KR20040007497A - 신규 1ｈ-인다졸 화합물 - Google Patents

신규 1ｈ-인다졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040007497A
KR20040007497A KR10-2003-7013494A KR20037013494A KR20040007497A KR 20040007497 A KR20040007497 A KR 20040007497A KR 20037013494 A KR20037013494 A KR 20037013494A KR 20040007497 A KR20040007497 A KR 20040007497A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituent
compound
solvent
salt
Prior art date
Application number
KR10-2003-7013494A
Other languages
English (en)
Inventor
히또시 오이누마
노리히또 오이
노부아끼 사또
모또히로 소에지마
히데노리 세시모
다로 데라우찌
다까시 도꼬
나오히로 고무라
Original Assignee
에자이 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에자이 가부시키가이샤 filed Critical 에자이 가부시키가이샤
Publication of KR20040007497A publication Critical patent/KR20040007497A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명은 우수한 JNK 저해 작용을 갖는 신규한 1H-인다졸 화합물을 제공한다. 본 발명은 상세하게는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.
식 중, R1은 C6-14방향족 탄화수소 환식기 등을 의미하고, R2, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 등을 의미하고, L은 단결합 또는 C1-6알킬렌기 등을 의미하고, X는 단결합, -CO-NH-, -NH-CO-로 표시되는 기 등을 의미하고 Y는 C3-8시클로알킬기, C6-14방향족 탄화수소 환식기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식기 등을 의미한다.

Description

신규 1Ｈ-인다졸 화합물 {Novel 1H-Indazole Compound}
미토겐 활성 단백질키나제 (이하, 「MAPK」라 함)에 의한 캐스케이드는 효모로부터 사람에 이르기까지 보편적으로 존재하고, 세포내 정보 전달 경로의 하나로서 매우 중요한 역할을 하고 있다. 포유 동물 세포에서의 MAPK 관련 키나제로서는 특히 세포외 신호 조절 키나제 (ERK), p38, c-Jun 아미노 말단 키나제 (JNK; 또는 SAPK (=응력 활성 단백질키나제)라고도 함)의 3 종류가 잘 알려져 있다. SAPK는 쥐 (rat)로부터 발견된 JNK의 상동체이고, 그의 이소형군은 대응하는 JNK의 이소형군의 각각에 대하여 90 ％ 이상 동등한 아미노산 서열을 보유하고 있다는 것이 알려져 있다 (Nature, 369, 156, 1994). 최근에 와서 MAPK에 관여하는 활성화 인자가 다수 동정되고, 그에 따라 ERK, p38, JNK를 활성화하는 각각의 경로가 기능적으로 다른 역할을 하고 있다는 것이 밝혀지고 있다. 특히, JNK계는 이하에 나타내는 것과 같은 이유 의학적 및 약학적으로 가치있는 세포내 정보 전달 경로의 하나라고 생각된다. JNK는 예를 들면, 종양 괴사 인자 α(TNF-α)나 인터루킨-1 (IL-1) 등의 사이토카인이나 열충격, 자외광 (UV), X선 등의 세포에 대한 스트레스 요인에의해 활성화되고, 세포의 증식이나 분화 뿐만 아니라 아포토시스 (세포사)를 유도하는 중요한 정보 전달 경로로 생각되고 있다 (Science, 270, 1326, 1995). JNK는 c-Jun의 N 말단의 Ser 63 및 Ser 73을 인산화하는 것으로서 발견되었지만 (Nature, 353, 670, 1991), 현재로서는 ATF-2나 Elk-1과 같은 많은 전사 인자를 인산화하여 그의 활성을 조절하고 있다는 것이 밝혀지고 있다 (EMBO J., 15, 2760, 1996). JNK에는 JNK1, JNK2, JNK3의 3 종류가 존재한다. JNK1 및 JNK2는 대부분의 조직에서 발현되고 있지만 JNK3은 뇌에서 특히 높은 발현을 나타낸다 (Neuron, 14, 67, 1995; Neuron, 22, 667, 1999). JNK1 또는 JNK2의 녹아웃 마우스의 해석에 의하면, 이러한 JNK는 T 세포의 분화나 활성화에 중요한 역활을 하고 있다는 것이 밝혀지고 있다 (J. Exp. Med., 193, 317, 2001). 한편, JNK3의 녹아웃 마우스에서는 흥분성 아미노산 수용체 작용제인 카이닌산에 의해서 야기되는 경련에 대하여 내성을 나타내고, 정상의 마우스에서는 그 후에 해마의 신경 세포에서 확인되는 아포토시스가 JNK3의 녹아웃 마우스에서는 보이지 않았다는 보고도 있다 (Nature 389, 865, 1997). 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경 변성 질환에 있어서는 그 신경 변성 과정에 아포토시스에 의한 신경 세포사가 중요한 역할을 하고 있다고 생각할 수 있지만 (Experimental Neurology 133, 225, 1995; J. Neurol. Sci. 137, 120, 1996), JNK가 그 신경 세포사에 관여하고 있는 가능성을 시사하는 결과가 축적되고 있다 (Neuron, 14, 67, 1995; J. Neurochem., 76, 435, 2001).
지금까지 JNK 저해 작용을 갖는 저분자 물질에 관하여 예를 들면, 이하의 보고가 이루어지고 있다.
[1] 화학식 I1로 표시되는 항염증 작용을 갖는 화합물과 그의 구체적 양태로서 화학식 I1a로 표시되는 화합물 (WO00/00491).
[2] 화학식 I2로 표시되는 4-아릴옥시인돌 화합물과 그의 구체적 양태로서 화학식 I2a로 표시되는 화합물 (WO00/35909).
[3] 화학식 I3으로 표시되는 4,5-피라지녹시인돌 화합물과 그의 구체적 양태로서 화학식 I3a로 표시되는 화합물 (WO00/35921).
[4] 화학식 I4로 표시되는 화합물과 그의 구체적 양태로서 화학식 I4a로 표시되는 화합물 (WO00/64872).
[5] 화학식 I5로 표시되는 옥시인돌 유도체와 그의 구체적 양태로서 화학식 I5a로 표시되는 화합물 (WO00/35906).
[6] 화학식 I6으로 표시되는 JNK 저해 작용을 갖는 화합물과 그의 구체적 양태로서 화학식 I6a로 표시되는 화합물 (WO00/75118).
[7] 화학식 I7로 표시되는 JNK 저해 작용을 갖는 화합물과 그의 구체적 양태로서 화학식 I7a로 표시되는 화합물 (WO01/12609).
[8] 화학식 I8로 표시되는 JNK 저해 작용을 갖는 화합물과 그의 구체적 양태로서 화학식 I8a로 표시되는 화합물 (WO01/12621).
[9] 화학식 I9로 표시되는 술폰아미드 유도체와 그의 구체적 양태로서 화학식 I9a, I9b, I9C로 표시되는 화합물 (WO01/23378, WO01/23379, WO01/23382).
[10] 화학식 I10으로 표시되는 JNK 저해 작용을 갖는 화합물과 그의 구체적 양태로서 화학식 I10a로 표시되는 화합물 (EP01/110957).
한편, 인다졸 골격을 갖는 화합물에 대해서는 예를 들면, 일본 특허 공표 2000-501105호, 일본 특허 공개 2000-198734호, WO99/23077 등에 보고되고 있지만 어느 화합물에 있어서도 단백질키나제와의 관련성에 대해서 전혀 기재 및 시사 조차 이루어져 있지 않다.
상기한 바와 같이, JNK계는 사이토카인에 의한 각종 세포의 활성화나 면역 세포의 조절, 또는 각종 스트레스 신호에 의한 신경의 아포토시스에 관여하는 중요한 메카니즘의 하나로서 주목받고 있다. 따라서, JNK 경로, 특히 JNK 단백질키나제에 대하여 저해 작용을 나타내는 화합물은 각종 면역성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환의 치료약으로서 유용할 것으로 기대할 수가 있다. 그러나, 우수한 JNK 단백질키나제 저해 작용을 나타내고, 또한 의약으로서 약리 활성, 투여량, 안전성 등의 점을 만족시키는 우수한 화합물은 아직 발견되지 않고 있다.
본 발명은 단백질 인산화 효소 (단백질키나제), 특히 JNK 단백질키나제에 대하여 우수한 저해 작용을 나타내는 신규한 인다졸 화합물에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 사정을 감안하여 예의 검토를 거듭하여 예의 연구를 행한 결과, JNK 저해 작용을 갖는 신규한 인다졸 화합물을 드디어 발견하였다. 즉, 본 발명은
<1> 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소 환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식기를 의미하고;
R2, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7아실기, -CO-NR2aR2b, -NR2bCO-R2a또는 -NR2aR2b를 의미하며 (상기 식 중, R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기를 의미함);
L은 단결합, 치환기를 가질 수도 있는 Cl-6알킬렌기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐렌기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐렌기를 의미하고;
X는 단결합, -NR6-, -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-NR8-V2-, -C(O)O-, -NR8-CO-V2-, -NR8-C(O)O-, -NR8-S-, -NR8-SO-, -NR8-SO2-V2-, -NR9-CO-NR10-, -NR9-CS-NR10-, -S(O)m-NR11-V2-, -C(=NR12)-NR13-, -OC(O)-, -OC(O)-NR14- 또는 -CH2-NR8-COR6(상기 식 중, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐옥시기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬티오기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐티오기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-8시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-8시클로알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는5 내지 14원 비방향족 복소환식기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소 환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식기를 의미하고, V2는 단결합 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬렌기를 의미하고, m은 0, 1 또는 2를 의미함)으로 표시되는 기를 의미하며;
Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 수산기, 시아노기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-8시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-8시클로알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소 환식기, 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식기, 아미노기 또는 -W-R15(식 중, W는 -CO- 또는 -SO2-를 의미하고, R15는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소 환식기, 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식기 또는 아미노기를 의미함)를 의미한다.
<2> 상기 <1>에 있어서, R2, R4및 R5가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알콕시기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<3> 상기 <1> 또는 <2>에 있어서, R5가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<4> 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<5> 상기 <1> 내지 <4> 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<6> 상기 <1> 내지 <5> 중 어느 한 항에 있어서, R2, R4및 R5중 하나 이상은 수소 원자가 아닌 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<7> 상기 <1> 내지 <6> 중 어느 한 항에 있어서, L이 단결합 또는 메틸렌기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<8> 상기 <1> 내지 <6> 중 어느 한 항에 있어서, L이 단결합인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<9> 상기 <1> 내지 <8> 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C6-14방향족 탄화수소 환식기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식기이면서, 하기 치환기군 a에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<치환기군 a>
(1) 하기 <치환기군 b>에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 (a) C1-6알킬기, (b) C1-6알콕시기, (c) C1-7아실기, (d) 아미드기, (e) 아미노기, (f) C3-8시클로알킬기, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 니트로기, (5) 시아노기 및 (6) 카르복실기로 이루어지는 군;
<치환기군 b>
C1-6알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 및 카르복실기로 이루어지는 군;
<10> 상기 <1> 내지 <8> 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐기, 나프틸기 또는 5 내지 10원 방향족 복소환식기이면서, 상기 <9>에 기재된 치환기군 a에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<11> 상기 <1> 내지 <8> 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐기, 2-나프틸기, 피리딜기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 2-벤조푸릴기, 2-퀴놀릴기 또는 2-벤조티에닐기이면서, 상기 <9>에 기재된 치환기군 a에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<12> 상기 <1> 내지 <8> 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-나프틸기, 2-벤조푸릴기 또는 2-벤조티에닐기이면서, 상기 <9>에 기재된 치환기군 a에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<13> 상기 <9> 내지 <12> 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 a가 (1) 할로겐 원자, 수산기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, (2) 할로겐 원자, 수산기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기 및 (5) 시아노기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<14> 상기 <9> 내지 <12> 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 a가 할로겐 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<15> 상기 <1> 내지 <14> 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CO-NR8-V2-, -NR8-CO-V2- 또는 -NR8-SO2-V2- (식 중, R8및 V2는 상기 <1>에 기재된 R8및 V2와 동일한 뜻을 의미함)으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<16> 상기 <15>에 있어서, R8이 수소 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<17> 상기 <1> 내지 <14> 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CO-NH-(CH2)t- (식 중, t는 0 또는 1을 의미함)으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<18> 상기 <1> 내지 <14> 중 어느 한 항에 있어서, X가 -NH-CO-(CH2)t- (식중, t는 0 또는 1을 의미함)으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<19> 상기 <1> 내지 <18> 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 환식기, C1-6알콕시기, C3-8시클로알킬기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식기이면서, 하기 치환기군 a2에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<치환기군 a2>
(1) 하기 <치환기군 b2>에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 (a) C1-6알킬기, (b) C2-6알케닐기, (c) C2-6알키닐기, (d) C1-6알콕시기, (e) C2-7아실기, (f) 아미드기, (9) 아미노기, (h) C3-8시클로알킬기, (i) C3-8시클로알케닐기, (j) C6-14방향족 탄화수소 환식기, (k) 5 내지 14원 방향족 복소환식기, (1) C6-14아릴옥시기 및 (m) 5 내지 14원 비방향족 복소환식기, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 니트로기, (5) 시아노기 및 (6) 카르복실기로 이루어지는 군;
<치환기군 b2>
C1-6알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 및 카르복실기로 이루어지는 군;
<20> 상기 <1> 내지 <18> 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C3-8시클로알킬기,페닐기, 5 또는 6원 비방향족 복소환식기 또는 5 또는 6원 방향족 복소환식기이면서, 상기 <19>에 기재된 치환기군 a2에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<21> 상기 <1> 내지 <18> 중 어느 한 항에 있어서, Y가 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 페닐기, 피리딜기, C3-8시클로알킬기, 테트라히드로푸란-일기, 테트라히드로티오펜-일기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸란-2-온-일기, 피롤리딘-2-온-일기 또는 화학식(식 중, Y2a는 -CONH2또는 -CH2OH로 표시되는 기를 의미하고, Y2b및 Y2C는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기를 의미함)으로 표시되는 기이면서, 상기 <19>에 기재된 치환기군 a2에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<22> 상기 <1> 내지 <18> 중 어느 한 항에 있어서, Y가 푸릴기 또는 티에닐기이면서, 상기 <19>에 기재된 치환기군 a2에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<23> 상기 <19> 내지 <22> 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 a2가 (1) 하기 <치환기군 b2>에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 (a) C1-6알킬기, (b) C1-6알콕시기, (c) C1-7아실기, (d)아미드기, (e) 아미노기, (f) C3-8시클로알킬기, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 니트로기, (5) 시아노기 및 (6) 카르복실기로 이루어지는 군이고, 치환기군 b2가 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 및 카르복실기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<24> 상기 <19> 내지 <22> 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 a2가 (1) C1-6알콕시기, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물;
<25> 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 (JNK)의 저해제;
<26> 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 1 (JNK1), c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 2 (JNK2) 및(또는) c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 3 (JNK3)의 저해제;
<27> 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 면역성 질환 또는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제;
<28> 상기 <27>에 있어서, 면역성 질환 또는 염증성 질환이 패혈증, 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 통풍, 건선, 건선 관절증, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 폐선유증, 인슐린 의존성 I형 당뇨병, 자기 면역성 갑상선염, 클론병, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 간염, 전신성 홍반성 낭창, 장기 이식 후의 급성 및 만성 이식편 거부 반응, 이식편대숙주병, 습진,두드러기, 중증 근무력증, 후천성 면역 부전 증후군, 돌발성 혈소판 감소성 자반병 또는 구체 신장염인 치료제 또는 예방제;
<29> 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 신경 변성 질환의 치료제 또는 예방제;
<30> 상기 <29>에 있어서, 신경 변성 질환이 급성 신경 변성 질환인 치료제 또는 예방제;
<31> 상기 <30>에 있어서, 급성 신경 변성 질환이 뇌혈관 장해 급성기, 두부 외상, 척수 손상, 저산소 또는 저혈당에 의한 신경 장해인 치료제 또는 예방제;
<32> 상기 <29>에 있어서, 신경 변성 질환이 만성 신경 변성 질환인 치료제 또는 예방제;
<33> 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 또는 척수 소뇌 변성증의 치료제 또는 예방제;
<34> 상기 <29>에 있어서, 신경 변성 질환이 간질, 간성 뇌증, 말초 신경 장해, 파킨슨 증후군, 파킨슨병 치료에 있어서의 L-DOPA 유발 운동이상증, 경성 마비, 통증 또는 신경통인 치료제 또는 예방제;
<35> 상기 <29>에 있어서, 신경 변성 질환이 감염성 뇌척수염, 뇌혈관성 치매, 수막염에 의한 치매 또는 신경 증상인 치료제 또는 예방제;
<36> 상기 <35>에 있어서, 감염성 뇌척수염이 HIV성 뇌척수염인 치료제 또는 예방제;
<37> 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물의 면역성 질환, 염증성 질환 및(또는) 신경 변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 사용;
<38> 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물의 면역성 질환, 염증성 질환 및(또는) 신경 변성 질환의 치료제 제조를 위한 사용;
<39> 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물의 c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 3 (JNK3)의 저해제 제조를 위한 사용;
<40> 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여하고, c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 3 (JNK3) 저해가 유효한 질환, 면역성 질환, 염증성 질환 및(또는) 신경 변성 질환을 치료ㆍ예방하는 방법 등에 관한 것이다.
본 발명은 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물 및 약리학상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을, c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 (JNK)의 저해가 유효한 질환, 면역성 질환, 염증성 질환 또는 신경 변성 질환의 치료제 또는 예방제의 제조를 위해 사용하는 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여함으로써 c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 (JNK)의 저해가 유효한 질환, 면역성 질환, 염증성 질환 또는 신경 변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
이하에 본원 명세서에서 기재하는 기호, 용어 등의 뜻을 설명하고 본 발명을상세히 설명한다.
본원 명세서에서 사용하는「및(또는)」이라는 어구는 「및」인 경우와 「또는」인 경우 모두를 포함하는 의미로 사용된다.
본원 명세서에서의 「JNK」란, c-Jun 단백질의 N 말단 영역을 인산화하는 효소를 나타내고, 예를 들면 JNK1, JNK2, JNK3 등을 들 수 있다. JNK에는 JNK1, JNK2, JNK3의 3 종류가 존재한다. JNK1 및 JNK2는 대부분의 조직에서 발현되고 있는데 반하여 JNK3은 뇌에서 특히 높은 발현을 나타낸다 (Neuron, 14, 67, 1995; Neuron, 22, 667, 1999).
본원 명세서에 있어서 사용하는 「신경 변성 질환」이란 의약 분야에서 일반적으로 신경 변성 질환으로 분류되는 모든 질환을 의미하는 어구로, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 「급성 신경 변성 질환」 「만성 신경 변성 질환」 간질, 간성 뇌증, 말초 신경 장해, 파킨슨 증후군, 파킨슨병 치료에 있어서의 L-DOPA 유발 운동이상증, 경선 마비, 통증, 신경통, 감염성 뇌척수염, 뇌혈관성 치매, 수막염에 의한 치매 또는 신경 증상 등을 들 수 있다. 「급성 신경 변성 질환」으로서는 예를 들면, 뇌혈관 장해 급성기 (예를 들면, 지주막하 출혈, 뇌경색 등), 두부 외상, 척수 손상, 저산소에 의한 신경 장해, 저혈당에 의한 신경 장해 등을 들 수 있고, 「만성 신경 변성 질환」으로서 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 소뇌 변성증 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「면역성 질환」 또는 「염증성 질환」이란 의약분야에서 면역성 질환으로 분류되는 모든 질환을 의미하는 어구로, 특별히 한정되는 것은 아니지만 구체적인 예를 들면, 패혈증, 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 통풍, 건선, 건선 관절증, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 포낭성 폐선유증, 인슐린 의존성 I형 당뇨병, 자기 면역성 갑상선염, 클론병, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 간염, 전신성 홍반성 낭창, 장기 이식 후의 급성 및 만성 이식편 거부 반응, 이식편대숙주병, 습진, 두드러기, 중증 근무력증, 후천성 면역 부전 증후군, 돌발성 혈소판 감소성 자반병 또는 사구체 신장염 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서는 화합물의 화학식이 편의상 일정한 이성체를 표시하는 일이 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조 상 발생하는 모든 기하 이성체, 부제 탄소에 기초하는 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하고, 편의상의 화학식의 기재에 한정되는 것이 아니고, 어느 한쪽의 이성체일 수도 혼합물일 수도 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 분자 내에 부제 탄소 원자를 가지는 광학 활성체 및 라세미체가 존재할 수 있지만, 본 발명에서는 한정되지 않고 모두가 포함된다. 또한 결정 다형이 존재할 수도 있지만 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형이 단일일 수도 또는 결정형 혼합물일 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물 (I) 또는 그의 염은, 무수물일 수도 수화물일 수도 있고, 모두 본원 명세서의 특허 청구의 범위에 포함된다. 본 발명에 따른 화합물 (I)이 생체 내에서 분해되어 발생되는 대사물, 및 본 발명에 따른 화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그도 본원 명세서의 특허 청구의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 염 또는 수화물은 약리학적으로 허용되는 것이 바람직하다.
본원 명세서에서 사용하는 「할로겐 원자」로서는 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-6알킬기」란 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기 등이다.
본원 명세서에서 사용하는 「C2-6알케닐기」란 탄소수 2 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상의의 알케닐기를 나타내고, 구체적으로는 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기,3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1,3-헥산디에닐기, 1,6-헥산디에닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C2-6알키닐기」란 탄소수 2 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐기를 나타내고, 구체적으로는 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2-프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥산디인일기, 1,6-헥산디인일기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-6알킬렌기」란 상기 정의 「C1-6알킬기」에서 임의의 위치의 수소 원자를 추가로 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기, 에틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 1,2-디메틸에틸렌기, 트리메틸렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 1-에틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸렌기, 1,2-에틸렌기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「C2-6알케닐렌기」란 상기 정의 「C2-6알케닐기」에서 추가로 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기, 헥세닐렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기이고, 보다 바람직하게는 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기이고, 더욱 바람직하게는1,2-비닐렌기, 1,3-프로페닐렌기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「C2-6알키닐렌기」란 상기 정의의 「C2-6알키닐기」에서 추가로 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 펜티닐렌기, 헥시닐렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 펜티닐렌기이고, 보다 바람직하게는 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기이고, 더욱 바람직하게는 에티닐렌기, 프로피닐렌기이고, 가장 바람직하게는 에티닐렌기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「C3-8시클로알킬기」란 3 내지 8개의 환상의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「C3-8시클로알케닐기」란 3 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 C3-8시클로알케닐기를 나타내고, 예를 들면 시클로펜텐-3-일, 시클로헥센-1-일, 시클로헥센-3-일 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-6알콕시기」란 상기 정의의 「C1-6알킬기」가 결합한 옥시기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥스옥시기, iso-헥스옥시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「C2-6알케닐옥시기」란 상기 정의의 「C2-6알케닐기」가 결합한 옥시기인 것을 의미한다.
본원 명세서에서 사용하는 「C2-6알케닐티오기」란 상기 정의의 「C2-6알케닐기」가 결합한 티오기인 것을 의미한다.
본 명세서 중에서 「C1-6알콕시카르보닐기」란 상기 정의의 「C1-6알콕시기」가 결합한 카르보닐기를 의미하고, 구체적으로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, i-부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 표시되는 「C2-7아실기」란 상기 정의의 「C1-6알킬기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등을 들 수있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-6알킬카르바모일기」란 구체적으로는 예를 들면, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, iso-프로필카르바모일기, n-부틸카르바모일기, iso-부틸카르바모일기, sec-부틸카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, n-펜틸카르바모일기, 1,1-디메틸프로필카르바모일기, 1,2-디메틸프로필카르바모일기, 2,2-디메틸프로필카르바모일기, 1-에틸프로필카르바모일기, 2-에틸프로필카르바모일기, n-헥실카르바모일기, 1-메틸-2-에틸프로필카르바모일기, 1-에틸-2-메틸프로필카르바모일기, 1,1,2-트리메틸프로필카르바모일기, 1-프로필프로필카르바모일기, 1-메틸부틸카르바모일기, 2-메틸부틸카르바모일기, 1,1-디메틸부틸카르바모일기, 1,2-디메틸부틸카르바모일기, 2,2-디메틸부틸카르바모일기, 1,3-디메틸부틸카르바모일기, 2,3-디메틸부틸카르바모일기, 2-에틸부틸카르바모일기, 2-메틸펜틸카르바모일기, 3-메틸펜틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-6알킬카르보닐옥시기」란 상기 정의의 「C2-7아실기」가 결합한 옥시기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, n-프로필카르보닐옥시기, iso-프로필카르보닐옥시기, n-부틸카르보닐옥시기, iso-부틸카르보닐옥시기, sec-부틸카르보닐옥시기, tert-부틸카르보닐옥시기, n-펜틸카르보닐옥시기, 1,1-디메틸프로필카르보닐옥시기, 1,2-디메틸프로필카르보닐옥시기, 2,2-디메틸프로필카르보닐옥시기, 1-에틸프로필카르보닐옥시기, 1-에틸프로필카르보닐옥시기, n-헥실카르보닐옥시기, 1-메틸-2-에틸프로필카르보닐옥시기, 1-에틸-2-메틸프로필카르보닐옥시기, 1,1,2-트리메틸프로필카르보닐옥시기, 1-프로필프로필카르보닐옥시기, 1-메틸부틸카르보닐옥시기, 2-메틸부틸카르보닐옥시기, 1,1-디메틸부틸카르보닐옥시기, 1,2-디메틸부틸카르보닐옥시기, 2,2-디메틸부틸카르보닐옥시기, 1,3-디메틸부틸카르보닐옥시기, 2,3-디메틸부틸카르보닐옥시기, 2-에틸부틸카르보닐옥시기, 2-메틸펜틸카르보닐옥시기, 3-메틸펜틸카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-6알킬술포닐기」란 상기 정의의 「C1-6알킬기」가 결합한 술포닐기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, iso-프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, iso-부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, n-펜틸술포닐기, 1,1-디메틸프로필술포닐기, 1,2-디메틸프로필술포닐기, 2,2-디메틸프로필술포닐기, 1-에틸프로필술포닐기, 2-에틸프로필술포닐기, n-헥실술포닐기, 1-메틸-2-에틸프로필술포닐기, 1-에틸-2-메틸프로필술포닐기, 1,1,2-트리메틸프로필술포닐기, 1-프로필프로필술포닐기, 1-메틸부틸술포닐기, 2-메틸부틸술포닐기, 1,1-디메틸부틸술포닐기, 1,2-디메틸부틸술포닐기, 2,2-디메틸부틸술포닐기, 1,3-디메틸부틸술포닐기, 2,3-디메틸부틸술포닐기, 2-에틸부틸술포닐기, 2-메틸펜틸술포닐기, 3-메틸펜틸술포닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-6알킬술페닐기」란 상기 정의의 「C1-6알킬기」가 결합한 술페닐기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸술페닐기,에틸술페닐기, n-프로필술페닐기, iso-프로필술페닐기, n-부틸술페닐기, iso-부틸술페닐기, sec-부틸술페닐기, tert-부틸술페닐기, n-펜틸술페닐기, 1,1-디메틸프로필술페닐기, 1,2-디메틸프로필술페닐기, 2,2-디메틸프로필술페닐기, 1-에틸프로필술페닐기, 2-에틸프로필술페닐기, n-헥실술페닐기, 1-메틸-2-에틸프로필술페닐기, 1-에틸-2-메틸프로필술페닐기, 1,1,2-트리메틸프로필술페닐기, 1-프로필프로필술페닐기, 1-메틸부틸술페닐기, 2-메틸부틸술페닐기, 1,1-디메틸부틸술페닐기, 1,2-디메틸부틸술페닐기, 2,2-디메틸부틸술페닐기, 1,3-디메틸부틸술페닐기, 2,3-디메틸부틸술페닐기, 2-에틸부틸술페닐기, 2-메틸펜틸술페닐기, 3-메틸펜틸술페닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「C1-6알킬티오기」란 상기 정의의 「C1-6알킬기」가 결합한 티오기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기, n-부틸티오기, iso-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 2,2-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 2-에틸프로필티오기, n-헥실티오기, 1-메틸-2-에틸프로필티오기, 1-에틸-2-메틸프로필티오기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기, 1-프로필프로필티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서의 「C6-14방향족 탄화수소 환식기」란 6 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 방향족 탄화수소 환식기를 말하고, 단환식기 및 이환식기나 삼환식기 등의 축합환이 포함된다. 해당 기에 있어서의 구체적인 예를 들면, 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아즈레닐기, 헵타레닐기, 비페닐기, 인다세닐기, 아세나프틸기, 플루올레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기, 시클로펜타시클로옥테닐기, 벤조시클로옥테닐기 등을 들 수 있다. 해당 「C6-14방향족 탄화수소 환식기」에 있어서 바람직하게는 페닐기, 1-나프틸기 또는 2-나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 인데닐기 또는 2-나프틸기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「C6-14아릴옥시기」란 상기 정의의 「C6-14방향족 탄화수소 환식기」가 결합한 옥시기인 것을 의미한다.
본원 명세서에서의 「5 내지 14원 방향족 복소환식기」란 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 복소 원자를 1개 이상 포함하여 이루어지는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 5 내지 14원 방향족 복소환식기를 말한다. 해당 기에 있어서의 구체적인 예를 들면, 1) 예를 들면, 질소 함유 방향족 복소환식기로서는 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리딜기, 프탈라질기, 나프티리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트롤리닐기, 카르바졸릴기, 카르바졸리닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나시닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기 등; 2) 황 함유 방향족 복소환식기로서는 티에닐기, 벤조티에닐기 등; 3) 산소 함유 방향족 복소환식기로서는 푸릴기, 피라닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기 등; 4) 2개 이상의 이종 복소 원자를 포함하여 이루어지는 방향족 복소환식기로서는 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 이속사조일기, 벤즈옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 플로필로릴기, 피리도옥사지닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「5 내지 14원 비방향족 복소환식기」란,
1) 환식기의 환을 구성하는 원자가 5 내지 14개이고,
2) 환식기의 환을 구성하는 원자 중에 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하고,
3) 환 중에 카르보닐기를 1 내지 3개 포함할 수 있는
4) 단환식, 이환식 또는 삼환식의 비방향족성의 복소환식기를 의미한다.
해당 기에 있어서의 구체적인 예를 들면, 필로리딜기, 피롤릴기, 피페리딜기, 피페라질기, 이미다졸릴기, 피라졸리딜기, 이미다졸리딜기, 모르폴릴기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 아질리디닐기, 옥시라닐기, 옥사티오라닐기 등을 들 수 있다. 또한, 해당 비방향족 복소환식기로는 피리돈환으로부터 유도되는 기나, 비방향족성의 축합환 (예를 들면, 프탈이미드환, 숙신이미드환 등으로부터 유도되는 기)도 포함되고, 바람직하게는 피롤리딜기, 피롤릴기, 피페리딜기,피페라질기, 이미다졸릴기, 피라졸리딜기, 이미다졸리딜기, 모르폴릴기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 아질리디닐기, 옥시라닐기, 옥사티오라닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 「5 내지 10원 방향족 복소환식기」란 환식기의 환을 구성하는 원자가 5 내지 10개이고, 환식기의 환을 구성하는 원자 중에 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 단환식 또는 이환식의 방향족 복소환식기를 의미한다.
해당 기에 있어서의 구체적인 예를 들면, 1) 예를 들면, 질소 함유 방향족 복소환식기로서는 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리딜기, 프탈라질기, 나프티리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기 등; 2) 황 함유 방향족 복소환식기로서는 티에닐기, 벤조티에닐기 등; 3) 산소 함유 방향족 복소환식기로서는 푸릴기, 피라닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기 등; 4) 2개 이상의 이종 복소 원자를 포함하여 이루어지는 방향족 복소환식기로서는 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈티아지아졸릴기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 옥사졸릴기, 이속사조일기, 벤즈옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 플로필롤릴기, 피리도옥사지닐기 등을 들 수 있다.
바람직하게는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 인돌릴기, 벤즈릴기, 인다졸릴기이고, 보다 바람직하게는 푸릴기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기를 들 수 있다.
본 명세서에서 「5 또는 6원 방향족 복소환식기」란 환식기의 환을 구성하는 원자가 5 내지 6개이고, 환식기의 환을 구성하는 원자 중에 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 단환식의 방향족 복소환식기를 의미한다.
예를 들면, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 피리딜기, 피리다질기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤릴기, 피리딜기, 푸릴기 또는 티에닐기이고, 보다 바람직하게는 푸릴기 또는 티에닐기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「5 또는 6원 비방향족 복소환식기」란 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 복소 원자를 1개 이상 포함하여 이루어지는 5 또는 6원의 복소환식기를 말한다. 구체적으로는 예를 들면, 피페리딜기, 피페라질기, 모르폴릴기, 티오모르폴릴기, 테트라히드로-2-피론-일기, 테트라히드로피란-일기, 테트라히드로티오피란-일기, 피페리딘-2-온-일기, 테트라히드로푸란-일기, 테트라히드로티오펜-일기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸란-2-온-일기 또는 피롤리딘-2-온-일기를 의미한다. 해당「5 또는 6원 비방향족 복소환식기」에 있어서 바람직하게는 피페리딜기, 피페라질기, 모르폴릴기, 티오모르폴릴기, 테트라히드로-2-피론-일기, 테트라히드로피란-일기, 테트라히드로티오피란-일기, 피페리딘-2-온-일기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「5원 비방향족 복소환식기」란 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 복소 원자를 1개 이상 포함하여 이루어지는 5원의 복소환식기를 말한다. 구체적으로는 예를 들면, 테트라히드로푸란-일기, 테트라히드로티오펜-일기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸란-2-온-일기 또는 피롤리딘-2-온-일기를 의미한다.
본원 명세서에서 사용하는 「아미노기」란 식 -NH2로 표시되는 기를 의미한다.
본원 명세서에서 사용하는 「아미드기」란 식 -CO-NH2로 표시되는 기를 의미한다.
본원 명세서에서 사용하는 「푸릴기」란 2-푸릴기 또는 3-푸릴기를 의미하고, 바람직하게는 2-푸릴기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「티에닐기」란 2-티에닐기 또는 3-티에닐기를 의미하고, 바람직하게는 2-티에닐기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「피롤릴기」란 1-피롤릴기, 2-피롤릴기 또는 3-피롤릴기를 의미하고, 바람직하게는 2-피롤릴기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「테트라히드로푸란-일기」란 테트라히드로푸란-2-일기 또는 테트라히드로푸란-3-일기를 의미하고, 바람직하게는 테트라히드로푸란-2-일기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「테트라히드로티오펜-일기」란 테트라히드로티오펜-2-일기, 테트라히드로티오펜-3-일기를 의미하고, 바람직하게는 테트라히드로티오펜-2-일기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「피롤리디닐기」란 1-피롤리디닐기, 2-피롤리디닐기 또는 3-피롤리디닐기를 의미하고, 바람직하게는 2-피롤리디닐기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「테트라히드로푸란-2-온-일기」란 테트라히드로푸란-2-온-3-일기, 테트라히드로푸란-2-온-4-일기 또는 테트라히드로푸란-2-온-5-일기를 의미하고, 바람직하게는 테트라히드로푸란-2-온-5-일기이다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 「피롤리딘-2-온-일기」란 피롤리딘-2-온-1-일기, 피롤리딘-2-온-3-일기, 피롤리딘-2-온-4-일기, 피롤리딘-2-온-5-일기를 의미하고, 바람직하게는 피롤리딘-2-온-5-일기이다.
본원 명세서에서 사용하는 「퀴놀릴기」란 퀴놀린환으로부터 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 일가의 기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 2-퀴놀릴기, 3-퀴놀릴기, 4-퀴놀릴기, 5-퀴놀릴기, 6-퀴놀릴기, 7-퀴놀릴기, 8-퀴놀릴기를 의미하고, 바람직하게는 2-퀴놀릴기를 들 수 있다.
화학식(식 중, Y2a, Y2b및 Y2C는 상기 정의와 동일한 뜻을 의미함)으로 표시되는 기에 있어서, 공적인 예로서는 식
로 표시되는 기를 들 수 있다.
본 명세서 중에서 표시되는 「치환기를 가질 수도 있는」이란 「치환 가능한 부위에, 임의로 조합하여 1개 또는 복수개의 치환기를 가질 수도 있는」과 동일한 뜻을 의미한다.
본원 명세서에서 사용하는 「치환기를 가질 수도 있는」에 있어서의 해당 치환기로서 대표적인 예를 들면,
(1) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등);
(2) 수산기;
(3)시아노기;
(4)니트로기;
(5)카르복실기;
(6)아미노기;
(7) C1-6알킬기 (예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기 등);
(8) C2-6알케닐기 (예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기 등);
(9) C2-6알키닐기 (예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2-프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기 등);
(10) C3-8시클로알킬기 (예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등);
(11) C3-8시클로알케닐기 (예를 들면, 시클로프로펜-1-일, 시클로프로펜-3-일, 시클로부텐-1-일, 시클로부텐-3-일, 1,3-시클로부타디엔-1-일, 시클로펜텐-1-일, 시클로펜텐-3-일, 시클로펜텐-4-일, 1,3-시클로펜타디엔-1-일, 1,3-시클로펜타디엔-2-일, 1,3-시클로펜타디엔-5-일, 시클로헥센-1-일, 시클로헥센-3-일, 시클로헥센-4-일, 1,3-시클로헥사디엔-1-일, 1,3-시클로헥사디엔-2-일, 1,3-시클로헥사디엔-5-일, 1,4-시클로헥사디엔-3-일, 1,4-시클로헥사디엔-1-일 등);
(12) C1-6알콕시기 (예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥스옥시기, iso-헥스옥시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기 등);
(13) C1-6알케닐옥시기 (예를 들면, 비닐옥시기, 아릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 2-메틸-1-프로페닐옥시기, 3-메틸-1-프로페닐옥시기, 2-메틸-2-프로페닐옥시기, 3-메틸-2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 1-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 1,3-헥산디에닐옥시기, 1,6-헥산디에닐옥시기 등);
(14) C1-6알킬티오기 (예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기, n-부틸티오기, iso-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 2,2-디메틸프로필티오기, 1-에틸프로필티오기, 2-에틸프로필티오기, n-헥실티오기, 1-메틸-2-에틸프로필티오기 등);
(15) C1-6알케닐티오기 (예를 들면, 비닐티오기, 알릴티오기, 1-프로페닐티오기, 2-프로페닐티오기, 이소프로페닐티오기, 2-메틸-1-프로페닐티오기, 3-메틸-1-프로페닐티오기, 2-메틸-2-프로페닐티오기, 3-메틸-2-프로페닐티오기, 1-부테닐티오기, 2-부테닐티오기, 3-부테닐티오기, 1-펜테닐티오기, 1-헥세닐티오기, 1,3-헥산디에닐티오기, 1,6-헥산디에닐티오기 등);
(16) C1-4아릴옥시기 (예를 들면, 페닐옥시기 등);
(17) C2-7아실기 (예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸로일기 등);
(18) C6-14방향족 탄화수소 환식기 (예를 들면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등);
(19) 5 내지 14원 비방향족 탄화수소 환식기 (예를 들면, 1) 피롤리딜기, 피롤리릴기, 피페리딜기, 피페라질기, 이미다졸릴기, 피라조리딜기, 이미다졸리딜기, 모르폴릴기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 아질리디닐기, 옥실라닐기, 옥사티오라닐기;
2) 피리돈환으로부터 유도되는 기;
3) 프탈이미드환, 숙신이미드환 등의 축합환으로부터 유도되는 기 등);
(20) 5 내지 14원 방향족 복소환식기 (예를 들면, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 피라닐기, 벤조푸릴기, 티아졸릴기, 벤조티아졸릴기 등);
(21) 아미드기;
(22) C1-6지방족 탄화수소기를 치환기로서 갖는 술포닐기;
(23) 술폰아미드기;
(24) C1-6알킬카르바모일기;
(25) C1-6알콕시카르보닐기;
(26) C1-6알킬카르보닐옥시기;
(27) C1-6알킬술포닐기;
(28) C1-6알킬술피닐기;
(29) 포르밀기;
(30) 화학식(식 중, R10a및 R11a는 각각 독립적으로 수소 원자또는 C1-6알킬기를 의미함)의 기;
(31) 화학식(식 중, R10a및 R11a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 의미함)의 기;
(32) 화학식(식 중, R10a및 R11a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 의미함)의 기
등의 기를 들 수 있으며, 본원 명세서에서의 「치환기를 가질 수도 있는」이란 이러한 치환기군에서 선택되는 1 내지 4개의 기를 치환기로서 가질 수 있는 것을 나타낸다.
또한, 「치환기를 가질 수도 있는」에 있어서의 해당 치환기로서 든 상기 (6) 내지 (23)에서의 아미노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알케닐기, C1-6알콕시기, C1-6알케닐옥시기, C1-6알킬티오기, C1-6알케닐티오기, C1-14아릴옥시기, C2-7아실기, C6-14방향족 탄화수소 환식기, 5 내지 14원 비방향족 탄화수소 환식기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식기, 아미드기, C1-6지방족 탄화수소기를 치환기로서 갖는 술포닐기 또는 술폰아미드기는 추가로 상기 (1) 내지 (23)에 기재된
(a) 할로겐 원자,
(b) 수산기,
(c) 시아노기,
(d) 니트로기,
(e) 카르복실기,
(f) 아미노기,
(g) C1-6알킬기,
(h) C2-6알케닐기,
(i) C2-6알키닐기,
(j) C3-8시클로알킬기,
(k) C3-8시클로알케닐기,
(l) C1-6알콕시기,
(m) C1-6알케닐옥시기,
(n) C1-6알킬티오기,
(o) C1-6알케닐티오기,
(p) C1-14아릴옥시기,
(q) C2-7아실기,
(r) C6-14방향족 탄화수소 환식기,
(s) 5 내지 14원 비방향족 탄화수소 환식기,
(t) 5 내지 14원 방향족 복소환식기,
(u) 아미드기,
(v) C1-6지방족 탄화수소기를 치환기로서 갖는 술포닐기 및
(w) 술폰아미드기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될 수도 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「치환기를 가질 수도 있는」에 있어서의 해당 치환기로서 바람직한 예를 들면,
(a-1) 할로겐 원자,
(a-2) 수산기,
(a-3)니트릴기,
(a-4) 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 수산기로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-6알콕시기,
(a-5) C6-10방향족 탄화수소 환식기
(a-6) 5 내지 14원 방향족 복소환식기
(a-7) 5 내지 14원 복소환식기,
(a-8) 카르복실기,
(a-9) 트리플루오로메틸기,
(a-10) C1-6알킬카르바모일기,
(a-11) C1-6알콕시카르보닐기,
(a-12) C2-7아실기,
(a-13) C1-6알킬카르보닐옥시기,
(a-14) C1-6알킬술포닐기,
(a-15) C1-6알킬술피닐기,
(a-16) C1-6알킬티오기,
(a-17) 니트로기,
(a-18) 포르밀기,
(a-19) 화학식(식 중, R10a및 R11a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 의미함)의 기,
(a-20) 화학식(식 중, R10a및 R11a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 의미함)의 기,
(a-21) 화학식(식 중, R10a및 R11a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 의미함)의 기
등의 치환기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「치환기를 가질 수도 있는」에 있어서의 해당 치환기로서 보다 바람직한 예를 들면,
(a-1) 할로겐 원자,
(a-2) 수산기,
(a-3) 니트릴기,
(a-4) 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 수산기로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C1-6알콕시기,
(a-17) 니트로기,
(a-19) 화학식(식 중, R10a및 R11a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 의미함)의 기,
(a-20) 화학식(식 중, R10a및 R11a는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6알킬기를 의미함)의 기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「치환기를 가질 수도 있는」에 있어서의 해당 치환기로서 보다 더 바람직한 예를 들면, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C1-6알콕시기, 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 「치환기를 가질 수도 있는」에 있어서의 해당 치환기로서 또한 바람직한 예를 들면, 불소 원자, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기 등을 들 수 있다.
[일반적 합성법]
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 1H-인다졸 화합물의 대표적인 제조법에 대해서 이하에 나타낸다. 또한, 이하의 제조 방법 1 내지 40의 반응계에서 사용하는 R은 C1-8알킬기를 의미한다. R1, R2, R4및 R5는 각각 상기 정의와 각각 동일한 뜻을 의미한다. R3은 식 -L-X-Y (식 중, L, X 및 Y는 상기 정의의 L, X 및 Y와 각각 동알한 뜻을 나타냄)으로 표시되는 기를 의미한다. T1은 수소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. T2는 할로겐 원자를 의미한다. T3은 술포네이트 또는 할로겐 원자를 의미한다. T4는 헤테로 원자 (산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)를 의미한다. Pro는 보호기를 의미한다. Q는 C1-8알킬기를 의미한다. Q1,Q2및 Q3은 각각 독립적으로 C1-8알킬기를 의미한다. 또는, Q1및 Q2는 결합하여 함께 환을 형성할 수 있는 것을 의미한다. Q4및 Q5는 각각 독립적으로 식 -Y (식 중의 Y는 상기 정의와 동알한 뜻을 나타냄)으로 표시되는 기를 의미한다. R1a는 식 R1(식 중의 R1은 상기 정의와 동일한 뜻을 나타냄)으로 표시되는 기를 의미한다. R19는 상기 정의의 R2, R4또는 R5로 표시되는 기와 동일한 뜻을 의미한다. p는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 의미한다.
제조 방법 1
화합물 (I)은, 플루오로벤젠 1을 알킬리튬 또는 리튬아미드 등으로 금속 아릴로 하고, 아릴알데히드를 반응시킴으로써 알코올 2로 만들고, 산화하여 케톤 3으로 만든 후에, 히드라진으로 인다졸환을 폐환시킴으로써 제조할 수 있다. 플루오로벤젠 1을 금속 아릴로 변환하는 알킬리튬으로서는 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등이 사용되고, 필요에 따라 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포라미드 등의 첨가제를 가할 수 있다. 또한, 리튬아미드로서는 예를 들면, 리튬디이소프로필아미드, 리튬2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 등이 사용된다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등이 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 화합물 2의 알코올을 산화시키는 산화제로서는 예를 들면, 이산화 망간, 삼산화 황ㆍ피리딘 착체, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 각종 크롬산 산화제 등을 사용할 수 있고, 또한 스완 (Swern) 산화, 모파트 (Moffat) 산화 등으로 행할 수도 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 그 밖의 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 화합물 3을 히드라진 일수화물로 환화시키는 반응은 무용매로 행할 수도 있지만 용매를 사용할 수도 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 그 밖의 피리딘, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 히드라진 일수화물의 사용량은 원료에 대하여 2 내지 20 등량이다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 2
화합물 2는 제조 방법 2에 의해서도 제조할 수 있다. 플루오로벤젠 1을 제조 방법 1에 따라서 금속 아릴로 만들고, 포르밀화제와 반응시킴으로써 화합물 4를 제조할 수 있다. 포르밀화제로서는 예를 들면, 디메틸포름아미드, N-포르밀피페리딘, 메틸페닐포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 화합물 2는 화합물 4에 금속 아릴 또는 금속 할로게노아릴을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 금속 아릴 또는 금속 할로게노아릴은 예를 들면, 할로게노아릴을 알킬리튬, 마그네슘, 아연 등을 사용하여 아릴리튬 또는 금속 할로게노아릴로 만들므로써 용이하게 조정할 수가 있다. 알킬리튬으로서는 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등이 사용되고, 필요에 따라서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포라미드 등의 첨가제를 가할 수 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다.
제조 방법 3
화합물 (I)은 인다졸 화합물 5의 3 위치를 할로겐화하여 화합물 6으로 만들고, 1 위치를 보호하여 화합물 7로 만든 후, 아릴붕소산과 스즈끼 커플링시켜 화합물 8로 만들고, 1 위치의 탈보호를 행함으로써도 제조할 수 있다. 3 위치의 할로겐화 시약으로서는 예를 들면, N-브로모숙시이미드, N-요오도숙신이미드, N-클로로숙시이미드, 브롬 등이 사용되고, 필요에 따라서 2,2'-아조디이소프로필부티로니트릴, 과산화벤조일 등의 라디칼 개시제를 가할 수 있다. 할로겐화 시약의 사용량은 원료에 대하여 1.05 내지 1.2 당량이다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
1 위치의 보호기로서는 예를 들면, tert-부틸옥시카르보닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리페닐메틸기, 메톡시메틸기 등을 들 수 있다. tert-부틸옥시카르보닐기 및 p-톨루엔술포닐기의 도입은 염기의 존재하, 화합물 6과 디-tert-부틸디카르보네이트 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드와 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 트리에틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등이 바람직하다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
트리페닐메틸기 및 메톡시메틸기의 도입은 염기의 존재하, 화합물 6과 클로로트리페닐메탄 또는 클로로메틸메틸에테르와 반응시킴으로써 달성된다. 염기는 특별히 한정되는 것은 아니지만 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 수산화 나트륨 등이 바람직하다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 아세트산틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
스즈끼 커플링에 사용하는 아릴붕소산은 시판되고 있는 것은 구입하고, 시판되지 않는 것은 통상법에 따라서 용이하게 제조할 수가 있다. 아릴붕소산의 조정은 예를 들면, 할로게노아릴을 알킬리튬, 마그네슘, 아연 등을 사용하여 아릴리튬 또는 금속 할로게노아릴로 만든 후, 붕산트리알킬과 반응시켜 붕산에스테르로 만든 후, 가수분해함으로써 얻어진다. 알킬리튬으로서는 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등이 사용되고, 필요에 따라서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포라미드 등의 첨가제를 가할 수 있다. 아릴리튬과 붕산트리알킬을 반응시켜 붕산에스테르로 만든 후의 가수분해는 물을 첨가함으로써도 행할 수 있지만 염산, 황산 등의 산을 사용할 수도 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매가 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 스즈끼 커플링에 사용하는 아릴붕소산의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 3 당량이다. 사용하는 촉매로서는 예를 들면, 아세트산팔라듐 (II), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (II), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 5 몰%이다. 필요에 따라서 촉매의 2 배몰의 포스핀 배위자, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐포스핀 등을 가할 수 있다. 사용하는 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화칼륨 등을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
tert-부틸옥시카르보닐기 및 트리페닐메틸기의 탈보호는 산으로 용이하게 달성된다. 산으로서는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용된다. 필요에 따라서, 티오페놀, 트리-iso-프로필실란 등의 라디칼 제거제 (scavenger)를 가할수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 기타 아니솔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 또는 용매의 환류 온도이다. 또한, tert-부틸옥시카르보닐기 및 p-톨루엔술포닐기의 탈보호는 염기에 의해 용이하게 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 수산화 나트륨수, 수산화 칼륨수 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 실온 또는 용매의 환류 온도이다. 메톡시메틸기의 탈보호는 산으로 처리한 후에, 잔존하는 아미날을 암모니아수로 처리함으로써 달성된다.
제조 방법 4
화합물 8은, 화합물 7을 붕소산 9로 변환한 후, 아릴할라이드 내지는 아릴술포네이트와 스즈끼 커플링함으로써도 얻어진다. 붕소산 9는 화합물 7을 아릴리튬으로 만든 후, 붕산트리알킬과 반응시켜 붕산에스테르로 만든 후, 가수분해함으로써 얻어진다. 화합물 7을 아릴리튬화하는 알킬리튬으로서는 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등이 사용되고, 필요에 따라서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포라미드 등의 첨가제를 가할 수 있다. 아릴리튬과 붕산트리알킬을 반응시켜 붕산에스테르로 만든 후의 가수분해는 물을 첨가함으로써도 행할 수 있지만 염산, 황산 등의 산을 사용할 수도 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매가 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 화합물 8은 붕소산 9와, 아릴할라이드 내지는 아릴술포네이트를 제조 방법 3의 조건으로 스즈끼 커플링함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 5
화합물 8은, 제조 방법 5에 나타내는 바와 같이 스틸 (Stille) 커플링으로도 제조할 수 있다. 스틸 커플링에 사용하는 아릴트리알킬주석은 시판되고 있는 것은 구입하고, 시판되고 있지 않는 것은 용이하게 제조할 수가 있다. 아릴트리알킬주석의 조정은 예를 들면, 할로게노아릴을 알킬리튬이나 마그네슘, 아연 등을 사용하여 아릴리튬 또는 금속 할로게노아릴로 만든 후, 클로로트리알킬주석 내지 헥사알킬디주석과 반응시킴으로써 얻어진다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매가 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 스틸 커플링에 사용되는 아릴트리알킬주석의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 3 당량이다. 사용하는 촉매로서는 예를 들면, 아세트산팔라듐 (II), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 5 몰%이다. 필요에 따라서 촉매의 2 배몰의 포스핀 배위자, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐포스핀을 가할 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌굴리콜디메틸에테르, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상은 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 6
화합물 8은, 화합물 7을 주석 화합물 10으로 변환한 후, 아릴할라이드 내지는 아릴술포네이트와 스틸 커플링함으로써도 얻어진다. 주석 화합물 10은 화합물 7을 제조 방법 4와 동일한 조건으로 아릴리튬으로 만든 후, 클로로트리알킬주석 내지 헥사알킬디주석과 반응시킴으로써 얻어진다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매가 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 화합물 8은 주석 화합물 10과 아릴할라이드 내지는 아릴술포네이트를 제조 방법 5의 조건으로 스틸 커플링함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 7
화합물 (I)는 제조 방법 7로 나타내는 것과 같이, 1 위치가 무보호인 화합물 6에 대하여 제조 방법 5의 조건으로 스틸 커플링을 행함으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 8
화합물 8은 제조 방법 8에 나타내는 것과 같이, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석을 스틸 커플링시켜 N-브로모숙신이미드로 브로모아세틸 11로 만든 후, 방향환화시킴으로써도 제조할 수 있다. 스틸 커플링에 사용하는 트리부틸(1-에톡시비닐)주석은 시판되고 있는 것을 구입하였다. 트리부틸(1-에톡시비닐)주석의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 3 당량이다. 사용하는 촉매로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등이 바람직하다. 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 5 몰%이다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔, 크실렌 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 브롬화는 용매를 테트라히드로푸란 또는 디옥산으로 교환하여 약 1 당량의 N-브로모숙신이미드를 가함으로써 달성된다. 화합물 11의 방향환화는 예를 들면, 2-아미노피리딘, 티오우레아 등을 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화 나트륨 등이 사용된다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 그 밖의 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 통상 반응 온도는 0 ℃ 및 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 9
화합물 8은 제조 방법 9에 나타내는 것과 같이 화합물 7에 트리메틸실릴아세틸렌을 소노가시라 커플링시킨 후, 탈트리메틸실릴화를 행하여 화합물 12로 만들고, 계속해서 오르토 위치에 수산기, 아미노기 또는 티올기 (이들 치환기는 모두 보호기에 의해 보호될 수 있음)을 갖는 할로겐화 방향환 화합물 13과 커플링시켜동일한 조건하에서 방향환화 (보호기로 보호되어 있는 것에 대해서는 탈보호를 행한 후)시킴으로써 제조할 수 있다. 소노가시라 (Sonogashira) 커플링에 사용하는 트리메틸실릴아세틸렌은 시판되고 있는 것을 구입하였다. 트리메틸실릴아세틸렌의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 3 당량이다. 사용하는 촉매로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 아세트산팔라듐 (II), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (II), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 10 몰%이다. 필요에 따라서 촉매와 동량 내지 2 배량의 첨가제, 예를 들면 요오드화구리 (I), 트리페닐포스핀 등을 가할 수 있다. 사용하는 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피페리딘 등을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔, 크실렌 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상은 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
탈트리메틸실릴화는 불소 음이온 또는 산으로 용이하게 달성할 수 있다. 불소 음이온으로서는 불화테트라부틸암모늄, 불화수소, 불화칼륨, 불화세슘 등이 사용된다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 물, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 산으로서는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용된다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 또는 용매의 환류 온도이다.
화합물 13은 시판되고 있는 것은 구입하고, 시판되고 있지 않는 것은 수산기, 아미노기 또는 티올기를 갖는 방향환 화합물의 헤테로 원자를 보호한 후, 알킬리튬 또는 리튬아미드 등으로 금속 아릴로 만들어 할로겐화시킴으로써 제조할 수 있다.
T4의 보호기로서는 예를 들면, tert-부틸옥시카르보닐기, 피발로일기, 메톡시메틸기 등을 들 수 있다. 이들의 도입은 수산기, 아미노기 또는 티올기를 갖는 방향환 화합물에 염기의 존재하에서, 디-tert-부틸디카르보네이트, 피발로일클로라이드 또는 클로로메톡시메틸을 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 트리에틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 수산화 나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
T4를 보호한 방향환 화합물을 금속 아릴로 변환하는 알킬리튬으로서는 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬으로 하고 페닐리튬 등이 사용되며, 필요에 따라서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포라미드 등의 첨가제를 가할 수 있다. 또한 리튬아미드로서는 예를 들면, 리튬디이소프로필아미드, 리튬2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 등이 사용된다. 할로겐화제로서는 예를 들면, 요오드, N-요오도숙신이미드, 브롬, N-브로모숙시이미드 등이 바람직하다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다.
화합물 12와 13의 커플링 반응에 사용되는 화합물 13의 사용량은 원료 12에 대하여 1 내지 2 당량이다. 사용하는 촉매로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 아세트산팔라듐 (II), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (II), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 10 몰%이다. 필요에 따라서, 촉매와 동량 내지 2 배량의 첨가제, 예를 들면 요오드화구리 (I), 트리페닐포스핀 등을 가할 수 있다. 사용하는 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피페리딘 등을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔, 크실렌 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상실온 내지 용매의 환류 온도이다. 화합물 13의 헤테로 원자가 무보호인 경우에는 이 조건하에서 방향환화까지 달성된다.
화합물 13의 헤테로 원자가 보호되어 있는 경우에는, 커플링 후, 탈보호를 행하고, 커플링과 동일 조건으로 방향환화를 달성할 수 있다. T4의 보호기의 탈보호는 산 또는 염기에 의해 용이하게 달성된다. 산으로서는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용된다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 또는 용매의 환류 온도이다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 수산화 나트륨수, 수산화 칼륨수 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 실온 또는 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 10
화합물 8은, 제조 방법 10에 나타내는 것과 같이 화합물 7에 화합물 14를 커플링시킨 후 탈보호하여 얻어지는 화합물 15를 방향환화시킴으로써도 제조할 수 있다. 화합물 14의 합성은, 화합물 13에 트리메틸실릴아세틸렌을 소노가시라 커플링시킨 후, 탈트리메틸실릴화를 행함으로써 달성할 수 있다. 소노가시라 커플링에 사용하는 트리메틸실릴아세틸렌은 시판되고 있는 것을 구입하였다. 트리메틸실릴아세틸렌의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 3 당량이다. 사용하는 촉매로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 아세트산팔라듐 (II), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 10 몰%이다. 필요에 따라서 촉매와 동량 내지 2 배량의 첨가제, 예를 들면 요오드화구리 (I), 트리페닐포스핀 등을 가할 수 있다. 사용하는 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피페리딘 등을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔, 크실렌 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
탈트리메틸실릴화는 불소 음이온 또는 산으로 용이하게 달성할 수 있다. 불소 음이온으로서는 불화테트라부틸암모늄, 불화수소, 불화칼륨, 불화세슘 등이 사용된다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 물, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 산으로서는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용된다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 또는 용매의 환류 온도이다.
화합물 14와 7의 커플링 반응에 있어서의 화합물 14의 사용량은 원료 7에 대하여 1 내지 2 당량이다. 사용하는 촉매로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 아세트산팔라듐 (II), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 10 몰%이다. 필요에 따라서 촉매와 동량 내지 2 배량의 첨가제, 예를 들면 요오드화구리 (I), 트리페닐포스핀 등을 가할 수 있다. 사용하는 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피페리딘 등을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔, 크실렌 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
T4의 보호기의 탈보호는, 산 또는 염기에 의해 용이하게 달성된다. 산으로서는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용된다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 또는 용매의 환류 온도이다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 수산화 나트륨수, 수산화 칼륨수 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 실온 또는 용매의 환류 온도이다. 화합물 15의 방향환화를, 화합물 7과 화합물 14와의 커플링과 동일한 조건으로 행함으로써 화합물 8을 제조할 수 있다.
제조 방법 11
화합물 (I)는, 아닐린 16과 아릴산 염화물을 프리델-크래프트 반응으로 반응시켜 케톤 17로 만들고, 아닐린을 디아조늄염으로 만들고, 염화주석으로 환원, 폐환시킴으로써도 제조할 수가 있다. 케톤 17을 제조하는 프리델-크래프트 반응의 루이스산으로서는 예를 들면, 염화알루미늄 (III), 이염화에틸알루미늄 등을 들 수 있다. 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매가 바람직하다. 반응 온도는 통상 -50 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 케톤 17의 디아조늄염화는 산의 존재하에서 아질산나트륨을 반응시킴으로써 달성된다. 반응 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 기타 염산, 황산, 아세트산 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 실온이다. 디아조늄염의 환원, 그에 이어지는 인다졸환의 폐환은 산의 존재하에 염화주석 (II)를 반응시킴으로써 달성된다. 반응 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 기타 염산, 황산, 아세트산 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 실온이다.
이하에, 측쇄 부분의 제조 방법을 포함시킨 3-아릴인다졸 화합물의 구체적인 제조 방법을 나타내지만 3-아릴인다졸 화합물의 제조 방법은 이에 한정되는 것이 아니다.
제조 방법 12
화합물 (I)-a는 오르토-할로게노플루오로벤젠 18을 리튬아릴로 만들고, 아릴알데히드를 반응시킴으로써 알코올 19를 만들고 산화시켜 케톤 20로 만든 후에, 아세탈을 에스테르로 변환하고 히드라진으로 인다졸 22를 만들고 카르복실산 23으로 가수분해하여 아미드화함으로써 제조할 수가 있다.
오르토-할로게노플루오로벤젠 18을 리튬아릴로 변환하는 알킬리튬으로서는 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등이 사용되고, 필요에 따라서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포라미드 등의 첨가제를 가할 수 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등이 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다.
알코올 19를 산화시키는 산화제로서는 예를 들면, 이산화 망간, 삼산화 황ㆍ피리딘 착체, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 각종 크롬산 산화제 등을 사용할 수 있고 또한 스완 산화, 모파트 산화 등으로 행할 수도 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
에스테르 21은 산에 의한 알데히드로의 변환, 카르복실산으로의 산화, 에스테르화에 의해 제조된다. 알데히드로의 변환에 사용하는 산으로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 p-톨루엔술폰산, 피리디늄ㆍp-톨루엔술포네이트, 염산, 황산 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 기타 아세톤, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 알데히드의 카르복실산으로의 산화제로서는 예를 들면, 죤스 시약, 아염소산나트륨을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 기타 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 에스테르로의 변환은 예를 들면, 염기의 존재하에서 요오드화 알킬과 반응시키거나 디아조메탄과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨-tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
에스테르 21을 히드라진 일수화물로 환화시키는 반응은 무용매로 행할 수도 있지만 용매를 사용할 수도 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 기타 피리딘, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 히드라진 일수화물의 사용량은 원료에 대하여 2 내지 20 당량이다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
에스테르 22의 가수분해는 예를 들면, 수산화 나트륨수, 수산화 칼륨수를 사용하여 용이하게 행할 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 기타 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
카르복실산 23의 아미드화는 아민 및 축합제를 혼합하는 것으로 달성된다. 축합제로서는 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있다. 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등을 첨가할 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 13
알코올 19는 오르토-할로게노플루오로벤젠 18을, 제조 방법 12에 따라서 리튬아릴을 만들고, 포르밀화제와 반응시킴으로써 알데히드 24로 만든 후, 금속 아릴 내지 금속 할로게노아릴과 반응시킴으로써도 제조할 수 있다. 오르토-할로게노플루오로벤젠 18로부터 제조 방법 12에 따라서 조정한 리튬아릴의 포르밀화제로서는 예를 들면, 디메틸포름아미드, N-포르밀피페리딘, 메틸페닐포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 알데히드 24에 반응시키는 금속 아릴 또는 금속 할로게노아릴은 제조 방법 2에 따라서 용이하게 조정할 수가 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다.
제조 방법 14
카르복실산 23은 플루오로벤젠 25를 알킬리튬 내지는 리튬아미드 등으로 리튬아릴을 만들고, 아릴알데히드를 반응시킴으로써 알코올 26을 만들고, 산화시켜 케톤 27로 만든 후에, 히드라진으로 인다졸 28을 만들고 니트릴을 가수분해하는 것으로써도 제조할 수가 있다.
플루오로벤젠 25를 리튬아릴로 변환하는 알킬리튬으로서는 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등이 사용되고, 필요에 따라서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포라미드 등의 첨가제를 가할 수 있다. 또한, 리튬아미드로서는 예를 들면, 리튬디이소프로필아미드, 리튬2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 등이 사용된다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등이 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 알코올의 산화 및 히드라진 일수화물을 사용한 인다졸환의 폐환을 제조 방법 12에 준하여 행함으로써 화합물 28을 제조할 수 있다. 화합물 28의 니트릴의 가수분해는 산 또는 알칼리를 사용하여 달성된다. 산으로서는 염산, 함수 황산 등을 들 수 있다. 무용매로도 반응할 수 있지만 용매를 사용하는 경우에는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 기타 아세트산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 알칼리로서는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 15
화합물 (I)-b는 제조 방법 12에서 제조된 에스테르 22의 1 위치를 보호하여 화합물 29로 만든 후, 환원하여 알코올 30을 만들고, 술포네이트 또는 할로겐 31로 만든 후에, 시아노 화합물 32, 카르복실산 33으로 변환하여 아미드화하는 것으로 제조할 수 있다. 에스테르 22에 도입하는 1 위치의 보호기로서는 예를 들면, tert- 부틸옥시카르보닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리페닐메틸기, 메톡시메틸기 등을들 수 있다. tert-부틸옥시카르보닐기 및 p-톨루엔술포닐기의 도입은, 염기의 존재하, 에스테르 22와 디-tert-부틸디카르보네이트 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드를 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 트리에틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등이 바람직하다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 피리딘, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 트리페닐메틸기 및 메톡시메틸기의 도입은 염기의 존재하, 에스테르 22와 클로로트리페닐메탄 또는 클로로메틸메틸에테르를 반응시킴으로써 달성된다. 염기는 특별히 한정되는 것은 아니지만 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 수산화 나트륨 등이 바람직하다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 피리딘, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 화합물 29의 에스테르의 환원제로서는 예를 들면, 수소화디-iso-부틸알루미늄, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 알코올 30의 술포네이트로의 변환은 염기의 존재하, 염화술포닐과 반응시킴으로써 달성된다. 염화술포닐로서는 예를 들면, 염화 메탄술포닐, 염화 p-톨루엔술포닐 등을 들 수 있다. 염기는 특별히 한정되는 것은 아니지만 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매나 기타 피리딘, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 반응을 트리에틸아민 존재하, 디클로로메탄 중에서 장시간 행함으로써 클로라이드를 얻을 수 있다. 또한 술포네이트 및 클로라이드는 실온하 아세톤 중에서 약 1.1 당량의 요오드화나트륨과 반응시킴으로써 요오다이드로 변환시킬 수 있다. 니트릴 32는 술포네이트 또는 할로겐화물 31과 시안화나트륨 또는 시안화칼륨을 반응시킴으로써 얻어진다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 니트릴 32의 가수분해는 산을 사용하여 달성된다. 산으로서는 염산, 함수 황산 등을 들 수 있다. 무용매로도 반응할 수 있지만 용매를 사용하는 경우에는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매, 기타 아세트산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다.이 때, 보호기도 동시에 제거된다. 카르복실산 33의 아미드화를 제조 방법 12에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-b를 제조할 수 있다.
제조 방법 16
화합물 30은 제조 방법 12에서 제조된 1 위치가 무보호인 에스테르 22를 환원한 후에, 1 위치를 보호하는 것으로도 제조할 수 있다. 에스테르 22의 환원을 제조 방법 15에 준하여 행함으로써 알코올 34를 제조할 수 있다. 알코올 34의 1 위치로 제조 방법 15에 준하여 보호기를 도입하여 화합물 30을 제조할 수 있다.
제조 방법 17
화합물 (I)-c는, 제조 방법 15에서 제조된 알코올 30을 산화하여 알데히드 35를 만들고, 비티히 반응으로 에스테르 36로 만든 후, 카르복실산 37로 변환하고, 아미드화함으로써 제조할 수 있다. 알코올 30을 산화시키는 산화제로서는 예를 들면, 이산화 망간, 삼산화 황ㆍ피리딘 착체, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 각종 크롬산산화제 등을 사용할 수 있고, 또한 스완 산화, 모파트 산화 등으로 행할 수도 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 알데히드 30에 대한 비티히 반응의 시약으로서는 예를 들면 트리에틸포스포노아세테이트, 디페닐포스포노아세트산에틸, 브롬화트리페닐포스포늄아세트산에틸 등을 들 수 있다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 수소화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 칼륨-tert-부톡시드, 수산화벤질트리메틸암모늄 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 실온이다. 에스테르 36의 가수분해를 제조 방법 12에 준하여 행함으로써 동시에 1 위치의 보호기가 탈보호되고, 카르복실산 37을 제조할 수 있다. 카르복실산 37의 아미드화를 제조 방법 12에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-c를 제조할 수 있다.
제조 방법 18
화합물 (I)-d는 제조 방법 17로 제조된 카르복실산 37을 수소 첨가한 후, 아미드화하는 것으로 제조할 수 있다. 카르복실산 37의 올레핀의 수소 첨가의 시약으로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 팔라듐-탄소, 산화백금, 수산화팔라듐-탄소 등을 들 수 있다. 수소의 압력은 1 내지 5 기압이다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 카르복실산 38의 아미드화를 제조 방법 12에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-d를 제조할 수 있다.
제조 방법 19
화합물 (I)-e는, 화합물 39의 3 위치를 할로겐화하여 화합물 40으로 만들고, 1 위치를 보호하여 화합물 41로 만든 후, 아릴붕소산과 스즈끼 커플링시켜 화합물42를 만들고 환원하여 아닐린 43을 만들고, 아미드화하여 화합물 44로 만든 후, 1 위치의 탈보호를 행함으로써 제조할 수 있다. 화합물 39의 3 위치의 할로겐화 시약으로서는 예를 들면, N-브로모숙시이미드, N-요오도숙신이미드, N-클로로스숙시이미드, 브롬 등이 사용되며, 필요에 따라서 2,2'-아조디이소프로필부티로니트릴, 과산화벤조일 등의 라디칼 개시제를 가할 수 있다. 할로겐화 시약의 사용량은 원료에 대하여 1.05 내지 1.2 당량이다. 용매로서는. 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 화합물 40에 도입하는 1 위치의 보호기로서는 예를 들면, tert-부틸옥시카르보닐기, p-톨루엔술포닐기, 트리페닐메틸기 등을 들 수 있다. tert-부틸옥시카르보닐기 및 p-톨루엔술포닐기의 도입은, 염기의 존재하, 화합물 40과 디-tert-부틸디카르보네이트 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드를 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 트리에틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등이 바람직하다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 피리딘, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 트리페닐메틸기의 도입은, 염기의 존재하, 화합물 40과 클로로트리페닐메탄을 반응시킴으로써 달성된다. 염기는 특별히 한정되는 것은 아니지만 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 수산화 나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 화합물 41의 스즈끼 커플링에 사용하는 아릴붕소산은, 시판되고 있는 것은 구입하고 시판되고 있지 않는 것은 제조 방법 3에 따라서 용이하게 제조할 수가 있다. 아릴붕소산의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 3 당량이다. 사용하는 촉매로서는 예를 들면, 아세트산팔라듐 (II), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 5 몰%이다. 필요에 따라서, 촉매의 2 배몰의 포스핀 배위자, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐포스핀 등을 가할 수 있다. 사용하는 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화칼륨 등을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상은 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 화합물 42의 니트로기를 환원하는 방법으로서는 예를 들면, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 산화 백금, 라니 니켈 등을 촉매로 한 수소 첨가, 기타 염화 주석 (II) 환원,철-염화 암모늄 환원 등이 사용된다. 수소 첨가의 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 수소 첨가의 촉매의 사용량은 원료에 대하여 중량으로 5 ％ 내지 20 ％이다. 수소의 압력은 통상 상압 내지 5 기압이다. 반응 온도는 통상 실온에서부터 용매의 환류 온도이다. 염화 주석 (II) 환원의 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 탄화수소 용매, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 철-염화암모늄 환원의 용매로서는 함수 메탄올, 함수 에탄올 등의 알코올계 용매가 바람직하다. 철의 사용량은 원료에 대하여 3 내지 10 당량이다. 염화암모늄의 사용량은 원료에 대하여 중량으로 10 ％ 내지 20 ％이다. 반응 온도는 통상 용매의 환류 온도이다. 아닐린 43의 아미드화는 카르복실산 및 축합제를 혼합하는 것으로 달성된다. 축합제로서는 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있다. 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등을 첨가할 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 톨루엔 등을 들 수 있다.반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 또한, 아닐린 43의 아미드화는 염기의 존재하에 산 염화물을 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 아미드 44를 탈보호하는 조건은, tert-부틸옥시카르보닐기 및 트리페닐메틸기의 탈보호인 경우는 산으로 용이하게 달성된다. 산으로서는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용된다. 필요에 따라서, 티오페놀, 트리-iso-프로필실란 등의 라디칼 제거제를 가할 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매나 기타 아니솔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 또는 용매의 환류 온도이다. 또한, tert-부틸옥시카르보닐기 및 p-톨루엔술포닐기의 탈보호인 경우는 염기에 의해 용이하게 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 수산화 나트륨수, 수산화 칼륨수 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 실온 또는 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 20
화합물 (I)-e는, 제조 방법 19로 제조된 아닐린 43의 보호기를 제조 방법 19에 준하여 탈보호하여 화합물 45로 만든 후에, 제조 방법 19의 축합제를 사용한 아미드화에 준하여 아미드화함으로써도 제조할 수 있다.
제조 방법 21
아닐린 45는, 제조 방법 19로 제조된 1 위치가 무보호의 니트로체 40에 스틸 커플링을 행하여 화합물 46로 만든 후, 니트로기를 환원하는 것으로써도 제조할 수 있다. 니트로체 40의 스틸 커플링에 사용하는 아릴트리알킬주석은, 시판되고 있는 것은 구입하고, 시판되고 있지 않는 것은 제조 방법 5에 따라서 용이하게 제조할 수가 있다. 아릴트리알킬주석의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 3 당량이다. 사용하는 촉매로서는 예를 들면, 아세트산팔라듐 (II), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 5 몰%이다. 필요에 따라서, 촉매의 2 배몰의 포스핀 배위자, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐포스핀을 가할 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상은 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 니트로체 46의 환원을 제조 방법 19에 준하여 행함으로써 아닐린 45를 제조할 수 있다.
제조 방법 22
화합물 42는, 제조 방법 21로 제조된 화합물 46에 제조 방법 19에 준하여 보호기를 도입하는 것으로도 제조할 수 있다.
제조 방법 23
화합물 (I)-f는, 제조 방법 19로 제조된 아미드 44를 알킬화하여 N-알킬아미드 47로 만든 후, 탈보호하는 것으로 제조할 수 있다. 아미드 44의 알킬화는 염기의 존재하, 할로게노알킬과 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨-tert-부톡시드, 수산화 칼륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 기타 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. N-알킬아미드 47의 탈보호를 제조 방법 19에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-f를 제조할 수 있다.
제조 방법 24
화합물 (I)-g는, 제조 방법 19로 제조된 아닐린 43을 술폰아미드 48로 만든 후, 탈보호하는 것으로 제조할 수 있다. 아닐린 43의 술폰아미드화는, 염기의 존재하 염화술포닐과 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 피리딘 등을 들 수 있다. 염화술포닐의 사용량은 원료에 대하여 1.1 내지 1.5 당량이다. 반응 용매로서는 반응을 저해하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 실온이다. 술폰아미드 48의 탈보호를 제조 방법 19에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-g를 제조할 수 있다.
제조 방법 25
화합물 (I)-g는, 제조 방법 21로 제조된 1 위치가 무보호인 아닐린 45를 제조 방법 24에 준하여 술폰아미드화하는 것으로도 제조할 수 있다.
제조 방법 26
화합물 (I)-h는, 제조 방법 24로 제조된 술폰아미드 48을 알킬화한 후, 탈보호하는 것으로 제조할 수 있다. 술폰아미드 48의 알킬화는 염기의 존재하, 할로게노알킬과 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨-tert-부톡시드, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 기타 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 술폰아미드 49의 탈보호를 제조 방법 19에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-h를 제조할 수 있다.
제조 방법 27
화합물 (I)-i는 인다졸 50을 제조 방법 19에 준하여 할로겐화, 보호기의 도입을 행하여 화합물 52로 만들고, 클로로황산과 반응시켜 염화술포닐 53으로 만들고 술폰아미드 54로 만든 후, 스즈끼 커플링으로 화합물 55로 만들고, 탈보호하는 것으로 제조할 수 있다. 염화술포닐 53은, 할로겐체 52에 1 내지 2 당량의 클로로황산을 반응시킴으로써 얻어진다. 용매는, 반응을 저해하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 실온이다. 염화술포닐 53의 술폰아미드화는, 염기의 존재하에 아민과 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 아민 그 자체를 과잉으로 사용하여 아민 자체를 염기로 할 수도 있지만, 예를 들면 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등을 첨가할 수도 있다. 반응 용매로서는 반응을 저해하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃에서 실온이다. 술폰아미드 54와 아릴붕소산과의 스즈끼 커플링을 제조 방법 19에 준하여 행함으로써 화합물 55를 제조할 수 있고, 화합물 55의 탈보호를 제조 방법 19에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-i를 제조할 수 있다.
제조 방법 28
화합물 (I)-j는, 제조 방법 15로 제조된 할라이드 또는 술포네이트 31을 아지드화하고, 환원하여 아민 57로 만든 후, 탈보호하여 화합물 58로 만들어 아미드화를 행함으로써 제조된다. 아지드 56은 화합물 31과 아지화나트륨 또는 아지화칼륨을 반응시킴으로써 얻어진다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 아지드 56을 환원하는 방법으로서는 예를 들면, 팔라듐-탄산칼슘, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 산화 백금, 라니 니켈 등을 촉매로 한수소 첨가가 사용된다. 수소 첨가의 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 수소 첨가의 촉매의 사용량은 원료에 대하여 중량으로 5 ％ 내지 20 ％이다. 수소의 압력은, 통상 상압이지만 5 기압까지 가압할 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 부터 용매의 환류 온도이다. 아민 57의 1 위치의 탈보호를 제조 방법 3에 준하여 행함으로써 화합물 58을 제조할 수 있고, 화합물 58의 아미드화를 제조 방법 19의 축합제를 사용한 방법에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-j를 제조할 수 있다.
제조 방법 29
제조 방법 28로 얻어지는 화합물 58은, 제조예 14에서 제조할 수 있는 니트릴 28을 환원함으로써도 제조할 수 있다. 환원제로서는 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄 등을 들 수 있다. 필요에 따라서, 삼 염화 알루미늄, 삼불화 붕소, 염화 코발트, 라니 니켈 등의 첨가제를 가할 수 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 30
화합물 (I)-k는 제조 방법 15로 얻어진 술포네이트 내지 할라이드 31을 아민 59로 만든 후, 탈보호하는 것으로 제조할 수 있다. 술포네이트 내지 할라이드 31의 아민화는, 염기의 존재하, 아민과 반응시킴으로써 제조된다. 염기로서는 반응시키는 아민을 과잉으로 사용하여 아민 자체를 염기로 할 수도 있지만, 예를 들면 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨-tert-부톡시드 등의 염기를 첨가할 수도 있다. 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 아민 59의 탈보호를 제조 방법 3에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-k를 제조할 수 있다.
제조 방법 31
화합물 (I)-l은, 제조 방법 15로 얻어진 술포네이트 내지 할라이드 31을 염기 존재하에 알코올과 반응하여 에테르 60으로 만든 후, 탈보호하는 것으로 제조할 수 있다. 술포네이트 내지 할라이드 31의 에테르화의 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨-tert-부톡시드, 산화은 (I) 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 에테르 60의 탈보호를 제조 방법 3에 준하여 행하는 것으로 화합물 (I)-1을 제조할 수 있다.
제조 방법 32
화합물 (I)-m은, 제조 방법 15로 얻어진 알코올 30과 아릴 알코올을 미쯔노부 반응으로 반응시켜 아릴에테르 61로 만든 후, 탈보호하는 것으로 제조할 수 있다. 화합물 61은 알코올 30과 아릴 알코올을, 예를 들면 트리페닐포스핀과, 디에틸아조디카르복실레이트 내지 디이소프로필아조디카르복실레이트 존재하에 반응시킴으로써 제조된다. 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 탄화수소 용매, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 실온이다. 화합물 61의 탈보호를 제조 방법 3에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-m을 제조할 수 있다.
제조 방법 33
화합물 (I)-n은, 제조 방법 19로 얻어진 아닐린 43을, 이소시아네이트와 반응시켜 우레아 62로 만든 후, 탈보호하는 것으로 제조할 수 있다. 아닐린 43의 우레아화의 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 기타 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 우레아 62의 탈보호를 제조 방법 19에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-n을 제조할 수 있다.
제조 방법 34
화합물 (I)-o는, 제조 방법 17로 얻어진 알데히드 35를 알킬리튬, 그리니아 시약, 금속 아릴 또는 금속 할로게노아릴과 반응시켜 알코올 63으로 만들고, 산화하여 케톤 64로 만든 후, 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 알데히드 35에 반응시키는 알킬리튬은 시판중인 것을 구입하였다. 그리니아 시약은 알킬할라이드와 마그네슘을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 금속 아릴 또는 금속 할로게노아릴은 시판중인 것은 구입하고, 시판되고 있지 않는 것은 제조 방법 3에 따라서 용이하게 제조할 수 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 알코올 63을 산화시키는 산화제로서는 예를 들면, 이산화 망간, 삼산화 황ㆍ피리딘 착체, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 각종 크롬산 산화제 등을 사용할 수 있고, 또한 스완 산화, 모파트 산화 등으로 행할 수도 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있고, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 케톤 64의 탈보호를 제조 방법 3에 준하여 행하는 것으로 화합물 (I)-o를 제조할 수 있다.
제조 방법 35
제조 방법 14로 얻어지는 화합물 27은, 플루오로벤젠 65를 리튬아미드 등으로 리튬아릴로 만들고, 아릴알데히드를 반응시킴으로써 알코올 66으로 만들고, 산화시켜 케톤으로 만든 후에, T2를 시아노화함으로써도 제조할 수가 있다.
플루오로벤젠 65를 리튬아릴로 변환하는 리튬아미드로서는 예를 들면, 리튬디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 등이 사용된다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등이 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다. 알코올 66의 산화는 제조 방법 12에 준하여 행함으로써 화합물 67을 제조할 수 있다. 화합물 67을 니트릴 27로 변환하는 시약으로서는 시안화아연, 시안화리튬, 시안화나트륨, 시안화칼륨 등과, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐, 팔라듐디아세테이트 등의 전이 금속 촉매를 사용하고, 경우에 따라서는 요오드화구리 또는 트리페닐포스핀이나 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등의 포스핀 리간드를 촉매량 가하여 반응을 행한다. 사용하는 용매로서는, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 프로피온니트릴, 아세토니트릴 등이 바람직하다. 반응 온도는 80 ℃ 내지 150 ℃의 범위가 바람직하다. 또한, 시안화 구리와 화합물 67을 디메틸포름아미드나 N-메틸피롤리돈 등의 용매 중에서 140 ℃ 내지 200 ℃의 범위에서 반응시킴으로써도 니트릴 27을 제조할 수 있다.
제조 방법 36
제조 방법 12로 얻어지는 카르복실산 23은, 제조 방법 35로 얻어지는 화합물 67을 히드라진으로 인다졸 68로 만든 후, 알킬리튬으로 리튬아릴로 만들고, 이산화탄소와 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
화합물 67과 히드라진 일수화물을 사용하는 인다졸환의 폐환은, 제조 방법 12에 준하여 행함으로써 인다졸 68을 제조할 수 있다. 인다졸 68을 리튬아릴로 변환하는 알킬리튬으로서는 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬 등이 사용되고, 필요에 따라서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포라미드 등의 첨가제를 가할 수 있다.
얻어진 리튬아릴과 탄산 가스 또는 드라이 아이스를 반응시킴으로써 카르복실산 23을 제조할 수 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 기타 벤젠, 톨루엔 등이 바람직하다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 실온이다.
제조 방법 37
제조 방법 19로 얻어지는 아닐린 43은, 제조 방법 12로 얻어지는 카르복실산 23의 1 위치를 보호함으로써 화합물 69로 만든 후, Curtius 전이에 의해 카르바메이트 70으로 만들고, 카르바메이트를 탈보호함으로써도 제조할 수 있다.
1 위치의 보호기 도입은 제조 방법 15에 준하여 행함으로써 화합물 69를 제조할 수 있다. 화합물 69의 Curtius 전이는, 예를 들면 디페닐포스포릴아지드와 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민을 사용하여 이소시아네이트로 만든 후에 알코올과 반응시키거나, 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드 등으로 산 염화물로 만들고, 리튬아지드, 나트륨아지드, 칼륨아지드 등을 사용하여 이소시아네이트로 만든 후에 알코올과 반응시킴으로써 달성된다. 사용하는 알코올은, 특별히 한정되는 것이 아니지만, 벤질 알코올이나 tert-부탄올 등이 특히 바람직하다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있다. 통상 반응 온도는 실온에서부터 용매의 환류 온도이다.
카르바메이트 70의 탈보호는, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐기의 탈보호는 산으로 용이하게 달성된다. 산으로서는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용된다. 필요에 따라서, 티오페놀, 트리-iso-프로필실란 등의 라디칼 제거제를 가할 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 아니솔 등을 들 수 있다. 또한, 벤질옥시카르보닐기의 탈보호는 수소 첨가에 의해 용이하게 달성된다. 수소 첨가의 시약으로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 팔라듐-탄소, 산화 백금, 수산화팔라듐-탄소 등을 들 수 있다. 수소의 압력은 1 내지 5 기압이다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매나 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 기타 아세트산에틸, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 38
제조 방법 19로 얻어지는 아닐린 43은, 제조 방법 36으로 얻어지는 화합물 68의 1 위치를 보호함으로써 화합물 71로 만든 후, T2를 아미노화함으로써도 제조할 수 있다.
화합물 68의 1 위치에의 보호기 도입은, 제조 방법 15에 준하여 행함으로써화합물 71을 제조할 수 있다. 화합물 71의 아미노화에 사용하는 팔라듐 촉매로서는 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐디아세테이트 등이 사용되고, 포스핀 리간드로서는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리(tert-부틸)포스핀 등이 사용되고, 염기로서는 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 탄산세슘 등이 사용된다. 사용하는 암모니아 등가체로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 벤조페논이민이 바람직하다. 얻어진 이민체의 가수분해에 사용하는 산은, 특별히 한정되는 것은 아니지만 희염산, 희황산 등이 사용된다. 반응에 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등이 사용된다. 통상 반응 온도는 실온 내지 120 ℃ 이다.
제조 방법 39
화합물 (I)-e는 제조 방법 19로 얻어지는 화합물 40의 1 위치를 수지에 결합시켜 화합물 72로 만든 후, 아릴붕소산과 스즈끼 커플링시켜 화합물 73으로 만들고, 환원시켜 아닐린 74로 만들고 아미드화하여 화합물 75로 만든 후, 산에 의해 수지로부터 절취함으로써도 제조할 수 있다. 수지를 사용한 합성의 이점으로는 한번에 다검체 합성이 가능하다는 점, 과잉의 시약을 세정 조작으로 제거할 수 있기 때문에, 각 공정에서의 정제 조작이 불필요하다는 점을 들 수 있다. 또한 수지 자체가 보호기의 역할을 하는 것을 들 수 있다. 염기의 존재하, 화합물 40과 수지를 반응시킴으로써 72가 얻어진다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 칼륨-tert-부톡시드, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매로, 또한 수지와의 친화성을 확보할 수 있는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매나 기타 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 화합물 72의 스즈끼 커플링에 사용하는 아릴붕소산은, 시판되고 있는 것은 구입하고, 시판되고 있지 않는 것은 제조 방법 3에 따라서 용이하게 제조할 수가 있다. 아릴붕소산은 과잉으로 사용한다. 촉매로서는 예를 들면, 아세트산팔라듐 (II), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은 아릴붕소산에 대하여 약 5 몰%이다. 필요에 따라서, 촉매의 2 배몰의 포스핀 배위자, 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐포스핀 등을 가할 수 있다. 사용하는 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨. 탄산세슘, 불화칼륨 등을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매로, 또한 수지와의 친화성을 확보할 수 있는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를들면 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상은 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 화합물 73의 니트로기를 환원하는 방법으로서는 예를 들면, 염화주석 (II) 환원, 철-염화암모늄 환원 등이 사용된다. 염화주석 (II) 환원의 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 철-염화암모늄 환원의 용매로서는 함수 메탄올, 함수 에탄올 등의 알코올계 용매가 바람직하다. 철의 사용량은 원료에 대하여 3 내지 10 당량이다. 염화암모늄의 사용량은, 원료에 대하여 중량으로 10 ％ 내지 20 ％이다. 반응 온도는 통상 용매의 환류 온도이다. 아닐린 74의 아미드화는 축합제와 카르복실산을 혼합하는 것으로 달성된다. 축합제로서는 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있다. 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등을 첨가할 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매로, 또한 수지와의 친화성을 확보할 수 있는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 기타 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 화합물 (I)-e의 수지로부터의 절취는 산으로 용이하게 달성된다. 산으로서는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용된다. 필요에 따라서, 아니솔, 티오페놀, 트리-iso-프로필실란 등의 라디칼제거제를 가할 수 있다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있다. 반응 온도는 실온 또는 용매의 환류 온도이다.
제조 방법 40
화합물 (I)-g는, 제조 방법 39로 얻어지는 아닐린 74을 술폰아미드 76으로 만든 후, 산으로 수지로부터의 절취를 행함으로써도 제조할 수 있다. 아닐린 74의 술폰아미드화는, 염기의 존재하에 염화술포닐과 반응시킴으로써 달성된다. 염기로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 염화술포닐에 대하여 0.9 내지 1.1 당량이다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매로, 또한 수지와의 친화성을 확보할 수 있는 용매이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 기타 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 실온이다. 수지로부터의 절취를 제조 방법 39에 준하여 행함으로써 화합물 (I)-9를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 제조에 있어서의 원료 화합물은, 염이나 수화물을 형성하고 있을 수도 있고, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되는 것이 아니다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 (I)이 유리체로서 얻어지는 경우, 상기한 화합물 (I)이 형성할 수 있는 염의 상태로 통상법에 따라서 변환할 수가 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 (I)에 대해서 얻어지는 여러가지 이성체 (예를 들면, 기하 이성체, 부제 탄소에 기초한 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등)은 통상의 분리 수단, 예를 들면 재결정, 디아스테레오머염법, 효소 분할법, 각종 크로마토그래피 (예를 들면, 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)을 이용함으로써 정제하여 단리할 수가 있다.
본원 명세서에 있어서의 「염」이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만 바람직하게는 할로겐화 수소산염 (예를 들면, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염 (예를 들면, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르복실산염 (예를 들면, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 시트르산염 등), 유기 술폰산염 (예를 들면, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 캄파술폰산염 등), 아미노산염 (예를 들면, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염 (마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있고, 해당 「약리학적으로 허용될 수 있는 염」으로서 보다 바람직하게는 염산염, 옥살산염, 트리플루오로아세트산염 등이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물은, 관용되는 방법에 의해 제제화할 수 있고, 바람직한 제형으로서는 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 시럽제, 트로치제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제 등을 들 수 있다. 제제화에는 통상 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수가 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 사용되는 성분을 배합하여 통상법에 의해 제제화할 수 있다. 이러한 성분으로서는 예를 들면, (1) 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유; (2) 유동 파라핀, 스쿠알란, 고형 파라핀 등의 탄화수소; (3) 미리스트산옥틸도데실, 미리스트산이소프로필 등의 에스테르유; (4) 세트스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등의 고급 알코올; (5) 실리콘 수지; (6) 실리콘 오일; (7) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌블럭 공중합체 등의 계면활성제; (8) 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; (9) 에탄올, 이소프로판올 등의 저속 알코올; (10) 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; (11) 글루코오스, 자당 등의 당; (12) 무수 규산, 규산 알루미늄마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기 분체; (13) 정제수 등을 들 수 있다.
1) 부형제로서는 예를 들면, 젖당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등; 2) 결합제로서는 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 세락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜ㆍ폴리옥시에틸렌ㆍ블럭 중합체, 메글루민, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등; 3) 붕괴제로서는 예를 들면, 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스ㆍ칼슘 등; 4) 활택제로서는 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등; 5) 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면, 어떠한 것일 수도 있고; 6) 교미 교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하 오일, 용뇌, 계피 분말 등; 7) 항산화제로서는 아스코르빈산, α-토코페롤 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 각각 사용된다.
1) 경구 제제는, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염에 부형제, 또한 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 가한 후, 통상법에 따라 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 한다. 2) 정제ㆍ과립제인 경우에는, 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것도 물론 상관 없다. 3) 시럽제, 주사용 제제, 점안제 등의 액제인 경우는 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라서 용해 보조제, 안정화제, 완충제, 현탁화제, 항산화제 등을 가하여 통상법에 따라 제제화한다. 이 액제인 경우, 동결 건조물로 할 수도 있고, 또한 주사제는 정맥, 피하, 근육 내에 투여할 수가 있다. 현탁화제에 있어서의 바람직한 예로서는 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트 분말, 카르복시메탈셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등; 용해 보조제에 있어서의 바람직한 예로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등; 안정화제에 있어서의 바람직한 예로서는, 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르 등; 보존제에 있어서의 바람직한 예로서는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다. 또한, 4) 외용제인 경우는, 특별히 제법이 한정되지 않고, 통상법에 따라 제조할 수가 있다. 사용하는 기제 원료로서는 의약품, 의약 부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 사용할 수 있고, 예를 들면 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 필요에 따라 pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부 방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 분화 유도 작용을 갖는 성분, 혈류 촉진제, 살균제, 소염제, 세포 부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질 용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다.
본 발명에 따른 의약의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태ㆍ염의 종류, 약제에 대한 감수성의 차이, 질환의 구체적인 종류 등에 따라서 다르지만, 통상 성인인 경우는 1 일 당 경구 투여로 약 30 ㎍ 내지 1000 mg, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 내지 100 mg을, 주사 투여로 약 1 내지 3000 ㎍/kg, 바람직하게는 3 내지 1000 ㎍/kg을, 각각 1회 또는 수회로 나누어서 투여한다.
본 발명에 의해, 신규한 인다졸 화합물을 제공할 수가 있다. 본 발명에 따른 화합물 (I) 또는 그의 염은, c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 (JNK), 특히 JNK 3에 대하여 우수한 저해 작용을 갖는다. 따라서 본 발명에 따른 화합물 (I) 또는 그의 염 및 이들을 포함하여 이루어지는 의약 조성물은 면역성 질환, 염증성 질환 및(또는) 신경 변성 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하고, 특히 급성 신경 변성 질환 (예를 들면, 뇌혈관 장해 급성기, 두부 외상, 척수 손상, 저산소에 의한 신경 장해, 저혈당에 의한 신경 장해 등), 만성 신경 변성 질환 (예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 척수 소뇌 변성증 등), 간질, 간성 뇌증, 말초 신경 장해, 파킨슨 증후군, 경성 마비, 통증, 신경통, 감염성 뇌척수염, 뇌혈관성 치매, 수막염에 의한 치매 또는 신경 증상 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
이하에 나타내는 제조예, 실시예 및 시험예는 예시적인 것으로서, 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 경우에도 이하의 구체적인 예로 제한되는 것이 아니다. 당업자는 이하에 나타내는 실시예 뿐만 아니라 본원 명세서에 따른 특허 청구의 범위에 여러가지 변경을 가하여 본 발명을 최대한으로 실시할 수가 있고, 이러한 변경은 본원 명세서에 따른 특허 청구의 범위에 포함되는 것이다.
제조예 I-1-a
4-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]벤조니트릴
질소 분위기하, 빙냉하에 N,N-디이소프로필아민 1.1 g의 테트라히드로푸란 200 ㎖ 용액에 1.56 M n-부틸리튬의 헥산 용액 76.3 ㎖를 가하여 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. -78 ℃로 냉각 후, 4-플루오로벤조니트릴 12.1 g의 테트라히드로푸란 40 ㎖ 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 45 분간 교반한 후, 3-플루오로벤즈알데히드 10.6 ㎖를 적하하였다. 동일 온도에서 25 분간 교반 후, 포화 염화암모늄수를 가하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸 150 ㎖를 가하여 1 규정 염산, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=3:97 내지 1:19)로 정제 분리하고 얻어진 결정을 디이소프로필에테르-헥산에 의해 재결정하여 표기 화합물 12.7 g을 담황색 침상 결정으로서 얻었다.
제조예 I-1-b
3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴
4-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]벤조니트릴 12.5 g의 염화메틸렌 200 ㎖ 용액에 활성화 이산화망간 43.8 g을 가하여 실온에서 10 시간, 또한35 ℃에서 9 시간 교반한 후, 이산화망간을 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 테트라히드로푸란 25 ㎖ 및 메탄올 25 ㎖에 용해하여 히드라진 일수화물 12 ㎖를 가하여 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액에 물 150 ㎖를 가하여 빙냉 후, 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 결정을 감압하에서 건조하여 표기 화합물 11.6 g을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-1-c
3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산
3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴 10.0 g에 빙초산 50 ㎖, 물 15 ㎖, 농황산 12 ㎖를 차례로 가하고, 110 ℃에서 6.5 시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 얼음 물 150 ㎖를 가하여 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 얻어진 결정을 감압하에서 건조하여 표기 화합물 10.7 g을 살색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-2-a
3-(3-플루오로페닐)-1H-7-인다졸카르보니트릴
제조예 I-1a 내지 b의 방법에 준하여 2-플루오로벤조니트릴 2.42 g으로부터표기 화합물 637 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-2-b
3-(3-플루오로페닐)-1H-7-인다졸카르복실산
제조예 I-1-c의 방법에 준하여 3-(3-플루오로페닐)-1H-7-인다졸카르보니트릴 593 mg으로부터 표기 화합물 637 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-3-a
3-플루오로-2-(1,1,1-트리메틸실릴)벤조니트릴
질소 분위기하, -30 ℃하에서, N,N-디이소프로필아민 5.57 g의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에 1.59 M n-부틸리튬의 헥산 용액 33 ㎖를 가하여 동일 온도에서 25 분간 교반하였다. -78 ℃로 냉각 후, 3-플루오로벤조니트릴 6.06 g의 테트라히드로푸란 9 ㎖ 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 클로로트리메틸실란 12.7 ㎖를 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반 후, 포화 염화암모늄수를 가하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸 130 ㎖를 가하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기층을 실리카 패드로 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산)으로 정제 분리하여 표기 화합물 6.93 g을 담청색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-3-b
3-플루오로-4-[(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-2-(1,1,1-트리메틸실릴)벤조니트릴
질소 분위기하, 빙냉하에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1.61 g의 테트라히드로푸란 20 ㎖ 용액에 1.56 M n-부틸리튬의 헥산 용액 7.0 ㎖를 가하여 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. -78 ℃로 냉각 후, 3-플루오로-2-(1,1,1-트리메틸실릴)벤조니트릴 2.0 g의 테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 55 분간 교반한 후, 3-플루오로벤즈알데히드 1.10 ㎖를 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반 후, 빙초산 1.5 ㎖를 가하여 실온으로 되돌렸다. 물 40 ㎖를 가한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을, 1규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:9)로 정제 분리하여 표기 화합물 1.35 g을, 고점성의 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-3-c
3-(3-플루오로페닐)-1H-6-인다졸카르보니트릴
3-플루오로-4-[(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-2-(1,1,1-트리메틸실릴)벤조니트릴 1.35 g의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액에 활성화 이산화망간 4.5 g을 가하여 실온에서 5 일간 교반한 후, 이산화망간을 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 테트라히드로푸란 5 ㎖ 및 메탄올 5 ㎖에 용해하고, 히드라진 일수화물 1.0 ㎖를 가하여 실온에서 1 일간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류 제거 후, 석출한 결정을 디이소프로필에테르로 현탁시켜 표기 화합물 62 mg을 담황색 결정으로서 얻었다. 모액을 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=1:9)으로 정제 분리하여 표기 화합물 30 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-3-d
3-(3-플루오로페닐)-1H-6-인다졸카르복실산
3-(3-플루오로페닐)-1H-6-인다졸카르보니트릴 92 mg에 빙초산 1 ㎖, 물 0.5 ㎖, 농황산 0.4 ㎖를 차례로 가하여 110 ℃에서 6 시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 아세트산에틸 35 ㎖를 가하여 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 94 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-4-a
[5-(디메톡시메틸)-2-플루오로페닐](3-플루오로페닐)
메탄올
3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 21.6 g을 오르토포름산메틸 50 ㎖와 메탄올 50 ㎖의 혼합 용액에 용해하고, p-톨루엔술폰산 일수화물 0.2 g을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 24.3 g을 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 건조 테트라히드로푸란 150 ㎖에 용해하여 질소 분위기하 -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (2.5 M 헥산 용액) 59 ㎖를 가하였다. 30 분교반 후, 3-플루오로벤즈알데히드 12.7 ㎖를 가하여 실온으로 승온하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:15)로 정제 분리하여 표기 화합물 24.3 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-4-b
[5-(디메톡시메틸)-2-플루오로페닐](3-플루오로페닐)메탄온
[5-(디메톡시메틸)-2-플루오로페닐](3-플루오로페닐)메탄올 24.3 g, 트리에틸아민 27.6 ㎖를 디클로로메탄 80 ㎖와 디메틸술폭시드 80 ㎖의 혼합 용액에 용해하고, 빙냉하에서 삼산화 황ㆍ피리딘 착체 26.3 g의 디메틸술폭시드 30 ㎖의 현탁액을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감암하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:15)로 정제 분리하여 표기 화합물 18.7 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-4-c
표기 화합물은 이하에 나타내는 다른 방법에 의한 합성도 실시하였다. [5-(디메톡시메틸)-2-플루오로페닐](3-플루오로페닐)메탄올 2.0 g을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해하고, 이산화망간 5 g을 가하여 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하여 용매를 감압하 증류 제거하고 2.0 g의 표기 화합물을 얻었다.
제조예 I-4-d
메틸 4-플루오로-3-(3-플루오로벤조일)벤조에이트
[5-(디메톡시메틸)-2-플루오로페닐](3-플루오로페닐)메탄온 18.7 g을 테트라히드로푸란 100 ㎖에 용해하고, 5 N 염산 5 ㎖를 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 4-플루오로-3-(3-플루오로벤조일)벤즈알데히드 15.8 g을 무색 유상물로서 얻었다. 이 화합물 13.8 g을 디메틸술폭시드 50 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 아염소산나트륨 15.2 g의 50 ㎖ 수용액을 1 시간 동안 적하하였다. 반응액에 희염산을 가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 디이소프로필에테르로 여과하고, 4-플루오로-3-(3-플루오로벤조일)벤조산 12.9 g을 무색 고체로서 얻었다. 이 화합물 11.1 g을 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 5.8 g, 요오드화메틸 2.9 ㎖를 가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:15)로 정제 분리하여 표기 화합물 11.5 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-4-e
메틸 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트
메틸 4-플루오로-3-(3-플루오로벤조일)벤조에이트 11.5 g을 에탄올 40 ㎖에 용해하고, 히드라진 일수화물 2.4 ㎖를 반응액에 가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 2N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 헥산-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 표기 화합물 7.0 g을 무색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-4-f
3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트 2.7 g을 사용하여 제조예 I-5-b에 따라 표기 화합물 2.1 g을 무색 분말로서 얻었다.
1H-NMR은 제조예 I-1-c의 화합물의 그것과 일치하였다.
제조예 I-5-a
메틸 3-(2-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-4-a에서 제조한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 3.7 g과 2-플루오로벤즈알데히드 1.73 ㎖를 출발 원료로 하여 상술한 제조예 I-4-a, c 내지 e에 따라서 표기 화합물 1.9 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-5-b
3-(2-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(2-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트 1.6 g을 메탄올-테트라히드로푸란 (1:1) 혼합 용매 15 ㎖에 용해하여 5N 수산화 나트륨 수용액 2 ㎖를 가하여 70 ℃에서 6 시간 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 반응액에 희염산을 가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물 1.5 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-6-a
메틸 3-(2-피리딜)-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-4-a에서 제조한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 3.7 g과 2-피리딘카르복시알데히드 1.6 ㎖를 출발 원료로 하여 상술한 제조예 I-4-a, c내지 e에 따라서 표기 화합물 1.0 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-6-b
3-(2-피리딜)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(2-피리딜)-1H-5-인다졸카르복실레이트 1.0 g을 사용하여 제조예 I-5-b에 따라서 표기 화합물 0.8 g을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 I-7-a
메틸 3-(3-피리딜)-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-4-a에서 제조한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 6.5 g과 3-피리딘카르복시알데히드 2.7 ㎖를 출발 원료로 하여 상술한 제조예 I-4-a, c 내지 e에 따라서 표기 화합물 0.88 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-7-b
3-(3-피리딜)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(3-피리딜)-1H-5-인다졸카르복실레이트 0.88 g을 사용하여 제조예 I-5-b에 따라서 표기 화합물 0.66 g을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 I-8-a
메틸 3-(2-메톡시페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-4-a에서 제조한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 3.7 g과 o-아니스알데히드 2.0 ㎖를 출발 원료로 하여 상술한 제조예 I-4-a, c 내지 e에 따라서 표기 화합물 2.2 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-8-b
3-(2-메톡시페닐)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(2-메톡시페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트 2.2 g을 사용하여 제조예 I-5-b에 따라서 표기 화합물 2.1 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-9-a
메틸 3-(2-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-4-a에서 제조한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 3.7g과 2-퀴놀린카르복시알데히드 2.4 g을 출발 원료로 하여 상술한 제조예 I-4-a, c 내지 e에 따라서 표기 화합물 1.3 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-9-b
3-(2-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(2-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복실레이트 1.3 g을 사용하여 제조예 I-5-b에 따라서 표기 화합물 1.1 g을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 I-1O-a
메틸 3-(3-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-4-a에서 제조한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 4.98 g과 3-퀴놀린카르복시알데히드 3.14 g을 출발 원료로 하여 상술한 제조예 I-4-a, c 내지 e에 따라서 표기 화합물 2.1 g을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 I-10-b
3-(3-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(3-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복실레이트 2.1 g을 사용하여 제조예 I-5-b에 따라서 표기 화합물 1.9 g을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 I-11-a
메틸 3-(4-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-4-a에서 제조한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 4.98 g과 4-퀴놀린카르복시알데히드 3.14 g을 출발 원료로 하여 상술한 제조예 I-4-a, c 내지 e에 따라서 표기 화합물 2.00 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-11-b
3-(4-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(4-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복실레이트 2.0 g을 사용하여 제조예 I-5-b에 따라서 표기 화합물 1.8 g을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 I-12-a
메틸 3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-4-a에서 제조한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 7.50 g과 2-나프틸알데히드 5.20 g을 출발 원료로 하여 상술한 제조예 I-4-a, c 내지 e에 따라서 표기 화합물 5.70 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-12-b
3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(2-나프틸)-1H-인다졸-5-카르복실레이트 1.0 g을 사용하여 제조예 I-5-b의 방법에 따라서 표기 화합물 0.9 g을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-13-a
5-(디메톡시메틸)-2-플루오로벤즈알데히드
제조예 I-4-a에서 제조한 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드디메틸아세탈 2.49 g을 건조 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 질소 분위기하 -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (1.56 M 헥산 용액) 8.5 ㎖를 가하였다. 30 분 교반 후, N,N-디메틸포름아미드 1.0 ㎖를 가하여 실온으로 승온하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:12.5)로 정제 분리하여 표기 화합물 1.35 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-13-b
1,3-벤조티아졸-2-일[5-(디메톡시메틸)-2-플루오로페닐]메탄올
벤조티아졸 1.08 g을 건조 테트라히드로푸란 15 ㎖에 용해하고 질소 분위기하 -78 ℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (1.56 M 헥산 용액) 6.4 ㎖을 가하였다. 5 분 교반 후, 5-(디메톡시메틸)-2-플루오로벤즈알데히드 1.35 g의 건조 테트라히드로푸란 용액 8 ㎖를 반응액에 가하여 10 분 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=3:7)로 정제 분리하여 표기 화합물 1.8 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-13-c
메틸 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1H-5-인다졸카르복실레이트
1,3-벤조티아졸-2-일[5-(디메톡시메틸)-2-플루오로페닐]메탄올 1.8 g을 출발 원료로 하여 상술한 제조예 I-4-c 내지 e에 따라서 표기 화합물 1.05 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-13-d
3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1H-5-인다졸카르복실레이트 1.2 g을 사용하여 제조예 I-5-b에 따라서 표기 화합물 0.95 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-14-a
3-브로모-1H-5-인다졸카르보니트릴
실온하, 화합물 1H-5-인다졸카르보니트릴 300 mg[4-플루오로벤조니트릴로부터 문헌에 따라서 합성, Tetrahedron Lett., 33, 7499 (1992) 및 Synthetic commun., 27, 1199 (1997)]의 디메틸포름아미드 3 ㎖ 용액에, N-브로모숙신이미드 392 mg을 가하여 동일 온도에서 1 일간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸 25 ㎖를 가하여 반포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 440 mg을 담홍색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-14-b
tert-부틸 3-브로모-5-시아노-1H-1-인다졸카르복실레이트
실온하, 3-브로모-1H-5-인다졸카르보니트릴 6.25 g의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에, 이탄산 디-tert-부틸 6.76 g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 516 mg을 가하여 동일 온도에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸 220 ㎖를 가하여 희염산, 물, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 8.69 g을 담홍색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-14-c
3-(4-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴
tert-부틸 3-브로모-5-시아노-1H-1-인다졸카르복실레이트 2.0 g의 테트라히드로푸란 30 ㎖ 용액에 팔라듐 (II) 아세테이트 70 mg, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 218 mg, 불화칼륨 1.19 g, 4-플루오로페닐붕소산 1.30 g을 가하여 50 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸 40 ㎖를 가하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 염화메틸렌 25 ㎖에 용해하여 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸 40 ㎖를 가하여 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=1:19-1:9)으로 정제 분리하여 표기 화합물 1.09 g을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-14-d
3-(4-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산
3-(4-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴 1.0 g에 물 5 ㎖, 농황산 4 ㎖, 빙초산 4 ㎖를 가하여 3 시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응액에 얼음 냉수 25 ㎖를 가하여 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 여과하여 얻은 결정을 아세트산에틸 250 ㎖에 용해하고 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기층을 실리카 겔 패드에 통과시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 968 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-15-a
3-(3-클로로페닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴
제조예 I-14-c의 방법에 준하여 제조예 I-14-b에서 제조한 tert-부틸 3-브로모-5-시아노-1H-1-인다졸카르복실레이트 2.0 g과 3-클로로페닐붕소산 1.46 g으로부터 표기 화합물 137 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-15-b
3-(3-클로로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 I-l4-d의 방법에 준하여 3-(3-클로로페닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴 135 mg으로부터, 표기 화합물 115 mg을 살색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-16-a
3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-5-인다졸카르보니트릴
제조예 I-14-c의 방법에 준하여 제조예 I-14-b에서 제조한 tert-부틸 3-브로모-5-시아노-1H-1-인다졸카르복실레이트 500 mg과 3-트리플루오로메틸페닐붕소산 442 mg으로부터, 표기 화합물 58 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-16-b
3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 I-14-d의 방법에 준하여 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-5-인다졸카르보니트릴 57 mg으로부터 표기 화합물 54 mg을 살색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-17-a
3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸카르보니트릴
제조예 I-14-b에서 제조한 tert-부틸 3-브로모-5-시아노-1H-1-인다졸카르복실레이트 600 mg의 테트라히드로푸란 9 ㎖ 용액에, 팔라듐 (II) 아세테이트 21 mg, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 57 mg, 불화 칼륨 357 mg, 2-벤조[b]티오펜붕소산 498 mg을 가하여 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 염화메틸렌 2 ㎖에 용해하여 트리플루오로아세트산 4 ㎖를 가하여 실온에서 1 일간교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸 50 ㎖를 가하여 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=1:19)로 정제 분리하여 표기 화합물 294 mg을, 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-17-b
3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸카르복실산
3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸카르보니트릴 288 mg에 빙초산 3 ㎖, 물 1㎖, 농황산 0.8 ㎖를 가하여 110 ℃에서 4 시간 교반하였다. 방냉 후, 아세트산에틸 120 ㎖를 가하고 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기층을 실리카 겔 패드에 통과시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 307 mg을 황토색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-18-a
3-(3-메톡시페닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴
제조예 I-17-a의 방법에 준하여 제조예 I-14-b에서 제조한 tert-부틸 3-브로모-5-시아노-1H-1-인다졸카르복실레이트 200 mg과, 3-메톡시페닐붕소산 142 mg으로부터, 표기 화합물 66 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-18-b
3-(3-메톡시페닐)-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 I-17-b의 방법에 준하여 3-(3-메톡시페닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴 65 mg으로부터, 표기 화합물 14 mg을 주황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-19-a
3-벤조[b]티오펜-3-일-1H-5-인다졸카르보니트릴
제조예 I-17-a의 방법에 준하여 제조예 I-14-b에서 제조한 tert-부틸 3-브로모-5-시아노-1H-1-인다졸카르복실레이트 500 mg과, 3-벤조[b]티오펜붕소산 415 mg으로부터 표기 화합물 303 mg을 담갈색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-19-b
3-벤조[b]티오펜-3-일-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 I-17-b의 방법에 준하여 3-벤조[b]티오펜-3-일-1H-5-인다졸카르보니트릴 300 mg으로부터 표기 화합물 301 mg을 적색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-20-a
3-(5-아세틸-2-티에닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴
제조예 I-17-a의 방법에 준하여 제조예 I-14-b에서 제조한 tert-부틸 3-브로모-5-시아노-1H-1-인다졸카르복실레이트 500 mg과, 5-아세틸-2-티오펜붕소산 528 mg으로부터 표기 화합물 94 mg을 녹색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-20-b
3-(5-아세틸-2-티에닐)-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 I-17-b의 방법에 준하여 3-(5-아세틸-2-티에닐)-1H-5-인다졸카르보니트릴 94 mg으로부터 표기 화합물 85 mg을 황토색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-21-a
1H-5-인다졸카르복실산
제조예 I-14-a에서 사용한 1H-5-인다졸카르보니트릴 867 mg에, 빙초산 8 ㎖,물 2.5 ㎖, 농황산 2 ㎖를 가하여 110 ℃에서 10 시간 교반하였다. 방냉 후, 물 50 ㎖를 가하여 석출한 결정을 여과하여 얻은 후, 감압하에서 건조하여 표기 화합물 911 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-21-b
메틸 1H-5-인다졸카르복실레이트
빙냉하, 1H-5-인다졸카르복실산 910 mg의 테트라히드로푸란 6O ㎖ 용액에, 과잉의 디아조메탄의 디에틸에테르 용액을 가하여 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸 50 ㎖를 가하고, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 923 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-21-c
1-(tert-부틸) 5-메틸 3-브로모-1H-1,5-인다졸디카르복실레이트
제조예 I-14-a, b의 방법에 준하여 메틸 1H-5-인다졸카르복실레이트 923 mg으로부터 표기 화합물 1.43 g을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-21-d
메틸 3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-17-a의 방법에 준하여 1-(tert-부틸) 5-메틸3-브로모-1H-1,5-인다졸디카르복실레이트 700 mg과, 2-벤조[b]푸란붕소산 479 mg으로부터 표기 화합물 281 mg을 담록색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-21-e
3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸카르복실산
메틸 3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸카르복실레이트 275 mg의 메탄올 3 ㎖-테트라히드로푸란 3 ㎖ 용액에, 5 규정 수산화 나트륨 수용액 1.5 ㎖를 가하여 실온에서 5 일간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 1 규정 염산 9 ㎖를 가하여 아세트산에틸 200 ㎖로 추출하였다. 유기층을, 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 320 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-22-a
메틸 3-(3-아세틸페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-17-a의 방법에 준하여 제조예 I-21-c에서 제조한 1-(tert-부틸) 5-메틸3-브로모-1H-1,5-인다졸디카르복실레이트 355 mg과, 3-아세틸페닐붕소산 246 mg으로부터 표기 화합물 92 mg을 담갈색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-22-b
3-(3-아세틸페닐)-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 I-21-e의 방법에 준하여 메틸 3-(3-아세틸페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트 91 mg으로부터 표기 화합물 83 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-23-a
3-페닐-1H-5-인다졸카르보니트릴
제조예 I-14-b에서 제조한 tert-부틸 3-브로모-5-시아노-1H-1-인다졸카르복실레이트 300 mg의 디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액에, 트리-n-부틸(페닐)주석 376 mg, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) 54 mg을 가하여 150 ℃에서 45 분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸 1.5 ㎖에 용해한 후, 실리카 겔 1.5 g에 흡착시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=3:97 내지 1:19)로 정제 분리하고 얻어진 비결정성 분말을 디이소프로필에테르로 결정화하여 표기 화합물 117 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-23-b
3-페닐-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 I-17-b의 방법에 준하여 3-페닐-1H-5-인다졸카르보니트릴 116 mg으로부터 표기 화합물 110 mg을 담홍색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-24-a
tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1-인다졸카르복실레이트
빙냉하, 실시예 I-1-c에서 제조한 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 10.66 g의 테트라히드로푸란 270 ㎖ 용액에, 수소화리튬알루미늄 2.96 g을 가하여 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 7 시간 가열 환류하였다. 다시 빙냉 후, 수소화리튬알루미늄 0.99 g을 추가하고, 2 시간 더 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하고 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후, 1 규정 염산 200 ㎖를 가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기층을 실리카 겔 패드에 통과시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 결정을, 테트라히드로푸란 70 ㎖에 용해 후, 디-tert-부틸디카르보네이트 7.9 g 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 0.44 g을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 250 ㎖를 가하여 1 규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거 후, 아세트산에틸-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 표기 화합물 7.44 g을 백색 침상 결정으로서 얻었다. 모액을 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=1:9)로 정제 분리하여 표기 화합물 1.82 g을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-24-b
tert-부틸 5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트
빙냉하, tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1-인다졸카르복실레이트 3.0 g의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 1.6 ㎖, 염화메탄술포닐 0.78 ㎖를 가하여 실온에서 1 일간 교반하였다. 반응액에, 아세트산에틸 180 ㎖를가한 후, 물, 1 규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔)으로 정제 분리하여 표기 화합물 2.74 g을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-24-c
2-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]아세토니트릴
tert-부틸 5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 1.0 g의 디메틸술폭시드 5 ㎖ 용액에 시안화나트륨 204 mg을 가하여 실온에서 50 분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 50 ㎖를 가하고 물로 세정한 후, 수층을 디에틸에테르로 재추출하였다. 합한 유기층을, 물 (2 회), 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸: 톨루엔=1:9)으로 정제 분리하고 디에틸에테르-디이소프로필에테르로 현탁시켜 표기 화합물 62 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-24-d
2-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]아세트산
2-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]아세토니트릴 50 mg을 물 0.5 ㎖, 농황산 0.4 ㎖에 현탁하여 95 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 20 ㎖를 가하고 물 (2 회), 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 48 mg을 담홍색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-25-a
tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-포르밀-1H-1-인다졸카르복실레이트
제조예 I-24-a에서 제조한 tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-1-인다졸카르복실레이트 1.7 g을 제조예 I-4-b와 동일한 처리에 의해 산화하여 표기 화합물 1.5 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-25-b
에틸(E)-3-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-프로페노에이트
디에틸포스포노아세트산에틸 0.11 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 용액 5 ㎖에, 빙냉하에서 수소화나트륨 (60 ％ 유성) 20 mg을 가하여 15 분 교반하였다. 반응액에 tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-포르밀-1H-1-인다졸카르복실레이트 150 mg의 N,N-디메틸포름아미드 용액 1 ㎖를 가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에물을 가하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:10)으로 정제 분리하여 tert-부틸 5-[(E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐]-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 0.16 g을 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 2 ㎖에 용해하고, 5 규정 염산 0.1 ㎖를 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물 0.14 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-25-c
(E)-3-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-프로펜산
에틸 (E)-3-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-프로페노에이트 0.16 g의 메탄올 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액 1 ㎖를 반응액에 가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 희염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 90 mg을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-26-a
3-브로모-5-니트로-1H-인다졸
5-니트로-1H-인다졸 12.4 g의 사염화탄소 용액 100 ㎖에 N-브로모숙신이미드 16.2 g, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 0.62 g을 가하여 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고 얻어진 결정을 여과하고 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 24.0 g을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 I-26-b
tert-부틸 3-브로모-5-니트로-1H-1-인다졸카르복실레이트
3-브로모-5-니트로-1H-인다졸 24.0 g, 4-(디메틸아미노)피리딘 12.2 g의 테트라히드로푸란 용액 50 ㎖에, 실온에서 탄산 디-tert-부틸 23 ㎖를 적하하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 물을 가하여 희염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:10)으로 정제 분리하여 표기 화합물 20.5 g을 무색 침상 결정으로서 얻었다.
제조예 I-26-c
tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-니트로-1H-1-인다졸카르복실레이트
tert-부틸 3-브로모-5-니트로-1H-1-인다졸카르복실레이트 4.5 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 20 ㎖에 3-플루오로페닐붕소산 2.8 g, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 0.16 g, 아세트산팔라듐 60 mg, 불화칼륨 2.31 g을 가하고, 50 ℃에서 2 일간 가열하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:15)으로 정제 분리 후, 디이소프로필에테르-헥산으로 재결정하고 표기 화합물 2.2 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 I-26-d
tert-부틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트
tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-니트로-1H-1-인다졸카르복실레이트 180 mg의 테트라히드로푸란 용액 10 ㎖에 팔라듐 (5 ％) 탄소 100 mg을 가하여 수소 분위기하, 상압 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하여 용매를감압하 증류 제거하여 표기 화합물 184 mg을 담갈색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-27-a
3-브로모-6-니트로-1H-인다졸
실온하, 6-니트로-1H-인다졸 5.0 g의 디메틸포름아미드 50 ㎖ 용액에, N-브로모숙시이미드 5.73 g을 가하여 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸 250 ㎖를 가하여 반포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 유기층을 실리카 겔 패드로 여과후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 얻어진 결정을 톨루엔으로 현탁시켜 표기 화합물 6.59 g을 담갈색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-27-b
3-(3-플루오로페닐)-6-니트로-1H-인다졸
3-브로모-6-니트로-1H-인다졸 1.0 g의 N-메틸피롤리돈 10 ㎖ 용액에 (3-플루오로페닐)트리-n-부틸 주석 2.0 g, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) 480 mg을 가하여 180 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 60 ㎖를 가하여 물 (2 회), 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=1:49)로 정제 분리하여 표기 화합물 302 mg을 주황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-27-c
3-(3-플루오로페닐)-1H-6-인다졸아민
3-(3-플루오로페닐)-6-니트로-1H-인다졸 300 mg의 메탄올 5 ㎖-아세트산에틸 2.5 ㎖ 용액에 20 ％ 수산화팔라듐-탄소 (50 ％ 물 함유품) 60 mg을 가하여 실온하 상압으로 7.5 시간 수소 첨가하였다. 반응액에 아세트산에틸 2.5 ㎖를 가한 후, 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 조 생성물을 아세트산에틸-디이소프로필에테르로 현탁시켜 표기 화합물 142 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-28-a
3-(3-플루오로페닐)-7-니트로-1H-인다졸
제조예 I-27-a, b의 방법에 준하여 7-니트로-1H-인다졸 1.13 g을 출발 원료로 하여 표기 화합물 64 mg을 보라색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-28-b
3-(3-플루오로페닐)-1H-7-인다졸아민
제조예 I-27-c의 방법에 준하여 3-(3-플루오로페닐)-7-니트로-1H-인다졸 63 mg을 출발 원료로 하여 표기 화합물 57 mg을 보라색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-29-a
tert-부틸 3-(2-브로모아세틸)-5-니트로-1H-1-인다졸카르복실레이트
제조예 I-26-b에서 제조한 tert-부틸 3-브로모-5-니트로-1H-1-인다졸카르복실레이트 3.0 g의 톨루엔 용액 20 ㎖에, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 3.2 ㎖ 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) 620 mg을 가하여 질소 분위기하 100 ℃에서 6 시간 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여 감압하 용매를 증류 제거하여 테트라히드로푸란 20 ㎖를 잔사에 가하고, N-브로모숙신이미드 1.56 g을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:7)로 정제 분리하여 표기 화합물 0.9 g을 무색 침상 결정으로서 얻었다.
제조예 I-29-b
tert-부틸 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-니트로-1H-1-인다졸카르복실레이트
tert-부틸 3-(2-브로모아세틸)-5-니트로-1H-1-인다졸카르복실레이트 0.88 g의 테트라히드로푸란-메탄올 (1:1) 10 ㎖에 용해하여 2-아미노피리딘 240 mg, 탄산수소나트륨 210 mg을 가하여 1 시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 물로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:7)로 정제 분리하여 표기 화합물 0.38 g을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 I-29-c
tert-부틸 5-아미노-3-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-1H-1-인다졸카르복실레이트
tert-부틸 3-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-5-니트로-1H-1-인다졸카르복실레이트 0.48 g을 제조예 I-26-d와 동일하게 처리하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:7)로 정제 분리하여 표기 화합물 0.11 g을 담갈색 분말로서얻었다.
제조예 I-30-a
tert-부틸 5-(아지드메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트
제조예 I-24-b에서 제조한 tert-부틸 5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 600 mg의 디메틸술폭시드 4 ㎖ 용액에, 아지화나트륨 162 mg을 가하여 실온에서 50 분간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르 25 ㎖를 가하여 물 (3회), 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 571 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-30-b
tert-부틸 5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트
tert-부틸 5-(아지드메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 550 mg의 에탄올 10 ㎖-테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액에 5 ％ 팔라듐-탄산칼슘 110 mg을 가하고, 실온하 상압으로 1.5 시간 수소 첨가하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올=1:0 내지 9:1)로 정제 분리하여 표기 화합물 427 mg을, 담록색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-30-c
[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]메탄아민
tert-부틸 5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 300 mg의 염화메틸렌 1 ㎖ 용액에, 트리플루오로아세트산 2 ㎖를 가하고, 실온에서 6.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸 20 ㎖를 가하여 포화탄산수소나트륨수 (2 회), 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 188 mg을, 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-31
tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-(요오도메틸)-1H-1-인다졸카르복실레이트
제조예 I-24-b에서 제조한 tert-부틸 5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 500 mg의 아세톤 2.5 ㎖ 용액에, 요오드화나트륨 218 mg을 가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 석출한 염화나트륨을 셀라이트로 여과하여 제거 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 638 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-32-a
메틸 3-(3-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실레이트
제조예 I-4-e에서 제조한 메틸 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트 2.43 g의 테트라히드로푸란 25 ㎖ 용액에, 60 ％ 수소화나트륨 (유성) 720 mg을 가하고, 빙냉하에 10 분간 교반 후, 클로로트리페닐메탄 3.26 g을 가하여 동일 온도에서 30 분간, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하여 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸 10O ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산나트륨 무수물으로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸-디이소프로필에테르로부터 결정화하여 표기 화합물 3.48 g을 백색 결정으로서 얻었다. 또한 모액을 농축 후 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 표기 화합물 0.37 g을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-32-b
[3-(3-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-5-인다졸릴]메탄올
빙냉하, 메틸 3-(3-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실레이트 3.85g의 테트라히드로푸란 40 ㎖ 용액에, 수소화리튬알루미늄 535 mg을 가하여 동일 온도에서 5 분간, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하여 포화 황산나트륨 수용액을 가하여 수산화 알루미늄을 침전시켜 유기층을 기울여 따랐다. 잔사에 테트라히드로푸란 20 ㎖를 가하여 교반하여 유기층을 다시 기울여 따랐다 (2 회). 합한 유기층으로부터 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸 80 ㎖에 용해 후, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 얻어진 조 결정을 디이소프로필에테르로부터 재결정하고 표기 화합물 3.37 g을 백색 침상 결정으로서 얻었다.
제조예 I-32-c
5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-인다졸
빙냉하에, [3-(3-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-5-인다졸릴]메탄올 1.21 g의 염화메틸렌 12 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 0.45 ㎖, 염화 메탄술포닐 0.23 ㎖를 가하여 실온에서 하룻 밤 교반하였다. 반응액에, 아세트산에틸 150 ㎖를 가한 후, 물, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 얻어진 조 결정을 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 표기 화합물 1.13 g을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-33
tert-부틸 5-(히드록시메틸)-3-(2-나프틸)-1H-1-인다졸카르복실레이트
제조예 I-24-a에 준하여 제조예 I-12-a에서 제조한 메틸 3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸카르복실레이트 4.1 g을 출발 원료로 하여 표기 화합물 3.7 g을 무색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-34
[3-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-5-인다졸릴]메탄올
제조예 I-4-e에서 얻어진 메틸 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실레이트 1.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해하여 빙냉하에서 수소화나트륨 (60 ％ 유성) 200 mg을 가하여 30 분 교반하였다. 반응액에 클로로메틸메틸에테르 0.4 ㎖를 가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:10)으로 정제 분리하여 메틸 3-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-5-인다졸카르복실레이트 0.95 g을 무색 침상 결정으로서 얻었다. 이 화합물을 테트라히드로푸란 15 ㎖에 용해하고, 수소화디이소부틸알루미늄 8.0 ㎖ (톨루엔 용액)을 실온에서 적하하였다. 반응액을 냉각하면서 물을 가하여 희염산으로 산성으로 하고 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 탄산수소나트륨, 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물 0.78 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-35-a
3-브로모-1H-인다졸
제조예 I-14-a의 방법에 준하여 1H-인다졸 1.00 g으로부터 표기 화합물 1.58 g을 살색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-35-b
3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸
제조예 I-27-b의 방법에 준하여 3-브로모-1H-인다졸 200 mg으로부터 표기 화합물 42 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 I-36-a
1-(2,2-디에톡시에톡시)-4-플루오로벤젠
4-플루오로페놀 10.O g 및 브로모아세트알데히드디에틸아세탈 16.1 ㎖의 디메틸포름알데히드 100 ㎖ 용액에 실온에서 탄산칼륨 18.5 g을 가하여 120 ℃에서 2 일간 교반하였다. 셀라이트로 여과하여 여액을 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=0:10 내지 1:20)으로 정제 분리하여 표기 화합물 17.3 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-36-b
5-플루오로[b]벤조푸란
1-(2,2-디에톡시에톡시)-4-플루오로벤젠 16.0 g의 n-헥산 50 ㎖ 용액에 실온에서 amberlyst 153.2 g을 가하여 200 ℃에서 11 시간 봉관 (封管)한 후, amberlyst 15를 여과하여 제거하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산)으로 정제 분리하여 표기 화합물 4.8 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 I-36-c
5-플루오로-2-벤조[b]푸란붕소산
질소 분위기하, 5-플루오로벤조푸란 2.0 g의 테트라히드로푸란 150 ㎖ 용액에 -78 ℃에서 1.59 M n-부틸리튬의 n-헥산 용액 18.5 ㎖를 가하여 동일 온도에서 10 분간, 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. -78 ℃에서 트리에톡시보란 3.7 ㎖를 가하여 0 ℃까지 승온하면서 2 시간 교반하였다. 1 규정 염산 3O ㎖를 가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:3 내지 1:1)로 정제 분리하여 표기 화합물 525 mg을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 I-36-d
3-요오도-5-니트로-1H-인다졸
5-니트로인다졸 17.0 g의 디메틸포름아미드 100 ㎖에 실온에서 N-요오도숙신이미드 24.6 g을 가하여 80 ℃에서 7 시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 물 150 ㎖ 및 디에틸에테르 200 ㎖를 가하여 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 결정을 물, 이소프로판올, 디에틸에테르로 차례로 세정하여 표기 화합물 27.5 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 I-36-e
3-요오도-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸
질소 분위기하, 3-요오도-5-니트로-1H-인다졸 27.5 g의 테트라히드로푸란 300 ㎖ 용액에 0 ℃에서 60 ％ 수소화나트륨 6.1 g을 가하여 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 염화트리틸 39.8 g을 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 조 결정을 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 48.5 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 I-36-f
3-(5-플루오로[b]벤조푸란-2-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸
제조예 I-26-c의 방법에 준하여 3-요오도-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸 500 mg 및 5-플루오로-2-벤조[b]푸란붕소산 178 mg으로부터 표기 화합물 255 mg을 담황색 결정물로서 얻었다.
제조예 I-36-g
3-(5-플루오로[b]벤조푸란-2-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 I-26-d의 방법에 준하여 3-(5-플루오로벤조[b]푸란-2-일)-5-니트로-1-트리틸-1H-인다졸 250 mg을 출발 원료로 하여 표기 화합물 178 mg을 무색 결정물로서 얻었다.
실시예 I-1
N5-(3-피리딜메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-14에서 제조한 3-(4-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 150 mg의 디메틸포름아미드 2.5 ㎖ 용액에, 3-피코릴아민 70 mg의 디메틸포름아미드 0.5 ㎖ 용액 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (= WSCㆍHCl) 124 mg을 가하여 실온에서 4 일간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 아세트산에틸 25 ㎖에 용해하여 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산나트륨 무수물으로 건조하였다. 용매를 증류 제거 후, 얻어진 조 결정을 아세트산에틸-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 표기 화합물 109 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 I-2
N5-(3-피리딜메틸)-3-(3-클로로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
실시예 I-1에 준하여 제조예 I-15에서 제조한 3-(3-클로로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 60 mg과, 3-피코릴아민 35 mg으로부터 표기 화합물 36 mg을 백삭 침상결정으로서 얻었다.
실시예 I-3
N5-(3-피리딜메틸)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-5-인다졸카르복시아미드
실시예 I-1에 준하여 제조예 I-16에서 제조한 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-5-인다졸카르복실산 53 mg과 3-피코릴아민 28 mg으로부터 표기 화합물 28 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 I-4
N5-(3-피리딜메틸)-3-(3-메톡시페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
실시예 I-1에 준하여 제조예 I-18에서 제조한 3-(3-메톡시페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 14 mg과, 3-피코릴아민 12 mg으로부터 표기 화합물 8 mg을 백색 무정형분말로서 얻었다.
실시예 I-5
N5-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-4에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 150 mg과, 발리놀의 0.5 M 아세토니트릴 용액 1.2 ㎖를 출발 원료로 하여 실시예 I-1에 준하여 표기 화합물 50 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-6
N5-[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-4에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 50 mg과, R(-)-2-페닐글리시놀 30 mg을 출발 원료로 하여 실시예 I-1에 준하여 표기 화합물20 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-7
N5-[(1S)-2-히드록시-1-페네틸]-3-벤조[b]티오펜-3-일-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-19에서 제조한 3-벤조[b]티오펜-3-일-1H-5-인다졸카르복실산 50 mg의 디메틸포름아미드 4 ㎖ 용액에, (2S)-2-아미노-2-페닐-1-에탄올 28 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 39 mg 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 49 mg을 가하여 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 40 ㎖를 가한 후, 물, 1 규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산나트륨 무수물으로 건조하였다. 용매를 증류 제거 후, 얻어진 조 결정을 아세트산에틸-디에틸에테르로부터 재결정하여 표기 화합물 46 mg을 담홍색 결정으로서 얻었다.
실시예 I-8
N5-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-4에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 180 mg과, 1-아미노-1-시클로펜탄메탄올 115 mg을 출발 원료로 하여 실시예 I-7에 준하여 표기 화합물 16 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-9
N5-(2-히드록시-2-페닐에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-4에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 180 mg과, 2-아미노-1-페닐에탄올 137 mg을 출발 원료로 하여 실시예 I-7에 준하여 표기 화합물 75 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-10
N5-(2-히드록시프로필)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-4에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 180 mg과, 1-아미노-2-프로판올 0.08 ㎖를 출발 원료로 하여 실시예 I-7에 준하여 표기화합물 60 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 I-11
N5-[1-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-4에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 180 mg과, 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-에탄올 112 mg을 출발 원료로 하여 실시예 I-7에 준하여 표기 화합물 55 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-12
N5-{2-히드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-4에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 162 mg과, 2-아미노-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-에탄올 130 mg을 출발 원료로 하여실시예 I-7에 준하여 표기 화합물 80 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-13
N5-(2,3-디히드록시프로필)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-4에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 180 mg과, 3-아미노-1,2-프로판디올 0.08 ㎖를 출발 원료로 하여 실시예 I-7에 준하여 표기 화합물 40 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 I-14
N5-[1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
제조예 I-4에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복실산 180 mg과, 2-(2-플루오로페닐)글리시놀 155 mg을 출발 원료로 하여 실시예 I-7에 준하여표기 화합물 51 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-15
N3-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]니코틴아미드
제조예 I-26에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 100 mg과, 트리에틸아민 0.1 ㎖의 테트라히드로푸란 용액 5 ㎖에, 니코틴산 클로라이드염산염 55 mg을 가하여 실온에서 2 일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 제조예 I-25-b에 따라서 5N 염산으로 처리하여 표기 화합물 62 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-16
N1-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-(2-티에닐)아세트아미드
제조예 I-26에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 120 mg과, 2-티오펜아세트산 염화물 0.05 ㎖를 출발 원료로 하여실시예 I-15에 따라서 표기 화합물 20 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-17
N1-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-(4-피리딜)아세트아미드
제조예 I-26에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 50 mg과, 4-피리딜아세트산 염산염 26 mg, 트리에틸아민 0.05 ㎖의 테트라히드로푸란 용액 5 ㎖에 1,1'-카르보닐디이미다졸 37 mg을 축합제로서 실온에서 반응액에 가하였다. 반응 종료 후, 반응액을 제조예 I-25-b에 따라서 5N 염산으로 처리하여 표기 화합물 11 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-18
N-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]메탄술폰아미드
제조예 I-26에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 50 mg의 테트라히드로푸란 2 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 30 ㎕ 및 염화메탄술포닐 15 ㎕를 가하여 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 1 규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산나트륨 무수물으로 건조하였다. 용매를 증류 제거 후, 얻어진 조 결정을 아세트산에틸-디에틸에테르로부터 재결정하여 표기 화합물 26 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-19
N1-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-2,2,2-트리플루오로-1-에탄술폰아미드
제조예 I-26에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 50 mg과, 염화2,2,2-트리플루오로-1-에탄술포닐 0.02 ㎖를 출발 원료로 하여 실시예 I-18에 준하여 표기 화합물 26 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-20
N1-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-4-메틸-1-벤젠술폰아미드
제조예 I-26에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 50 mg과, 염화 p-톨루엔술포닐 30 mg을 출발 원료로 하여 실시예 I-18에 따라서 표기 화합물 35 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-21
N4-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-4-모르폴린카르복시아미드
제조예 I-26에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 50 mg과, 4-모르폴린카르보닐클로라이드 30 mg을 출발 원료로 하여 실시예 I-18에 따라서, 표기 화합물 30 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-22
N1-[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]-(E)-3-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-프로펜아미드
제조예 I-25에서 얻어진 (E)-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-프로펜산 50 mg과, S(+)-2-페닐글리시놀 18 mg을 출발 원료로 하여 실시예 I-7에 준하여 표기 화합물 11 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-23
a;3-(3-플루오로페닐)-5-{[(3S)테트라히드로-3-푸라닐옥시]메틸}-1-트리틸-1H-인다졸
질소 분위기하, (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 40 mg의 테트라히드로푸란 용액에, 60 ％ 수소화나트륨 (유성) 15 mg을 가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 제조예 I-32에서 제조한 5-(클로로메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-인다졸 150 mg, 요오드화나트륨 45 mg을 가하여 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸 20 ㎖로 추출하였다. 유기층을 반포화 식염수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산나트륨 무수물으로 건조하였다. 용매를 증류 제거 후, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=0:1 내지 1:9)로 정제 분리하여 표기 화합물 84 mg을 백색 무정형 분말로서 얻었다.
b;3-(3-플루오로페닐)-5-{[(3S)테트라히드로-3-푸라닐옥시]메틸}-1H-인다졸
3-(3-플루오로페닐)-5-{[(3S)테트라히드로-3-푸라닐옥시]메틸}-1-트리틸-1H-인다졸 82 mg의 염화메틸렌 1.6 ㎖ 용액에 트리이소프로필실란 0.05 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 0.4 ㎖를 가하여 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 15 ㎖를 가하여 포화 탄산수소나트륨수 (2 회), 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산나트륨 무수물으로 건조하였다. 용매를 증류 제거 후, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=1:4)로 정제 분리하여 표기 화합물 36 mg을 고점성의 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 I-24
N-에틸-N'-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]우레아
제조예 I-26에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-1-인다졸카르복실레이트 50 mg의 테트라히드로푸란 용액 5 ㎖에, 에틸이소시아네이트 0.015 ㎖를 가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 5N 염산 1 ㎖를 가하여 1 시간 더 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 물로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류 제거 후, 디이소프로필에테르를 가하고 여과하여 표기 화합물 28 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-25
a;[3-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-5-인다졸릴](2-티에닐)메탄올
제조예 I-34에서 제조한 [3-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-5-인다졸릴]메탄올 780 mg을 제조예 I-4-c와 동일하게 산화함으로써 3-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-5-인다졸카르복시알데히드 700 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
티오펜 0.15 ㎖의 건조 테트라히드로푸란 용액을, 질소 분위기하 -78 ℃에서 냉각하고, n-부틸리튬(2.5 M 헥산 용액) 1.8 ㎖를 적하하여 -20 ℃에서 1 시간 교반하였다. 다시 -78 ℃로 냉각하여 상기에서 얻어진 3-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-5-인다졸카르복시알데히드 0.35 g의 건조 테트라히드로푸란 용액 4 ㎖를 반응액에 가하여 실온으로 승온하였다. 반응액에 염화 암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:6)으로 정제 분리하여 표기 화합물 90 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
b;[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴](2-티에닐)메탄온
[3-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-5-인다졸릴](2-티에닐)메탄올 90 mg을, 제조예 I-4-c에 따라서 산화하고, [3-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-5-인다졸릴](2-티에닐)메탄온 85 mg을 무색 분말로서 얻었다. 그 화합물을 테트라히드로푸란 3 ㎖에 용해하고, 5 규정 염산 1 ㎖를 가하여 1 일 가열 환류하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5)로 정제 분리하여 표기 화합물30 mg을 무색 침상 결정으로서 얻었다.
상술한 반응으로 불완전하게 탈보호된 부산물인 [3-(3-플루오로페닐)-1-(히드록시메틸)-1H-5-인다졸릴](2-티에닐)메탄온 17 mg은 진한 암모니아수를 메탄올 중에서 작용시킴으로써 표기 화합물 11 mg을 더 얻었다.
실시예 I-26
a;tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-[히드록시(페닐)메틸]-1H-1-인다졸카르복실레이트
제조예 I-25-a에서 제조한 tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-포르밀-1H-1-인다졸카르복실레이트 160 mg과, 페닐리튬의 1.04 N 시클로헥산 용액 0.58 ㎖를 출발 원료로 하여 실시예 I-25-a에 준하여 표기 화합물 30 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
b;[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴](페닐)메탄온
tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-5-[히드록시(페닐)메틸]-1H-1-인다졸카르복실레이트 30 mg을 출발 원료로 하여 제조예 I-4-c에 따라서 산화하고, 제조예 I-25-b에 따라서 5 규정 염산 처리함으로써 표기 화합물 4 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-27
a;(E)-3-(디메틸아미노)-1-(1H-3-인다졸릴)-2-프로펜-1-온
1H-인다졸 5.0 g을 출발 원료로 하여 제조예 I-26-a 내지 b에 따라서 브롬화, tert-부톡시카르보닐화를 행한 후, 제조예 I-29-a에 따라서 3 위치의 아세틸화를 행하고 tert-부틸 3-아세틸-1H-1-인다졸카르복실레이트 2.5 g을 얻었다. 얻어진 것 1.5 g을, 제조예 I-25-b에 준하여 5 규정 염산으로 처리하고 1-(1H-3-인다졸릴)에탄온 860 mg을 얻었다. 이 얻어진 것 240 mg과, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 0.4 ㎖의, 톨루엔 5 ㎖ 용액을 9 시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=2:1)로 정제 분리하여 표기 화합물 88 mg을 무색 분말로서 얻었다.
b;4-(1H-3-인다졸릴)-2-피리미딘아민
금속 나트륨 20 mg을 건조 에탄올 5 ㎖에 용해하였다. 얻어진 용액에, 구아니딘 염산염 76 mg 및 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(1H-3-인다졸릴)-2-프로펜-1-온 85 mg을 가하여 12 시간 가열 환류하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 유기층을 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=7:5)로 정제 분리하여 표기 화합물 55 mg을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 I-28 내지 I-100의 화합물은 이하에 기재한 합성법 I-A로 합성하였다.
<합성법 I-A>
TRANSTEMTM으로 표지한 폴리스티렌 수지 (SynPhase Poly styrene D-Seriese, TritylTM)을 96 개 준비하고, 10 ％ 염화아세틸의 염화메틸렌 용액 100 ㎖ 중에서 3 시간 정치하였다. 용액을 제거하여 염화 메틸렌으로 3 회 세정하고, 감압하에서 건조하여 수지를 제조예 I-26-a에서 제조한 3-브로모-5-니트로-1H-인다졸 15 g, 디이소프로필아민의 N-메틸피롤리돈 용액 150 ㎖ 중 80 ℃에서 4 시간 가열하였다.용액을 제거하고 수지를 N-메틸피롤리돈, 에탄올, 물, 메탄올, 테트라히드로푸란으로 차례로 세정하여 감압하에서 건조하였다.
얻어진 수지를 표지에 따라서 8군 (각 12 개)로 분배하여 미리 제조한 8종의 0.5 M 붕소산 N-메틸피롤리돈 용액 15 ㎖에 각각 가하였다. 각 반응액에 0.5 M 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐의 N-메틸피롤리돈 용액 1.5 ㎖, 8 M 불화칼륨 수용액 1.8 ㎖, 아세트산팔라듐 (II) 촉매량을 가하여 80 ℃에서 12 시간 가열하였다. 용액을 제거하고, 수지를 상술한 조작에 준하여 세정하여 감압하에서 건조하여 얻어진 수지를, 2 M 염화 제2 주석 N-메틸피롤리돈 용액 150 ㎖ 중 80 ℃에서 4 시간 가열하였다. 용액을 제거하고, 수지를 용액을 제거하여 상술한 조작에 준하여 세정하고, 감압하에서 건조하였다.
또한 수지를 표지에 따라서 12군 (각 8 개)로 분배하여 각각에 미리 제조한 12종의 0.5 M 카르복실산의 N-메틸피롤리돈 용액 15 ㎖를 가하였다. 각 용기에, 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 1.15 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (=WSC) 1.2 ㎖, 디이소프로필에틸아민 2.0 ㎖를 차례로 가하여 (술폰아미드 화합물에 있어서는 테트라히드로푸란 중, 염화 술포닐 시약과 디이소프로필에틸아민을 가하였다), 1 시간의 초음파 처리 후, 실온에서 하룻 동안 정치하였다. 용액을 제거하고 용액을 제거하여 수지를 상술한 조작에 준하여 세정하여 감압하에서 건조하였다. 수지를 표지에 따라서, 96 웰 핀 플레이트에 배열하였다.
수지를, 96 웰 플레이트에 미리 제조한 트리플루오로아세트산 0.5 ㎖,트리이소프로필실란 0.1 ㎖, 디클로로메탄 0.5 ㎖의 혼합 용액에 침지하고, 10 분간의 초음파 처리 후 30 분 정치하였다. 이 조작을 2 회 반복하고, 또한 수지를 디메틸포름아미드 1 ㎖로 세정하였다. 이어서, 산 처리한 웰 중에 질소를 분무하여 얻어진 각 잔사를 세정 조작으로 얻어진 디메틸포름아미드 용액에 용해하고, LC-MS [전개 용매; 0.1 ％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴 용액: 0.1 ％ 트리플루오로아세트산 함유 수용액=1:99 내지 100:0/20 분 사이클, 유속; 20 ㎖/분, 칼럼; YMC Combiprep ODS-AM, 20 mmφ×50 mm (Long)]에 의해 정제 분리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 I-28
2-(5-{[2-(1,1-디옥소-1] 6 ,4-티아디난-4-일)아세틸]아미노}-1H-3-인다졸릴)벤조산
MS (ESI) m/z 429 MH+
실시예 I-29
N7-[3-(2,3-디히드로-1H-5-인돌릴)-1H-5-인다졸릴]비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-톨리엔-7-카르복시아미드
MS (ESI) m/z 381 MH+
실시예 I-30
N1-[3-(8-퀴놀릴)-1H-5-인다졸릴]-2,4-디클로로벤즈아미드
MS (ESI) m/z 433 M+
실시예 I-31
N1-{3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-5-인다졸릴}-2-(2,4-디클로로페닐)아세트아미드
MS (ESI) m/z 474 M+
실시예 I-32
N1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)-1-시클로펜탄카르복시아미드
MS (ESI) m/z 362 MH+
실시예 I-33
N7-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-카르복시아미드
MS (ESI) m/z 412 MH+
실시예 I-34
N1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)-3-(2-티에닐)프로판아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 I-35
N1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)-(E)-3-시클로프로필-2-프로펜아미드
MS (ESI) m/z 360 MH+
실시예 I-36
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-1-시클로프로판카르복시아미드
MS (ESI) m/z 328 MH+
실시예 I-37
N2-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-2-티오펜카르복시아미드
MS (ESI) m/z 370 MH+
실시예 I-38
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-8-히드록시옥탄아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 I-39
N1-(3-{3-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐}-1H-5-인다졸릴)-1-시클로프로판카르복시아미드
MS (ESI) m/z 361 MH+
실시예 I-40
N1-3-[4-(벤질옥시)페닐]-1H-5-인다졸릴3-옥소-1-시클로펜탄카르복시아미드
MS (ESI) m/z 426 MH+
실시예 I-41
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-4-(히드록시메틸)벤즈아미드
MS (ESI) m/z 394 MH+
실시예 I-42
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-4-메톡시-1-시클로헥산카르복시아미드
MS (ESI) m/z 40O MH+
실시예 I-43
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-2-히드록시-3-페닐프로판아미드
MS (ESI) m/z 408 MH+
실시예 I-44
N1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)-trans-4-히드록시-1-시클로헥산카르복시아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
실시예 I-45
N1-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-2-(3-피리딜)아세트아미드
MS (ESI) m/z 369 MH+
실시예 I-46
N1-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-2-(3-티에닐)아세트아미드
MS (ESI) m/z 374 MH+
실시예 I-47
N2-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프탈렌카르복시아미드
MS (ESI) m/z 408 MH+
실시예 I-48
N2-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-2-프라미드
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 I-49
N3-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-3-프라미드
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 I-50
N1-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-2-히드록시-2-페닐아세트아미드
MS (ESI) m/z 384 MH+
실시예 I-51
N1-[3-(4-아세틸페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-(2-피리딜)아세트아미드
MS (ESI) m/z 371 MH+
실시예 I-52
N1-[3-(4-아세틸페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드
MS (ESI) m/z 430 MH+
실시예 I-53
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-4-옥소펜탄아미드
MS (ESI) m/z 358 MH+
실시예 I-54
N1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)-3-메톡시프로판아미드
MS (ESI) m/z 352 MH+
실시예 I-55
N3-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)테트라히드로-3-푸란카르복시아미드
MS (ESI) m/z 364 MH+
실시예 I-56
N1-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-3-옥소-1-인단카르복시아미드
MS (ESI) m/z 408 MH+
실시예 I-57
N1-[3-(4-아세틸페닐)-1H-5-인다졸릴]-3-페녹시프로판아미드
MS (ESI) m/z 40O MH+
실시예 I-58
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판아미드
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 I-59
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-2-(2-옥소시클로펜틸)아세트아미드
MS (ESI) m/z 384 MH+
실시예 I-60
N2-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)-(2S)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤카르복시아미드
MS (ESI) m/z 377 MH+
실시예 I-61
N2-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)-(2R)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤카르복시아미드
MS (ESI) m/z 377 MH+
실시예 I-62
N2-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)테트라히드로-2-푸란카르복시아미드
MS (ESI) m/z 348 MH+
실시예 I-63
N3-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-2,2-디메틸-5-옥소테트라히드로-3-푸란카르복시아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 I-64
N-(3-페닐-1H-5-인다졸릴)메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 288 MH+
실시예 I-65
4-({[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]아미노}술포닐)벤조산
MS (ESI) m/z 412 MH+
실시예 I-66
N1-[5-({[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]아미노}술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
MS (ESI) m/z 446 MH+
실시예 I-67
N2-[3-(4-메톡시페닐)-1H-5-인다졸릴]-4-(페닐술포닐)-2-티오펜술폰아미드
MS (ESI) m/z 526 MH+
실시예 I-68
N2-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-5-인다졸릴]-2-프로판술폰아미드
MS (ESI) m/z 360 MH+
실시예 I-69
N1-[3-(2-티에닐)-1H-5-인다졸릴]-3,5-디(트리플루오로메틸)-1-벤젠술폰아미드
MS (ESI) m/z 492 MH+
실시예 I-70
N,N-디메틸-N'-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-5-인다졸릴}술파미드
MS (ESI) m/z 385 MH+
실시예 I-71
N2-{3-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-1H-5-인다졸릴}-5-(2-피리딜)-2-티오펜술폰아미드
MS (ESI) m/z 569 MH+
실시예 I-72
N2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1H-5-인다졸릴]-2-프라미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 I-73
N1-[3-(3-에톡시페닐)-1H-5-인다졸릴]-3-히드록시-3-메틸펜탄아미드
MS (ESI) m/z 368 MH+
실시예 I-74
N1-(3-디벤조[b,d]푸란-4-일-1H-5-인다졸릴)-1-시클로프로판카르복시아미드
MS (ESI) m/z 368 MH+
실시예 I-75
N1-{3-[4-(tert-부틸)페닐]-1H-5-인다졸릴}-1-페닐-1-시클로프로판카르복시아미드
MS (ESI) m/z 41O MH+
실시예 I-76
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-3-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드
MS (ESI) m/z 360 MH+
실시예 I-77
N1-{3-[3-플루오로-4-(페닐)페닐}-2-옥소-2-페닐아세트아미드
MS (ESI) m/z 436 MH+
실시예 I-78
N1-{3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-5-인다졸릴}-4-(디메틸아미노)벤즈아미드
MS (ESI) m/z 441 MH+
실시예 I-79
N1-[3-(4-페녹시페닐)-1H-5-인다졸릴]-3-히드록시-3-메틸부탄아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 I-80
N1-[3-(3,4-디클로로페닐)-1H-5-인다졸릴]-(1S,2S)-2-페닐시클로프로판-1-카르복시아미드
MS (ESI) m/z 422 M+
실시예 I-81
N7-[3-(3-아세틸페닐)-1H-5-인다졸릴]비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-카르복시아미드
MS (ESI) m/z 382 MH+
실시예 I-82
N4-[3-(3-아세틸페닐)-1H-5-인다졸릴]이소니코틴아미드
MS (ESI) m/z 357 MH+
실시예 I-83
N1-[3-(3-아세틸페닐)-1H-5-인다졸릴]-(2R)-2-아미노-2-시클로헥실에탄아미드
MS (ESI) m/z 391 MH+
실시예 I-84
N1-[3-(5-아세틸-2-티에닐)-1H-5-인다졸릴]-1-시클로부탄카르복시아미드
MS (ESI) m/z 340 MH+
실시예 I-85
N1-[3-(4-비페닐)-1H-5-인다졸릴]-1-페닐-1-시클로펜탄카르복시아미드
MS (ESI) m/z 458 MH+
실시예 I-86
N3-[3-(3-비페닐)-1H-5-인다졸릴]-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복시아미드
MS (ESI) m/z 445 MH+
실시예 I-87
N1-{3-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-1H-5-인다졸릴}-(2R)-2-아미노-3,3-디페닐프로판아미드
MS (ESI) m/z 569 MH+
실시예 I-88
Nl-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-(2R)-2-아미노-3,3-디메틸부탄아미드
MS (ESI) m/z 363 MH+
실시예 I-89
N1-(3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴)-(2R)-2-아미노-3-(벤질옥시)프로판아미드
MS (ESI) m/z 427 MH+
실시예 I-90
N1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-인다졸릴)-(2R)-2-아미노-3-페닐프로판아미드
MS (ESI) m/z 413 MH+
실시예 I-91
N1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸릴)-(2R)-2-아미노-3-메틸부탄아미드
MS (ESI) m/z 365 MH+
실시예 I-92
N2-[3-(2-티에닐)-1H-5-인다졸릴]-2-피리딘카르복시아미드
MS (ESI) m/z 321 MH+
실시예 I-93
N1-[3-(2-푸릴)-1H-5-인다졸릴]-3-히드록시-2-페닐프로판아미드
MS (ESI) m/z 348 MH+
실시예 I-94
N-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 338 MH+
실시예 I-95
N1-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]아세트아미드
MS (ESI) m/z 302 MH+
실시예 I-96
N1-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-5-인다졸릴]-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세트아미드
MS (ESI) m/z 440 MH+
실시예 I-97
N1-[3-(3-티에닐)-1H-5-인다졸릴]-2-메톡시아세트아미드
MS (ESI) m/z 288 MH+
실시예 I-98
N1-[3-(1H-2-피롤리릴)-1H-5-인다졸릴]-(3S)-3-히드록시-3-페닐프로판아미드
MS (ESI) m/z 347 MH+
실시예 I-99
N1-[3-(2,4-디메톡시-5-피리미디닐)-1H-5-인다졸릴]-2-(2-티에닐)아세트아미드
MS (ESI) m/z 396 MH+
실시예 I-100
N1-[3-(3-피리딜)-1H-5-인다졸릴]-(3R)-3-히드록시-3-페닐프로판아미드
MS (ESI) m/z 359 MH+
실시예 I-101 내지 I-107의 화합물은, 이하에 기재한 합성법 I-B로 합성하였다.
<합성법 I-B>
합성법 I-A에 따라서 염화 제2 주석까지의 처리를 행한 후, 수지를 표지에 따라서 2군 (각 48 개)로 분배하고, 각각에 Fmoc기로 아미노기가 보호된 2종의 아미노산의, 0.5 M N-메틸피롤리돈 용액을 가하여 아미드화를 행하였다. 수지를 세정한 후, 모든 수지를 20 ％의 피페리딘을 포함하는 N-메틸피롤리돈 용액로 처리하여 Fmoc기를 제거하였다.
얻어진 수지를 표지에 따라서 12군 (각 8 개)로 분배하고, 그 중의 10군에 미리 제조한 5종의 알킬브로마이드의 0.5 M N-메틸피롤리돈 용액과 탄산세슘을 가하여 아미노기의 알킬화를 행하였다. 이후, 합성법 I-A에 준하여 산 처리를 행한 후, 합성법 I-A에 준하여 LC-MS에 의한 분리 정제를 행하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 I-101
N2-[3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸릴]-(2S)테트라히드로-1H-2-피롤카르복시아미드
MS (ESI) m/z 347 MH+
실시예 I-102
N2-[3-(5-아세틸-2-티에닐)-1H-5-인다졸릴]-(2S)-1-벤질테트라히드로-1H-2-피롤카르복시아미드
MS (ESI) m/z 445 MH+
실시예 I-103
N2-[3-(3-에톡시페닐)-1H-5-인다졸릴]-(2S)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]테트라히드로-1H-2-피롤카르복시아미드
MS (ESI) m/z 509 MH+
실시예 I-104
N4-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]-4-피페리딘카르복시아미드
MS (ESI) m/z 371 MH+
실시예 I-105
N4-[3-벤조[b]테오펜-2-일-1H-5-인다졸릴]-1-벤질-4-피페리딘카르복시아미드
MS (ESI) m/z 467 MH+
실시예 I-106
N4-[3-(4-아세틸페닐)-1H-5-인다졸릴]-1-(2,4-디플루오로벤질)-4-피페리딘카르복시아미드
MS (ESI) m/z 489 MH+
실시예 I-107
{3-[4-({[3-(1-나프틸)-1H-5-인다졸릴]아미노}카르보닐)피페리디노]메틸}벤조산메틸
MS (ESI) m/z 519 MH+
실시예 I-108 내지 I-156의 화합물은 이하에 기재한 합성법 I-C로 합성하였다.
<합성법 I-C>
제조예 I-1 내지 I-25에서 제조한 각종 인다졸카르복실산 180 mg의 디메틸포름아미드 용액 6 ㎖를, 0.5 ㎖씩 여러 개의 시험관에 나누어 따르고, 각각에 1.1 당량의 각종 아민을 가하였다. 반응액에 1-히드록시벤즈트리아졸 일수화물의 1M 디메틸포름아미드 용액 0.065 ㎖, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (=WSC)의 1 M 디메틸포름아미드 용액 0.130 ㎖, 디이소프로필에틸아민 0.05 ㎖를 차례로 가하여 초음파 처리를 10 분간 한 후, 1일 동안 정치하였다. 각각의 반응액을 합성법 I-A에 준한 조건으로, LC-MS에 의해 분리 정제하여 피검 화합물을 얻었다.
실시예 I-108
[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴](모르폴리노)메탄온
MS (ESI) m/z 326 MH+
실시예 I-109
[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴](4-메틸피페라지노)메탄온
MS (ESI} m/z 339 MH+
실시예 I-110
[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴](4-히드록시-4-페닐피페리디노)메탄온
MS (ESI) m/z 416 MH+
실시예 I-111
N5-(3-모르폴리노프로필)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 383 MH+
실시예 I-112
N5-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 342 MH+
실시예 I-113
N5-[(1S)-2-히드록시-1-(1H-1-이미다졸릴메틸)에틸]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 380 MH+
실시예 I-114
N5-[(1S)-1-벤질-2-히드록시에틸]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 I-115
N5-[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 328 MH+
실시예 I-116
N5-[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 328 MH+
실시예 I-117
N5-(2-피페리디노에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 367 MH+
실시예 I-118
N5-(trans-4-히드록시시클로헥실)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 354 MH+
실시예 I-119
N5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 I-120
N5-에틸-N5-(2-히드록시에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 328 MH+
실시예 I-121
N5-[4-(아미노술포닐)벤질]-3-(2-메톡시페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 437 MH+
실시예 I-122
N5-[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-(2-플루오로페닐)1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 368 MH+
실시예 I-123
N5-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-(2-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 387 MH+
실시예 I-124
N5-[1-(메톡시메틸)프로필]-3-(2-퀴놀릴)1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 375 MH+
실시예 I-125
N5-[4-(메틸술포닐)벤질]-3-(2-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 457 MH+
실시예 I-126
N5-[(1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]-3-(3-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 401 MH+
실시예 I-127
N5-[2-(1H-3-인돌릴)에틸]-3-(4-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 368 MH+
실시예 I-128
N5-(5-히드록시펜틸)-3-(-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 381 MH+
실시예 I-129
N5-시클로프로필-3-페닐-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 278 MH+
실시예 I-130
N5-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 373 MH+
실시예 I-131
N5-(3-피리딜메틸)-3-(5-아세틸2-티에닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 377 MH+
실시예 I-132
N5-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-3-(3-아세틸페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 373 M+Na+
실시예 I-133
N6-(3-메톡시벤질)-3-(3-플루오로페닐)-1H-6-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 I-134
N7-[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]-3-(3-플루오로페닐)-1H-7-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 364 MH+
실시예 I-135
N1-시클로프로필-2-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]아세트아미드
MS (ESI) m/z 310 MH+
실시예 I-136
N1-(3-메톡시페네틸)-2-[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]아세트아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 I-137
N5-[3-(2-옥소테트라히드로-1H-1-피롤리릴)프로필]-3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 419 MH+
실시예 I-138
N5-[2-(2-티에닐)에틸]-3-벤조[b]티오펜-2-일-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 I-139
N5-(2-페녹시에틸)-3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 398 MH+
실시예 I-140
N5-(3-테트라하이드로-1H-1-피롤릴프로필)-3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 I-141
N5-[2-(1H-3-인돌릴)에틸]-3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 431 MH+
실시예 I-142
N5-(2,3-디히드로-1H-2-인데닐)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 I-143
N5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 296 MH+
실시예 I-144
N5-(2-푸릴메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 336 MH+
실시예 I-145
N5-테트라히드로-2-푸라닐메틸-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 340 MH+
실시예 I-146
N5-(2-모르폴리노에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 369 MH+
실시예 I-147
5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 I-148
N5-[(2R)-3,4-디히드로-2H-2-클로로메닐메틸]-3-(2-피리딜)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 385 MH+
실시예 I-149
N5-[1-(메톡시메틸)프로필]-3-(2-피리딜)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 325 MH+
실시예 I-150
N5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-(3-피리딜)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 373 MH+
실시예 I-151
N5-시클로프로필메틸-3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 342 MH+
실시예 I-152
N5-[(3R)-2-옥소테트라히드로-1H-3-푸라닐]-3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 I-153
N5-[2-(2-푸릴)-2-옥소에틸]-3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 396 MH+
실시예 I-154
N5-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 399 MH+
실시예 I-155
N5-(2-에톡시에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 328 MH+
실시예 I-156
N5-[(3S)-2-옥소테트라히드로-1H-3-푸라닐]-3-(2-퀴놀릴)-1H-5-인다졸카르복시아미드
MS (ESI) m/z 373 MH+
실시예 I-157 내지 I-162의 화합물은, 이하에 기재한 합성법 I-D로 합성하였다.
<합성법 I-D>
제조예 I-27, I-28, I-30에서 얻어진 각종 아민을, 디메틸포름아미드로 5 mg/㎖의 농도로 용해하여 1 ㎖씩 시험관에 나누어 따랐다. 각각에 미리 제조한 여러가지의 카르복실산의 0.5 M 디메틸포름아미드 용액 0.05 ㎖, 1-히드록시벤즈트리아졸 일수화물의 1 M 디메틸포름아미드 용액 0.025 ㎖, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(=WSC)의 1 M 디메틸포름아미드 용액 0.05 ㎖를 가하여 실온에서 하룻 밤 교반하였다 [술폰아미드 화합물에 있어서는, 테트라히드로푸란 중에서, 트리에틸아민 존재하, 염화 메탄술포닐과 반응시켰다]. 각각을 합성법 I-A에 준한 조건으로 LC-MS에 의해 분리 정제하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 I-157
벤질 N-((1S)-2-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-6-인다졸릴]아미노}-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트
MS (ESI) m/z 433 MH+
실시예 I-158
N1-[3-(3-플루오로페닐)-1H-7-인다졸릴]-3-페녹시벤즈아미드
MS (ESI) m/z 424 MH+
실시예 I-159
N1-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]메틸}-1-시클로프로판카르복시아미드
MS (ESI) m/z 310 MH+
실시예 I-160
N1-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 I-161
N1-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]메틸}-3-페녹시프로판아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 I-162
N3-{[3-(3-플루오로페닐)-1H-5-인다졸릴]메틸}테트라히드로-3-푸란카르복시아미드
MS (ESI) m/z 340 MH+
실시예 I-163 내지 I-166의 화합물은 이하에 기재한 합성법 I-E으로 합성하였다.
<합성법 I-E>
제조예 I-29, I-36에서 얻어진 아민을, 디메틸포름아미드로 20 mg/㎖의 농도로 용해하고, 0.5 ㎖씩 시험관에 나누어 따랐다. 각각에 미리 제조한 각종 카르복실산의 0.5 M 디메틸포름아미드 용액 0.08 ㎖, 1-히드록시벤즈트리아졸 일수화물의 0.5 M 디메틸포름아미드 용액 0.1 ㎖, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 1 M 디메틸포름아미드 용액 0.1 ㎖, 디이소프로필에틸아민 0.05 ㎖를 차례로 가하여 하룻 밤 정치하였다. 반응 시험관에 물을 가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하여 용매를 질소 분무에 의해 풍건하여 얻어지는 잔사에, 10 ％ 트리에틸실란을 함유한 1:1 트리플루오로아세트산디클로로메탄 혼합 용액 1 ㎖를 가하여 1 시간 정치하였다. 반응액을 질소 분무에 의해 풍건하여 얻어지는 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 0.5 ㎖에 용해하여 각각을 합성법 I-A에 준한 조건으로 LC-MS에 의해 분리 정제하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 I-163
N1-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-1H-5-인다졸릴)-2-(3-티에닐)아세트아미드
MS (ESI) m/z 374 MH+
실시예 I-164
N2-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-1H-5-인다졸릴)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복시아미드
MS (ESI) m/z 408 MH+
실시예 I-165
시클로프로판카르복실산 [3-(5-플루오로벤조[b]푸란-2-일)-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 336 MH+
실시예 I-166
5-옥소-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 [3-(5-플루오로벤조[b]푸란-2-일)-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 379 MH+
실시예 I-167 내지 I-168의 화합물은 이하에 기재한 합성법 I-F로 합성하였다.
<합성법 I-F>
제조예 I-33에서 제조한 tert-부틸 3-(2-나프틸)-5-(히드록시메틸)-1H-1-인다졸카르복실레이트 0.19 g을 출발 원료로 하여 제조예 I-30 a 내지 b에 따라tert-부틸 5-(아미노메틸)-3-(2-나프틸)-1H-1-인다졸카르복실레이트 0.15 g을 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 합성법 I-E의 방법에 준하여 각종 카르복실산과 반응시켜 산 처리한 후, 각각의 반응액을 실시예 I-A에 준한 조건으로, LC-MS에 의해 분리정제하여 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 I-167
N1-{[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]메틸}-3-메톡시프로판아미드
MS (ESI) m/z 360 MH+
실시예 I-168
N1-{[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]메틸}-2-(3-티에닐)아세트아미드
MS (ESI) m/z 398 MH+
실시예 I-169 내지 I-171의 화합물은 이하에 기재한 합성법 I-G로 합성하였다.
<합성법 I-G>
제조예 I-33에서 제조한 tert-부틸 5-(히드록시메틸)-3-(2-나프틸)-1H-1-인다졸카르복실레이트 373 mg의 건조 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액에, 빙냉하에 트리에틸아민 0.17 ㎖ 및 염화메탄술포닐 0.09 ㎖를 적하하여 20 분 교반하였다. 얻어진 반응액 1 ㎖씩을 시험관에 나누어 따르고, 각각에 각종 아민의 1 M 디메틸포름아미드 용액을 0.4 ㎖씩 가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 현탁한 반응액은 소량의 물을 가한 후, 막 필터로 여과하였다. 각각의 반응액을 합성법 I-A에 준한 조건으로 LC-MS에 의해 분리 정제하여 피검 화합물을 얻었다.
실시예 I-169
4-{[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]메틸}모르폴린
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 I-170
5-(2,3-디히드로-1H-1-인돌릴메틸)-3-(2-나프틸)-1H-인다졸
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 I-171
5-{[4-(2-메톡시페닐)피페라지노]메틸}-3-(2-나프틸)-1H-인다졸
MS (ESI) m/z 449 MH+
실시예 I-172 내지 173의 화합물은, 이하에 적은 합성법 I-H에 의해 합성하였다.
<합성법 I-H>
제조예 I-33에서 얻어진 tert-부틸 5-(히드록시메틸)-3-(2-나프틸)-1H-1-인다졸카르복실레이트 15 mg 및 테트라히드로푸란 0.5 ㎖를 시험관에 나누어 따르고, 각종 페놀류 1 당량을 가하였다. 각각에 트리페닐포스핀 15 mg, 디에틸아조디카르복실레이트의 40 ％ 톨루엔 용액 0.02 ㎖를 가하여 1 주간 정치하였다. 반응액을 합성법 I-A에 준한 조건으로, LC-MS에 의해 분리 정제하여 용매를 질소 분무에 의해 증류 제거하여 얻어지는 잔사에 10 ％ 트리에틸실란을 함유한 1:1 트리플루오로아세트산디클로로메탄 혼합 용액 1 ㎖를 가하여 1 시간 정치하였다. 반응액을 질소 분무에 의해 증류 제거하여 얻어지는 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 0.5 ㎖에 용해하여 합성법 I-A에 준한 조건으로 LC-MS에 의해 분리 정제하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 I-172
5-[(3-메톡시페녹시)메틸]-3-(2-나프틸)-1H-인다졸
MS (ESI) m/z 381 MH+
실시예 I-173
7-[3-(2-나프틸)-1H-5-인다졸릴]메톡시-2H-2-클로메논
MS (ESI) m/z 419 MH+
제조예 II-1-a
1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤젠
2-브로모-5-플루오로-페놀 10 g을 N,N-디메틸포름아미드 105 ㎖에 용해하고 빙냉하 탄산칼륨 10.9 g과 요오도메탄 4.9 ㎖를 가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거함으로써 표기 화합물 9.75 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-1-b
(5-브로모-2-플루오로-4-메톡시-페닐)-(3-플루오로페닐)-메탄온
염화알루미늄 716 mg을 시클로메탄 24.4 ㎖에 현탁하고, -60 ℃에서 교반하에 3-플루오로벤조일클로라이드 0.65 ㎖와, 제조예 II-1-a에서 얻어진 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤젠 1 g을 가하였다. 2 시간 30 분 동안 실온까지 승온하고 3 시간 더 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 물을 가하고 디에틸에테르로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:10)으로 정제 분리하여 표기 화합물 856 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-1-c
4-플루오로-5-(3-플루오로-벤조일)-2-메톡시-벤조니트릴
제조예 II-1-b에서 얻어진 (5-브로모-2-플루오로-4-메톡시-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄온 856 mg을 N,N-디메틸포름아미드 13.1 ㎖에 용해하고, 시안화아연 185 mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 13.6 mg, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 17.4 mg을 가하여 질소 분위기하 120 ℃에서 7 시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응액에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제 분리하여 표기 화합물 203 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-1-d
3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-1-c에서 얻어진 4-플루오로-5-(3-플루오로-벤조일)-2-메톡시-벤조니트릴 203 mg을 테트라히드로푸란 3 ㎖, 메탄올 3 ㎖에 용해하고, 실온에서 교반하에 히드라진 일수화물 7.4 ㎖를 가하였다. 실온에서 14 시간 교반 후 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 생성한 결정을 디에틸에테르로 세정함으로써 표기 화합물 172 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-1-e
3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-1-d에서 얻어지는 3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴 172 mg을 아세트산 2 ㎖, 물 0.7 ㎖, 황산 0.5 ㎖에 용해하여 110 ℃에서 18 시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후 물을 가하여 생성한 결정을 물로 세정함으로써 표기 화합물 159 mg을 엷은 복숭아색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-2-a
(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄올
디이소프로필아민 1.64 ㎖를 테트라히드로푸란 27 ㎖에 용해하고, -50 ℃에서 교반하에 노르말부틸리튬 (1.57 M 헥산 용액) 6.8 ㎖를 가하였다. -30 ℃에서 30 분간 교반한 후, -60 ℃로 하고, 제조예 II-1-a에서 얻어진 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤젠 2 g을 가하였다. -60 ℃에서 1 시간 교반 후, 3-플루오로-벤즈알데히드 1.55 ㎖를 가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화암모니아 수용액을 가한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거함으로써 표기 화합물 2.4 g을 황갈색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-2-b
(3-브로모1-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄온
제조예 II-2-a에서 얻어지는 (3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄올 2.4 g을 디클로로메탄 24.3 ㎖에 용해하고, 빙냉 교반하 1-메틸모르폴린-N-옥시드 1.28 g, 분말상 4A 분자체 3.65 g, 테트라프로필암모늄팔테네이트 128 mg을 가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 이소프로필 알코올을 가한 후, 셀라이트로 여과하여 얻어진 여액을 감압 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:8)로 정제 분리하여 표기 화합물 2.07 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-2-c
5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 제조예 II-2-b에서 얻어지는 (3-브로모1-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄온 0.959 g으로부터, 표기 화합물 0.703 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-2-d
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-2-c에서 얻어지는 5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸 230 mg을 테트라히드로푸란 4.78 ㎖에 용해하고, -78 ℃에서 교반하, 노르말부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액) 0.99 ㎖를 가하였다. - 78 ℃에서 30 분 교반한 후, 드라이 아이스를 가하였다. 동일 온도에서 10 분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하였다. 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제 분리하여 표기 화합물 41.1 mg을 얻었다.
제조예 II-3-a
2,4-디플루오로-3-{(3-플루오로-페닐)-히드록시메틸}-벤조니트릴
제조예 II-2-a의 방법에 준하여 2,4-디플루오로-벤조니트릴 5 g으로부터 표기 화합물 9.35 g을 황색 유상 물질로서 얻었다.
제조예 II-3-b
2,4-디플루오로-3-(3-플루오로-벤조일)-벤조니트릴
제조예 II-2-b의 방법에 준하여 제조예 II-3-a에서 얻어지는 2,4-디플루오로-3-{(3-플루오로-페닐)-히드록시메틸}-벤조니트릴 9.35 g으로부터 표기 화합물 6.29 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-3-c
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 제조예 II-3-b에서 얻어지는2,4-디플루오로-3-(3-플루오로-벤조일)-벤조니트릴 952 mg으로부터 표기 화합물 479 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-3-d
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-1-e의 방법에 준하여 제조예 II-3-c에서 얻어지는 4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르보니트릴 220 mg으로부터 표기 화합물 246 mg을 엷은 회색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-4-a
(5-브로모-2-플루오로-4-메틸-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄올
제조예 II-2-a의 방법에 준하여 2-브로모-5-플루오로-톨루엔 5.98 g으로부터 표기 화합물 11.6 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-4-b
(5-브로모1-2-플루오로-4-메틸-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄온
제조예 II-2-b의 방법에 준하여 제조예 II-4-a에서 얻어지는 (5-브로모-2-플루오로-4-메틸-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄올 11.6 g으로부터 표기 화합물 6.63 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-4-c
5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 제조예 II-4-b에서 얻어지는 (5-브로모1-2-플루오로-4-메틸-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄온 2.42 g으로부터 표기 화합물 1.57 g을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-4-d
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-2-d의 방법에 준하여 제조예 II-4-c에서 얻어지는 5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸 670 mg으로부터 표기 화합물 195 mg을 엷은 갈색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-5-a
1,5-디브로모-2,4-디플루오로벤젠
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 1.6 g을 황산 8.29 ㎖에 현탁하고, 빙냉하, N-브로모숙신이미드 1.62 g을 가하였다. 실온에서 17 시간 교반한 후, 반응액을 얼음물에 따르고 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산)으로 분리 정제하여 표기 화합물 2.18 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-5-b
(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄올
제조예 II-5-a에서 얻어지는 1,5-디브로모-2,4-디플루오로벤젠 2.02 g을 디에틸에테르 38 ㎖에 용해하고, -70 ℃에서 교반하, 노르말부틸리튬 (1.58 M 헥산 용액) 4.9 ㎖를 가하였다. 1 시간 교반한 후, m-플루오로벤즈알데히드 4.9 ㎖를 가하여 15 분 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:10)으로 분리 정제하여 표기 화합물 0.96 g을 얻었다.
제조예 II-5-c
(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄온
제조예 II-2-b의 방법에 준하여 제조예 II-5-b에서 얻어지는 (5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄올 17.0 g으로부터 표기 화합물 8.34 g을 얻었다.
제조예 II-5-d
2,4-디플루오로-5-(3-플루오로-벤조일)-벤조니트릴
제조예 II-1-c의 방법에 준하여 제조예 II-5-c에서 얻어지는 (5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-(3-플루오로-페닐-메탄온 4.03 g으로부터 표기 화합물 1.63 g을 황갈색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-5-e
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 제조예 II-5-d에서 얻어지는 2,4-디플루오로-5-(3-플루오로-벤조일)-벤조니트릴 1.63 g으로부터 표기 화합물 0.982 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-5-f
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-1-e의 방법에 준하여 제조예 II-5-e에서 얻어지는 6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르보니트릴 653 mg으로부터 표기 화합물 415 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-6
3-(3-플루오로-페닐)-6-히드록시-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-1-e에서 얻어지는 3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 96.2 mg을 디클로로메탄 3.36 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 삼브롬화 붕소 (1.0 M 디클로로메탄 용액) 4.0 ㎖를 가하여 실온에서 1 시간 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 표기 화합물의 조 생성물 84.1 mg을 얻었다.
제조예 II-7-a
2-아미노-4-플루오로-벤조산에틸에스테르
2-아미노-4-플루오로-벤조산 10 g을 에탄올 129 ㎖에 용해하고, 황산 6.45 ㎖를 가하여 11 시간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌려 감압하에서 용매를 반 정도까지 증류 제거하여 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5)로 분리 정제하여 표기 화합물 7.57 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-7-b
2-아세틸아미노-4-플루오로-벤조산에틸에스테르
제조예 II-7-a에서 얻어지는 2-아미노-4-플루오로-벤조산에틸에스테르 3.84 g을 피리딘 50 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 아세틸클로라이드 1.64 ㎖를 가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하여 얻어진 유기층을 1 N 염산, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축함으로써 표기 화합물 4.0 g을 얻었다.
제조예 II-7-c
2-아세틸아미노-4-플루오로-5-요오도-벤조산에틸에스테르
황산은 3.12 g을 황산 45 ㎖에 현탁시켜 물 5 ㎖를 가하여 실온에서 15 분 교반하였다. 요오딘모노클로라이드 1 ㎖를 가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 여액 44 ㎖에 빙냉하, 제조예 II-7-b에서 얻어지는 2-아세틸아미노-4-플루오로-벤조산에틸에스테르 2 g을 가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 따르고 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5)로 분리 정제하여 표기 화합물 2.9 g을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-7-d
2-아세틸아미노-4-플루오로-5-(3-플루오로-벤조일)-벤조산에틸에스테르
제조예 II-7-c에서 얻어지는 2-아세틸아미노-4-플루오로-5-요오도-벤조산에틸에스테르 812 mg을 아니솔 13.9 ㎖에 용해하여 탄산칼륨 956 mg, 3-플루오로페닐-붕소산 356 mg, 비스트리페닐포스핀팔라듐디클로라이드 49 mg을 가하였다. 반응계 내를 일산화탄소로 치환하고 일산화탄소 분위기하 (상압), 80 ℃에서 14 시간 교반하였다. 실온으로 되돌려 반응계 내를 질소로 치환한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5)로 분리 정제하여 표기 화합물 234 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-7-e
6-아세틸아미노-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산에틸에스테르
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 제조예 II-7-d에서 얻어지는 2-아세틸아미노-4-플루오로-5-(3-플루오로-벤조일)-벤조산에틸에스테르 234 mg으로부터 표기 화합물 160 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-7-f
6-아세틸아미노-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-7-e에서 얻어지는 6-아세틸아미노-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산에틸에스테르 160 mg을 에탄올 3 ㎖, 5 N 수산화 나트륨 수용액 1 ㎖에 용해하여 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 1 N 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거함으로써 표기 화합물 155 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-8-a
4-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)-히드록시메틸]-5-메톡시벤조니트릴
질소 분위기하, 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 15.0 g 및 N,N,N',N',N"-펜타메틸디에틸렌트리아민 21.8 ㎖의 테트라히드로푸란 300 ㎖ 용액에, -78 ℃에서 1.59 M 노르말부틸리튬의 헥산 용액 65.5 ㎖를 가하여 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 동일 온도에서 3-플루오로벤즈알데히드 10.5 ㎖를 적하하여 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:노르말헥산=1:10 내지 1:3)로 정제 분리하여 표기 화합물 7.1 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-8-b
4-플루오로-3-(3-플루오로벤조일)-5-메톡시벤조니트릴
4-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)-히드록시메틸]-5-메톡시벤조니트릴 7.0 g의 톨루엔 70 ㎖ 용액에, 실온에서 활성화 이산화망간 11.1 g을 가하여 60 ℃에서 1 일 교반한 후, 이산화망간을 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 용매를 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:3)으로 정제 분리하여 표기 화합물 640 mg을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-8-c
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴
4-플루오로-3-(3-플루오로벤조일)-5-메톡시벤조니트릴 640 mg의 에탄올 6 ㎖ 용액에, 실온에서 히드라진 일수화물 3 ㎖를 가하여 70 ℃에서 1 일 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 결정을 에탄올, 디에틸에테르로 차례로 세정하여 표기 화합물 590 mg을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-8-d
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴 450 mg에 빙초산 6 ㎖, 물 2 ㎖, 농황산 2 ㎖를 차례로 가하여 100 ℃에서 1일 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 물을 가하여 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 결정을 이소프로판올, 디에틸에테르로 차례로 세정하여 표기 화합물 428 mg을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-9-a
(5-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)-(3-플루오로페닐)메탄올
질소 분위기하, N,N-디이소프로필아민 16.3 ㎖의 테트라히드로푸란 400 ㎖ 용액에 0 ℃에서 1.57 M 노르말부틸리튬의 헥산 용액 74.1 ㎖을 가하여 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. - 78 ℃로 냉각 후, 5-브로모-2-플루오로톨루엔 20.0 g의 테트라히드로푸란 40 ㎖ 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후,3-플루오로벤즈알데히드 11.2 ㎖를 적하하여 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 1 규정 염산으로 중화하여 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:노르말헥산=1:20)으로 정제 분리하여 표기 화합물 20.6 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-9-b
5-브로모-3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸
(5-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)-(3-플루오로페닐)메탄올 20.0 g의 톨루엔 200 ㎖ 용액에, 실온에서 활성화 이산화망간 16.7 g을 가하여 80 ℃에서 2 시간 교반한 후, 이산화망간을 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사의 에탄올 1OO ㎖ 용액에, 실온에서 히드라진 일수화물 15.5 ㎖를 가하여 1 일 동안 가열 환류하였다. 감압하에서 농축하여 아세트산에틸로 희석하여 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사의 피리딘 20 ㎖ 용액을, 봉관 중 200 ℃에서 10 시간 교반하였다. 냉각 후, 감압하에서 농축하여 잔사를 아세트산에틸 및 5 규정 염산에 용해시켜 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 얻어진 조 결정을 아세트산에틸로 세정하여 표기 화합물 11.3 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-9-c
5-브로모-3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1-트리틸-1H-인다졸
5-브로모-3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸 2.56 g의 디메틸포름아미드 30 ㎖ 용액에, 실온에서 수소화나트륨 0.50 g을 가하여 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. 동일 온도에서 트리페닐메탄클로라이드 2.34 g을 가하여 1 일 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 희석하여 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:노르말헥산=1:10)으로 정제 분리하여 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 1.94 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-9-d
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴
5-브로모-3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1-트리틸-1H-인다졸 1.5 g의 디메틸포름아미드 15 ㎖ 용액에, 실온에서 시안화아연 0.64 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 0.32 g을 가하여, 10O ℃에서 1 일 동안 교반하였다. 동일 온도에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 0.32 g을 추가하고 130 ℃에서 1 일 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:노르말헥산=1:10 내지 1:1)로 정제 분리하여 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 431 mg을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-9-e
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴 430 mg에 빙초산 6.0 ㎖, 물 2.0 ㎖, 농황산 2.0 ㎖를 차례로 가하여 100 ℃에서 1 일 동안 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 물 20 ㎖를 가하여 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 얻어진 결정을 물, 디에틸에테르로 차례로 세정하여 표기 화합물 36O mg을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-1O-a
(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-나프탈렌-2-일-메탄올
질소 분위기하, -78 ℃에서 N,N-디이소프로필아민 0.64 g의 테트라히드로푸란 9 ㎖ 용액에 2.66 M n-부틸리튬의 헥산 용액 2.38 ㎖를 가하여 동일 온도에서 1 시간 교반 후, 제조예 II-1-a에서 얻어진 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 1.18 g을 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 20 분 교반한 후, 2-나프토알데히드 0.99 g의 테트라히드로푸란 4 ㎖ 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 20 분 교반 후, 빙냉하에서 물을 가하여 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 분리하여 표기 화합물 1.72 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-10-b
(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시페닐)-나프탈렌-2-일-메탄온
(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-나프탈렌-2-일-메탄올 1.72 g의 염화메틸렌 34.4 ㎖ 용액에, 활성화 이산화망간 5.16 g을 가하여 실온에서 17 시간 교반한 후, 이산화망간을 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 1.63 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-10-c
5-브로모-4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸
(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-나프탈렌-2-일-메탄온 1.63 g을 피리딘 15 ㎖에 용해하고, 히드라진 일수화물 2.2 ㎖를 가하여 100 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을, 1 규정 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 결정을 헥산으로 1 회 세정하고 감압하에서 건조하여 표기 화합물 0.923 g을 차색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-10-d
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산
질소 분위기하, -78 ℃에서 5-브로모-4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸 0.923 g의 테트라히드로푸란 26 ㎖ 용액에, 2.66 M n-부틸리튬의 헥산 용액 2.94 ㎖를 가하여 동일 온도에서 1 시간 15 분 교반 후, 동일 온도에서 10 분간 이산화탄소 가스를 버블링하였다. 또한 동일 온도에서 15 분간 교반한 후, 실온에서 20 분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 2 회 추출하여 유기층을 포화 식염수로 1 회 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 결정을 헥산:디에틸에테르=1:1 용매로 1 회세정 후, 감압하에서 건조하여 표기 화합물 0.586 g을 차색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-11-a
3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드
질소 분위기하, -78 ℃에서 N,N-디이소프로필아민 5 g의 테트라히드로푸란 89 ㎖ 용액에, 2.66 M n-부틸리튬의 헥산 용액 18.7 ㎖를 가하여 동일 온도에서 1 시간 10 분 교반 후, 제조예 II-1-a에서 얻어진 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤젠 9.27 g을 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 30 분 교반한 후, N-포르밀피페리딘 5.52 ㎖를 적하하였다. 동일 온도에서 25 분간 교반 후, 동일 온도에서 아세트산 9 ㎖를 가하여 실온에서 물을 가한 후, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 0.2 N 염산 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 분리하여 표기 화합물 5.65 g을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-11-b
벤조[b]푸란-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올
질소 분위기하, -78 ℃에서 2,3-벤조푸란 1.12 g의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액에, 2.66 M n-부틸리튬의 헥산 용액 3.56 ㎖를 가하여 동일 온도에서 10 분간교반 후, 빙냉하에서 15 분간 교반하여 다시 -78 ℃에서 8 분간 교반하였다. 그 후, 동일 온도에서 3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드 2 g의 테트라히드로푸란 3.5 ㎖ 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 동일 온도에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 실온에서 물을 가하여 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 분리하여 표기 화합물 2 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-11-c
벤조[b]푸란-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
제조예 II-10-b에 따라서 벤조[b]푸란-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올 2 g으로부터 표기 화합물 1.93 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-11-d
3-벤조[b]푸란-2-일-5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸
제조예 II-10-c에 따라서 벤조[b]푸란-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 1.93 g으로부터 표기 화합물 1.38 g을 차색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-11-e
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-10-d에 따라서 3-벤조[b]푸란-2-일-5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸 0.69 g으로부터 표기 화합물 0.2 g을 차색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-12-a
벤조[b]티오펜-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올
제조예 II-11-b에 따라서, 제조예 II-11-a에 의해서 얻어진 3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드 2 g과 벤조[b]티오펜으로부터 표기 화합물 2.14 g을 오렌지색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-12-b
벤조[b]티오펜-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온
제조예 II-10-b에 따라서, 벤조[b]티오펜-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올 2.14 g으로부터 표기 화합물 2.04 g을 오렌지색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-12-c
3-벤조[b]티오펜-2-일-5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸
제조예 II-10-c에 따라서, 벤조[b]티오펜-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄온 2.04 g으로부터, 표기 화합물 1.42 g을 흑녹색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-12-d
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-10-d에 따라서, 3-벤조[b]티오펜-2-일-5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸 1.42 g으로부터, 표기 화합물 0.64 g을 흑녹색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS: m/z = 323 (M-H)-
제조예 II-13-a
2,4-디플루오로-3-포르밀-벤조니트릴
질소 분위기하, 빙냉하에 N,N-디이소프로필아민 11.1 g의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에 1.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액 66 ㎖를 가하여 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. - 78 ℃로 냉각 후, 2,4-디플루오로벤조니트릴 13.9 g의 테트라히드로푸란 15 ㎖ 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 10 분간 교반한 후, 디메틸포름아미드 8.6 ㎖를 적하하여 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. 반응액에, 빙초산 20 ㎖를 가한 후, 물 200 ㎖를 가하여 디에틸에테르로 두번 추출하였다. 유기층을, 0.2 규정 염산, 포화 식염수로 차례로 세정 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 조 결정을, 디에틸에테르-노르말헥산으로 분쇄하여 표기 화합물 8.61 g을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-13-b
4-플루오로-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-13-a에서 얻어진 2,4-디플루오로-3-포르밀-벤조니트릴 8.55 g을 테트라히드로푸란 40 ㎖ 및 메탄올 40 ㎖에 용해하고, 히드라진 일수화물 5.1 ㎖를 가하여 실온에서 3 일간 교반, 50 ℃에서 3 시간, 70 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 얼음물 150 ㎖를 가하여 아세트산에틸 300 ㎖ 및 테트라히드로푸란 1OO ㎖를 가하여 불필요물을 여과하여 제거하였다. 유기층을, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=1:9-1:4)로 정제분리하여 표기 화합물 509 mg을 황금색 결정으로서 얻었다. 또한 불순물과의 혼합 부분을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:노르말헥산=1:4-1:0)으로 재차 정제하여 표기 화합물 1.80 g을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-13-c
4-플루오로-1H-인다졸-카르복실산메틸에스테르
제조예 II-13-b에서 얻어진 4-플루오로-1H-인다졸-5-카르보니트릴 1.65 g에 빙초산 8 ㎖, 물 8 ㎖, 농황산 16 ㎖를 가하여 110 ℃에서 4 시간 교반하였다. 방냉 후, 얼음물 150 mg을 가하여 석출한 카르복실산을 여과하여 얻었다. 빙냉하, 얻어진 카르복실산의 디메틸포름아미드 12 ㎖-테트라히드로푸란 40 ㎖ 용액에, 과잉의 디아조메탄의 디에틸에테르 용액을 가하여 동일 온도에서 45 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거 후, 잔사를 아세트산에틸 100 ㎖에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 1.98 g을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-13-d
3-브로모-4-플루오로-1H-5-인다졸카르복실산메틸에스테르
실온하, 제조예 II-13-c에서 얻어진 4-플루오로-1H-5-인다졸카르복실산메틸에스테르 2.2 g의 디메틸포름아미드 20 ㎖ 용액에, N-브로모숙신이미드 2.12 g을 가하여 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 아세트산에틸 120 ㎖를 가하여 반포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 3.0 g을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-13-e
3-브로모-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산메틸에스테르
빙냉하, 제조예 II-13-d에서 얻어진 3-브로모-4-플루오로-1H-5-인다졸카르복실산메틸에스테르 2.99 g의 테트라히드로푸란 30 ㎖ 용액에, 60 ％ 수소화나트륨 526 mg을 가하여 25 분간 교반한 후, 트리페닐메틸클로라이드 3.21 g을 가하여 동일 온도에서 15 분간, 또한 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하여 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을, 물 (2 회), 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:9)로 정제 분리하여 얻어진 결정을 디이소프로필에테르에서 재결정하여 표기 화합물 1.73 g을 백색 침상 결정으로서 얻었다.
제조예 II-13-f
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-5-인다졸카르복실산메틸에스테르
제조예 II-13-e에서 얻어진 3-브로모-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산메틸에스테르 515 mg의 디메틸포름아미드 7.5 ㎖ 용액에, 2-벤조[b]티오펜붕소산 267 mg, 불화칼륨 291 mg의 1 ㎖ 수용액, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 30 mg, 팔라듐 (II) 아세테이트 12 mg을 차례로 가하여 55 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 후, 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 얻어진 결정을, 아세트산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합 용액에 용해 후, 물, 반포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 조 커플링체 504 mg을 얻었다. 얻어진 조 커플링체 350 mg을 염화메틸렌 4 ㎖에 현탁하고 트리플루오로아세트산 2 ㎖, 트리이소프로필실란 0.1 ㎖를 가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸 50 ml로 추출하였다. 유기층을, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:톨루엔=1:9)로 정제 분리하여 표기 화합물 154 mg을, 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-13-g
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 II-13-f에서 얻어진 3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-5-인다졸카르복실산메틸에스테르 152 mg의 테트라히드로푸란 2 ㎖와 메탄올 2 ㎖의 혼합 용액에, 5 규정 수산화 나트륨 수용액 1 ㎖를 가하고, 55 ℃에서 2.5 시간 교반하였다. 방냉 후, 1 규정 염산 5.5 ㎖를 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 얻어진 조 생성물을 테트라히드로푸란-아세트산에틸로 재결정하여 표기 화합물 1O4 mg을 담홍색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-14-a
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-5-인다졸카르복실산 메틸 에스테르
제조예 II-13-e의 방법에 준하여 제조예 II-13-e에서 제조한 3-브로모-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산메틸에스테르 515 mg과, 2-나프탈렌붕소산 258 mg으로부터 스즈끼 커플링체 495 mg을 얻었다. 커플링체 350 mg을 제조예 II-13-f의 방법에 준하여 트리틸기를 탈보호하여 표기 화합물 154 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-14-b
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 II-13-g의 방법에 준하여 제조예 II-14-a에서 제조한 4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-5-인다졸카르복실산메틸에스테르152 mg으로부터, 표기 화합물 63 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-15-a
3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸카르복실산메틸에스테르
제조예 II-13-f의 방법에 준하여 제조예 II-13-e에서 제조한 3-브로모-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스테르 308 mg과, 2-벤조[b]푸란붕소산 145 mg으로부터 표기 화합물 123 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-15-b
3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 II-13-g의 방법에 준하여 제조예 II-15-a에서 얻어진 3-벤조[b]푸란-2-일-1H-5-인다졸카르복실산 메틸에스테르 121 mg으로부터 표기 화합물 115 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-16-a
벤조[b]티오펜-2-일-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)메탄온
제조예 II-5-a에서 얻어진 1,5-디브로모-2,4-디플루오로벤젠 17.7 g을 원료로 하여 제조예 II-5-b와 같이 n-부틸리튬으로 리티오화하여 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 포르밀화하고 5-브로모-2,4-디플루오로벤즈알데히드 10.7 g을 얻었다. 이것에, 제조예 II-12-a와 같이, 벤조티오펜을 반응시켜 알코올로 만들고 계속해서 제조예 II-10-b와 동일한 방법으로 산화하여 표기 화합물 9.7 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-16-b
5-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-2,4-디플루오로-벤조니트릴
제조예 II-1-c에 준하여 벤조[b]티오펜-2-일-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)메탄온 2.98 g으로부터, 표기 화합물 1.46 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-16-c
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-10-c에 준하여 5-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-2,4-디플루오로-벤조니트릴 1.46 g으로부터, 표기 화합물 1.08 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-16-d
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-16-c에서 얻어진, 3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르보니트릴 600 mg을, 제조예 II-1-e와 동일한 방법으로 가수분해하여 표기 화합물 310 mg을 담갈색 분말로서 얻었다.
제조예 II-17-a
(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-2-일-메탄온
제조예 II-5-a에서 얻어진 1,5-디브로모-2,4-디플루오로벤젠 13.6 g을, 제조예 II-5-b와 동일하게 n-부틸리튬을 사용하여 리티오화한 후, 2-나프토알데히드와 반응시켜 알코올을 얻고, 계속해서 알코올을 제조예 II-10-b와 동일한 방법으로 산화하여 표기 화합물 13.5 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-17-b
2,4-디플루오로-5-(나프탈렌-2-카르보닐)-벤조니트릴
제조예 II-1-c에 준하여 (5-브로모-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-2-일-메탄온 3.76 g으로부터, 표기 화합물 2.3 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 II-17-c
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-10-c에 준하여 2,4-디플루오로-5-(나프탈렌-2-카르보닐)-벤조니트릴 2.1 g과 히드라진 일수화물을 반응시켜 표기 화합물 1.6 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 II-17-d
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-17-c에서 얻어진 6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르보니트릴 700 mg을, 제조예 II-1-e와 동일한 방법으로 가수분해하여 표기 화합물 610 mg을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 II-18-a
5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸
제조예 II-2-c에서 얻어진 5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸 530 mg을 디메틸포름아미드 8.3 ㎖에 용해하고, 빙냉으로 교반하, 수소화나트륨 (60％ 함유) 99 mg을 가하여 15 분 교반한 후, 트리페닐메틸클로라이드 483 mg을 가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:8)로 정제 분리하여 표기 화합물 998 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-18-b
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-18-a에서 얻어진 5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸 810 mg을 톨루엔 7.2 ㎖에 용해하고, t-부톡시나트륨 194 mg, 벤조페논이민 0.29 ㎖, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 135 mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐 74.5 mg을 가하여 질소 분위기하 80 ℃에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 디에틸에테르를 가한 후, 셀라이트로 여과를 하여 얻어진 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란 7.2 ㎖에 용해하고, 2N 염산 0.36 ㎖를 가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고 디에틸에테르로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:3)으로 정제 분리하여 표기 화합물 426 mg을 적갈색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-19-a
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-18-a의 방법에 준하여 제조예 II-3-d에서 얻어지는 4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 1.25 g으로부터 표기 화합물 1.29 g을 황토색 비정질로서 얻었다.
제조예 II-19-b
{4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}-카르바민산벤질에스테르
제조예 II-19-a에서 얻어진 4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산 1.29 g을 톨루엔 12.5 ㎖에 용해하고, 실온 교반하 트리에틸아민 0.38 ㎖와 디페닐포스포릴아지드 0.566 ㎖를 가하여 실온에서 2 시간, 120 ℃에서 1 시간 30 분 교반하였다. 반응액에, 벤질 알코올 0.776 ㎖를 가하여 120 ℃에서 1 시간 30 분 교반하였다. 실온으로 되돌려 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5)로 정제 분리하여 표기 화합물 652 mg을 황토색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-19-c
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-19-b에서 얻어지는 {4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}-카르바민산 벤질에스테르 652 mg을 메탄올 20 ㎖에 용해하여 10 ％ 팔라듐-탄소 652 mg을 가하여 실온 상압하에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 4 시간 교반 후, 셀라이트로 여과하여 얻어진 여액을 감압 농축하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5)로 정제 분리하여 표기 화합물 297 mg을 얻었다.
제조예 II-20-a
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-18-a의 방법에 준하여 제조예 II-5-f에서 얻어지는 6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 352 mg으로부터 표기 화합물 496 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-20-b
{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}-카르바민산 벤질에스테르
제조예 II-19-b의 방법에 준하여 제조예 II-20-a에서 얻어지는 6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 496 mg으로부터 표기 화합물 760 mg (조 정제물)을 얻었다.
제조예 II-20-c
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-19-c의 방법에 준하여 제조예 II-20-b에서 얻어지는 {6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}-카르바민산 벤질에스테르 760 mg으로부터 표기 화합물 185 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-21
4-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민 1.04 g을 디클로로메탄 22.3 ㎖에 용해하고 탄산수소나트륨을 375 mg 가하여 빙냉 교반하에 브롬 0.12 ㎖의 디클로로메탄 50 ㎖ 용액을 50 분간 적하하였다. 빙냉하에서 2 시간 교반한 후, 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고 디에틸에테르로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5)로 분리 정제하여 표기 화합물 1.18 g을 백색 발포체로서 얻었다.
제조예 II-22-a
5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 제조예 II-1-b에서 얻어지는 (5-브로모-2-플루오로-4-메톡시-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄온 5.05 g으로부터 표기 화합물 2.68 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-22-b
5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸
제조예 II-18-a의 방법에 준하여 제조예 II-22-a에서 얻어지는 5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸 914 mg으로부터 표기 화합물 1.64 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-22-c
3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-18-b의 방법에 준하여 제조예 II-22-b에서 얻어지는 5-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸 674 mg으로부터 표기 화합물 526 mg을 황토색 비정질로서 얻었다.
제조예 II-23
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-9-c에서 얻어진 5-브로모-3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1-트리틸-1H-인다졸 2.0 g의 톨루엔 20 ㎖ 용액에, 실온에서 벤조페논이민 0.73 g, 트리스(디벤질리덴아세톤)(클로로포름)디팔라듐 (0) 95 mg, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 0.17 g, 나트륨-tert-부틸레이트 0.53 g을 가하여 1 일 가열 환류하였다. 물, 아세트산에틸로 희석하고 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 테트라히드로푸란 30 ㎖에 용해하고 실온에서 5 규정 염산 10 ㎖를 가하여 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 5 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:10 내지 1:3)으로 정제 분리하고 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 0.86 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-24-a
3-벤조[b]티오펜-2-일-5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸
제조예 II-16-a에서 얻어진 벤조[b]티오펜-2-일-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)메탄온 5.7 g에, 제조예 II-10-c와 동일한 방법으로 히드라진 일수화물을 반응시켜 표기 화합물 0.6 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 II-24-b
3-벤조[b]티오펜-2-일-5-브로모-6-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸
제조예 II-18-a에 준하여 3-벤조[b]티오펜-2-일-5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 269 mg으로부터 표기 화합물 350 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-24-c
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-1-c에 준하여 3-벤조[b]티오펜-2-일-5-브로모-6-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸 350 mg으로부터 표기 화합물 280 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-25-a
5-브로모-6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸
제조예 II-17-a에서 얻어진 (5-브로모-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-2-일-메탄온 7.0 g에 제조예 II-10-c와 동일한 방법으로 히드라진 일수화물을 반응시켜 표기 화합물 1.5 g을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 II-25-b
5-브로모-6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸
제조예 II-18-a에 준하여 5-브로모-6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸 811 mg으로부터 표기 화합물 1.22 g을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-25-c
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-1-c에 준하여 5-브로모-6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸 1.22 g으로부터 표기 화합물 970 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-26
C-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-메틸아민
리튬알루미늄 수소화물 71 mg을 테트라히드로푸란 4.7 ㎖에 현탁하여 빙냉 교반하, 염화알루미늄 249 mg을 가하여 10 분간 교반하였다. 반응액에, 제조예 II-1-d에서 얻어진 3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴 50 mg을 가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하여 27 ％ 암모니아수를 가한 후 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔) (아세트산에틸)로 정제 분리하여 표기 화합물 108 mg을 얻었다.
제조예 II-27-a
4-플루오로-3-(3-플루오로-벤조일)-2-메톡시-벤조니트릴
제조예 II-1-c의 방법에 준하여 제조예 II-2-b에서 얻어지는 (3-브로모1-6-플루오로-2-메톡시-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄온 2.07 g으로부터 표기 화합물399 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-27-b
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 제조예 II-27-a에서 얻어지는 4-플루오로-3-(3-플루오로-벤조일)-2-메톡시-벤조니트릴 399 mg으로부터 표기 화합물 364 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-27-c
C-{3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-일}-메틸아민
제조예 II-26의 방법에 준하여 제조예 II-27-b에서 얻어지는 3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴 50 mg으로부터 표기 화합물 25.8 mg을 얻었다.
제조예 II-28
C-{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-메틸아민
제조예 II-26의 방법에 준하여 제조예 II-5-e에서 얻어지는 6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르보니트릴 100 mg으로부터 표기 화합물 120 mg을 황토색 조 결정으로서 얻었다.
제조예 II-29
C-(3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-메틸아민
제조예 II-26의 방법에 준하여 제조예 II-16-c에서 얻어지는 3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르보니트릴 300 mg으로부터 표기 화합물 394 mg을 황색 조 결정으로서 얻었다.
제조예 Il-30
C-(3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-메틸아민
제조예 II-26의 방법에 준하여 제조예 II-17-c에서 얻어지는 6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르보니트릴 300 mg으로부터 표기 화합물 495 mg을 차색 조 결정으로서 얻었다.
제조예 II-31-a
(6-브로모-2,3-디플루오로페닐)트리메틸실릴
질소 분위기하, N,N-디이소프로필아민 18.2 ㎖의 테트라히드로푸란 200 ㎖ 용액에 0 ℃에서 1.57 M n-부틸리튬의 헥산 용액 66.0 ㎖를 가하여 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. - 78 ℃로 냉각 후, 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠 20.0 g의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액을 적하하고, 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 클로로트리메틸실란 32.9 ㎖를 적하하여 실온에까지 서서히 승온하여 1 일간 교반하였다. 물, 아세트산에틸로 희석하고 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산)으로 정제 분리하여 표기 화합물 20.3 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-31-b
(5-브로모-2,3-디플루오로페닐)-(3-플루오로페닐)메탄온
제조예 II-2-a의 방법에 준하여 (6-브로모-2,3-디플루오로페닐)트리메틸실릴 5.0 g과 3-플루오로-벤즈알데히드를 반응시킴으로써 얻은 조 생성물을, 디메틸포름아미드 50 ㎖ 및 물 5 ㎖에 용해하여 실온에서 불화세슘을 가하여 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 제조예 II-8-b의 방법에 준하여 산화하여 표기화합물 4.52 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-31-c
3,4-디플루오로-5-(3-플루오로벤조일)벤조니트릴
제조예 II-9-d의 방법에 준하여 (5-브로모-2,3-디플루오로페닐)-(3-플루오로페닐)메탄온 4.5 g으로부터 표기 화합물 3.5 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-31-d
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 3,4-디플루오로-5-(3-플루오로벤조일)벤조니트릴 3.5 g으로부터 표기 화합물 3.2 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-31-e
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-1-e의 방법에 준하여 7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르보니트릴 3.2 g으로부터 표기 화합물 2.1 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-32-a
(5-브로모-2,3-디플루오로페닐)나프탈렌-2-일메탄온
제조예 II-31-a의 방법에 준하여 (6-브로모-2,3-디플루오로페닐)트리메틸실릴 5.0 g으로부터 표기 화합물 5.5 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-32-b
3,4-디플루오로-5-(나프탈렌-2-카르보닐)벤조니트릴
제조예 II-9-d 의 방법에 준하여 (5-브로모-2,3-디플루오로페닐)나프탈렌-2-일메탄온 5.5 g으로부터 표기 화합물 2.94 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-32-c
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 3,4-디플루오로-5-(나프탈렌-2-카르보닐)벤조니트릴 2.94 g으로부터 표기 화합물 2.60 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-32-d
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르보니트릴 1.0 g에 빙초산 5.0 ㎖, 물 5.0 ㎖, 농황산 10.0 ㎖를 차례로 가하여 120 ℃에서 1 일 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 물 20 ㎖를 가하여 석출한 결정을 여과하여 얻었다. 얻어진 결정을 물, 디에틸에테르로 차례로 세정하여 표기 화합물 1.0 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-33-a
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 II-13-f에서 얻어진 커플링체 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실산메틸에스테르) 149 mg의 테트라히드로푸란 4 ㎖와 메탄올 1 ㎖의 혼합 용매에, 5 규정 수산화 나트륨 수용액 0.5 ㎖를 가하여 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 3 ㎖를 가하여 아세트산에틸 20 ㎖로 추출하였다. 유기층을, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하여 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표기 화합물 145 mg을, 황색결정으로서 얻었다.
제조예 II-33-b
{3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}카르바민산벤질에스테르
제조예 II-19-b에 준하여 제조예 II-33-a에서 얻어지는 3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실산 143 mg으로부터 표기 화합물 73 mg을 무색 점장 유상물로서 얻었다.
제조예 II-33-c
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-19-c에 준하여 제조예 II-33-b에서 제조한 {3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}카르바민산벤질에스테르 68 mg으로부터 표기 화합물 52 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-34-a
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 II-33-a의 방법에 준하여 제조예 II-14-a에서 얻어진 커플링체 (4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실산 메틸에스테르) 139 mg으로부터 표기 화합물 127 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-34-b
{4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}카르바민산 벤질에스테르
제조예 II-19-b에 준하여 제조예 II-34-a에서 얻어지는 4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실산 125 mg으로부터 표기 화합물 54 mg을 무색 점장 유상물로서 얻었다.
제조예 II-34-c
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-19-c에 준하여 제조예 II-34-b에서 제조한 {4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}카르바민산 벤질에스테르 54 mg으로부터 표기 화합물 41 mg을 담홍색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-35-a
1-브로모-4-플루오로-2-프로폭시-벤젠
2-브로모-5-플루오로페놀 5 g을 N,N-디메틸포름아미드 66 ㎖에 용해하고 빙냉하에서 탄산칼륨 5.42 g과 요오도프로판 3.07 ㎖를 가하여 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거함으로써 표기 화합물 8.29 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-35-b
벤조[b]푸란-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-프로폭시-페닐)-메탄올
제조법 II-2-a에 준하여 1-브로모-4-플루오로-2-프로폭시-벤젠 3 g으로부터 표기 화합물 5.59 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-35-c
벤조[b]푸란-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-프로폭시-페닐)-메탄올
제조예 II-2-b에 준하여 벤조[b]푸란-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-프로폭시-페닐)-메탄올 5.59 g으로부터표기 화합물 1.46 g을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-35-d
3-벤조[b]푸란-2-일-5-브로모-4-프로폭시-1H-인다졸
제조예 II-10-c에 준하여 벤조[b]푸란-2-일-(3-브로모-6-플루오로-2-프로폭시-페닐)-메탄온 1.46 g으로부터 표기 화합물 801 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-35-e
3-벤조[b]푸란-2-일-4-프로폭시-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-10-d에 준하여 3-벤조[b]푸란-2-일-5-브로모-4-프로폭시-1H-인다졸 326 mg으로부터 표기 화합물 45 mg을 얻었다.
제조예 II-36-a
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-9-c의 방법에 준하여 제조예 II-31-e에서 얻어진 7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 1.0 g으로부터 표기 화합물 1.4 g을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-36-b
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산 1.0 g의 톨루엔 20 ㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 0.40 ㎖와 디페닐포스포릴아지드 0.46 ㎖를 가하여 동일 온도에서 2 시간, 120 ℃에서 1 시간 30 분 교반하였다. 반응액에, 벤질알코올 1.0 ㎖를 가하여 120 ℃에서 1 시간 30 분 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물의 메탄올 20 ㎖ 및 테트라히드로푸란 10 ㎖의 혼합 용액에, 실온에서 1O ％ 팔라듐-탄소 1.0 g을 가하여 동일 온도 상압하에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 4 시간 교반 후, 셀라이트로 여과하여 얻어진 여액을 감압 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:5)로 정제 분리하여 표기 화합물 540 mg을 얻었다.
제조예 II-37-a
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-9-c의 방법에 준하여 제조예 II-32-d에서 얻어진 7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 500 mg으로부터 표기 화합물 840 mg을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-37-b
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-36-b의 방법에 준하여 7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르복실산 870 mg으로부터 표기 화합물 320 mg을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-38-a
(4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-일)-카르바민산 벤질에스테르
제조예 II-10-d에서 얻어지는 4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 493 mg을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고 빙냉 교반하, 수소화나트륨 (60％ 함유) 136 mg을 가하여 15 분 교반한 후, 트리페닐메틸클로라이드 454 mg을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제 분리하여 트리틸체 728 mg을 황토색 비정질로서 얻었다. 얻어진 화합물을 톨루엔 10 ㎖에 용해하고, 실온 교반하 트리에틸아민 0.27 ㎖와 디페닐포스포릴아지드 0.28 ㎖를 가하여 실온에서 2 시간, 120 ℃에서 1 시간 30 분 교반 후, 벤질 알코올 0.67 ㎖를 가하여 120 ℃에서 1 시간 30 분 교반하였다. 실온으로 되돌려 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:4)로 정제 분리하여 표기 화합물 466 mg을 황토색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-38-b
4-메톡시-3-나프탈렌2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-38-a에서 얻어지는 (4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-일)-카르바민산 벤질에스테르 466 mg을 아세트산에틸-메탄올 (1:1) 혼합 용매 20 ㎖에 용해하고 10 ％ 팔라듐-탄소 300 mg을 가하여 실온 상압하에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과 후, 용매를 증류 제거하여 표기화합물 252 mg을 얻었다.
제조예 II-39-a
(3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-일)-카르바민산 벤질에스테르
제조예 II-12-d에서 얻어지는 3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 548 mg을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고 빙냉 교반하, 수소화나트륨 (60 ％ 함유) 149 mg을 가하여 15 분 교반한 후, 트리페닐메틸클로라이드 495 mg을 가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제 분리하여 트리틸체 854 mg을 황토색 비정질로서 얻었다. 얻어진 화합물을 톨루엔 10 ㎖에 용해하고, 실온 교반하 트리에틸아민 0.32 ㎖와 디페닐포스포릴아지드 0.36 ㎖를 가하여 실온에서 2 시간, 120 ℃에서 1 시간 30 분 교반 후, 벤질알코올 0.78 ㎖를 가하여 120 ℃에서 1 시간 30 분 교반하였다. 실온으로 되돌려 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:4)로 정제 분리하여 표기 화합물 939 mg을 황토색 유상물로서 얻었다.
제조예 II-39-b
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-39-a에서 얻어지는 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-일)-카르바민산 벤질에스테르 939 mg을 아세트산에틸-메탄올 (2:1) 혼합 용매 20 ㎖에 용해하고 2O ％ 수산화팔라듐-탄소 3OO mg을 가하여 실온 상압하에서 접촉 수소 환원을 행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 458 mg을 얻었다.
제조예 II-4O
C-(7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)메틸아민
제조예 II-26의 방법에 준하여 제조예 II-32-c에서 얻어지는 7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르보니트릴 280 mg으로부터 표기 화합물 260 mg을 무색 결정물로서 얻었다.
제조예 II-41-a
5-브로모-2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드
제조예 II-1-a에서 얻어진 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 8.4 g을 디클로로메탄 200 ㎖에 용해하고, 질소 분위기하 0 ℃에서 사염화티탄 21 ㎖와 디클로로메틸메틸에테르 5.6 ㎖를 가하여 실온에서 4 시간 30 분 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 얼음 물에 천천히 따라 부어, 디에틸에테르로 2 회 추출하고 얻어진 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 1 회 씩 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 표기 화합물 9.44 g을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-41-b
4-플루오로-5-포르밀-2-메톡시-벤조니트릴
5-브로모-2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드 5.33 g을 1-메틸-2-피롤리돈 73 ㎖에 용해하고, 시안화 구리 2.46 g을 가하여 180 ℃에서 5 시간 30 분 교반하였다. 실온으로 되돌려 반응액에 물을 가하고 디에틸에테르로 추출하여 셀라이트로 여과한 후, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 분리하여 표기 화합물 0.983 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-41-c
6-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-1-d의 방법에 준하여 4-플루오로-5-포르밀-2-메톡시-벤조니트릴 0.983 g으로부터 표기 화합물 0.915 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-41-d
3-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-13-d의 방법에 준하여 6-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴 0.915 g으로부터 표기 화합물 1.2 g을 황색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-41-e
3-브로모-6-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-9-c의 방법에 준하여 3-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르보니트릴 1.2 g으로부터 표기 화합물 2.41 g을 차색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-41-f
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-13-f의 방법에 준하여 3-브로모-6-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴 600 mg과, 2-나프탈렌붕소산 260 mg으로부터 스즈끼 커플링체인 표기 화합물 249 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-41-g
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-1-e의 방법에 준하여 6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴 249 mg으로부터 표기 화합물 104.3 mg을 차색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS: m/z=319 (M+H)+
제조예 II-42-a
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴
제조예 II-13-f의 방법에 준하여 제조예 II-41-e에서 얻어지는 3-브로모-6-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴 600 mg과, 2-벤조[b]티오펜붕소산 269 mg으로부터 스즈끼 커플링체인 표기 화합물 292.5 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-42-b
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산
제조예 II-1-e의 방법에 준하여 3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1-트리틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴 292.5 mg으로부터 표기 화합물 133.6 mg을 차색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-43-a
3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실산
제조예 II-33-a의 가수분해 반응에 준하여 제조예 II-15-a의 커플링 반응으로 얻어진 3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실산메틸에스테르 152 mg으로부터 표기 화합물 146 mg을 황금색 결정으로서 얻었다.
제조예 II-43-b
{3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}카르바민산 벤질에스테르
제조예 II-19-b에 준하여 제조예 II-43-a에서 얻어지는 3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-5-인다졸카르복실산 144 mg으로부터 표기 화합물 26 mg을백색 비정형 분말로서 얻었다.
제조예 II-43-c
3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민
제조예 II-19-c에 준하여 제조예 II-43-b에서 얻어지는 {3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}카르바민산벤질에스테르 26 mg으로부터 표기 화합물 24 mg을 담황색 점장성 유상물로서 얻었다.
이하에, 실시예 화합물의 대표적인 합성 방법을 나타낸다.
<합성법 II-A>
제조예 II에서 제조된 각종 카르복실산을, 디메틸포름아미드에 용해하고 시험관에 나누어 따랐다. 각각에 미리 제조한 1.2 당량의 각종 아민의 1M 디메틸포름아미드 용액, 1.2 당량의 1-히드록시벤즈트리아졸 일수화물의 1M 디메틸포름아미드 용액 및 4 당량의 디이소프로필에틸아민, 2 당량의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (=WSCㆍHCl)를 차례로 가하여 실온에서 하룻 밤 교반하였다. 이 반응액을 LC-MS [전개 용매: 0.1 ％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴 용액: 0.1 ％ 트리플루오로아세트산 함유 수용액=20:80 내지 80:20, 10 분 사이클, 유속; 30 ㎖/분, 칼럼; YMC Combiprep ODS-AM, 20 mmФx50 mm (Long)]에 의해 정제 분리하여 실시예 화합물을 얻었다.
<합성법 II-B>
제조예 II에서 제조된 각종 아민을, 디메틸포름아미드에 용해하여 시험관에 나누어 따랐다. 각각에 미리 제조한 1.2 당량의 여러가지 카르복실산의 1M 디메틸포름아미드 용액, 1.2 당량의 1-히드록시벤즈트리아졸 일수화물의 1M 디메틸포름아미드 용액 및 4 당량의 디이소프로필에틸아민, 2 당량의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(=WSCㆍHCl)을 차례로 가하여 실온에서 하룻 밤 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 질소 분무에 의해 풍건하여 얻어지는 잔사에, 트리플루오로아세트산:디클로로메탄=1:5 혼합 용액을 가하여 실온에서 하룻 밤 교반하였다. 반응액을 질소 분무에 의해 풍건하여 얻어지는 잔사를, 디메틸포름아미드에 용해하였다. 각각을 합성법 II-A에 준한 조건으로, LC-MS에 의해 정제 분리하여 실시예 화합물을 얻었다.
<합성법 II-C>
제조예 II에서 제조된 각종 아민을, 디메틸포름아미드에 용해하여 시험관에 나누어 따랐다. 각각에 미리 제조한, 1,2 당량의 각종 카르복실산의 1M 디메틸포름아미드 용액, 1.2 당량의 1-히드록시벤즈트리아졸 일수화물의 1M 디메틸포름아미드 용액 및 4 당량의 디이소프로필에틸아민, 2 당량의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(=WSCㆍHCl)을 차례로 가하여 실온에서 하룻 밤 교반하였다. 이 반응액을, 합성법 II-A에 준한 조건으로 LC-MS에 의해 정제 분리하여 실시예 화합물을 얻었다.
<합성법 II-D>
제조예 II에서 제조된 각종 아민을, 디클로로메탄에 용해하고 시험관에 1 ㎖씩 나누어 따랐다. 각각에 3 당량의 트리에틸아민, 2 당량의 각종 술포닐클로라이드를 차례로 가하여 실온에서 하룻 밤 교반하였다. 반응액에 트리플루오로아세트산 0.2 ㎖를 가하여 실온에서 하룻 밤 교반하였다. 반응액을 질소 분무에 의해 풍건하여 얻어지는 잔사를 디메틸포름아미드에 용해하였다. 각각을 합성법 II-A에 준한 조건으로 LC-MS에 의해 정제 분리하여 실시예 화합물을 얻었다.
<합성법 II-E>
제조예 II에서 제조된 각종 아민을, 디클로로메탄 1 ㎖에 용해하였다. 각각에, 트리플루오로아세트산 0.2 ㎖를 가하여 실온에서 하룻 밤 교반하였다. 반응액을 질소 분무에 의해 풍건하여 얻어지는 잔사를, 디메틸포름아미드에 용해하였다. 각각을 합성법 II-A에 준한 조건으로 LC-MS에 의해 정제 분리하여 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 II-1 내지 II-152의 화합물은, 제조예 II-1 내지 II-17에서 제조된 각종 카르복실산을 사용하여 합성법 II-A로 합성하였다.
실시예 II-1
3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 366 MH+
실시예 II-2
3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 371 MH+
실시예 II-3
3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 II-4
3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 377 MH+
실시예 II-5
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 366 MH+
실시예 II-6
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 371 MH+
실시예 II-7
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 II-8
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 377 MH+
실시예 II-9
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 326 MH+
실시예 II-10
3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 326 MH+
실시예 II-11
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 314 MH+
실시예 II-12
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 359 MH+
실시예 II-13
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 345 MH+
실시예 II-14
3-(3-플루오로-페닐)-6-히드록시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 312 MH+
실시예 II-15
3-(3-플루오로-페닐)-6-히드록시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 352 MH+
실시예 II-16
3-(3-플루오로-페닐)-6-히드록시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 357 MH+
실시예 II-17
3-(3-플루오로-페닐)-6-히드록시-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 363 MH+
실시예 II-18
3-(3-플루오로-페닐)-6-히드록시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 343 MH+
실시예 II-19
3-(3-플루오로-페닐)-6-히드록시-1H-인다졸-5-카르복실산 (1H-이미다졸-4-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 352 MH+
실시예 II-20
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 354 MH+
실시예 II-21
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 359 MH+
실시예 II-22
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 365 MH+
실시예 II-23
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 345 MH+
실시예 II-24
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (1H-이미다졸-4-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 354 MH+
실시예 II-25
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 314 MH+
실시예 II-26
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
MS (ESI) m/z 406 MH+
실시예 II-27
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
MS (ESI) m/z 394 MH+
실시예 II-28
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 II-29
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
MS (ESI) m/z 394 MH+
실시예 II-30
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 411 MH+
실시예 II-31
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 395 MH+
실시예 II-32
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 399 MH+
실시예 II-33
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 380 MH+
실시예 II-34
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 384 MH+
실시예 II-35
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산(테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 358 MH+
실시예 II-36
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-에톡시-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 346 MH+
실시예 II-37
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-에톡시-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 342 MH+
실시예 II-38
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
MS (ESI) m/z 324 MH+
실시예 II-39
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-메틸술파닐-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 II-40
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-메틸술파닐-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 348 MH+
실시예 II-41
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-카르바모일-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 341 MH+
실시예 II-42
4-플루오로-3-(3-풀루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-카르바모일-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 345 MH+
실시예 II-43
3-(3-플루오로-페닐)-61메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-페닐-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 II-44
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-페닐-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 394 MH+
실시예 II-45
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티아졸-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 381 MH+
실시예 II-46
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티아졸-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 385 MH+
실시예 II-47
3-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 [(3R)-2-옥소-테트라히드로푸란-3-일]아미드
MS (ESI) m/z 354 MH+
실시예 II-48
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(3R)-2-옥소-테트라히드로푸란-3-일]-아미드
MS (ESI) m/z 358 MH+
실시예 II-49
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 326 MH+
실시예 II-50
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-메틸술파닐에틸)아미드
MS (ESI) m/z 360 MH+
실시예 II-51
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산[(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-부틸-프로필]아미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 II-52
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [테트라히드로푸란-(2S)-2-일메틸]아미드
MS (ESI) m/z 370 MH+
실시예 II-53
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [테트라히드로푸란-(2 R)-2-일메틸]아미드
MS (ESI) m/z 370 MH+
실시예 II-54
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 366 MH+
실시예 II-55
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (5-메틸푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 380 MH+
실시예 II-56
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 382 MH+
실시예 II-57
3-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (벤조[b]푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 416 MH+
실시예 II-58
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 310 MH+
실시예 II-59
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-메틸술파닐에틸)아미드
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 II-60
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]아미드
MS (ESI) m/z 356 MH+
실시예 II-61
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 [테트라히드로푸란-(2S)-2-일메틸]아미드
MS (ESI) m/z 354 MH+
실시예 II-62
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 [테트라히드로푸란-(2 R)-2-일메틸]아미드
MS (ESI) m/z 354 MH+
실시예 II-63
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 350 MH+
실시예 II-64
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 (5-메틸푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 364 MH+
실시예 II-65
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 366 MH+
실시예 II-66
3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 (벤조[b]푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 40O MH+
실시예 II-67
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 428 MH+
실시예 II-68
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-메틸술파닐에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
실시예 II-69
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-카르바모일-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 II-70
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산[(1S)-2-히드록시-1-페닐-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 438 MH+
실시예 II-71
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티아졸-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 429 MH+
실시예 II-72
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(3R)-2-옥소-테트라히드로푸란-3-일]-아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 II-73
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 402 M+
실시예 II-74
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-에톡시-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 II-75
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 II-76
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 398 MH+
실시예 II-77
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 412 MH+
실시예 II-78
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 358 MH+
실시예 II-79
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
MS (ESI) m/z 438 MH+
실시예 II-80
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 443 MH+
실시예 II-81
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 II-82
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-3-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 398 MH+
실시예 II-83
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 409 MH+
실시예 II-84
4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티오펜-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 414 MH+
실시예 II-85
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 418 MH+
실시예 II-86
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-메틸술파닐-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 382 MH+
실시예 II-87
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-카르바모일-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 379 MH+
실시예 II-88
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-페닐-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 428 MH+
실시예 II-89
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산(2-티아졸-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 419 MH+
실시예 II-90
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(3R)-2-옥소-테트라히드로푸란-3-일]-아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
실시예 II-91
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 392+
실시예 II-92
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-에톡시-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 380 MH+
실시예 II-93
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
MS (ESI) m/z 362 MH+
실시예 II-94
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 388 MH+
실시예 II-95
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 II-96
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 348 MH+
실시예 II-97
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
MS (ESI) m/z 428 MH+
실시예 II-98
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 433 MH+
실시예 II-99
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산[(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 394 MH+
실시예 II-100
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-3-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 388 MH+
실시예 II-101
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 399 MH+
실시예 II-102
3-벤조[b]푸란-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 II-103
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 434 MH+
실시예 II-104
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산(2-메틸술파닐에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 398 MH+
실시예 II-105
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산[(1S)-1-카르바모일-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 395 MH+
실시예 II-106
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-페닐-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 444 MH+
실시예 II-107
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티아졸-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 435 MH+
실시예 II-108
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(3R)-2-옥소-테트라히드로푸란-3-일]아미드
MS (ESI) m/z 408 MH+
실시예 II-109
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 408 M+
실시예 II-110
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-에톡시-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 396 MH+
실시예 II-111
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
MS (ESI) m/z 378 MH+
실시예 II-112
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 II-113
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 418 MH+
실시예 II-114
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 364 MH+
실시예 II-115
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
MS (ESI) m/z 444 MH+
실시예 II-116
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 449 MH+
실시예 II-117
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 41O MH+
실시예 II-118
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-3-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 II-119
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 415 MH+
실시예 II-120
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 420 MH+
실시예 II-121
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로판아미드
MS (ESI) m/z 352 MH+
실시예 II-122
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
실시예 II-123
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 398 MH+
실시예 II-124
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 397 MH+
실시예 II-125
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 422 MH+
실시예 II-126
3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-카르바모일-에틸]]-아미드
MS (ESI) m/z 765 2MH+
실시예 II-127
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로판아미드
MS (ESI) m/z 346 MH+
실시예 II-128
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 386 MH+
실시예 II-129
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
실시예 II-130
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산(2-아세틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 391 MH+
실시예 II-131
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 416 MH+
실시예 II-132
4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-카르바모일-에틸]]-아미드
MS (ESI) m/z 753 2MH+
실시예 II-133
3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로판아미드
MS (ESI) m/z 336 MH+
실시예 II-134
3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 II-135
3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 382 MH+
실시예 II-136
3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 381 MH+
실시예 II-137
3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 406 MH+
실시예 II-138
3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산[(1S)-1-카르바모일-에틸]]-아미드
MS (ESI) m/z 733 2MH+
실시예 II-139
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 352 MH+
실시예 II-140
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
실시예 II-141
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 [(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-아미드
MS (ESI) m/z 396 MH+
실시예 II-142
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 [(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-아미드
MS (ESI) m/z 396 MH+
실시예 II-143
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 403 MH+
실시예 II-144
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 398 MH+
실시예 II-145
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-카르복실산 [3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 437 MH+
실시예 II-146
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 346 MH+
실시예 II-147
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 386 MH+
실시예 II-148
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 II-149
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 II-150
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 397 MH+
실시예 II-151
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
실시예 II-152
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미드
MS (ESI) m/z 431 MH+
실시예 II-153 내지 II-197의 화합물은, 제조예 II-18 내지 II-25에서 제조된 각종 아민을 사용하여 합성법 II-B로 합성하였다.
실시예 II-153
시클로프로판카르복실산{3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 326 MH+
실시예 II-154
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 369 MH+
실시예 II-155
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 369 MH+
실시예 II-156
피리딘-3-일-아세트산{3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 377 MH+
실시예 II-157
시클로프로판카르복실산{4-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 376, 378 MH+
실시예 II-158
피리딘-3-일-아세트산{4-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 425, 427 MH+
실시예 II-159
시클로프로판카르복실산{4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 314 MH+
실시예 II-160
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 357 MH+
실시예 II-161
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 357 MH+
실시예 II-162
3-디메틸아미노-N-{4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-프로피온아미드
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 II-163
시클로프로판카르복실산{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 314 MH+
실시예 II-164
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 357 MH+
실시예 II-165
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 357 MH+
실시예 II-166
피리딘-3-일-아세트산{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 365 MH+
실시예 II-167
3-디메틸아미노-N-{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-프로피온아미드
MS (ESI) m/z 345 MH+
실시예 II-168
시클로프로판카르복실산{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 326 MH+
실시예 II-169
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 369 MH+
실시예 II-170
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 369 MH+
실시예 II-171
피리딘-3-일-아세트산{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 377 MH+
실시예 II-172
3-디메틸아미노-N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-프로피온아미드
MS (ESI) m/z 357 MH+
실시예 II-173
N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-2-티오펜-2-일-아세트아미드
MS (ESI) m/z 382 MH+
실시예 II-174
푸란-2-카르복실산{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 352 MH+
실시예 II-175
N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-3-메톡시-프로피온아미드
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 II-176
N-[3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-일]아세트아미드
MS (ESI) m/z 284 MH+
실시예 II-177
시클로프로판카르복실산 [3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 31O MH+
실시예 II-178
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 353 MH+
실시예 II-179
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 [3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 353 MH+
실시예 II-180
테트라히드로푸란-3-카르복실산 [3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 340 MH+
실시예 II-181
테트라히드로푸란-2-카르복실산 [3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 340 MH+
실시예 II-182
N-[3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-일]-2-티오펜-2-일-아세트아미드
MS (ESI) m/z 366 MH+
실시예 II-183
N-[3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-일]-2-티오펜-3-일-아세트아미드
MS (ESI) m/z 366 MH+
실시예 II-184
시클로프로판카르복실산{6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 346 MH+
실시예 II-185
N-(6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드
MS (ESI) m/z 320 MH+
실시예 II-186
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 II-187
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산{6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일}-아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 II-188
피리딘-3-일-아세트산(6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 397 MH+
실시예 II-189
N-(6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 II-190
푸란-2-카르복실산 (6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 II-191
N-(6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시-프로피온아미드
MS (ESI) m/z 364 MH+
실시예 II-192
시클로프로판카르복실산(3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 352 MH+
실시예 II-193
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드
MS (ESI) m/z 326 MH+
실시예 II-194
(2R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 395 MH+
실시예 II-195
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드
MS (ESI) m/z 408 MH+
실시예 II-196
푸란-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 378 MH+
실시예 II-197
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시-프로피온아미드
MS (ESI) m/z 370 MH+
실시예 II-198 내지 II-211의 화합물은, 제조예 II-26 내지 II-30에서 제조된 각종 아민을 사용하여 합성법 II-C로 합성하였다.
실시예 II-198
N-{3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-일메틸}-3-메톡시-벤즈아미드
MS (ESI) m/z 406 MH+
실시예 II-199
N-{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일메틸}-3-메톡시-벤즈아미드
실시예 II-200
N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일메틸}-3-메톡시-니코틴아미드
MS (ESI) m/z 407 MH+
실시예 II-201
N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일메틸}-니코틴아미드
MS (ESI) m/z 377 MH+
실시예 II-202
3-시아노-N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일메틸}-벤즈아미드
MS (ESI) m/z 401 MH+
실시예 II-203
3-플루오로-N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일메틸}-벤즈아미드
MS (ESI) m/z 394 MH+
실시예 II-204
N-{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일메틸}-3-메톡시 니코틴아미드
MS (ESI) m/z 395 MH+
실시예 II-205
N-{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일메틸}-니코틴아미드
MS (ESI) m/z 365 MH+
실시예 II-206
3-시아노-N-{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일메틸}-벤즈아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 II-207
3-플루오로-N-{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일메틸}-벤즈아미드
MS (ESI) m/z 382 MH+
실시예 II-208
N-(6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일메틸)-3-메톡시-벤즈아미드
MS (ESI) m/z 426 MH+
실시예 II-209
N-(6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일메틸)-2-메톡시-벤즈아미드
MS (ESI) m/z 426 MH+
실시예 II-210
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일메틸)-3-메톡시-벤즈아미드
MS (ESI) m/z 432 MH+
실시예 II-211
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일메틸)-2-메톡시-벤즈아미드
MS (ESI) m/z 432 MH+
실시예 II-212 내지 II-218의 화합물은, 제조예 II-18, 19, 22, 23, 24, 26, 28에서 제조된 각종 아민을 사용하여 합성법 II-D로 합성하였다.
실시예 II-212
N-{3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-일}-메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 336 MH+
실시예 II-213
N-{4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일}-메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 324 MH+
실시예 II-214
N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 336 MH+
실시예 II-215
N-[3-(3-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인다졸-5-일]메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 320 MH+
실시예 II-216
N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일메틸}-3-메톡시-벤젠술폰아미드
MS (ESI) m/z 442 MH+
실시예 II-217
N-{6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일메틸}-3-메톡시-벤젠술폰아미드
MS (ESI) m/z 430 MH+
실시예 II-218
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 362 MH+
실시예 II-219 내지 II-225의 화합물은 제조예 II-18 내지 II-25에서 제조된 각종 아민을 사용하여 합성법 II-E로 합성하였다.
실시예 II-219
3-(3-플루오로-페닐)-4-메톡시-1H-인다졸-5-일-아민
MS (ESI) m/z 258 MH+
실시예 II-220
4-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일-아민
MS (ESI) m/z 306, 308 MH+
실시예 II-221
4-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일-아민
MS (ESI) m/z 246 MH+
실시예 II-222
6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-5-일-아민
MS (ESI) m/z 246 MH+
실시예 II-223
3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일-아민
MS (ESl) m/z 258 MH+
실시예 II-224
6-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일아민
MS (ESI) m/z 278 MH+
실시예 II-225
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-플루오로-1H-인다졸-5-일아민
MS (ESI) m/z 284 MH+
실시예 II-226-a
시클로프로판카르복실산{4-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}아미드
제조예 II-21에서 얻어진 4-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일아민 513 mg을 테트라히드로푸란 19 ㎖에 용해하고, 빙냉 교반하, 트리에틸아민 0.261 ㎖와 시클로프로판카르보닐클로라이드 0.089 ㎖를 가하여 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:2)로 분리 정제하여 표기 화합물 471 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 II-226-b
5-(시클로프로판카르보닐-아미드)-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-4-카르복실산
제조예 II-2-d의 방법에 준하여 실시예 II-226-a에서 얻어지는 시클로프로판카르복실산{4-브로모-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일}아미드 144 mg으로부터 표기 화합물 17.8 mg을 얻었다.
실시예 II-226-c
5-(시클로프로판카르보닐-아미드)-3-(3-플루오로-페닐)-1H-인다졸-4-카르복실산
실시예 II-226-b에서 얻어지는 5-(시클로프로판카르보닐-아미드)-3-(3-플루오로-페닐)-1-트리틸-1H-인다졸-4-카르복실산 178 mg을 테트라히드로푸란 2 ㎖, 디클로로메탄 2 ㎖에 용해하고, 트리플루오로아세트산 0.5 ㎖를 가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸)로 분리 정제하여 표기 화합물 96.9 mg을 엷은 분홍색 결정으로서 얻었다.
실시예 II-227
N-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일메틸}-3-메톡시-벤즈아미드
제조예 26에서 얻어지는 C-{3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-1H-인다졸-5-일}-메틸아민 25.6 mg을 디메틸포름아미드 1.9 ㎖에 용해?하고 1-히드록시벤조트리아졸 15.3 mg, 디이소프로필에틸아민 0.066 ㎖, 3-메톡시벤조산 14.4 mg을 가하여 빙냉 교반하, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (=WSC.HCl) 27.2 mg을 가하였다. 실온에서 5 시간 교반한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출, 얻어진 유기층을 0.5 N 수산화나트륨 수용액, 1N 염산, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제 분리하여 표기 화합물 9.24 mg을담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 II-228 내지 II-265의 화합물은 제조예 II-31 내지 II-32에서 제조된 각종 카르복실산을 사용하여 합성법 II-A로 합성하였다.
실시예 II-228
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 314 MH+
실시예 II-229
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필메틸아미드
MS (ESI) m/z 328 MH+
실시예 II-230
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-메틸술파닐에틸)아미드
MS (ESI) m/z 348 MH+
실시예 II-231
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필]아미드
MS (ESI) m/z 360 MH+
실시예 II-232
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미드
MS (ESI) m/z 394 MH+
실시예 II-233
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미드
MS (ESI) m/z 358 MH+
실시예 II-234
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미드
MS (ESI) m/z 358 MH+
실시예 II-235
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-3-메틸술파닐프로필]아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
실시예 II-236
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸에틸)아미드
MS (ESI) m/z 348 MH+
실시예 II-237
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-3-메틸부틸]아미드
MS (ESI) m/z 374 MH+
실시예 II-238
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)에틸]아미드
MS (ESI) m/z 398 MH+
실시예 II-239
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-카르바모일에틸]아미드
MS (ESI) m/z 345 MH+
실시예 II-240
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 [(3R)-2-옥소-테트라히드로푸란-3-일]아미드
MS (ESI) m/z 358 MH+
실시예 II-241
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 354 MH+
실시예 II-242
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (5-메틸푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 368 MH+
실시예 II-243
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-3-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 354 MH+
실시예 II-244
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (벤조[b]푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 II-245
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 370 MH+
실시예 II-246
7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 365 MH+
실시예 II-247
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 346 MH+
실시예 II-248
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필메틸아미드
MS (ESI) m/z 360 MH+
실시예 II-249
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-메틸술파닐에틸)아미드
MS (ESI) m/z 380 MH+
실시예 II-250
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필]아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
실시예 II-251
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미드
MS (ESI) m/z 426 MH+
실시예 II-252
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 II-253
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 II-254
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-3-메틸술파닐프로필]아미드
MS (ESI) m/z 424 MH+
실시예 II-255
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸에틸)아미드
MS (ESI) m/z 380 MH+
실시예 II-256
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-3-메틸부틸]아미드
MS (ESI) m/z 406 MH+
실시예 II-257
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)에틸]아미드
MS (ESI) m/z 430 MH+
실시예 II-258
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-카르바모일에틸]아미드
MS (ESI) m/z 377 MH+
실시예 II-259
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(3R)-2-옥소-테트라히드로푸란-3-일]아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 II-260
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 386 MH+
실시예 II-261
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (5-메틸푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 40O MH+
실시예 II-262
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-3-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 386 MH+
실시예 II-263
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (벤조[b]푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 436 MH+
실시예 II-264
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 II-265
7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 397 MH+
실시예 II-266 내지 II-267의 화합물은 제조예 II-33 내지 II-34에서 제조된 각종 아민을 사용하여 합성법 II-D로 합성하였다.
실시예 II-266
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 362 MH+
실시예 II-267
N-(4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 356 MH+
실시예 II-268 내지 II-278의 화합물은, 제조예 II-33 내지 II-34에서 제조된 각종 아민을 사용하여 합성법 II-B로 합성하였다.
실시예 II-268
시클로프로판카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 352 MH+
실시예 II-269
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 395 MH+
실시예 II-270
테트라히드로푸란-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 382 MH+
실시예 II-271
푸란-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 378 MH+
실시예 II-272
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드
MS (ESI) m/z 408 MH+
실시예 II-273
티오펜-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 394 MH+
실시예 II-274
시클로프로판카르복실산 (4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 346 MH+
실시예 II-275
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 II-276
테트라히드로푸란-2-카르복실산 (4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)아미드
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 II-277
푸란-2-카르복실산 (4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 II-278
N-(4-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 II-279 내지 II-282의 화합물은 제조예 II-35에서 제조된 카르복실산을 사용하여 합성법 II-A로 합성하였다.
실시예 II-279
3-벤조[b]푸란-2-일-4-프로폭시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 II-280
3-벤조[b]푸란-2-일-4-프로폭시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)아미드
MS (ESI) m/z 416 MH+
실시예 II-281
3-벤조[b]푸란-2-일-4-프로폭시-1H-인다졸-5-카르복실산 ((1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드
MS (ESI) m/z 422 MH+
실시예 II-282
3-벤조[b]푸란-2-일-4-프로폭시-1H-인다졸-5-카르복실산 ((1S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-아미드
MS (ESI) m/z 456 MH+
실시예 II-283 내지 II-315의 화합물은 제조예 II-36 내지 II-39에서 제조된 각종 아민을 사용하여 합성법 II-B로 합성하였다.
실시예 II-283
N-[7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]아세트아미드
MS (ESI) m/z 288 MH+
실시예 II-284
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 [7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 357 MH+
실시예 II-285
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 [7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 357 MH+
실시예 II-286
테트라히드로푸란-3-카르복실산 [7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 II-287
테트라히드로푸란-2-카르복실산 [7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]아미드
MS (ESI) m/z 344 MH+
실시예 II-288
N-[7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-2-티오펜-3-일아세트아미드
MS (ESI) m/z 370 MH+
실시예 II-289
N-[7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]-2-티오펜-2-일아세트아미드
MS (ESI) m/z 370 MH+
실시예 II-290
N-(7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)아세트아미드
MS (ESI) m/z 320 MH+
실시예 II-291
시클로프로필카르복실산 (7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)아미드
MS (ESI) m/z 346 MH+
실시예 II-292
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 II-293
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 II-294
테트라히드로푸란-3-카르복실산 (7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)아미드
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 II-295
테트라히드로푸란-2-카르복실산 (7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)아미드
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 II-296
N-(7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-2-티오펜-3-일아세트아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 II-297
N-(7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-2-티오펜-2-일아세트아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 II-298
N-(4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드
MS (ESI) m/z 332 MH+
실시예 II-299
시클로프로판카르복실산 (4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 358 MH+
실시예 II-300
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 401 MH+
실시예 II-301
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 401 MH+
실시예 II-302
푸란-2-카르복실산 (4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 384 MH+
실시예 II-303
티오펜-2-카르복실산 (4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 40O M+
실시예 II-304
N-(4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드
MS (ESI) m/z 414 MH+
실시예 II-305
3-메톡시-N-(4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)프로피온아미드
MS (ESI) m/z 376 MH+
실시예 II-306
3-디메틸아미노-N-(4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)프로피온아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 II-307
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드
MS (ESI) m/z 338 MH+
실시예 II-308
시클로프로판카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 364 MH+
실시예 II-309
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 407 MH+
실시예 II-310
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 407 MH+
실시예 II-311
푸란-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 390 MH+
실시예 II-312
티오펜-2-카르복실산 (3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 406 M+
실시예 II-313
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드
MS (ESI) m/z 420 MH+
실시예 II-314
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시-프로피온아미드
MS (ESI) m/z 382 MH+
실시예 II-315
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-3-디메틸아미노-프로피온아미드
MS (ESI) m/z 395 MH+
실시예 II-316 내지 II-319의 화합물은 제조예 II-40에서 제조된 아민을 사용하여 합성법 II-C로 합성하였다.
실시예 II-316
N-(7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일메틸)-3-메톡시벤즈아미드
MS (ESI) m/z 426 MH+
실시예 II-317
N-(7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일메틸)-2-메톡시벤즈아미드
MS (ESI) m/z 426 MH+
실시예 II-318
3-시아노-N-(7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일메틸)벤즈아미드
MS (ESI) m/z 421 MH+
실시예 II-319
3-플루오로-N-(7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일메틸)벤즈아미드
MS (ESI) m/z 414 MH+
실시예 II-320 내지 II-323의 화합물은 제조예 II-36 내지 II-39에서 제조된 각종 아민을 사용하여 합성법 II-D로 합성하였다.
실시예 II-320
N-[7-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-일]메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 324 MH+
실시예 II-321
N-(7-플루오로-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 356 MH+
실시예 II-322
N-(4-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-일)-메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 368 MH+
실시예 II-323
N-(3-벤조[b]티오펜-2-일-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)-메탄술폰아미드
MS (ESI) m/z 374 MH+
실시예 II-324 내지 II-340의 화합물은 제조예 II-41 내지 II-42에서 제조된 각종 카르복실산을 사용하여 합성법 II-A로 합성하였다.
실시예 II-324
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI} m/z 358 MH+
실시예 II-325
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(3R)-2-옥소-테트라히드로푸란-3-일]-아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 II-326
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 398 MH+
실시예 II-327
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-페닐-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 438 MH+
실시예 II-328
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 II-329
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
MS (ESI) m/z 372 MH+
실시예 II-330
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 414 M+
실시예 II-331
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-카르바모일-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 389 MH+
실시예 II-332
6-메톡시-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸-5-카르복실산 (테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 402 MH+
실시예 II-333
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필아미드
MS (ESI) m/z 364 MH+
실시예 II-334
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(3R)-2-옥소-테트라히드로푸란-3-일]-아미드
MS (ESI) m/z 408 MH+
실시예 II-335
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 404 MH+
실시예 II-336
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-2-히드록시-1-페닐-에틸]-아미드
MS (ESI) m/z 444 MH+
실시예 II-337
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 [(1S)-1-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드
MS (ESI) m/z 41O MH+
실시예 II-338
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
MS (ESI) m/z 378 MH+
실시예 II-339
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (티오펜-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 420 MH+
실시예 II-340
3-벤조[b]티오펜-2-일-6-메톡시-1H-인다졸-5-카르복실산 (테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미드
MS (ESI) m/z 408 MH+
실시예 II-341 내지 II-344의 화합물은 제조예 II-43에서 제조된 아민을 사용하여 합성법 II-B로 합성하였다.
실시예 II-341
시클로프로판카르복실산 (3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 336 MH+
실시예 II-342
(2S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 379 MH+
실시예 II-343
푸란-2-카르복실산 (3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-아미드
MS (ESI) m/z 362 MH+
실시예 II-344
N-(3-벤조[b]푸란-2-일-4-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-티오펜-2-일)-아세트아미드
MS (ESI) m/z 392 MH+
본 발명에 따른 화합물 (I) 또는 그의 염은, JNK 저해 작용을 측정하는 시험에 있어서 우수한 작용을 나타냈다. 예를 들면 JNK3에 대한 저해 작용은 이하와 같다.
<시험예 1>
[JNK3 저해 측정]
인간형 JNK3은 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)와의 융합 단백질로서 대장균에서 발현하고 (GST-JNK3), 글루타티온 세파로오스 4B 비드로 정제하였다. 또한 c-Jun의 아미노산 배열 1-169를 GST와의 융합 단백질로서 대장균에서 제조하고 (GST-c-Jun), 글루타티온 세파로오스 4B 비드로 정제하여 기질로서 사용하였다. 화합물은 100 ％ 디메틸술폭시드를 사용하여 10 mM으로 희석 후, 1O ％ 디메틸술폭시드 수용액으로 희석 계열을 제조하였다. 96 웰 OPTI 플레이트 (팩커드사 제조)로 1 웰 당 희석 화합물 20 ㎕, 기질 용액 30 ㎕ (1.2 ㎍ GST-c-Jun, 0.04 ㎍ GST-JNK3, 0.2 μCi [γ-33P]ATP, 25 mM HEPES pH=7.5, 10 mM 마그네슘 스테아레이트, 3.33 μM ATP), 효소 용액 50 ㎕ (0.04 ㎍ GST-JNK3, 25 mM HEPES pH=7.5, 10 mM 마그네슘 스테아레이트)를 혼합하여 100 ㎕로 하여 30 분간 반응하였다. 반응 정지액 (80 mM ATP, 5 mg/㎖ 글루타티온 SPA 비드 (아마샴 파르마시아 바이오테크 제조))를 100 ㎕ 첨가함으로써 반응 정지 후, 30 분간 진탕하였다. 실온 1000xg으로부터 5 분간 원심 분리 후, Top Count (TM) (팩커드사 제조)에 의해 발광 강도를 측정하였다. 활성은 JNK의 효소 활성을 50 ％ 저해하는 농도, 즉 IC50(nM)으로 표시하였다.
<결과>
본 발명에 따른 화합물 (I) 또는 그의 염은, 모두 우수한 JNK3 저해 활성을 나타내었다. 이하에 그의 IC50값의 예를 나타낸다.
또한, 제조예와 실시예의 화합물의 화학식을 이하에 일람으로 나타낸다.
본 발명에 따르면, 단백질 인산화 효소 (단백질키나제), 특히 JNK 단백질키나제에 대하여 우수한 저해 작용을 나타내는 신규한 인다졸 화합물을 제공할 수 있다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
    식 중, R1은 치환기를 가질 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소 환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식기를 의미하고;
    R2, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-7아실기, -CO-NR2aR2b, -NR2bCO-R2a또는 -NR2aR2b를 의미하며 (여기서, R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기를 의미함);
    L은 단결합, 치환기를 가질 수도 있는 Cl-6알킬렌기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐렌기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐렌기를 의미하고;
    X는 단결합, -NR6-, -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-NR8-V2-, -C(O)O-, -NR8-CO-V2-, -NR8-C(O)O-, -NR8-S-, -NR8-SO-, -NR8-SO2-V2-, -NR9-CO-NR10-, -NR9-CS-NR10-, -S(O)m-NR11-V2-, -C(=NR12)-NR13-, -OC(O)-, -OC(O)-NR14- 또는 -CH2-NR8-COR6(여기서, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐옥시기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬티오기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐티오기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-8시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-8시클로알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소 환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식기를 의미하고, V2는 단결합 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬렌기를 의미하고, m은 0, 1 또는 2를 의미함)으로 표시되는 기를 의미하며;
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 수산기, 시아노기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질수도 있는 C2-6알키닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알콕시기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-8시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C3-8시클로알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소 환식기, 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식기, 아미노기 또는 -W-R15(여기서, W는 -CO- 또는 -SO2-를 의미하고, R15는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C6-14방향족 탄화수소 환식기, 치환기를 가질 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식기 또는 아미노기를 의미함)를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R2, R4및 R5가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알콕시기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자인 화합물 또는그의 염 또는 이들의 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R4및 R5중 하나 이상은 수소 원자가 아닌 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L이 단결합 또는 메틸렌기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L이 단결합인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C6-14방향족 탄화수소 환식기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식기이면서, 하기 치환기군 a에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
    <치환기군 a>
    (1) 하기 <치환기군 b>에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 (a) C1-6알킬기, (b) C1-6알콕시기, (c) C1-7아실기, (d) 아미드기, (e) 아미노기, (f) C3-8시클로알킬기, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 니트로기, (5) 시아노기 및 (6) 카르복실기로 이루어지는 군.
    <치환기군 b>
    C1-6알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 및 카르복실기로 이루어지는 군.
  10. 제1항 내지 제8항 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐기, 나프틸기 또는 5 내지 10원 방향족 복소환식기이면서, 상기 제9항에 기재된 치환기군 a에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐기, 2-나프틸기, 피리딜기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 2-벤조푸릴기, 2-퀴놀릴기 또는 2-벤조티에닐기이면서, 상기 제9항에 기재된 치환기군 a에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-나프틸기, 2-벤조푸릴기또는 2-벤조티에닐기이면서, 상기 제9항에 기재된 치환기군 a에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 a가 (1) 할로겐 원자, 수산기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, (2) 할로겐 원자, 수산기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 수산기 및 (5) 시아노기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 a가 할로겐 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CO-NR8-V2-, -NR8-CO-V2- 또는 -NR8-SO2-V2- (식 중, R8및 V2는 상기 제1항에 기재된 R8및 V2와 동일한 뜻을 의미함)으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  16. 제15항에 있어서, R8이 수소 원자인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CO-NH-(CH2)t- (식 중, t는 0 또는 1을 의미함)으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -NH-CO-(CH2)t- (식 중, t는 0 또는 1을 의미함)으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C1-6알킬기, C6-14방향족 탄화수소 환식기, C1-6알콕시기, C3-8시클로알킬기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식기이면서, 하기 치환기군 a2에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
    <치환기군 a2>
    (1) 하기 <치환기군 b2>에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 (a) C1-6알킬기, (b) C2-6알케닐기, (c) C2-6알키닐기, (d) C1-6알콕시기, (e) C2-7아실기, (f) 아미드기, (9) 아미노기, (h) C3-8시클로알킬기, (i) C3-8시클로알케닐기, (j) C6-14방향족 탄화수소 환식기, (k) 5 내지 14원 방향족 복소환식기, (1) C6-14아릴옥시기 및 (m) 5 내지 14원 비방향족 복소환식기, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 니트로기, (5) 시아노기 및 (6) 카르복실기로 이루어지는 군.
    <치환기군 b2>
    C1-6알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 및 카르복실기로 이루어지는 군.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C3-8시클로알킬기, 페닐기, 5 또는 6원 비방향족 복소환식기 또는 5 또는 6원 방향족 복소환식기이면서, 상기 제19항에 기재된 치환기군 a2에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 페닐기, 피리딜기, C3-8시클로알킬기, 테트라히드로푸란-일기, 테트라히드로티오펜-일기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸란-2-온-일기, 피롤리딘-2-온-일기 또는 화학식(식 중, Y2a는 -CONH2또는 -CH2OH로 표시되는 기를 의미하고, Y2b및 Y2C는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기를 의미함)으로 표시되는 기이면서, 상기 제19항에 기재된 치환기군 a2에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 푸릴기 또는 티에닐기이면서, 상기 제19항에 기재된 치환기군 a2에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있는 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 a2가 (1) 하기 <치환기군 b2>에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 각각 치환될 수도 있는 (a) C1-6알킬기, (b) C1-6알콕시기, (c) C1-7아실기, (d)아미드기, (e) 아미노기, (f) C3-8시클로알킬기, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 니트로기, (5) 시아노기 및 (6) 카르복실기로 이루어지는 군이고, 치환기군 b2가 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기 및 카르복실기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  24. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 a2가 (1) C1-6알콕시기, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  25. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물 및 약리학상 허용되는 담체로 이루어지는 의약 조성물.
  26. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 (JNK)의 저해제.
  27. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 1 (JNK1), c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 2 (JNK2) 및(또는) c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 3 (JNK3)의 저해제.
  28. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 면역성 질환 또는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  29. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 신경 변성 질환의 치료제 또는 예방제.
  30. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 함유하여 이루어지는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 또는 척수 소뇌 변성증의 치료제 또는 예방제.
  31. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물의, 면역성 질환,염증성 질환 및(또는) 신경 변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  32. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물의, c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 (JNK)의 저해가 유효한 질환, 면역성 질환, 염증성 질환 또는 신경 변성 질환의 치료제 또는 예방제의 제조를 위해 사용하는 용도.
  33. 제32항에 있어서, 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 또는 척수 소뇌 변성증인 용도.
  34. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여하여, c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 3 (JNK3) 저해가 유효한 질환, 면역성 질환, 염증성 질환 및(또는) 신경 변성 질환을 치료ㆍ예방하는 방법.
  35. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여함으로써, c-Jun 아미노 말단 인산화 효소 (JNK)의 저해가 유효한 질환, 면역성 질환, 염증성 질환 또는 신경 변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 또는 척수 소뇌 변성증인 방법.
KR10-2003-7013494A 2001-04-16 2002-04-15 신규 1ｈ-인다졸 화합물 KR20040007497A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001116521 2001-04-16
JPJP-P-2001-00116521 2001-04-16
PCT/JP2002/003735 WO2002083648A1 (en) 2001-04-16 2002-04-15 Novel 1h-indazole compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040007497A true KR20040007497A (ko) 2004-01-24

Family

ID=18967246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7013494A KR20040007497A (ko) 2001-04-16 2002-04-15 신규 1ｈ-인다졸 화합물

Country Status (10)

Country Link
US (3) US6982274B2 (ko)
EP (1) EP1380576B1 (ko)
JP (1) JP4535680B2 (ko)
KR (1) KR20040007497A (ko)
CN (1) CN1300116C (ko)
AT (1) ATE449763T1 (ko)
AU (1) AU2002255263B2 (ko)
CA (1) CA2440842A1 (ko)
DE (1) DE60234510D1 (ko)
WO (1) WO2002083648A1 (ko)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
US6982274B2 (en) * 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
US20040077702A1 (en) * 2001-09-14 2004-04-22 Wen-Mei Fu Treatment of nuerodegenerative diseases
TW200306819A (en) * 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
TW200302722A (en) * 2002-02-13 2003-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE60332215D1 (de) 2002-02-28 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd Neue indazolverbindungen mit kondensiertem ring
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
CA2482838A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
WO2004014368A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
TW200409759A (en) * 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
WO2004037814A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US20050019366A1 (en) * 2002-12-31 2005-01-27 Zeldis Jerome B. Drug-coated stents and methods of use therefor
WO2004089366A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Pfizer Japan, Inc. Bicyclic compounds as nr2b receptor antagonists
US7560467B2 (en) 2003-06-19 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Indazolo-tetrahydropyrimidine-carboxamide derivative kinase inhibitors
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
CA2518951A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Protein kinase inhibitors
CN100390149C (zh) * 2003-07-30 2008-05-28 协和发酵工业株式会社 吲唑衍生物
US6984652B2 (en) 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
ATE546452T1 (de) 2003-09-23 2012-03-15 Vertex Pharma Pyrazolopyrrolderivate als proteinkinaseinhibitoren
EP1671962A1 (en) * 2003-10-10 2006-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel fused heterocyclic compound and use thereof
EP1692128A1 (en) * 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
EP1706386A1 (en) 2003-12-22 2006-10-04 Eli Lilly And Company Bicyclic derivatives as ppar modulators
EP1697336B1 (en) 2003-12-22 2007-12-19 Basilea Pharmaceutica AG Aroylfuranes and aroylthiophenes suitable for the treatment of cancer
KR20060114022A (ko) * 2004-02-27 2006-11-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 인다졸 유도체 및 그들을 함유하는 약학 조성물
US7378532B2 (en) 2004-03-26 2008-05-27 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused pyrazolyl compound
GB0409080D0 (en) * 2004-04-23 2004-05-26 Biofocus Discovery Ltd Compounds which interact with protein kinases
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
KR20070053236A (ko) * 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 융합 고리 헤테로사이클 키나제 조절제
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
JPWO2006080450A1 (ja) * 2005-01-27 2008-06-19 協和醗酵工業株式会社 Ｉｇｆ−１ｒ阻害剤
US7291614B2 (en) * 2005-02-24 2007-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of linezolid intermediate
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
DE602007009932D1 (de) * 2006-02-16 2010-12-02 Schering Corp Pyrrolidin-derivate als erk-hemmer
CN101454314A (zh) 2006-03-31 2009-06-10 先灵公司 激酶抑制剂
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101460489A (zh) 2006-04-07 2009-06-17 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白调节剂
US20090209537A1 (en) * 2006-06-30 2009-08-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Aurora inhibitors
WO2008001885A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. INHIBITEUR DE KINASE Abl
DE102006030479A1 (de) * 2006-07-01 2008-03-20 Merck Patent Gmbh Indazolderivate
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
WO2008061109A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
US20100022517A1 (en) * 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
JP2010513495A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 シェーリング コーポレイション 新規なｊｎｋ阻害剤
CA2672940A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
CN101622015A (zh) 2007-03-05 2010-01-06 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
DE102007028521A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
DE102007032739A1 (de) 2007-07-13 2009-01-15 Merck Patent Gmbh Chinazolinamidderivate
US7919581B2 (en) 2007-07-31 2011-04-05 Burnham Institute For Medical Research Bi-dentate compounds as kinase inhibitors
CN101784543B (zh) 2007-08-17 2013-10-16 株式会社Lg生命科学 作为细胞坏死抑制剂的吲哚和吲唑化合物
DE102007041116A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh 1,3-Dihydro-isoindolderivate
US8716483B2 (en) * 2008-02-21 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
CA2719018A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Abbott Laboratories Methods for making central nervous system agents that are trpv1 antagonists
US20110278332A1 (en) * 2009-03-26 2011-11-17 Protexer, Inc. Shoe cover removal apparatus
DE102008061214A1 (de) 2008-12-09 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Chinazolinamidderivate
US8569512B2 (en) * 2009-03-23 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
DE102009054302A1 (de) 2009-11-23 2011-05-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
JP2013525371A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
EP2584903B1 (en) * 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2613782B1 (en) * 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012031197A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for the inhibition of nampt
DE102010046837A1 (de) 2010-09-29 2012-03-29 Merck Patent Gmbh Phenylchinazolinderivate
WO2012078777A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
WO2012087772A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9321756B2 (en) 2011-03-22 2016-04-26 Amgen Inc. Azole compounds as PIM inhibitors
EP2766352B1 (en) 2011-10-12 2018-06-06 University Health Network (UHN) Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101511771B1 (ko) * 2011-12-20 2015-04-14 주식회사 엘지생명과학 세포괴사 저해제로서의 인돌 및 인다졸 화합물
SG11201406552UA (en) 2012-04-25 2014-11-27 Takeda Pharmaceutical Nitrogenated heterocyclic compound
LT3495367T (lt) 2012-06-13 2021-02-25 Incyte Holdings Corporation Pakeistieji tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
US8980934B2 (en) 2012-06-22 2015-03-17 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
WO2014010732A1 (ja) 2012-07-13 2014-01-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
WO2014056083A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
US9440952B2 (en) 2013-03-04 2016-09-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134776A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134774A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
US9834520B2 (en) 2013-03-14 2017-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
MY181497A (en) 2013-04-19 2020-12-23 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
ES2950424T3 (es) 2013-07-03 2023-10-09 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de amida
US10053468B2 (en) 2013-07-03 2018-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
ES2656475T3 (es) 2013-07-31 2018-02-27 Council Of Scientific & Industrial Research Nuevos compuestos de indazol y un proceso para la preparación de éstos
WO2015154169A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 The University Of British Columbia Binding function3 (bf3) site compounds as therapeutics and methods for their use
EP4223294A1 (en) 2014-04-15 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN105061316B (zh) * 2015-07-17 2017-12-22 苏州大学 稠环类化合物、制备方法和用途
CA2996018C (en) * 2015-08-20 2024-02-06 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Pyrazolo fused heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR102484810B1 (ko) * 2016-05-25 2023-01-05 (주)아모레퍼시픽 피부 미백용 조성물
JP6803410B2 (ja) * 2017-02-14 2020-12-23 富士フイルム株式会社 インダゾール化合物の製造方法およびインダゾール化合物
CN108727340B (zh) * 2017-04-11 2020-12-29 广东东阳光药业有限公司 氟取代的吲唑类化合物及其用途
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
WO2018234353A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
MA52494A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Formes solides d'un inhibiteur de fgfr et leurs procédés de préparation
EP3788046A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
KR102195348B1 (ko) * 2018-11-15 2020-12-24 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA3125350A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Irreversible inhibitors of menin-mll interaction
CA3125353A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Inhibitors of menin-mll interaction
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021050672A1 (en) * 2019-09-11 2021-03-18 Ohio State Innovation Foundation Kinase inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2021067374A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4045151A1 (en) 2019-10-14 2022-08-24 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CN113999211B (zh) * 2021-11-23 2022-11-29 郑州大学 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1266763B (de) * 1965-07-27 1968-04-25 Kalle Ag Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Indol- und Indazolderivaten
JPS5944314B2 (ja) * 1975-01-15 1984-10-29 中外製薬株式会社 インダゾ−ル誘導体の製法
JPS604824B2 (ja) * 1976-04-02 1985-02-06 中外製薬株式会社 インダゾール誘導体
JPS5615287A (en) * 1979-07-16 1981-02-14 Chugai Pharmaceut Co Ltd Pyrazoloindazole derivative and its preparation
JPH01180878A (ja) * 1988-01-11 1989-07-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピラゾール化合物
NZ227841A (en) 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
GB8811299D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Grayshan R Indazole derivatives
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5051430A (en) * 1990-09-10 1991-09-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines
JPH06206872A (ja) * 1992-10-06 1994-07-26 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合型ピラゾール化合物
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
EP0939757A1 (en) * 1995-12-22 1999-09-08 Dupont Pharmaceuticals Company Novel integrin receptor antagonists
ATE244713T1 (de) * 1996-06-25 2003-07-15 Pfizer Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) typs 4 und des tumor-necrosin-factors (tnf)
EA200000488A1 (ru) * 1997-11-04 2000-10-30 Пфайзер Продактс Инк. Замена катехина на биоизостеру индазола в терапевтически активных соединениях
DE19821002A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2000000490A2 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
CA2335595A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 The Regents Of The University Of California Bifunctional antagonists of cytokine-sensitive protein kinase activation cascades and methods for use as anti-inflammatory agents
JP2002519348A (ja) * 1998-06-30 2002-07-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ１ｆアゴニスト
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
WO2000021959A1 (en) * 1998-10-09 2000-04-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use
BR9916272A (pt) 1998-12-17 2001-09-04 Hoffmann La Roche 4 e 5-alquiniloxindóis e 4 e 5-alqueniloxindóis
TR200101858T2 (tr) 1998-12-17 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag JNK protein kinaz inhibitörleri olarak 4-ariloksindoller
KR20010108024A (ko) 1998-12-17 2001-12-07 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 단백질 키나제 억제제로서의 4,5-피라진옥신돌
JP2000198734A (ja) * 1998-12-30 2000-07-18 Pfizer Inc 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬
WO2000064872A1 (en) 1999-04-23 2000-11-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
AU5316900A (en) * 1999-06-03 2000-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk)
CN1222520C (zh) * 1999-08-12 2005-10-12 沃泰克斯药物股份有限公司 c－JUN N－末端激酶(JNK)和其它蛋白激酶的抑制剂
NZ517578A (en) 1999-08-19 2004-02-27 Signal Pharm Inc Pyrazoloanthrone and derivatives thereof as JNK inhibitors and their compositions
HUP0203526A3 (en) * 1999-09-14 2004-12-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Thienoisoxazolyl- and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as d4 antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088815A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
EP1110957A1 (en) 1999-12-24 2001-06-27 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as JNK modulators
YU54202A (sh) * 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
GB0002666D0 (en) * 2000-02-04 2000-03-29 Univ London Blockade of voltage dependent sodium channels
CA2397661C (en) 2000-03-01 2012-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) * 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US6982274B2 (en) * 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound

Also Published As

Publication number Publication date
EP1380576B1 (en) 2009-11-25
US7776890B2 (en) 2010-08-17
CN1512987A (zh) 2004-07-14
US6982274B2 (en) 2006-01-03
JP4535680B2 (ja) 2010-09-01
US20090203691A1 (en) 2009-08-13
DE60234510D1 (de) 2010-01-07
US7541376B2 (en) 2009-06-02
ATE449763T1 (de) 2009-12-15
EP1380576A4 (en) 2005-02-16
US20040127538A1 (en) 2004-07-01
JPWO2002083648A1 (ja) 2004-08-05
CN1300116C (zh) 2007-02-14
WO2002083648A1 (en) 2002-10-24
EP1380576A1 (en) 2004-01-14
US20050282880A1 (en) 2005-12-22
AU2002255263B2 (en) 2006-12-14
CA2440842A1 (en) 2002-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4535680B2 (ja) 新規１ｈ−インダゾール化合物
US8101644B2 (en) Pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
AU777701B2 (en) Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
CA2903394C (en) Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
JP4377942B2 (ja) テトラヒドロインドロン及びテトラヒドロインダゾロン誘導体
JP4718118B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
CN101516844B (zh) 具有对阿片样受体体系的活性的4-杂芳基取代的1-氨基环己烷-1-和环己烯-1-衍生物
US10059705B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
US20090054397A1 (en) Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions comprising the compound
JP3828364B2 (ja) ［２．２．１］および［３．１．１］ビシクロ骨格を有するｐｇｄ２／ｔｘａ２両受容体拮抗性医薬組成物
WO2005035506A1 (ja) 新規インダゾール誘導体
WO2005103003A2 (en) Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
CN106995415A (zh) 作为离子通道调节剂的稠合苯并氧氮杂*酮
RU2655380C2 (ru) Циклоалкилнитрилпиразолопиридоны в качестве ингибиторов янус-киназы
CN108191861B (zh) N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺
CA2631853C (en) Substituted pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives active as kinase inhibitors
WO2023143401A1 (zh) 作为masp-2抑制剂的化合物、药物组合物及其制备方法和用途
CN117751099A (zh) 酰胺类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application