtOH(5.0M，75mL)中的溶液。将反应混合物在50-60℃下保持2h。将悬浮液冷却至室温，并且通过过滤收集固体，用EtOH洗涤并且真空干燥，得到为灰白色固体的产物(18g，90％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(brs,3H),8.28(s,1H),6.03(s,1H),4.42-4.37(m,1H),3.74(d,J＝6.8Hz,1H),3.48-3.39(m,1H),3.03-3.00(m,1H)。
制备物S3
(3S)-3-氨基-5-甲基-吡咯烷-2-酮(S3)
Figure BDA0003215934100002021
步骤1.(S)-(5-亚甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(C14)的合成
将CuBr(6723mg，4.7mmol)添加至(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊-4-炔酸C13(5g，23.5mmol)在tBuOH(50mL)和水(50mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌24h。真空浓缩混合物，得到为灰白色固体的产物(4.5g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.56(d,1H,J＝7.88),4.64(s,1H),4.49-4.43(m,1H),4.34(s,1H),3.12-3.05(m,1H),2.78-2.72(m,1H),1.38(s,9H)。LCMS m/z 214.3[M+H]+。
步骤2.(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代-戊酸甲酯(C15)的合成
将(S)-(5-亚甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯C14(500mg，2.4mmol)在MeOH(100mL)中的溶液在室温下搅拌24h。减压蒸发溶剂，并且残余物通过硅胶层析(梯度：10％EtOAc/己烷)纯化，得到为无色油状物的产物(300mg，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,1H J＝7.64Hz),4.37-4.31(m,1H),3.60(s,3H),2.89-2.73(m,2H),2.09(s,3H),1.38(s,9H)。LCMS m/z 246.0[M+H]+。
步骤3.(2S)-4-氨基-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酸甲酯(C16)的合成
在0℃下，向(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代-戊酸甲酯C15(2.5g，10.2mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加乙酸铵(6.3g，81.5mmol)和NaCNBH3(6.4g，101.9mmol)。在室温下搅拌混合物24h。真空浓缩混合物，并且用NH4Cl饱和溶液(25mL)淬灭残余物。用含10％MeOH的CH2Cl2(4×25mL)萃取水层。合并的有机层依序用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，接着经硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到产物(2.5g，100％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z247.3[M+H]+。
步骤4.N-[(3S)-5-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(C17)的合成
在90℃下，将(2S)-4-氨基-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酸甲酯C16(2.5g，10.2mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液加热24h。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱层析(梯度：5％MeOH/DCM)纯化，得到产物(2g，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(d,J＝11.68Hz,1H),7.00(q,1H),4.09-4.01(m,1H),3.56-3.45(m,2H),1.90-1.87(m,1H),1.37(s,9H),1.08(s,3H)。LCMS m/z 214.9[M+H]+。
步骤5.(3S)-3-氨基-5-甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐(S3)的合成
向N-[(3S)-5-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯C17(2g，9.3mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加含HCl的1,4-二噁烷(23.3mL，4M，93.3mmol)。在室温下搅拌混合物6h。减压浓缩反应混合物，并且残余物用二乙醚和正戊烷湿磨。冻干，得到为灰白色固体的两种非对映异构体的产物混合物(927mg，65％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(brs),8.42(d,J＝9.9Hz,1H),4.02-3.82(m,1H),3.70–3.57(m,1H),2.60–2.51(m,一种非对映异构体的1H),2.29-2.16(m,一种非对映异构体的1H),2.02(ddd,J＝13.0,8.8,2.2Hz,一种非对映异构体的1H),1.57(ddd,J＝12.2,11.0,9.0Hz,一种非对映异构体的1H),1.14(dd,J＝6.3,3.5Hz,3H)。LCMS m/z 115.0[M+H]+。
制备物S4
(3S,5S)-3-氨基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(S4)
Figure BDA0003215934100002051
步骤1.(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(C19)的合成
在110℃下，使(2S)-2-氨基戊二酸二甲酯C18(16g，91.3mmol)在甲苯(150mL)中的溶液回流6h。真空浓缩反应混合物。硅胶层析(梯度：5％MeOH/CH2Cl2)得到为无色液体的产物(4.2g，32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.14(s,1H),4.32(s,1H),3.78(s,3H),2.52(s,1H),2.40(s,2H),2.29(s,1H)。
步骤2.(5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(C20)的合成
向(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯C19(4.2g，29.3mmol)在IPA(40mL)中的溶液中添加NaBH4(6.7g，7.0mL，176mmol)，在室温下搅拌反应物20h。接着，混合物用MeOH淬灭并且真空浓缩。通过柱层析(梯度：5％MeOH/CH2Cl2)纯化得到为无色液体的产物(3.3g，98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),4.25(s,1H),3.79-3.74(m,1H),3.64(d,J＝11.8Hz,1H),3.43(t,J＝10.2Hz,1H),2.35-2.30(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.81-1.73(m,1H)。
步骤3.(3R,7aS)-3-苯基-3,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(C21)的合成
向(5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮C20(4.7g，40.8mmol)在甲苯(75mL)中的溶液中添加苯甲醛(6.9g，6.7mL，65.3mmol)和PTSA(388mg，2.0mmol)，并且在相同温度下搅拌反应混合物17h。接着，用Dean-Stark设备将混合物回流6h以移除水。真空浓缩混合物并且通过硅胶层析(洗脱液：30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为淡黄色液体的产物(4.8g，48％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7Hz,2H),7.37-7.29(m,3H),6.32(s,1H),4.24-4.17(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.48(t,J＝8.04Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.42-2.33(m,1H),1.98-1.91(m,1H)。LCMS m/z 204.0[M+H]+。
步骤4.N-[(3R,6S,7αS)-5-氧代-3-苯基-3,6,7,7α-四氢-1H-吡咯并[1,2-c]噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯(C22)的合成
将LDA(5.1mL，2M，10.3mmol)冷却至-78℃，接着添加(3R,7αS)-3-苯基-3,6,7,7α-四氢-1H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮C21(1.75g，8.6mmol)在THF(20mL)中的溶液，并且在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。接着添加DPPA(4.7g，3.7mL，17.2mmol)，并且再搅拌反应混合物10分钟。将Boc-酸酐(3.8g，3.9mL，17.2mmol)添加至混合物，并且搅拌反应物17h。添加乙酸乙酯(125mL)，并且将混合物用盐水溶液(2×200mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并且真空浓缩。通过硅胶层析(洗脱液：22％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物(750mg，25％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.28(m,5H),6.34(s,1H),5.18(s,1H),4.62(s,1H),4.30–4.21(m,1H),4.06(p,J＝6.8Hz,1H),3.62(t,J＝7.6Hz,1H),3.00(s,1H),1.75(q,J＝11.8,11.3Hz,1H),1.45(s,9H)。LCMS m/z 319.0[M+H]+。
步骤5.(3S,5S)-3-氨基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(S4)的合成
向冷却至0℃的N-[(3R,6S,7αS)-5-氧代-3-苯基-3,6,7,7α-四氢-1H-吡咯并[1,2-c]噁唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯C22(1.5g，4.7mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加TFA(11.1g，7.5mL，97.3mmol)。在室温下搅拌混合物2h，并且接着真空浓缩。添加含4M HCl的1,4-二噁烷，并且用戊烷洗涤混合物，得到为盐酸盐的产物(750mg，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 and D2O)δ3.89(t,9.3Hz,3H),3.63-3.56(m,1H),3.43-3.32(dd,J＝10.9,4.5Hz,2H),2.45-2.38(m,1H),1.67-1.59(m,1H)。LCMS m/z 131.0[M+H]+。
制备物S5
(3S,5R)-3-氨基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(S5)
Figure BDA0003215934100002071
步骤1.(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(C24)的合成
将(2R)-2-氨基戊二酸二甲酯盐酸盐C23(25g，118.2mmol)在甲苯(300mL)中的溶液在回流下加热4h。移除溶剂并且通过硅胶柱层析(洗脱液：5-6％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为浅棕色油状物的产物(12g，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.39(s,1H),4.26(s,1H),3.76(s,3H),2.46(m,1H),2.36(m,2H),2.02(m,1H)。
步骤2.(5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(C25)的合成
向(2R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯C24(5g，34.9mmol)在IPA(50mL)中的溶液中添加NaBH4(5.3g，5.6mL，140.8
mmol)。在室温下搅拌混合物20h。向反应混合物中逐滴添加甲醇(5mL)，接着将其真空浓缩。通过硅胶层析(2-4％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到产物(3g，75％)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
步骤3.(5R)-5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡咯烷-2-酮(C26)的合成
向(5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮C25(10g，86.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加咪唑(14.8g，217.2mmol)和TBDMSCl(15.7g，104.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物6h。添加水(50mL)，并且用CH2Cl2(100mL)萃取反应混合物。有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到产物(18g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.02(s,1H),3.73-3.71(m,1H),3.60(dd,J＝10.08,10.08Hz,1H),3.44-3.40(m,1H),2.34-2.29(m,2H),2.17-2.12(m,1H),1.73-1.71(m,1H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。LCMS m/z 230.2[M+H]+。
步骤4.(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(C27)的合成
向在0℃下的(5R)-5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡咯烷-2-酮C26(12.5g，54.5mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加Boc酸酐(23.8g，109mmol)、DMAP(6.7g，54.5mmol)以及三乙胺(5.5g，7.6mL，54.5mmol)，并且在室温下搅拌混合物16h。将水(50mL)添加至反应混合物中并且用CH2Cl2(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶层析(梯度：10％EtOAc/己烷)纯化，得到为浅黄色油状物的产物(15g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16-4.14(m,1H),3.90(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),3.68(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),2.69(dt,J＝17.5,10.4Hz,1H),2.36(ddd,J＝17.6,9.7,2.3Hz,1H),2.04(dq,J＝22.6,11.9,11.4Hz,2H),1.52(s,9H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)。LCMS m/z 330.0[M+H]+。
步骤5.(3S,5R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(C28)的合成
将LDA(13.6mL，2M在THF中，27.0mmol)的溶液冷却至-78℃，并且添加(2R)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯C27(6g，18.2mmol)在THF(80mL)中的溶液。30分钟后，添加DPPA(12.5g，9.8mL，45.5mmol)，并且搅拌混合物5分钟。接着添加Boc酸酐(9.9g，10.5mL，45.5mmol)，并且搅拌混合物16h。添加水(100mL)并且用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶层析(洗脱液：5-6％EtOAc/己烷)纯化，得到为浅黄色油状物的产物(2.7g，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,J＝8.76Hz,1H),4.41(d,J＝11.12Hz,1H),4.06(d,J＝8.48Hz,1H),3.89(dd,J＝10.56,10.6Hz,1H),3.66(d,J＝9.96Hz,1H),2.15-2.02(m,2H),1.45-1.34(m,18H),0.85(s,9H),0.03(d,J＝6.8,6H)。LCMS m/z 445.3[M+H]+。
步骤6.(3S,5R)-3-氨基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(S5)的合成
向在0℃下的(3S,5R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-5-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯C28(1.5g，3.4mmol)的溶液中添加含HCl的1,4-二噁烷(20mL，4M，80mmol)。在室温下搅拌混合物1.5h。真空浓缩混合物，并且用二乙醚洗涤残余物，得到为盐酸盐的产物(500mg，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.35(m,4H),3.88(d,J＝4.88Hz,1H),3.57(d,J＝8.0Hz,1H),3.40-3.36(m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.11-1.98(m,1H)。LCMS m/z131.0[M+H]+。
制备物S6
(3S,5S)-3-氨基-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(S6)
Figure BDA0003215934100002101
步骤1.N-[(3S,5S)-5-(羟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(C29)的合成
向(3S,5S)-3-氨基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮S4(320mg，2.5mmol)在NaHCO3水溶液(6mL)中的溶液中添加Fmoc-oSu(746mg，2.2mmol)在MeCN(4mL)中的溶液。接着在室温下搅拌反应物2h。接着过滤反应混合物，用水和己烷洗涤，接着真空干燥，得到为灰白色固体的产物(410mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95–7.86(m,2H),7.80(s,1H),7.70(t,J＝8.6Hz,2H),7.54(t,J＝10.4Hz,1H),7.39(ddt,J＝35.4,14.4,7.4Hz,4H),4.85–4.76(m,1H),4.25(dd,J＝17.6,6.4Hz,2H),3.46(s,1H),2.75(s,1H)。LCMS m/z 353.0[M+H]+。
步骤2.N-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(C30)的合成
将N-[(3S,5S)-5-(羟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯C29(100mg，0.28mmol)在CH2Cl2(2.8mL)中的溶液冷却至0℃，接着添加Deoxo-
Figure BDA0003215934100002112
(0.14mL，50％w/w，0.31mmol)。在室温下搅拌混合物4h。反应混合物用水稀释并且用CH2Cl2萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，接着真空浓缩。通过硅胶层析(洗脱液：2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为灰白色固体的产物(50mg，48％)，其直接用于后续步骤。LCMS m/z 355.0[M+H]+。
步骤3.(3S,5S)-3-氨基-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(S6)的合成
向N-[(3S,5S)-5-(氟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯C30(70mg，0.20mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加二乙胺(0.01mL，4M，0.04mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2h。减压蒸发混合物，接着添加乙醚-HCl，并且再搅拌混合物30分钟。用戊烷真空浓缩混合物，得到为灰白色固体的产物(20mg，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.68(s,1H),8.36(brs,2H),4.57-4.43(m,1H),4.38-4.24(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.87(s,1H),2.43-2.32(m,1H),1.69-1.66(m,1H)。
制备物S7
(3S,5R)-3-氨基-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(S7)
Figure BDA0003215934100002111
步骤1.N-[(3S,5R)-5-(羟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(C31)的合成
如制备物S6中所描述，由(3S,5R)-3-氨基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮S5(100mg，0.7684mmol)制备N-[(3S,5R)-5-(羟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯C31(130mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.52Hz,2H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝7.32Hz,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.32Hz,2H),4.88-4.86(m,1H),4.29-4.28(m,2H),4.23-4.12(m,2H),3.44(s,1H),3.32(s,1H),2.16-2.11(m,1H),1.95-1.92(m,1H)。LCMS m/z353.1[M+H]+。
步骤2.N-[(3S,5R)-5-(氟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(C32)的合成
如制备物S6中所描述，由N-[(3S,5R)-5-(羟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯C31(600mg，1.7mmol)制备N-[(3S,5R)-5-(氟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯C32(170mg，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.98(d,J＝7.44Hz,2H),7.70(d,J＝7.36Hz,2H),7.58(d,J＝8.68Hz,1H),7.41(t,J＝7.28Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),4.43(d,J＝3.88Hz,1H),4.31-4.20(m,4H),4.11(d,J＝9.24Hz,1H),3.76-3.69(m,2H),2.17-1.98(m,2H)。LCMS m/z 355.2[M+H]+。
步骤3.(3S,5R)-3-氨基-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(S7)的合成
如制备物S6中所描述，由N-[(3S,5R)-5-(氟甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯C32(170mg，0.5mmol)制备(3S,5R)-3-氨基-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐S7(49mg，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.10-7.85(m,2H),4.46(d,J＝3.8Hz,1H),4.34(d,J＝3.76Hz,1H),3.83(t,J＝9.4Hz,2H),2.32-2.11(m,2H)。LCMS m/z133.0[M+H]+。
制备物S8
(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-吡咯烷-2-酮(S8)
Figure BDA0003215934100002131
步骤1.(2R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(C34)的合成
向(3R)-3-异丙基哌嗪-2,5-二酮C33(2g，12.8mmol)和四氟硼酸三甲基氧鎓(6.6g，44.8mmol)的混合物中添加CH2Cl2(50mL)。在室温下搅拌混合物24h。通过在氮气气氛下过滤收集所得固体，并且用CH2Cl2(300mL)洗涤。向在4℃下的NaHCO3饱和水溶液和CH2Cl2的剧烈搅拌混合物中逐份添加所述固体，同时将pH维持在8-9之间，同时根据需要添加3MNaOH水溶液。分离混合物，并且用CH2Cl2萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并且真空浓缩。通过硅胶层析纯化，得到产物(1.5g，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)3.99–3.89(m,3H),3.63(s,3H),3.60(s,3H,2.15(dtt,J＝10.3,6.9,3.5Hz,1H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H),0.67(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 185.0[M+H]+。
步骤2.(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-[(1S)-1-甲基-2-硝基-乙基]-2,5-二氢吡嗪(C35)的合成
在-78℃下，向(2R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪C34(2g，10.9mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加正丁基锂(5.2mL，2.5M，13.0mmol)。在搅拌15分钟后，添加TiCl(OiPr)3(11.9mL，1M，11.9mmol)，并且继续搅拌1h。接着，向(Z)-1-硝基丙-1-烯(1.1g，13.0mmol)在THF中的预先冷却的溶液(-78℃)中添加此溶液，并且继续搅拌12h。添加磷酸盐缓冲液(25mL，pH 7)，并且使反应混合物升温至-40℃。添加水(25mL)，水层用二乙醚(4×50mL)萃取，并且合并的有机层经Na2SO4干燥。硅胶层析得到产物(1.6g，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 4.72(ddd,J＝12.6,6.8,3.2Hz,1H),4.47–4.27(m,1H),4.22–4.03(m,1H),4.01–3.84(m,2H),3.73–3.61(m,6H),2.23(dtq,J＝9.8,6.8,3.0Hz,1H),1.17–1.07(m,2H),1.11–0.99(m,3H),0.79–0.66(m,3H),0.69–0.62(m,2H)。
步骤3.(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-4-硝基-丁酸甲酯(C36)的合成
将(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-[(1S)-1-甲基-2-硝基-乙基]-2,5-二氢吡嗪C35(630mg，2.3mmol)在HCl(18.6mL，0.25M，4.6mmol)和THF(2mL)中的悬浮液在室温下搅拌24h。真空浓缩混合物，并且水溶液用二乙醚(25mL)洗涤。接着，向水层添加二乙醚(25mL)，并且用氨水将混合物调整至pH 8-10。分离各层，并且用二乙醚(2×25mL)萃取水层。合并的二乙醚层经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过硅胶层析纯化，得到产物(300mg，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62-4.66(m,1H),4.32–4.38(m,1H),3.76(s,3H),3.49(d,J＝6Hz,1H),2.70(brs,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4.(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-吡咯烷-2-酮(S8)的合成
向(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-4-硝基-丁酸甲酯C36(310mg，1.76mmol)在MeOH中的悬浮液中添加10％钯/碳(132.9mg，0.62mmol)。在室温下，在氢气气氛下搅拌混合物3h。接着，通过
Figure BDA0003215934100002141
过滤反应混合物，用MeOH洗涤并且真空浓缩。通过中性氧化铝层析(洗脱液：1-2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为盐酸盐的产物(80mg，30％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.64(d,J＝10.6Hz,1H),3.51(t,J＝8.44Hz,1H),3.02(t,J＝9.6Hz,1H),2.48-2.45(m,1H),1.28(d,J＝2.84Hz,3H)。
制备物S9和S10
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3R,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(S9)和3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(S10)
Figure BDA0003215934100002151
步骤1.(2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙酸甲酯(C38)的合成
向含(2R)-2-(苄氧基羰基氨基)丁-3-烯酸甲酯C37(2.4g，9.7mmol)的CH2Cl2(40mL)中添加mCPBA(4.8g，70％w/w，19.5mmol)。在回流下加热混合物5h。添加另外的mCPBA(2.4g，70％w/w，9.7mmol)，并且再搅拌混合物30分钟。添加Na2HSO3(亚硫酸氢钠)的饱和溶液，并且接着添加100mL CH2Cl2。用NaHCO3和盐水洗涤CH2Cl2层。通过硅胶层析(梯度：0至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到为非对映异构体的混合物的(2R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙酸甲酯(1.6g，60％)，其无需分离即用于后续步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48-7.30(m,5H),5.27(d,J＝8.9Hz,1H),5.14(d,J＝1.2Hz,2H),4.82-4.68(m,1H),3.83(d,J＝4.4Hz,3H),3.49(d,J＝3.7Hz,1H),2.90-2.75(m,1H),2.70(dd,J＝4.7,2.6Hz,1H)。LCMS m/z 266.2[M+H]+。
步骤2.(2R,3S)-4-叠氮基-2-(苄氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸甲酯(C39)和(2R,3R)-4-叠氮基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丁酸甲酯(C40)的合成
将(2R)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙酸甲酯C38(476mg，1.7mmol)、叠氮化钠(1.1g，17.1mmol)以及NH4Cl(100mg，1.9mmol)在DMF(4mL)中的混合物在60℃下加热过夜。添加水(60mL)并且用EtOAc(120mL)萃取混合物。将有机相干燥并且真空浓缩，得到为主要和次要非对映异构体的混合物的产物，所述主要和次要非对映异构体为(2R,3S)-4-叠氮基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丁酸甲酯C39和(2R,3R)-4-叠氮基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丁酸甲酯C40，其无需分离即用于后续步骤中。2R,3S非对映异构体C39假定为主要组分。LCMS m/z 308.9[M+H]+。
步骤3.N-[(3R,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(C41)和N-[(3R,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(C42)的合成
向(2R,3S)-4-叠氮基-2-(苄氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸甲酯C39和(2R,3R)-4-叠氮基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丁酸甲酯C40(543mg，1.708mmol)在MeOH(8mL)、THF(6mL)以及水(4mL)的混合物中的溶液中添加PPh3(1.56g，5.9mmol)。在90℃下加热混合物5天。通过反相HPLC(C18柱；梯度：乙腈/水+0.1％TFA)纯化，得到两种非对映异构体C41和C42。
C41为主峰并且假定为N-[(3R,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(86mg，20％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.51-7.23(m,5H),5.12(s,2H),4.41(q,J＝7.8Hz,1H),4.06(d,J＝8.3Hz,1H),3.56(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.10(dd,J＝9.9,7.3Hz,1H)。LCMS m/z251.07[M+H]+。
C42为次峰并且假定为N-[(3R,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯(15mg，3％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.51-7.15(m,5H),5.15(s,2H),4.53-4.32(m,2H),3.60(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),3.25(d,J＝11.3Hz,1H)。LCMS m/z 251.1[M+H]+。
步骤4.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3R,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(S9)的合成
向N-[(3R,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯C41(86mg，0.34mmol)在20mL MeOH中的悬浮液中添加5％钯/碳催化剂(20mg)。使混合物经受氢化条件(50psi H2)4h。通过
Figure BDA0003215934100002171
垫过滤，用MeOH和CH2Cl2洗涤，接着真空浓缩滤液，得到羟基内酰胺S9，其不经进一步纯化即用于后续步骤。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.26–4.18(m,1H),3.42(dd,J＝11.2,3.9Hz,1H),3.33(d,J＝5.1Hz,1H),3.11(d,J＝11.2Hz,1H)。
步骤5.3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(S10)的合成
向N-[(3R,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄基酯C42(15mg，0.06mmol)在MeOH(10mL)中的悬浮液中添加5％钯/碳催化剂(10mg)。使混合物经受氢化条件(50psi H2)4h。通过
Figure BDA0003215934100002172
垫过滤，用MeOH和CH2Cl2洗涤，接着真空浓缩滤液，得到羟基内酰胺S10，其不经进一步纯化即用于后续步骤。
制备物S11
6-氨基-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(S11)
Figure BDA0003215934100002181
步骤1.N-(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸苄基酯(C44)的合成
在0℃下，向N-[1-(羟甲基)环丙基]氨基甲酸苄基酯C43(7.8g，35.3mmol)在CH2Cl2(160mL)中的溶液中添加Dess Martin高碘烷(22.4g，52.9mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物3h。完成后，反应物用饱和NaHCO3(100mL)和硫代硫酸钠溶液(100mL)的混合物淬灭。混合物用CH2Cl2萃取，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥。通过硅胶层析(洗脱液：15％EtOAc/己烷)纯化，得到为淡黄色固体的产物(7.5g，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.35(m,5H),5.35(s,1H),5.13(s,2H),1.53(m,2H),1.38(s,2H)。LCMS m/z 220.0[M+H]+。
步骤2.(Z)-3-[1-(苄氧基羰基氨基)环丙基]-2-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-烯酸甲酯(C45)的合成
向N-(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸苄基酯C44(7.5g，34.2mmol)在CH2Cl2(350mL)中的溶液中添加N-Boc-2-膦酰基甘氨酸三甲基酯(20.3g，68.4mmol)和DBU(10.4g，10.2mL，68.4mmol)，并且在室温下搅拌混合物过夜。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭，并且萃取到CH2Cl2(2×100mL)中。有机层经无水硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶层析(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化，得到为白色固体的产物(10g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.73(s,1H),7.38–7.31(m,5H),5.98(s,1H),4.99(s,2H),3.71–3.68(m,3H),1.38(d,J＝11.1Hz,9H),1.02(d,J＝4.6Hz,4H)。LCMS m/z 391.0[M+H]+。
步骤3.N-(5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(C46)和N-(5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(C47)
向(Z)-3-[1-(苄氧基羰基氨基)环丙基]-2-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-烯酸甲酯C45(14g，35.9mmol)在MeOH(140mL)中的溶液中添加Mg(8.7g，358.6mmol)，并且在0℃下搅拌混合物4h，接着在25℃下搅拌8h。完成后，反应混合物用NH4Cl溶液中和，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过硅胶层析(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗产物混合物，得到外消旋产物。通过手性HPLC[ChiralpakIA柱(21.0×250mm)，5μ流动相：正己烷/EtOH/二氯甲烷：50/25/25，流速：21.0mL/min]纯化，得到单一对映异构体C46和C47，两者均为白色固体。
C46为第一洗脱对映异构体(产量2g，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),4.23(q,J＝9.3Hz,1H),2.15(t,J＝11.4Hz,1H),2.06–1.97(m,1H),1.39(s,9H),0.74(m,1H),0.64(m,1H),0.53(m,2H)。LCMS m/z 227.0[M+H]+。
C47为第二洗脱对映异构体(2g，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),4.23(q,J＝9.4Hz,1H),2.15(t,J＝11.4Hz,1H),2.02(m,1H),1.39(s,9H),0.81–0.59(m,2H),0.53(m,2H)。LCMS m/z 227.0[M+H]+。
步骤4.6-氨基-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮盐酸盐(S11)的合成
向在0℃下的N-(5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)氨基甲酸叔丁酯C47(850mg，3.8mmol)在CH2Cl2(8mL)中的搅拌溶液中添加TFA(12.8g，8.9mL，112.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。接着真空浓缩混合物。添加含4M HCl的1,4-二噁烷(8mL)，在室温下搅拌30min后，真空浓缩反应混合物。所得固体用醚洗涤，得到为盐酸盐的产物(180mg，18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,3H),8.39(s,1H),4.15-4.10(m,1H),2.31(dd,J＝12.6,10.2Hz,1H),2.20(dd,J＝12.7,8.8Hz,1H),0.86–0.84(m,1H),0.77–0.74(m,1H),0.72–0.66(m,2H)。LCMS m/z 127.0[M+H]+。
制备物S12
(3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸)(S12)
Figure BDA0003215934100002201
步骤1. 2,4-二氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺(C49)的合成
方法A：Sonagashira偶联法。向含有2,4-二氟-6-碘-苯胺C48(134g，525.5mmol)的烧瓶中添加NEt3(1.3L)，随后添加DMF(250mL)、1-乙炔基-4-氟-苯(83.5g，695.1mmol)、CuI(20.5g，107.6mmol)以及PdCl2(PPh3)2(25g，35.6mmol)。在室温下搅拌混合物2h。减压移除溶剂并且添加水(500mL)。混合物用乙酸乙酯萃取，过滤并且真空浓缩。产物混合物通过硅胶塞(洗脱液：CH2Cl2)过滤，随后通过第二硅塞(洗脱液：30-40％EtOAc/庚烷)过滤。硅胶层析(梯度：0-20％EtOAc/庚烷)，得到为淡黄色固体的产物(87g，60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58-7.45(m,2H),7.14-7.02(m,2H),6.92(ddd,J＝8.8,2.8,1.7Hz,1H),6.87-6.71(m,1H),4.15(s,2H)。LCMS m/z 248.0[M+H]+。
步骤2. 5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(C50)的合成
方法B：胺-炔环化法(CuI推动)。向2,4-二氟-6-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯胺C49(46g，167.5mmol)在DMF(600mL)中的溶液中添加CuI(1.9g，10.0mmol)，并且在回流下加热反应物。添加水(800mL)并且用MTBE萃取混合物。接着，混合物用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且接着真空浓缩，得到产物(41g，87％)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.72-7.58(m,2H),7.27-7.15(m,2H),7.09(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.85-6.63(m,2H)。LCMS m/z 248.0[M+H]+。
步骤3.(E)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(C51)的合成
方法C：还原性烷基化法(TFA推动)。向具有顶置式搅拌器的12L烧瓶中装入5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚C50(300g，1.2mol)、CH2Cl2(3L)、3,3-二甲氧基丙酸甲酯(195mL，1.4mol)以及TFA(300mL，3.9mol)。加热反应物至回流，持续4h。添加另外的CH2Cl2以便于搅拌。在冷却至室温后，过滤固体产物，用极少CH2Cl2洗涤并且干燥，得到产物(388g，96％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),7.77-7.57(m,4H),7.56-7.37(m,2H),7.19(ddd,J＝11.0,9.7,2.1Hz,1H),6.47(d,J＝16.1Hz,1H),3.69(s,3H)。LCMS m/z 332.4[M+H]+。
步骤4. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(C52)的合成
方法D：Pd(OH)2催化的转移氢化。向在氮气气氛下的(E)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯C51(80g，236.5mmol)在EtOH(1.5L)中的悬浮液中添加Pd(OH)2(6g，20％w/w，8.5mmol)和甲酸铵(160g，2.5mol)。在回流下加热混合物～3h，接着过滤以移除催化剂。真空浓缩滤液，得到为灰白色固体的产物(82g，100％)，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.65-7.47(m,2H),7.27-7.14(m,2H),7.14-7.00(m,1H),6.76(ddd,J＝10.8,9.4,2.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.27-3.04(m,2H),2.75-2.49(m,2H)。LCMS m/z 334.3[M+H]+。
步骤5. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(S12)的合成
方法E：用LiOH进行的酯水解。向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯C52(217g，651.1mmol)在THF(1L)和水(100mL)中的溶液中添加LiOH(67g，2.8mol)。在回流下加热混合物2h，并且接着将其冷却过夜。通过减压浓缩移除THF，并且添加水(大约1L)。使混合物在冰浴上冷却，并且添加HCl(250mL，11.7M，2.9mol)以将pH调整至～4。添加EtOAc(300mL)，并且用另外的EtOAc(100mL)萃取水层。合并的有机萃取物经硫酸钠(Na2SO4)干燥，通过用EtOAc冲洗的硅胶塞过滤。真空浓缩滤液，得到橙色油状物(50-75mL)。添加庚烷(～50mL)，并且将混合物在干冰上冷冻。在搅拌后，形成结晶固体。在冰浴上搅拌混合物，直至完成结晶过程为止。过滤固体，用庚烷洗涤并且风干，得到产物(208g，96％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.60-7.46(m,2H),7.27-7.15(m,2H),7.09(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.77(ddd,J＝10.8,9.4,2.2Hz,1H),3.26-3.05(m,2H),2.78-2.57(m,2H)。LCMSm/z 320.0[M+H]+。
替代制备物S12
步骤3.(E)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(C51)的合成
在环境温度下，向反应器中装入5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚C50(4.0kg，16.5mol)、CH2Cl2(37L)以及3,3-二甲氧基丙酸甲酯(2.6L，18.1mol)，随后装入TFA(3.9L，51.0mol)。加热所得混合物至回流，持续6h。接着，将批料冷却至20℃，装入正庚烷(2体积)并且过滤。在45℃下真空干燥滤饼，得到产物(～90％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),7.76-7.54(m,4H),7.55-7.39(m,2H),7.18(ddd,J＝11.1,9.7,2.2Hz,1H),6.46(d,J＝16.1Hz,1H),3.69(s,3H)。LCMS m/z 332.1[M+H]+。
步骤4. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(C52)的合成
在容器中，将(E)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯C51(1.5kg，9.06mol)用THF(7L)浆化。装入Pd(OH)2(10g，20％w/w，～50％水，0.014mol)。混合物用N2吹扫三次，接着用H2吹扫一次，并且用H2将容器加压至50psi。在20℃下搅拌混合物，直至H2停止溶解为止。在1.5h后，混合物用N2(×3)吹扫，并且通过Solka-Floc过滤，使用THF(2体积)冲洗。在45℃下真空浓缩所得滤液(至1.5体积)，向其中装入环己烷(1体积)并且在45℃下再次浓缩(至1.5体积)。将浆液冷却至15-20℃并且过滤。接着，滤饼用冷环己烷(1体积)洗涤并且在45℃下真空干燥，得到产物(95％收率)。
步骤5. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(S12)的合成
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯C52(9kg，27mmol)在2-MeTHF(54L，6体积)和MeOH(8.1L，0.9体积)中的混合物中装入20％KOH(2当量，54mol)。在35℃下搅拌混合物6h。接着，将混合物真空蒸馏至27L(3体积)并且冷却至10-15℃。装入水(7.5L)和2-MeTHF(16L)，并且用6M HCl将所得双相混合物的pH调整至pH～2。将温度调整至20℃并且分离各相。有机相用水(15L)洗涤，通过
Figure BDA0003215934100002242
过滤，用2-MeTHF(18L，2体积)冲洗并且真空浓缩至18L(2体积)。装入18L(2体积)正庚烷，并且再次真空浓缩批料至18L(3体积)。再一次重复此循环并且接种批料。装入16L(1.8体积)正庚烷，并且将温度调整至20℃。搅拌浆液2h，过滤，并且用2×18L(2×2体积)正庚烷洗涤滤饼。在45℃下真空干燥滤饼，得到期望产物(90％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.53(ddd,J＝8.7,5.4,2.8Hz,2H),7.27-7.13(m,2H),7.08(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.76(ddd,J＝11.3,9.4,2.2Hz,1H),3.91-3.69(m,4H),3.28-3.07(m,2H),2.79-2.53(m,2H),2.00-1.74(m,3H)。LCMS m/z 320.4[M+H]+。
化合物1
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(1)
Figure BDA0003215934100002241
方法F：使用HATU进行的酰胺偶联。向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺S1在DMSO(1mL)中的溶液中添加3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸S12(25mg，0.08mmol)、HATU(33mg，0.09mmol)以及NEt3(30μL，0.22mmol)。在室温下搅拌混合物2h。接着，通过反相层析(C18柱；梯度：MeCN/H2O+0.2％甲酸)纯化混合物，得到产物(6mg，40％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.68(ddd,J＝9.2,5.1,2.3Hz,2H),7.37-7.19(m,3H),6.75(ddt,J＝11.4,9.6,1.9Hz,1H),4.68(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(dd,J＝5.1,3.9Hz,1H),3.65-3.57(m,1H),3.26(d,J＝11.3Hz,1H),3.20-3.08(m,2H),2.75-2.64(m,2H)。LCMS m/z 418.1[M+H]+。
化合物2
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(2)
Figure BDA0003215934100002251
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(2)的合成
方法G：使用CDMT进行的酰胺偶联。向具有磁性搅拌器、温度探针以及氮气入口的2L 3颈RB烧瓶中装入含3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸S12(90.5g，283.5mmol)和(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮S2(39.9g，343.6mmol)的DMF(1.65L)，并且搅拌15分钟。添加CDMT(61.1g，348mmol)。接着在冰浴上将混合物冷却至～2℃。在20分钟内，逐滴添加N-甲基吗啉(131mL，1.2mol)，并且在30℃下加热混合物过夜。将反应混合物添加到大约4.5L冰水中，并且用EtOAc(1.2L×4)萃取。合并的有机层用1.2L的1M HCl(×3)洗涤，并且接着用水(1.2L)和盐水(1.2L)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。混合物通过硅胶塞(1.8L硅胶)洗涤，首先用含25％EtOAc的二氯甲烷(8L)进行洗脱以移除杂质，随后用热EtOAc(8L)洗脱以洗脱出产物。真空浓缩EtOAc滤液。接着，添加TBME(400mL)，并且搅拌混合物过夜。过滤所得固体，得到为白色固体的产物(62g，52％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.70-7.58(m,2H),7.29-7.13(m,3H),6.73(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.34(td,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.21(d,J＝7.8Hz,1H),3.56(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.20-3.04(m,3H),2.65-2.53(m,2H)。LCMS m/z 418.2[M+H]+。
旋光度：[α]D 20.7＝-14.01(c＝1.0，10mg在1mL MeOH中)。
化合物(2)的合成的替代程序
步骤1.(E)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(C51)的合成
在22℃下，搅拌5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚C50(100g，1.0当量)在二氯甲烷(850mL，8.5体积)中的溶液。装入3,3-二甲氧基丙酸甲酯(63mL，1.1当量)，随后装入三氟乙酸(96mL，3.1当量)，之后用二氯甲烷(25mL，0.25体积)冲洗。将批料加热至38℃并且在所述温度下搅拌。4h后，将批料冷却至22℃并且装入正庚烷(200mL，2体积)。在22℃下搅拌混合物不少于1h。过滤浆液，并且反应器和滤饼用正庚烷(1×2体积(200mL)和1×3体积(300mL))洗涤。在45℃下，在氮气排放下，真空干燥所得固体，得到产物C51(127.7g，95％收率)。
步骤2. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(C52)的合成
向氢化器中装入(E)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯C51(100.4g，1.0当量)，随后装入Pd(OH)2/C(0.014当量)。密封容器，并且用N2进行三个真空/吹扫循环。使用残余真空装入2-MeTHF(2000mL，20体积)，并且在22℃下搅拌所得混合物。密封容器，并且用N2进行三个真空/吹扫循环，随后用氢气(H2)进行一个真空吹扫循环。将温度调整至22℃，并且用20psi H2对容器进行加压。在22℃下搅拌混合物4h。用氮气(N2)进行三个真空/吹扫循环。批料通过
Figure BDA0003215934100002271
垫过滤，并且用2-MeTHF(2×300mL，2×3体积)冲洗滤饼。将合并的滤液置放于真空下，并且在≤45.0℃下蒸馏至2.0至3.0总体积。将批料温度调整至22℃，并且经至少1h向容器中装入正庚烷(1000mL，10体积)。施加真空，并且在≤45.0℃下蒸馏滤液至3.5至4.5总体积。将浆液冷却至22℃，并且搅拌不少于1h。过滤浆液，并且用正庚烷(1×1体积(100mL)和1×0.5体积(50mL))洗涤滤饼。在45℃下，在氮气排放下真空干燥固体，得到产物C52(91.9g，91％收率)。
步骤3. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(S12)的合成
在22℃下搅拌3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯C52(80.0g，1.0当量)和2-MeTHF(480mL，6体积)的混合物，并且用甲醇(72mL，0.9体积)处理。在大约20min内，装入KOH(27.1g，2.0当量)在水(107mL，1.3体积)中的溶液。将所得混合物加热至35℃的内部温度，并且搅拌3h。将温度调整至22℃。施加真空，并且在≤45℃下蒸馏混合物至3.0总体积。将内部温度调整至12℃。接着，向混合物中装入水(64mL，0.8体积)和2-MeTHF(304mL，3.8体积)。在剧烈搅拌下，将6N HCl(75mL，0.9体积)缓慢装入混合物中，直至批料达到pH<3为止。将内部温度调整至22℃，并且搅拌双相混合物不少于0.5h。停止搅拌，并且分离各相不少于0.5h。移除下层水相。在22℃下，向反应器中装入水(160mL，2体积)，并且搅拌双相混合物不少于0.5h。停止搅拌，并且经不少于0.5h分离各相。移除下层水相，并且批料通过
Figure BDA0003215934100002272
垫过滤。反应器和滤饼用2-MeTHF(160mL，2体积)冲洗。施加真空，并且在≤40.0℃下将合并的滤液蒸馏至2-3总体积。向容器中装入正庚烷(160mL，2体积)，施加真空并且在≤40.0℃下将滤液蒸馏至2总体积(额外重复一次此步骤)。接着，向混合物中装入另外的正庚烷(144mL，1.8体积)。将内部温度调整至40℃并且搅拌不少于2h。经最小5h将内部温度调整至22℃，并且搅拌不少于16小时。过滤浆液。用正庚烷(3×40mL，3×0.5体积)洗涤滤饼。在45℃下，在氮气排放下真空干燥固体，得到产物S12(72.6g，95％收率)。
步骤4. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(2)的合成
搅拌S12(50.0g，1.0当量)、(3S,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮盐酸盐S2(25.1g，1.05当量)以及CDMT(30.3g，1.1当量)在DMF(250mL，5体积)中的混合物，并且将其冷却至0℃。经不少于1h向反应器中装入NMM(60mL，3.5当量)，同时将内部温度维持在≤5℃下。在～5℃下搅拌批料不少于1h。经至少1h将批料升温至22℃，并且在22℃下搅拌16h。将批料冷却至0℃。装入水(250mL，5体积)，同时将内部温度保持在<20℃。向混合物中装入EtOAc/IPA的90/10混合物(1000mL，20体积)。接着，装入6N HCl(40mL，0.8体积)，同时将内部温度维持在<10℃，直到实现pH～1-3为止。将内部温度调整至22℃，并且搅拌双相混合物不少于0.5h。停止搅拌，并且分离各相不少于0.5h。移除下层水相。在22℃下，用EtOAc/IPA的90/10混合物(2×250mL，2×5体积)反萃取水层。通过对于每一次洗涤，混合不少于0.5h并且沉降不少于0.5h，在22℃下，将合并的来自萃取的有机相用水(5×500mL，5×10体积)洗涤。对批料进行过滤处理。施加真空，并且在<50℃下蒸馏有机相至9.5-10.5总体积。向混合物中装入EtOAc(500mL，10体积)，施加真空并且在<50℃下蒸馏有机相至9.5-10.5总体积(另外重复此步骤一次)。向混合物中装入EtOAc(300mL，6体积)和正庚烷(200mL，4体积)。将所得浆液加热至50℃并且搅拌不少于17h。接着，经2h将混合物冷却至22℃，并且搅拌不少于1h。过滤浆液。用1:1EtOAc/正庚烷(2×150mL，2×3体积)洗涤滤饼。在≤45℃下，在氮气排放下真空干燥固体，得到化合物2(52.6g，80％收率)。
化合物2的再结晶
向反应器中装入化合物2(37.6g，1.0当量)，随后装入IPA/水的3:1混合物(240mL，6.4体积)。将浆液加热至75℃的内部温度。将批料冷却至55℃的内部温度，并且在所述温度下搅拌至少0.5h。所述批料用0.5重量％的先前产生的化合物2批料(为3:1IPA/水混合物的悬浮液(4mL，0.1体积))接种。在55℃下搅拌混合物不少于1.5h。经5h的最小时段添加水(218mL，5.8体积)，同时将温度维持在55℃下。经不少于5h，将浆液冷却至22℃，并且搅拌不少于2h。过滤浆液。用2:3IPA/水(2×114mL，2×3体积)洗涤滤饼。在≤45℃下，在氮气排放下真空干燥固体，得到化合物2(34.5g，92％收率)。
化合物2的形式A
向反应器中装入12.3kg化合物2，随后装入2-丙醇/水的3:1混合物。起始搅拌，并且将混合物加热至75℃以实现完全溶解。经1小时将混合物冷却至55℃，并且在所述温度下搅拌30分钟。继续搅拌1.5小时。在55℃下，经5h装入水(5.8体积)，其后经6小时将混合物冷却至22℃。在22℃下搅拌混合物2小时，接着真空过滤。所得湿滤饼用2-丙醇/水的3:1混合物(2.74体积×2)洗涤，并且真空抽吸干燥。在45℃下，在氮气排放下进一步真空干燥湿滤饼，得到11.2kg的形式A。
化合物2的水合物形式A
向200mg化合物2中装入10mL水。将浆液冷却至5℃并且进行搅拌。在搅拌3天之后，观察到水合物A。
化合物2形式A的水合物形式B
向1g化合物2中装入50mL水。将浆液冷却至5℃并且进行搅拌。在搅拌18小时之后，观察到水合物B。
化合物2形式A的水合物形式C
将化合物2在MeOH中的溶液密封到具有水蒸气的系统中，使得蒸气与溶液相互作用。分离沉淀并且分析为水合物形式C。
化合物2形式A的水合物形式D
在分离固体并且进行分析之前，在50℃下将形式A的悬浮液在EtOH中磁力搅拌2～5天。所得固体为水合物形式D。
化合物2形式A的水合物形式E
将化合物2在MeOH中的澄清溶液使用具有3～4个小孔的封口膜封盖，并且保持在室温下，使得溶剂缓慢蒸发。所得形式为水合物形式E。
化合物2形式A的水合物形式F
以0.1℃/min的速率，将化合物2在ACN中的饱和溶液从50℃冷却至5℃。在分离和分析之前，将沉淀在5℃下平衡。所得固体为水合物形式F。
化合物2形式A的MTBE溶剂化物
向化合物2在MeOH中的澄清溶液中添加MTBE。在分离和分析之前，在RT/5℃下搅拌沉淀。所得固体为MTBE溶剂化物。
化合物2形式A的DMF溶剂化物
向化合物2在DMF中的澄清溶液中添加水。在分离和分析之前，在RT/5℃下搅拌沉淀。所得固体为DMF溶剂化物。
化合物2形式A的非晶形式
通过对化合物2在95:5w/w丙酮:水中的溶液(在～7％固体负荷下)进行喷雾干燥来制备非晶形式。
化合物3
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(3)
Figure BDA0003215934100002311
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺的合成(3)
方法H：使用T3P进行的酰胺偶联。向3L烧瓶中装入3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸S12(41g，128.4mmol)、(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(16.5g，164.8mmol)、4-甲基吗啉(48mL，436.6mmol)以及DMF(450mL)。添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物溶液(92mL，50％w/w，154.5mmol)，并且在室温下搅拌反应物24h。反应物用水(2L)稀释，并且过滤出所得沉淀并且真空干燥，得到茶色固体，接着从热EtOH(2L)中再结晶，得到产物(43.9g，84％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.76–7.63(m,2H),7.44–7.32(m,2H),7.27(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),6.97(ddd,J＝11.7,9.8,2.2Hz,1H),4.28(dt,J＝10.3,8.3Hz,1H),3.16(dd,J＝9.2,4.3Hz,2H),3.04–2.92(m,2H),2.50–2.39(m,2H),2.27(ddt,J＝12.6,8.5,4.2Hz,1H),1.78–1.58(m,1H)。LCMS m/z 402.4[M+H]+。
化合物4
[(3R,4S)-4-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酰基氨基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸酯(4)
Figure BDA0003215934100002321
[(3R,4S)-4-[3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酰基氨基]-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸酯(4)的合成
向含3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺2(25mg，0.06mmol)的CH2Cl2(1mL)中添加吡啶(1mL，12.36mmol)和Ac2O(100μL，1.1mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。真空浓缩反应物并且通过反相层析纯化，得到产物(21mg，76％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.64-7.41(m,2H),7.23-7.01(m,3H),6.63(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),5.13(ddd,J＝7.9,6.9,5.9Hz,1H),4.22(d,J＝6.9Hz,1H),3.67(dd,J＝10.5,7.9Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),3.08-2.94(m,2H),2.55-2.35(m,2H),1.94(s,3H)。LCMS m/z 460.0[M+H]+。
化合物5-17
使用适当的试剂，并且使用如针对化合物1-3所描述的酰胺形成方法(使用偶联试剂，诸如HATU、CDMT或T3P)，以单一步骤由中间体S12制备化合物5-17(参见表2)。通过上文所描述或获自商业来源的方法制备胺。在表2和随附脚注中标示方法的任何修改。
表2.化合物5-17的制备方法、结构以及物理化学数据
Figure BDA0003215934100002322
Figure BDA0003215934100002331
Figure BDA0003215934100002341
Figure BDA0003215934100002351
Figure BDA0003215934100002361
Figure BDA0003215934100002371
Figure BDA0003215934100002381
Figure BDA0003215934100002391
1.通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：10-100％MeCN/H2O+0.2％甲酸。
化合物18
(S)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(18)
Figure BDA0003215934100002401
步骤1. 1-溴-4-氟苯-2,3,5,6-d4(C54)的合成
在18-20℃下，向1-氟苯-2,3,4,5,6-d5 C53(20g，200mol，1当量)和FeCl3(0.6g，3.7mmol，0.02当量)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中逐滴添加溴(34.8g，218mmol，1.1当量)在CH2Cl2(40mL)中的溶液。在室温下搅拌1.5h后，混合物用水(3×50mL)、硫代硫酸钠溶液(0.72M，50mL)以及另外的水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并且过滤。将以相同方式处理的小规模轮次的此反应物(5g 1-氟苯-2,3,4,5,6-d5)合并进行蒸馏，以移除溶剂。在常压蒸馏下蒸发合并的有机层以移除二氯甲烷，并且接着蒸馏，得到为无色油状物的产物(33.3g，75％收率，沸点150-152℃)。
步骤2.((4-氟苯基-2,3,5,6-d4)乙炔基)三甲基硅烷(C55)
在室温下，向1-溴-4-氟苯-2,3,5,6-d4 C54(33.3g，186.0mmol，1当量)在NEt3(310mL)中的混合物中添加(三甲基甲硅烷基)乙炔(32.9mL，232.5mmol，1.3当量)、碘化亚铜(I)(3.5g，18.6mmol，0.1当量)以及PdCl2(PPh3)2(6.5g，9.3mmol，0.05当量)。混合物用氮气吹扫10分钟，接着在70-80℃下搅拌18h。在冷却至室温后，混合物用EtOAc(300mL)稀释，通过
Figure BDA0003215934100002411
过滤，所述
Figure BDA0003215934100002412
用EtOAc(2×100mL)洗涤。在30℃下减压浓缩滤液，得到为深棕色油状物的产物(45.3g)，其随后使用。
步骤3. 1-乙炔基-4-氟苯-2,3,5,6-d4(C56)
在室温下，向((4-氟苯基-2,3,5,6-d4)乙炔基)三甲基硅烷C55(45.3g，186mmol，1当量)在MeOH(620mL)中的混合物中添加碳酸钾(128.5g，930mmol，5当量)。在室温下搅拌混合物2h。混合物通过
Figure BDA0003215934100002413
过滤，所述
Figure BDA0003215934100002414
用MeOH(50mL)和己烷(3×50mL)洗涤。用水(2000mL)稀释滤液并且进行分离。用己烷(3×500mL)萃取水层。合并的有机层用水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩(50毫巴，5℃)，得到为深色油状物的产物(30g，理论产量23.09g)。(注意：1-乙炔基-4-氟苯-2,3,5,6-d4是挥发性的，并且将其与其他溶剂(MeOH、己烷)在减压下或在常压下共蒸馏。粗1-乙炔基-4-氟苯-2,3,5,6-d4 C56不经柱纯化即用于下一步骤中，以便使溶剂蒸发期间的损失降至最低。)
步骤4. 2,4-二氟-6-((4-氟苯基-2,3,5,6-d4)乙炔基)苯胺(C58)
将粗2,4-二氟-6-碘苯胺C57(59.7g，58％纯度，135.8mmol，1当量)和粗1-乙炔基-4-氟苯-2,3,5,6-d4 C56(28.1g，60％纯度，135.80mmol，1当量)在NEt3(550mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。添加CuI(5.2g，27.2mmol，0.2当量)和Pd(PPh3)Cl2(9.5g，13.6mmol，0.1当量)。在室温下搅拌混合物20h，并且接着在40℃下减压浓缩混合物。经硅胶(800g硅胶，干燥负载，每一次用0至10％二氯甲烷/庚烷的梯度洗脱)纯化残余物两次，得到为棕色固体的产物C58(40.5g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。(此材料仍含有一些未反应的2,4-二氟-6-碘苯胺(40％，基于LCMS))。
步骤5. 5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚(C59)
将2,4-二氟-6-((4-氟苯基-2,3,5,6-d4)乙炔基)苯胺C58(39.5g，60％纯度，157.2mmol，1当量)在DMF(400mL)中的溶液用氮气吹扫10分钟。添加CuI(3.0g，15.7mmol，0.1当量)，并且混合物用氮气再吹扫10分钟。在145℃加热混合物20h并且冷却至室温。在60℃下减压浓缩混合物以移除大部分DMF。残余物用水(500mL)和叔丁基甲基醚(300mL)稀释。混合物通过
Figure BDA0003215934100002421
过滤，所述
Figure BDA0003215934100002422
用叔丁基甲基醚(100mL)洗涤。分离滤液的各层，并且用叔丁基甲基醚(2×200mL)萃取水层。合并的有机层用饱和盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在40℃下减压浓缩。通过硅胶层析(梯度：0-10％EtOAc/庚烷)纯化，得到为橙-棕色固体的5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚(19g，80％收率)。
步骤6.(E)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(C60)
在室温下，向5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚C59(19.0g，75.6mmol，1当量)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中添加3,3-二甲氧基丙酸甲酯(11.8mL，83.2mmol，1.1当量)和TFA(31.9mL，415.9mmol，5.5当量)。在回流2.5h后，将反应物冷却至室温，过滤固体并且用CH2Cl2(2×20mL)洗涤，得到为灰色固体的(E)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(21.2g，84％收率)。
步骤7和8. 3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸(C62)
将(E)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯C60(21.2g，63.2mmol，1当量)在EtOH(200proof，400mL)中的混合物用氮气吹扫15分钟。添加20％氢氧化钯/碳(2.12g，10重量％)和甲酸铵(42.4g，672.4mmol，10.6当量)。将混合物用氮气再吹扫20分钟，接着在回流下加热5小时。以相同方式处理较小规模批料的(1.28g的(E)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯)，并且将两个批料合并以用于处理。在60℃下，通过
Figure BDA0003215934100002431
过滤混合物，并且滤饼用EtOH(2×100mL)洗涤。在40℃下减压浓缩滤液，得到产物C61(21g，93％收率)。向3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯C61(20g，59.3mmol，1当量)在THF(300mL)和水(60mL)中的混合物中添加LiOH(2.85g，118.6mmol，2当量)。在室温下搅拌20h后，用1M HCl溶液(125mL)将反应物调整至pH 3并且减压浓缩，以移除THF。残余物用CH2Cl2(3×300mL)萃取，并且合并的有机层用饱和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在40℃下减压浓缩，得到为浅黄色固体的产物(19.8g，97％收率)。
步骤9.(S)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(18)
向3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸C62(18.8g，58.2mmol，1当量)在DMF(300mL)中的溶液中添加HATU(35.4g，93.1mmol，1.6当量)和NEt3(20.3mL)，并且在室温下搅拌混合物10分钟。添加(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(7.0g，69.8mmol，1.2当量)，并且在室温下搅拌所得混合物4h。添加水(600mL)并且用EtOAc(3×500mL)萃取混合物。合并的有机层用饱和盐水(400mL)洗涤，过滤并且在40℃下减压浓缩。通过硅胶层析(洗脱液：0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为灰白色固体的产物(26.0g)。此材料用2-丙醇(250mL)再结晶，得到为灰白色固体的产物(20g，95％纯度，85％收率)。
(S)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(18)的另外纯化。
通过硅胶层析(×3)(梯度：0至10％丙酮/EtOAc)进一步纯化(S)-3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(18g，95％纯度)。将纯化级分合并，并且减压浓缩。残余物用EtOH(3×200mL)稀释，并且每一次减压浓缩。在50℃下真空干燥产物20h，得到为白色固体的产物(9.2g，>99％纯度)，所述产物含有少量EtOH。将此材料再溶解于含50％EtOH的水(500mL)中，并且在50℃下减压浓缩至干燥。在室温下，残余物用Et2O(120mL)和EtOAc(20mL)的混合物湿磨30分钟，过滤并且在50℃下真空干燥20小时，得到为白色固体的无溶剂产物(8.3g，99.6％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.7(s,1H),8.16(d,1H),7.80(s,1H),7.28-7.26(m,1H),6.97(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.18-3.14(m,2H),2.99(m,2H),2.51-2.43(m,2H),2.25(m,1H),1.71-1.65(m,1H)。LCMS m/z406.1[M+H]+。
化合物19
3-(5,7-二氟-2-([D4]-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-N-(3S,4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(19)
Figure BDA0003215934100002451
3-(5,7-二氟-2-([D4]-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-N-(3S,4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(19)的合成
向3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸C62(19.7g，61mmol，1当量)在二甲亚砜(200mL)中的溶液中添加HATU(30.2g，79.3mmol，1.3当量)和NEt3(25.5mL，183mmol，3当量)，并且在室温下搅拌混合物10分钟。添加(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(7.1g，61mmol，1.0当量)，并且在室温下搅拌所得混合物20h。以相同方式处理较小批料(0.97g的3-(5,7-二氟-2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸)，并且将两个批料合并以用于处理。添加水(500mL)并且用EtOAc(3×400mL)萃取混合物。合并的有机层用水(400mL)、饱和盐水(400mL)洗涤，过滤并且在40℃下减压浓缩。在40℃下，残余物用含10％MeOH的CH2Cl2(500mL)湿磨，得到为灰白色固体的产物(14.0g，92.5％纯度，通过LC)。
3-(5,7-二氟-2-([D4]-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-N-(3S,4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(19)的纯化
通过反相层析(柱：330g Interchim Puriflash Bio100-C18-N-15μm-F300反相柱，梯度：0-100％乙腈/水)进一步纯化此材料的一部分(3g)，得到为灰白色固体的产物(1.0g，98％纯度，具有1-2％单一杂质)。通过硅胶层析(×5)(梯度：0至10％丙酮/EtOAc)进一步纯化另外的材料。通过硅胶层析(×2)(梯度：0至10％丙酮/EtOAc)进一步纯化混合级分。将通过LC，>99％纯度的所有级分合并，并且减压浓缩，接着真空干燥(50℃24h，并且接着在55℃下24h)，得到为白色固体的产物(8.3g，99.7％纯度，其含有1.7mol％EtOAc)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)11.6(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.79-7.68(m,1H),7.27(dd,J＝2.2,9.5Hz,1H),6.97(ddd,J＝2.2,9.6,11.3Hz,1H),5.46(d,J＝5.1Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.41-3.35(m,1H),3.05-2.95(m,2H),2.92(dd,J＝6.8,9.5Hz,1H),2.49-2.41(m,2H)。LCMS m/z 422.2[M+H]+。
化合物20
3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(20)
Figure BDA0003215934100002461
步骤1. 4-(5,7-二氟-1H-吲哚-2-基)苯甲腈(C65)的合成
方法I：Pd催化的CH活化和芳基卤化物偶联。向5,7-二氟-1H-吲哚C64(297mg，1.9mmol)、4-碘苯甲腈(445mg，1.9mmol)在DMA(3.6mL)中的溶液中添加水(451μL)、K2CO3(670mg，4.8mmol)、双环[2.2.1]庚-2-烯(365mg，3.9mmol)以及PdCl2(MeCN)2(50mg，0.12mmol)。在90℃下搅拌反应物过夜。添加水(～75mL)并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶层析(洗脱液：10％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物(277mg，53％)。LCMS m/z 255.4[M+H]+。
步骤2. 3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(C66)的合成
方法J：还原性烷基化法2(MeSO3H推动)。向在70℃下的含4-(5,7-二氟-1H-吲哚-2-基)苯甲腈C65(621mg，2.3mmol)的二氯乙烷(8mL)中添加甲磺酸(240μL，3.7mmol)、Et3SiH(1.2mL，7.5mmol)以及3,3-二甲氧基丙酸甲酯(440mg，3.0mmol)。在70℃下加热混合物2h。添加另外的3,3-二甲氧基丙酸甲酯(2×440mg，3.0mmol)、甲磺酸(2×240μL，3.7mmol)以及Et3SiH(2×1.2mL，7.5mmol)。在90℃下加热混合物过夜。添加水(100mL)，并且用CH2Cl2(3×70mL)萃取混合物。通过硅胶层析(梯度：0至100％EtOAc/庚烷)纯化合并的有机层，得到产物(66mg，8％)。3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(66mg，8％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.75-7.65(m,2H),7.16-7.03(m,1H),6.86-6.75(m,1H),3.65(s,3H),3.28-3.10(m,2H),2.80-2.55(m,2H)。LCMS m/z 341.1[M+H]+。还获得回收的起始材料(353mg，61％)。
步骤3. 3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]丙酸(C67)的合成
向含3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯C66(16mg，0.04mmol)的MeOH(1mL)和THF(2mL)中添加LiOH-水(1mL)。在50℃下搅拌混合物3h。真空浓缩混合物并且添加水(40mL)。用浓HCl将pH调整至～1。接着，混合物用CH2Cl2(3×25mL)萃取，用盐水洗涤，干燥并且真空浓缩，得到产物(14mg，97％)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。LCMS m/z 327.0[M+H]+。
步骤4. 3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(20)的合成
向3-[2-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-1H-吲哚-3-基]丙酸C67(45mg，0.14mmol)、HATU(103mg，0.3mmol)以及(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(27mg，0.3mmol)在DMSO(2mL)中的混合物中添加NEt3(95μL，0.7mmol)。在室温下搅拌混合物12h。通过反相层析纯化，得到产物(14.2mg，25％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.93-7.81(m,4H),7.23(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),6.86-6.73(m,1H),4.45(dd,J＝10.3,8.8Hz,1H),3.35(m,2H,被MeOH溶剂遮蔽),3.19(t,J＝7.9Hz,2H),2.65-2.52(m,2H),2.48-2.35(m,1H),1.90-1.74(m,1H)。LCMS m/z 409.2[M+H]+。
用于制备吲哚丙酸的通用途径
途径A-E描述用于生成吲哚丙酸的典型程序，所述吲哚丙酸在下文化合物21-133的制备中用作起始材料。每个途径的详细实验程序描述于下文标示的实例中。
吲哚制备途径A：炔偶联和环化(参见制备物S12和化合物18)
Figure BDA0003215934100002491
吲哚制备途径B：使用芳基卤化物进行的吲哚芳基化(参见化合物20和55)
Figure BDA0003215934100002492
吲哚制备途径C：使用芳基硼酸进行的吲哚芳基化(参见化合物87替代制备I)
Figure BDA0003215934100002501
吲哚制备途径D：Fisher吲哚合成(参见化合物87替代制备II)
Figure BDA0003215934100002502
吲哚制备途径E：2-氨基炔环化和氧化Heck反应(参见化合物116)
Figure BDA0003215934100002511
化合物21-26
通过酰胺偶联反应，由适当的吲哚丙酸和胺制备化合物21-26(表3)。使用如化合物1或化合物18的制备中所描述的酰胺偶联试剂(诸如HATU)和有机碱(NEt3或DIPEA)。在表3和随附脚注中标示这些方法的任何修改。除非另外指出，否则根据途径B制备吲哚丙酸。
表3.化合物21-26的制备方法、结构以及物理化学数据
Figure BDA0003215934100002512
Figure BDA0003215934100002521
Figure BDA0003215934100002531
1.通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：10-100％MeCN/H2O+0.2％甲酸。
化合物27-42
通过酰胺偶联反应，由适当的吲哚丙酸和适当的胺制备化合物27-42(表4)。使用如化合物1或化合物18的制备中所描述的酰胺偶联试剂(诸如HATU)和有机碱(NEt3或DIPEA)。可替代地，使用CDMT/NMM条件，如针对化合物2的制备所描述。在表4和随附脚注中标示方法的任何修改。除非另外指出，否则根据途径A制备吲哚丙酸。
表4.化合物27-42的制备方法、结构以及物理化学数据
Figure BDA0003215934100002541
Figure BDA0003215934100002551
Figure BDA0003215934100002561
Figure BDA0003215934100002571
Figure BDA0003215934100002581
Figure BDA0003215934100002591
1.通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：10-100％MeCN/H2O+0.2％甲酸。
2.DMF用作偶联反应的溶剂。
3.通过氰化反应，由化合物27制备化合物28。在微波条件下，在220℃下加热含化合物27(33mg，0.07mmol)和CuCN(24mg，0.27mmol)的NMP(12mL)2h。通过反相层析纯化反应混合物，得到产物。
4.通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：10-100％MeCN/H2O+0.1％TFA。
5.通过用2％MeOH/CH2Cl2湿磨来纯化。
化合物43
3-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(43)
Figure BDA0003215934100002601
3-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(43)的合成
使用针对化合物1所描述的方法，由可商购获得的3-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸C68和(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮制备化合物43。通过反相层析纯化，得到产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.67-7.58(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.44(dt,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.03-6.93(m,1H),4.47(dd,J＝10.3,8.8Hz,1H),3.3(2H,被溶剂遮蔽),3.20(dd,J＝8.7,7.4Hz,2H),2.69-2.53(m,2H),2.45(s,3H),2.37(dddd,J＝12.6,8.8,5.1,3.7Hz,1H),1.85(ddt,J＝12.6,10.3,9.2Hz,1H)。LCMS m/z440.0[M+H]+。
化合物44
3-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]
丙酰胺(44)
Figure BDA0003215934100002611
3-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(44)的合成
使用如针对化合物1所描述的方法，由3-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸C69和S2制备化合物44。通过反相层析纯化，得到产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.72-7.56(m,3H),7.55-7.44(m,2H),7.39-7.25(m,2H),7.07(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.36(td,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.22(d,J＝7.7Hz,1H),3.57(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.28-3.15(m,2H),3.11(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.76-2.52(m,2H)。LCMS m/z 398.1[M+H]+。
化合物45
3-[5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(45)
Figure BDA0003215934100002612
3-[5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(45)的合成
向3-[5-氯-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸C70(30mg，0.09mmol)(使用方法A制备)、(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(13mg，0.1mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中添加NEt3(43μL，0.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。通过反相层析纯化(C18柱；梯度：10-100％乙腈/水+0.2％甲酸)，得到产物(31.3mg，81％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.72-7.52(m,3H),7.31(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H),7.07(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.35(td,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.21(d,J＝7.7Hz,1H),3.57(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.23-2.99(m,3H),2.74-2.52(m,2H)。LCMS m/z 416.1[M+H]+。
化合物46-53
通过酰胺偶联反应，由适当的吲哚丙酸和适当的胺制备化合物46-53(表5)。使用如化合物1的制备中所描述的酰胺偶联试剂(诸如HATU)和有机碱(NEt3或DIPEA)。在表5和随附脚注中标示方法的任何修改。吲哚丙酸为市售来源的或是根据途径B制备的。
表5.化合物46-53的制备方法、结构以及物理化学数据
Figure BDA0003215934100002621
Figure BDA0003215934100002631
Figure BDA0003215934100002641
Figure BDA0003215934100002651
1.通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：10-100％MeCN/H2O+0.2％甲酸。
2.在HATU偶联反应中，DIPEA用作碱。通过反相HPLC纯化。方法：C18 WatersSunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：10-100％MeCN/H2O+0.1％TFA。
化合物54和化合物55
3-[5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(54)和3-[2-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(55)
Figure BDA0003215934100002661
步骤1. 5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(C72)的合成
将1-氟-4-碘-苯(3mL，26.0mmol)、5-苄氧基-1H-吲哚C71(5.2g，23.4mmol)、PdCl2(PPh3)2(600mg，2.3mmol)、双环[2.2.1]庚-2-烯(4.5g，47.3mmol)以及K2CO3(6.8g，49.4mmol)在DMA(50mL)和水(5mL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。添加水(100mL)并且用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。通过硅胶层析(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物(4.9g，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.70-7.58(m,2H),7.59-7.47(m,2H),7.46-7.28(m,4H),7.25-7.05(m,3H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.70(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),5.14(s,2H)。LCMS m/z 318.0[M+H]+。
步骤2. 3-[5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(C73)的合成
向含5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚C72(455mg，1.4mmol)和3,3-二甲氧基丙酸甲酯(260μL，1.8mmol)的二氯乙烷(6mL)中添加MeSO3H(200μL，3.1mmol)和Et3SiH(700μL，4.4mmol)。在90℃下加热混合物12h。添加水(50mL)并且将混合物酸化至pH 2。接着，将混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取，用盐水洗涤，干燥并且真空浓缩。硅胶层析(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)得到产物(314mg，51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.60-7.49(m,4H),7.47-7.32(m,3H),7.24-7.04(m,3H),6.97(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.15(s,2H),3.66(s,3H),3.24-3.08(m,2H),2.77-2.45(m,2H)。LCMS m/z 404.2[M+H]+。
步骤3. 3-[5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(C74)的合成
将3-[5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯C73(302mg，0.7mmol)、LiOH(166mg，6.9mmol)在MeOH(3mL)、THF(3mL)以及水(5mL)中的混合物在50℃下搅拌2h。浓缩混合物并且添加水(50mL)。混合物使用HCl调整至pH 1，接着用CH2Cl2(3×30mL)萃取，用盐水洗涤，干燥并且真空浓缩，得到产物(245mg，91％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.47-7.17(m,8H),7.07(ddd,J＝8.7,6.2,2.7Hz,3H),5.10(s,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.19-2.97(m,2H),2.70-2.47(m,2H)。LCMS m/z 390.1[M+H]+。
步骤4. 3-[5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(54)的合成
向3-[5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸C74(84mg，0.2mmol)、(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(30mg，0.3mmol)以及HATU
(171mg，0.4mmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加TEA(125μL，0.9mmol)。在室温下搅拌混合物4h，接着蒸发以移除DMF。添加5M HCl(30mL)，并且用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。通过硅胶柱(梯度：0至20％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到产物(91.2mg，89％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.53-8.15(m,1H),7.97(s,1H),7.69-7.55(m,2H),7.53-7.44(m,2H),7.42-7.27(m,3H),7.27-7.14(m,3H),6.85(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.56-4.31(m,1H),3.29-3.19(m,2H,被溶剂遮蔽的峰),3.17(t,J＝7.8Hz,2H),2.65-2.52(m,2H),2.35(ddd,J＝12.1,8.8,4.6Hz,1H),1.81(dq,J＝12.4,9.3Hz,1H)。LCMS m/z 472.3[M+H]+。
步骤5. 3-[2-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(55)的合成
方法K：钯/碳催化的氢化。使3-[5-苄氧基-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺54(89mg，0.19mmol)、含5％Pd/C(20mg)的MeOH(10mL)以及EtOAc(10mL)的混合物经受氢化条件(50psi H2)3h。通过
Figure BDA0003215934100002681
过滤并且真空浓缩，得到产物(59mg，80％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.67-7.52(m,2H),7.18(td,J＝8.6,1.8Hz,3H),7.00(d,J＝2.3Hz,1H),6.71(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.46(dd,J＝10.3,8.8Hz,1H),3.3(2H,被溶剂遮蔽的峰),3.15(t,J＝7.8Hz,2H),2.70-2.52(m,2H),2.40(dddd,J＝12.4,8.8,5.3,3.6Hz,1H),2.00-1.69(m,1H)。LCMS m/z 382.1[M+H]+。
化合物56
3-[2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(56)
Figure BDA0003215934100002691
3-[2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(56)的合成
向3-[2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]丙酸C75(42mg，0.13mmol)、3-氨基吡咯烷-2-酮(19mg，0.19mmol)以及HATU(77mg，0.2mmol)在DMSO(1mL)中的混合物中添加NEt3(75μL，0.5mmol)，并且在室温下搅拌混合物13h。通过反相层析(C18柱；梯度：MeCN/H2O+0.2％甲酸)纯化，得到产物(37mg，69％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.67-7.51(m,2H),7.27-7.05(m,4H),6.77(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.45(dd,J＝10.3,8.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.33-3.27(m,2H),3.21-3.05(m,2H),2.70-2.51(m,2H),2.33(dddd,J＝12.5,8.8,5.2,3.6Hz,1H),1.81(ddt,J＝12.6,10.4,9.2Hz,1H)。LCMS m/z 396.2[M+H]+。
化合物57-61
通过酰胺偶联反应，由吲哚丙酸和适当的胺制备化合物57-61(表6)。使用针对化合物54所描述的方法，由6,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚合成在化合物57至59的制备中使用的3-[6,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸。使用如化合物1的制备中所描述的酰胺偶联试剂(诸如HATU)和有机碱(NEt3或DIPEA)。在表6和随附脚注中标示这些方法的任何修改。
表6.化合物57-61的制备方法、结构以及物理化学数据
Figure BDA0003215934100002701
Figure BDA0003215934100002711
1.通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O+0.2％甲酸。
2.使用DIPEA作为碱，在DMF中进行HATU偶联反应。通过反相HPLC纯化。方法：C18Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O+0.1％TFA。
化合物62
N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-3-(2-苯基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(62)
Figure BDA0003215934100002721
步骤1. 3-(2-苯基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)丙酸(C77)的合成
在微波条件下，将3-(7-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸C76(134mg，0.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(33mg，0.04mmol)、K2CO3(165mg，1.2mmol)以及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(126mg，0.8mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物在140℃下加热1h。浓缩混合物，添加1M HCl(10mL)，并且接着用(3×CH2Cl2)萃取。通过反相层析(C18柱；梯度：10-100％乙腈/水+0.1％TFA)纯化混合物，得到产物(28.5mg，25％)。LCMS m/z292.0[M+H]+。
步骤2.N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-3-(2-苯基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(62)的合成
向3-(2-苯基-7-乙烯基-1H-吲哚-3-基)丙酸C77(28.5mg，0.097mmol)、(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(14mg，0.12mmol)以及HATU(53mg，0.14mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中添加NEt3(45μL，0.3mmol)，在室温下搅拌混合物。通过反相层析(C18柱；梯度：10-100％乙腈/水+0.2％甲酸)纯化，得到产物(15mg，39％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.43-7.30(m,2H),7.34-7.22(m,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),5.88(dd,J＝17.5,1.4Hz,1H),5.34(dd,J＝11.0,1.4Hz,1H),4.35(q,J＝7.S4 Hz,1H),4.29-4.16(m,1H),3.66-3.52(m,1H),3.28-3.19(m,2H),3.12(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.74-2.63(m,2H)。LCMS m/z 390.3[M+H]+。
化合物63-70
使用针对化合物62所描述的方法，由可商购获得的3-(7-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸制备化合物63-70(表7)。在每个实例中使用适当的硼酸酯和胺。通过反相层析(C18Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：10-100％乙腈/水+0.2％甲酸)纯化所有化合物。
表7.化合物63-70的制备方法、结构以及物理化学数据
Figure BDA0003215934100002731
Figure BDA0003215934100002741
Figure BDA0003215934100002751
Figure BDA0003215934100002761
1.通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O+0.2％甲酸。
2.使用5％钯/碳催化剂，通过氢化由化合物64的氢化制备化合物65。此氢化反应还得到过度还原的产物3-(2-环己基-7-四氢呋喃-3-基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺。
3.2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷与3-(7-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸的偶联得到两种产物。在化合物67的制备中使用3-(7-异丙烯基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙酸(64.8mg，46％)。在化合物66的制备中使用3-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸(19.5mg，13％)。
4.使用5％钯/碳催化剂，通过氢化由化合物67的氢化制备化合物68。
化合物71-87
通过酰胺偶联反应，由吲哚丙酸和适当的胺制备化合物71-87(表8)。使用如化合物1的制备中所描述的酰胺偶联试剂(诸如HATU)和有机碱(NEt3或DIPEA)。根据途径A或B制备吲哚核心。在一些实例中，通过Fischer吲哚合成途径制备吲哚。在表8和随附脚注中标示这些方法的任何修改。
表8.化合物71-87的制备方法、结构以及物理化学数据
Figure BDA0003215934100002771
Figure BDA0003215934100002781
Figure BDA0003215934100002791
Figure BDA0003215934100002801
Figure BDA0003215934100002811
1.在化合物71的制备中使用的吲哚核心通过加热含4-氟-N-[(E)-1-(邻甲苯基)亚乙基氨基]苯胺与BF3.OEt2的二甲苯来制备。
2.通过反相HPLC纯化。方法：C18 Waters Sunfire柱(30×150mm，5微米)。梯度：MeCN/H2O+0.2％甲酸。
3.吲哚核心通过Fischer吲哚合成方法由(3-氟-2-甲基-苯基)肼和1-(4-氟苯基)乙酮制备。参见针对化合物95的制备所描述的程序。
4.吲哚核心通过Fischer吲哚合成方法由(3-氟-2-甲基-苯基)肼和1-苯基乙酮制备。
化合物87的替代制备I(吲哚制备途径C)
Figure BDA0003215934100002821
步骤1. 2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(C98)的合成
向吲哚(5g，42.7mmol)和(4-氟苯基)硼酸(8.96g，64.0mmol)在AcOH(200mL)中的搅拌悬浮液中添加Pd(OAc)2.三聚体(1.44g，6.4mmol)，并且在O2气球压力下，在室温下搅拌混合物16h。接着，反应混合物通过
Figure BDA0003215934100002822
垫过滤，用EtOAc(500mL)洗涤。滤液用水、饱和NaHCO3溶液、盐水溶液洗涤，接着经Na2SO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶层析(梯度：0-10％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(5.5g，61％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.9(t,J＝5.4Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(s,1H)。LCMS m/z 212.4[M+H]+。
步骤2.(E)-3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(C99)的合成
将2-(4-氟苯基)-1H-吲哚(1.0g，4.76mmol)和3,3-二甲氧基丙酸甲酯(0.81mL，5.7mmol)悬浮于二氯甲烷(15mL)中。通过注射器快速添加三氟乙酸(2.00mL，26mmol)，产生澄清棕色溶液。将反应混合物加热至40℃，持续三小时。反应物用二氯甲烷(15mL)稀释，得到琥珀色溶液，所述琥珀色溶液用NaHCO3饱和水溶液(25mL)洗涤，得到鲜黄色/浅琥珀色双相混合物。分离各相，并且用饱和NaHCO3(30mL)洗涤有机层，接着干燥(MgSO4)并且过滤。在氮气流下浓缩混合物过夜。获得为黄色粉末的粗产物。将产物溶解于最少2-MeTHF中，并且添加戊烷，直到悬浮液变得轻微混浊为止。将悬浮液静置过夜，并且将沉淀滤出。滤饼用庚烷(2×15mL)洗涤，并且在40℃下真空干燥，得到为黄色粉末的产物。(E)-3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(1.30g，86％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),8.01-7.95(m,1H),7.92(d,J＝16.0Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.22(t,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝16.0Hz,1H),3.79(s,3H)。LCMS m/z295.97[M+H]+。
步骤3. 3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(C100)的合成
向(E)-3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯(7g，0.02mol)在EtOAc(350mL)中的溶液中添加钯/碳(4g，10％w/w，0.004mol)，并且在H2气氛(气囊压力)下，在室温下搅拌2h。反应混合物通过
Figure BDA0003215934100002841
垫过滤并且用EtOAc(400mL)洗涤。浓缩滤液，得到3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(7.1g，100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),7.65(q,J＝5.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(t,J＝9.0Hz,3H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),3.53(s,3H),3.10(t,J＝15.9Hz,2H),2.63(t,J＝15.9Hz,2H)。LCMS m/z 298.21[M+H]+。产物不经进一步纯化即直接用于后续步骤。
步骤4. 3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(C101)的合成
将3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(14.4g，0.05mol)在THF(300mL)、MeOH(300mL)以及H2O(250mL)中的搅拌溶液冷却至-10℃。以逐份方式缓慢添加LiOH.H2O(10.1g，0.24mol)。在室温下搅拌反应混合物16h。蒸发混合物，并且添加冰冷的水(200mL)，用1M HCl(400mL，冷溶液)将pH调整至pH～2。搅拌混合物10分钟，过滤并且干燥，得到3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(12.9g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),11.18(s,1H),7.65(q,J＝5.2Hz,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,3H),7.10(t,J＝8Hz,1H),7.01(t,J＝8Hz,1H),3.06(t,J＝16.4Hz,2H),2.55(t,J＝16Hz,2H)。LCMSm/z 284.21[M+H]+。
步骤5. 3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(87)的合成
将3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸C101(40g，120.0mmol)和(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(盐酸盐)
S2(23.8g，156.0mmol)在DMF(270mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。添加CDMT(27.2g，154.9mmol)和NMM(53mL，482.1mmol)，并且在室温下搅拌混合物2h。将混合物倒入水(140mL)中，并且接着在室温下搅拌1h，接着过滤并且用水(50mL)洗涤固体。在加热(回流)和搅拌下，将固体溶解于1:1IPA/水(～400mL，直到所有固体溶解为止)中。使混合物缓慢冷却至室温过夜。将混合物冷却至0℃并且搅拌以使晶体碎裂以进行过滤。接着，过滤出晶体，用冷的1:1IPA/水冲洗，得到茶色固体(45g)。将固体溶解于IPA(200mL)中并且加热至80℃以溶解固体。添加活性炭(10g)，并且在搅拌下加热混合物30分钟。通过
Figure BDA0003215934100002851
过滤混合物并且减压移除溶剂。向固体中添加40:60IPA/水的混合物(350mL)，并且加热混合物，直到所有固体溶解为止。使混合物经5h冷却至室温。在混合物内沉淀出固体。接着，将混合物冷却至0℃并且搅拌1h。过滤出固体并且在漏斗上风干1h，接着在55℃下真空过夜，得到产物。3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(36.6g，79％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.63(ddt,J＝8.6,5.1,2.7Hz,3H),7.35(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.11(ddd,J＝8.1,7.0,1.3Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.0,7.0,1.2Hz,1H),4.34(td,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.22(d,J＝7.7Hz,1H),3.55(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),3.26-3.18(m,2H),3.10(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.69-2.59(m,2H)。LCMS m/z382.05[M+H]+。通过NMR，产物含有0.23重量％IPA(1439ppm IPA，
通过残余溶剂分析)。通过(qNMR)，纯度为99.5％。
化合物87的替代制备II(吲哚制备途径D)
Figure BDA0003215934100002861
步骤1. 5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊酸(C104)的合成
在0℃下，经15分钟的时段向AlCl3(13.9g，0.10mol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌悬浮液中添加四氢吡喃-2,6-二酮(5.93g0.05 mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，并且搅拌30min。接着，在0℃下，经15min的时段向反应混合物中添加氟苯(5g，0.05mol)，使其逐渐升温至室温并且搅拌16h。接着，在搅拌下，将反应混合物添加至冰水(50mL)中。过滤所得固体，得到淡黄色固体。固体用3％NaOH溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。在0℃下，分离水层并且用1N HCl酸化。接着，混合物用EtOAc(100mL)萃取，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。接着，固体用戊烷洗涤并且干燥，得到为灰白色固体的5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊酸(6g，53％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.06(d,J＝6Hz,1H),8.02(d,J＝5.4Hz,1H),7.36(t,J＝8.7Hz,2H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),1.86-1.78(m,2H)。LCMS m/z 211.18[M+H]+。
步骤2. 3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(C101)的合成
将苯肼(盐酸盐)(375.7g，2.6mol)与5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊酸(507.7g，2.4mol)合并于配备有顶置式搅拌器、温度探针以及回流冷凝器的12L三颈圆底烧瓶中。添加AcOH(5L)。开始搅拌并且添加ZnCl2(605g，4.44mol)。在几分钟后，白色悬浮液快速增稠(由于肼中间体的形成)。添加大约500mL额外AcOH以辅助搅拌。接着，将反应物加热至100℃，持续三小时。将反应物冷却至室温并且倒入水(大约6L)中。混合物用EtOAc(大约8L)萃取。萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空蒸发，得到金黄色固体。固体用大约4L10％EtOAc/DCM湿磨，并且过滤。滤饼用50％二氯甲烷/庚烷(大约1L)洗涤。将滤饼溶解于40％EtOAc/二氯甲烷(大约2L)中，并且经硅胶塞过滤。塞用40％EtOAc/二氯甲烷洗脱，直到产物洗脱出来(通过TLC(25％EtOAc/二氯甲烷)检查)为止。真空蒸发滤液，得到382.6g灰白色固体(收获物1)。将所有滤液合并，并且真空蒸发。将残余固体溶解于10％EtOAc/二氯甲烷(大约1L)中，并且在ISCO Torrent上的3kg硅胶筒(silica gel cartridge)上进行层析(10％EtOAc/二氯甲烷的等度梯度)。将产物级分合并，并且真空蒸发，得到黄色固体，所述黄色固体用二氯甲烷浆化，在氮气流下冷却并且过滤。滤饼用50％二氯甲烷/庚烷洗涤并且真空干燥，得到244.2g产物(收获物2)。总而言之，两个收获物得到3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(626.8g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.20(s,1H),7.74-7.62(m,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.28(m,3H),7.11(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.02(ddd,J＝7.9,7.0,1.1Hz,1H),3.17-2.85(m,2H),2.61-2.52(m,2H)ppm。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.53ppm。LCMS m/z284.15[M+H]+。
步骤3. 3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(87)的合成
对在氮气下的3L三颈RBF配备150mL加料漏斗和热电偶，接着装载3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(77.2g，228.6mmol)、(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(盐酸盐)(36.6g，239.9
mmol)和CDMT(44.2g，251.7mmol)。添加DMF(320mL)，并且将橙色浆液冷却至-5℃(丙酮/盐水/干冰)。经75分钟通过漏斗添加NMM(88mL，800.4mmol)以将内部温度保持在<0℃。在-10℃与0℃之间搅拌浆液1小时，接着使其经2小时逐渐升温至环境温度。添加另外的试剂(初始量的10％)，并且在环境温度下搅拌混合物过夜。经60分钟添加水(850mL)，将内部温度维持在<25℃下(冰浴)。这种缓慢水添加使得在沉淀出产物之前任何可见盐完全溶解。在环境温度下搅拌所得粘稠浆液过夜。通过过滤回收固体，并且用水(3×500mL)洗涤。在环境温度下，在空气流下干燥固体，接着通过结晶来纯化。
3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(87)的结晶
在氮气气氛下，向配备有加料漏斗和热电偶的2L 3颈烧瓶中装入粗3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(89.5g)在IPA(225mL，2.5体积)中的浅棕色悬浮液。将浆液加热至50℃，并且添加水(675mL，7.5体积)，直到观察到固体几乎完全溶解为止。将温度调整至70℃以实现完全溶解，得到澄清琥珀色溶液。30分钟后，移除热源，并且在维持氮气气氛同时轻柔地搅拌下将混合物冷却至环境温度过周末。通过过滤回收固体，用IPA:H2O＝1:2(2×300mL，2×3.3体积)洗涤，在空气流下干燥过夜，得到产物。3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(84.8g，92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.72-7.63(m,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),5.49(d,J＝5.0Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.38(s,1H),3.11-3.00(m,2H),2.92(dd,J＝9.4,6.6Hz,1H)。LCMS m/z382.15[M+H]+。
3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(87)的结晶
向配备有加料漏斗和热电偶的2L 3颈烧瓶中装入粗3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺在IPA(225mL，1体积)中的浅棕色悬浮液。将浆液加热至50℃，并且添加水(675mL，3体积)，直到观察到固体几乎完全溶解为止。在氮气下，将温度增加至70℃(完全溶解，得到澄清琥珀色溶液)。30分钟后，移除热源，并且在氮气气氛下平缓地搅拌情况下将混合物冷却至环境温度过周末。通过过滤回收固体，并且用IPA:H2O＝1:2(2×300mL)洗涤。在空气流下干燥固体过夜，得到产物。3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(84.8g，92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.72-7.63(m,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),5.49(d,J＝5.0Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.38(s,1H),3.11-3.00(m,2H),2.92(dd,J＝9.4,6.6Hz,1H)。LCMS m/z 382.15[M+H]+。
化合物87的大规模制备
Figure BDA0003215934100002891
步骤1. 3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(C101)的合成
向C104(100.0g，1.0当量)和苯肼盐酸盐(72.2g，1.05当量)的混合物中装入AcOH(800mL，8体积)。搅拌混合物并且加热至85℃，持续16小时。将批料冷却至22℃。施加真空并且在<70℃下蒸馏批料至～3总体积。将批料冷却至19-25℃。向反应器中装入iPrOAc(800mL，8体积)，并且接着装入水(800mL，8体积)。将内部温度调整至20-25℃，并且搅拌双相混合物不少于0.5h。停止搅拌，并且分离各相不少于0.5h。移除下层水层。向反应器中装入1N HCl(500mL，5体积)。将内部温度调整至20-25℃，并且搅拌双相混合物不少于0.5h。停止搅拌，并且分离各相不少于0.5h。移除下层水层。向反应器中装入1N HCl(500mL，5体积)。将内部温度调整至20-25℃，并且搅拌双相混合物不少于0.5h。停止搅拌，并且分离各相不少于0.5h。移除下层水层。向反应器中装入水(500mL，5体积)。将内部温度调整至20-25℃，并且搅拌双相混合物不少于0.5h。停止搅拌，并且分离各相不少于0.5h。移除下层水层。向反应器中装入水(500mL，5体积)。将内部温度调整至20-25℃，并且搅拌双相混合物不少于0.5h。停止搅拌，并且分离各相不少于0.5h。移除下层水层。在<75℃下真空蒸馏有机相至3总体积。向反应器中装入甲苯(1000mL，10体积)。在<75℃下真空蒸馏有机相至5总体积。向反应器中装入甲苯(1000mL，10体积)。在<75℃下真空蒸馏有机相至5总体积。将所得浆液加热至85℃的内部温度，直到实现固体完全溶解为止。在85℃下搅拌混合物0.5h，并且接着经5h冷却至19-25℃的内部温度。在25℃下搅拌混合物不少于2h。过滤浆液。滤饼用甲苯(1×2体积(200mL)和1×1.5体积(150mL))洗涤。在60℃下，在氮气排放下真空干燥固体，得到产物C101(95.03g，70％)。
通过对形式A的再结晶进行的化合物87的纯化
向反应器中装入为iPrOAc溶剂化物的化合物87(在针对iPrOAc含量校正之后，17.16g，1.0当量)。向反应器中装入IPA(77mL，4.5体积)和水(137mL，8体积)的混合物。将浆液加热至75℃的内部温度。经10h，将批料冷却至25℃的内部温度，并且接着在25℃下搅拌至少12h。过滤浆液。滤饼用36/64IPA/水(2×52mL，2×3体积)洗涤。在60℃下，在氮气排放下真空干燥固体，得到为纯的结晶形式的化合物87(形式A，15.35g，89％)。
合成程序
向3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸C101(50g，1.0当量)、S2盐酸盐(28.3g，1.05当量)以及CDMT(34.1g，1.1当量)的混合物中装入2-MeTHF(200mL，4体积)和DMF(50mL，1体积)，并且搅拌混合物。将内部温度调整至≤13℃。经1h向反应器中装入NMM(64.5g，3.5当量)，同时将内部温度维持在≤20℃。将内部温度调整至25℃，并且在所述温度下搅拌批料14h。将批料冷却至10℃并且向其中装入水(250mL，5体积)，同时将内部温度保持在<20℃。接着，将批料升温至20-25℃。停止搅拌，并且分离各相10min。移除下层水相。在20-25℃下，水层用2-MeTHF(2×200mL，2×4体积)反萃取。在20-25℃下，通过混合10min并沉降10min，将合并的有机相用1N HCl(500mL，10体积)洗涤。移除下层水相。在20-25℃下，通过对于每一次洗涤混合10min并沉降10min，将有机相用0.25N HCl(2×250mL，2×5体积)洗涤。在每一次洗涤之后，移除下层水相。在20-25℃下，通过混合10min并沉降10min，将有机相用水(250mL，5体积)洗涤。向反应器中装入20重量％Nuchar
Figure BDA0003215934100002911
，并且搅拌4h。反应混合物通过
Figure BDA0003215934100002912
垫过滤。反应器和
Figure BDA0003215934100002913
垫用2-MeTHF冲洗。在<50℃下真空蒸馏合并的有机物至5总体积。向反应器中装入iPrOAc(500mL，10体积)。在<50℃下真空蒸馏有机相至5总体积。向混合物中装入另外的iPrOAc(400mL，8体积)，并且重复真空蒸馏。向混合物中装入另外的iPrOAc(250mL，5体积)，将其加热至75℃的内部温度并且搅拌5h。经5h将浆液冷却至25℃，并且搅拌不少于12h。过滤浆液并且滤饼用iPrOAc(2×50mL，2×1体积)洗涤。在55-60℃下，在氮气排放下真空干燥固体，得到为iPrOAc溶剂化物的化合物87(60.38g，包括9.9％w/w iPrOAc，80.8％收率)。
化合物87的形式A
在干燥之后，将化合物87水合物形式转化为脱水的纯的结晶形式(形式A)。
化合物87的水合物形式A
向化合物87(含有～2.5-11重量％iPrOAc的iPrOAc溶剂化物，1.0当量)中添加IPA(4.5体积)和水(8体积)的混合物。将浆液加热至75℃的内部温度，并且热过滤。将滤液冷却至25℃，持续至少12h。过滤浆液。用36/64IPA/水(2×3体积)洗涤滤饼。在55-60℃下，在氮气排放下真空干燥固体。分离出为水合物形式的产物。
化合物87的IPAC溶剂化物：
在干燥之后，上文所描述的大规模合成得到含有～2.5-11重量％iPrOAc的iPrOAc溶剂化物。
化合物87的非晶形式
将～1g化合物87溶解于22mL丙酮中。使用Genevac蒸发溶液。在60℃下真空干燥所得固体过夜。干燥的固体为非晶形式。
化合物88
2,2,3,3-四氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(88)
Figure BDA0003215934100002931
步骤1. 5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-碘-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C79)
向在0℃下的5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯C78(3.1g，8.9mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液中添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(2.3g，10.2mmol)。在0℃下搅拌混合物3h。添加另外的1-碘吡咯烷-2,5-二酮。反应物用饱和Na2SO3(20mL)淬灭，接着用水(30mL)稀释。分离有机层，并且水层用CH2Cl2(3×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。用庚烷洗涤残余固体，得到为白色固体的产物(4.1g，91％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z472.9[M+H]+。
步骤2. 3-(3-叔丁氧基-3-氧代-丙-1-炔基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(C80)
向在氩气下的5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-碘-吲哚-1-甲酸叔丁酯C79(262mg，0.6mmol)、K2CO3(153mg，1.1mmol)以及DME(4mL)的溶液中添加丙-2-炔酸叔丁酯(349mg，2.8mmol)、PdCl2PPh3(38mg，0.05mmol)以及CuI(22mg，0.12mmol)。密封烧瓶并且在70℃下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩混合物。通过硅胶层析(梯度：0-15％EtOAc/己烷)纯化，得到产物(139mg，51％)。LCMS m/z 472.5[M+H]+。
步骤3. 3-(3-叔丁氧基-1,1,2,2-四氘-3-氧代-丙基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(C81)
向含有3-(3-叔丁氧基-3-氧代-丙-1-炔基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯C80(111mg，0.24mmol)和钯/碳(25mg，0.02mmol)的烧瓶中添加EtOAc(10mL)。在气球压力下，使反应混合物经受D2气氛。对系统抽真空，接着用D2(×3)再填充，并且搅拌反应混合物过夜。通过
Figure BDA0003215934100002941
过滤并且真空浓缩，得到产物(86mg，51％)。LCMS m/z 480.2[M+H]+。
步骤4. 2,2,3,3-四氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(C82)
向3-(3-叔丁氧基-3-氧代-丙-1-炔基)-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯C81(86mg)中添加HCl溶液(2mL，4M，8.0mmol)，并且搅拌混合物2h。真空浓缩混合物，得到2,2,3,3-四氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(48mg，51％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z 323.3[M+H]+。添加2,2,3,3-四氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸在CH2Cl2(2mL)和TFA(500μL，6.5mmol)中的溶液。在室温下搅拌混合物1h。真空浓缩混合物。通过硅胶层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到产物(55mg，48％)。LCMS m/z 377.7[M+H]+。
步骤5. 2,2,3,3-四氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(88)
将2,2,3,3-四氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸C82(48mg，0.15mmol)和六氟磷酸[(5-氯-3-氧负离子基-苯并三唑-3-鎓-1-基)-吗啉基-亚甲基]-二甲基-铵(68mg，0.15mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温下搅拌5min。添加(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(19mg，0.16mmol)和4-甲基吗啉(65μL，0.6mmol)在DMF(500μL)中的混合物。搅拌混合物1h。添加水并且用EtOAc(2×5mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2mL)、盐水(2mL)洗涤、经硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过硅胶层析(梯度：0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到产物(32mg，48％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.77-7.50(m,2H),7.32-7.10(m,3H),6.73(ddd,J＝11.0,9.6,2.2Hz,1H),4.34(q,J＝7.4Hz,1H),4.21(d,J＝7.8Hz,1H),3.56(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),3.10(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H)。LCMS m/z 422.5[M+H]+。
化合物89
2,3-二氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(89)的合成
Figure BDA0003215934100002961
步骤1. 2,3-二氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯的合成
向在氮气气氛下的(E)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯C51(28mg，0.078mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液中添加钯/碳催化剂(9mg，0.008mmol)。在气球压力下，使反应混合物经受D2气氛。对系统抽真空，接着用D2(×3)再填充，并且搅拌反应混合物过夜。通过
Figure BDA0003215934100002962
过滤并且真空浓缩，得到产物(26mg，82％)。LCMS m/z 335.4[M+H]+。
步骤2. 2,3-二氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(C83)的合成
向2,3-二氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯(26mg)在THF(1mL)和NaOH(500μL，2M，1.0mmol)中的溶液中添加NaOH(500μL，2M，1.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中添加EtOAc和H2O，接着用另外的EtOAc(3×2mL)萃取。合并的有机层用H2O(1×2mL)、盐水(1×2mL)洗涤，经硫酸钠干燥，接着浓缩至干燥，得到产物(25mg，92％)。LCMS m/z 321.3[M+H]+。
步骤4. 2,3-二氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(89)的合成
将2,3-二氘-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸C83(28mg，0.09mmol)和(2E)-2-氰基-2-羟基亚氨基-乙酸乙酯(13mg，0.09mmol)在DMF(2mL)中的溶液搅拌5min，接着添加六氟磷酸[(5-氯-3-氧负离子基-苯并三唑-3-鎓-1-基)-吗啉基-亚甲基]-二甲基-铵(40mg，0.09mmol)。在室温下搅拌混合物10min，接着添加(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(11mg，0.09mmol)和4-甲基吗啉(39μL，0.4mmol)在DMF(500μL)中的混合物。再搅拌反应物一小时。添加水并且用EtOAc(3×2mL)萃取混合物。合并的有机层用H2O(1×2mL)、盐水(1×2mL)洗涤、经硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过硅胶层析纯化，得到产物(14mg，33％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.76–7.55(m,2H),7.33–7.06(m,3H),6.73(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.41–4.28(m,1H),4.22(d,J＝7.8Hz,1H),3.75–3.44(m,2H),3.25–3.04(m,3H),2.84(s,1H),2.68–2.49(m,1H)。LCMS m/z 419.5[M+H]+。
化合物90
(2S)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(90)
Figure BDA0003215934100002981
步骤1. 5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-[(2S)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代-丙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(C85)
对3-溴-N-叔丁基-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-1-甲酰胺C84(600mg，1.41mmol)、(2S)-3-溴-2-甲基-丙酸甲酯(200mg，1.1mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(265mg，1.1mmol)、2,6-二甲基吡啶(380mg，3.5mmol)以及[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6(3mg，0.003mmol)在DME(6mL)中的混合物进行脱气。制备NiCl2.(OMeCH2)2(10mg，0.05mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(10mg，0.04mmol)在DME(2mL)中的混合物，并且向反应物中添加100μL此混合物。将混合物再脱气一分钟，接着用蓝色LED灯照射过夜。用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。通过硅胶层析(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物(600mg，26％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.40-7.24(m,2H),7.21-6.97(m,3H),6.80(ddd,J＝11.9,9.5,2.3Hz,1H),3.32(s,3H),2.78(dd,J＝13.9,6.7Hz,1H),2.60-2.34(m,2H),1.12(d,J＝0.8Hz,9H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS m/z448.1[M+H]+。
步骤2.(2S)-3-[1-叔丁氧羰基-5,7-二氟-2-(4-氟苯基)吲哚-3-基]-2-甲基-丙酸(C86)
向5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-3-[(2S)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代-丙基]吲哚-1-甲酸叔丁酯C85(350mg，0.8mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiOH(30mg，1.3mmol)，随后添加水(3mL)，接着在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，并且将其再溶解于EtOAc和水中。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。接着，将产物溶解于TFA(5mL)和CH2Cl2(5mL)中，并且搅拌2h。真空浓缩混合物并且不经进一步纯化即用于后续步骤中(150mg，32％)。LCMSm/z 334.4[M+H]+。
步骤3.(2S)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(90)
向(2S)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酸C86(25mg，0.08mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HDMC(33mg，0.07mmol)和(2E)-2-氰基-2-羟基亚氨基-乙酸乙酯(12mg，0.08mmol)。在室温下搅拌反应物10min，接着添加(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(10mg，0.1mmol)和N-甲基吗啉(35mg，0.4mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，接着过滤并且通过反相层析(C18柱；梯度：MeCN/H2O+0.1％TFA)纯化，得到产物(20mg，47％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.88-7.53(m,3H),7.48-7.17(m,3H),6.95(ddd,J＝11.7,9.8,2.2Hz,1H),4.26(dt,J＝10.2,8.3Hz,1H),3.24-2.88(m,3H),2.81-2.60(m,2H),2.10(dtd,J＝12.4,6.2,3.1Hz,1H),1.39(dq,J＝12.1,9.2Hz,1H),0.91(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS m/z 416.2[M+H]+。
化合物91
(2S)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-2-甲基-丙酰胺(91)
Figure BDA0003215934100003001
(2S)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-2-甲基-丙酰胺(91)的合成
使用S2作为胺，如针对化合物90所描述，由C85和S2制备化合物91。通过反相层析(C18柱；梯度：MeCN/H2O+0.1％TFA)纯化，得到产物(25mg，36％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.73(s,1H),7.86-7.61(m,2H),7.38-7.20(m,4H),7.07(s,1H),6.81(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.12-3.79(m,2H),3.46(t,J＝8.5Hz,1H),3.23(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),3.14-2.82(m,3H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS m/z 432.1[M+H]+。
化合物92
(2R)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(92)
Figure BDA0003215934100003011
步骤1.(2R)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-丙酸甲酯(C86)
向在0℃下的5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚C50(1000mg，4.0mmol)和(2R)-环氧乙烷-2-甲酸甲酯(500mg，4.9mmol)在CCl4(20mL)中的溶液中添加SnCl4(6mL，1M，6.0mmol)。搅拌反应物2h。反应物用NaHCO3水溶液淬灭，并且用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，并且接着经Na2SO4干燥。通过硅胶层析(梯度：0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到产物(200mg，10％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ10.79(s,1H),7.99-7.84(m,2H),7.40-7.17(m,3H),6.85(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.58-4.50(m,2H),3.63(s,3H),3.38-3.28(m,1H),3.23-3.12(m,1H)。LCMS m/z 350.4[M+H]+。
步骤2.(2R)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-丙酸(C87)
向(2R)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-丙酸甲酯C86(200mg，0.6mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加LiOH(22mg，0.92mmol)，随后添加水(2mL)。在室温下搅拌反应物过夜，接着真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc和水中。有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥，得到产物(150mg，46％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z 336.3[M+H]+。
步骤3.(2R)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(92)
向(2R)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-丙酸C87(53mg，0.1251mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HDMC(65mg，0.14mmol)和(2E)-2-氰基-2-羟基亚氨基-乙酸乙酯(20mg，0.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物10min。接着，添加(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮S2(16mg，0.14mmol)和N-甲基吗啉(50mg，0.50mmol)，并且再搅拌混合物30min。通过反相层析(C18柱；梯度：MeCN/H2O+0.1％TFA)纯化，得到产物(30mg，35％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ10.79(s,1H),8.00-7.88(m,2H),7.33-7.17(m,4H),6.84(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.55(dd,J＝9.5,3.2Hz,1H),4.41(q,J＝7.8Hz,1H),4.18(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),3.63(ddd,J＝9.5,7.7,1.8Hz,1H),3.44(dd,J＝14.7,3.2Hz,1H),3.25-2.98(m,2H)。LCMS m/z 434.1[M+H]+。
化合物93
(2R)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(93)
Figure BDA0003215934100003031
(2R)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酰胺(93)的合成
如针对化合物90所描述，由(2R)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-丙酸C87(25mg，0.06mmol)和(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮制备化合物93。通过反相层析(C18柱；梯度：MeCN/H2O+0.1％TFA)纯化，得到产物(10mg，30％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ10.75(s,1H),8.05-7.83(m,2H),7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.41-7.19(m,4H),6.82(ddd,J＝11.0,9.6,2.2Hz,1H),4.46-4.28(m,2H),3.48-3.34(m,3H),3.03(dd,J＝14.7,9.4Hz,1H),2.65-2.43(m,1H),2.04-1.89(m,1H)。LCMS m/z 418.5[M+H]+。
化合物94
(2S)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(94)
Figure BDA0003215934100003041
(2S)-3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(94)的合成
以针对化合物92的制备所描述的方式，以三个步骤，由5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚C50制备化合物94。通过反相层析纯化，得到产物(30mg，36％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ10.78(s,1H),8.04-7.83(m,2H),7.81-7.66(m,1H),7.38-7.24(m,3H),7.21-7.06(m,1H),6.85(ddd,J＝11.1,9.6,2.2Hz,1H),4.53(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.9Hz,1H),4.15(dd,J＝8.2,4.1Hz,2H),3.59(ddd,J＝9.6,7.7,2.0Hz,1H),3.43(dd,J＝14.7,3.2Hz,1H),3.23-2.96(m,2H)。LCMS m/z 434.0[M+H]+。
化合物95
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2,2-二氟-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(95)
Figure BDA0003215934100003051
步骤1. 2,2-二氟-5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊酸乙酯(C91)的合成
向在氩气气氛下的1-(4-氟苯基)环丙醇C90(660mg，4.3mmol)在MeCN(45mL)中的溶液中添加2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(3.5g，17.2mmol)、CuI(84mg，0.4mmol)、1,10-菲咯啉(158mg，0.9mmol)以及K2CO3(1.2g，8.7mmol)。在80℃下搅拌混合物。混合物用水淬灭，并且接着用EtOAc分配。分离水层并且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机物用饱和NaCl(3×)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶层析(梯度：0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物(389mg，29％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05-7.95(m,2H),7.21-7.07(m,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.26-3.16(m,2H),2.65-2.46(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS m/z275.2[M+H]+。
步骤2. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙酸乙酯(C92)的合成
将2,2-二氟-5-(4-氟苯基)-5-氧代-戊酸乙酯C91(389mg，1.4mmol)、(2,4-二氟苯基)肼(盐酸盐)(510mg，2.8mmol)以及氯化锌(915mg，6.7mmol)在乙酸(4mL)和甲苯(4mL)中的溶液在115℃下加热过夜。真空浓缩反应物，接着分配于EtOAc与水之间。水层用EtOAc(3×)洗涤，并且合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶层析(梯度：0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物(228.4mg，40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.56(ddd,J＝7.1,5.3,2.7Hz,2H),7.25-7.09(m,3H),6.77(ddd,J＝10.7,9.4,2.1Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(t,J＝16.9Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS m/z 384.2[M+H]+。
步骤3. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙酸(C93)
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙酸乙酯C92(210mg，0.5mmol)在THF(2mL)、MeOH(2mL)以及水(1mL)中的溶液中添加LiOH(28mg，1.2mmol)，并且在环境温度下搅拌反应混合物～2h。真空浓缩反应混合物，接着水层用1M HCl酸化至pH3，随后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到产物(155mg，80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.54(ddd,J＝8.8,5.0,2.3Hz,2H),7.27-7.10(m,6H),6.78(ddd,J＝10.7,9.4,2.2Hz,1H),3.53(t,J＝17.1Hz,2H)。LCMS m/z 356.0[M+H]+。
步骤4. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2,2-二氟-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(95)
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-2,2-二氟-丙酸C93(25mg，0.07mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加(2E)-2-氰基-2-羟基亚氨基-乙酸乙酯(10mg，0.07mmol)和HDMC(35mg，0.08
mmol)。在室温下搅拌反应物30min。接着，添加(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮S2(10mg，0.09mmol)和N-甲基吗啉(35mg，0.4mmol)，并且再搅拌反应物30分钟。用水和EtOAc稀释反应混合物。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，接着浓缩。通过反相HPLC(C18柱；梯度：MeCN/H2O+0.1％TFA)纯化，得到产物(5mg，9％)。1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ10.99(s,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.88-7.65(m,2H),7.41-7.17(m,3H),7.10-6.74(m,2H),4.44(q,J＝7.7Hz,1H),4.36-4.20(m,1H),3.82-3.45(m,3H),3.24-3.04(m,1H)。LCMS m/z454.1[M+H]+。
化合物96
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸(96)
Figure BDA0003215934100003071
步骤1. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸甲酯(C95)的合成
将5-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-戊酸甲酯C94(91mg，0.4mmol)在乙酸(1mL)和甲苯(1mL)中的溶液用(2,4-二氟苯基)肼(盐酸盐)(137mg，0.8mmol)处理，随后用氯化锌(235mg，1.7mmol)处理。在115℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩反应物，接着分配于EtOAc与水之间。水层用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。通过硅胶层析(梯度：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到产物(38.3mg，28％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.22-7.14(m,3H),6.74(ddd,J＝10.8,9.4,2.1Hz,1H),3.65(dt,J＝14.7,7.3Hz,1H),3.56(s,3H),2.79(dd,J＝7.7,1.6Hz,2H),1.42(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS m/z 344.9[M+H]+。
步骤2. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸(C96)
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸甲酯C95(392mg，1.1mmol)在THF(5mL)、MeOH(5mL)以及水(2mL)中的溶液中添加LiOH(55mg，2.3mmol)，并且在室温下搅拌混合物～2h。真空浓缩反应物，接着将水层用1M HCl酸化至pH 3并且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到产物(350mg，93％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.49-7.40(m,2H),7.20-7.11(m,3H),6.74(ddd,J＝10.7,9.4,2.1Hz,1H),3.58(p,J＝7.3Hz,1H),2.88-2.72(m,2H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H)。LCMS m/z 334.1[M+H]+。
步骤3. 3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丁酰胺(96)
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸C96(30mg，0.09mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加HATU(69mg，0.2mmol)、TEA(63μL，0.5mmol)以及(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(14mg，0.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h。通过反相层析纯化，得到为非对映异构体的混合物的产物(19mg，49％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.73-7.52(m,2H),7.39-7.15(m,3H),6.72(ddd,J＝11.0,9.6,2.1Hz,1H),4.37(ddd,J＝14.1,10.1,8.8Hz,1H),3.64(dt,J＝8.8,6.7Hz,1H),3.3(2H,被溶剂峰遮蔽)2.90-2.74(m,1H),2.71-2.55(m,1H),2.48-2.28(m,1H),1.86(ddt,J＝12.5,10.2,9.1Hz,1H),1.42(dd,J＝7.1,4.4Hz,3H)。LCMSm/z 416.1[M+H]+。
化合物97
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丁酰胺(97)
Figure BDA0003215934100003091
3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丁酰胺(97)的合成
向3-[5,7-二氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丁酸C96(21mg，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(～36mg，0.09mmol)，接着添加(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮S2(～7.3mg，0.06mmol)和DIPEA(大约24.4mg，32.9μL，0.19mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过反相层析(C18柱；梯度：MeCN/H2O+0.1％TFA)纯化，得到为非对映异构体的混合物的产物(17.6mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.30(dd,J＝22.4,7.9Hz,1H),7.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.39(q,J＝9.5,8.7Hz,3H),6.98(td,J＝11.1,10.3,2.1Hz,1H),5.47(s,1H),4.06(ddt,J＝31.3,15.8,7.6Hz,2H),2.95–2.81(m,2H),2.55(1H,被溶剂遮蔽的峰),2.41–2.33(m,1H),1.33(dd,J＝8.9,7.0Hz,3H)。LCMS m/z 432.1[M+H]+。
化合物98
3-[5,6-二氟-2-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(98)
Figure BDA0003215934100003101
通过吲哚制备途径A，接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由6-溴-3,4-二氟-2-甲基-苯胺和1-乙炔基-4-氟-苯制备化合物98。在还原性烷基化步骤中，用对甲苯磺酸(pTSA)取代TFA。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75-7.54(m,2H),7.31(dd,J＝10.9,7.5Hz,1H),7.27-7.13(m,2H),4.46-4.27(m,1H),4.27-4.14(m,1H),3.57(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.21-3.03(m,3H),2.71-2.53(m,2H),2.46(d,J＝1.9Hz,3H)。LCMS m/z 432.13[M+H]+。
化合物99
3-(5,6-二氟-7-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(99)
Figure BDA0003215934100003102
通过吲哚制备途径A，并且接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由6-溴-3,4-二氟-2-甲基-苯胺和乙炔苯制备化合物99。在还原性烷基化步骤中，用对甲苯磺酸(pTSA)取代TFA。LCMS m/z 414.15[M+H]+。
化合物100
3-[7-(二氟甲基)-5-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(100)
Figure BDA0003215934100003111
通过吲哚制备途径A，接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由2-溴-6-(二氟甲基)-4-氟-苯胺和1-乙炔基-4-氟-苯制备化合物100。在还原性烷基化步骤中，用对甲苯磺酸(pTSA)取代TFA。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)d 7.71–7.59(m,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.30–7.18(m,2H),7.24(t,J＝54Hz,1H)7.11(d,J＝17.0Hz,1H),4.33(q,J＝7.5Hz,1H),4.21(d,J＝7.8Hz,1H),3.67–3.46(m,1H),3.24–3.01(m,3H),2.70–2.49(m,2H)。LCMSm/z 450.16[M+H]+。
化合物101
3-[7-氟-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(101)
Figure BDA0003215934100003121
通过吲哚制备途径A，接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由1-乙炔基-4-氟-苯和2-氟-6-碘-4-(三氟甲基)苯胺制备化合物101。在还原性烷基化步骤中，用对甲苯磺酸(pTSA)取代TFA。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ11.62(s,1H),7.85(s,1H),7.76–7.55(m,2H),7.40–7.20(m,2H),7.20–6.99(m,1H),4.35(q,J＝7.4Hz,1H),4.22(d,J＝7.8Hz,1H),3.58(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.28–3.17(m,2H),3.11(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),2.73–2.49(m,2H)。LCMS m/z 468.25[M+H]+。
化合物102-107
通过吲哚制备途径A，随后使用标准方法F与S2酰胺偶联，由适当的可商购获得的炔和2-卤代苯胺制备化合物102-107(表9)。通过反相层析(柱：C18；梯度：0-100％MeCN/水+0.1％甲酸或0.2％TFA调节剂)纯化，得到产物。
表9.化合物102-107的制备方法、结构以及物理化学数据
Figure BDA0003215934100003122
Figure BDA0003215934100003131
Figure BDA0003215934100003141
化合物108
3-[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(108)
Figure BDA0003215934100003151
使用吲哚制备途径C形成C109，随后使用标准方法与S2偶联，由吲哚C105和4-氟硼酸制备化合物108。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.99(dt,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.80-7.58(m,2H),7.49(dt,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.34-7.14(m,2H),4.35(td,J＝7.6,6.9Hz,1H),4.21(d,J＝7.8Hz,1H),3.57(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.27-3.16(m,2H),3.10(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),2.75-2.49(m,2H)。LCMS m/z 450.11[M+H]+。
化合物109
3-(6-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(109)
Figure BDA0003215934100003161
步骤1. 3-氟-N-[(E)-1-苯基亚乙基氨基]苯胺(C111)的合成
向1-苯基乙酮(2g，1.76mL，16.6mmol)和(3-氟苯基)肼(2.99g，18.8mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加催化量的乙酸(0.5mL)，并且在80℃下加热反应混合物4h。反应混合物用EtOAc(15mL×3)和水(10mL)洗涤。减压蒸发合并的有机层。通过硅胶快速层析(梯度：0-5％EtOAc/己烷)纯化，得到3-氟-N-[(E)-1-苯基亚乙基氨基]苯胺(3.5g，86％)。1HNMR(300MHz,MeOD)δ7.73-7.55(m,3H),7.55-7.43(m,2H),7.43-7.28(m,1H),7.05(ddd,J＝9.9,2.4,0.5Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.8,8.7,2.3Hz,1H),4.35(td,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.22(d,J＝7.7Hz,1H),3.57(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),3.28-3.18(m,3H),3.11(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.72-2.51(m,2H)。LCMS m/z 229.0[M+1]+。
步骤2. 6-氟-2-苯基-1H-吲哚(C112)和4-氟-2-苯基-1H-吲哚的合成
将3-氟-N-[(E)-1-苯基亚乙基氨基]苯胺(3.5g，15.3mmol)在二甲苯(10mL)中的搅拌溶液用氮气脱气10分钟，接着添加三氟化硼合二乙醚(10.9g，9.5mL，76.7mmol)。将反应混合物加热至130℃，持续16h。完成后，反应混合物用冷水(80mL)淬灭并且用EtOAc(3×10mL)洗涤。减压蒸发合并的有机层，得到粗材料。通过硅胶快速层析(0-2％EtOAc/己烷)纯化，得到产物6-氟-2-苯基-1H-吲哚和异构体4-氟-2-苯基-1H-吲哚。
化合物C112。6-氟-2-苯基-1H-吲哚(700mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),7.87–7.80(m,2H),7.53(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.13(dd,J＝10.2,2.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.86(ddd,J＝10.7,8.6,2.4Hz,1H)。LCMS m/z 212.2[M+1]+。
4-氟-2-苯基-1H-吲哚(250mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.93–7.87(m,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(td,J＝8.0,5.3Hz,1H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),6.78(dd,J＝10.7,7.8Hz,1H)。LCMSm/z 212.0[M+1]+。
步骤3.(E)-3-(6-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸乙酯(C113)的合成
在密封试管中，将含6-氟-2-苯基-1H-吲哚C112(600mg，2.84mmol)和(E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(488mg，0.4401mL，3.4mmol)的乙酸(5mL)在95℃下加热2h。在冷条件下，用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20mL)之间。有机相经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱层析(100-200目)使用10％EtOAc/己烷纯化，得到产物。(E)-3-(6-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸乙酯(400mg，38％)。LCMS m/z 310.4[M+H]+。
步骤4-6. 3-(6-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(109)的制备
通过氢化(根据标准方法K)、酯水解(根据标准方法E)以及C115与S2的偶联(根据标准方法F)，由C113制备化合物109。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.73-7.55(m,3H),7.55-7.43(m,2H),7.43-7.28(m,1H),7.05(ddd,J＝9.9,2.4,0.5Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.8,8.7,2.3Hz,1H),4.35(td,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.22(d,J＝7.7Hz,1H),3.57(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),3.28-3.18(m,2H),3.11(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.72-2.51(m,2H)。LCMS m/z 381.99[M+H]+。
化合物110
3-[2-(4-氟苯基)-6-羟基-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(110)
Figure BDA0003215934100003181
使用吲哚制备方法D(如针对化合物87的替代制备所描述)，由(3-苄氧基苯基)肼C166制备化合物110。根据标准方法F进行
S2与丙酸C177的偶联，随后使用标准方法K(如针对化合物55所描述)通过氢化移除苄基保护基，得到化合物110。LCMS m/z 398.28[M+H]+。
化合物111
3-[2-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(111)
Figure BDA0003215934100003191
使用吲哚制备途径C，接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由7-(三氟甲基)-1H-吲哚和(4-氟苯基)硼酸制备化合物111。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),8.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.71-7.57(m,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(t,J＝8.9Hz,2H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),4.24-3.92(m,2H),3.00(dd,J＝10.0,6.6Hz,2H),2.89(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H)。LCMS m/z 450.24[M+H]+。
化合物112
N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-3-[2-苯基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]丙酰胺(112)
Figure BDA0003215934100003192
使用吲哚制备途径C，接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由7-(三氟甲基)-1H-吲哚和苯基硼酸制备化合物112。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ10.68(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.71–7.58(m,2H),7.58–7.31(m,4H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),4.33(q,J＝7.3Hz,1H),4.22(t,J＝7.7Hz,1H),3.55(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),3.26–3.15(m,2H),3.10(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.75–2.43(m,2H)。LCMS m/z 431.96[M+H]+。
化合物113
3-[7-氯-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(113)
Figure BDA0003215934100003201
使用吲哚制备途径C，接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由7-(氯)-1H-吲哚和(4-氯苯基)硼酸制备化合物113。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.73-7.56(m,3H),7.56-7.43(m,2H),7.14(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),4.33(q,J＝7.5Hz,1H),4.21(d,J＝7.8Hz,1H),3.55(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),3.25-3.15(m,2H),3.10(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),2.76-2.49(m,2H)。LCMS m/z 432.03[M+H]+。
化合物114
3-(4-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(114)
Figure BDA0003215934100003211
通过如针对化合物109的制备所描述的fisher吲哚合成，由3-氟苯基肼和1-苯基乙酮制备化合物114。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61(dd,J＝8.3,1.5Hz,2H),7.56-7.42(m,2H),7.42-7.27(m,1H),7.15(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.03(td,J＝7.9,5.0Hz,1H),6.78-6.55(m,1H),4.36(td,J＝7.7,6.8Hz,1H),4.21(d,J＝7.7Hz,1H),3.68-3.45(m,1H),3.23(d,J＝8.4Hz,2H),3.16-3.01(m,1H),2.81-2.61(m,2H)。LCMS m/z 381.149[M+H]+。
化合物115
N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-3-[2-(2,3,5,6-四氘-4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酰胺(115)
Figure BDA0003215934100003212
步骤1. 5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-氧代戊酸(C121)的合成
在5℃下，向氯化铝(58.0g，435.1mmol，2.2当量)在无水二氯甲烷(500mL)中的悬浮液中添加戊二酸(22.6g，197.8mmol，1当量)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液。在0-5℃下搅拌所得混合物30分钟。在0-5℃下，逐滴添加氟苯-d5(20g，197.8mmol，1当量)，并且在0-5℃下搅拌混合物1小时。在室温下搅拌混合物1小时。将混合物倒入冰水(1L)中，并且通过过滤收集固体。将湿润滤饼溶解于饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和3％氢氧化钠水溶液(300mL)中，并且用二氯甲烷(500mL)洗涤。用浓氯化氢溶液(300mL)将水层调整至pH 1。通过过滤收集所得固体，用水(2×20mL)洗涤并且在50℃下真空干燥过夜，得到为白色固体的期望产物(26.8g，63％收率)。
步骤2. 3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸(C122)的合成
在室温下，向5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-氧代戊酸(25.72g，120.07mmol，1.0当量)在乙酸(500mL)中的溶液中添加氢氯化苯肼(19.1g，132.1mmol，1.1当量)和氯化锌(27.8g，204.1mmol，1.7当量)，并且在100℃下加热混合物7小时。以相同方式处理此反应物(1.07g所使用的5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-氧代戊酸)的前面操作，并且将两个批料合并以用于处理。冷却至室温后，减压浓缩混合物以移除大部分乙酸，并且用水(200mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(4×300mL)萃取混合物。合并的有机层用饱和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在Büchi Reveleris X2-UV自动化层析系统(330g Redisep硅胶柱)上纯化残余物，用0至5％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱，得到仍含有少量杂质的为黄色固体的3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸(37.0g)。此材料用含50％二氯甲烷的庚烷(100mL)湿磨，得到为白色固体的纯3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸(31.32g，87％收率)。
步骤3. 3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(115)的合成
在室温下，向3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸(18.8g，65.5mmol，1当量)和(3S,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-2-酮(10.0g，65.5mmol，1当量)在二甲亚砜(190mL)中的混合物中添加HATU(32.38g，85.2mmol，1.3当量)和三乙胺(36.5mL，262.0mmol，4当量)。在室温下搅拌混合物16小时。添加水(400mL)，并且混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水(400mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在Büchi Reveleris X2-UV自动化层析系统(在干燥负载下，330g Redisep硅胶柱)上纯化残余物，用0至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到为黄棕色泡沫状固体的3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(24.0g，95％收率，94％纯度)。以相同方式处理此反应物(3.0g所使用的化合物3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)丙酸)的前面操作，得到为黄棕色泡沫状固体的化合物3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(3.3g，82％收率，96％纯度)。在Büchi Reveleris X2-UV自动化层析系统(在干燥负载下，330g Redisep硅胶柱)上，用0至10％丙酮/乙酸乙酯的梯度洗脱，进一步纯化来自两个批料的3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(总共27g)，得到含有1mol％乙酸乙酯的化合物3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺。将此材料溶解于乙腈(3×300mL)中并且减压浓缩。在45℃下真空干燥产物3天，得到为白色固体的化合物3-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-1H-吲哚-3-基)-N-((3S,4R)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺(17.8g，99.7％纯度)。LCMS m/z＝386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.17(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(ddd,J＝1.2,7.0,8.1Hz,1H),7.03(ddd,J＝1.0,7.0,7.9Hz,1H),5.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),3.42-3.36(m,1H),3.10-3.02(m,2H),2.92(dd,J＝6.8,9.5Hz,1H),2.54-2.51(m,1H),2.49-2.46(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ＝-115.12(s,1F)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.62,172.61,163.12,160.69,136.44,133.53,129.64,129.60,128.76,122.06,119.20,119.10,111.64,111.35,72.26,58.28,48.56,37.05,21.14,1.60。2HNMR(61MHz,DMSO-d6)δ＝7.70(br s),7.39(br s)。熔点＝108.3-113.7℃。
化合物116
3-[2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(116)
Figure BDA0003215934100003241
步骤1. 4-[2-(2-氨基苯基)乙炔基]苯甲腈(C124)的合成
将2-碘苯胺(2g，9.13mmol)、PdCl2(PPh3)2(320mg，0.46mmol)以及CuI(45mg，0.24mmol)溶解于脱气的Et3N(45mL)中。添加4-乙炔基苯甲腈(1.3g，10.2mmol)，并且在60℃下搅拌反应混合物4h。过滤所得悬浮液，用Et2O洗涤，接着减压浓缩，得到为栗色固体的4-[2-(2-氨基苯基)乙炔基]苯甲腈(2g，94％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS m/z 219.3[M+H]+。
步骤2.(E)-3-[2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸丁酯(C125)的合成
将4-[2-(2-氨基苯基)乙炔基]苯甲腈(250mg，1.15mmol)、丙-2-烯酸丁酯(894mg，1mL，6.98mmol)、PdCl2(10.0mg，0.06mmol)以及KI(100mg，0.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。在空气的存在下进行反应。将混合物冷却至室温并且通过
Figure BDA0003215934100003251
过滤。用EtOAc洗涤滤饼并且减压蒸发滤液。将粘稠的油状物溶解于EtOAc(150mL)中。添加H2O(150mL)，并且分离各层。有机层用H2O(3×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。在高真空下干燥残余物过夜，得到为棕色油状物的(E)-3-[2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸丁酯(500mg，118％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z 345.0[M+H]+。
步骤3. 3-[2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(C126)的合成
将(E)-3-[2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基]丙-2-烯酸丁酯(95.6mg，0.28mmol)溶解于THF(3mL)和MeOH(3mL)中，接着添加钯/碳(44mg，10％w/w，0.042mmol)。在氢气(气球压力)下搅拌反应物3小时。完成后，添加
Figure BDA0003215934100003252
并且滤出固体。将滤液浓缩至黄色油状物。接着，将残余物溶解于THF(5mL)、水(1mL)以及MeOH(2.5mL)中，得到均匀溶液。添加NaOH(110mg，2.8mmol)，并且搅拌反应物1小时。通过添加1M HCl(5mL)淬灭反应物。水层用EtOAc(3×5mL)萃取，接着有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到为黄色固体的3-[2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(95mg，112％)。不进行进一步纯化。产物直接用于后续反应中。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.39(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),3.19–3.08(m,2H),2.62–2.54(m,2H)。LCMS m/z290.7[M+H]+。
步骤4. 3-[2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(116)的合成
向20mL小瓶中装入3-[2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(125mg，0.43mmol)、(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(盐酸盐)(105mg，0.69mmol)、DMF(1000μL)、休尼格氏碱(hunig's base)(205mg，1.59mmol)以及HATU(303mg，0.80mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，并且接着用水(20mL)稀释。超声波处理所得混合物5分钟，使用Buchner漏斗通过真空过滤收集所形成的沉淀。固体用另外的水(～20mL)洗涤，将其风干。通过反相层析(柱：C18；梯度：0-100％MeCN/水+0.1％甲酸)纯化，得到产物。3-[2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(111mg，64％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.83(s,4H),7.68(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.38(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.17(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),4.33(q,J＝7.5Hz,1H),4.22(d,J＝7.8Hz,1H),3.56(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),3.32–3.22(m,2H,被溶剂峰遮蔽),3.10(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.72–2.60(m,2H)。LCMS m/z389.23[M+H]+。
化合物117-126
通过建构单元9-A(2-碘苯胺或2-乙炔基苯胺)和建构单元9-B(适当的芳基炔或适当的芳基卤化物)的Sonagashira偶联制备化合物117-126(表10)。在任一情况下，使用针对化合物116的制备所描述的途径。建构单元9-A和9-B获自可商购获得的来源。通过2-碘苯胺与适当的炔的Sonagashira偶联，或通过2-乙炔基苯胺与适当的芳基卤化物的Sonagashira偶联制备中间体2-氨基芳基炔(类似于C124)。如针对化合物116的制备所描述，使2-氨基芳基炔(类似于C124)经受一锅式分子内胺-炔环化并且与丙-2-烯酸丁酯进行氧化Heck偶联。根据标准方法F，利用HATU进行最终酰胺形成步骤。
表10.制备方法、结构以及物理化学特性
Figure BDA0003215934100003271
Figure BDA0003215934100003281
Figure BDA0003215934100003291
化合物127
3-[2-(3,5-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(127)
Figure BDA0003215934100003301
使用吲哚制备途径C，接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由吲哚和(3,5-二氟苯基)硼酸制备化合物127。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.37(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.33-7.21(m,2H),7.16(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.1,7.0,1.0Hz,1H),6.95(tt,J＝9.1,2.3Hz,1H),4.33(td,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.22(d,J＝7.7Hz,1H),3.56(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.30-3.21(m,2H),3.10(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.66(ddd,J＝9.7,6.5,1.1Hz,2H)。LCMS m/z 400.14[M+H]+。
化合物128
3-[2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(128)
Figure BDA0003215934100003302
使用吲哚制备途径C，接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由吲哚和(4-氯苯基)硼酸制备化合物128。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.72-7.50(m,4H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-6.92(m,2H),5.47(s,1H),4.11(p,J＝7.7Hz,2H),3.21-2.98(m,2H),2.91(dd,J＝9.4,6.7Hz,1H)。LCMS m/z 398.09[M+H]+。
化合物129
3-[2-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(129)
Figure BDA0003215934100003311
使用吲哚制备途径C，接着使用标准方法F(HATU)与S2形成酰胺键，由吲哚和(3,4-二氟苯基)硼酸制备化合物129。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.57-7.43(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.14(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.04(ddd,J＝7.9,7.0,1.1Hz,1H),5.47(d,J＝5.0Hz,1H),4.33-3.92(m,2H),3.37(t,J＝7.7Hz,3H),3.07(dd,J＝9.8,6.6Hz,2H),2.91(dd,J＝9.7,6.4Hz,1H)。LCMS m/z 400.08[M+H]+
化合物130
2-[[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]硫烷基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙酰胺(130)
Figure BDA0003215934100003321
步骤1. 2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]硫烷基乙酸乙酯(C128)的合成
在室温下，向2-硫烷基乙酸乙酯(297.00mg，0.27mL，0.003mol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(511.4mg，0.004mol)，接着搅拌30min。接着，在室温下添加2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(500mg，0.002mol)。接着，将反应混合物加热至65℃，维持该温度1h。反应混合物用冰冷的水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]硫烷基乙酸乙酯(520mg，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-7.99(m,2H),7.17-7.13(m,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(s,2H),3.32(s,2H),1.30-1.25(m,3H)。LCMS m/z 257.21[M+H]+。
步骤2. 2-[[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]硫烷基]乙酸乙酯(C129)的合成
在室温下，向2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]硫烷基乙酸乙酯(520mg，0.002mol)在AcOH(5.2mL)中的搅拌溶液中添加ZnCl2(177.17mg，0.0013mol)和苯肼(227mg，0.21mL，0.002mol)。接着，将反应混合物加热至125℃，维持所述温度16h。接着，在0℃下，反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭。接着，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离并且经Na2SO4干燥，接着过滤并且浓缩，得到2-[[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]硫烷基]乙酸乙酯(590mg，72％)。LCMS m/z 330.25[M+H]+。
步骤3. 2-[[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]硫烷基]乙酸(C130)的合成
在室温下，向2-[[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]硫烷基]乙酸乙酯(590mg，0.0014mol)在THF(5.9mL)和水(5.9mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(水合物)(587mg，0.014mol)。接着，在室温下搅拌反应混合物16h。蒸发反应物，用冰冷的水稀释并且用乙酸乙酯萃取。
稍后，水溶液用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，用10％HCl水溶液酸化，并且接着用乙酸乙酯萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且浓缩，得到2-[[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]硫烷基]乙酸(240mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),11.79(s,1H),8.03-7.99(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.34(m,3H),7.30-7.16(m,1H),7.14-7.10(m,1H),3.38(s,2H)。LCMS m/z 302.13[M+H]+。
步骤4. 2-[[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]硫烷基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙酰胺(130)的合成
向具有磁性搅拌棒的20mL小瓶中装入2-[[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]硫烷基]乙酸(150mg，0.5mmol)、(3S,4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-2-酮(盐酸盐)(105mg，0.69mmol)、DMF(1000μL)、休尼格氏碱(205mg，1.59mmol)以及HATU(303mg，0.80mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，并且接着用水(20mL)稀释。超声波处理所得混合物5分钟，使用Buchner漏斗通过真空过滤收集所形成的沉淀。固体用另外的水(～20mL)洗涤，将其风干并且接着收集。
通过反相层析(柱：C18；梯度：0-100％MeCN/水+0.1％甲酸)纯化，得到产物。2-[[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]硫烷基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙酰胺(145mg，72％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05–7.95(m,2H),7.81–7.74(m,1H),7.44–7.37(m,1H),7.29–7.10(m,5H),4.08–3.84(m,3H),3.40(d,J＝1.8Hz,3H),3.01(dd,J＝10.0,6.3Hz,1H)。
LCMS m/z 400.16[M+H]+。
化合物131
3-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(131)
Figure BDA0003215934100003341
使用吲哚制备途径E，随后使用标准方法F进行S2的酰胺偶联，由2-乙炔基苯胺和1-溴-4-(二氟甲基)苯制备化合物131。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.60(m,3H),7.37(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.14(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.10-6.98(m,1H),6.72(d,J＝56.2Hz,1H),4.34(td,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.22(d,J＝7.7Hz,1H),3.56(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),3.30-3.21(m,4H),3.10(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),2.75-2.54(m,2H)。LCMS m/z 414.21[M+H]+。
化合物132
3-[5-氟-2-苯基-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(132)
Figure BDA0003215934100003351
使用吲哚制备途径A，随后使用标准方法F进行S2的酰胺偶联，由2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺和乙炔苯制备化合物132。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.76-7.57(m,2H),7.58-7.46(m,2H),7.49-7.38(m,1H),7.22(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),4.43-4.26(m,1H),4.22(d,J＝7.8Hz,1H),3.57(dd,J＝9.9,7.5Hz,1H),3.24-3.03(m,3H),2.69-2.49(m,2H)。LCMS m/z450.08[M+H]+。
化合物133
3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(133)
Figure BDA0003215934100003352
通过使用如针对化合物2的制备所描述的标准方法G(CDMT)进行酰胺偶联，由3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸C101和S10制备化合物133。3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3R,4R)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(147mg，79％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69-7.62(m,3H),7.34(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),7.11(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),4.66(d,J＝5.0Hz,1H),4.37(dd,J＝5.1,3.9Hz,1H),3.59(dd,J＝11.3,4.0Hz,1H),3.27-3.19(m,3H),2.78-2.64(m,2H)。LCMS m/z382.12[M+H]+。
化合物134
3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3R,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(134)
Figure BDA0003215934100003361
通过使用如针对化合物2的制备所描述的标准方法G进行酰胺偶联，由3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸C101和S9制备化合物134。3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3R,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(2.506g，99％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69-7.60(m,3H),7.35(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.04(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),4.34(td,J＝7.6,6.8Hz,1H),4.22(d,J＝7.8Hz,1H),3.56(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),3.27-3.17(m,2H),3.10(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),2.70-2.59(m,2H)。LCMS m/z 382.07[M+H]+。
化合物135
3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(135)
Figure BDA0003215934100003362
通过使用如针对化合物2的制备所描述的标准方法G进行酰胺偶联，由3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸C101和S1制备化合物135。3-[2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]丙酰胺(155mg，82％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70-7.61(m,3H),7.34(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.11(ddd,J＝8.1,7.1,1.2Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),4.66(d,J＝5.1Hz,1H),4.37(dd,J＝5.0,3.9Hz,1H),3.59(dd,J＝11.3,4.0Hz,1H),3.27-3.18(m,3H),2.79-2.64(m,2H)。LCMS m/z382.12[M+H]+。
实施例2.固态NMR实验
使用配备有Bruker-Biospin 4mm HFX探针的Bruker-Biospin 400MHz宽孔光谱仪。将样品封装于4mm ZrO2转子中，并且在魔角旋转(MAS)条件下旋转，其中旋转速度通常设定为12.5kHz。使用1H MAS T1饱和恢复驰豫实验测量质子驰豫时间，以便建立13C交叉极化(CP)MAS实验的适当再循环延迟。使用19F MAS T1饱和恢复驰豫实验测量氟驰豫时间，以便建立19F MAS实验的适当再循环延迟。将碳CPMAS实验的CP接触时间设定为2ms。采用具有线性上升(从50％至100％)的CP质子脉冲。对于外部参考样品(甘氨酸)进行碳Hartmann-Hahn匹配优化。在质子去偶下，使用TPPM15去偶序列(其中场强度为大约100kHz)记录碳和氟光谱。
化合物2的形式的X射线粉末衍射
形式A
X射线粉末衍射
使用配备有PIXcel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪，在室温下获得形式A的X射线粉末衍射图(图1)。峰在下表11中列出。
表11.来自形式A的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003381
固态NMR
用以下参数，获得在275K下的形式A的13C CPMAS(图2)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表12中列出。以粗体突出显示的碳峰为形式A相对于以下形式所特有的：水合物A、水合物C以及非晶形式。
表12.来自形式A的13C CPMAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003382
Figure BDA0003215934100003391
用以下参数，获得在275K下的形式A的19F MAS(图3)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表13中列出。以粗体突出显示的氟峰为形式A相对于以下形式所特有的：水合物A、水合物B、水合物C以及非晶形式。
表13.来自形式A的19F MAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003392
热重分析
使用TA Instruments Q5000 TGA测量形式A的热重分析。从环境温度直到热降解，TGA热谱图(图4)显示出可忽略不计的重量损失。
差示扫描量热分析
使用TA Instruments Discovery DSC测量形式A的熔点。热谱图(图5)示出200℃的熔融起始，其中峰在202℃处。
IR光谱分析
使用配备有金刚石ATR取样附件的Thermo Scientific Nicolet iS50光谱仪收集形式A的IR光谱(图6)。峰在下表14中列出。以粗体突出显示的氟峰为形式A相对于以下形式所特有的：水合物A、水合物B、水合物C以及非晶形式。
表14.来自形式A的IR光谱的频率列表
频率(cm<sup>-1</sup>) 部分 振动
3487 OH 伸缩
3397、3319、3219 NH 伸缩
2985、2973、2937、2913 脂族CH 伸缩
3118 芳族CH 伸缩
1704、1647 酰胺CO 伸缩
1551、1494 芳族和杂芳环 伸缩
972 脂族CO 伸缩
水合物形式A
X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(Malvern PANalytical Inc，Westborough，Massachusetts)记录在传输模式、室温下的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。用铜辐射
Figure BDA0003215934100003401
在45kV的电压和40mA的电流下操作X射线产生器。将粉末样品置于具有迈拉膜(mylar film)的96孔样品架上并且装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且49s/步。
使用配备有PIXcel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪，在室温下获得水合物形式A的X射线粉末衍射图(图7)。峰在下表15中列出。
表15.来自水合物形式A的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003411
固态NMR
用以下参数，获得在275K下的水合物形式A的13C CPMAS(图8)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表16中列出。以粗体突出显示的碳峰为水合物形式A相对于以下形式所特有的：水合物A、水合物C以及非晶形式。
表16.来自水合物形式A的13C CPMAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003412
Figure BDA0003215934100003421
用以下参数，获得在275K下的水合物形式A的19F MAS(图9)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表17中列出。以粗体突出显示的氟峰为水合物形式A相对于以下形式所特有的：水合物A、水合物B、水合物C以及非晶形式。
表17.来自水合物形式A的19F MAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003422
热重分析
在TA Discovery热重分析仪(TA Instruments，NewCastle，DE)上收集TGA数据。以10℃/min的加热速率，从25℃至300℃扫描重量为大约1-10mg的样品。通过Trios分析软件(TA Instruments，New Castle，DE)收集数据并且进行分析。热谱图(图10)显示出最高至～75℃，～6.2％(w/w)的重量损失。
差示扫描量热分析：
使用TA Discovery差示扫描量热计(TA Instruments，NewCastle，DE)进行DSC。仪器通过铟进行校准。将大约1-10mg的样品称量到密封罐中，所述密封罐使用具有一个孔洞的盖旋紧。以10℃/min的加热速率，从25℃至300℃扫描DSC样品。通过Trios分析软件(TAInstruments，New Castle，DE)收集数据并且进行分析。热谱图(图11)示出在以下处的多个吸热和放热峰：～97℃、～137℃、～164℃、185℃、222℃。
水合物形式B
X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(Malvern PANalytical Inc，Westborough，Massachusetts)记录在传输模式、室温下的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。用铜辐射
Figure BDA0003215934100003432
，在45kV的电压和40mA的电流下操作X射线产生器。将粉末样品置于具有迈拉膜的96孔样品架上并且装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且49s/步。
使用配备有PIXcel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪，在室温下获得水合物形式B的X射线粉末衍射图(图12)。峰在下表18中列出。
表18.来自水合物形式B的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003431
Figure BDA0003215934100003441
固态NMR
用以下参数，获得在275K下的水合物形式A和水合物形式B的混合物的19F MAS(图13)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表19中列出。以粗体突出显示的氟峰为水合物B相对于以下形式所特有的：形式A、水合物A、水合物C以及非晶形式。
表19.来自水合物形式B的19F MAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003442
水合物形式C
X射线粉末衍射
在Si零背景保持器上，用Panalytical X’Pert3粉末XRPD进行XRPD。相对于Panalytical Si参考标准盘校准2θ位置。
使用配备有PIXcel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪在室温下获得水合物形式C的X射线粉末衍射图(图14)。峰在下表20中列出。
表20.来自水合物形式C的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003451
固态NMR
用以下参数，获得在275K下的水合物形式C的13C CPMAS(图15)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表21中列出。以粗体突出显示的碳峰为水合物C相对于以下形式所特有的：形式A、水合物A以及非晶形式。
表21.来自水合物形式C的13C CPMAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003461
用以下参数，获得在275K下的水合物形式C的19F MAS(图16)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表22中列出。以粗体突出显示的氟峰为水合物C相对于以下形式所特有的：形式A、水合物A、水合物B以及非晶形式。
表22.来自水合物形式C的19F MAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003462
Figure BDA0003215934100003471
热重分析
使用来自TA Instrument的Discovery 550TGA收集TGA数据。热谱图(图17)显示出最高至～100℃，～2.5％(w/w)的重量损失。
差示扫描量热分析
使用来自TA Instrument的TA Q2000 DSC进行DSC。DSC用铟参考标准物校准，并且TGA使用镍参考标准物校准。热谱图(图18)示出在以下处的多个吸热和放热峰：～112℃、～145℃、～189℃。
水合物形式D
X射线粉末衍射
在Si零背景保持器上，用Panalytical X’Pert3粉末XRPD进行XRPD。相对于Panalytical Si参考标准盘校准2θ位置。获得水合物形式D的X射线粉末衍射图(图19)。峰在下表23中列出。
表23.来自水合物形式D的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003472
热重分析：
使用来自TA Instrument的Discovery 550TGA收集TGA数据。热谱图(图20)显示出最高至～175℃，～2.4％(w/w)的重量损失。
差示扫描量热分析：
使用来自TA Instrument的TA Q2000 DSC进行DSC。DSC用铟参考标准物校准，并且TGA使用镍参考标准物校准。热谱图(图21)示出在以下处的多个吸热和放热峰：～121℃、～148℃、～176℃、～196℃。
水合物形式E
X射线粉末衍射
在Si零背景保持器上用Panalytical X’Pert3粉末XRPD进行XRPD。相对于Panalytical Si参考标准盘校准2θ位置。获得水合物形式E的X射线粉末衍射图(图22)。峰在下表24中列出。
表24.来自水合物形式E的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003481
热重分析：
使用来自TA Instrument的Discovery 550TGA收集TGA数据。热谱图(图23)显示出最高至～150℃，～1.6％(w/w)的重量损失。
差示扫描量热分析
使用来自TA Instrument的TA Q2000 DSC进行DSC。DSC用铟参考标准物校准，并且TGA使用镍参考标准物校准。热谱图(图24)示出在以下处的多个吸热和放热峰：～107℃、～127℃、～150℃、～177℃、～195℃。
水合物形式F
X射线粉末衍射：
在Si零背景保持器上用Panalytical X’Pert3粉末XRPD进行XRPD。相对于Panalytical Si参考标准盘校准2θ位置。获得水合物形式F的X射线粉末衍射图(图25)。峰在下表25中列出。
表25.来自水合物形式F的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003491
热重分析：
使用来自TA Instrument的Discovery 550TGA收集TGA数据。热谱图(图26)显示出最高至～175℃，～1.8％(w/w)的重量损失。
差示扫描量热分析：
使用来自TA Instrument的TA Q2000 DSC进行DSC。DSC用铟参考标准物校准，并且TGA使用镍参考标准物校准。热谱图(图27)示出在以下处的多个吸热和放热峰：～174℃、～177℃、～197℃。
MTBE溶剂化物
X射线粉末衍射
在Si零背景保持器上，用Panalytical X’Pert3粉末XRPD进行XRPD。相对于Panalytical Si参考标准盘校准2θ位置。获得MTBE溶剂化物的X射线粉末衍射图(图28)。峰在下表26中列出。
表26.来自MTBE溶剂化物的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003501
热重分析
使用来自TA Instrument的Discovery 550TGA收集TGA数据。热谱图(图29)显示出直至～58℃，～1.0％(w/w)的重量损失；以及从～58℃至～193℃，～8.0％(w/w)的重量损失。
差示扫描量热分析：
使用来自TA Instrument的TA Q2000 DSC进行DSC。DSC用铟参考标准物校准，并且TGA使用镍参考标准物校准。热谱图(图30)示出在以下处的多个吸热和放热峰：～131℃、～148℃、～193℃。
DMF溶剂化物
X射线粉末衍射
在Si零背景保持器上，用Panalytical X’Pert3粉末XRPD进行XRPD。相对于Panalytical Si参考标准盘校准2θ位置。获得DMF溶剂化物的X射线粉末衍射图(图31)。峰在下表27中列出。
表27.来自DMF溶剂化物的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003511
热重分析：
使用来自TA Instrument的Discovery 550TGA收集TGA数据。热谱图(图32)显示出直至～141℃，～8.9％(w/w)的重量损失。
差示扫描量热分析：
使用来自TA Instrument的TA Q2000 DSC进行DSC。DSC用铟参考标准物校准，并且TGA使用镍参考标准物校准。热谱图(图33)示出在以下处的多个吸热和放热峰：～101℃、～110℃、～190℃。
非晶形式
X射线粉末衍射：
使用配备有Vantec-1检测器的Bruker Advance获得在反射模式、室温下的XRPD图谱。在硅样品架上，以连续模式(步长为0.0144531°并且时间/步骤为0.25秒)，从3-40°2θ分析样品。以15rpm旋转样品。获得非晶形式的X射线粉末衍射图(图34)。
固态NMR用以下参数，获得在275K下的非晶形式的13C CPMAS(图35)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表28中列出。以粗体显示的碳峰是非晶形式相对于以下形式所特有的：形式A、水合物A、水合物C。
表28.来自非晶形式的13C CPMAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003521
用以下参数，获得在275K下的非晶形式的19F MAS(图36)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表29中列出。以粗体突出显示的氟峰是非晶形式相对于以下形式所特有的：形式A、水合物A、水合物B以及非晶形式。
表29.来自非晶形式的19F MAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003522
Figure BDA0003215934100003531
差示扫描量热分析
使用TA Discovery差示扫描量热计(TA Instruments，New Castle，DE)进行DSC。仪器通过铟进行校准。将大约1-10mg的样品称量至密封罐中，所述密封罐使用具有一个孔洞的盖旋紧。以10℃/min的加热速率，从25℃至300℃扫描DSC样品。通过Trios分析软件(TAInstruments，New Castle，DE)收集数据并且进行分析。热谱图(图37)示出～87℃的玻璃转化。
化合物87的形式的X射线粉末衍射
形式A
X射线粉末衍射：
使用配备有PIXcel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪，在室温下获得形式A的X射线粉末衍射图(图38)。峰在下表30中列出。
表30.来自形式A的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003532
Figure BDA0003215934100003541
固态NMR
用以下参数，获得在275K下的形式A的13C CPMAS(图39)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表31中列出。以粗体突出显示的碳峰为形式A相对于以下形式所特有的：水合物、IPAC溶剂化物以及非晶形。
表31.来自形式A的13C CPMAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003542
用以下参数，获得在275K下的形式A的19F MAS(图40)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表32中列出。
表32.来自形式A的19F MAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003551
热重分析
使用TA Instruments Q5000 TGA测量形式A的热重分析。从环境温度直至热降解，TGA热谱图(图41)显示出极少重量损失。
差示扫描量热分析
使用TA Instruments Discovery DSC测量形式A的熔点。热谱图(图42)示出157℃的熔融起始，其中峰在160℃处。
水合物形式
X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(Malvern PANalytical Inc，Westborough，Massachusetts)，记录在传输模式、室温下的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。用铜辐射
Figure BDA0003215934100003553
在45kV的电压和40mA的电流下操作X射线产生器。将粉末样品置于具有迈拉膜的96孔样品架上并且装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内，扫描样品，其中步长为0.0131303°并且49s/步。
使用配备有PIXcel 1D检测器的PANalytical Empyrean衍射仪，在室温下获得水合物形式的X射线粉末衍射图(图43)。峰在下表33中列出。
表33.来自水合物形式的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003552
Figure BDA0003215934100003561
单晶
由异丙醇和水生长出化合物87水合物形式的单晶。在配备有Cu Kα辐射
Figure BDA0003215934100003563
和CMOS检测器的Bruker衍射仪上，获得在100K处的X射线衍射数据。使用SHELX程序(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,(2008)A64,112-122)解析结构并且进行优化，并且结果概述于下表34中。
表34.单晶数据
Figure BDA0003215934100003562
Figure BDA0003215934100003571
固态NMR
用以下参数，获得在275K下的水合物形式的13C CPMAS(图44)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表35中列出。以粗体突出显示的碳峰为水合物形式相对于以下形式所特有的：形式A、IPAc溶剂化物以及非晶形。
表35.来自水合物形式的13C CPMAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003572
用以下参数，获得在275K下的水合物形式的19F MAS(图45)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰列表在下表36中列出。
表36.来自水合物形式的19F MAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003581
热重分析
在TA Discovery热重分析仪(TA Instruments，New Castle，DE)上收集TGA数据。以10℃/min的加热速率，从25℃至300℃扫描重量为大约1-10mg的样品。通过Trios分析软件(TA Instruments，New Castle，DE)收集数据并且进行分析。热谱图(图46)显示出直至～78℃，～9％(w/w)的重量损失。
差示扫描量热分析：
使用TA Instruments DSC Q2000获得MDSC曲线。以2℃/min的加热速率，从35℃至300℃扫描样品，其中在1分钟内调制+/-1℃。通过Trios分析软件(TA Instruments，NewCastle，DE)收集数据并且进行分析。热谱图(图47)示出在～86℃和～158℃处的两个吸热峰。
IPAc溶剂化物
X射线粉末衍射
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(Malvern PANalytical Inc，Westborough，
Massachusetts)，记录在传输模式、室温下的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。用铜辐射
Figure BDA0003215934100003582
，在45kV的电压和40mA的电流下操作X射线产生器。将粉末样品置于具有迈拉膜的96孔样品架上并且装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且49s/步。获得IPAc溶剂化物的湿润样品的X射线粉末衍射图(图48)。峰在下表37中列出。
表37.来自IPAc溶剂化物的湿润样品的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003591
获得IPAc溶剂化物的真空干燥样品的X射线粉末衍射图(图49)。峰在下表38中列出。
表38.来自IPAc溶剂化物的真空干燥样品的X射线粉末衍射图的峰列表
Figure BDA0003215934100003592
Figure BDA0003215934100003601
固态NMR
用以下参数，获得在275K下的IPAc溶剂化物的13C CPMAS(图50)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表39中列出。以粗体突出显示的碳峰为IPAc溶剂化物相对于以下形式所特有的：形式A、水合物以及非晶形。
表39.来自IPAc溶剂化物的13C CPMAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003602
Figure BDA0003215934100003611
用以下参数，获得在275K下的IPAc溶剂化物的19F MAS(图51)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表40中列出。以粗体突出显示的氟峰为IPAc溶剂化物相对于以下形式所特有的：形式A、水合物以及非晶形。
表40.来自水合物形式A的19F MAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003621
热重分析
使用TA Instruments Q5000 TGA测量VX-179形式A的热重分析。短暂真空干燥样品的热谱图(图52)显示出直至～200℃，～8％的重量损失。真空干燥～1周的样品的热谱图(图53)显示出直至～200℃，～6％的重量损失。
差示扫描量热分析：
使用TA Instruments DSC Q2000获得MDSC曲线。以2℃/min的加热速率，从35℃至300℃扫描样品，其中在1分钟内调制+/-1℃。短暂真空干燥样品的热谱图(图54)显示出多个吸热峰，包括在～116℃处的吸热峰。真空干燥～1周的样品的热谱图(图55)显示出多个吸热峰，包括在～116℃处的吸热峰。
非晶形式
X射线粉末衍射：
使用配备有密封管源和PIXcel 1D Medipix-3检测器的PANalytical Empyrean系统(Malvern PANalytical Inc，Westborough，Massachusetts)，记录在传输模式、室温下的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。用铜辐射
Figure BDA0003215934100003632
，在45kV的电压和40mA的电流下操作X射线产生器。将粉末样品置于具有迈拉膜的96孔样品架上并且装载到仪器中。在约3°至约40°2θ的范围内扫描样品，其中步长为0.0131303°并且49s/步。获得非晶形式的X射线粉末衍射图(图56)。
固态NMR
用以下参数，获得在275K下的非晶形式的13C CPMAS(图57)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表41中列出。以粗体显示的碳峰是非晶形式相对于以下形式所特有的：形式A、水合物形式以及IPAC溶剂化物。
表41.来自非晶形式的13C CPMAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003631
用以下参数，获得在275K下的非晶形式的19F MAS(图58)：12.5kHz旋转；参考金刚烷29.5ppm。峰在下表42中列出。以粗体突出显示的氟峰是非晶形式相对于以下形式所特有的：形式A、水合物形式以及IPAC溶剂化物。
表42.来自水合物形式C的19F MAS的峰列表
Figure BDA0003215934100003641
实施例3.用于检测和测量化合物的APOL1抑制剂特性的测定
用HEK 293细胞的可诱导的稳定克隆进行的急性APOL1铊测定
载脂蛋白L1(APOL1)蛋白质在质膜中形成钾可渗透的阳离子孔。在HEK293细胞中，APOL1风险变体(G1和G2)比G0诱导更高的钾通量。此测定利用铊(Tl+)穿过配体门控的钾通道的渗透性。在穿过钾通道进行的与Tl+结合时，染料产生明亮的荧光信号。Tl+信号的强度与呈打开状态的钾通道的数目成比例。因此，其提供钾通道活性的功能指示。在初始染料负载步骤期间，作为乙酰氧基甲基(AM)酯的Tl+指示物染料通过被动扩散进入细胞。细胞质酯酶裂解AM酯并且降低其活性铊敏感性形式。接着，用Tl+刺激细胞。测定中的荧光增加表示Tl+通过钾通道(即通过APOL1孔)特异性流入细胞中，从而为钾通道/孔活性提供功能测量。用表达G1 APOL1的细胞进行铊测定。
试剂和材料
APOL1细胞系(HEK T-Rex稳定的可诱导细胞系)
○HEK T-Rex系统
四环素(Tet)可诱导的哺乳动物表达系统。
稳定表达Tet抑制子以调节转录。
在全长CMV启动子下表达。
○所使用的APOL1稳定的可诱导细胞系克隆：G1 DC3.25
组织培养培养基
○细胞培养基
●DMEM+10％FBS+P/S+5μg/mL杀稻瘟菌素+1μg/mL嘌呤霉素。
●500mL DMEM+55mL FBS+5mL P/S+280μL杀稻瘟菌素S HCl(10mg/mL)+56μL嘌呤霉素(10mg/mL)。
○细胞测定培养基
●具有2％FBS+pen strep的DMEM。
试剂：
Figure BDA0003215934100003651
Figure BDA0003215934100003661
材料
Figure BDA0003215934100003662
仪器和设备
○Nuaire细胞培养橱，目录号540-600
○37℃/5％CO孵育箱与机械臂连接，Liconic：STX110
○Molecular Devices FLIPRTetra高通量细胞筛选系统，目录号FT0324，MolecularDevices
○ThermoFisher MultiDrop384，目录号5840300
○Biotek Microfill，目录号ASF1000A-4145
○BioRad TC10细胞计数器，目录号145-0010
测定程序
由冷冻小瓶进行细胞规模放大
○APOL1 G1 3.25(HEK293 T-Rex)冷冻小瓶：5百万个细胞/小瓶
○步骤1，第1天：将冷冻小瓶解冻到T-225中。
○步骤2，第5天：(当85％汇合时)：以3×106个细胞/烧瓶拆分一个T-225。
○步骤3，第8天：拆分细胞，以如下文所描述针对测定板进行设定。
细胞培养
每周两次拆分T-Rex APOL1 HEK细胞，以将汇合状态保持在低于培养烧瓶表面积的85％。可保持细胞直到25代为止。
○细胞培养基
■DMEM高葡萄糖+10％FBS，+P/S，+5μg/mL杀稻瘟菌素，+1μg/mL嘌呤霉素。
■500mL DMEM，+55mL FBS，+5mL P/S，+280μL杀稻瘟菌素10mg/mL，+56μL嘌呤霉素10mg/mL。
○测定培养基
■来自Invitrogen的Opti-MEM血清减少的培养基。
第1天
细胞测定板的制备
○通过抽吸，从x cm2 T-烧瓶中移出培养基。
○在室温下，用PBS 1X冲洗细胞单层。通过抽吸移出PBS。
○使用胰蛋白酶，使细胞胰蛋白酶化。
○在室温下孵育烧瓶2-3分钟。
○接着添加完全DMEM培养基。接着将细胞悬浮液转移至50mL Falcon聚丙烯管。
○接着，使用Biorad TC10细胞计数器对细胞进行计数，并且以1200RPM离心所需量的细胞5分钟。所需量为1.3×106个细胞/毫升APOL1 TRex HEK细胞。
○将丸粒(pellet)悬浮于测定培养基中。
○使用MultiDrop，向384孔黑色透明平底聚D涂覆的板的每个孔中添加20μL(对应于总计26000个细胞/孔)。
○在涂铺之前，向细胞中添加如下文章节中制备的四环素，以诱导APOL1表达。
○在37℃和5％CO2下孵育之前，将板保留在室温下20至30分钟。
四环素的制备
○四环素储备液以1mg/mL在H2O中制备，等分并且储存在-20℃下。
○在当天，涂铺细胞以用于测定，如下制备四环素工作浓度：
■通过将50μL储备液转移于5mL测定培养基中预稀释呈100X的四环素储备液，得到10μg/mL中间储备液。
■如果与Biomek一起添加至细胞板，或直接添加在细胞上，以得到根据下表43的1X四环素浓度，制备呈4X的四环素。
表43细胞板的四环素浓度。
Figure BDA0003215934100003681
第2天
铊负载染料和细胞负载的制备
FLIPR@钾测定试剂盒R8223
○装载缓冲液的制备：
1.从冰箱中移出组分A(染料)和组分C(普朗尼克(Pluronic))各一个小瓶，并且接着平衡至室温。
2.对于散装试剂盒，制备200mL的20mM HEPES加1X HBSS pH7.4作为组分B。
3.将组分C小瓶的内含物溶解于DMSO中，并且通过涡旋充分地混合。
4.将组分A(染料)小瓶与10mL组分B缓冲液(HBSS 20mM HEPES)合并。
5.将来自步骤3的组分C溶液合并至来自步骤4的组分A溶液，并且接着通过涡旋混合1至2分钟，直到小瓶的内含物溶解为止。注意：重要的是，内含物完全溶解以确保实验之间的再现性。
6.对于仅散装试剂盒，将来自步骤5的溶液与残余190mL所制备的组分B缓冲液合并，并且接着充分地混合。
○对于每10mL所制备的染料，添加：200μL丙磺舒(在测定板中最终等于2.5mM)和20μL 100mM乌本苷(在测定板中等于1 00μM)。
○向含有25μL的测定板的各孔中添加25μL负载染料。与机械臂连接(利用multidrop或microfill)。
○在室温下孵育30分钟。
制备药板并且将化合物转移至测定板
○将化合物涂铺于测定备用板(ARP)中。图1中的板布局示出ARP的剂量反应的板图(plate map)。
○化合物用具有20mM HEPES的20μL HBSS进行水合。
○在负载如上文所描述的铊负载染料的制备中所描述的铊敏感性染料30分钟之后，将化合物转移至测定板。
○以1:500比率的最终浓度稀释化合物。
○使用FLIPR完成化合物转移。混合：3冲程(stroke)，10μl，速度为5微升/秒，高度20μl。抽吸：10μl，速度为5微升/秒，高度5μl；尖端向上速度为20毫米/秒。分配：10μl，速度为5微升/秒，高度10μl；液体移出速度为20毫米/秒。
○在室温下孵育30分钟。
硫酸铊源板的制备
○制备在1X氯化物缓冲液中的5X硫酸铊溶液。
○对于5mL的5X铊源板：1mL无氯5X，0.5mL Tl2SO4 50mM(最终等效2mM)，3.5mLH2O。
○分配于384孔Corning PP圆底板(Costar，目录号3656)中。
○对于各测定板需要12.5微升/孔+死体积。
○短暂旋转。
在FLIPR384-Head上开始测定
参数
○激发：470-495nm；发射：515-575nm。
○添加体积：12.5μL。
○抽吸：12.5μl，速度为20微升/秒，高度5μl；尖端向上速度为20毫米/秒
○分配：12.5μl，速度为20微升/秒，高度40μl；液体移出速度为20毫米/秒。
○读取基线10秒；转移12.5μL至测定板。
○每秒进行读取，持续60秒。
○将尖端保持在顶部以进行铊添加。
数据分析
○Stat文件：输出坡度(速率)在17与32秒之间。
○使用(无Tet DMSO)和(Tet DMSO)对照分析(分别设定刺激和中性对照)。
○计算相对于对照的铊速率抑制百分比。
○数据报道为IC50(半最大抑制浓度)和最大抑制百分比。
使用APOL1重组蛋白进行的布氏锥虫布氏亚种(Trypanosoma brucei brucei)裂解测定
布氏锥虫布氏亚种为由于APOL1蛋白在其HDL颗粒中的存在而使人、大猩猩以及狒狒对其进行免疫的血流寄生虫。所述蛋白质通过位于其鞭毛袋中的TbHpHb受体而被寄生虫摄取，并且由包含在HDL颗粒中的触发寄生虫进行受体内吞作用的Hpr蛋白质结合。
在内吞作用之后，所形成的含有HDL颗粒的囊泡从早期成熟为晚期内体，并且随后成熟为溶酶体。囊泡内腔中的并行pH变化触发APOL1蛋白在后期内体/溶酶体的膜中的插入，并且由此触发溶酶体膜渗透以及作为进一步下游事件的锥虫裂解。布氏锥虫布氏亚种对通过所有三种APOL1变体(G0、G1以及G2)的裂解均敏感。
布氏锥虫布氏亚种裂解测定为寄生虫的裂解测定，其使用重组APOL1蛋白变体，随后通过向测定孔中添加阿尔玛蓝(AlamarBlue)试剂(一种通用的代谢氧化还原指示剂)进行存活力的荧光检测方法(阿尔玛蓝测定)。
简单地说，阿尔玛蓝活性化合物刃青天(一种随后可进行吸光度测定的蓝色水溶性无毒且细胞可渗透的分子)通过各种代谢路径被还原为试卤灵(resorufin)(一种随后可进行吸光度或荧光测定的红色化合物)。所述测定通过将荧光值(FLU)内插在标准曲线上以及已知的锥虫接种量/孔，而允许计算在裂解结束时相对于未处理条件的百分比存活力(各孔中残余活锥虫的百分比)。
试剂和材料
布氏锥虫布氏亚种(ATCC，目录号PRA-382)
○Lister 427VSG 221血流形式。
解冻/扩增培养基(ATCC培养基2834改良的HMI-9培养基)
Figure BDA0003215934100003721
测定培养基(无酚红/无FBS)：在使用当天制备
Figure BDA0003215934100003722
Figure BDA0003215934100003731
HMI-9(10X)
Figure BDA0003215934100003732
次黄嘌呤储备液(100x)-9(10X)
Figure BDA0003215934100003733
培养基试剂
Figure BDA0003215934100003734
Figure BDA0003215934100003741
材料
Figure BDA0003215934100003742
设备
○E1-Clip尖端移液管12通道可调整的2-125μL，目录号4672070BT
○ThermoFisher MultiDrop384，目录号5840300
○Multidrop
○Agilent Bravo，目录号G5409A
○Bravo
○SpectraMax M5
测定备用板(ARP)
○ARP以两种形式出现：
利用向下稀释2.5倍，10mM最终最高浓度。
利用向下稀释3倍，5mM最终最高浓度。
■两者均具有10点剂量反应。
■最终0.1％DMSO在黑色测定板中。
■在黑色测定板中，将化合物稀释1000倍。
■各板针对14种化合物进行设计，一式两份。
○在最终黑色测定板中：
●柱1：仅培养基(无APOL1)(100％活的)
●柱2-23：0.05μg/mL APOL1(～EC90)(具有APOL1，10％活的)
●柱24：0.1μg/mL APOL1(EC100)(大约0％活的)
测定程序
布氏锥虫布氏亚种培养
方案A
步骤1，第1天
○在35℃下解冻细胞，不超过2分钟。
○将一个小瓶轻柔地再悬浮于20mL预温热培养基中，并且在37℃和5％CO2下在T75烧瓶中孵育。
○不移除低温保护剂。
步骤2，第4天
○在室温下，在800xg下离心5分钟。
○再悬浮于1mL培养基中。
○制备1:25倍稀释液(10μL/240μL培养基)。
○在血细胞计数器上进行计数(在添加寄生虫之后)。
●使其静置1-2分钟以使寄生虫沉降。
●计数应为大约100个活的运动的寄生虫/16网格或大约25×106个寄生虫/烧瓶。
○通过在20mL培养基中添加1×106个寄生虫/T75烧瓶，使寄生虫进行传代。
○通过在46.6mL培养基中添加2.33×106个寄生虫/T175烧瓶，使寄生虫进行传代。
●对于各T75烧瓶，应为大约1.5×384孔测定板制备足够多的寄生虫。
●对于各T175烧瓶，应为大约3.8×384孔测定板制备足够多的寄生虫。
步骤3，第6天
○在800xg下离心5分钟。
●对于每个T75起始烧瓶，再悬浮于3mL测定培养基(无酚红，无FBS)中。
●对于每个T175烧瓶，再悬浮于7mL测定培养基(无酚红，无FBS)中
○制备1:25倍稀释液。
○通过血细胞计数器进行计数。
●各T75烧瓶设定应具有大约75×106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间＝8.7小时±1小时)。
●各T175烧瓶设定应具有大约175×106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间＝8.7小时±1小时)。
●需要46×106个寄生虫/384孔板(在120,000个寄生虫/孔下)。
方案B
步骤1，第1天
○在35℃下解冻细胞，不超过2分钟。
○将一个小瓶轻柔地再悬浮于20mL预温热培养基中，并且在37℃和5％CO2下在T75烧瓶中孵育。
○不移除低温保护剂。
步骤2，第2天
○在室温下，在800xg下离心5分钟。
○再悬浮于1mL培养基中。
○制备1:25倍稀释液(10μL/240μL培养基)。
●使其静置1-2分钟以使寄生虫沉降。
●计数应为大约100个活的运动的寄生虫/16网格或大约8×106个寄生虫/烧瓶。
○通过在20mL培养基中添加1.25×106个寄生虫/T75烧瓶，使寄生虫进行传代。
●对于各T75烧瓶设定，应具有大约1.5×384孔测定板。
●对于各T175烧瓶设定，应具有大约3.8×384孔测定板。
步骤3，第5天
○在800xg下离心5分钟。
●对于每个T75起始烧瓶，再悬浮于3mL测定培养基(无酚红，无FBS)中。
●对于每个T175起始烧瓶，再悬浮于7mL测定培养基(无酚红，无FBS)中。
○制备1:25倍稀释液。
○通过血细胞计数器进行计数。
●各T75烧瓶应具有大约75×106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间：7.7小时±1小时)。
●各T175烧瓶应具有大约175×106个寄生虫/烧瓶(验证倍增时间：7.7小时±1小时)。
裂解测定设定
APOL1 G1蛋白
○从-70℃移出等分试样的1.2mg/mL APOL1蛋白储备液。
○确定实验所需的量：
●需要11.5mL 0.1μg/mL APOL1/384孔板。
●需要0.5mL 0.2μg/mL APOL1/384孔板用于对照。
○在测定培养基中制备初始1:10稀释液(10μL/90μL)(现在为120μg/mL)。
●对于～EC50，使用最终浓度为0.05μg/mL的APOL1。需要确定每个新批次的所使用蛋白质的此值。
●以30mL/孔添加浓度为0.1μg/mL的2X APOL1。
溶液A：对于0.1μg/mL 2X储备液，测量8.33μL(120μg/mL)/10mL。
溶液B：对于0.2μg/mL 2X储备液对照，测量16.67μL(120μg/mL)/10mL。
Multidrop
○黑色测定板(384孔黑孔透明底，目录号3762)。
柱1：每孔分配30μL测定培养基(无APOL1)。
柱2-23：每孔分配30μL溶液A(0.1μg/mL APOL1)。
柱24：每孔分配30μL溶液B(0.2μg/mL APOL1)。
○储存板(聚丙烯储存板，
Figure BDA0003215934100003801
目录号3656)。
柱1-24：每孔分配80μL测定培养基(无APOL1)(30mL培养基/板)。
Bravo：化合物转移
○将储存板、测定备用板(ARP)以及黑色测定板置于台面上。
●从储存板中转移20μL至ARP并且混合。
●从ARP中转移6μL至黑色测定板并且混合。
■
●现在准备对黑色测定板进行锥虫添加。
锥虫添加：
一旦已对黑色测定板进行化合物添加，即开始如布氏锥虫布氏亚种培养章节的步骤3中所描述收获锥虫。
○对锥虫计数并且在测定培养基(无酚红且无FBS)中以5×106/mL制备。
●对于各384孔板，需要9.2mL的5×106个锥虫/毫升(46×106个/板)。
○使用E1-Clip多通道12通道2-125μL可调整的移液管，向384孔板的各孔中添加24μL的5×106个锥虫混合物。
○一旦完成添加，在表面上轻触培养板以确保液体处于各孔内。
○将培养板放置在培养板振荡器上大约10秒并且振荡，以确保平均分布并且确保没有液滴留于任何边缘上。
○在37℃和5％CO2下，放置在孵育箱中过夜(16小时)。
○各孔应包括60μL：
30μL 2X APOL1培养基，6μL 10X化合物以及24μL锥虫溶液。
阿尔玛蓝添加
○在孵育箱中16小时过夜之后，从储存在冰箱中的瓶中移出所需量的阿尔玛蓝(2.3毫升/板)，并且在37℃水浴中短暂升温。
○使用E1-Clip多通道12通道2-125μL可调整的移液管，每孔添加6μL。
○避光并且将培养板在37℃和5％CO2下孵育2.5小时。
在SpectraMax(Softmax Pro 6.4软件，激发：555nm，发射：585nm)上读取
化合物1至135的效力数据
式(I)化合物可用作APOL1活性的抑制剂。下表9说明使用上文所描述的程序(上文在实施例2A和2B中所描述的测定)的化合物1至135的IC50。在下表44中，应用以下含义。对于IC50：“+++”是指<0.25μM；“++”是指在0.25μM与1.0μM之间；“+”是指大于1.0μM。N.D.＝未确定。
表44化合物1至135的效力数据
Figure BDA0003215934100003811
Figure BDA0003215934100003821
Figure BDA0003215934100003831
Figure BDA0003215934100003841
其他实施方案
本公开仅仅提供本公开的示例性实施方案。本领域技术人员将根据公开内容和权利要求容易地认识到，可以在不脱离如权利要求中所定义的本公开的精神和范围的情况下，在其中进行各种改变、修改和变化。

Claims (138)

1.至少一种实体，其选自式(I)化合物：
Figure FDA0003215934090000011
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
羟基，
硫醇基，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，
-NHC(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状烷基，
C2-C6直链、支链和环状烯基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，
苄氧基、苄基氨基或苄硫基，
3至6元杂环烯基，
3至6元杂环烷基，以及
5和6元杂芳基；或
两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C4-C8环烷基、芳基或杂芳基；
(ii)各R2独立地选自
卤素基团，
羟基，
硫醇基，
氨基，
氰基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C4直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，
-NHC(O)NH杂芳基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C2-C4直链、支链和环状烯基，
C1-C4直链、支链和环状羟烷基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状硫烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代硫烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基；
(iii)m选自0、1、2、3和4；
(iv)n选自0、1、2、3、4和5；
(v)Y选自二价C1-C8直链和支链环状烷基、二价C1-C8直链和支链烷氧基、二价C1-C8直链和支链氨基烷基，以及二价C1-C8直链和支链硫烷基，其中所述二价烷基、二价烷氧基、二价氨基烷基以及二价硫烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
C1-C6烷基，
芳基，
杂芳基，
卤素基团，
羟基，以及
氨基；
(vi)R3和R4中的每一个独立地选自
氢，
羟基，
硫醇基，
氨基，
卤素基团，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或羰基；
(vii)R5和R6中的每一个独立地选自
氢，
硫醇基，
氨基，
卤素基团，
羟基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
-NHS(O)2C1-C6直链、支链和环状烷基，
-S(O)2NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHS(O)2芳基，
-S(O)2NH芳基，
-NHS(O)2杂芳基，
-S(O)2NH杂芳基，
-NHC(O)NHC1-C6直链、支链和环状烷基，
-NHC(O)NH芳基，以及
-NHC(O)NH杂芳基；并且
(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自
氢，
C1-C6直链、支链和环状烷基，
C1-C6直链、支链和环状羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状硫烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状卤代硫烷基，以及
C1-C6直链、支链和环状卤代烷氧基。
2.至少一种实体，其选自式(I)化合物：
Figure FDA0003215934090000081
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
羟基，
氰基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C2-C4直链、支链和环状烯基，
C1-C4直链、支链和环状羟烷基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基，
苄氧基，
3至6元杂环烯基，
3至6元杂环烷基，以及
5和6元杂芳基；
(ii)各R2独立地选自
卤素基团，
氰基，
C1-C4直链、支链和环状烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷氧基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基；
(iii)m选自0、1、2、3和4；
(iv)n选自0、1、2、3、4和5；
(v)Y选自二价C1-C8直链和支链烷基以及二价C1-C8直链和支链硫烷基，其中所述二价烷基和二价硫烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
C1-C4烷基，
卤素基团，以及
羟基；
(vi)R3和R4中的每一个独立地选自
氢，
C1-C3直链、支链和环状烷基，
C1-C3直链、支链和环状羟烷基，以及
C1-C3直链、支链和环状卤代烷基，或
R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或羰基；
(vii)R5和R6中的每一个独立地选自
氢，
羟基，
C1-C4直链、支链和环状烷基，
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基，以及
-OC(O)C1-C4直链、支链和环状烷基；并且
(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自
氢，
C1-C4直链、支链和环状烷基，以及
C1-C4直链、支链和环状卤代烷基。
3.如权利要求2所述的至少一种实体，其中R3为氢并且R4为氢。
4.如权利要求1至3中任一项所述的至少一种实体，其中各R5和R6独立地选自氢和羟基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的至少一种实体，其中各R1独立地选自卤素基团。
6.如权利要求1至5中任一项所述的至少一种实体，其中各R1为氟。
7.如权利要求1至6中任一项所述的至少一种实体，其中各R2独立地选自氟和甲基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的至少一种实体，其中m为1或2。
9.如权利要求1至8中任一项所述的至少一种实体，其中m为2。
10.如权利要求1至9中任一项所述的至少一种实体，其中n为1或2。
11.如权利要求1至10中任一项所述的至少一种实体，其中n为1。
12.如权利要求1至11中任一项所述的至少一种实体，其中Y为任选地被选自C1-C4烷基、卤素基团和羟基的至少一个基团取代的二价乙基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的至少一种实体，其中Y为二价乙基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的至少一种实体，其中Y为-CH2CH(CH3)-。
15.如权利要求1至14中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被选自卤素基团和羟基的一个或两个基团取代的二价乙基。
16.如权利要求1至12和15中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被一个卤素取代的二价乙基。
17.如权利要求15和16中任一项所述的至少一种实体，其中所述卤素为氟。
18.如权利要求15和16中任一项所述的至少一种实体，其中所述卤素为氯。
19.如权利要求1至12以及15中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被两个卤素基团取代的二价乙基。
20.如权利要求19所述的至少一种实体，其中所述卤素基团为氟。
21.如权利要求19所述的至少一种实体，其中所述卤素基团为氯。
22.如权利要求19所述的至少一种实体，其中所述卤素基团为氟和氯。
23.如权利要求1至12以及15中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被一个羟基取代的二价乙基。
24.如权利要求1至11中任一项所述的至少一种实体，其中Y为任选地被选自C1-C4烷基、卤素基团和羟基的至少一个基团取代的二价硫甲基。
25.如权利要求1至11以及24中任一项所述的至少一种实体，其中Y为二价硫甲基。
26.至少一种实体，其选自式II化合物：
Figure FDA0003215934090000131
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
卤素基团，
氰基，
甲基，
环丙基，
异丙基，
C2-C3直链和支链烯基，
羟丙基，
甲氧基，
二氢呋喃基团，以及
呋喃基团；
(ii)各R2独立地选自
氟，
氰基，以及
甲基；
(iii)m选自0、1、2和3；
(iv)n选自0、1和2；并且
(v)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：
氟，
甲基，以及
羟基。
27.如权利要求1或26所述的至少一种实体，其选自式IIIa化合物：
Figure FDA0003215934090000151
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
氟，
氯，
溴，
氰基，
甲基，
环丙基，
乙基，
羟丙基，
异丙基，
丙烯-2-基，
二氢呋喃，
呋喃，以及
甲氧基；
(ii)各R2独立地选自
氟，
溴，
氰基，以及
甲基；并且
(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：
氟，
甲基，以及
羟基。
28.如权利要求1或26所述的至少一种实体，其选自式IIIb化合物：
Figure FDA0003215934090000161
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
氟，
氯，
溴，
氰基，
甲基，
环丙基，
乙基，
羟丙基，
异丙基，
丙烯-2-基，
二氢呋喃，
呋喃，以及
甲氧基；
(ii)各R2独立地选自
氟，
溴，
氰基，以及
甲基；并且
(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：
氟，
甲基，以及
羟基。
29.如权利要求1或26所述的至少一种实体，其选自式IIIc化合物：
Figure FDA0003215934090000181
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：
(i)各R1独立地选自
氟，
氯，
溴，
氰基，
甲基，
环丙基，
乙基，
羟丙基，
异丙基，
丙烯-2-基，
二氢呋喃，
呋喃，以及
甲氧基；
(ii)各R2独立地选自
氟，
溴，
氰基，以及
甲基；并且
(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：
氟，
甲基，以及
羟基。
30.至少一种实体，其选自：
Figure FDA0003215934090000201
Figure FDA0003215934090000211
Figure FDA0003215934090000221
Figure FDA0003215934090000231
Figure FDA0003215934090000241
Figure FDA0003215934090000251
Figure FDA0003215934090000261
Figure FDA0003215934090000271
Figure FDA0003215934090000281
Figure FDA0003215934090000291
Figure FDA0003215934090000301
Figure FDA0003215934090000311
Figure FDA0003215934090000321
Figure FDA0003215934090000331
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。
31.一种化合物2的形式A：
Figure FDA0003215934090000332
32.如权利要求31所述的化合物2的形式A，其特征在于基本上类似于图1中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
33.如权利要求31所述的化合物2的形式A，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、26.3±0.2、26.7±0.2以及28.6±0.2。
34.如权利要求31所述的化合物2的形式A，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.7±0.2ppm、154.4±0.2ppm、127.8±0.2ppm、125.2±0.2ppm、102.0±0.2ppm、59.3±0.2ppm、38.9±0.2ppm以及24.4±0.2ppm。
35.如权利要求31所述的化合物2的形式A，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-116.0±0.2ppm、-119.7±0.2ppm以及-138.1±0.2ppm。
36.一种组合物，其包含如权利要求31所述的化合物2的形式A。
37.一种化合物2的水合物形式A：
Figure FDA0003215934090000341
38.如权利要求37所述的化合物2的水合物形式A，其特征在于基本上类似于图7中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
39.如权利要求37所述的化合物2的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2±0.2、19.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、22.7±0.2、24.2±0.2、25.4±0.2以及25.5±0.2。
40.如权利要求37所述的化合物2的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：177.5±0.2ppm、157.7±0.2ppm、128.9±0.2ppm、95.4±0.2ppm、36.9±0.2ppm、23.0±0.2ppm以及22.3±0.2ppm。
41.如权利要求37所述的化合物2的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-113.8±0.2ppm、-125.8±0.2ppm以及-132.8±0.2ppm。
42.一种组合物，其包含如权利要求37所述的水合物形式A。
43.一种化合物2的水合物形式B：
Figure FDA0003215934090000351
44.如权利要求43所述的化合物2的水合物形式B，其特征在于基本上类似于图12中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
45.如权利要求43所述的化合物2的水合物形式B，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、9.0±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2以及26.8±0.2。
46.如权利要求43所述的化合物2的水合物形式B，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-117.0±0.2ppm、-119.1±0.2ppm以及-137.7±0.2ppm。
47.一种组合物，其包含如权利要求43所述的化合物2的水合物形式B。
48.一种化合物2的水合物形式C：
Figure FDA0003215934090000361
49.如权利要求48所述的化合物2的水合物形式C，其特征在于基本上类似于图14中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
50.如权利要求48所述的化合物2的水合物形式C，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7±0.2、10.4±0.2、10.7±0.2、13.2±0.2、14.6±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、21.8±0.2以及24.9±0.2。
51.一种组合物，其包含如权利要求48所述的化合物2的水合物形式C。
52.如权利要求48所述的化合物2的水合物形式C，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.2±0.2ppm、127.2±0.2ppm、116.9±0.2ppm、71.6±0.2ppm、57.6±0.2ppm、49.6±0.2ppm、35.5±0.2ppm以及20.0±0.2ppm。
53.如权利要求48所述的化合物2的水合物形式C，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-109.9±0.2ppm、-111.5±0.2ppm、-113.0±0.2、-120.9±0.2、-121.8±0.2以及-123.4±0.2ppm。
54.一种化合物2的水合物形式D：
Figure FDA0003215934090000371
55.如权利要求54所述的化合物2的水合物形式D，其特征在于基本上类似于图19中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
56.如权利要求54所述的化合物2的水合物形式D，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.1±0.2、5.0±0.2、7.7±0.2、8.2±0.2以及15.2±0.2。
57.一种组合物，其包含如权利要求54所述的化合物2的水合物形式D。
58.一种化合物2的水合物形式E：
Figure FDA0003215934090000372
59.如权利要求58所述的化合物2的水合物形式E，其特征在于基本上类似于图22中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
60.如权利要求58所述的化合物2的水合物形式E，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.5±0.2、7.7±0.2、11.4±0.2、14.3±0.2以及18.9±0.2。
61.一种组合物，其包含如权利要求58所述的化合物2的水合物形式E。
62.一种化合物2的水合物形式F：
Figure FDA0003215934090000381
63.如权利要求62所述的化合物2的水合物形式F，其特征在于基本上类似于图25中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
64.如权利要求62所述的化合物2的水合物形式F，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8±0.2、7.6±0.2以及11.4±0.2。
65.一种组合物，其包含如权利要求62所述的化合物2的水合物形式F。
66.一种化合物2的MTBE溶剂化物形式：
Figure FDA0003215934090000382
67.如权利要求66所述的化合物2的MTBE溶剂化物形式，其特征在于基本上类似于图28中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
68.如权利要求66所述的化合物2的MTBE溶剂化物形式，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：6.0±0.2、6.8±0.2、8.4±0.2、18.0±0.2、19.4±0.2以及20.2±0.2。
69.一种组合物，其包含如权利要求66所述的化合物2的MTBE溶剂化物形式。
70.一种化合物2的DMF溶剂化物形式：
Figure FDA0003215934090000391
71.如权利要求70所述的化合物2的DMF溶剂化物形式，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.6±0.2、9.3±0.2、15.3±0.2、18.0±0.2以及20.1±0.2。
72.如权利要求70所述的化合物2的DMF溶剂化物形式，其特征在于基本上类似于图31中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
73.一种组合物，其包含如权利要求70所述的化合物2的DMF溶剂化物形式。
74.一种化合物2的非晶形式：
Figure FDA0003215934090000401
75.如权利要求74所述的化合物2的非晶形式，其特征在于基本上类似于图34中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
76.如权利要求74所述的化合物2的非晶形式，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：174.7±0.2ppm、161.3±0.2ppm、130.2±0.2ppm、120.9±0.2ppm、74.7±0.2ppm以及20.5±0.2ppm。
77.如权利要求74所述的化合物2的非晶形式，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-122.4±0.2ppm和-131.1±0.2ppm。
78.一种化合物87的形式A：
Figure FDA0003215934090000402
79.如权利要求78所述的化合物87的形式A，其特征在于基本上类似于图38中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
80.如权利要求78所述的化合物87的形式A，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：4.7±0.2、9.0±0.2、14.2±0.2、16.7±0.2、21.0±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.9±0.2、23.1±0.2以及24.5±0.2。
81.一种组合物，其包含如权利要求78所述的化合物87的形式A。
82.如权利要求78所述的化合物87的形式A，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：128.3±0.2ppm、122.0±0.2ppm、58.4±0.2ppm以及38.4±0.2ppm。
83.如权利要求78所述的化合物87的形式A，其特征在于在-110.9±0.2ppm处具有信号的19F NMR光谱。
84.一种化合物87的水合物形式：
Figure FDA0003215934090000411
85.如权利要求84所述的化合物87的水合物形式，其特征在于基本上类似于图43中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
86.如权利要求84所述的化合物87的水合物形式，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.3±0.2、10.0±0.2、10.9±0.2、12.1±0.2、15.0±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2以及24.8±0.2。
87.如权利要求84所述的化合物87的水合物形式，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：133.5±0.2ppm、119.8±0.2ppm、74.2±0.2ppm、56.4±0.2ppm以及18.7±0.2ppm。
88.如权利要求84所述的化合物87的水合物形式，其特征在于在-113.6±0.2ppm的ppm值处具有信号的19F NMR光谱。
89.如权利要求84所述的化合物87的水合物形式，其特征在于如下单晶体晶胞：
Figure FDA0003215934090000421
90.一种组合物，其包含如权利要求84所述的水合物形式。
91.一种化合物87的IPAc溶剂化物形式：
Figure FDA0003215934090000422
92.如权利要求91所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于基本上类似于图49中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
93.如权利要求91所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：5.0±0.2、9.9±0.2、11.5±0.2、11.7±0.2、12.0±0.2、16.0±0.2、18.8±0.2、22.0±0.2以及23.1±0.2。
94.如权利要求91所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的13C NMR光谱：178.3±0.2ppm、178.0±0.2ppm、177.5±0.2ppm、173.2±0.2ppm、171.5±0.2ppm、138.1±0.2ppm、137.9±0.2ppm、135.9±0.2ppm、132.2±0.2ppm、131.4±0.2ppm、119.1±0.2ppm、118.7±0.2ppm、109.8±0.2ppm、108.9±0.2ppm、107.4±0.2ppm、77.1±0.2ppm、76.8±0.2ppm、76.0±0.2ppm、68.5±0.2ppm、33.9±0.2ppm以及20.8±0.2ppm。
95.如权利要求91所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的19F NMR光谱：-107.1±0.2ppm、-107.4±0.2ppm、-108.0±0.2ppm、-114.5±0.2ppm、-115.0±0.2ppm、-116.2±0.2ppm。
96.一种组合物，其包含如权利要求91所述的化合物87的IPAc溶剂化物形式。
97.一种化合物87的非晶形式：
Figure FDA0003215934090000431
98.如权利要求97所述的化合物87的非晶形式，其特征在于基本上类似于图56中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。
99.一种药物组合物，其包含如权利要求1至98中任一项所述的至少一种实体以及药学上可接受的载剂。
100.一种治疗局灶节段性肾小球硬化和/或非糖尿病性肾病的方法，其包括向有需要的患者施用如权利要求1至98中任一项所述的至少一种实体或如权利要求99所述的药物组合物。
101.一种抑制APOL1活性的方法，其包括使所述APOL1与如权利要求1至98中任一项所述的至少一种实体或如权利要求99所述的药物组合物接触。
102.一种如权利要求1至98中任一项所述的至少一种实体的硅衍生物。
103.一种药物组合物，其包含如权利要求102所述的硅衍生物。
104.一种治疗局灶节段性肾小球硬化和/或非糖尿病性肾病的方法，其包括向有需要的患者施用如权利要求102所述的硅衍生物或如权利要求103所述的药物组合物。
105.一种如权利要求1至98中任一项所述的至少一种实体的硼衍生物。
106.一种药物组合物，其包含如权利要求105所述的硼衍生物。
107.一种治疗局灶节段性肾小球硬化和/或非糖尿病性肾病的方法，其包括向有需要的患者施用如权利要求105所述的硼衍生物或如权利要求106所述的药物组合物。
108.一种如权利要求1至98中任一项所述的至少一种实体的磷衍生物。
109.一种药物组合物，其包含如权利要求108所述的磷衍生物。
110.一种治疗局灶节段性肾小球硬化和/或非糖尿病性肾病的方法，其包括向有需要的患者施用如权利要求108所述的磷衍生物或如权利要求109所述的药物组合物。
111.一种制备式C51化合物
Figure FDA0003215934090000451
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C50化合物
Figure FDA0003215934090000452
与3,3-二甲氧基丙酸甲酯和至少一种酸反应。
112.如权利要求111所述的方法，其中所述至少一种酸选自三氟乙酸、磺酸和无机酸。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述磺酸选自甲烷磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。
114.如权利要求112所述的方法，其中所述无机酸选自H3PO4、HCl和H2SO4。
115.一种制备式C52化合物
Figure FDA0003215934090000461
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括：
使式51化合物
Figure FDA0003215934090000462
与至少一种催化还原剂反应。
116.如权利要求115所述的方法，其中所述至少一种催化还原剂选自异质催化还原剂和均质催化还原剂。
117.一种制备式S12化合物
Figure FDA0003215934090000463
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C52化合物
Figure FDA0003215934090000471
与至少一种碱或至少一种酸反应。
118.如权利要求117所述的方法，其中所述至少一种碱选自金属氢氧化物。
119.如权利要求118所述的方法，其中所述金属氢氧化物选自NaOH、KOH、CsOH和LiOH。
120.一种制备化合物2
Figure FDA0003215934090000472
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括加热溶液，所述溶液包含式S12化合物
Figure FDA0003215934090000481
与至少一种式S2化合物
Figure FDA0003215934090000482
以及至少一种肽键形成试剂。
121.如权利要求120所述的方法，其中所述至少一种肽键形成试剂选自2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、羟基苯并三唑(HOBt)、丙基膦酸酐(T3P)、亚硫酰氯、SOCl2、乙二酰氯、氯甲酸异丁酯(IBCF)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)以及特戊酰氯。
122.一种制备式C99化合物
Figure FDA0003215934090000483
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C98化合物
Figure FDA0003215934090000491
与3,3-二甲氧基丙酸甲酯和至少一种酸反应。
123.如权利要求122所述的方法，其中所述至少一种酸选自三氟乙酸、磺酸和无机酸。
124.如权利要求123所述的方法，其中所述磺酸选自甲烷磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸以及苯磺酸。
125.如权利要求123所述的方法，其中所述无机酸选自H3PO4、HCl和H2SO4。
126.一种制备式C100化合物
Figure FDA0003215934090000492
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括：
使式C99化合物
Figure FDA0003215934090000501
与至少一种催化还原剂反应。
127.如权利要求126所述的方法，其中所述催化还原剂选自异质催化还原剂和均质催化还原剂。
128.一种制备式C101化合物
Figure FDA0003215934090000502
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C100化合物
Figure FDA0003215934090000503
与至少一种碱或至少一种酸反应。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述至少一种碱选自金属氢氧化物。
130.如权利要求129所述的方法，其中所述金属氢氧化物为NaOH、KOH、CsOH和LiOH。
131.一种制备化合物87
Figure FDA0003215934090000511
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括加热溶液，所述溶液包含式C101化合物
Figure FDA0003215934090000512
与至少一种式S2化合物
Figure FDA0003215934090000513
以及至少一种肽键形成试剂。
132.如权利要求131所述的方法，其中至少一种肽键形成试剂选自2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、羟基苯并三唑(HOBt)、丙基膦酸酐(T3P)、亚硫酰氯、SOCl2、乙二酰氯、氯甲酸异丁酯(IBCF)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)以及特戊酰氯。
133.一种制备式C104化合物
Figure FDA0003215934090000521
其药学上可接受的盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使氟苯化合物与戊二酸酐和至少一种酸反应。
134.一种制备式C101化合物
Figure FDA0003215934090000522
其盐或前述中的任一者的氘化衍生物的方法，其包括使式C104化合物
Figure FDA0003215934090000523
与苯肼以及至少一种酸反应。
135.如权利要求134所述的方法，其中所述至少一种酸选自无机酸、磺酸和路易斯酸。
136.如权利要求135所述的方法，其中所述无机酸选自H3PO4、HCl和H2SO4。
137.如权利要求136所述的方法，其中所述磺酸选自甲烷磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸以及苯磺酸。
138.如权利要求136所述的方法，其中所述路易斯酸选自ZnCl2和ZnBr2。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115209894A (zh) * 2020-03-06 2022-10-18 弗特克斯药品有限公司 治疗apol-1依赖性局灶节段性肾小球硬化的方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021007152A (es) 2018-12-17 2021-11-03 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y sus metodos de uso.
CA3168909A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
TW202140459A (zh) * 2020-02-04 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 Ａｐｏｌ１抑制劑之固體形式及其使用方法
EP4204423A1 (en) 2020-08-26 2023-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
US20230119114A1 (en) * 2021-08-26 2023-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of apol1 inhibitors and methods of using same
WO2023101981A1 (en) * 2021-11-30 2023-06-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spirocyclic inhibitors of apol1 and methods of using same
US11976067B2 (en) 2022-01-18 2024-05-07 Maze Therapeutics, Inc. APOL1 inhibitors and methods of use
WO2023154344A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-methyl-4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same
WO2023194895A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyrrol derivatives as inhibitors of apolipoprotein l-1
WO2024040235A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Maze Therapeutics, Inc. Apol1 inhibitors and methods of use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003104180A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Natco Pharma Limited Process for the preparation of 4-(4-fluorobenzoyl) butyric acid
WO2008092231A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2015048301A1 (en) * 2013-09-26 2015-04-02 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2801585B1 (fr) 1999-11-25 2002-02-15 Fournier Ind & Sante Nouveaux antagonistes des recepteurs de l'ii-8
AU2002211828A1 (en) 2000-10-02 2002-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
FR2824826B1 (fr) 2001-05-17 2003-11-07 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l'interleukine-8
FR2824827B1 (fr) 2001-05-17 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de 5-phenyl-1h-indole antagoniste des recepteurs de l'interleukine-8
MXPA04004657A (es) 2001-11-14 2004-08-13 Teva Pharma Formas amorfas y cristalinas de potasio de losartan y proceso para su preparacion.
JP5517935B2 (ja) 2007-08-17 2014-06-11 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物
EP3632899A1 (en) 2009-05-29 2020-04-08 RaQualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
US10130632B2 (en) 2012-11-27 2018-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
EP3186225A4 (en) 2014-08-27 2018-02-28 The Governing Council of the University of Toronto Cannabinoid type 1 receptor modulators
EP3204380B1 (en) 2014-10-08 2019-08-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale Novel aminopyridine compounds useful as inhibitors of protein prenylation
WO2017033093A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
MX2021007152A (es) 2018-12-17 2021-11-03 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y sus metodos de uso.
CA3168909A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
TW202140459A (zh) 2020-02-04 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 Ａｐｏｌ１抑制劑之固體形式及其使用方法
EP4114385A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
IL298083A (en) 2020-06-12 2023-01-01 Vertex Pharma Solid forms of apol1 inhibitor and use thereof
US20230014907A1 (en) 2020-06-12 2023-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same
EP4165022A1 (en) 2020-06-12 2023-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and use of the same
EP4204423A1 (en) 2020-08-26 2023-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of apol1 and methods of using same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003104180A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Natco Pharma Limited Process for the preparation of 4-(4-fluorobenzoyl) butyric acid
WO2008092231A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2015048301A1 (en) * 2013-09-26 2015-04-02 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115209894A (zh) * 2020-03-06 2022-10-18 弗特克斯药品有限公司 治疗apol-1依赖性局灶节段性肾小球硬化的方法

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Publication number Publication date
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US20230271945A1 (en) 2023-08-31
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