CN1512987A - 新1h-吲唑化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种具有优良JNK抑制作用的新1H－吲唑化合物。更具体而言，本发明提供下式代表的化合物、它们的盐或水合物。其中R¹是C₆－C₁₄芳环烃基等；R²、R⁴和R⁵分别独立代表氢原子、卤原子、羟基、氰基等；L是单键、或C₁－C₆亚烷基等；X是单键、或－CO－NH－或－NH－CO－代表的基团等；Y是C₃－C₈环烷基、C₆－C₁₄芳环烃基或5到14元芳香族杂环基团等。

Description

新1H-吲唑化合物

技术领域

本发明涉及一种对蛋白质磷酸酶(蛋白激酶)、特别是JNK蛋白激酶有良好抑制作用的新吲唑化合物。

技术背景

从酵母到人类广泛存在着丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinase)(下文称为“MAPK”)的级联反应，而且它作为细胞内信号通路中的一种具有重要的作用。哺乳动物细胞与MAPK有关的激酶中特别为人们熟知的有三类，即细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulation kinase)(ERK)，p38，和c-Jun末端氨基激酶(JNK；或又称为应激活化蛋白激酶(stress-activated proteinkinase)(SAPK))。SAPK已在大鼠中发现，它们是JNK的同系物，已知其每个同工型的氨基酸序列与JNK的相应同工型有90％或更多等同(Nature，369，156，1994)。近来已识别了多种MAPK相关的活化因子，并已证实激活ERK、P38和JNK的通路分别具有不同的功能，特别是，由于下列原因，JNK系统被认为是一种有医用和药用价值的细胞内信号通路。JNK系统可能是一种重要的信号通路，可被下列因子激活，例如细胞应激因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1(LT-1)和其它细胞因子，以及热刺激、紫外线(UV)、和X射线，它不仅引起细胞增值和/或细胞分化，而且引起凋亡(细胞死亡)(Science，270，1326，1995)。JNK首先是作为一种磷酸化c-Jun氨基末端的63位丝氨酸和73位丝氨酸的激酶被发现的(Nature，353，670，1991)，但是近来已证实JNK能磷酸化多种转录因子例如ATF-2和Elk-1并调节它们的活性(EMBOJ.，15，2760，1996)。JNK包括三种类型，JNK1、JNK2和JNK3。JNK1和JNK2在大多数组织中有表达，但是JNK3在脑中特别高表达(Neuron，14，67，1995；Neuron，22，667，1999)。对缺乏JNK1或JNK2的敲除小鼠的分析揭示了这些JNK在T细胞的分化和/或活化中起了重要的作用(J.Exp.Med.，193，317，2001)。另一方面，已报道缺乏JNK3的敲除小鼠对红藻氨酸(一种兴奋型氨基酸受体激动剂)引发的强直状态有耐受性，而且缺乏JNK3的敲除小鼠不显示细胞凋亡，而这种凋亡会出现在强直后正常小鼠的海马神经细胞(Nature 389，865，1997)。推测凋亡导致的神经细胞死亡在神经变性疾病例如阿耳茨海默氏病和帕金森病的神经变性过程中起了重要的作用(Experimental Neurology133，225，1995；J.Neurol.Sci.137，120，1996)，结果表明JNK参与神经细胞死亡的可能性增加了(Neuron，14，67，1995；J.Neurochem.，76，435，2001)。

例如，已有下列具有JNK抑制作用的小分子物质的报道。

(1)式(I¹)代表的具有抗炎作用的化合物，和作为其具体实施方案的式(I^1a)代表的化合物(WO 00/00491)。

(2)式(I²)代表的4-芳基羟基吲哚化合物，和作为其具体实施方案的式(I^2a)代表的化合物(WO 00/35909)。

(3)式(I³)代表的4，5-吡嗪并羟基吲哚化合物，和作为其具体实施方案的式(I^3a)代表的化合物(WO 00/35921)。

(4)式(I⁴)代表的化合物，和作为其具体实施方案的式(I^4a)代表的化合物(WO 00/64872)。

(5)式(I⁵)代表的羟基吲哚衍生物，和作为其具体实施方案的式(I^5a)代表的化合物(WO 00/35906)。

(6)式(I⁶)代表的具有JNK抑制作用的化合物，和作为其具体实施方案的式(I^6a)代表的化合物(WO 00/75 118)。

(7)式(I⁷)代表的具有JNK抑制作用的化合物，和作为其具体实施方案的式(I^7a)代表的化合物(WO 01/12609)。

(8)式(I⁸)代表的具有JNK抑制作用的化合物，和作为其具体实施方案的式(I^8a)代表的化合物(WO 01/12621)。

(9)式(I⁹)代表的磺酰胺衍生物，和作为其具体实施方案的式(I^9a)、(I^9b)和(I^9c)任一项代表的化合物(WO 01/23378、WO 01/23379和WO01/23382)。

(10)式(I¹⁰)代表的具有JNK抑制作用的化合物，和作为其具体实施方案的式(I^10a)代表的化合物(EP 01/110957)。

另一方面，在例如JP-A 2000-501105，JP-A2000-198734和WO99/23077中，已有含吲唑骨架的化合物的报道。但是，没有公开或提示所有这些化合物与蛋白激酶的关系。

如上所述，JNK系统作为涉及各种应激信号引起的各种细胞活化、免疫细胞调节或神经细胞凋亡的重要机制之一受到关注。因此，对JNK通路特别是JNK蛋白激酶表现抑制作用的化合物有望作为各种免疫疾病、炎性疾病、和/或神经变性疾病的有效治疗剂。但是，还未发现具有优良JNK蛋白激酶抑制作用并在例如作为药物的药理活性、剂量和安全性等方面能满足需要的化合物。

发明内容

在这些情况下经过深入的研究，本发明的发明人现发现具有JNK抑制作用的新吲唑化合物。即本发明涉及：

<1>下式代表的化合物、其盐或水合物：

(其中R¹是可被取代的C₆-C₁₄芳环烃基或可被取代的5到14元芳香杂环基团；

R²、R⁴和R⁵分别独立代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被取代的C₁-C₆烷基、可被取代的C₁-C₆烷氧基、可被取代的C₂-C₇酰基、-CO-NR^2aR^2b、-NR^2bCO-R^2a或-NR^2aR^2b(其中R^2a和R^2b分别独立代表氢原子或可被取代的C₁-C₆烷基)；

L是单键、可被取代的C₁-C₆亚烷基、可被取代的C₂-C₆亚链烯基、可被取代的C₂-C₆亚炔基；

X是单键，或下列基团：-NR⁶-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-NR⁸-V²-、-C(O)O-、-NR⁸-CO-V²-、-NR⁸-C(O)O-、-NR⁸-S-、-NR⁸-SO-、-NR⁸-SO₂-V²-、-NR⁹-CO-NR¹⁰-、-NR⁹-CS-NR¹⁰-、-S(O)_m-NR¹¹-V²-、-C(＝NR¹²)-NR¹³-、-OC(O)-、-OC(O)-NR¹⁴-或-CH₂-NR⁸-COR⁶(其中R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴分别独立代表氢原子、卤原子、羟基、可被取代的C₁-C₆烷基、可被取代的C₂-C₆链烯基、可被取代的C₂-C₆炔基、可被取代的C₁-C₆烷氧基、可被取代的C₂-C₆链烯基氧基、可被取代的C₁-C₆烷硫基、可被取代的C₂-C₆链烯基硫基、可被取代的C₃-C₈环烷基、可被取代的C₃-C₈环烯基、可被取代的5到14元非芳香杂环基团、可被取代的C₆-C₁₄芳环烃基或可被取代的5到14元芳香杂环基团；V²是单键或可被取代的C₁-C₆亚烷基；和m是0、1或2)；和

Y是氢原子、卤原子、硝基、羟基、氰基、羧基、可被取代的C₁-C₆烷基、可被取代的C₂-C₆链烯基、可被取代的C₂-C₆炔基、可被取代的C₁-C₆烷氧基、可被取代的C₃-C₈环烷基、可被取代的C₃-C₈环烯基、可被取代的5到14元非芳香族杂环基团、可被取代的C₆-C₁₄芳环烃基、可被取代的5到14元芳香族杂环基团、氨基或-W-R¹⁵(其中W是-CO-或-SO₂-；R¹⁵是可被取代的C₁-C₆烷基、可被取代的C₆-C₁₄芳环烃基、可被取代的5到14元芳香杂环基团或氨基))；

<2>根据上述<1>的化合物、它们的盐或水合物，其中R²、R⁴和R⁵分别独立代表氢原子、卤原子、或可被取代的C₁-C₆烷氧基；

<3>根据上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物，其中R⁵是氢原子；

<4>根据上述<1>到<3>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R⁴是氢原子；

<5>根据上述<1>到<4>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R²是氢原子；

<6>根据上述<1>到<5>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中至少R²、R⁴、R⁵中有一个不是氢原子；

<7>根据上述<1>到<6>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中L是单键或亚甲基；

<8>根据上述<1>到<6>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中L是单键；

<9>根据上述<1>到<8>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R¹是可被取代的C₆-C₁₄芳环烃基或可被取代的5到14元芳香杂环基团；所述R¹是可被一个到三个选自下列取代基组“a”的基团取代的基团：

<取代基组“a”>指由下列基团组成的组：(1)(a)C₁-C₆烷基，(b)C₁-C₆烷氧基，(c)C₁-C₇酰基，(d)酰胺基，(e)氨基，和(f)C₃-C₈环烷基，每个都可被一个到三个选自下列取代基组“b”的基团取代，(2)卤原子，(3)羟基，(4)硝基，(5)氰基和(6)羧基；

<取代基组“b”>由C₁-C₆烷基、卤原子、羟基、硝基、氰基和羧基组成；

<10>根据上述<1>到<8>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R¹是苯基、萘基或5到10元芳香杂环基团；和R¹是可被一个到三个选自上述<9>中所述的取代基组“a”的基团取代的基团；

<11>根据上述<1>到<8>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R¹是苯基、2-萘基、吡啶基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-喹啉基或2-苯并噻吩基；所述R¹是可被一到三个选自上述<9>中所述的取代基组“a”的基团取代的基团；

<12>根据上述<1>到<8>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R¹是2-萘基、2-苯并呋喃基或2-苯并噻吩基；所述R¹是可被一个到三个选自上述<9>中所述的取代基组“a”的基团取代的基团；

<13>根据上述<9>到<12>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中取代基组“a”是由下列基团组成的组：(1)可被一个到三个选自卤原子、羟基和氰基的基团取代的C₁-C₆烷基，(2)可被一个到三个选自卤原子、羟基和氰基的基团取代的C₁-C₆烷氧基，(3)卤原子，(4)羟基，和(5)氰基；

<14>根据上述<9>到<12>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中取代基“a”是卤原子；

<15>根据上述<1>到<14>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中X是-CO-NR⁸-V²-、-NR⁸-CO-V²-或-NR⁸-SO₂-V²-代表的基团(其中R⁸和V²与上述<1>中的R⁸和V²意义相同)；

<16>根据上述<15>的化合物、它们的盐或水合物，其中R⁸是氢原子；

<17>根据上述<1>到<14>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中X是-CO-NH-(CH₂)_t-代表的基团(其中t是0或1)；

<18>根据上述<1>到<14>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中X是-NH-CO-(CH₂)_t-代表的基团(其中t是0或1)；

<19>根据上述<1>到<18>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中Y是C₁-C₆烷基、C₆-C₁₄芳环烃基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷基、5到14元非芳香杂环基团和5到14元芳香杂环基团，其中Y是可被一个到三个选自下列取代基组“a2”的基团取代的基团：

<取代基组“a2”>指由下列基团组成的组：(1)(a)C₁-C₆烷基，(b)C₂-C₆链烯基，(c)C₂-C₆炔基，(d)C₁-C₆烷氧基，(e)C₂-C₇酰基，(f)酰氨基，(g)氨基，(h)C₃-C₈环烷基，(i)C₃-C₈环烯基，(j)C₆-C₁₄芳环烃基，(k)5到14元芳香杂环基团，(l)C₆-C₁₄芳氧基，和(m)5到14元非芳香杂环基团，每个都可被一个到三个选自下列<取代基组“b2”>的基团取代，(2)卤原子，(3)羟基，(4)硝基，(5)氰基，和(6)羧基；

<取代基组“b2”>由C₁-C₆烷基、卤原子、羟基、硝基、氰基和羧基组成；

<20>根据上述<1>到<18>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中Y是C₃-C₈环烷基、苯基、5或6元非芳香杂环基团或5到6元芳香杂环基团，其中Y是可被一个到三个选自上述<19>中所述的取代基组“a2”的基团取代的基团；

<21>根据上述<1>到<18>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中Y是呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、吡啶基、C₃-C₈环烷基、四氢呋喃-基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃-2-酮-基、吡咯烷-2-酮-基或下式代表的基团：

(其中Y^2a是-CONH₂或-CH₂OH代表的基团；Y^2b和Y^2c分别独立代表氢原子、可被取代的苯基或可被取代的C₁-C₆烷基)，其中Y是可被一个到三个选自上述<19>中所述的取代基组“a2”的基团取代的基团；

<22>根据上述<1>到<18>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中Y是呋喃基或噻吩基；并且Y是可被一个到三个选自上述<19>中所述的取代基组“a2”的基团取代的基团；

<23>根据上述<19>到<22>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中取代基组“a2”是由下列组成：(1)(a)C₁-C₆烷基，(b)C₁-C₆烷氧基，(c)C₁-C₇酰基，(d)酰胺基，(e)氨基，和(f)C₃-C₈环烷基，每个都可被一个到三个选自下列<取代基组“b2”>的基团取代，(2)卤原子，(3)羟基，(4)硝基，(5)氰基，和(6)羧基；取代基组“b2”由C₁-C₆烷基、卤原子、羟基、硝基、氰基和羧基组成；

<24>根据上述<19>到<22>任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中取代基组“a2”是由下列组成：(1)C₁-C₆烷氧基，(2)卤原子，和(3)一个氰基；

<25>一种c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂，它含有上述<1>的化合物、它们的盐或水合物；

<26>c-Jun氨基末端激酶1(JNK1)、c-Jun氨基末端激酶2(JNK2)和/或c-Jun氨基末端激酶3(JNK3)的抑制剂，它含有上述<1>的化合物、它们的盐或水合物；

<27>一种用于治疗或预防免疫性疾病或炎性疾病的药剂，它含有上述<1>的化合物、它们的盐或水合物；

<28>根据上述<27>的治疗或预防药剂，其中免疫性疾病或炎性疾病是败血症、慢性类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、牛皮癣、牛皮癣关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病、胰岛素依赖型I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、特异性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、肝炎、系统性红斑狼疮、器官移植后的急性和慢性移植物排斥、移植物抗宿主病、湿疹、风疹、重症肌无力、获得性免疫缺陷综合症、特发性血小板减少性紫癜或肾小球肾炎；

<29>一种用于治疗或预防神经变性疾病的药剂，它含有上述<1>的化合物、它们的盐或水合物；

<30>根据上述<29>的治疗或预防药剂，其中神经变性疾病是急性神经变性疾病；

<31>根据上述<30>的治疗或预防药剂，其中急性神经变性疾病是脑血管障碍急性期、颅脑损伤、脊髓损伤或由于缺氧或低血糖导致的神经病；

<32>根据上述<29>的治疗或预防药剂，其中神经变性疾病是慢性神经变性疾病；

<33>一种用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑变性的药剂，其含有上述<1>的化合物、它们的盐或水合物；

<34>根据上述<29>的治疗或预防药剂，其中神经变性疾病是癫痫症、肝性脑病、外周神经病、帕金森综合症、在治疗帕金森氏病时左旋多巴(L-DOPA)诱发的运动障碍、痉挛性麻痹痉挛性麻痹、疼痛或神经痛；

<35>根据上述<29>的治疗或预防药剂，其中神经变性疾病是传染性脑脊髓炎、脑血管性痴呆、脑膜炎导致的痴呆或神经症；

<36>根据上述<35>的治疗或预防药剂，其中传染性脑脊髓炎是HIV脑脊髓炎；

<37>根据上述<1>的化合物、它们的盐或水合物治疗或预防免疫性疾病、炎性疾病和/或神经变性疾病的应用；

<38>根据上述<1>的化合物、它们的盐或水合物在制备治疗免疫性疾病、炎性疾病和/或神经变性疾病的药剂中的应用；

<39>根据上述<1>的化合物、它们的盐或水合物在制备c-Jun氨基末端激酶3(JNK3)抑制剂中的应用；

<40>一种治疗或预防c-Jun氨基末端激酶3(JNK3)抑制作用对其有效的疾病、免疫性疾病、炎性疾病和/或神经变性疾病的方法，该方法包括给予患者药理学上有效量的上述<1>的化合物、它们的盐或水合物。

本发明提供一种含有权利要求1的化合物、它们的盐或水合物、和可药用载体的药物组合物。本发明还提供了权利要求1的化合物、它们的盐或水合物在制备治疗或预防c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制作用对其有效的疾病、免疫性疾病、炎性疾病或神经变性疾病的药剂的应用。本发明进一步提供了治疗或预防c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制作用对其有效的疾病、免疫性疾病、炎性疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予患者药理学上有效量的权利要求1的化合物、它们的盐或水合物。

下面将说明本说明书中所用的符号、术语等的意义并详细阐明本发明。

本说明书中使用的术语“和/或”包括“和”与“或”的两种情况。

本说明书中使用的术语“JNK”是指一种能磷酸化c-Jun蛋白的氨基末端区域的酶，包括例如JNK1、JNK2和JNK3。这些JNK包括三种类型，JNK1、JNK2和JNK3。JNK1和JNK2在多数组织有表达，但是JNK3在脑中特别高表达(Neuron，14，67，1995；Neuron，22，667，1999)。

本说明书中使用的术语“神经变性疾病”是指在医药领域中通常被划分为神经变性疾病的所有疾病，包括但并不具体限制于下列疾病：“急性神经变性疾病”、“慢性神经变性疾病”、癫痫症、肝性脑病、外围神经病、帕金森综合症、在治疗帕金森氏病时L-DOPA诱发的运动障碍、痉挛性麻痹、疼痛、神经痛、传染性脑脊髓炎、脑血管性痴呆，和脑膜炎导致的痴呆或神经症状。“急性神经变性疾病”包括例如脑血管障碍(例如蛛网膜下出血和脑梗塞)的急性阶段、颅脑损伤、脊髓损伤、缺氧导致的神经病和由于低血糖导致的神经病。“慢性神经变性疾病”包括例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和脊髓小脑变性。

本说明书中使用的术语“免疫性疾病”或“炎性疾病”是指医药领域中所有划分为免疫性疾病的疾病，其实例包括但不限制于下列疾病：败血症、慢性类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、牛皮癣、牛皮癣关节炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病、胰岛素依赖型I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、特异性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、肝炎、系统性红斑狼疮、器官移植后的急性和慢性移植物排斥、移植物抗宿主病、湿疹、风疹、重症肌无力、获得性免疫缺陷综合症、特发性血小板减少性紫癜和肾小球肾炎。

本发明的说明书中有化合物的结构式代表一个确定的异构体的情况。但是，本发明包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、立体异构体和互变异构体，并不局限于为方便起见使用的化学式的描述。因此，尽管分子中可能存在不对称碳原子、因而可以存在光学活性物质和外消旋物质，但本发明不限于此，而是包括它们中的任一个。此外，晶体同质多晶现象是存在的，但是本发明对此没有任何限制，而是包括任何单晶晶形或其混合物。本发明涉及的化合物(I)或它的盐可以是无水的或为水合物，它们中的任一个都包括在本发明的权利要求范围内。体内降解本发明涉及的化合物(I)产生的代谢产物和本发明涉及的化合物(I)或它的盐的前药也包括在本发明的权利要求范围内。

本发明化合物的盐或水合物优选那些可药用的。

本说明书中使用的术语“卤原子”包括，例如，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氟原子和氯原子，更优选氟原子。

本说明书中使用的术语“C₁-C₆烷基”是指含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基，2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。更优选的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基。

本说明书中使用的术语“C₂-C₆链烯基”是指含有2到6个碳原子的直链或支链烯基，包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、和1，6-己二烯基。

本说明书中使用的术语“C₂-C₆炔基”是指含有2到6个碳原子的直链或支链炔基，包括，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基、和1，6-己二炔基。

本说明书中使用的术语“C₁-C₆亚烷基”是指去除上述定义的“C₁-C₆烷基”中任意位置的一个氢原子后得到的二价基，包括例如亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、亚丙基、乙基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、三亚甲基、1-甲基三亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基，其中优选亚甲基和1，2-亚乙基。

本说明书中使用的术语“C₂-C₆亚链烯基”是指去除上述定义的“C₂-C₆链烯基”中的一个氢原子得到的二价基，包括例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基。优选实例是亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基和亚戊烯基，更优选亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。其中，进一步更优选1，2-亚乙烯基和1，3-亚丙烯基。

本说明书中使用的术语“C₂-C₆亚炔基”是指再去除上述定义的“C₂-C₆炔基”中的一个氢原子得到的二价基，包括，例如，亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。优选实例是亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基和亚戊炔基，更优选亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基。其中，进一步更优选亚乙炔基和亚丙炔基，最优选的为亚乙炔基。

本说明书中使用的术语“C₃-C₈环烷基”是指3到8元脂肪族环烃基，包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基，其中优选环丙基和环丁基。

本说明书中使用的术语“C₃-C₈环烯基”是指含有3到8个碳原子的C₃-C₈环烯基，包括，例如，环戊烯-3-基、环己烯-1-基和环己烯-3-基。

本说明书中使用的术语“C₁-C₆烷氧基”是指与上述定义的“C₁-C₆烷基”相结合的氧基，包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、仲戊基氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙基氧基、1，2-二甲基丙基氧基、2，2-二甲基丙基氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁基氧基、1，3-二甲基丁基氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基和3-甲基戊氧基和己基氧基。其中优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基，更优选甲氧基和乙氧基。

本说明书中使用的术语“C₂-C₆链烯基氧基”是指与上述定义的“C₂-C₆链烯基”相结合的氧基。

本说明书中使用的术语“C₂-C₆链烯基硫基”是指与上述定义的“C₂-C₆链烯基”相结合的硫基。

本说明书中使用的术语“C₁-C₆烷氧基羰基”是指与上述定义的“C₁-C₆烷氧基”相结合的羰基，包括例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、和叔丁氧羰基。

本说明书中使用的术语“C₂-C₇酰基”是指与上述定义的“C₁-C₆烷基”相结合的羰基，包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基。

本说明书中使用的术语“C₁-C₆烷基氨甲酰基”包括例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、正丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、正丁基氨甲酰基、异丁基氨甲酰基、仲丁基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、正戊基氨甲酰基、1，1-二甲基丙基氨甲酰基、1，2-二甲基丙基氨甲酰基、2，2-二甲基丙基氨甲酰基、1-乙基丙基氨甲酰基，2-乙基丙基氨甲酰基、正己基氨甲酰基、1-甲基-2-乙基丙基氨甲酰基、1-乙基-2-甲基丙基氨甲酰基、1，1，2-三甲基丙基氨甲酰基、1-丙基丙基氨甲酰基、1-甲基丁基氨甲酰基、2-甲基丁基氨甲酰基、1，1-二甲基丁基氨甲酰基、1，2-二甲基丁基氨甲酰基、2，2-二甲基丁基氨甲酰基、1，3-二甲基丁基氨甲酰基、2，3-二甲基丁基氨甲酰基、2-乙基丁基氨甲酰基、2-甲基戊基氨甲酰基和3-甲基戊基氨甲酰基。

本说明书中使用的术语“C₁-C₆烷基羰氧基”是指与上述定义的“C₂-C₇酰基”相结合的氧基，包括，例如，甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基、异丁基羰氧基、仲丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、正戊基羰氧基、1，1-二甲基丙基羰氧基、1，2-二甲基丙基羰氧基、2，2-二甲基丙基羰氧基、1-乙基丙基羰氧基，2-乙基丙基羰氧基、正己基羰氧基、1-甲基-2-乙基丙基羰氧基、1-乙基-2-甲基丙基羰氧基、1，1，2-三甲基丙基羰氧基、1-丙基丙基羰氧基、1-甲基丁基羰氧基、2-甲基丁基羰氧基、1，1-二甲基丁基羰氧基、1，2-二甲基丁基羰氧基、2，2-二甲基丁基羰氧基、1，3-二甲基丁基羰氧基、2，3-二甲基丁基羰氧基、2-乙基丁基羰氧基、2-甲基戊基羰氧基和3-甲基戊基羰氧基。

本说明书中使用的术语“C₁-C₆烷基磺酰基”是指与上述定义的“C₁-C₆烷基”相结合的磺酰基，包括，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基，2-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、1-甲基-2-乙基丙基磺酰基、1-乙基-2-甲基丙基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1-丙基丙基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基和3-甲基戊基磺酰基。

本说明书中使用的术语“C₁-C₆烷基亚磺酰基”是指与上述定义的“C₁-C₆烷基”相结合的亚磺酰基，包括，例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、1，1-二甲基丙基亚磺酰基、1，2-二甲基丙基亚磺酰基、2，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基，2-乙基丙基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、1-甲基-2-乙基丙基亚磺酰基、1-乙基-2-甲基丙基亚磺酰基、1，1，2-三甲基丙基亚磺酰基、1-丙基丙基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基和3-甲基戊基亚磺酰基。

本说明书中使用的术语“C₁-C₆烷硫基”是指与上述定义的“C₁-C₆烷基”相结合的硫基，包括，例如，甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、1，1-二甲基丙基硫基、1，2-二甲基丙基硫基、2，2-二甲基丙基硫基、1-乙基丙基硫基，2-乙基丙基硫基、正己基硫基、1-甲基-2-乙基丙基硫基、1-乙基-2-甲基丙基硫基、1，1，2-三甲基丙基硫基、1-丙基丙基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、1，1-二甲基丁基硫基、1，2-二甲基丁基硫基、2，2-二甲基丁基硫基、1，3-二甲基丁基硫基、2，3-二甲基丁基硫基、2-乙基丁基硫基、2-甲基戊基硫基和3-甲基戊基硫基。

本说明书中使用的术语“C₆-C₁₄芳环烃基”是指含有6到14个碳原子的芳环烃基，既包括单环基团也包括双环基团和三环基团和其它稠环。这些基团的实例包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、引达省基(indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基、菲基、蒽基、环戊二烯并环辛四烯基和苯并环辛四烯基。在“C₆-C₁₄芳环烃基”中，优选苯基、1-萘基和2-萘基，更优选苯基、茚基和2-萘基。

本说明书中使用的术语“C₆-C₁₄芳氧基”是指与上述定义的“C₆-C₁₄芳环烃基”相结合的氧基。

本说明书中使用的术语“5到14元芳香杂环基团”是指包含1个或更多个(选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环、双环或三环的5到14元杂环基团。这些基团的实例包括：1)含氮芳香族杂环基团，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、quinolidyl、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪、吖啶基、菲啶基、咔唑基、carbazolinyl、白啶基、菲洛啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基或吡唑并吡啶基；2)含硫的芳香族杂环基团，例如噻吩基和苯并噻吩基；3)含氧的芳香族杂环基团，例如呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基；和4)含两个或更多不同杂原子的芳香族杂环化合物，例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基或吡啶并噁嗪基。

本说明书中使用的术语“5到14元非芳香族杂环基团”是指非芳香族杂环基团，1)其含有5到14个原子，

2)它包含一个或多个构成环的杂原子，

3)它可以包含1到3个羰基，和

4)它是单环、双环或三环。

这些基团的实例包括吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基、氧硫杂环戊烷基。非芳香族杂环基团包括从吡啶酮环和非芳香族稠环衍生来的基团，例如从邻苯二甲酰亚胺环或琥珀酰亚胺环衍生来的基团。这些基团的优选实例是吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基、氧硫杂环戊烷基。

本说明书中使用的术语“5到10元芳香族杂环基团”是指单环或双环芳香族杂环基团，其环含5到10个原子，包括一个或多个杂原子。

该基团的实例包括：1)含氮芳香族杂环基团，例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、quinolidyl、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基或吡唑并吡啶基；2)含硫的芳香族杂环基团，例如噻吩基和苯并噻吩基；3)含氧的芳香族杂环基团，例如呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基或异苯并呋喃基；和4)每个含两个或更多个不同杂原子的芳香族杂环基团，例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑基、呋咱基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基或吡啶并噁嗪基。

该基团优选的实例是：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、benzolyl group、吲唑基，其中更优选的是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。

本说明书中使用的术语“5或6元芳香族杂环基团”是指单环芳香族杂环基团，其环含5或6个原子，包括一个或多个杂原子。该基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基，其中优选的是吡咯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，其中更优选的是呋喃基和噻吩基。

本说明书中使用的术语“5或6元非芳香族杂环基团”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5或6元杂环基团。这些基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢-2-吡喃酮-基、四氢吡喃-基、四氢噻喃-基、哌啶-2-酮-基、四氢呋喃-基、四氢噻吩-基、吡咯烷基、四氢呋喃-2-酮-基和吡咯烷-2-酮-基。“5或6元非芳香族杂环基团”的优选实例是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢-2-吡喃酮-基、四氢吡喃-基、四氢噻喃-基和哌啶-2-酮-基。

本说明书中使用的术语“5元非芳香族杂环基团”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元杂环基团，具体是指，例如，四氢呋喃-基、四氢噻吩-基、吡咯烷基、四氢呋喃-2-酮-基或吡咯烷-2-酮-基。

本说明书中使用的术语“氨基”是指式-NH₂代表的基团。

本说明书中使用的术语“酰胺基”是指式-CO-NH₂代表的基团。

本说明书中使用的术语“呋喃基”是指2-呋喃基或3-呋喃基，其中优选2-呋喃基。

本说明书中使用的术语“噻吩基”是指2-噻吩基或3-噻吩基，其中优选2-噻吩基。

本说明书中使用的术语“吡咯基”是指1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，其中优选2-吡咯基。

本说明书中使用的术语“四氢呋喃-基”是指四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基，其中优选四氢呋喃-2-基。

本说明书中使用的术语“四氢噻吩-基”是指四氢噻吩-2-基或四氢噻吩-3-基，其中优选四氢噻吩-2-基。

本说明书中使用的术语“吡咯烷基”是指1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基，其中优选2-吡咯烷基。

本说明书中使用的术语“四氢呋喃-2-酮-基”是指四氢呋喃-2-酮-3-基、四氢呋喃-2-酮-4-基或四氢呋喃-2-酮-5-基，其中优选四氢呋喃-2-酮-5-基。

本说明书中使用的术语“吡咯烷-2-酮-基”是指吡咯烷-2-酮-1-基、吡咯烷-2-酮-3-基，吡咯烷-2-酮-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中优选吡咯烷-2-酮-5-基。

本说明书中使用的术语“喹啉基”是指从喹啉环除去任一个氢原子后衍生出的一价基，包括，例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基和8-喹啉基，其中优选2-喹啉基。

下式(其中Y^2a、Y^2b和Y^2c与上述定义的的意义相同)代表的基团的优选实例

是下列式代表的基团：

或

本说明书中使用的术语“可被取代的”与“在可被取代位置可有一个或任意组合的多个取代基”的意义相同。

本说明书中使用的术语“可被取代的”中的取代基的典型实例包括：

(1)卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)；

(2)羟基；

(3)氰基；

(4)硝基；

(5)羧基；

(6)氨基；

(7)C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基和正己基)；

(8)C₂-C₆链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基和3-甲基-1-丙烯基)；

(9)C₂-C₆炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基和2-甲基-3-丙炔基)；

(10)C₃-C₈环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

(11)C₃-C₈环烯基(例如，环丙烯-1-基、环丙烯-3-基、环丁烯-1-基、环丁烯-3-基、1，3-环丁二烯-1-基、环戊烯-1-基、环戊烯-3-基、环戊烯-4-基、1，3-环戊二烯-1-基、1，3-环戊二烯-2-基、1，3-环戊二烯-5-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基、环己烯-4-基、1，3-环己二烯-1-基、1，3-环己二烯-2-基、1，3-环己二烯-5-基、1，4-环己二烯-3-基和1，4-环己二烯-1-基)；

(12)C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、仲戊基氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙基氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙基氧基)；

(13)C₁-C₆链烯基氧基(例如，乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、3-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基)；

(14)C₁-C₆烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、1，1-二甲基丙基硫基、1，2-二甲基丙基硫基、2，2-二甲基丙基硫基、1-乙基丙基硫基、2-乙基丙基硫基、正己硫基和1-甲基-2-乙基丙基硫基)；

(15)C₁-C₆链烯基硫基(例如，乙烯基硫基、烯丙基硫基、1-丙烯基硫基、2-丙烯基硫基、异丙烯基硫基、2-甲基-1-丙烯基硫基、3-甲基-1-丙烯基硫基、2-甲基-2-丙烯基硫基、3-甲基-2-丙烯基硫基、1-丁烯基硫基、2-丁烯基硫基、3-丁烯基硫基、1-戊烯基硫基、1-己烯基硫基、1，3-己二烯基硫基和1，6-己二烯基硫基)；

(16)C₁-C₁₄芳氧基(例如，苯氧基)；

(17)C₂-C₇酰基(例如，乙酰基、丙酰基和丁酰基)；

(18)C₆-C₁₄芳环烃基(例如，苯基、1-萘基和2-萘基)；

(19)5到14元非芳香环烃基(例如，

1)吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基和氧硫杂环戊烷基；

2)从吡啶酮环衍生的基团，和

3)从稠环(例如邻苯二甲酰亚胺环和琥珀酰亚胺环)衍生的基团)；

(20)5到14元芳香族杂环基团(例如，吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并噻唑基)；

(21)酰胺基；

(22)具有C₁-C₆脂肪族烃基作为取代基的磺酰基；

(23)磺酰胺基，

(24)C₁-C₆烷基-氨甲酰基；

(25)C₁-C₆烷氧-羰基；

(26)C₁-C₆烷基-羰氧基；

(27)C₁-C₆烷基磺酰基；

(28)C₁-C₆烷基亚磺酰基；

(29)甲酰基；

(30)下列式代表的基团：

其中R^10a和R^11a分别独立代表氢原子或C₁-C₆烷基；

(31)下列式代表的基团：

其中R^10a和R^11a分别独立代表氢原子或C₁-C₆烷基；和

(32)下列式代表的基团：

其中R^10a和R^11a分别独立代表氢原子或C₁-C₆烷基。本说明书中使用的术语“可被取代的”是指可以具有选自这些取代基的1到4个取代基。

此外，在作为“可被取代的”中取代基的上述(6)到(23)中，氨基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆链烯氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆链烯硫基、C₁-C₁₄芳氧基、C₂-C₇酰基、C₆-C₁₄芳环烃基、5到14元非芳香环烃基或5到14元芳香杂环基、酰胺基、具有C₁-C₆脂肪族烃基作为取代基的磺酰基或磺酰胺基可被1到4个选自下列的基团进一步取代：

(a)卤原子，

(b)羟基，

(c)氰基，

(d)硝基，

(e)羧基，

(f)氨基，

(g)C₁-C₆烷基，

(h)C₂-C₆链烯基，

(i)C₂-C₆炔基，

(j)C₃-C₈环烷基，

(k)C₃-C₈环烯基，

(l)C₁-C₆烷氧基

(m)C₁-C₆链烯氧基

(n)C₁-C₆烷硫基，

(O)C₁-C₆链烯硫基，

(p)C₁-C₁₄芳氧基，

(q)C₂-C₇酰基，

(r)C₆-C₁₄芳环烃基，

(s)5到14元非芳香族环烃基，

(t)5到1 4元芳香族杂环基，

(u)酰胺基，

(v)具有C₁-C₆脂肪族烃基作为取代基的磺酰基，和

(w)(1)到(23)所述的亚磺酰氨基。

本说明书中使用的术语“可被取代的”中的取代基的优选实例包括：

(a-1)卤原子，

(a-2)羟基，

(a-3)腈基，

(a-4)C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基，每一个都可被1到3个卤原子或羟基取代，

(a-5)C₆-C₁₀芳环烃基，

(a-6)5到14元芳香族杂环基团，

(a-7)5到14元杂环基团，

(a-8)羧基，

(a-9)三氟甲基，

(a-10)C₁-C₆烷基氨甲酰基，

(a-11)C₁-C₆烷氧基羰基，

(a-12)C₂-C₇酰基，

(a-13)C₁-C₆烷基羰氧基，

(a-14)C₁-C₆烷基磺酰基，

(a-15)C₁-C₆烷基亚磺酰基，

(a-16)C₁-C₆烷硫基，

(a-17)硝基，

(a-18)甲酰基，

(a-19)下式代表的基团：

其中R^10a和R^11a分别独立代表氢原子或C₁-C₆烷基；和

(a-20)下式代表的基团：

其中R^10a和R^11a分别独立代表氢原子或C₁-C₆烷基；和

(a-21)下式代表的基团：

其中R^10a和R^11a分别独立代表氢原子或C₁-C₆烷基。

本说明书中所用的术语“可被取代的”中的取代基的更优选实例包括：

(a-1)卤原子，

(a-2)羟基，

(a-3)腈基，

(a-4)C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或C₁-C₆烷氧基，每一个都可被1到3个卤原子或羟基取代，

(a-17)硝基，

(a-19)下式代表的基团：

其中R^10a和R^11a分别独立代表氢原子或C₁-C₆烷基；和(a-20)下式代表的基团：

其中R^10a和R^11a分别独立代表氢原子或C₁-C₆烷基。

本说明书中使用的术语“可被取代的”中取代基的进一步更优选实例包括：卤原子、腈基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基和三氟甲基。

本说明书中使用的术语“可被取代的”中取代基的进一步更优选实例包括：氟原子、环丙基、三氟甲基和甲氧基。

一般合成方法；

下面将说明本发明式(I)代表的1H-吲唑化合物的典型制备方法。在下列制备方法1到40的反应图式中，R是C₁-C₈烷基；R¹、R²、R⁴和R⁵与上述定义的意义相同；R³是式-L-X-Y(其中L、X和Y与上述定义的L、X和Y的意义相同)代表的基团；T¹是氢原子、溴原子或碘原子；T²是卤原子；T³是磺酸酯或卤原子；T⁴是杂原子(氧原子、氮原子或硫原子)；“Pro”代表保护基；Q是C₁-C₈烷基；Q¹、Q²和Q³分别独立代表C₁-C₈烷基，或Q¹和Q²可以组合形成一个环；Q⁴和Q⁵分别独立代表式-Y(其中Y与上述定义的意义相同)代表的基团；R^1a是式R¹(其中R¹与上述定义的意义相同)代表的基团；R¹⁹与上述定义的式R²、R⁴或R⁵代表的基团的意义相同；p是0、1、2或3的整数。

制备方法1

将氟苯1用例如烷基锂或氨基化锂处理从而制得芳基金属，将芳基金属与芳醛反应从而制得醇2，将醇2氧化成酮3，然后用肼将吲唑环关环，可制得化合物(I)。将氟苯1转化为芳基金属的烷基锂包括，例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂。需要时，可加入一种添加剂例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和六甲基磷酰胺。氨基化锂包括，例如，二异丙氨基化锂和2，2，6，6-四甲基哌啶化锂。这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，其优选实例是醚类溶剂例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。氧化醇化合物2的氧化剂包括，例如，二氧化锰、三氧化硫-吡啶配合物、N-甲基吗啉-N-氧化物和铬酸氧化剂。氧化还可通过Swern氧化或Moffat氧化完成。在这里使用的溶剂可以是不参与反应的任何溶剂，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从-78℃到溶剂的回流温度。化合物3与一水合肼的环化反应可在无溶剂或有溶剂下进行。在这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，醇类溶剂如甲醇、乙醇或丙醇，以及吡啶、二甲亚砜、苯和甲苯。一水合肼的用量是原料的2到20当量。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。

制备方法2

化合物2也可通过制备方法2制得。首先，将氟苯1通过制备方法1的步骤转化成芳基金属，并将芳基金属与甲酰化剂反应制得化合物4。甲酰化剂包括，例如，二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶和甲基苯基甲酰胺。在这里使用的反应溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。可以通过将化合物4与芳基金属或卤代芳基金属反应制得化合物2。芳基金属或卤代芳基金属容易制备，例如用烷基锂、镁或锌将卤代芳基处理成芳基锂或卤代芳基金属。烷基锂包括，例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂。需要时，可加入一种添加剂例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和六甲基磷酰胺。这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。

制备方法3

通过在吲唑化合物5的3-位卤代制得化合物6，保护化合物6的1-位制得化合物7，将化合物7与芳基硼酸进行Suzuki偶联制得化合物8，将化合物8的1-位脱保护，可制得化合物(I)。3-位卤代的试剂包括，例如，N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和溴。需要时，可加入一种自由基反应引发剂如2，2’-偶氮二异丁腈和过氧化苯甲酰。卤化剂的用量是原料的1.05到1.2当量。在这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

1-位的保护基包括，例如，叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基和甲氧甲基。可通过将化合物6与二碳酸二叔丁酯或对甲苯磺酰氯在碱存在下反应引入叔丁氧羰基或对甲苯磺酰基。对这些碱没有具体的限制，但优选实例是三乙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。

可以通过将化合物6与氯代三苯基甲烷或氯甲甲醚在碱存在下反应，引入三苯甲基或甲氧基甲基。对这些碱没有具体的限制，但优选实例是氢化钠、叔丁氧醇钾、二异丙基氨基化锂、碳酸钾和氢氧化钠。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。

在Suzuki偶联中使用的芳基硼酸，可以购买那些市场上可买到的，市场上买不到的可通过常规工艺容易地制备。这种芳基硼酸可通过下列步骤制备：例如将卤代芳基用烷基锂、镁或锌处理，将其转化为芳基锂或卤代芳基金属，将芳基锂或卤代芳基金属与三烷基硼酸反应得到硼酸酯，再将硼酸酯水解。烷基锂包括，例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂。需要时，可加入一种添加剂例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和六甲基磷酰胺。芳基锂和三烷基硼酸反应形成的硼酸酯可以通过加入水或酸(例如盐酸或硫酸)被水解。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，其中优选醚类溶剂，例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度是从-78℃到室温。Suzuki偶联中使用的芳基硼酸的用量是原料的1到3当量。这里使用的催化剂包括，例如，乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是原料的约5％(摩尔)。需要时，可加入用量为催化剂2倍(摩尔)的膦配体。这种膦配体包括，例如，三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯和三苯基膦。这里使用的碱的实例是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和氟化钾。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇二甲醚和甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

叔丁氧羰基和三苯甲基可以用酸容易地脱保护(除去)。这些酸包括例如盐酸、硫酸和三氟乙酸。需要时，可加入自由基清除剂，例如苯硫酚或三异丙基硅烷。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，醇类溶剂如甲醇或乙醇，和苯甲醚。反应温度是从-20℃到溶剂的回流温度。通过使用碱可将叔丁氧羰基和对甲苯磺酰基容易地脱保护。这些碱包括，但不具体局限于，氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度是从室温到溶剂的回流温度。可通过将化合物用酸处理和将残留的缩醛胺用氨水处理将甲氧基甲基脱保护。

制备方法4

通过将化合物7转化为硼酸9、将硼酸9与芳基卤化物或芳基磺酸酯进行Suzuki偶联反应，也可得到化合物8。将化合物7转化为芳基锂，将芳基锂与三烷基硼酸反应制得硼酸酯，将硼酸酯水解得到硼酸9。将化合物7转化为芳基锂的烷基锂包括，例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂。需要时，可加入一种添加剂例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和六甲基磷酰胺。芳基锂和三烷基硼酸反应形成的硼酸酯可以通过加入水或酸(例如盐酸或硫酸)被水解。对这里使用的反应溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，其中优选醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度是从-78℃到室温。可以通过将硼酸9与芳基卤化物或芳基磺酸酯在制备方法3的条件下进行Suzuki偶联制得化合物8。

制备方法5

如制备方法5所示，化合物8也可通过Stille偶联制得。在Stille偶联中使用的芳基三烷基锡，可以购买那些市场上可买到的，市场上买不到的可被容易地制备。这种芳基三烷基锡可通过下列步骤制备：例如将卤代芳基用烷基锂、镁或锌处理，从而得到芳基锂或卤代芳基金属，将芳基锂或卤代芳基金属与氯代三烷基锡或六烷基二锡反应。对这里使用的反应溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，其中优选醚类溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度是从-78℃到室温。Stille偶联中使用的芳基三烷基锡的用量是原料的1到3当量。这里使用的催化剂包括，例如，乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是原料的约5％(摩尔)。需要时，可加入用量为催化剂2倍(摩尔)的膦配体。这种膦配体包括，例如，三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯和三苯基膦。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇二甲醚、甲苯和二甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

制备方法6

通过将化合物7转化为锡化合物10，将锡化合物10与一种芳基卤化物或芳基磺酸酯进行Stille偶联反应也可以得到化合物8。在与制备方法4相同的条件下，将化合物7转化为芳基锂，将芳基锂和氯代三烷基锡或六烷基二锡反应得到锡化合物10。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，其中优选醚类溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度是从-78℃到室温。在制备方法5的条件下，通过将锡化合物1 0和一种芳基卤化物或芳基磺酸酯进行Stille偶联反应可制得化合物8。

制备方法7

如制备方法7所示，将1-位未保护的化合物6在制备方法5的条件下进行Stille偶联反应，也可以得到化合物(I)。

制备方法8

如制备方法8所示，与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡进行Stille偶联，将所得化合物用N-溴代琥珀酰亚胺处理得到溴乙酰基化合物11，将溴乙酰基化合物11转化为芳环，也可以得到化合物8。Stille偶联中使用的三丁基(1-乙氧乙烯基)锡是市场上可买到的。三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的用量是原料的1到3当量。对这里使用的催化剂没有具体的限制，其中优选四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是原料的约5％(摩尔)。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，其优选实例是四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇二甲醚、甲苯和二甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。溴化可以通过将溶剂换为四氢呋喃或二噁烷并加入1当量的N-溴代琥珀酰亚胺完成。将化合物11与例如2-氨基吡啶或硫脲在碱存在下反应可将其转化为芳环。这些碱包括，但不具体局限于，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。

制备方法9

如制备方法9所示，将化合物7与三甲基甲硅烷基乙炔进行Sonogashira偶联，将所得化合物脱三甲基甲硅烷基化制得化合物12，将化合物12与邻位有羟基、氨基或巯基(每个可被保护基团保护)的卤代芳环化合物13偶联，将保护基脱保护(若有保护基)后，在相同的条件下将所得化合物芳构环化，可制得化合物8。Sonogashira偶联中使用的三甲基甲硅烷基乙炔是市场上可买到的。三甲基甲硅烷基乙炔的用量是原料的1到3当量。这里使用的催化剂包括，但不局限于，乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是原料的约10％(摩尔)。需要时，可加入用量为催化剂1到2倍的添加剂，例如碘化铜(I)或三苯基膦。这里使用的碱包括，但不局限于，三乙胺、二异丙基胺和哌啶。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，其中优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇二甲醚、甲苯和二甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

脱三甲基甲硅烷基化可以通过使用一种氟阴离子或酸容易地完成。这里使用的氟阴离子包括，例如，四丁基氟化铵、氟化氢、氟化钾和氟化铯。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如卤代烃类如二氯甲烷或氯仿、醇类溶剂如甲醇或乙醇、水、乙醚、四氢呋喃、二噁烷和甲苯。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。这里使用的酸包括，例如，盐酸、硫酸和三氟乙酸。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿、醇类溶剂如甲醇或乙醇、乙醚和四氢呋喃。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。

在化合物13中，可以购买那些市场上可买到的，市场上买不到的可被制备，例如通过保护具有羟基、氨基或巯基的芳环化合物的杂原子，将保护后的化合物用烷基锂或氨基化锂处理制得芳基金属，并将芳基金属卤化可制得化合物13。

T⁴的保护基包括，例如，叔丁氧羰基、新戊酰基和甲氧基甲基。可以通过将具有羟基、氨基或巯基的芳环化合物与二碳酸二叔丁酯、新戊酰氯或氯甲甲醚在碱存在下反应引入这些保护基。这里使用的碱包括，但不具体局限于，三乙胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶、氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、碳酸钾和氢氧化钠。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。

将含有已保护T⁴的芳环化合物转化为芳基金属的烷基锂包括，例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂。需要时，可加入一种添加剂如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和六甲基磷酰胺。氨基化锂包括，例如，二异丙基氨基化锂和2，2，6，6-四甲基哌啶化锂。卤化剂的优选实例是碘、N-碘代琥珀酰亚胺、溴和N-溴代琥珀酰亚胺。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。

化合物12和13的偶联反应中，化合物13的用量是原料12的1到2当量。这里使用的催化剂包括，但不局限于，乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是原料的约10％(摩尔)。需要时，可加入用量为催化剂1到2倍的添加剂，例如碘化铜(I)或三苯基膦。这里使用的碱包括，但不局限于，三乙胺、二异丙胺和哌啶。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，其中优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇二甲醚、甲苯和二甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。当化合物13中的杂原子未被保护时，化合物可以在这些条件下进行芳构环化。

当化合物13的杂原子已被保护时，化合物在偶联后脱保护，并在与偶联相同的条件下进行芳构环化。通过使用一种酸或碱可将T⁴的保护基容易地脱去。这些酸包括，例如，盐酸、硫酸和三氟乙酸。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，醇类溶剂如甲醇或乙醇。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。对碱没有具体的限制，包括如氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度是从室温到溶剂的回流温度。

制备方法10

如制备方法10所示，将化合物7与化合物14偶联，将偶联产物脱保护得到化合物15，将化合物15芳构环化，也可得到化合物8。通过将化合物13与三甲基甲硅烷基乙炔进行Sonogashira偶联，将偶联产物脱三甲基甲硅烷基化，可以制备化合物14。Sonogashira偶联中使用的三甲基甲硅烷基乙炔是市场上可买到的。三甲基甲硅烷基乙炔的用量是原料的1到3当量。这里使用的催化剂包括但不局限于乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是原料的约10％(摩尔)。需要时，可加入用量为催化剂1到2倍的添加剂例如碘化铜(I)或三苯基膦。这里使用的碱包括，但不局限于，三乙胺、二异丙基胺和哌啶。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，其中优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇二甲醚、甲苯和二甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

脱三甲基甲硅烷基化可以通过使用一种氟阴离子或酸容易地完成。这里使用的氟阴离子包括，例如，四丁基氟化铵、氟化氢、氟化钾和氟化铯。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿、醇类溶剂如甲醇或乙醇、水、乙醚、四氢呋喃、二噁烷和甲苯。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。这里使用的酸包括，例如，盐酸、硫酸和三氟乙酸。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，醇类溶剂如甲醇或乙醇。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。

化合物14和7的偶联反应中，化合物14的用量是原料7的1到2当量。这里使用的催化剂包括，但不具体局限于，乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是原料的约10％(摩尔)。需要时，可加入用量为催化剂1到2倍的添加剂，例如碘化铜(I)或三苯基膦。这里使用的碱包括，但不局限于，三乙胺、二异丙基胺和哌啶。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，其中优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇二甲醚、甲苯和二甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

通过使用一种酸或碱可将T⁴的保护基容易地脱保护。这些酸包括例如盐酸、硫酸和三氟乙酸。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，醇类溶剂如甲醇或乙醇。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。对碱没有具体的限制，包括例如氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度是从室温到溶剂的回流温度。在与化合物7和化合物1 4的偶联反应相同的条件下，将化合物15芳构环化，可以制得化合物8。

制备方法11

将苯胺16和一种芳基酰氯进行Friedel-Crafts反应制得酮17，将该苯胺衍生物转化为重氮盐，将重氮盐用氯化锡还原，然后将所得化合物关环，也可以制备化合物(I)。生产酮17的Friedel-Crafts反应中使用的路易斯酸包括，例如，氯化铝(III)和二氯化乙基铝。这里使用的溶剂优选含卤的溶剂，例如二氯甲烷或氯仿。反应温度通常是从-50℃到溶剂的回流温度。将酮17与亚硝酸钠在酸存在下反应，可将酮17转化为重氮盐。这里使用的反应溶剂包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，以及盐酸、硫酸和乙酸。反应温度通常是从0℃到室温。将重氮盐与二氯化锡(II)在酸存在下反应，可将重氮盐还原并将吲唑环关环。这里使用的反应溶剂包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，以及盐酸、硫酸和乙酸。反应温度通常是从0℃到室温。

下面将说明3-芳基吲唑化合物的实际制备方法，包括其侧链部分的制备方法，但并不局限于此。

制备方法12

将邻卤代氟苯18转化为芳基锂，将芳基锂与芳醛反应制得醇19，将醇19氧化为酮20，将缩醛转化为酯，将酯用肼处理得到吲唑22，将吲唑22水解成羧酸23，将羧酸23酰胺化，可制得化合物(I)-a。

将邻卤代氟苯18转化为芳基锂的烷基锂包括，例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂。需要时，可加入一种添加剂，例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺或六甲基磷酰胺。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应惰性的，其优选实例是醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。

氧化醇19的氧化剂包括，例如，二氧化锰、三氧化硫-吡啶配合物、N-甲基吗啉-N-氧化物和铬酸氧化剂。氧化还可通过Swern氧化或Moffat氧化完成。在这里使用的溶剂可以是不参与反应的任何溶剂，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从-78℃到溶剂的回流温度。

用酸处理成醛，将醛氧化成羧酸，将羧酸酯化后，可制得酯21。转化为醛时使用的酸包括，但不局限于，对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、盐酸和硫酸。在这里使用的溶剂可以是任何不参与反应的溶剂，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，以及丙酮和四氢呋喃。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。将醛氧化成羧酸的氧化剂包括例如琼斯试剂(Jones reagents)和亚氯酸钠。在这里使用的溶剂可以是任何不参与反应的溶剂，包括，例如，含卤溶剂例如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。羧酸可被转化成酯，例如将羧酸与烷基碘在碱存在下反应或与重氮甲烷反应。这里使用的碱的实例包括氢化钠、碳酸钾和叔丁醇钾。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。

酯21与一水合肼的环化反应可在无溶剂或有溶剂下进行。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，醇类溶剂如甲醇、乙醇或丙醇，以及吡啶、二甲亚砜、苯和甲苯。一水合肼的用量是原料的2到20当量。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。

通过使用如氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液，酯22可被容易地水解。在这里使用的溶剂可以是任何不参与反应的溶剂，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，以及四氢呋喃、二噁烷和其它醚类溶剂。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。

用胺和缩合剂处理可将羧酸23酰胺化。这里的缩合剂包括，例如，二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。需要时，可加入1-羟基苯并三唑和/或N-羟基琥珀酰亚胺。这里使用的溶剂可以是任何不参与反应的溶剂，包括，例如，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如乙醚或四氢呋喃，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

制备方法13

通过制备方法12的步骤将邻卤代氟苯18转化为芳基锂，将芳基锂与甲酰化剂反应制得醛24，将醛24与芳基金属或卤代芳基金属反应，也可制得醇19。将芳基锂(通过制备方法12的步骤由邻卤代氟苯18制备)甲酰化的甲酰化剂包括，例如，二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶和甲基苯基甲酰胺。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。与醛24反应的芳基金属或卤代芳基金属可以通过制备方法2的步骤容易地制备。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。

制备方法14

将氟苯25用例如一种烷基锂或氨基化锂处理制得一种芳基锂，将该芳基锂与芳醛反应制得醇26，将醇26氧化成酮27，将酮27用肼处理得到吲唑28，再将腈水解，也可以制得羧酸23。

将氟苯25转化为芳基锂的烷基锂包括，例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂。需要时，可加入一种添加剂如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和六甲基磷酰胺。氨基化锂包括，例如，二异丙氨基化锂和2，2，6，6-四甲基哌啶化锂。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应惰性的，其优选实例是醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。将醇氧化并通过制备方法1 2的步骤使用一水合肼将吲唑环关环，可以制备化合物28，化合物28的腈部分可用一种酸或碱水解。这里的酸包括如盐酸和含硫酸水溶液。反应可在无溶剂或有溶剂下进行。这些溶剂包括，例如，醇类溶剂如甲醇、乙醇或丙醇，以及乙酸。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。碱包括如氢氧化钠和氢氧化钾。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应惰性的，其中优选醇类溶剂如甲醇、乙醇或丙醇。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

制备方法15

保护在制备方法12中制得的酯22的1-位制得化合物29，将化合物29还原成醇30，将醇30转化为磺酸酯或卤代物31，将31转化为氰基化合物32，然后转化为羧酸33，将羧酸33酰胺化，可制得化合物(I)-b。保护酯22的1-位的保护基团包括，例如，叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基和甲氧甲基。可通过将酯22与二碳酸二叔丁酯或对甲苯磺酰氯在碱存在下反应引入叔丁氧羰基或对甲苯磺酰基。对这里的碱没有具体的限制，优选实例是三乙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿，以及吡啶、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。可以通过将酯22与氯代三苯基甲烷或氯甲甲醚在碱存在下反应，引入三苯甲基和甲氧基甲基。对这里的碱没有具体的限制，优选实例是氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基化锂、碳酸钾和氢氧化钠。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及吡啶、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。还原化合物29酯部分的还原剂包括，例如，二异丁基氢化铝、氢化铝锂和硼氢化锂。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。将醇30与磺酰氯在碱存在下反应可将醇30转化为磺酸酯。磺酰氯的实例是甲基磺酰氯和对甲苯磺酰氯。对这里使用的碱没有具体的限制，包括例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和氢化钠。对在这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，以及吡啶、苯、甲苯和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。在三乙胺存在下，在二氯甲烷中长时间反应可得到氯代物。通过将磺酸酯和氯代物与1.1当量的碘化钠室温下在丙酮中反应，可将磺酸酯和氯代物转化为碘代物。通过将磺酸酯或卤代物31与氰化钠或氰化钾反应可得到腈32。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及二甲基甲酰胺和二甲亚砜。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。腈32可用酸水解。这里的酸包括如盐酸和含硫酸水溶液。反应可在无溶剂或有溶剂下进行。这里的溶剂包括，例如，醇类溶剂如甲醇、乙醇或丙醇，以及乙酸。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。在该反应中，保护基同时被除去了。通过制备方法12的步骤将羧酸33酰胺化，可以制得化合物(I)-b。

制备方法16

将在制备方法12中制得的1-位未保护的酯22还原，并保护1-位也可制得化合物30。通过制备方法15的步骤将酯22还原从而制得醇34。然后通过制备方法15的步骤在醇34的1-位引入一个保护基，从而制得化合物30。

制备方法17

将制备方法15中制得的醇30氧化成醛35，将醛35进行Wittig反应制得酯36，将酯36转化为羧酸3 7，将羧酸3 7酰胺化，可制得化合物(I)-c。氧化醇30的氧化剂包括，例如，二氧化锰、三氧化硫-吡啶络合物、N-甲基吗啉-N-氧化物和铬酸氧化剂。氧化还可通过Swern氧化或Moffat氧化完成。这里使用的溶剂可以是任何不参与反应的溶剂，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从-78℃到溶剂的回流温度。醛30的Wittig反应所用的试剂包括，例如，膦酰基乙酸三乙酯、二苯基膦酰基乙酸乙酯和溴化(乙酯基甲基)三苯基鏻。这里使用的碱包括，但不具体局限于，氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾和苄基三甲基氢氧化胺。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从0℃到室温。按照制备方法12中的步骤将酯36水解，1-位的保护基同时脱保护，从而制得羧酸37。按照制备方法12中的步骤将羧酸37酰胺化可制得化合物(I)-c。

制备方法18

将制备方法17中制得的羧酸37氢化，并将所得化合物酰胺化后可制得化合物(I)-d。羧酸37中烯烃部分所用的氢化剂包括，但不局限于，钯-碳、氧化铂和氢氧化钯-碳。氢气的压力是1到5个大气压。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、甲苯和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。按照制备方法12中的步骤将羧酸38酰胺化可制得化合物(I)-d。

制备方法19

将化合物39的3-位卤代得到化合物40，保护化合物40的1-位制得化合物41，将化合物41和芳基硼酸进行Suzuki偶联制得化合物42，将化合物42还原成苯胺43，将苯胺化合物43酰胺化得到化合物44，再将1-位脱保护，制得化合物(I)-e。化合物39的3-位的卤化剂包括例如，N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和溴。需要时，可加入一种自由基反应引发剂如2，2’-偶氮二异丁腈和过氧化苯甲酰。卤化剂的用量是原料的1.05到1.2当量。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括例如，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。化合物40的1-位的保护基包括如叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基和三苯甲基。通过将化合物40与二碳酸二叔丁酯或对甲苯磺酰氯在碱存在下反应可引入叔丁氧羰基或对甲苯磺酰基。对这里的碱没有具体的限制，其优选实例是三乙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，以及吡啶、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。通过将化合物40与氯代三苯基甲烷在碱存在下反应可引入三苯甲基。这里的碱包括，但不具体局限于，氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基化锂、碳酸钾和氢氧化钠。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。化合物41的Suzuki偶联中使用的芳基硼酸，可以购买那些市场上可买到的，市场上买不到的可按照制备方法3中的步骤容易地制备。芳基硼酸的用量是原料的1到3当量。这里使用的催化剂包括，例如，乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是原料的约5％(摩尔)。需要时，可加入用量为催化剂2倍(摩尔)的膦配体。这种膦配体包括，例如，三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯和三苯基膦。这里使用的碱的实例是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和氟化钾。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇二甲醚和甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。例如通过钯-碳、氧化铂、氢氧化钯-碳或阮内镍的催化氢化，以及用氯化锡(II)还原，和用铁-氯化铵还原，化合物42的硝基被还原。对氢化反应中使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如四氢呋喃或乙醚，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和甲苯。氢化催化剂的用量是原料的5％到20％(重量)。氢气的压力通常是1到5个大气压。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。用氯化锡(II)还原中使用的溶剂，包括例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，卤代烃溶剂如二氯甲烷或氯仿，以及二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。用铁-氯化铵还原中使用的溶剂优选醇类溶剂如甲醇水溶液或乙醇水溶液。铁的用量是原料的3到10当量。氯化铵的用量是原料的10％到20％(重量)。反应温度通常是溶剂的回流温度。将苯胺43用羧酸和缩合剂处理可将其酰胺化。这些缩合剂包括，例如，二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。需要时，可加入1-羟基苯并三唑和/或N-羟基琥珀酰亚胺。这里使用的溶剂可以是任何不参与反应的溶剂，包括例如，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如乙醚或四氢呋喃，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。通过将苯胺43与酰氯在碱存在下反应也可将苯胺43酰胺化。这些碱包括，但不具体局限于，三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。在这里使用的溶剂可以是任何不参与反应的溶剂，包括例如，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如乙醚或四氢呋喃，以及乙酸乙酯和甲苯。反应温度通常是从-78℃到溶剂的回流温度。作为酰胺44的保护基，叔丁氧羰基和三苯甲基可以用酸容易地脱保护或除去。这些酸包括例如盐酸、硫酸和三氟乙酸。需要时，可加入自由基清除剂，例如苯硫酚或三异丙基硅烷。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，醇类溶剂如甲醇或乙醇，以及苯甲醚。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。作为保护基的叔丁氧羰基和对甲苯磺酰基可用碱容易地脱保护。这些碱包括，但不具体局限于，氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括例如，醇类溶剂例如甲醇或乙醇，醚类溶剂例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

制备方法20

通过制备方法19的步骤将制备方法19制得的苯胺43的保护基脱保护或除去，制得化合物45，使用制备方法19中所用的缩合剂、按照酰胺化步骤将化合物45酰胺化，也可制得化合物(I)-e。

制备方法21

将制备方法19中制得的具有未保护1-位的硝基衍生物40进行Stille偶联制得化合物46，并还原硝基，也可制得苯胺45。在硝基衍生物40的Stille偶联中使用的芳基三烷基锡，可以购买那些市场上可买到的，市场上买不到的可按照制备方法5的步骤容易地制备。芳基三烷基锡的量是原料的1到3当量。这里使用的催化剂包括，例如，乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是原料的约5％(摩尔)。需要之时，可加入用量为催化剂2倍(摩尔)的膦配体。这种膦配体包括，例如，三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯和三苯基膦。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、二乙二醇二甲醚、甲苯和二甲苯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。按照制备方法19的步骤还原硝基衍生物46，可制得苯胺45。

制备方法22

按照制备方法19的步骤将保护基引入制备方法21制备的化合物46，也可制得化合物42。

制备方法23

将制备方法19中制得的酰胺44烷基化可制得N-烷基酰胺47，将N-烷基酰胺47脱保护，可制得化合物(I)-f。将酰胺44与卤代烷在碱存在下反应可将酰胺44烷基化。这里使用的碱包括，但不具体局限于，氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾和氢氧化钾。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，以及二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。按照制备方法19中的步骤将N-烷基酰胺47脱保护，可制得化合物(I)-f。

制备方法24

将制备方法19中制得的苯胺43转化为磺酰胺48，并将磺酰胺48脱保护可制得化合物(I)-g。通过将苯胺43与磺酰氯在碱存在下反应，可将苯胺转化为磺酰胺。这些碱包括，但不具体局限于，三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾、氢化钠和吡啶。磺酰氯的用量是原料的1.1到1.5当量。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、甲苯和二甲基甲酰胺。其中优选乙醚、四氢呋喃、二噁烷和其它醚类溶剂。反应温度通常是从0℃到室温。按照制备方法19中的步骤将磺酰胺48脱保护，可制得化合物(I)-g。

制备方法25

按照制备方法24的步骤，将制备方法21制备的具有未保护-1位的苯胺45转化为磺酰胺，也可制得化合物(I)-g。

制备方法26

将制备方法24中制得的磺酰胺48烷基化，再将所得化合物脱保护，可制得化合物(I)-h。将磺酰胺48与卤代烷在碱存在下反应可将磺酰胺48烷基化。这些碱包括，但不具体局限于，氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾和三乙胺。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，以及二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。按照制备方法19中的步骤将磺酰胺49脱保护，可制得化合物(I)-h。

制备方法27

按照制备方法19的步骤将吲唑50卤化并引入保护基，可制得化合物52，将化合物52与氯磺酸反应制得磺酰氯53，将磺酰氯53转化为磺酰胺54，将磺酰胺54进行Suzuki偶联制得化合物55，将化合物55脱保护，可制得化合物(I)-i。将卤代化合物52与1到2当量的氯磺酸反应可得到磺酰氯53。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿。反应温度通常是从0℃到室温。将磺酰氯53与胺在碱存在下反应可将磺酰氯53磺酰胺化。胺的过量部分可用作碱。或者，可加入例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾和氢化钠作为碱。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、甲苯和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从0℃到室温。将磺酰胺54按照制备方法19的步骤与芳基硼酸进行Suzuki偶联，从而制得化合物55。然后按照制备方法19中的步骤将化合物55脱保护，从而制得化合物(I)-i。

制备方法28

将制备方法15中制得的卤代物或磺酸酯转化为叠氮化物，将叠氮化物还原为胺57，将胺57脱保护制得化合物58，将化合物58酰胺化，可制得化合物(I)-j。将化合物31与叠氮化钠或叠氮化钾反应可得到叠氮化物56。对在这里使用的反应溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从-20℃到溶剂的回流温度。例如通过钯-碳酸钙、钯-碳、氢氧化钯-碳、氧化铂或阮内镍的催化氢化，叠氮化物56可被还原。对氢化中使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如四氢呋喃或乙醚，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和甲苯。氢化催化剂的用量是原料的5％到20％(重量)。氢气的压力通常是常压(大气压)，但可升至5个大气压。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。按照制备方法3的步骤将胺57的1-位脱保护从而制得化合物58。然后，按照制备方法19的步骤用一种缩合剂将化合物58酰胺化，从而制得化合物(I)-j。

制备方法29

将制备方法14中制得的腈28还原，也可制得制备方法28中得到的化合物58。这里使用的还原剂包括，例如，硼氢化钠、氢化铝锂和氢化铝。需要之时，可加入添加剂如三氯化铝、三氟化硼、氯化钴和阮内镍。对在这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷。反应温度是从-78℃到溶剂的回流温度。

制备方法30

将制备方法15中得到的磺酸酯或卤代物转化为胺59，将胺59脱保护可制得化合物(I)-k。将磺酸酯或卤代物31与胺在碱存在下反应可将其胺化。胺的过量部分可用作碱。或者，可加入例如氢化钠、碳酸钾和叔丁醇钾作为碱。对在这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如四氢呋喃或乙醚，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。按照制备方法3中的步骤将胺59脱保护，可制得化合物(I)-k。

制备方法31

将制备方法15中得到的磺酸酯或卤代物与醇在碱存在下反应从而制得醚60，将醚60脱保护制得化合物(I)-1。磺酸酯或卤代物31的醚化中使用的碱包括，但不具体局限于，氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾和氧化银(I)。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如四氢呋喃或乙醚，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。按照制备方法3中的步骤将醚60脱保护，可制得化合物(I)-1。

制备方法32

将制备方法15中得到的醇30与芳醇进行Mitsunobu反应从而制得芳醚61，将芳醚61脱保护制得化合物(I)-m。例如，通过将醇30与芳醇在三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯存在下反应，可制得化合物61。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如四氢呋喃、乙醚或二噁烷，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和甲苯。反应温度通常是从0℃到室温。按照制备方法3中的步骤将化合物61脱保护，可制得化合物(I)-m。

制备方法33

将制备方法19中得到的苯胺43与异氰酸酯反应制得脲62，将脲62脱保护可制得化合物(I)-n。对将苯胺43转化为脲所使用的溶剂没有具体的限制，只要它们不会不利于反应，包括，例如，含卤溶剂如二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂如四氢呋喃、或乙醚，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。按照制备方法19中的步骤将脲62脱保护，可制得化合物(I)-n。

制备方法34

将制备方法17中得到的醛35与一种烷基锂、格氏试剂、芳基金属或卤代芳基金属反应制得醇63，将醇63氧化为酮64，将酮64脱保护，可制得化合物(I)-o。醛3 5的反应中所用的烷基锂是市场上可买到的。格氏试剂可用卤代烷和镁制备。这里使用的芳基金属或卤代芳基金属中，购买那些市场上可买到的，市场上买不到的可按照制备方法3中的步骤容易地制备。对这里使用的反应溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。氧化醇63的氧化剂包括例如二氧化锰、三氧化硫-吡啶络合物、N-甲基吗啉-N-氧化物和铬酸氧化剂。氧化还可通过Swern氧化或Moffat氧化完成。在这里使用的溶剂可以是任何不参与反应的溶剂，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿、以及乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从-78℃到溶剂的回流温度。按照制备方法3中的步骤将酮64脱保护，可制得化合物(I)-o。

制备方法35

将氟苯65用例如氨基化锂处理制得芳基锂，将芳基锂与芳醛反应制得醇66，将醇66氧化成酮，并将T2用氰基取代，可得到化合物27。

将氟苯65转化为芳基锂的氨基化锂包括，例如，二异丙氨基化锂和2，2，6，6-四甲基哌啶化锂。对这里使用的反应溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应惰性的，其优选实例是醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。按照制备方法12中的步骤将醇66氧化可制得化合物67。将化合物67转化为腈27的试剂包括氰化锌、氰化锂、氰化钠或氰化钾与过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯基膦)钯和二乙酸钯)的组合。反应可在催化量的碘化铜或膦配体(例如三苯基膦和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)存在下进行。这里使用的溶剂的优选实例是二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙腈和乙腈。反应温度优选在80℃到150℃的范围。在140℃到200℃的范围内，在溶剂如二甲基甲酰胺或N-吡咯烷酮中，将化合物67与氰化铜反应，也可制得腈27。

制备方法36

将制备方法35中得到的化合物67用肼处理制得吲唑68，用烷基锂将吲唑68转化为芳基锂，将芳基锂与二氧化碳反应也可得到制备方法12中得到的羧酸23。

按照制备方法12中的步骤，使用一水合肼将化合物67的吲唑环关环，可制得吲唑68。将吲唑68转化为芳基锂的烷基锂包括例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂。需要时，可加入一种添加剂如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺或六甲基磷酰胺。

将芳基锂与二氧化碳气体或干冰反应可制得羧酸23。对这里使用的反应溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应惰性的，其优选实例是醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，以及苯和甲苯。反应温度是从-78℃到室温。

制备方法37

保护制备方法12中的得到的羧酸23的1-位可制得化合物69，将化合物69进行库尔提斯(Curtius)重排制得氨基甲酸酯70，将氨基甲酸酯脱保护，也可制得制备方法1 9中得到的苯胺43。

按照制备方法15中的步骤在1-位引入保护基，可制得化合物69。将化合物69用例如二苯基磷酰基叠氮和一种胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)处理，可将化合物69进行库尔提斯重排，从而制得一种异氰酸酯，将异氰酸酯与醇反应，或将化合物69用例如亚硫酰氯或草酰氯处理，可制得酰氯，将酰氯用叠氮化锂、叠氮化钠或叠氮化钾处理可制得一种异氰酸酯，并将异氰酸酯与一种醇反应。对这里使用的醇没有具体的限制，其中特别优选苄醇和叔丁醇。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们是对反应是惰性的，包括如甲苯、苯、四氢呋喃和二噁烷。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。叔丁氧羰基(氨基甲酸酯70的保护基)可用酸容易地脱保护或除去。这些酸包括如盐酸、硫酸和三氟乙酸。需要时，可加入自由基清除剂如苯硫酚或三异丙基硅烷。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，以及苯甲醚。作为保护基的苄氧羰基可通过氢化容易地脱保护或除去。氢化使用的试剂包括，但不具体局限于，钯-碳，氧化铂和氢氧化钯-碳。氢气的压力是1到5个大气压。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿，以及乙酸乙酯、乙腈、甲苯和二甲基甲酰胺。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

制备方法38

保护制备方法36中得到的化合物68的1-位可制得化合物71，然后将T2氨基化也可得到制备方法19中得到的苯胺43。

按照制备方法15中的步骤在化合物68的1-位引入保护基，可制得化合物71。将化合物71氨基化所使用的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基丙酮)二钯和二乙酸钯。这里使用的膦配体包括，例如，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-萘、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁和三叔丁基膦。这里使用的碱包括，例如，叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸铯。对这里使用的氨等价物没有具体的限制，优选二苯甲酮亚胺。水解所得亚胺衍生物所用的酸包括，但不具体局限于，稀盐酸和稀硫酸。对反应中所用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括如甲苯、四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷。反应温度通常是从室温到120℃。

制备方法39

将制备方法19中得到的化合物40的1-位与一种树脂结合可制得化合物72，将产物与芳基硼酸进行Suzuki偶联可制得化合物73，将产物还原成苯胺74，再将产物酰胺化得到化合物75，然后用酸将目标化合物从树脂上切除下来，也可以制得化合物(I)-e。使用树脂合成的优点是大量的目标化合物可被一次性制备，不需要每一步的纯化步骤，因为过量的试剂可被洗去，树脂本身作为保护基。将化合物40与树脂在碱存在下反应可得到72。这些碱包括，但不具体局限于，三乙胺、二异丙基乙胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶、氢化钠、叔丁醇钾和碳酸钾。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的而且对树脂有亲和力，包括，例如，醚类溶剂如四氢呋喃或二噁烷，以及二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯和乙腈。反应温度通常是从0℃到溶剂的回流温度。化合物72 Suzuki偶联所用的芳基硼酸中，购买那些市场上可买到的，市场上买不到的可按照制备方法3的步骤容易地制备。过量使用芳基硼酸。这里使用的催化剂包括，例如，乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。催化剂的用量是芳基硼酸的约5％(摩尔)。需要时，可加入用量为催化剂2倍(摩尔)的膦配体。这种膦配体包括例如三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯和三苯基膦。这里使用的碱包括，例如，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和氟化钾。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的而且对树脂有亲和力，包括如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷和二乙二醇二甲醚。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。化合物73的硝基可被还原，例如通过用氯化锡(II)还原或用铁-氯化铵还原。用氯化锡( II)还原中所用的溶剂包括，例如，醇类溶剂如甲醇或乙醇，二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。用铁-氯化铵的还原反应中使用的溶剂优选醇类溶剂如甲醇水溶液或乙醇水溶液。铁的用量是原料的3到10当量。氯化铵的用量是原料的10％到20％(重量)。反应温度通常是溶剂的回流温度。用一种羧酸和一种缩合剂处理苯胺74可将其酰胺化。这些缩合剂包括，例如，二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。需要时，可加入1-羟基苯并三唑和/或N-羟基琥珀酰亚胺。对这里使用的溶剂没有具体限制，只要它们对反应是惰性的而且对树脂有亲和力，包括，例如，醚类溶剂如四氢呋喃或二噁烷，以及二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。化合物(I)-e可以用酸从树脂上容易地切除。这些酸包括，例如，盐酸、硫酸和三氟乙酸。需要时，可加入自由基的清除剂如苯硫酚或三异丙基硅烷。对这里使用的溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的，包括，例如，卤代烃类如二氯甲烷或氯仿。反应温度通常是从室温到溶剂的回流温度。

制备方法40

将制备方法39中得到的苯胺74转化为磺酰胺76，然后用酸将目标化合物从树脂上切除，也可制得化合物(I)-g。将苯胺74与磺酰氯在碱存在下反应可将其转化为磺酰胺。这些碱包括，但不具体局限于，三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾和氢化钠。碱的用量是磺酰氯的0.9到1.1当量。对这里使用的反应溶剂没有具体的限制，只要它们对反应是惰性的而且对树脂有亲和力，包括，例如，醚类溶剂如四氢呋喃或二噁烷，以及二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和乙腈。其中优选醚类溶剂如四氢呋喃或二噁烷。反应温度通常是从0℃到室温。按照制备方法39中的步骤从树脂上切除，可制得化合物(I)-g。

制备本发明化合物所用的原料化合物可以是盐和/或水合物的形式，对此没有特别限制，只要它们不会不利于反应。当本发明化合物(I)是作为游离化合物得到的，它们可按照常规工艺转化为上述化合物(I)的可接受的盐。可以按照常规分离方法纯化和分离作为本发明化合物(I)得到的各种异构体，例如几何异构体、不对称碳原子导致的光学异构体、立体异构体和互变异构体。这些分离方法包括，例如，重结晶、非对映异构体盐法、酶法拆分和多种色谱法，例如薄层色谱、柱色谱或气相色谱。

对本说明书中使用的术语“盐”没有具体的限制，只要它能与本发明化合物形成一种盐而且是可药用性的。该盐的优选实例是氢卤酸盐如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐；无机酸盐如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐；有机羧酸盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或柠檬酸盐；有机磺酸盐如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐；氨基酸的盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐；季胺盐；碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如镁盐或钙盐。“可药用盐”的更优选实例是盐酸盐、草酸盐和三氟乙酸盐。

本发明式(I)代表的化合物、它们的盐或水合物可以按照常规工艺配制入药物制剂中。优选的剂型是片剂、粉剂、细颗粒、颗粒、包衣片剂、胶囊、糖浆、錠剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼用软膏、滴眼液、滴鼻液、滴耳剂、泥敷剂和洗剂。在制剂中，通常使用的填充剂、黏合剂、崩解剂、滑润剂、着色剂、调味剂，以及稳定剂、乳化剂、吸附剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂可按照需要使用。本发明化合物可按照常规工艺用通常用作药物制剂原料的成分进行配制。这些成分的实例包括(1)动物或植物油类，例如豆油、牛油或合成甘油酯；(2)烃类，例如液体石蜡、角鲨烷或固体石蜡；(3)酯油类，例如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯或肉豆蔻酸异丙基酯；(4)高级醇类，例如十六醇十八醇混合物或二十二醇；(5)硅树脂类；(6)硅油类；(7)表面活性剂类，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；(8)水溶性聚合物类，例如羟乙基纤维素、聚丙烯酸类、羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮或甲基纤维素；(9)低级醇类，例如乙醇或异丙醇；(10)多元醇类，例如丙三醇、丙二醇、二丙二醇或山梨醇；(11)糖类，例如葡萄糖或蔗糖；(12)无机粉末类，例如硅酸酐、硅酸镁铝或硅酸铝；(13)净化水。

1)填充剂包括，例如，乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅；2)黏合剂包括，例如，聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄芪树胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段聚合物、葡甲胺、柠檬酸钙、糊精和果胶；3)崩解剂包括，例如，淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙；4)滑润剂包括，例如，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石和硬化植物油；5)着色剂可以是被批准添加到药物制剂中的任意着色剂；6)调味剂包括，例如，可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片和桂皮粉；7)抗氧化剂可以是被批准添加到药物制剂中的任意抗氧化剂，例如，抗坏血酸或α-生育酚。

1)作为口服制剂，本发明的化合物或其盐与一种填充剂混合，如果需要，可混入黏合剂、崩解剂、滑润剂、着色剂、调味剂和其它成分，将所得混合物按照常规工艺配制成一种粉剂、细颗粒、颗粒、片剂、包衣片剂、胶囊等。2)片剂和颗粒可按照需要用例如糖或明胶或其它物质适当包衣。3)液体制剂如糖浆、注射制剂或滴眼液，可通过加入pH调节剂、增溶剂和渗透压调节剂用常规方法制备，如果需要，可加入增溶剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂、抗氧化剂和其它成分。液体制剂也可形成一种冷冻干燥产品。注射剂可以是静脉内、皮下和/或肌肉内给药。悬浮剂的优选实例是甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄芪胶粉末、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯；增溶剂的优选实例是聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯；稳定剂的优选实例是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚；防腐剂的优选实例是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲苯酚和氯代甲苯酚。4)外用制剂可按照常规工艺生产，没有具体限制。这里使用的基质材料可以是通常用在例如药物制剂、准药品和美容剂中的任一原料。该类原料包括，例如，动物或植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物和净化水。如果需要，可加入任何pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂和防霉剂、着色剂和调味剂。此外，可按需要添加具有促分化作用的成分、血流促进剂、灭菌剂、消炎药、细胞活化剂、维生素、氨基酸、湿润剂、角质软化剂和其它成分。

本发明的药物制剂的剂量依症状程度、年龄、性别、体重、给药方式、盐的类型、对药物敏感性的差异、疾病的具体类型和其它因素的不同而不同。通常，在口服给药中，药物制剂可按照日剂量约30μg到约1000mg给药，优选约100μg到约500mg，对成年人更优选100μg到100mg一次性给药或多次分剂量给药。在注射给药中，它们可按照日剂量约1到3000μg/kg给药，对成年人优选约3到约1000μg/kg一次或多次分剂量给药。

本发明提供了多种新吲唑化合物。本发明的化合物(I)或它的盐对c-Jun氨基末端激酶、特别是对JNK3有优良的抑制作用。因此，本发明的化合物(I)或其盐和含它们的药物组分是免疫性疾病、炎性疾病和/或神经变性疾病的有效治疗剂或预防剂。它们作为治疗剂或预防剂对下列疾病特别有效，例如，急性神经变性疾病如脑血管障碍的急性期、颅脑损伤、脊髓损伤、由于缺氧导致的神经病和低血糖导致的神经病；慢性神经变性疾病如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑变性；癫痫症；肝性脑病；外周神经病；帕金森综合症；痉挛性麻痹；疼痛；神经痛；传染性脑脊髓炎；脑血管性痴呆；或脑膜炎导致的痴呆或神经症状。

实施例

给出下列制备实施例、实施例、和试验实施例用于举例说明，但本发明的化合物并不局限于下列实施例。本领域的技术人员不但可以改良下列实施例，而且可以用多种方式改良本说明书的权利要求，从而最大程度发挥本发明，这些改良和变化都包括在本说明书附加的权利要求的范围中。

制备实施例I-1-a

4-氟-3-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]苄腈

氮气气氛下，冰水冷却，将76.3ml 1.56M的正丁基锂在己烷中的溶液加入到11.1g N，N-二异丙胺在200ml四氢呋喃中的溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌15分钟。冷却至-78℃后，滴加12.1g 4-氟苄腈在40ml四氢呋喃中的溶液。在相同的温度下搅拌45分钟后，滴加10.6ml 3-氟苯甲醛。在相同的温度下搅拌45分钟后，滴加10.6ml 3-氟苯甲醛。在相同的温度下搅拌25分钟后，加入饱和氯化铵水溶液并除去溶剂。向残余物中加入150ml乙酸乙酯，并将混合物依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲苯＝3∶97到1∶19)纯化分离，所得晶体从二异丙醚-己烷中重结晶，得到12.7g标题化合物，为浅黄色针状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ5.97(1H，d，J＝4.4Hz)，6.40(1H，d，J＝4.4Hz)，7.09(1H，td，J＝8.4，2.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21(1H，d，J＝10.0Hz)，7.33-7.44(2H，m)，7.86(1H，m)，8.04(1H，dd，J＝2.0，6.8Hz)。

制备实施例I-1-b

3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲腈

向12.5g 4-氟-3-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]苄腈在200ml二氯甲烷的溶液中加入43.8g活化的二氧化锰，将所得混合物在室温下搅拌10小时并在3 5℃下进一步搅拌9小时。然后，用硅藻土(Celite)将二氧化锰过滤除去。蒸馏除去溶剂后，残余物溶于25ml四氢呋喃和25ml甲醇中。加入12ml一水合肼后，在室温下搅拌7小时。向反应混合物中加入150ml水，并冰水冷却。然后，过滤收集得到的晶体。真空干燥所得晶体，得到11.6g标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.30(1H，td，J＝8.0，2.8Hz)，7.58(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，dd，J＝10.4，2.8Hz)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，8.78(1H，s)，13.88(1H，s)。

制备实施例I-1-c

3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸

向10.0g 3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲腈中依次加入50ml冰醋酸、15ml水和12ml浓硫酸，并将混合物在110℃搅拌6.5小时。静置冷却后，向反应混合物中加入150ml冰水，过滤收集形成的晶体。真空干燥所得晶体，得到10.7g标题化合物，为米黄-粉色晶体。

¹H-NMR(400 MHz，DMSO-D₆)δ7.28(1H，dt，J＝2.8，10.1Hz)，7.61(1H，dt，J＝6.2，8.2Hz)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，ddd，J＝1.5，2.8，10.1Hz)，7.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)，8.63(1H，s)，12.80-12.95(1H，bs)，13.67(1H，s)。

制备实施例I-2-a

3-(3-氟苯基)-1H-7-吲唑腈

将2.42g 2-氟苄腈按照制备实施例I-1a和I-1b的步骤反应，得到共637mg标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.30(1H，td，J＝8.0，2.4Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，td，J＝8.0，6.8Hz)，7.77(1H，d，J＝10.0Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，8.49(1H，d，J＝8.0Hz)，14.32(1H，s)。

制备实施例I-2-b

3-(3-氟苯基)-1H-7-吲唑羧酸

将593mg 3-(3-氟苯基)-1H-7-吲唑甲腈按照制备实施例I-1-c的步骤反应，得到共637mg标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400 MHz，DMSO-D₆)δ7.28(1H，td，J＝8.0，2.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.2，8.0Hz)，7.60(1H，td，J＝8.0，6.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝10.0，2.8Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，8.39(1H，d，J＝8.0Hz)，13.40(1H，s)，13.43(1H，s)。

制备实施例I-3-a

3-氟-2-(1，1，1，-三甲基甲硅烷基)苄腈

氮气气氛下，-30℃，向5.57g N，N-二异丙基胺在100ml四氢呋喃中的溶液中加入33ml 1.59M的正丁基锂的己烷溶液，并将混合物在相同温度下搅拌25分钟。冷却至-78℃后，滴加6.06g 3-氟苄腈在9ml四氢呋喃中的溶液。在相同的温度下搅拌1小时后，滴加12.7ml氯代三甲基甲硅烷。在相同的温度下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液并除去溶剂。向残余物中加入130ml乙酸乙酯，将混合物依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。将有机层用二氧化硅垫过滤后，蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(己烷)，得到6.93g标题化合物，为浅蓝色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.48(9H，s)，7.21(1H，ddd，J＝1.2，8.4，9.2Hz)，7.42(1H，ddd，J＝5.6，7.6，8.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.2，7.6 Hz)。

制备实施例I-3-b

3-氟-4-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-2-(1，1，1-三甲基甲硅烷基)苄腈氮气气氛下，冰冷却，将7.0ml 1.56M的正丁基锂在己烷中的溶液加入到1.61g 2，2，6，6-四甲基哌啶在20ml四氢呋喃中的溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。冷却至-78℃后，滴加2.0g 3-氟-2-(1，1，1，-三甲基甲硅烷基)苄腈在5ml四氢呋喃中的溶液。在相同的温度下搅拌55分钟后，滴加1.10ml 3-氟苯甲醛。在相同的温度下搅拌1小时后，加入1.5ml冰醋酸，并将混合物升至室温。加入40ml水后，混合物用乙醚萃取。将有机层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，得到1.35g标题化合物，为浅黄色粘性油状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ0.40(9H，s)，5.97(1H，d，J＝4.0Hz)，6.35(1H，d，J＝4.0Hz)，7.08(1H，td，J＝8.0，2.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.0，2.8Hz)，7.37(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，t，J＝8.0Hz)。

制备实施例I-3-c

3-(3-氟苯基)-1H-6-吲唑甲腈

向1.35g 3-氟-4-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-2-(1，1，1-三甲基甲硅烷基)苄腈在30ml二氯甲烷中的溶液中加入4.5g活化的二氧化锰，将所得混合物在室温下搅拌五天，然后，用硅藻土(Celite)将二氧化锰过滤除去。蒸馏除去溶剂后，残余物溶于5ml四氢呋喃和5ml甲醇中。加入1.0ml一水合肼后，在室温下搅拌一天。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后除去溶剂。然后，将所得晶体悬浮于二异丙醚中，得到62mg标题化合物，为浅黄色晶体。将母液浓缩后，残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9)，得到30mg标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.29(1H，td，J＝8.0，2.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.59(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝10.4，2.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，8.26(1H，s)，8.3 1(1H，d，J＝8.4Hz)，13.96(1H，s)。

制备实施例I-3-d

3-(3-氟苯基)-1H-6-吲唑羧酸

向92mg 3-(3-氟苯基)-1H-6-吲唑甲腈中依次加入1ml冰醋酸、0.5ml水和0.4ml浓硫酸，并将混合物在110℃搅拌6小时。静置冷却后，向反应混合物中加入35ml乙酸乙酯。混合物依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，得到94mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.27(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.59(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.74-7.81(2H，m)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)，8.65(1H，s)，8.20(1H，d，J＝9.6Hz)，13.14(1H，s)，13.71(1H，s)。

制备实施例I-4-a

[5-(二甲氧甲基)-2-氟苯基](3-氟苯基)甲醇

共21.6g 3-溴-4-氟苯甲醛溶于50ml原甲酸甲酯和50ml甲醇的混合溶液中，加入0.2g对甲苯磺酸一水合物后，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到24.3g 3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛，为无色油状物。将该产物溶于150ml无水四氢呋喃中。氮气气氛下，冷却至-78℃后，加入59ml 2.5M正丁基锂在己烷中的溶液。搅拌30分钟后，加入12.7ml 3-苯甲醛并将混合物加热至室温。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶15)，得到24.3g标题化合物，为浅黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.20(3H，s)，3.31(3H，s)，5.36(1H，s)，5.93(1H，d，J＝4.4Hz)，6.19(1H，d，J＝4.4Hz)，7.00-7.07(1H，m)，7.07-7.15(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.8，7.4Hz)。

制备实施例I-4-b

[5-(二甲氧甲基)-2-氟苯基](3-氟苯基)甲酮

将24.3g[5-(二甲氧甲基)-2-氟苯基](3-氟苯基)甲醇和27.6ml三乙胺溶于80ml二氯甲烷和80ml二甲亚砜的混合溶液中，加入26.3g三氧化硫-吡啶复合物在30ml二甲亚砜中的悬浮液后，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1 5)，得到1 8.7g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.25(6H，s)，5.45(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.8，10.5Hz)，7.51-7.63(5H，m)，7.63-7.69(1H，m)。

制备实施例I-4-c

该标题化合物也可用下述的另一方法合成制备。共2.0g[5-(二甲氧基甲基)-2-氟苯基](3-氟苯基)甲醇溶于20ml二氯甲烷中，将溶液用5g二氧化锰处理，在室温下搅拌一天。反应混合物用硅藻土(Celite)过滤，减压蒸除溶剂，得到2.0g标题化合物。

制备实施例I-4-d

4-氟-3-(3-氟苯甲酰基)苯甲酸甲酯

共18.7g[5-(二甲氧基甲基)-2-氟苯基](3-氟苯基)甲酮溶于100ml四氢呋喃中，加入5ml 5N盐酸后，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合液用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥后并蒸除溶剂，得到15.8g 4-氟-3-(3-氟苯甲酰基)苯甲醛，为无色油状物。共13.8g该化合物溶于50ml二甲亚砜中，冰冷却下，滴加15.2g亚氯酸钠在50ml水中的溶液，滴加时间为1小时。向反应混合物中加入稀盐酸，并用乙酸乙酯将混合液萃取2次。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用二异丙醚过滤，得到12.9g 4-氟-3-(3-氟苯甲酰基)苯甲酸，为无色固体。共11.1g该化合物溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入5.8g碳酸钾和2.9ml碘甲烷后，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，并将混合液用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶15)，得到11.5g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.93(3H，s)，7.25(1H，t，J＝9.2Hz)，7.32(1H，ddt，J＝1.2，2.7，8.0Hz)，7.46(1H，dt，J＝5.3，8.0Hz)，7.50-7.59(2H，m)，8.21-7.26(2H，m)

制备实施例I-4-e

3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

共11.5g 4-氟-3-(3-氟苯甲酰基)苯甲酸甲酯溶于40ml乙醇中，将反应混合物用2.4ml一水合肼处理，在室温下搅拌12小时。反应混合物用2N盐酸处理酸化，并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物从己烷-二异丙醚中重结晶，得到7.0g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.96(3H，s)，7.16(1H，t，J＝8.3Hz)，7.48-7.55(2H，m)，7.70(1H，d，J＝10.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.77(1H，s)。

制备实施例I-4-f

3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸

将2.7g 3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯按照制备实施例I-5-b的步骤反应，得到共2.1g标题化合物，为无色粉末。

其¹H-NMR谱图与制备实施例I-1-c中的化合物一致。

制备实施例I-5-a

3-(2-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将3.7g在制备实施例I-4-a中得到的3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛和1.73ml 2-氟苯甲醛作为起始原料，按照制备实施例I-4-a、I-4-c、I-4-d和I-4-e的步骤反应，得到共1.9g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.95(3H，s)，7.26-7.32(1H，m)，7.32(1H，dt，J＝1.7，7.4Hz)，7.44-7.51(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，dt，J＝1.7，7.4Hz)，8.1 3(1H，dd，J＝1.6，8.7Hz)，8.64(1H，bs)。

制备实施例I-5-b

3-(2-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸

将1.6g 3-(2-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯溶于15ml甲醇和四氢呋喃的1∶1混合溶剂中，加入2ml 5N氢氧化钠水溶液后，加热至70℃恒温6小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入稀盐酸并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到1.5g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.38(1H，dt，J＝1.2，7.5Hz)，7.43(1H，ddd，J＝1.2，8.3，10.9Hz)，7.50-7.57(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.9，7.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.2，8.7Hz)，8.39(1H，bs)，13.71(1H，s)。

制备实施例I-6-a

3-(2-吡啶基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将3.7g在制备实施例I-4-a中得到的3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛和1.6ml 2-吡啶甲醛作为起始原料，按照制备实施例I-4-a、I-4-c、I-4-d和I-4-e的步骤反应，得到共1.0g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.88(3H，s)，7.31(1H，ddd，J＝1.8，5.2，7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H，dt，J＝1.8，7.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.81(1H，dd，J＝1.8，5.2Hz)，9.42(1H，d，J＝1.8Hz)。

制备实施例I-6-b

3-(2-吡啶基)-1H-5-吲唑羧酸

将1.0g 3-(2-吡啶基)-1 H-5-吲唑羧酸甲酯按照制备实施例I-5-b的步骤反应，得到共0.8g标题化合物，为浅黄色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39(1H，ddd，J＝1.8，4.6，7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，dt，J＝1.8，7.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，8.77(1H，dd，J＝1.8，4.6Hz)，9.25(1H，s)，13.63(1H，bs)。

制备实施例I-7-a

3-(3-吡啶基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将6.5g在制备实施例I-4-a中得到的3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛和2.7ml 3-吡啶甲醛作为起始原料，按照制备实施例I-4-a、I-4-c、I-4-d和I-4-e的步骤反应，得到共0.88g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ3.96(3H，s)，7.49(1H，dd，J＝5.1，7.6Hz)，7.57(1H，d，J＝9.1Hz)，8.15(1H，dd，J＝1.0，9.1Hz)，8.30(1H，dt，J＝2.0，7.6Hz)，8.71(1H，dd，J＝2.0，5.1Hz)，8.78(1H，d，J＝1.0Hz)，9.18(1H，d，J＝2.0Hz)。

制备实施例I-7-b

3-(3-吡啶基)-1H-5-吲唑羧酸

将0.88g 3-(3-吡啶基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯，按照制备实施例I-5-b的步骤反应，得到共0.66g标题化合物，为浅黄色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.58(1H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.5，8.8Hz)，8.34(1H，dt，J＝1.9，8.0Hz)，8.62(1H，s)，8.64(1H，dd，J＝1.9，5.2Hz)，9.15(1H，d，J＝1.9Hz)，12.80-12.95(1H，bs)，13.73(1H，s)。

制备实施例I-8-a

3-(2-甲氧苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将3.7g在制备实施例I-4-a中得到的3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛和2.0ml邻茴香醛作为起始原料，按照制备实施例I-4-a、I-4-c、I-4-d和I-4-e的步骤反应，得到共2.2g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.89(3H，s)，3.93(3H，s)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47(1H，dt，J＝1.7，8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.7，7.5Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.7，8.7Hz)，8.58(1H，s)。

制备实施例I-8-b

3-(2-甲氧苯基)-1H-5-吲唑羧酸

将2.2g 3-(2-甲氧苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯，按照制备实施例I-5-b的步骤反应，得到共2.1g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.79(3H，s)，7.07(1H，dt，J＝1.2，7.1Hz)，7.20(1H，d，J＝7.4Hz)，7.46(1H，ddd，J＝1.9，7.1，9.1Hz)，7.53(1H，d，J＝1.9，7.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.2，9.1Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.6，9.1Hz)，8.29(1H，s)，13.35-13.50(1H，bs)。

制备实施例I-9-a

3-(2-喹啉基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将3.7g在制备实施例I-4-a中得到的3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛和2.4g 2-喹啉甲醛作为起始原料，按照制备实施例I-4-a、I-4-c、I-4-d和I-4-e的步骤反应，得到共1.3g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.03(3H，s)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.78(1H，dt，J＝1.8，8.2Hz)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，8.17(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，8.27(1H，d，J＝8.2Hz)，8.33(1H，d，J＝8.2Hz)，8.35(1H，d，J＝8.2Hz)，9.62(1H，s)。

制备实施例I-9-b

3-(2-喹啉基)-1H-5-吲唑羧酸

将1.3g 3-(2-喹啉基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯按照制备实施例I-5-b的步骤反应，得到共1.1g标题化合物，为浅黄色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.62(1H，ddd，J＝0.9，6.9，8.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝0.9，8.7Hz)，7.82(1H，ddd，J＝1.5，6.9，8.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.8，8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.35(1H，d，J＝8.0Hz)，8.46(1H，d，J＝8.7Hz)，9.53(1H，s)，13.80(1H，s)。

制备实施例I-10-a

3-(3-喹啉基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将4.98g在制备实施例I-4-a中得到的3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛和3.14g 3-喹啉甲醛作为起始原料，按照制备实施例I-4-a、I-4-c、I-4-d和I-4-e的步骤反应，得到共2.1g标题化合物，为浅黄色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.90(3H，s)，7.68(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，t，J＝7.6Hz)，8.02(1H，dd，J＝1.6，8.7Hz)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.80(1H，s)，8.94(1H，d，J＝2.3Hz)，9.50(1H，d，J＝2.3Hz)。

制备实施例I-10-b

3-(3-喹啉基)-1H-5-吲唑羧酸

将2.1g 3-(3-喹啉基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯，按照制备实施例I-5-b的步骤反应，得到共1.9g标题化合物，为浅黄色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.65(1H，t，J＝7.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，t，J＝7.6Hz)，8.02(1H，dd，J＝1.4，8.7Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.77(1H，s)，8.93(1H，d，J＝2.3Hz)，9.51(1H，d，J＝2.3Hz)，13.75-13.85(1H，bs)。

制备实施例I-11-a

3-(4-喹啉基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将4.98g在制备实施例I-4-a中得到的3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛和3.14g 4-喹啉甲醛作为起始原料，按照制备实施例I-4-a、I-4-c、I-4-d和I-4-e的步骤反应，得到共2.00g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.83(3H，s)，7.64(1H，t，J＝7.6Hz)，7.80(1H，d，J＝9.2Hz)，7.83(1H，t，J＝7.6Hz)，7.83(1H，d，J＝4.3Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.2，9.2Hz)，8.14(1H，d，J＝7.6Hz)，8.38(1H，d，J＝1.2Hz)，8.39(1H，d，J＝7.6Hz)，9.07(1H，d，J＝4.3Hz)。

制备实施例I-11-b

3-(4-喹啉基)-1H-5-吲唑羧酸

将2.0g 3-(4-喹啉基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯按照制备实施例I-5-b的步骤反应，得到共1.8g标题化合物，为浅黄色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.65(1H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.84(1H，t，J＝7.5Hz)，7.85(1H，d，J＝4.4，Hz)，8.02(1H，dd，J＝1.4，8.7Hz)，8.14(1H，d，J＝7.6Hz)，8.3 7(1H，s)，8.43(1H，d，J＝7.6Hz)，9.08(1H，d，J＝4.4Hz)，14.00(1H，s)。

制备实施例I-12-a

3-(2-萘基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将7.50g在制备实施例I-4-a中得到的3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛和5.20g 2-萘甲醛作为起始原料，按照制备实施例I-4-a、I-4-c、I-4-d和I-4-e的步骤反应，得到共5.70g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.88(3H，s)，7.53-7.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝0.9，8.8Hz)，7.96-7.99(1H，m)，8.00(1H，dd，J＝1.3，8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10-8.13(m，1H)，8.12(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，8.51(bs，1H)，8.78(1H，dd，J＝0.9，1.3Hz)。

制备实施例I-12-b

3-(2-萘基)-1H-5-吲唑羧酸

将1.0g 3-(2-萘基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯按照制备实施例I-5-b的步骤反应，得到共0.9g标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.34-7.62(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96-8.04(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12-8.18(2H，m)，8.55(1H，s)，8.79(1H，s)，12.92(1H，s)，13.66(1H，s)。

制备实施例I-13-a

5-(二甲氧甲基)-2-氟苯甲醛

共2.49g制备实施例I-4-a中制得的3-溴-4-氟苯甲醛二甲基缩醛溶于20ml无水四氢呋喃中。氮气气氛下，冷却至-78℃后，加入8.5ml1.56M正丁基锂在己烷中的溶液。搅拌30分钟后，加入1.0ml N，N-二甲基甲酰胺并将混合物加热至室温。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶12.5)，得到1.35g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.24(6H，s)，5.45(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝9.0，10.0Hz)，7.68-7.75(1H，m)，7.82(1H，dd，J＝2.0，7.0Hz)，10.21(1H，s)。

制备实施例I-13-b

1，3-苯并噻唑-2-基[5-(二甲氧甲基)-2-氟苯基]甲醇

共1.08g苯并噻唑溶于15ml无水四氢呋喃中。氮气气氛下，冷却至-78℃后，加入6.4ml 1.56M正丁基锂在己烷中的溶液。搅拌5分钟后，加入8ml 1.35g 5-(二甲氧基甲基)-2-氟苯甲醛在无水四氢呋喃中的溶液后，搅拌10分钟。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)，得到1.8g标题化合物，为黄色油状物。

¹H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ3.20(6H，s)，5.35(1H，s)，6.25(1H，s)，7.11-7.16(1H，bs)，7.21(1H，dd，J＝8.2，9.7Hz)，7.32-7.37(1H，m)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，t，J＝7.7Hz)，7.55(1H，d，J＝2.6，6.7Hz)，7.88(1H，d，J＝7.7Hz)，8.08(1H，d，J＝7.7Hz)。

制备实施例I-13-c

3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将1.8g 1，3-苯并噻唑-2-基[5-(二甲氧甲基)-2-氟苯基]甲醇作为起始原料，按照制备实施例I-4-c、I-4-d和I-4-e的步骤反应，得到共1.05g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.02(3H，s)，7.45(1H，ddd，J＝1.1，7.2，8.4Hz)，7.55(1H，ddd，J＝1.1，7.2，8.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝0.9，8.9Hz)，7.97(1H，ddd，J＝0.7，1.1，8.1Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.4，8.9Hz)，8.23(1H，ddd，J＝0.7，1.1，8.1Hz)，9.41(1H，dd，J＝0.9，1.4Hz)，10.36-10.48(1H，bs)。

制备实施例I-13-d

3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1H-5-吲唑羧酸

将1.2g 3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯按照制备实施例I-5-b的步骤反应，得到共0.95g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.39(1H，t，J＝7.2Hz)，7.57(1H，t，J＝7.2Hz)，7.75(1H，dd，J＝0.8，8.6Hz)，8.04(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，8.16(1H，d，J＝7.2Hz)，8.19(1H，d，J＝7.2Hz)，9.14(1H，dd，J＝0.8，1.8Hz)，12.80-13.20(1H，bs)，14.07(1H，s)。

制备实施例I-14-a

3-溴-1H-5-吲唑甲腈

室温下，向300mg 1H-5-吲唑甲腈(按照文献Tetrahedron Lett.，33，7499(1992)和Synthetic commun.，27，1199(1997)所述的步骤从4-氟苄腈起始制备)在3ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入392mg N-溴代琥珀酰亚胺，将混合物在相同温度下搅拌一天。蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入25ml乙酸乙酯。将混合物依次用半饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后并蒸除溶剂，得到440mg标题化合物，为浅红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz)。

制备实施例I-14-b

3-溴-5-氰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

室温下，向6.25g 3-溴-1H-5-吲唑甲腈在100ml四氢呋喃中的溶液中加入6.76g二碳酸二叔丁酯和516mg 4-(二甲氨基)吡啶，将混合物在相同温度下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入220ml乙酸乙酯。混合物依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后并蒸除溶剂，得到8.69g标题化合物，为浅红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.73(9H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，8.03(1H，d，J＝1.6Hz)，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)。

制备实施例I-14-c

3-(4-氟苯基)-1H-5-吲唑甲腈

室温下，向2.0g 3-溴-5-氰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在30ml四氢呋喃中的溶液中加入70mg乙酸钯(II)、218mg 2-(二环己基膦基)联苯、1.19g氟化钾和1.30g 4-氟苯基硼酸，将混合物在50℃下搅拌一天。蒸馏除去溶剂后，残余物用40ml乙酸乙酯稀释。混合物依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后并蒸除溶剂。残余物溶于25ml二氟甲烷中，加入5ml三氟乙酸后，室温下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，残余物用40ml乙酸乙酯稀释。混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶19到1∶9)，得到1.09g标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.36(2H，t，J＝8.8 Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，8.10(2H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，8.71(1H，s)，13.78(1H，s)。

制备实施例I-14-d

3-(4-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸

向1.0g 3-(4-氟苯基)-1H-5-吲唑甲腈中加入5ml水、4ml浓硫酸和4ml冰醋酸，并将混合物加热回流3小时。静置冷却后，加入25ml冰冷水。过滤收集生成的晶体。将收集的晶体溶于250ml乙酸乙酯中，混合物依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。有机层经硅胶垫过滤后蒸除溶剂，得到968mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400 MHz，DMSO-D₆)δ7.41(2H，t，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95-8.09(3H，m)，8.63(1H，s)，12.91(1H，s)，13.58(1H，s)。

制备实施例I-15-a

3-(3-氯苯基)-1H-5-吲唑甲腈

将2.0g制备实施例I-14-b中制得的3-溴-5-氰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和1.46g 3-氯苯基硼酸，按照制备实施例I-14-c的步骤反应，得到共137mg标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.46(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.81(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，7.93(1H，t，J＝1.6Hz)，8.40(1H，d，J＝1.2Hz)。

制备实施例I-15-b

3-(3-氯苯基)-1H-5-吲唑羧酸

将135mg 3-(3-氯苯基)-1H-5-吲唑甲腈按照制备实施例I-14-d的步骤反应，得到共115mg标题化合物，为米黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.53(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.62(1H，td，J＝8.0，1.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93-8.05(3H，m)，8.63(1H，s)，12.90(1H，s)，13.71(1H，s)。

制备实施例I-16-a

3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-5-吲唑甲腈

将500mg制备实施例I-14-b中制得的3-溴-5-氰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和442mg 3-三氟甲基苯基硼酸，按照制备实施例I-14-c的步骤反应，得到共58mg标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.63-7.76(4H，m)，8.11(1H，d，J＝7.6Hz)，8.21(1H，s)，8.40(1H，s)。

制备实施例I-16-b

3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-5-吲唑羧酸

将57mg 3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-5-吲唑甲腈按照制备实施例I-14-d的步骤反应，得到共54mg标题化合物，为米黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，m)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，s)，8.32(1H，m)，8.66(1H，s)，12.96(1H，s)，13.77(1H，s)。

制备实施例I-17-a

3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑甲腈

室温下，向600mg制备实施例I-14-b中制得的3-溴-5-氰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在9ml四氢呋喃中的溶液中加入21mg乙酸钯(II)、57mg 2-(二叔丁基膦基)联苯、357mg氟化钾和498mg 2-苯并[b]噻吩硼酸，将混合物在50℃下搅拌一小时。蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于2ml二氯甲烷。加入4ml三氟乙酸后，将混合物在室温下搅拌1天。蒸馏除去溶剂后，残余物用50ml乙酸乙酯稀释。混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶19)，得到294mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.41(2H，t，J＝7.8Hz)，7.44(2H，t，J＝7.8Hz)，7.80(2H，s)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，8.41(1H，s)，8.99(1H，s)，13.88(1H，s)。

制备实施例I-17-b

3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑羧酸

向288mg 3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑甲腈中加入3ml冰醋酸、1ml水和0.8ml浓硫酸，将混合物在110℃搅拌4小时。静置冷却后，向混合物中加入120ml乙酸乙酯，混合物依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。有机层经硅胶垫过滤后蒸除溶剂，得到307mg标题化合物，为赭黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.36-7.48(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99-8.07(3H，m)，8.17(1H，s)，8.83(1H，s)，13.72(1H，s)。

制备实施例I-18-a

3-(3-甲氧苯基)-1H-5-吲唑甲腈

将200mg制备实施例I-14-b中制得的3-溴-5-氰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和142mg 3-甲氧苯基硼酸，按照制备实施例I-17-a的步骤反应，得到共66mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.87(3H，s)，7.03(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.51(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，8.67(1H，s)，13.76(1H，s)。

制备实施例I-18-b

3-(3-甲氧苯基)-1H-5-吲唑羧酸

将65mg 3-(3-甲氧苯基)-1H-5-吲唑甲腈，按照制备实施例I-17-b的步骤反应，得到共14mg标题化合物，为橙色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.86(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.60(1H，s)，12.85(1H，s)，13.44(1H，s)。

制备实施例I-19-a

3-苯并[b]噻吩-3-基-1H-5-吲唑甲腈

将500mg制备实施例I-14-b中制得的3-溴-5-氰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和415mg 3-苯并[b]噻吩硼酸，按照制备实施例I-17-a的步骤反应，得到共303mg标题化合物，为浅褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.45-7.55(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝7.2Hz)，8.60(1H，s)，8.70(1H，d，J＝7.2Hz)，8.77(1H，s)，13.85(1H，s)。

制备实施例I-19-b

3-苯并[b]噻吩-3-基-1H-5-吲唑羧酸

将300mg 3-苯并[b]噻吩-3-基-1H-5-吲唑甲腈，按照制备实施例I-17-b的步骤反应，得到共301mg标题化合物，为红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.45-7.55(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝7.2Hz)，8.40(1H，s)，8.57(1H，d，J＝7.2Hz)，8.66(1H，s)，12.89(1H，s)，13.65(1H，s)。

制备实施例I-20-a

3-(5-乙酰基-2-噻吩基)-1H-5-吲唑甲腈

将500mg制备实施例I-14-b中制得的3-溴-5-氰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和528mg 5-乙酰基-2-噻吩硼酸，按照制备实施例I-17-a的步骤反应，得到共94mg标题化合物，为绿色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ 2.59(3H，s)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝4.0Hz)，8.08(1H，d，J＝4.0Hz)，8.87(1H，s)，13.98(1H，s)。

制备实施例I-20-b

3-(5-乙酰基-2-噻吩基)-1H-5-吲唑羧酸

将94mg 3-(5-乙酰基-2-噻吩基)-1H-5-吲唑甲腈，按照制备实施例I-17-b的步骤反应，得到共85mg标题化合物，为赭黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ2.59(3H，s)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝3.6Hz)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝3.6Hz)，8.69(1H，s)，13.00(1H，s)，13.82(1H，s)。

制备实施例I-21-a

1H-5-吲唑羧酸

向867mg制备实施例I-14-a中所用的1H-5-吲唑甲腈中加入8ml冰醋酸、2.5ml水和2ml浓硫酸，并将混合物在110℃搅拌10小时。静置冷却后，反应混合物中加入50ml水，过滤收集生成的晶体并真空干燥，得到911mg标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.59(1H，dd，J＝0.8，8.8Hz)，7.91(1H，dd，J＝0.8，8.8Hz)，8.24(1H，s)，8.45(1H，s)，13.36(1H，s)。

制备实施例I-21-b

1H-5-吲唑羧酸甲酯

冰冷却下，向910mg 1H-5-吲唑羧酸在60ml四氢呋喃中的溶液中加入过量的重氮甲烷在乙醚中的溶液，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入50ml乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到923mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.87(3H，s)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，8.49(1H，s)，13.42(1H，s)。

制备实施例I-21-c

3-溴-1H-1，5-吲唑二羧酸1-叔丁基酯5-甲基酯

将923mg 1H-5-吲唑羧酸甲酯，按照制备实施例I-14-a和I-14-b的步骤反应，得到共1.43g标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ 3.92(3H，s)，8.19-8.24(2H，m)，8.26(1H，dd，J＝1.2，8.8Hz)。

制备实施例I-21-d

3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将700mg 3-溴-5-1H-1，5-吲唑二羧酸1-叔丁基酯5-甲基酯和479mg 2-苯并[b]呋喃硼酸，按照制备实施例I-17-a的步骤反应，得到共281mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.93(3H，s)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.56(1H，s)，7.72-7.80(3H，m)，8.03(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，8.86(1H，s)，13.91(1H，s)。

制备实施例I-21-e

3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑羧酸

向275mg 3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑羧酸甲酯在3ml甲醇和3ml四氢呋喃中的溶液中，加入1.5ml 5N氢氧化钠水溶液，并将混合液在室温下搅拌5天。蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入9ml1N盐酸，并将混合液用200ml乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到320mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.32(1H，t，J＝7.2Hz)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84-7.79(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.85(1H，s)，12.99(1H，s)，13.85(1H，s)。

制备实施例I-22-a

3-(3-乙酰苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将355mg制备实施例I-21-c中制得的3-溴-1H-1，5-吲唑二羧酸1-叔丁基酯5-甲基酯和246mg 3-乙酰苯基硼酸，按照制备实施例I-17-a的步骤反应，得到共92mg标题化合物，为浅褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ2.69(3H，s)，3.90(3H，s)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，t，J＝8.0Hz)，8.01(1H，dd，J＝1.2，8.8Hz)，8.06(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，8.25(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，8.50(1H，t，J＝1.2Hz)，8.68(1H，d，J＝1.2Hz)，13.75(1H，s)。

制备实施例I-22-b

3-(3-乙酰苯基)-1H-5-吲唑羧酸

将91mg 3-(3-乙酰苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯，按照制备实施例I-21-e的步骤反应，得到共83mg标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ2.68(3H，s)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，t，J＝8.0Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，8.25(1H，d，J＝8.0Hz)，8.50(1H，s)，8.68(1H，s)，12.93(1H，s)，13.70(1H，s)。

制备实施例I-23-a

3-苯基-1H-5-吲唑甲腈

向300mg制备实施例I-14-b中制得的3-溴-5-氰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入376mg三正丁基(苯基)锡和54mg四(三苯基膦)钯(O)，并将混合物在150℃搅拌45分钟。蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于1.5ml乙酸乙酯中并将混合物吸附在1.5g硅胶中。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝3∶97到1∶19)，所得无定形粉末从二异丙醚中结晶，得到117mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(2H，t，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(2H，d，J＝8.0Hz)，8.71(1H，s)，13.76(1H，s)。

制备实施例I-23-b

3-苯基-1H-5-吲唑羧酸

将116mg 3-苯基-1H-5-吲唑甲腈按照制备实施例I-17-b的步骤反应，得到共110mg标题化合物，为浅红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57(2H，t，J＝8.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(3H，d，J＝8.0Hz)，8.65(1H，s)，12.10(1H，s)，13.56(1H，s)。

制备实施例I-24-a

3-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

冰冷却下，向10.66g实施例I-1-c中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸在270ml四氢呋喃中的溶液加入2.96g氢化铝锂，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加热回流7小时。再次冰冷却后，再加入0.99g氢化铝锂，并将混合物再次加热回流2小时。将反应混合液冰冷却，加入饱和氯化铵水溶液。然后，加入200ml 1N盐酸，并将混合液用乙酸乙酯萃取2次。有机层用盐水洗并经无水硫酸镁干燥。有机层用硅胶垫过滤后，蒸除溶剂。将生成的晶体溶于70ml四氢呋喃中，加入7.9g二碳酸二叔丁酯和0.44g 4-N，N-二甲氨基吡啶，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入250ml乙酸乙酯，依次用1 N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并除去溶剂。残余物从乙酸乙酯-二异丙醚中重结晶，得到7.44g标题化合物，为白色针状物。浓缩母液，残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9)，得到1.82g标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ1.68(9H，s)，4.68(2H，d，J＝5.6Hz)，5.38(1H，t，J＝5.6Hz)，7.41(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.60-7.70(2H，m)，7.75(1H，d，J＝9.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)。

制备实施例I-24-b

5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

冰冷却下，向3.0g 3-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在30ml二氯甲烷中的溶液加入1.6ml三乙胺和0.78ml甲磺酰氯，并将混合物在室温下搅拌一天。向反应混合物中加入180ml乙酸乙酯，并将混合物依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(甲苯)，得到2.74g标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ1.69(9H，s)，4.99(2H，s)，7.42(1H，td，J＝8.0，2.4Hz)，7.67(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，s)。

制备实施例I-24-c

2-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]乙腈

向1.0g 5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在5ml二甲亚砜中的溶液加入204mg氰化钠，并将混合物在室温下搅拌50分钟。向反应混合物中加入50ml乙酸乙酯，水洗后，水层用乙醚再萃取一次。收集的有机层依次用水(x2)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9)，并悬浮在乙醚-二异丙醚中，得到62mg标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ4.16(2H，s)，7.26(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝10.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，s)，13.46(1H，s)。

制备实施例I-24-d

2-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]乙酸

将50mg 2-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]乙腈悬浮在0.5ml水和0.4ml浓硫酸中，将悬浮液在95℃搅拌2小时。向反应混合物中加入20ml乙酸乙酯，依次用水(x2)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到48mg标题化合物，为浅红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ 3.74(2H，s)，7.24(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.62(2H，m)，7.74(1H，d，J＝10.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s)，12.31(1H，s)，13.33(1H，s)。

制备实施例I-25-a

3-(3-氟苯基)-5-甲酰-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

将1.7g制备实施例I-24-a中制得的3-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯按照制备实施例I-4-b中的氧化步骤反应，得到共1.5g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.75(9H，s)，7.22(1H，dt，J＝2.5，10.0Hz)，7.54(1H，dt，J＝6.1，8.2Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.5，10.0Hz)，7.80(1H，d，J＝10.0Hz)，8.11(1H，dd，J＝1.5，8.8Hz)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，s)，10.14(1H，s)。

制备实施例I-25-b

(E)-3-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-2-丙烯酸乙酯

冰冷却下，向0.11ml二乙基磷酰基乙酸乙酯在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg氢化钠(60％油状的)，并将混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入150mg 3-(3-氟苯基)-5-甲酰-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液后，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水并将混合液用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到0.16g无色油状的5-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基]-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯。将该产物溶于2ml四氢呋喃中，加入0.1ml 5N盐酸并将混合液在室温下搅拌1小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯将混合液萃取2次。有机层用水洗，经无水硫酸镁干燥后并蒸除溶剂，得到0.14g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，6.77(1H，d，J＝16.1Hz)，7.24(1H，dt，J＝2.4，8.0Hz)，7.55(1H，dt，J＝6.4，8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.79-7.84(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝16.1Hz)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，8.48(1H，s)，13.50-13.60(1H，bs)。

制备实施例I-25-c

(E)-3-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-2-丙烯酸

向0.16g(E)-3-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-2-丙烯酸乙酯在甲醇中的溶液中加入1ml 5N氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合液中加入稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，得到90mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.24(1H，dt，J＝2.2，8.2Hz)，7.55(1H，dt，J＝6.0，8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79-7.83(1H，m)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝16.4Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.43(1H，s)，12.15-12.35(1H，bs)，13.52(1H，s)。

制备实施例I-26-a

3-溴-5-硝基-1H-吲唑

向12.4g 5-硝基-1H-吲唑在100ml四氯化碳中的溶液中加入16.2gN-溴代琥珀酰亚胺和0.62g 2，2’-偶氮二异丁腈，并将混合物加热回流1小时。反应混合物冷却后，将形成的晶体过滤并用乙醚洗涤，得到24.0g标题化合物，为浅黄色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.78(1H，dd，J＝0.5，9.3Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.1，9.3Hz)，8.48(1H，dd，J＝0.5，2.1Hz)。

制备实施例I-26-b

3-溴-5-硝基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

室温下，向24.0g 3-溴-5-硝基-1H-吲唑和12.2g 4-(二甲氨基)吡啶在50ml四氢呋喃中的溶液中滴加23ml二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌30分钟后，向混合物中加入水，加入稀盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到20.5g标题化合物，为无色针状物。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ1.73(9H，s)，8.32(1H，d，J＝9.0Hz)，8.46(1H，dd，J＝2.3，9.0Hz)，8.59(1H，d，J＝2.3Hz)。

制备实施例I-26-c

3-(3-氟苯基)-5-硝基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

向4.5g 3-溴-5-硝基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入2.8g 3-氟苯硼酸、0.16g 2-(二叔丁基膦基)联苯、60mg乙酸钯和2.31g氟化钾，并将混合物加热至50℃恒温2天。向反应混合物中加入水，并将混合液用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶15)，然后从二异丙醚-己烷中重结晶，得到2.2g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ1.76(9H，s)，7.22-7.28(1H，m)，7.56(1H，dt，J＝5.9，8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝9.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，8.3 8(1H，d，J＝9.1Hz)，8.46(1H，dd，J＝2.0，9.1Hz)，8.89(1H，d，J＝2.0Hz)。

制备实施例I-26-d

5-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

向180mg 3-(3-氟苯基)-5-硝基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在10ml四氢呋喃中的溶液加入100mg钯(5％)-碳，室温常压下，将混合物在氢气气氛中搅拌3小时。反应混合物经硅藻土(Celite)过滤并蒸除溶剂，得到184mg标题化合物，为浅褐色油状物。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ1.73(9H，s)，3.70-3.90(2H，bs)，6.98(1H，dd，J＝1.9，8.7Hz)，7.14(1H，dt，J＝1.9，8.1Hz)，7.16(1H，d，J＝1.9Hz)，7.46(1H，dt，J＝6.0，8.1Hz)，7.67(1H，dt，J＝1.9，9.7Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.7Hz)。

制备实施例I-27-a

3-溴-6-硝基-1H-吲唑

室温下，向5.0g 6-硝基-1H-吲唑在50ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入5.73g N-溴代琥珀酰亚胺，将混合物在相同温度下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入250ml乙酸乙酯。混合液依次用半饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。将有机层用硅胶垫过滤后，蒸除溶剂，将生成的晶体悬浮于甲苯中，得到6.59g标题化合物，为浅褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)。

制备实施例I-27-b

3-(3-氟苯基)-6-硝基-1H-吲唑

向1.0g 3-溴-6-硝基-1H-吲唑在10ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液中加入2.0g(3-氟苯基)三正丁基锡和480mg四(三苯基膦)钯(O)，并将混合物在180℃搅拌2小时。向反应混合物中加入60ml乙酸乙酯，混合液依次用水(x2)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶49)，得到302mg标题化合物，为橙色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.30(1H，td，J＝8.8，2.8Hz)，7.61(1H，td，J＝8.8，6.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.89(1H，d，J＝7.2Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，d，J＝2.0Hz)，14.08(1H，s)。

制备实施例I-27-c

3-(3-氟苯基)-1H-6-吲唑胺

向300mg 3-(3-氟苯基)-6-硝基-1H-吲唑在5ml甲醇和2.5ml乙酸乙酯中的溶液中加入60mg氢氧化钯-碳(水含量：50％)，并将混合物在室温常压下氢化7.5小时。向反应混合物中加入2.5ml乙酸乙酯，用硅藻土(Celite)滤除催化剂。蒸除溶剂，将粗产物悬浮于乙酸乙酯-二异丙醚中，得到142mg标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ5.72(2H，s)，6.60(1H，s)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.51(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.65(1H，d，J＝10.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，12.62(1H，s)。

制备实施例I-28-a

3-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲唑

将1.13g 7-硝基-1H-吲唑作为起始原料，按照制备实施例I-27-a和I-27-b中的步骤反应，得到共64mg标题化合物，为紫色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.34(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，q，J＝7.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(1H，d，J＝8.0Hz)，8.64(1H，d，J＝8.0Hz)，14.20(1H，s)。

制备实施例I-28-b

3-(3-氟苯基)-1H-7-吲唑胺

将63mg 3-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲唑作为起始原料，按照制备实施例I-27-c中的步骤反应，得到共57mg标题化合物，为紫色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ5.43(2H，s)，6.53(1H，d，J＝7.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.2，8.4Hz)，7.21(1H，td，J＝8.4，2.8Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，q，J＝7.6Hz)，7.69(1H，d，J＝10.4Hz)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz)，12.91(1H，s)。

制备实施例I-29-a

3-(2-溴乙酰基)-5-硝基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

向3.0g制备实施例I-26-b中制得的3-溴-5-硝基-1 H-1-吲唑羧酸叔丁酯在20ml甲苯中的溶液中加入3.2ml三丁基(1-乙氧乙烯基)锡和620mg四(三苯基膦)钯(O)，并将混合物在氮气气氛下加热至180℃恒温6小时。将反应混合物冷却至室温并蒸除溶剂。残余物中加入20ml四氢呋喃、1.56g N-溴代琥珀酰亚胺，并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合液中加入硫代硫酸钠水溶液，并将混合液用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)，得到0.9g标题化合物，为无色针状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.78(9H，s)，4.80(2H，s)，8.34(1H，dd，J＝0.6，9.2Hz)，8.47(1H，dd，J＝2.3，9.2Hz)，9.26(1H，dd，J＝0.6，2.3Hz)。

制备实施例I-29-b

3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-5-硝基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

向共0.88g 3-(2-溴乙酰基)-5-硝基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯溶于10ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)中的溶液中，加入240mg 2-氨基吡啶和210mg碳酸氢钠，然后加热回流1小时。向反应混合物中加入水，并将混合液用乙酸乙酯萃取。混合液用水洗后，经无水硫酸镁干燥并除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)，得到0.38g标题化合物，为浅黄色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.69(9H，s)，7.02(1H，t，J＝6.6Hz)，7.37(1H，t，J＝6.6Hz)，7.79(1H，d，J＝7.5Hz)，8.30(1H，d，J＝7.5Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.3，7.5Hz)，8.65(1H，d，J＝6.6Hz)，8.71(1H，s)，9.52(1H，d，J＝2.3Hz)。

制备实施例I-29-c

5-氨基-3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

将共0.48g 3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-5-硝基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯按照制备实施例I-26-d的步骤处理，并用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)，得到0.11g标题化合物，为浅褐色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.74(9H，s)，6.84(1H，t，J＝6.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.22(1H，dd，J＝6.7，8.9Hz)，7.71(1H，d，J＝8.9Hz)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝6.7Hz)，8.33(1H，s)。

制备实施例I-30-a

5-(叠氮甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

向600mg制备实施例I-24-b中制得的5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在4ml二甲亚砜中的溶液加入162mg叠氮化钠，并将混合物在室温下搅拌50分钟。向反应混合物中加入25ml乙醚。混合液依次用水(x3)和盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到571mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ1.69(9H，s)，4.66(2H，s)，7.42(1H，td，J＝8.0，2.8Hz)，7.67(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，d，J＝10.0Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.21(1H，s)。

制备实施例I-30-b

5-(氨甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

向550mg 5-(叠氮甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在10ml乙醇和5ml四氢呋喃混合溶剂中的溶液中加入110mg 5％钯-碳酸钙，并将混合物在室温常压下氢化1.5小时。用硅藻土(Celite)滤除催化剂后，蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0到9∶1)，得到427mg标题化合物，为浅绿色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ1.68(9H，s)，1.99(2H，s)，3.89(2H，s)，7.40(1H，td，J＝8.8，2.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.78(1H，d，J＝10.0Hz)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz)，8.07(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)。

制备实施例I-30-c

[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]甲胺

向300mg 5-(氨甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在1ml二氯甲烷中的溶液加入2ml三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌6.5小时。过滤除去溶剂后，向残余物中加入20ml乙酸乙酯。混合液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。得到188mg标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.90(2H，s)，7.24(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.5 5(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.76(1H，d，J＝10.4Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，s)，13.30(1H，s)。

制备实施例I-31

3-(3-氟苯基)-5-(碘甲基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

向500mg制备实施例I-24-b中制得的5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在2.5ml丙酮中的溶液中加入218mg碘化钠，并将混合物在室温下搅拌2小时。用硅藻土(Celite)滤除所得氯化钠后，蒸除溶剂，得到638mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ1.68(9H，s)，4.87(2H，s)，7.42(1H，td，J＝8.4，2.8Hz)，7.67(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.70-7.78(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，s)。

制备实施例I-32-a

3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸甲酯

向2.43 g制备实施例I-4-e中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯在25ml四氢呋喃中的溶液中加入720mg 60％氢化钠(油中)，并将混合物在冰冷却下搅拌10分钟。然后，加入3.26g氯代三苯基甲烷，将混合物在相同温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。将反应混合物冰冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合液用100ml乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残余物从乙酸乙酯-二异丙醚中结晶，得到3.48g标题化合物，为白色晶体。此外，浓缩母液，然后残余物从二异丙醚中结晶，得到0.37g标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.85(3H，s)，6.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(6H，d，J＝6.8Hz)，7.28-7.40(10H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝9.2，1.2Hz)，7.74(1H，d，J＝7.6Hz)，8.62(1H，s)。

制备实施例I-32-b

[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-5-吲唑基]甲醇

冰冷却下，向3.85g 3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸甲酯在40ml四氢呋喃中的溶液中加入53 5mg氢化铝锂，将混合物在相同温度下搅拌5分钟，并在室温下进一步搅拌30分钟。将反应混合物冰冷却后，加入饱和硫酸钠水溶液，氢氧化铝沉淀，将上层有机层清液倒出。向残余物中加入20ml四氢呋喃，搅拌，将上层有机层清液倒出，重复一次。将溶剂从收集的有机层中蒸除。将残余物溶于80ml乙酸乙酯中，然后混合液依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得晶体粗产物从二异丙醚中重结晶，得到3.37g标题化合物，为白色针状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，5.18(1H，t，J＝6.0Hz)，6.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(6H，d，J＝6.8Hz)，7.27-7.40(10H，m)，7.52-7.62(2H，m)，7.74(1H，d，J＝7.6Hz)，8.01(1H，s)。

制备实施例I-32-c

5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑

冰冷却下，向1.21g[3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-5-吲唑基]甲醇在12ml二氯甲烷中的溶液中加入0.45ml三乙胺和0.23ml甲磺酰氯，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合液中加入150ml乙酸乙酯，混合液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得晶体粗产物从二异丙醚中重结晶，得到1.13g标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ4.87(2H，s)，6.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(6H，d，J＝6.8Hz)，7.25-7.40(10H，m)，7.56(1H，td，J＝8.0，7.2Hz)，7.62(1H，d，J＝10.0Hz)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，8.24(1H，s)。

制备实施例I-33

5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

将4.1g制备实施例I-12-a中制得的3-(2-萘基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯作为起始原料，按照制备实施例I-24-a的步骤反应，得到共3.7g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.69(9H，s)，4.69(2H，d，J＝5.5Hz)，5.37(1H，t，J＝5.5Hz)，7.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.3，3.2，9.6Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.6，8.5Hz)，7.99-8.03(1H，m)，8.08-8.12(1H，m)，8.11(1H，d，J＝1.6Hz)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14-8.17(1H，m)，8.17-8.19(1H，m)，8.58(1H，bs)。

制备实施例I-34

[3-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基)-1H-5-吲唑基]甲醇

将共1.0g制备实施例I-4-e中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，冰冷却下加入200mg氢化钠(油中60％)后，搅拌30分钟。向反应混合液中加入0.4ml氯甲甲醚后，在室温下搅拌30分钟。向反应混合液中加入水，并将混合液用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到0.95g 3-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基)-1H-5-吲唑羧酸甲酯，为无色针状物。将该化合物溶于15ml四氢呋喃中，室温下滴加8.0ml二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液。冷却反应混合液，加入水。混合液用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用碳酸氢钠和水洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，得到0.78g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.36(3H，s)，4.85(2H，d，J＝5.0Hz)，5.76(2H，s)，7.11(1H，dt，J＝2.8，8.3Hz)，7.48(1H，dt，J＝6.5，8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，d，J＝8.9Hz)，7.68(1H，d，J＝10.9Hz)，7.77(1H，d，J＝8.9Hz)，8.00(1H，s)。

制备实施例I-35-a

3-溴-1H-吲唑

将1.0g1 H-吲唑按照制备实施例I-14-a的步骤反应，得到共1.58g标题化合物，为米黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.23(1H，tt，J＝8.0，1.2Hz)，7.46(1H，tt，J＝8.0，1.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)。

制备实施例I-35-b

3-(3-氟苯基)-1H-吲唑

将200mg 3-溴-1H-吲唑按照制备实施例I-27-b的步骤反应，得到共42mg标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.20-7.28(2H，m)，7.43(1H，td，J＝8.0，1.2 Hz)7.57(1 H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，7.75(1H，ddd，J＝10.4，2.8，1.2Hz)，7.86(1H，ddd，J＝8.0，1.2，1.2Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，13.37(1H，s)。

制备实施例I-36-a

1-(2，2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯

室温下，向10.0g 4-氟苯酚和16.1ml溴代乙醛二乙基缩醛在100ml二甲基甲醛中的溶液中加入18.5g碳酸钾，将混合物在120℃搅拌2天。反应混合液用硅藻土(Celite)过滤后，将滤液用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶正己烷＝0∶10到1∶20)，得到17.3g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，3.58-3.67(2H，m)，3.71-3.80(2H，m)，3.97(2H，d，J＝5.2Hz)，4.82(1H，t，J＝5.2Hz)，6.84-6.88(2H，m)，6.93-6.99(2H，m)。

制备实施例I-36-b

5-氟苯并[b]呋喃

室温下，向16.0g 1-(2，2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯在50ml正己烷中的溶液中加入3.2g树脂Amberlyst 15。将混合物在封闭管中200℃处理11小时后，滤除树脂。蒸除溶剂，粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(正己烷)，得到4.8g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.74(1H，dd，J＝1.2，2.4Hz)，7.02(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.41-7.44(1H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)。

制备实施例I-36-c

5-氟-2-苯并[b]呋喃硼酸

氮气气氛下，-78℃，向2.0g 5-氟苯并呋喃在150ml四氢呋喃中的溶液中加入18.5ml 1.59M正丁基锂在正己烷中的溶液，将混合液在相同温度下搅拌10分钟，再在0℃搅拌10分钟。在-78℃，加入3.7ml三乙氧基硼烷，将混合物搅拌2小时，同时温度升至0℃。加入30ml 1N盐酸，在室温下搅拌1小时，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3到1∶1)，得到525mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.09(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.33(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝4.0，8.8Hz)。

制备实施例I-36-d

3-碘-5-硝基-1H-吲唑

室温下，向17.0g 5-硝基吲唑在100ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入24.6g N-碘代琥珀酰亚胺，将混合物在80℃搅拌7小时。静置冷却后，向反应混合液中加入150ml水和200ml乙醚，并过滤收集形成的晶体。晶体依次用水、异丙醇和乙醚洗涤，经无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。所得晶体粗产物用乙醚洗涤，得到27.5g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ 7.74(1H，d，J＝9.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，12.01(1H，brs)。

制备实施例I-36-e

3-碘-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑

氮气气氛下，0℃，向27.5g 3-碘-5-硝基-1H-吲唑在300ml四氢呋喃中的溶液中加入6.1g 60％氢化钠，将混合物在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合液中加入39.8g三苯甲基氯后，在室温下搅拌1小时。加入水，并将混合液用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得晶体粗产物用乙醚洗涤，得到48.5g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ 6.42(1H，d，J＝9.2Hz)，7.13-7.32(15H，m)，7.89(1H，ddd，J＝0.4，2.4，9.2Hz)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz)。

制备实施例I-36-f

3-(5-氟苯并[b]呋喃-2-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑

将500mg 3-碘-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑和178mg5-氟-2-苯并[b]呋喃硼酸按照制备实施例I-26-c的步骤反应，得到共255mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 6.49(1H，dd，J＝0.8，9.2Hz)，7.08(1H，dt，J＝2.4，9.2Hz)，7.15-7.36(17H，m)，7.59(1H，dd，J＝4.0，9.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，9.25(1H，dd，J＝0.8，2.4Hz)。

制备实施例I-36-g

3-(5-氟苯并[b]呋喃-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺

将250mg 3-(5-氟苯并[b]呋喃-2-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑作为起始原料，按照制备实施例I-26-d的步骤反应，得到共178mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.67(2H，brs)，6.25(1H，dd，J＝0.8，9.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，6.97(1H，dt，J＝2.4，9.2Hz)，7.02(1H，d，J＝0.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.20-7.31(15H，m)，7.45(1H，d，J＝2.4 Hz)，7.47(1H，dd，J＝4.0，9.2Hz)。

实施例I-1

N5-(3-吡啶甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

向150mg制备实施例I-14中制得的3-(4-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸在2.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入70mg 3-吡啶甲基胺在0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液和124mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(＝WSC.HCL)，将混合物在室温下搅拌四天。蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于25ml乙酸乙酯中。混合液依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后除去溶剂。所得晶体粗产物从乙酸乙酯-二异丙醚中重结晶，得到109mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ4.55(1H，d，J＝5.6Hz)，7.34-7.44(3H，m)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.2Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，8.46(1H，d，J＝8.0Hz)，8.58(1H，s)，8.61(1H，s)，9.23(1H，t，J＝5.6Hz)，13.49(1H，s)。

实施例I-2

N5-(3-吡啶甲基)-3-(3-氯苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将60mg制备实施例I-15中制得的3-(3-氯苯基)-1H-5-吲唑羧酸和35mg 3-吡啶甲基胺按照实施例I-1的步骤反应，得到共36mg标题化合物，为白色针状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ4.56(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.59(1H，d J＝1.6Hz)，8.62(1H，s)，9.26(1H，t，J＝5.6Hz)，13.62(1H，s)。

实施例I-3

N5-(3-吡啶甲基)-3-[3-(三氟甲基))]苯基]-1H-5-吲唑甲酰胺

将53mg制备实施例I-16中制得的3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-5-吲唑羧酸和28mg 3-吡啶甲基胺按照实施例I-1的步骤反应，得到共28mg标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ4.56(2H，d，J＝6.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79-7.87(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，s)，8.38(1H，d，J＝6.0Hz)，8.46(1H，d，J＝4.8Hz)，8.59(1H，s)，8.64(1H，s)，9.26(1H，t，J＝6.0Hz)，13.69(1H，s)。

实施例I-4

N5-(3-吡啶甲基)-3-(3-甲氧苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将14mg制备实施例I-18中制得的3-(3-甲氧苯基)-1H-5-吲唑羧酸和12mg 3-吡啶甲基胺按照实施例I-1的步骤反应，得到共8mg标题化合物，为白色无定形粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ4.56(2H，d，J＝5.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.48(1H，，t，J＝8.0Hz)，7.53(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，d，J＝4.8Hz)，8.58(1H，s)，8.62(1H，s)，9.26(1H，t，J＝5.6Hz)，13.49(1H，s)。

实施例I-5

N5-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将150mg制备实施例I-4中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸和1.2ml 0.5M缬氨醇在乙腈中的溶液作为起始原料，按照实施例I-1的步骤反应，得到共50mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.90(3H，d，J＝8.0Hz)，0.92(3H，d，J＝8.0Hz)，1.88-2.00(1H，m)，3.48-3.60(2H，m)，3.78-3.87(1H，m)，4.55-4.66(1H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.56-7.65(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝10.1Hz)，7.86-7.96(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz)，8.54(1H，s)。

实施例I-6

N5-[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将50mg制备实施例I-4中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸和30mg R(-)-2-苯基甘氨醇作为起始原料，按照实施例I-1的步骤反应，得到共20mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.64-3.79(2H，m)，4.88(1H，t，J＝6.0Hz)，5.12(1H，dt，J＝5.7，8.2Hz)，7.19-7.24(1H，m)，7.28(1H，dt，J＝2.4，8.2Hz)，7.29-7.34(2H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.61(1H，dt，J＝6.3，8.2Hz)，7.64(1H，d，J＝8.9Hz)，7.80(1H，d，J＝10.1Hz)，7.90(1H，d，J＝7.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，8.61(1H，s)，8.84(1H，d，J＝8.2Hz)，13.57(1H，s)。

实施例I-7

N5-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]-3-苯并[b]噻吩-3-基-1H-5-吲唑甲酰胺

向50mg制备实施例I-19中制得的3-苯并[b]噻吩-3-基-1H-5-吲唑羧酸在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入28mg(2S)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇、39mg 1-羟基苯并三唑一水合物和49mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，将混合物在室温下搅拌5天。向反应混合物中加入40ml乙酸乙酯，混合液依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥后除去溶剂。所得晶体粗产物从乙酸乙酯-乙醚中重结晶，得到46mg标题化合物，为浅红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.66-3.81(2H，m)5.00(1H，t，J＝5.6Hz)，5.16(1H，td，J＝8.0，5.6Hz)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(2H，t，J＝7.6Hz)，7.42(2H，d，J＝7.6Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，s)，8.65-8.70(2H，m)，8.81(1H，d，J＝8.0Hz)，13.55(1H，s)。

实施例I-8

N5-[1-(羟甲基)环戊基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将180mg制备实施例I-4中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸和115mg 1-氨基-1-环戊基甲醇作为起始原料，按照实施例I-7的步骤反应，得到共16mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.51-1.60(2H，m)，1.63-1.72(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，3.60(2H，d，J＝6.1Hz)，4.87(1H，t，J＝6.1Hz)，7.26(1H，dt，J＝2.7，8.7Hz)，7.59(1H，dt，J＝6.3，7.9Hz)，7.59(1H，d，J＝8.6 Hz)，7.80(1H，ddd，J＝1.6，2.7，10.5Hz)，7.94(1H，s)，8.49(1H，s)，13.51(1H，s)。

实施例I-9

N5-(2-羟基-2-苯乙基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将180mg制备实施例I-4中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸和137mg 2-氨基-1-苯基乙醇作为起始原料，按照实施例I-7的步骤反应，得到共75mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.30-3.37(1H，m)，3.51(1H，ddd，J＝4.6，5.8，13.2Hz)，4.80(1H，dd，J＝4.6，8.3Hz)，5.56(1H，d，J＝4.6Hz)，7.21-7.26(1H，m)，7.28(1H，dt，J＝2.4，8.4Hz)，7.30-7.35(2H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.60(1H，dt，J＝6.3，8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝9.2Hz)，7.81(1H，d，J＝10.4Hz)，7.90(1H，d，J＝9.2Hz)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，8.54(1H，s)，8.76(1H，d，J＝5.8Hz)，13.54(1H，bs)。

实施例I-10

N5-(2-羟丙基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将180mg制备实施例I-4中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸和0.08ml 1-氨基-2-丙醇作为起始原料，按照实施例I-7的步骤反应，得到共60mg标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.29(3H，d，J＝5.0Hz)，3.38(1H，ddd，J＝4.9，7.4，14.0Hz)，3.73(1H，ddd，J＝3.0，6.5，14.0Hz)，4.06-4.13(1H，m)，6.75-6.81(1H，m)，7.14(1H，dt，J＝2.5，8.1Hz)，7.49(1H，dt，J＝6.2，8.1Hz)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.4，2.5，9.7Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，8.49(1H，d，J＝1.8Hz)。

实施例I-11

N5-[1-(4-氯苯基)-2-羟乙基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将180mg制备实施例I-4中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸和112mg 2-氨基-2-(4-氯苯基)-1-乙醇作为起始原料，按照实施例I-7的步骤反应，得到共55mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.03(1H，dd，J＝5.4，11.4Hz)，4.07(1H，dd，J＝4.1，11.4Hz)，5.30(1H，ddd，J＝4.1，5.4，11.4Hz)，7.02(1H，d，J＝7.0Hz)，7.14(1H，dt，J＝2.3，8.0Hz)，7.36(4H，s)，7.49(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.5，2.3，9.9Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.7，8.7Hz)，8.55(1H，d，J＝1.7Hz)。

实施例I-12

N5-{2-羟基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将162mg制备实施例I-4中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸和130mg 2-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-乙醇作为起始原料，按照实施例I-7的步骤反应，得到共80mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.66-3.83(2H，m)，5.07(1H，t，J＝5.5Hz)，5.12-5.22(1H，m)，7.28(1H，dt，J＝2.5，8.7Hz)，7.58-7.68(2H，m)，7.65(2H，d，J＝8.2Hz)，7.69(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，bd，J＝10.5Hz)，7.90(1H，d，J＝8.7Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.62(1H，s)，8.94(1H，d，J＝7.8Hz)，13.58(1H，s)。

实施例I-13

N5-(2，3-二羟基丙基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将180mg制备实施例I-4中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸和0.08ml 3-氨基-1，2-丙二醇作为起始原料，按照实施例I-7的步骤反应，得到共40mg标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.17-3.24(1H，m)，3.24-3.40(2H，m)，3.40-3.57(1H，m)，3.62-3.70(1H，m)，4.59(1H，bs)，4.86(1H，bs)，7.27(1H，dt，J＝2.2，8.4Hz)，7.60(1 H，dt，J＝6.3，8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝10.1Hz)，7.9 1(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，8.59(1H，s)，8.65(1H，t，J＝5.6Hz)。

实施例I-14

N5-[1-(2-氟苯基)-2-羟乙基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

将180mg制备实施例I-4中制得的3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑羧酸和155mg 2-(2-氟苯基)甘氨醇作为起始原料，按照实施例I-7的步骤反应，得到共51mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.66(1H，dd，J＝5.3，11.0Hz)，3.72(1H，dd，J＝8.0，11.0Hz)，5.10(1H，t，J＝6.0Hz)，5.41(1H，ddd，J＝5.3，8.0，8.1Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.50(1H，dt，J＝2.4，7.9Hz)，7.62(1H，dt，J＝6.3，7.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.9Hz)，7.80(1H，ddd，J＝1.6，2.4，10.5Hz)，7.90(1H，d，J＝7.9Hz)，7.94(1H，dd，J＝1.6，9.0Hz)，8.62(1H，s)，8.90(1H，d，J＝8.1Hz)。

实施例I-15

N3-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]烟酰胺

向100mg制备实施例I-26中制得的5-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和0.1ml三乙胺在5ml四氢呋喃中的溶液中加入55mg烟酰氯盐酸盐，将混合物在室温下搅拌2天。反应完成后，将反应混合物按照制备实施例I-25-b的步骤用5N盐酸处理，得到62mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.24(1H，dt，J＝2.4，8.3Hz)，7.55-7.63(3H，m)，7.69(1H，ddd，J＝1.7，2.4，10.2Hz)，7.79(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，8.32(1H，dt，J＝1.9，8.1Hz)，8.57(1H，s)，8.76(1H，dd，J＝1.9，5.0Hz)，9.14(1H，d，J＝2.4Hz)10.53(1H，s)，13.39(1H，s)。

实施例I-16

N1-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

将120mg制备实施例I-26中制得的5-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和0.05ml 2-噻吩乙酰氯作为起始原料，按照实施例I-15的步骤反应，得到共20mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ4.01(2H，s)，7.06-7.13(3H，m)，7.34(1H，dd，J＝1.8，4.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.41(1H，bs)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，dt，J＝6.0，7.8Hz)，7.64(1H，d，J＝9.9Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，d，J＝1.6Hz)。

实施例I-17

N1-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-2-(4-吡啶基)乙酰胺

室温下，向50mg制备实施例I-26中制得的5-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯、26mg 4-吡啶乙酸盐酸盐和0.05ml三乙胺在5ml四氢呋喃中的溶液中加入37mg 1，1’-羰基二咪唑作为缩合剂，反应完成后，将反应混合物按照制备实施例I-25-b的步骤用5N盐酸处理，得到11mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.73(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝1.8，9.1Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.60(5H，m)，10.03(1H，bs)，13.35(1H，s)。

实施例I-18

N-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]甲磺酰胺

向50mg制备实施例I-26中制得的5-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在2ml四氢呋喃中的溶液中加入30μl三乙胺和15μl甲磺酰氯，并将混合物在室温下搅拌10小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并除去溶剂。所得晶体粗产物从乙酸乙酯-乙醚中重结晶，得到26mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.92(3H，s)，7.24(1H，dt，J＝2.7，8.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.5Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝10.4Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.86(1H，d，J＝1.8Hz)，13.40(1H，bs)。

实施例I-19

N1-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-2，2，2-三氟-1-乙磺酰胺

将50mg制备实施例I-26中制得的5-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和0.02ml 2，2，2-三氟-1-乙磺酰氯作为起始原料，按照实施例I-18的步骤反应，得到共26mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ4.48(2H，q，J＝10.0Hz)，7.24(1H，dt，J＝2.6，8.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝1.8，8.9Hz)，7.58(1H，dt，J＝5.8，8.0)，7.61(1H，d，J＝8.9 Hz)，7.67(1H，ddd，J＝1.5，2.6，10.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，10.29(1H，bs)，13.42(1H，s)。

实施例I-20

N1-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-4-甲基-1-苯磺酰胺

将50mg制备实施例I-26中制得的5-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和30mg对甲苯磺酰氯作为起始原料，按照实施例I-18的步骤反应，得到共35mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.28(3H，s)，7.15(1H，dd，J＝1.8，9.1Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.60(5H，m)，10.03(1H，bs)，13.35(1H，s)。

实施例I-21

N4-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-4-吗啉甲酰胺

将50mg制备实施例I-26中制得的5-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和30mg吗啉甲酰氯作为起始原料，按照实施例I-18的步骤反应，得到共30mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.40-3.47(4H，m)，3.58-3.63(4H，m)，7.21(1H，dt，J＝2.7，8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.4，8.8)，7.56(1H，dt，J＝6.5，8.0Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.6，2.7，10.7Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝1.4Hz)，8.59(1H，s)，13.21(1H，s)。

实施例I-22

N1-[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]-(E)-3-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-2-丙烯酰胺

将50mg制备实施例I-25中制得的(E)-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]-2-丙烯酸和18mg S(+)-2-苯基甘氨醇作为起始原料，按照实施例I-7的步骤反应，得到共11mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.61(2H，t，J＝5.5 Hz)，4.93(1H，t，J＝5.5Hz)，4.98(1H，dt，J＝5.5，8.1Hz)，6.81(1H，d，J＝15.6Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.24(1H，dt，J＝2.6，8.6Hz)，7.28-7.36(4H，m)，7.56(1H，dt，J＝6.0，7.9Hz)，7.55(1H，dt，J＝7.9，6.2Hz)，7.62(1H，d，J＝15.6Hz)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.78(1H，ddd，J＝1.6，2.3，10.7Hz)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，8.30(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.1Hz)，13.50(1H，s)。

实施例I-23

a：3-(3-氟苯基)-5-{[(3S)四氢-3-呋喃氧基]甲基}-1-三苯甲基-1H-吲唑

氮气气氛下，向40mg(S)-3-羟基四氢呋喃在四氢呋喃中的溶液中加入15mg 60％氢化钠(油中)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入150mg制备实施例I-32中制得的5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1 H-吲唑和45mg碘化钠后，在室温下搅拌5天。向反应混合物中加入水并将混合液用20ml乙酸乙酯萃取。有机层依次用半饱和的氯化钠水溶液和盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝0∶1到1∶9)，得到84mg标题化合物，为白色无定形粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.90-1.97(2H，m)，3.63-3.77(4H，m)，4.19-4.25(1H，m)，4.50(1H，d，J＝15.6Hz)，4.52(1H，d，J＝15.6Hz)，6.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.40(16H，m)，7.56(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.59(1H，d，J＝10.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，s)。

b：3-(3-氟苯基)-5-{[(3S)四氢-3-呋喃氧基]甲基}-1H-吲唑

向82mg 3-(3-氟苯基)-5-{[(3S)四氢-3-呋喃氧基]甲基}-1-三苯甲基-1H-吲唑在1.6ml二氯甲烷中的溶液中加入0.05ml三异丙基硅烷和0.4ml三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯。混合液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后，所得粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶4)，得到36mg标题化合物，为粘性无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.93-2.01(2H，m)，3.64-3.81(4H，m)，4.21-4.28(1H，m)，4.59(1H，d，J＝15.6Hz)，4.62(1H，d，J＝15.6Hz)，7.24(1H，td，J＝8.0，2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，td，J＝8.0，6.4Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，ddd，J＝10.4，1.6，2.4 Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，s)，13.38(1H，s)。

实施例I-24

N-乙基-N’-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]脲

向50mg制备实施例I-26中制得的5-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯在5ml四氢呋喃中的溶液中加入0.015ml异氰酸乙酯，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，向反应混合物中加入1ml 5N盐酸并将混合物再搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液并将混合液用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水洗涤、经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。向残余物中加入二异丙醚，过滤混合物，得到28mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.05(3H，t，J＝6.5Hz)，3.11(2H，dq，J＝5.6，6.5Hz)，6.06(1H，t，J＝5.6Hz)，7.21(1H，dt，J＝2.9，8.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.7，8.9)，7.46(1H，d，J＝8.9Hz)，7.56(1H，dt，J＝6.0，8.1Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.4，2.9，10.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，8.22(1H，s)，8.48(1H，s)，13.17(1H，s)。

实施例I-25

a：[3-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基)-1H-5-吲唑基](2-噻吩基)甲醇

将780mg制备实施例I-34中制得的[3-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基)-1 H-5-吲唑基]甲醇按照制备实施例I-4-c中的氧化步骤反应，得到共700mg 3-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基)-1H-5-吲唑甲醛，为无色油状物。

氮气气氛下，将0.15ml噻吩在无水四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，滴加1.8ml 2.5M正丁基锂在己烷中的溶液，将混合物在-20℃搅拌1小时。将反应混合液再次冷却至-78℃，向反应混合液中加入0.35g上述得到的3-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基)-1H-5-吲唑基甲醛在4ml无水四氢呋喃中的溶液后，加热至室温。向反应混合液中加入氯化铵水溶液，并将混合液用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)，得到90mg标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.37(3H，s)，5.74(2H，s)，6.24(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝1.0，3.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝3.4，4.8Hz)，7.11(1H，dt，J＝2.7，8.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.0，4.8Hz)，7.48(1H，dt，J＝6.5，8.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.9，9.0Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.2，2.7，9.9Hz)，7.76(1H，dt，J＝1.2，8.2Hz)，8.12(1H，d，J＝1.9Hz)。

b：[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基](2-噻吩基)甲酮

将共90mg[3-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基)-1H-5-吲唑基](2-噻吩基)甲醇按照制备实施例I-4-c中的步骤氧化，得到85mg[3-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基)-1H-5-吲唑基](2-噻吩基)甲酮，为无色粉末。将该化合物溶于3ml四氢呋喃中，加入1ml 5N盐酸后，加热回流一天。向反应混合液中加入碳酸氢钠水溶液并将混合液用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到30mg标题化合物，为无色针状物。

用甲醇中的浓氨水处理17mg[3-(3-氟苯基)-1-(羟甲基)-1H-5-吲唑基](2-噻吩基)甲酮(上述反应中不完全脱保护形成的副产物)，又得到11mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.15(1H，dt，J＝2.6，8.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.50(1H，dt，J＝6.6，8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.9Hz)，7.67-7.72(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝1.0，3.8Hz)，7.74-7.79(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝1.0，4.9Hz)，8.02(1H，dd，J＝1.4，8.9Hz)，8.61(1H，d，J＝1.4Hz)。

实施例I-26

a：3-(3-氟苯基)-5-[羟基(苯基)甲基]-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯

将1 60mg制备实施例I-25-a中制得的3-(3-氟苯基)-5-甲酰-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯和0.58ml 1.04N苯基锂在环己烷中的溶液作为起始原料，按照制备实施例I-25-a中的步骤反应，得到共30mg标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.73(9H，s)，6.02(1H，bs)，6.24(1H，s)，7.17(1H，ddt，J＝1.3，2.7，8.5Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.32-7.37(2H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.49(1H，dt，J＝6.3，7.8Hz)，7.5 1(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)，7.72(1H，ddd，J＝1.7，2.7，9.7Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，8.06(1H，d，J＝1.5Hz)，8.13(1H，d，J＝8.6Hz)。

B：[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基](苯基)甲酮

将共30mg 3-(3-氟苯基)-5-[羟基(苯基)甲基]-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯作为起始原料，按照制备实施例I-4-c中的步骤氧化，按照制备实施例I-25-b中的步骤用5N盐酸处理，得到4mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMS0-d₆)δ7.25(1H，ddt，J＝0.7，2.7，8.6Hz)，7.52-7.59(3H，m)，7.64-7.70(1H，m)，7.69(1H，ddd，J＝1.4，2.7，10.4Hz)，7.74(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，7.75-7.80(3H，m，7.83(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)，8.38(1H，dd，J＝0.7，1.5Hz)。

实施例I-27

a：(E)-3-(二甲氨基)-1-(1H-3-吲唑基)-2-丙烯-1-酮

共5.0g 1H-吲唑作为起始原料，按照制备实施例I-26-a和I-26-b的步骤溴化和叔丁氧羰基化，按照制备实施例I-29-a的步骤将3-位乙酰化，得到2.5g 3-乙酰基-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯。共1.5g该产物按照制备实施例I-25-b的步骤用5N盐酸处理，从而制得860mg 1-(1H-3-吲唑基)乙酮。将240mg该产物和0.4ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在5ml甲苯中的溶液加热回流9小时。蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)，得到88mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.88(3H，bs)，3.13(3H，bs)，6.08(1H，d，J＝13.1Hz)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.36(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.72(1H，d，J＝13.1Hz)，8.26(1H，d，J＝7.6Hz)，13.37(1H，s)。

b：4-(1H-3-吲唑基)-2-嘧啶胺

将共20mg金属钠溶于5ml无水乙醇中。向所得溶液中加入76mg盐酸胍和85mg(E)-3-(二甲氨基)-1-(1H-3-吲唑基)-2-丙烯-1-酮后，加热回流12小时。向反应混合液中加入氯化铵水溶液，并将混合液用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗后，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝7∶5)，得到55mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMS0-d₆)δ6.69(2H，bs)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.24(1H，d，J＝5.3Hz)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，8.26(1H，d，J＝5.3Hz)，8.67(1H，d，J＝7.9Hz)。

实施例I-28到I-100的化合物是按照下列合成方法I-A制备的。

合成方法I-A

将共96片标有TRANSTEM^TM的聚苯乙烯树脂(SunPhasePolystyrene D-Seriese，Trityl^TM)于100ml 10％乙酰氯在二氯甲烷中的溶液中静置3小时。除去溶液后，残余物用二氯甲烷洗涤三次，真空干燥。将树脂在15g制备实施例I-26-a中制得的3-溴-5-硝基-1H-吲唑和二异丙基胺在150ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液中加热至80℃恒温4小时。除去溶液后，将树脂依次用N-甲基吡咯烷酮、乙醇、水、甲醇和四氢呋喃洗涤，并真空干燥。

所得树脂按照其标签分为8组(每组12片)，分别加入到事先制备好的8种15ml 0.5M硼酸在N-甲基吡咯烷酮中的溶液中。每一反应混合物用1.5ml 0.5M的2-(二叔丁基膦基)联苯在N-甲基吡咯烷酮中的溶液、1.8ml 8M的氟化钾水溶液和催化量的乙酸钯(II)处理，加热至80℃处理12小时。除去溶液后，将树脂按照上述步骤洗涤并减压干燥。树脂在150ml 2M的氯化锡在N-甲基吡咯烷酮中的溶液中加热至80℃恒温4小时。除去溶液后，将树脂按照上述步骤洗涤并真空干燥。

再将树脂按照其标签分为12组(每组8片)，分别加入到事先制备好的12种15ml 0.5M羧酸在N-甲基吡咯烷酮中的溶液。每一孔中依次加入1.15g 1-羟基苯并三唑一水合物、1.2ml 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(＝WSC)和2.0ml二异丙基乙胺。对于磺酰胺化合物，加入溶于四氢呋喃的磺酰氯试剂和二异丙基乙胺。将混合物超声处理1小时后，室温下静置1天。除去溶液后，将树脂按照上述步骤洗涤并减压干燥。按照其标签将树脂分别放置在96-孔针板的各个孔中。

向96-孔针板的每一树脂中加入事先制备好的0.5ml三氟乙酸、0.1ml三异丙基硅烷和0.5ml二氯甲烷的混合溶液，将混合物超声10分钟后静置30分钟。该步骤重复2次后，将树脂用1ml二甲基甲酰胺洗涤。然后用氮气吹扫酸处理的孔，将每一残余物溶于洗涤步骤得到的二甲基甲酰胺溶液中，用LC-MS(展开剂(洗脱剂)：0.1％三氟乙酸在乙腈中的溶液∶0.1％三氟乙酸水溶液＝1∶99到100∶0/每循环20分钟，流速：20ml/min，柱子：YMC Combiprep ODS-AM，20mmΦ×50mm(长))纯化分离，得到下列化合物。

实施例I-28

2-(5-{[2-(1，1-二氧代-11⁶，4-噻嗪烷-4-基)乙酰]氨基}-1H-3-吲唑基)苯甲酸

MS(ESI)m/z 429 MH⁺

实施例I-29

N7-[3-(2，3-二氢-1H-5-吲哚基)-1H-5-吲唑基]二环[4.2.0.]辛-1(6)，2，4-三烯-7-甲酰胺

MS(ESI)m/z 381 MH⁺

实施例I-30

N1-[3-(8-喹啉基)-1H-5-吲唑基]-2，4-二氯苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 433 M⁺

实施例I-31

N1-{3-[4-(甲磺酰)苯基]-1H-5-吲唑基}-2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 474 M⁺

实施例I-32

N1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-1-环戊烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 362 MH⁺

实施例I-33

N7-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺

MS(ESI)m/z 412 MH⁺

实施例I-34

N1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例I-35

N1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-(E)-3-环丙基-2-丙烯酰胺

MS(ESI)m/z 360 MH⁺

实施例I-36

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-1-环丙烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 328 MH⁺

实施例I-37

N2-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)m/z 370 MH⁺

实施例I-38

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-8-羟基辛酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例I-39

N1-(3-{3-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1H-5-吲唑基)-1-环丙烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 361 MH⁺

实施例I-40

N1-3-[4-(苄氧基)苯基]-1H-5-吲唑基3-氧代-1-环戊烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 426 MH⁺

实施例I-41

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-4-(羟甲基)苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 394 MH⁺

实施例I-42

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-4-甲氧基-1-环己烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 400 MH⁺

实施例I-43

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-2-羟基-3-苯基丙酰胺

MS(ESI)m/z 408 MH⁺

实施例I-44

N1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-反-4-羟基-1-环己烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 392 MH⁺

实施例I-45

N1-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-2-(3-吡啶基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 369 MH⁺

实施例I-46

N1-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-2-(3-噻吩基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 374 MH⁺

实施例I-47

N2-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰胺

MS(ESI)m/z 408 MH⁺

实施例I-48

N2-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-2-糠酰胺

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例I-49

N3-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-3-糠酰胺

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例I-50

N1-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺

MS(ESI)m/z 384 MH⁺

实施例I-51

N1-[3-(4-乙酰苯基)-1H-5-吲唑基]-2-(2-吡啶基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 371 MH⁺

实施例I-52

N1-[3-(4-乙酰苯基)-1H-5-吲唑基]-2-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 430 MH⁺

实施例I-53

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-4-氧代戊酰胺

MS(ESI)m/z 358 MH⁺

实施例I-54

N1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-3-甲氧基丙酰胺

MS(ESI)m/z 352 MH⁺

实施例I-55

N3-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)四氢-3-呋喃甲酰胺

MS(ESI)m/z 364 MH⁺

实施例I-56

N1-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-3-氧代-1-茚满甲酰胺

MS(ESI)m/z 408 MH⁺

实施例I-57

N1-[3-(4-乙酰苯基)-1H-5-吲唑基]-3-苯氧基丙酰胺

MS(ESI)m/z 400 MH⁺

实施例I-58

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰胺

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例I-59

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-2-(2-氧代环戊基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 384 MH⁺

实施例I-60

N2-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-(2S)-5-氧代四氢-1H-2-吡咯甲酰胺

MS(ESI)m/z 377 MH⁺

实施例I-61

N2-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-(2R)-5-氧代四氢-1H-2-吡咯甲酰胺

MS(ESI)m/z 377 MH⁺

实施例I-62

N2-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)四氢-2-呋喃甲酰胺

MS(ESI)m/z 348 MH⁺

实施例I-63

N3-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-2，2-二甲基-5-氧代四氢-3-呋喃甲酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例I-64

N-(3-苯基-1H-5-吲唑基)甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 288 MH⁺

实施例I-65

4-({[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]氨基}磺酰基)苯甲酸

MS(ESI)m/z 412 MH⁺

实施例I-66

N1-[5-({[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]氨基}磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺

MS(ESI)m/z 446 MH⁺

实施例I-67

N2-[3-(4-甲氧苯基)-1H-5-吲唑基]-4-(苯磺酰基)-2-噻吩磺酰胺

MS(ESI)m/z 526 MH⁺

实施例I-68

N2-[3-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-1H-5-吲唑基]-2-丙磺酰胺

MS(ESI)m/z 360 MH⁺

实施例I-69

N1-[3-(2-噻吩基)-1H-5-吲唑基]-3，5-二(三氟甲基)-1-苯磺酰胺

MS(ESI)m/z 492 MH⁺

实施例I-70

N，N-二甲基-N’-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-5-吲唑基}磺酰胺

MS(ESI)m/z 385 MH⁺

实施例I-71

N2-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1H-5-吲唑基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺

MS(ESI)m/z 569 MH⁺

实施例I-72

N2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-5-吲唑基]-2-糠酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例I-73

N1-[3-(3-乙氧苯基)-1H-5-吲唑基]-3-羟基-3-甲基戊酰胺

MS(ESI)m/z 368 MH⁺

实施例I-74

N1-(3-二苯并[b，d]呋喃-4-基-1H-5-吲唑基)-1-环丙烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 368 MH⁺

实施例I-75

N1-{3-[4-(叔丁基)苯基]-1H-5-吲唑基}-1-苯基-1-环丙烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 410 MH⁺

实施例I-76

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺

MS(ESI)m/z 360 MH⁺

实施例I-77

N1-{3-[3-氟-4-(苯基)苯基}-2-氧代-2-苯基乙酰胺

MS(ESI)m/z 436 MH⁺

实施例I-78

N1-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-5-吲唑基}-4-(二甲氨基)苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 441 MH⁺

实施例I-79

N1-[3-(4-苯氧基苯基)-1H-5-吲唑基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例I-80

N1-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-5-吲唑基]-(1S，2S)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺

MS(ESI)m/z 422 M⁺

实施例I-81

N7-[3-(3-乙酰苯基)-1H-5-吲唑基]二环[4.2.0.]辛-1(6)，2，4-三烯-7-甲酰胺

MS(ESI)m/z 382 MH⁺

实施例I-82

N4-[3-(3-乙酰苯基)-1H-5-吲唑基]异烟酰胺

MS(ESI)m/z 357 MH⁺

实施例I-83

N1-[3-(3-乙酰苯基)-1H-5-吲唑基]-(2R)-2-氨基-2-环己基乙酰胺

MS(ESI)m/z 391 MH⁺

实施例I-84

N1-[3-(5-乙酰-2-噻吩基)-1H-5-吲唑基]-1-环丁烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 340 MH⁺

实施例I-85

N1-[3-(4-联苯基)-1H-5-吲唑基]-1-苯基-1-环戊烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 458 MH⁺

实施例I-86

N3-[3-(3-联苯基)-1H-5-吲唑基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酰胺

MS(ESI)m/z 445 MH⁺

实施例I-87

N3-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1H-5-吲唑基}-(2R)-2-氨基-3，3-二苯基丙酰胺

MS(ESI)m/z 569 MH⁺

实施例I-88

N1-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-(2R)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰胺

MS(ESI)m/z 363 MH⁺

实施例I-89

N1-(3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基)-(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)丙酰胺

MS(ESI)m/z 427 MH⁺

实施例I-90

N1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺

MS(ESI)m/z 413 MH⁺

实施例I-91

N1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基)-(2R)-2-氨基-3-甲基丁酰胺

MS(ESI)m/z 365 MH⁺

实施例I-92

N2-[3-(2-噻吩基)-1H-5-吲唑基]-2-吡啶甲酰胺

MS(ESI)m/z 321 MH⁺

实施例I-93

N1-[3-(2-呋喃基)-1H-5-吲唑基]-3-羟基-2-苯基丙酰胺

MS(ESI)m/z 348 MH⁺

实施例I-94

N-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 338 MH⁺

实施例I-95

N1-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]乙酰胺

MS(ESI)m/z 302 MH⁺

实施例I-96

N1-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-5-吲唑基}-2-(1，3-苯并二噁茂-5-基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 440 MH⁺

实施例I-97

N1-[3-(3-噻吩基)-1H-5-吲唑基]-2-甲氧基乙酰胺

MS(ESI)m/z 288 MH⁺

实施例I-98

N1-[3-(1H-2-吡咯基)-1H-5-吲唑基]-(3S)-3-羟基-3-苯基丙酰胺

MS(ESI)m/z 347 MH⁺

实施例I-99

N1-[3-(2，4-二甲氧基-5-嘧啶基)-1H-5-吲唑基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 396 MH⁺

实施例I-100

N1-[3-(3-吡啶基)-1H-5-吲唑基]-(3R)-3-羟基-3-苯基丙酰胺

MS(ESI)m/z 359 MH⁺

实施例I-101到I-107的化合物是按照下列合成方法I-B制备的。

合成方法I-B

将树脂按照合成方法I-A反应直到用氯化锡处理后，将其按照标签分为2组(每组48片)，用两种0.5M氨基酸(氨基被Fmoc基团保护)在N-甲基吡咯烷酮中的溶液酰胺化。每一树脂洗后用含20％哌啶的N-甲基吡咯烷酮溶液处理，从而除去Fmoc基团。

将所得树脂分为12组(每组8片)，其中10组用五种0.5M溴代烷在N-甲基吡咯烷酮中的溶液和碳酸铯处理，将酰胺基烷基化。然后，将树脂按照合成方法I-A的步骤酸处理，按照合成方法I-A的步骤用LC-MS分离纯化，得到下列化合物。

实施例I-101

N2-[3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑基]-(2S)-四氢-1H-2-吡咯甲酰胺

MS(ESI)m/z 347 MH⁺

实施例I-102

N2-[3-(5-乙酰基-2-噻吩基)-1H-5-吲唑基]-(2S)-1-苄基四氢-1H-2-吡咯甲酰胺

MS(ESI)m/z 445 MH⁺

实施例I-103

N2-[3-(3-乙氧苯基)-1H-5-吲唑基]-(2S)-1-[3-(三氟甲基)苄基]四氢-1H-2-吡咯甲酰胺

MS(ESI)m/z 509 MH⁺

实施例I-104

N4-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]-4-哌啶甲酰胺

MS(ESI)m/z 371 MH⁺

实施例I-105

N4-[3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑基]-1-苄基-4-哌啶甲酰胺

MS(ESI)m/z 467 MH⁺

实施例I-106

N4-[3-(4-乙酰苯基)-1H-5-吲唑基]-1-(2，4-二氟苄基)-4-哌啶甲酰胺

MS(ESI)m/z 489 MH⁺

实施例I-107

{3-[4({[3-(1-萘基)-1H-5-吲唑基]氨基}羰基)哌啶子基]甲基}苯甲酸甲酯

MS(ESI)m/z 519 MH⁺

实施例I-108到I-156的化合物是按照下列合成方法I-C制备的。

合成方法I-C

每一180mg制备实施例I-1到I-25中制得的吲唑羧酸在6ml二甲基甲酰胺中的溶液按照每次0.5ml的量移液到几个试管中，每个用1.1当量的各种胺之一处理。反应混合液依次用0.065ml 1M的1-羟基苯并三唑一水合物在二甲基甲酰胺中的溶液、0.130ml 1M的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(＝WSC)在二甲基甲酰胺中的溶液和0.05ml二异丙胺处理，将混合物超声10分钟后静置一天。将每一反应混合物按照合成方法I-A的条件用LC-MS分离纯化，从而制得试验化合物。

实施例I-108

[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基](吗啉代)甲酮

MS(ESI)m/z 326 MH⁺

实施例I-109

[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

MS(ESI)m/z 339 MH⁺

实施例I-110

[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基](4-羟基-4-苯基哌啶子基)甲酮

MS(ESI)m/z 416 MH⁺

实施例I-111

N5-(3-吗啉代丙基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 383 MH⁺

实施例I-112

N5-[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 342 MH⁺

实施例I-113

N5-[(1S)-2-羟基-1-(1H-1-吲唑基甲基)乙基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 380 MH⁺

实施例I-114

N5-[(1S)-1-苄基-2-羟乙基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例I-115

N5-[(1S)-1-(羟甲基)丙基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 328 MH⁺

实施例I-116

N5-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 328 MH⁺

实施例I-117

N5-(2-哌啶子基乙基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 367 MH⁺

实施例I-118

N5-(反-4-羟基环己基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 354 MH⁺

实施例I-119

N5-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例I-120

N5-乙基-N5-(2-羟乙基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 328 MH⁺

实施例I-121

N5-[4-(氨基磺酰基)苄基]-3-(2-甲氧苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 437 MH⁺

实施例I-122

N5-[(1R，2R)-2-(羟甲基)环己基]-3-(2-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 368 MH⁺

实施例I-123

N5-[(1R，2R)-2-羟基环己基]-3-(2-喹啉基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 387 MH⁺

实施例I-124

N5-[(1-甲氧基甲基)丙基]-3-(2-喹啉基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 375 MH⁺

实施例I-125

N5-[4-(甲磺酰基)苄基]-3-(2-喹啉基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 457 MH⁺

实施例I-126

N5-[(1R，2S)-2-(羟甲基)环己基]-3-(3-喹啉基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 401 MH⁺

实施例I-127

N5-[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-3-(4-喹啉基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 368 MH⁺

实施例I-128

N5-(5-羟基戊基)-3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 381 MH⁺

实施例I-129

N5-环丙基-3-苯基-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 278 MH⁺

实施例I-130

N5-[2-(乙酰氨基)乙基]-3-(2-萘基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 373 MH⁺

实施例I-131

N5-(3-吡啶基甲基)-3-(5-乙酰基-2-噻吩基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 377 MH⁺

实施例I-132

N5-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(3-乙酰苯基)-1H-5-引唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 373 M+Na⁺

实施例I-133

N6-(3-甲氧基苄基)-3-(3-氟苯基)-1H-6-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例I-134

N7-[3-(1H-1-咪唑基)丙基]-3-(3-氟苯基)-1H-7-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 364 MH⁺

实施例I-135

N1-环丙基-2-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]乙酰胺

MS(ESI)m/z 310 MH⁺

实施例I-136

N1-(3-甲氧苯乙基)-2-[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]乙酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例I-137

N5-[3-(2-氧代四氢-1H-1-吡咯基)丙基]-3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 419 MH⁺

实施例I-138

N5-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-苯并[b]噻吩-2-基-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例I-139

N5-(2-苯氧乙基)-3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 398 MH⁺

实施例I-140

N5-(3-四氢-1H-1-吡咯基丙基)-3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例I-141

N5-[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-3-(2-萘基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 431 MH⁺

实施例I-142

N5-(2，3-二氢-1H-2-茚基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例I-143

N5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 296 MH⁺

实施例I-144

N5-(2-呋喃甲基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 336 MH⁺

实施例I-145

N5-四氢-2-呋喃甲基-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 340 MH⁺

实施例I-146

N5-(2-吗啉代乙基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 369 MH⁺

实施例I-147

N5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例I-148

N5-[(2R)-3，4-二氢-2H-2-色烯基甲基]-3-(2-吡啶基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 385 MH⁺

实施例I-149

N5-[1-(甲氧甲基)丙基]-3-(2-吡啶基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 325 MH⁺

实施例I-150

N5-(1，3-苯并二噁茂-5-基甲基)-3-(3-吡啶基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 373 MH⁺

实施例I-151

N5-环丙基甲基-3-(2-萘基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 342 MH⁺

实施例I-152

N5-[(3R)-2-氧代四氢-1H-3-呋喃基]-3-(2-萘基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例I-153

N5-[2-(2-呋喃基)-2-氧代乙基]-3-(2-萘基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 396 MH⁺

实施例I-154

N5-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3-(2-萘基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 399 MH⁺

实施例I-155

N5-(2-乙氧基乙基)-3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 328 MH⁺

实施例I-156

N5-[(3S)-2-氧代四氢-1H-3-呋喃基]-3-(2-喹啉基)-1H-5-吲唑甲酰胺

MS(ESI)m/z 373 MH⁺

按照下列合成方法I-D制备实施例I-157到I-162的化合物。

合成方法I-D

将制备实施例I-27、I-28和I-30中制备的每一种胺溶于二甲基甲酰胺中，浓度为5mg/ml，按照每次1ml溶液移液到试管中。在该溶液中混入已准备好的0.05ml 0.5M羧酸的溶液、0.025ml 1M 1-羟基苯并三唑一水合物在二甲基甲酰胺中的溶液和0.05ml 1M 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(＝WSC)在二甲基甲酰胺中的溶液，将混合液在室温下搅拌过夜。在三乙胺存在下，磺酰胺化合物与甲磺酰氯在四氢呋喃中反应。将每一反应混合物在合成方法I-A的条件下用LC-MS分离纯化制备下列化合物。

实施例I-157

N-((1S)-2-{[3-(3-氟苯基)-1H-6-吲唑基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯

MS(ESI)m/z 433 MH⁺

实施例I-158

N1-[3-(3-氟苯基)-1H-7-吲唑基]-3-苯氧基苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 424 MH⁺

实施例I-159

N1-{[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]甲基}-1-环戊烷甲酰胺

MS(ESI)m/z 310 MH⁺

实施例I-160

N1-{[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例I-161

N1-{[3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]甲基}-3-苯氧基丙酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例I-162

N3-{]3-(3-氟苯基)-1H-5-吲唑基]甲基}四氢-3-呋喃甲酰胺

MS(ESI)m/z 340 MH⁺

按照下列合成方法I-E合成了实施例I-163到I-166的化合物。

合成方法I-E

将制备实施例I-29和I-36中制备的每一种胺溶于二甲基甲酰胺中，浓度为20mg/ml，每次1ml溶液移液到试管中。在溶液中依次混入已准备好的0.08ml 0.5M任一羧酸在二甲基甲酰胺中的溶液、0.1ml0.5M 1-羟基苯并三唑一水合物在二甲基甲酰胺中的溶液、0.1ml 1M 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺在二甲基甲酰胺中的溶液和0.05ml二异丙基乙胺，将混合液静置一天。用水将试管中的反应混合物稀释，用乙酸乙酯萃取2次，并用氮气吹扫风干除去溶剂。所得残余物用1ml含10％三乙基硅烷的三氟乙酸和二氯甲烷(1∶1)的混合溶液处理，静置1小时。反应液用氮气吹扫风干并将残余物溶于0.5mlN，N-二甲基甲酰胺中。将每一溶液按照合成方法I-A的步骤用LC-MS分离纯化得到下列化合物。

实施例I-163

N1-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-5-吲唑基)-2-(3-噻吩基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 374 MH⁺

实施例I-164

N2-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-5-吲唑基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺

MS(ESI)m/z 408 MH⁺

实施例I-165

环丙烷羧酸  [3-(氟代苯并[b]呋喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 336 MH⁺

实施例I-166

5-氧代-吡咯烷-(2S)-2-羧酸[3-(氟代苯并[b]呋喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 379 MH⁺

按照下列合成方法I-F合成了实施例I-167和I-168的化合物。

合成方法I-F

将制备实施例I-33制备的0.19g 3-(2-萘基)-5-(羟甲基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯作为起始原料，按照制备实施例I-30a和I-30b的步骤反应，得到0.15g 5-(氨甲基)-3-(2-萘基)-1H-1-吲唑羧酸叔丁酯，为无色油状物。该化合物与任一羧酸反应后，按照合成方法I-E的步骤用酸处理。将每一反应液在合成方法I-A的条件下通过LC-MS分离纯化得到下列化合物。

实施例I-167

N1-{[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]甲基}-3-甲氧基丙酰胺

MS(ESI)m/z 360 MH⁺

实施例I-168

N1-{[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]甲基}-2-(3-噻吩基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 398 MH⁺

按照下列合成方法I-G合成了实施例I-169到I-171的化合物。

合成方法I-G

向373mg制备实施例I-33中制备的5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1H-吲唑羧酸叔丁酯在10ml无水四氢呋喃中的冰冷溶液中滴加0.17ml三乙胺和0.09ml甲磺酰氯，将混合液搅拌20分钟。将反应液每次1ml移液到试管中。分别用0.4ml 1M任一胺在二甲基甲酰胺中的溶液处理，搅拌一天。用少量水将悬浮反应液稀释并用薄膜过滤器过滤。将每一反应液在合成方法I-A的条件下用LC-MS分离纯化，从而得到下列试验化合物。

实施例I-169

4-{[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]甲基}吗啉

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例I-170

5-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基甲基)-3-(2-萘基)-1H-吲唑

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例I-171

5-{[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]甲基}-3-(2-萘基)-1H-吲唑

MS(ESI)m/z 449 MH⁺

按照下列合成方法I-H合成了实施例I-172到I-173的化合物。

合成方法I-H

将15mg制备实施例I-33中制备的5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1H-吲唑羧酸叔丁酯和0.5ml四氢呋喃移液到试管中，分别用1当量的任一苯酚处理。将混合液进一步用15mg三苯基膦和0.02ml 40％偶氮二羧酸二乙酯在甲苯中的溶液处理，静置一周。将每一反应液在合成方法I-A的条件下用LC-MS分离纯化，氮气吹扫反应液除去溶剂，残余物用1ml含10％三乙基硅烷的三氟乙酸和二氯甲烷(1∶1)的混合溶液处理，静置1小时。反应液用氮气吹扫除去溶剂，将残余物溶于0.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，在合成方法I-A的条件下用LC-MS分离纯化，从而得到下列化合物。

实施例I-172

5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-3-(2-萘基)-1H-吲唑

MS(ESI)m/z 381 MH⁺

实施例I-173

7-[3-(2-萘基)-1H-5-吲唑基]甲氧基-2H-2-色烯酮

MS(ESI)m/z 419 MH⁺

制备实施例II-1-a

1-溴-4-氟-2-甲氧基-苯

将共10g 2-溴-5-氟-苯酚溶于105ml N，N-二甲基甲酰胺中，冰冷却下加入10.9g碳酸钾和4.9ml碘代甲烷，将混合液在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水后，用乙醚萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到9.75g标题化合物，为黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.88(3H，s)，6.59(1H，td，J＝8.4，2.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝10.4，2.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4，6.0Hz)。

制备实施例II-1-b

(5-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮

将共716mg氯化铝悬浮在24.4ml二氯甲烷中，-60℃，搅拌下混入0.65ml 3-氟苯甲酰氯和制备实施例II-1-a中得到的1-溴-4-氟-2-甲氧基-苯。将混合液经过2.5小时升至室温并进一步搅拌3小时。冰冷却下向反应液中加入水后，用乙醚萃取。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到856mg标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.98(3H，s)，6.69(1H，d，J＝11.6Hz)，7.27-7.58(4H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)。

制备实施例II-1-c

4-氟-5-(3-氟-苯甲酰基)-2-甲氧基-苄腈

将共856mg制备实施例II-1-b中得到的(5-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮溶于13.1ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入185mg氰化锌、13.6mg三(二亚苄基丙酮)二钯、和17.4mg 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁，并将混合液在120℃、氮气气氛下搅拌7小时。冷至室温后，向反应液中加入水并用乙醚萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到203mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.03(3H，s)，6.78(1H，d，J＝11.6Hz)，7.30-7.37(1H，m)，7.42-7.56(3H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)。

制备实施例II-1-d

3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈

将共203mg制备实施例II-1-c中得到的4-氟-5-(3-氟-苯甲酰基)-2-甲氧基-苄腈溶于3ml四氢呋喃和3ml甲醇中，室温搅拌下加入7.4ml一水合肼并将混合液在室温下搅拌14小时。然后向反应液中加入水并用乙醚萃取。所得有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得晶体用乙醚洗涤，得到172mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.01(3H，s)，7.14(1H，s)，7.18(1H，td，J＝8.4，2.8Hz)，7.54(1H，td，J＝8.4，6.0Hz)，7.62-7.68(1H，m)，7.76(1H，J＝8.4Hz)，8.37(1H，s)。

制备实施例II-1-e

3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸

将共1 72mg制备实施例II-1-d中得到的3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈溶于2ml乙酸、0.7ml水和0.5ml硫酸中，接着在110℃搅拌18小时。冷至室温后，然后向反应液中加入水。所得晶体用水洗涤，得到1 59mg标题化合物，为浅粉红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.99(3H，s)，7.12(1H，s)，7.14-7.20(1H，m)，7.55(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.61-7.67(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.53(1H，s)。

制备实施例II-2-a

(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇

将共1.64ml二异丙基胺溶于27ml四氢呋喃中，-50℃，搅拌下加入6.8ml1.57M正丁基锂在己烷中的溶液并将混合液在-30℃下搅拌30分钟。冷至-60℃，加入2g制备实施例II-1-a中得到的1-溴-4-氟-2-甲氧基-苯并将混合液在-60℃搅拌1小时。然后，加入1.55ml 3-氟-苯甲醛，随后搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液并将混合液用乙醚萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到2.4g标题化合物，为黄褐色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.52(3H，s)，3.56(1H，d，J＝10.4Hz)，6.16(1H，d，J＝11.6Hz)，6.86(1H，t，J＝8.8Hz)，6.92-6.99(1H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.30(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，6.0Hz)。

制备实施例II-2-b

(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮

将共2.4g制备实施例II-2-a中得到的(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇溶于24.3ml二氯甲烷中。冰冷却，搅拌下加入1.28g 1-甲基吗啉-N-氧化物、3.65g粉状4A分子筛和128mg过钌酸四丙基铵盐，接着在室温下搅拌3小时。向反应液中加入异丙醇并将其用硅藻土过滤。蒸馏所得滤液，残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)，得到2.07g标题化合物，为浅黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.80(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.8，8.0Hz)，7.29-7.36(1H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.54-7.61(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)。

制备实施例II-2-c

5-溴-3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑

将0.959g制备实施例II-2-b中得到的(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-(3-氟苯-基)-甲酮按照制备实施例II-1-d中步骤反应，得到0.703g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.51(3H，s)，7.10-7.17(1H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69-7.75(1H，m)，7.77(1 H，d，J＝8.0Hz)。

制备实施例II-2-d

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸

将共230mg制备实施例II-2-c中得到的5-溴-3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑溶于4.78ml四氢呋喃中，-78℃，搅拌下加入0.99ml1.59M的正丁基锂在己烷中的溶液。在-78℃搅拌30分钟后加入干冰。在相同温度下搅拌10分钟后，加入饱和氯化铵水溶液。将混合液用乙醚萃取，所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到41.1mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ 3.55(3H，s)，7.1 4-7.21(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.60-7.65(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)。

制备实施例II-3-a

2，4-二氟-3-{(3-氟-苯基)-羟甲基}苄腈

将5g 2，4-二氟-苄腈按照制备实施例II-2-a中的步骤反应，得到9.35g标题化合物，为黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.30(1H，s)，6.98-7.18(4H，m)，7.3 3(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.5 8-7.65(1H，m)。

制备实施例II-3-b

2，4-二氟-3-(3-氟-苯甲酰基)苄腈

将9.35g制备实施例II-3-a中得到的2，4-二氟-3-{(3-氟-苯基)-羟甲基}-苄腈按照制备实施例II-2-b的步骤反应，得到共6.29g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36-7.44(1H，m)，7.52(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.78-7.86(1H，m)。

制备实施例II-3-c

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲腈

将952mg制备实施例II-3-b中得到的2，4-二氟-3-(3-氟-苯甲酰基)-苄腈按照制备实施例II-1-d中的步骤反应，得到共479mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.17-7.23(1H，m)，7.49-7.66(4H，m)，7.70-7.75(1H，m)。

制备实施例II-3-d

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸

将220mg制备实施例II-3-c中得到的4-氟-3-(3-氟-苯基)-1 H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-1-e中的步骤反应，得到共246mg标题化合物，为浅灰色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.14-7.21(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.57-7.64(1H，m)，7.68-7.73(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝8.8，6.4Hz)。

制备实施例II-4-a

(5-溴-2-氟-4-甲基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇

将5.98g 2-溴-5-氟-甲苯按照制备实施例II-2-a中的步骤反应，得到11.6g标题化合物，为浅黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.36(3H，s)，6.06(1H，s)，6.93(1H，d，J＝1 1.2Hz)，6.96-7.00(1H，m)，7.08-7.18(1H，m)，7.31(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.63(1H，d，J＝7.2Hz)。

制备实施例II-4-b

(5-溴-2-氟-4-甲基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮

将11.6g制备实施例II-4-a中得到的(5-溴-2-氟-4-甲基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇按照制备实施例II-2-b中的步骤反应，得到共6.63g标题化合物，为黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.48(3H，s)，7.08(1 H，d，J＝10.4Hz)，7.28-7.35(1H，m)，7.46(1H，td，J＝8.0，5.6Hz)，7.49-7.60(2H，m)，7.73(1H，d，J＝6.4Hz)。

制备实施例II-4-c

5-溴-3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑

将2.42g制备实施例II-4-b得到的(5-溴-2-氟-4-甲基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮按照制备实施例II-1-d中的步骤反应，得到共1.57g标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.56 3H，s)，7.09-7.16(1H，m)，7.40(1H，s)，7.49(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.62-7.68(1H，m)，7.70-7.75(1H，m)，8.21(1H，s)，10.10(1H，brs)。

制备实施例II-4-d

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸

将670mg制备实施例II-4-c得到的5-溴-3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑按照制备实施例II-2-d中的步骤反应，得到195mg标题化合物，为浅褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.71(3H，s)，7.12-7.20(1H，m)，7.41(1H，s)，7.50-7.81(4H，m)，8.61(1H，s)。

制备实施例II-5-a

1，5-二溴-2，4-二氟苯

将1.6g 1-溴-2，4-二氟苯悬浮在8.29ml硫酸中，冰冷却下加入1.62g N-溴代琥珀酰亚胺。在室温下搅拌1 7小时后，将反应液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(己烷)，得到2.18g标题化合物，为浅黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.99(1H，t，J＝8.0Hz)，7.77(1H，t，J＝6.8Hz)。

制备实施例II-5-b

(5-溴-2，4-二氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇

将2.02g制备实施例II-5-a中得到的1，5-二溴-2，4-二氟苯溶于38ml乙醚中，-70℃，搅拌下加入4.9ml 1.58M正丁基锂在己烷中的溶液。搅拌1小时后，加入4.9ml间氟苯甲醛并将混合液搅拌15分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到0.96g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.07(1H，d，J＝3.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝9.6，8.4Hz)，6.95-7.04(1H，m)，7.07-7.18(2H，m)，7.33(1H，td，J＝8.4，6.0Hz)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)。

制备实施例II-5-c

(5-溴-2，4-二氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮

将17.0g制备实施例II-5-b得到的(5-溴-2，4-二氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲醇按照制备实施例II-2-b中的步骤反应，得到共8.34g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.02(1H，t，J＝8.4Hz)，7.30-7.64(4H，m)，7.82(1 H，t，J＝7.6Hz)。

制备实施例II-5-d

2，4-二氟-5-(3-氟-苯甲酰基)-苄腈

将4.03g制备实施例II-5-c得到的(5-溴-2，4-二氟-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮按照制备实施例II-1-c的步骤反应，得到共1.63g标题化合物，为黄褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(1H，t，J＝8.8Hz)，7.34-7.56(4H，m)，7.93(1H，t，J＝7.2Hz)

制备实施例II-5-e

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲腈

将1.63g制备实施例II-5-d得到的2，4-二氟-5-(3-氟-苯甲酰基)-苄腈按照制备实施例I-1-d的步骤反应，得到共0.982g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.26-7.36(1H，m)，7.50-7.63(1H，m)，7.73(1H，d，J＝10.0Hz)，7.80-7.86(1H，m)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.88(1H，d，J＝6.0Hz)。

制备实施例II-5-f

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸

将635mg制备实施例II-5-e中得到的6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-1-e的步骤反应，得到共415mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.27-7.35(1H，m)，7.49(1H，d，J＝11.2Hz)，7.63(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.70-7.76(1H，m)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)。

制备实施例II-6

3-(3-氟-苯基)-6-羟基-1H-吲唑-5-羧酸

将共96.2mg制备实施例II-1-e中得到的3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸溶于3.36ml二氯甲烷中，冰冷却下加入4.0ml 1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液，将混合液在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到84.1mg标题化合物的粗产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ 6.93(1H，s)，7.13-7.23(1H，m)，7.50-7.79(3H，m)，8.63(1H，s)。

制备实施例II-7-a

2-氨基-4-氟-苯甲酸乙酯

将共10g 2-氨基-4-氟-苯甲酸溶于129ml乙醇中，加入6.45ml硫酸并将混合液加热回流11小时。冷却至室温后，将溶剂蒸除约一半。加入水并将混合液用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到7.57g标题化合物，为浅黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.38(3H，t，J＝6.8Hz)，4.32(2H，q，J＝6.8Hz)，5.88(2H，brs)，6.28-6.38(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)。

制备实施例II-7-b

2-乙酰氨基-4-氟-苯甲酸乙酯

将共3.84g制备实施例II-7-a中得到的2-氨基-4-氟-苯甲酸乙酯溶于50ml吡啶中，冰冷却下加入1.64ml乙酰氯，并将混合液搅拌1小时。反应液用水稀释并用乙醚萃取。所得有机层用1N盐酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到4.0g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41(3H，t，J＝6.8Hz)，2.14(3H，s)，4.38(2H，q，J＝6.8Hz)，6.73-6.81(1H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.8，6.4 Hz)，8.53(1H，dd，J＝12.0，2.4Hz)，11.3(1H，brs)。

制备实施例II-7-c

2-乙酰氨基-4-氟-5-碘-苯甲酸乙酯

将共3.12g硫酸银悬浮于45ml硫酸中，加入5ml水并将混合液室温下搅拌15分钟。加入1ml一氯化碘后，在室温下搅拌1小时。将混合液过滤，冰冷却下向44ml滤液中加入2g制备实施例II-7-b中得到的2-乙酰氨基-4-氟-苯甲酸乙酯，并将混合液搅拌1小时。将反应液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到2.9g标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(3H，t，J＝6.8Hz)，2.24(3H，s)，4.39(2H，q，J＝6.8Hz)，8.41(1H，d，J＝7.2Hz)，8.59(1H，d，J＝11.2Hz)。

制备实施例II-7-d

2-乙酰氨基-4-氟-5-(3-氟-苯甲酰基)苯甲酸乙酯

将共812mg制备实施例II-7-c中得到的2-乙酰氨基-4-氟-5-碘-苯甲酸乙酯溶于1 3.9ml苯甲醚中，加入956mg碳酸钾、356mg 3-氟苯基硼酸和49mg二氯双(三苯基膦)钯。用一氧化碳气体置换反应体系内的气氛，并将混合液在一氧化碳气氛下(常压)80℃搅拌14小时。冷至室温后，用氮气置换反应体系的内部气氛，加入水并将混合液用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到234mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(3H，t，J＝6.8Hz)，2.27(3H，s)，4.41(2H，q，J＝6.8Hz)，7.05-7.12(1H，m)，7.20-7.46(3H，m)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，8.64(1H，d，J＝13.6Hz)。

制备实施例II-7-e

6-乙酰氨基-3-(3-氟-苯基)-1 H-吲唑-5-羧酸乙酯

将234mg制备实施例II-7-d中得到的2-乙酰氨基-4-氟-5-(3-氟-苯甲酰基)苯甲酸乙酯按照制备实施例II-1-d的步骤反应，得到共160mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.47(3H，t，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，4.46(2H，q，J＝6.8Hz)，7.12-7.19(1H，m)，7.51(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.64-7.70(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，8.79(1H，s)，8.99(1H，s)。

制备实施例II-7-f

6-乙酰氨基-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸

将共160mg制备实施例II-7-e中得到的6-乙酰氨基-3-(3-氟-苯基)-1-吲唑-5-羧酸乙酯溶于3ml乙醇和1ml 5N氢氧化钠水溶液中，并将溶液在50℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入1N盐酸，并将混合液用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到155mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.24(3H，s)，7.14-7.21(1H，m)，7.56(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.63-7.68(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.0 Hz)，8.79-8.85(2H，m)。

制备实施例II-8-a

4-氟-3-[(3-氟苯基)-羟甲基]-5-甲氧基苄腈

-78℃，氮气气氛下，向15.0g 4-氟-3-甲氧基苄腈和21.8mlN，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺在300ml四氢呋喃的溶液中加入65.5ml 1.59M正丁基锂在己烷中的溶液，随后在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下滴加10.5ml 3-氟苯甲醛后，在相同温度下搅拌1小时。然后加入水并用乙醚萃取混合液。有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10到1∶3)，得到7.1g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.55(1H，br s)，3.89(3H，s)，6.13(1H，s)，6.98(1H，dt，J＝2.0，8.0Hz)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，dt，J＝5.6，8.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)。

制备实施例II-8-b

4-氟-3-(3-氟苯甲酰基)-5-甲氧基苄腈

室温下，向7.0g 4-氟-3-[(3-氟苯基)-羟甲基]-5-甲氧基苄腈在70ml甲苯中的溶液中加入11.1g活化的二氧化锰。60℃搅拌1天后，用硅藻土滤除二氧化锰。除去溶剂并将粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，得到640mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.99(3H，s)，7.35(1H，dt，J＝1.2，5.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.48(1H，dt，J＝5.6，8.0Hz)，7.51-7.58(2H，m)。

制备实施例II-8-c

3-(3-氟苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈

室温下，向640mg 4-氟-3-(3-氟苯甲酰基)-5-甲氧基苄腈在6ml乙醇中的溶液中加入3ml一水合肼，随后在70℃搅拌1天，蒸馏混合液，过滤收集所得晶体。该晶体依次用乙醇和乙醚洗涤，得到590mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ4.03(3H，s)，7.23-7.29(1H，m)，7.25(1H，d，J＝1.2Hz)，7.55(1H，dt，J＝6.4，8.0Hz)，7.78(1H，ddd，J＝1.2，2.4，6.4Hz)，7.88(1H，dt，J＝1.2，8.0Hz)，8.31(1H，d，J＝1.2Hz)。

制备实施例II-8-d

3-(3-氟苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸

向450mg 3-(3-氟苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈中依次加入6ml冰醋酸、2ml水和2ml浓硫酸，随后在100℃搅拌1天。静置冷却后，向反应液中加入水并过滤收集所得晶体。该晶体依次用异丙醇和乙醚洗涤，得到428mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400 MHz，DMSO-D₆)δ4.03(3H，s)，7.27(1H，dt，J＝2.4，8.0Hz)，7.37(1H，s)，7.60(1H，dt，J＝6.4，8.0Hz)，7.69(1H，ddd，J＝1.2，2.4，6.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，8.24(1H，s)。

制备实施例II-9-a

(5-溴-3-氟-3-甲基苯基)-(3-氟苯基)甲醇

0℃，氮气气氛下，将74.1ml1.57M正丁基锂在己烷中的溶液加入到16.3ml N，N-二异丙胺在400ml四氢呋喃中的溶液中，并将混合液在相同温度下搅拌30分钟。冷却至-78℃后，滴加20.0g 5-溴-2-氟甲苯在40ml四氢呋喃中的溶液。在相同温度下搅拌1小时后，滴加11.2ml 3-氟苯甲醛并将混合液在相同温度下搅拌3小时。反应液用1N盐酸中和并用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)，得到20.6g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.23(3H，s)，2.34(1H，d，J＝4.0Hz)，6.06(1H，d，J＝4.0Hz)，6.98(1H，dt，J＝2.4，8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，d，J＝6.0Hz)，7.31(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)。

制备实施例II-9-b

5-溴-3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑

室温下，向20.0g(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-(3-氟苯基)甲醇在200ml甲苯中的溶液中加入16.7g活化的二氧化锰。80℃搅拌2小时后，用硅藻土滤除二氧化锰。蒸馏除去溶剂后，室温下，向残余物在100ml乙醇中的溶液中加入15.5ml一水合肼，并将混合液加热回流1天。蒸馏反应液并用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。将残余物在20ml吡啶中的溶液在封闭管中于200℃搅拌1小时。冷却后，蒸馏反应液，将残余物溶于乙酸乙酯和5N盐酸中，将水层用乙酸乙酯萃取。收集的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得晶体用乙酸乙酯洗涤，得到11.3g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ2.58(3H，s)，7.15(1H，ddd，J＝0.8，2.4，8.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.53(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.61(1H，ddd，J＝1.6，2.4，6.0Hz)，7.72(1H，ddd，J＝0.8，1.6，8.0Hz)，8.31(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)。

制备实施例II-9-c

5-溴-3-(3-氟苯基)-7-甲基-1-三苯甲基-1H-吲唑

室温下，向2.56g 5-溴-3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑在30ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.50g氢化钠，并将混合液在相同温度下搅拌15分钟。相同温度下，加入2.34g氯代三苯基甲烷并将混合液在相同温度下搅拌一天。向反应液中加入水并将混合液用乙酸乙酯稀释。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，所得晶体用乙醚洗涤，得到1.94g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(3H，s)，7.01(1H，ddd，J＝0.8，2.4，8.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.10-7.32(15H，m)，7.37(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.41(1H，ddd，J＝1.6，2，4，6.0Hz)，7.54(1H，ddd，J＝0.8，1.6，8.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)。

制备实施例II-9-d

3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-甲腈

室温下，向1.5g 5-溴-3-(3-氟苯基)-7-甲基-1-三苯甲基-1H-吲唑在15ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.64g氰化锌和0.32g四(三苯基膦)钯(O)，并将混合液在100℃搅拌一天。相同温度下，加入0.32g四(三苯基膦)钯(O)，并将混合液在130℃搅拌1天。反应液用乙酸乙酯稀释，有机层依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10到1∶1)，所得晶体用乙醚洗涤，得到431mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ2.57(3H，s)，7.26(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.53(1H，s)，7.56(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.79(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，8.55(1H，s)。

制备实施例II-9-e

3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸

向430mg 3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-甲腈中依次加入6.0ml冰醋酸、2.0ml水和2.0ml浓硫酸，随后在100℃搅拌1天。静置冷却后，反应液用20ml水稀释，并过滤收集形成的晶体。该晶体依次用水和乙醚洗涤，得到360mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ2.58(3H，s)，7.27(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.61(1H，q，J＝8.0Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.76(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz)，8.46(1H，s)。

制备实施例II-10-a

(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-萘-2-基-甲醇

-78℃，氮气气氛下，将2.38ml 2.66M正丁基锂在己烷中的溶液加入到0.64g N，N-二异丙胺在9ml四氢呋喃中的溶液中。在相同温度下搅拌1小时后，滴加1.18g制备实施例II-1-a中得到的1-溴-4-氟-2-甲氧基-苯。在相同温度下搅拌1小时20分钟后，滴加0.99g 2-萘甲醛在4ml四氢呋喃中的溶液。在相同温度下搅拌1小时20分钟后，冰冷却下加入水并将混合液用乙醚萃取2次。萃取液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离，得到1.72g标题化合物，为浅黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.46(3H，s)，3.68(1H，d，J＝10.8Hz)，6.35(1H，d，J＝10.8Hz)，6.88(1H，t，J＝8.8Hz)，7.42-7.53(4H，m)，7.80-7.85(4H，m)。

制备实施例II-10-b

(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-萘-2-基-甲酮

向1.72g(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-萘-2-基-甲醇在34.4ml二氯甲烷中的溶液中加入5.16g活化的二氧化锰后，在室温下搅拌17小时。然后，用硅藻土滤除二氧化锰。蒸馏除去溶剂，得到1.63g标题化合物，为黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.80(3H，s)，6.91(1H，dd，J＝8.0，8.8Hz)，7.51-7.55(1H，m)，7.59-7.68(2H，m)，7.87-7.93(3H，m)，8.02(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.20(1H，bs)。

制备实施例II-10-c

5-溴-4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑

将1-63g(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-萘-2-基-甲酮溶于15ml吡啶中，加入2.2ml一水合肼后，在100℃搅拌6小时。向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取2次。有机层依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得晶体用己烷洗涤一次并真空干燥，得到0.923g标题化合物，为褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ 3.39(3H，s)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.58(3H，m)，7.91-8.03(4H，m)，8.40(1H，bs)。

ESI-MS：m/z＝351，353(M-H)^-

制备实施例II-10-d

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸

-78℃，氮气气氛下，将2.94ml 2.66M正丁基锂在己烷中的溶液加入到0.923g 5-溴-4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑在26ml四氢呋喃中的溶液中。在相同温度下搅拌1小时15分钟后，在相同温度下向反应液中通入二氧化碳气体10分钟。在相同温度下进一步搅拌15分钟后，将混合液在室温下搅拌20分钟。加入饱和氯化铵水溶液，并将混合液用乙酸乙酯萃取2次。有机层用盐水洗涤一次，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得晶体用己烷∶乙醚的1∶1溶剂洗涤一次，真空干燥，得到0.586g标题化合物，为棕色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.48(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51-7.55(2H，m)，7.88-8.02(5H，m)，8.39(1H，bs)。

ESI-MS：m/z＝317(M-H)^-

制备实施例II-11-a

3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯甲醛

-78℃，氮气气氛下，将18.7ml 2.66M正丁基锂在己烷中的溶液加入到5g N，N-二异丙胺在89ml四氢呋喃中的溶液中。在相同温度下搅拌1小时10分钟后，滴加9.27g制备实施例II-1-a中得到的1-溴-4-氟-2-甲氧基-苯。在相同温度下搅拌1.5小时，滴加5.52ml N-甲酰基哌啶。在相同温度下搅拌25分钟后，在相同温度下加入9ml乙酸，在室温下加入水，并将混合液用乙醚萃取3次。萃取液依次用0.2N盐酸、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离，得到5.65g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.97(3H，s)，6.90(1H，dd，J＝9.0，9.6Hz)，7.76(1H，dd，J＝5.6，9.0Hz)，10.35(1H，s)。

制备实施例II-11-b

苯并[b]呋喃-2-基-(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇

-78℃，氮气气氛下，将3.56ml 2.66M正丁基锂在己烷中的溶液加入到1.12g 2，3-苯并呋喃在10ml四氢呋喃中的溶液中。在相同温度下搅拌10分钟后，将混合液在在冰冷却下搅拌15分钟，然后在-78℃搅拌8分钟。然后，在相同温度下滴加2g 3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯甲醛在3.5ml四氢呋喃中的溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，在相同温度下加入饱和氯化铵水溶液。在室温下加入水，并将混合液用乙醚萃取2次。有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离，得到2g标题化合物，为黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.74-3.78(4H，m)，6.28(1H，d，J＝10.4Hz)，6.647-6.652(1H，m)，6.86(1H，t，J＝9.2Hz)，7.18-7.26(2H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.51-7.54(2H，m)。

制备实施例II-11-c

苯并[b]呋喃-2-基-(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将2g苯并[b]呋喃-2-基-(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇按照制备实施例II-10-b的步骤反应，得到共1.93g标题化合物，为黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.86(3H，s)，6.90(1H，dd，J＝8.0，8.8Hz)，7.29-7.33(1H，m)，7.37(1H，bs)，7.48-7.53(1H，m)，7.58-7.61(1H，m)，7.64-7.69(2H，m)。

制备实施例II-11-d

3-苯并[b]呋喃-2-基-5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑

将1.93g苯并[b]呋喃-2-基-(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮按照制备实施例II-10-c的步骤反应，得到共1.38g标题化合物，为褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.86(3H，s)，7.25-7.37(3H，m)，7.53(1H，d，J＝1.2Hz)，7.57-7.61(2H，m)，7.69-7.71(1H，m)。

ESI-MS：m/z＝341，343(M-H)^-

制备实施例II-11-e

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸

将0.69g 3-苯并[b]呋喃-2-基-5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑按照制备实施例II-10-d的步骤反应，得到共0.2g标题化合物，为褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.48(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51-7.55(2H，m)，7.88-8.02(5H，m)，8.39(1H，bs)。

ESI-MS：m/z＝307(M-H)。

制备实施例II-12-a

苯并[b]噻吩-2-基-(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇

将2g制备实施例II-11-a中得到的3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯甲醛和苯并[b]噻吩，按照制备实施例II-11-b的步骤反应，得到共2.14g标题化合物，为橙色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.66(3H，s)，4.05(1H，d，J＝11.2Hz)，6.38(1H，d，J＝11.2Hz)，6.88(1H，t，J＝9.2Hz)，6.97-6.98(1H，m)，7.26-7.33(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.0，8.8Hz)，7.64-7.66(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)。

制备实施例II-12-b

苯并[b]噻吩-2-基-(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮

将2.14g苯并[b]噻吩-2-基-(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇，按照制备实施例II-10-b的步骤反应，得到共2.04g标题化合物，为橙色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.85(3H，s)，6.91(1H，dd，J＝7.6，8.8Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.46-7.50(1H，m)，7.64-7.68(2H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.88-7.90(1H，m)。

制备实施例II-12-c

3-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑

将2.04g苯并[b]噻吩-2-基-(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-甲酮，按照制备实施例II-10-c的步骤反应，得到共1.42g标题化合物，为墨绿色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ 3.76(3H，s)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.39(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86-7.88(2H，m)，8.10(1H，bs)。

ESI-MS：m/z＝357，359(M-H)^-

制备实施例II-12-d

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸

将1.42g 3-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑，按照制备实施例II-10-d的步骤反应，得到共0.64g标题化合物，为墨绿色晶体。

¹H-NMR(400 MHz，CD₃OD)δ3.84(3H，s)，7.33-7.39(3H，m)，7.86-7.90(3H，m)，8.14(1H，bs)。

ESI-MS：m/z＝323(M-H)^-

制备实施例II-13-a

2，4-二氟-3-甲酰基-苄腈

氮气气氛下，将66ml 1.6M正丁基锂在己烷中的溶液加入到1.1gN，N-二异丙胺在100ml四氢呋喃中的冰冷溶液中，在相同温度下将混合液搅拌20分钟。冷却至-78℃，滴加13.9g 2，4-二氟苄腈在15ml四氢呋喃中的溶液。在相同温度下搅拌10分钟，滴加8.6ml二甲基甲酰胺，并将混合液在相同温度下搅拌15分钟。向反应液中加入20ml冰醋酸后，加入200ml水，并将混合液用乙醚萃取2次。有机层依次用0.2N盐酸和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得晶体粗产物在乙醚-正己烷中研制，得到8.61g标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.53(1H，t，J＝8.8Hz)，8.33(1H，ddd，J＝6.0，7.2，8.8Hz)，10.17(1H，s)。

制备实施例II-13-b

4-氟-1H-吲唑-5-甲腈

将共8.55g制备实施例II-13-a中得到的2，4-二氟-3-甲酰基-苄腈溶于40ml四氢呋喃和40ml甲醇中，加入5.1ml一水合肼后，在室温下搅拌3天，进一步在50℃搅拌3小时并在70℃搅拌3小时。向反应液中加入150ml冰水、300ml乙酸乙酯和100ml四氢呋喃，将不需要的物质过滤除去。有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9到1∶4)，得到509mg标题化合物，为亮黄色晶体。此外，不纯的部分再次用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4到1∶0)，得到1.80g标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.0，8.8Hz)，8.45(1H，s)，13.94(1H，s)。

制备实施例II-13-c

4-氟-1H-吲唑羧酸甲酯

向1.65g制备实施例II-13-b中得到的4-氟-1H-吲唑-5-甲腈中加入8ml冰乙酸、8ml水和16ml浓硫酸，将混合液在110℃搅拌4小时。静置冷却后，加入150ml冰水，过滤收集沉淀的羧酸。冰冷却下，向所得羧酸在12ml二甲基甲酰胺和40ml四氢呋喃中的溶液中加入过量的重氮甲烷在乙醚中的溶液，将混合液在相同温度下搅拌45分钟。蒸除溶剂，残余物溶于100ml乙酸乙酯中。将混合液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到1.98g标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.87(3H，s)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)，8.36(1H，s)，13.70(1H，s)。

制备实施例II-13-d

3-溴-4-氟-1H-5-吲唑羧酸甲酯

室温下，向2.2g制备实施例II-13-c中得到的4-氟-1H-5-吲唑羧酸甲酯在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.12g N-溴代琥珀酰亚胺，将混合液在相同温度下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入120ml乙酸乙酯。将混合液依次用半饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到3.0g标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.88(3H，s)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，14.00(1H，s)。

制备实施例II-13-e

3-溴-4-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯

冰冷却下，向2.99g制备实施例II-13-d中得到的3-溴-4-氟-1H-5-吲唑羧酸甲酯在30ml四氢呋喃中的溶液中加入526mg 60％氢化钠，将混合液搅拌25分钟。然后，加入3.21g三苯基甲基氯，将混合液在相同温度下搅拌15分钟，在室温下进一步搅拌45分钟。再次将反应液用冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合液用100ml乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(x2)和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，所得晶体从异丙醚中重结晶，得到1.73g标题化合物，为白色针状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.83(3H，s)，6.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.20(6H，m)，7.30-7.40(9H，m)，7.55(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)。

制备实施例II-13-f

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-5-吲唑羧酸甲酯

向515mg制备实施例II-13-e中得到的3-溴-4-氟-1-三苯甲基-1 H-吲唑-5-羧酸甲酯在7.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中依次加入267mg 2-苯并[b]噻吩硼酸、1ml 291g氟化钾的水溶液、30mg 2-(二叔丁基膦基)联苯和12mg乙酸钯，将混合液在55℃搅拌1小时。将反应液冰冷却，过滤收集沉淀的晶体。所得晶体溶于乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶液中，将混合液依次用水、半饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到504mg偶联粗产物。将共350mg偶联粗产物悬浮在4ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸和0.1ml三异丙基硅烷，将混合液在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液并用50ml乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9)纯化分离，得到154mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.91(3H，s)，7.3 8-7.45(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)，7.96-8.03(2H，m)，8.05(1H，s)，14.01(1H，s)。

制备实施例II-13-g

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-5-吲唑羧酸

向152mg制备实施例II-13-f中得到的3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-5-吲唑羧酸甲酯在2ml四氢呋喃和2ml甲醇混合液中的溶液中加入1ml 5N氢氧化钠水溶液。将混合液在55℃搅拌2.5小时。静置冷却后，加入5.5ml 1N盐酸，并将混合液用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物从四氢呋喃-乙酸乙酯中重结晶，得到104mg标题化合物，为浅红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.36-7.43(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，7.95-8.00(2H，m)，8.03(1H，s)，13.16(1H，s)。

制备实施例II-14-a

4-氟-3-萘-2-基-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将515mg制备实施例II-13-e中得到的3-溴-4-氟-1-三苯甲基-1 H-吲唑-5-羧酸甲酯和258mg n-萘硼酸，按照制备实施例II-13-f的步骤反应，得到495mg Suzuki偶联产物。将共3 50mg偶联产物按照制备实施例II-13-f的步骤脱保护，得到154mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.88(3H，s)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.62(2H，m)，7.89(1H，dd，J＝6.4，8.0Hz)，7.96-8.10(4H，m)8.39(1H，s)，13.94(1H，s)。

制备实施例II-14-b

4-氟-3-萘-2-基-1H-5-吲唑羧酸

将152mg制备实施例II-14-a中得到的4-氟-3-萘-2-基-1H-5-吲唑羧酸甲酯，按照制备实施例II-13-g的步骤反应，得到共63mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.61(2H，m)，7.88(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，7.96-8.08(4H，m)，8.39(1H，s)，13.08(1H，s)，1 3.88(1H，s)。

制备实施例II-15-a

3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑羧酸甲酯

将308mg制备实施例II-13-e中得到的3-溴-4-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯和145mg 2-苯并[b]呋喃硼酸，按照制备实施例II-13-f的步骤反应，得到共123mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400 MHz，DMSO-D₆)δ3.91(3H，s)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6，8.4Hz)，7.51(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)，14.15(1H，s)。

制备实施例II-15-b

3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑羧酸

将121mg制备实施例II-15-a中得到的3-苯并[b]呋喃-2-基-1H-5-吲唑羧酸甲酯按照制备实施例II-13-f的步骤反应，得到共115mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6，8.0Hz)，7.50(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)，13.18(1H，s)，14.09(1H，s)。

制备实施例II-16-a

苯并[b]噻吩-2-基-(5-溴-2，4-二氟苯基)甲酮

将17.7g制备实施例II-5-a中得到的1，5-二溴-2，4-二氟苯作为原料按照制备实施例II-5-b的步骤与正丁基锂进行锂化反应，与N，N-二甲基甲酰胺进行甲酰化反应，得到10.7g 5-溴-2，4-二氟苯甲醛。该化合物与苯并噻吩按照制备实施例II-12-a的步骤反应得到一种醇，该醇按照制备实施例II-10-b的步骤被氧化，得到9.7g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.07(1H，t，J＝8.6Hz)，7.44(1H，t，J＝8.4Hz)，7.52(1H，t，J＝8.4Hz)，7.77(1 H，s)，8.65(1H，d，J＝6.6Hz)，13.50-13.60(1H，bs)。

制备实施例II-16-b

5-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2，4-二氟-苄腈

将2.98g苯并[b]噻吩-2-基-(5-溴-2，4-二氟苯基)甲酮按照制备实施例II-1-c的步骤反应，得到共1.46g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.16(1H，t，J＝8.8Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)。

制备实施例II-16-c

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-甲腈

将1.46g 5-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2，4-二氟-苄腈按照制备实施例II-10-c的步骤反应，得到共1.08g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.37-7.45(2H，m)，7.74(1H，d，J＝10.0Hz)，7.86-7.91(1H，m)，7.97-8.01(1H，m)，8.39(1H，s)，9.06(1 H，d，J＝6.0Hz)。

制备实施例II-16-d

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-羧酸

将共600mg制备实施例II-16-c中得到的3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-1-e的步骤水解，得到310mg标题化合物，为浅褐色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.36-7.43(2H，m)，7.50(1H，d，J＝10.9Hz)，7.97-8.02(2H，m)，8.16(1H，s)，8.73(1H，d，J＝6.9Hz)，13.15-13.30(1H，bs)，13.69(1H，s)。

制备实施例II-17-a

(5-溴-2，4-二氟苯基)萘-2-基-甲酮

将13.6g制备实施例II-5-a中得到的1，5-二溴-2，4-二氟苯作为原料按照制备实施例II-5-b的步骤与正丁基锂进行锂化反应。该化合物用2-萘甲醛处理得到一种醇，该醇按照制备实施例II-10-b的步骤被氧化，得到13.5g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51-7.59(2H，m)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93-7.96(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14-8.18(1H，m)，8.15(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.56(1H，d，J＝1.6Hz)，8.61(1H，d，J＝6.5Hz)，13.45-13.65(1H，bs)。

制备实施例II-17-b

2，4-二氟-5-(萘-2-羰基)-苄腈

将3.76g(5-溴-2，4-二氟苯基)萘-2-基-甲酮按照制备实施例II-11-c的步骤反应，得到共2.3g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.15(1H，t，J＝8.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.91-7.97(4H，m)，7.97(1H，t，J＝7.0Hz)，8.19(1H，s)。

制备实施例II-17-c

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-甲腈

共2.1g 2，4-二氟-5-(萘-2-羰基)-苄腈与一水合肼按照制备实施例II-10-c的步骤反应，从而制得1.6g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.53-7.61(2H，m)，7.72(1H，d，J＝9.6Hz)，7.93-7.98(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14-8.19(1H，m)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)，8.65(1H，s)，9.03(1H，d，J＝6.0Hz)，13.83-13.97(1H，bs)。

制备实施例II-17-d

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸

将共700mg制备实施例II-17-c中得到的6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-1-e的步骤反应，从而得到610mg标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.47(1H，d，J＝11.3Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.94-7.99(1H，m)，8.07(1H，d，J＝8.6Hz)，8.09-8.14(1H，m)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，8.50(1H，s)，8.67(1H，d，J＝7.2Hz)，13.05-13.25(1H，bs)，13.62(1H，s)。

制备实施例II-18-a

5-溴-3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑

将530mg制备实施例II-2-c中得到的5-溴-3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑溶于8.3ml二甲基甲酰胺中，冰冷却、搅拌下，加入99mg氢化钠(含量60％)。搅拌15分钟后，加入483mg三苯基甲基氯。在室温下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，将混合液用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)纯化分离，得到998mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.54(3H，s)，6.16(1 H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.08(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.40(16H，m)，7.64-7.69(1H，m)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)。

制备实施例II-18-b

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺

将共810mg制备实施例II-18-a中得到的5-溴-3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑溶于7.2ml甲苯中，加入194mg叔丁醇钠、0.29ml二苯酮亚胺、135mg 2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和74.5mg三(二亚苄基丙酮)二钯，将混合液在80℃氮气气氛下搅拌8小时。将反应液冷至室温并加入乙醚。混合液用硅藻土过滤并蒸馏滤液。所得残余物溶于7.2ml四氢呋喃中，加入0.36ml 2N盐酸后，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合液用乙醚萃取，所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化分离，得到426mg标题化合物，为红褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 3.46(3H，s)，6.11(1H，d，J＝8.8Hz)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.04(1H，m)，7.20-7.62(16H，m)，7.68-7.74(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)。

制备实施例II-19-a

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸

将1.25g制备实施例II-3-d中得到的4-氟-3-(3-氟-苯基)-1 H-吲唑-5-羧酸按照制备实施例II-18-a的步骤反应，从而得到1.29g标题化合物，为赭黄色无定形物质。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ6.34(1H，d，J＝9.2Hz)，7.08-7.16(1H，m)，7.16-7.37(16H，m)，7.38-7.67(3H，m)。

制备实施例II-19-b

{4-氟-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1 H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄酯

将共1.29g制备实施例II-19-a中得到的4-氟-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸溶于12.5ml甲苯中。室温搅拌下，加入0.38ml三乙胺和0.566ml二苯基磷酰基叠氮，混合液在室温下搅拌2小时并在120℃进一步搅拌1.5小时。向反应液中加入0.776ml苄醇后，在120℃进一步搅拌1.5小时。冷却至室温后，向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到652mg标题化合物，为赭黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.19(2H，s)，6.23(1H，d，J＝9.2Hz)，6.70-7.71(26H，m)。

制备实施例II-19-c

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将共652mg制备实施例II-19-b中得到的{4-氟-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-氨基甲酸苄酯溶于20ml甲醇中，加入652mg10％钯-碳，将混合液在室温常压下进行催化氢化反应。搅拌4小时后，用硅藻土过滤混合液并蒸馏滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到297mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.54(2H，brs)，6.09(1H，d，J＝8.8Hz)，6.56(1H，t，J＝8.8Hz)，6.96-7.40(17H，m)，7.51(1H，d，J＝10.4Hz)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)。

制备实施例II-20-a

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸

将352mg制备实施例II-5-f中得到的6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸按照制备实施例II-18-a的步骤反应，从而得到496mg标题化合物，为赭黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.13(1H，d，J＝12.8Hz)，6.96-7.78(19H，m)，8.73(1H，d，J＝10.4Hz)。

制备实施例II-20-b

{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-氨基甲酸苄酯

将496mg制备实施例II-20-a中得到的6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸按照制备实施例II-19-b的步骤反应，得到760mg粗纯化产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.24(2H，s)，6.09(1H，d，J＝12.0Hz)，6.80-6.86(1H，brs)，7.00-7.07(1H，m)，7.14-7.46(22H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.65-7.73(1H，m)。

制备实施例II-20-c

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将760mg制备实施例II-20-b中得到的{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-氨基甲酸苄酯按照制备实施例II-19-c的步骤反应，从而得到185mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.65(2H，brs)，6.06(1H，d，J＝12.0Hz)，6.97-7.05(1H，m)，7.16-7.44(17H，m)，7.54(1H，d，J＝6.0Hz)，7.63(1H，d，J＝7.2Hz)。

制备实施例II-21

4-溴-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将共1.04g 3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺溶于22.3ml二氯甲烷中，加入375mg碳酸氢钠。冰冷却下搅拌，滴加0.12ml溴在50ml二氯甲烷中的溶液，滴加时间为50分钟。冰冷却下搅拌2小时后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，混合液用乙醚萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到1.18g标题化合物，为白色泡沫。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.97(2H，brs)，6.31(1H，d，J＝8.8Hz)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02-7.09(1H，m)，7.18-7.43(18H，m)。

制备实施例II-22-a

5-溴-3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑

将5.05g制备实施例II-1-b中得到的(5-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基)-(3-氟-苯基)-甲酮按照制备实施例II-1-d的步骤反应，得到2.68g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 3.94(3H，s)，6.85(1H，s)，7.09-7.16(1H，m)，7.48(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.68-7.74(1H，m)，8.17(1H，s)。

制备实施例II-22-b

5-溴-3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑

将914mg制备实施例II-22-a中得到的5-溴-3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑按照制备实施例II-18-a的步骤反应，从而得到1.64g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.38(3H，s)，5.74(1H，s)，7.00-7.06(1H，m)，7.14-7.36(15H，m)，7.40(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.55(1H，d，J＝10.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，s)。

制备实施例II-22-c

3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将674mg制备实施例II-22-b中得到的5-溴-3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑按照制备实施例II-18-b的步骤反应，得到共526mg标题化合物，为赭黄色无定形粉末。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 3.37(3H，s)，3.77(2H，brs)，5.65(1H，s)，6.95-7.02(1H，m)，7.17-7.40(17H，m)，7.57(1H，d，J＝10.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)。

制备实施例II-23

3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

室温下，向2.0g制备实施例II-9-c中得到的5-溴-3-(3-氟苯基)-7-甲基-1-三苯甲基-1H-吲唑在20ml甲苯中的溶液中，加入0.73g二苯酮亚胺、95mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(O)、0.17g 2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和0.53g叔丁酸钠，将混合液加热回流一天。将混合液用水和乙酸乙酯稀释，有机层依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。将残余物溶于30ml四氢呋喃中，室温下加入10ml 5N盐酸后，将混合液在相同温度下搅拌30分钟。反应液用5N氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10到1∶3)纯化分离，所得晶体用乙醚洗涤，得到0.86g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.38(3H，s)，3.61(2H，brs)，6.45(1H，dd，J＝2.4，0.8Hz)，6.95(1H，dt，J＝0.8，8.0Hz)，7.12-7.31(16H，m)，7.32(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.43(1H，ddd，J＝1.2，2.4，10.4Hz)，7.55(1H，dt，J＝1.2，8.0Hz)。

制备实施例II-24-a

3-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-6-氟-1H-吲唑

将共5.7g制备实施例II-16-a中得到的苯并[b]噻吩-2-基-(5-溴-2，4-二氟苯基)甲酮与一水合肼按照制备实施例II-10-c的步骤反应，从而得到0.6g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.34-7.43(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，bd，J＝7.6Hz)，7.97(1H，bd，J＝7.6Hz)，8.28(1H，s)，8.65(1H，d，J＝6.6Hz)，13.50-13.60(1H，bs)。

制备实施例II-24-b

3-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑

将共269mg 3-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-6-氟-1H-吲唑按照制备实施例II-18-a的步骤反应，得到共350mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.12(1H，d，J＝9.6Hz)，7.18-7.38(15H，m)，7.73-7.84(5H，m)，8.27(1H，d，J＝6.4Hz)。

制备实施例II-24-c

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将350mg 3-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴-6-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑按照制备实施例II-1-c的步骤反应，得到共280mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ5.88(1H，d，J＝12.4Hz)，7.12-7.42(17H，m)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，s)，7.86(1H，d，J＝6.8Hz)，7.93(1H，d，J＝6.8Hz)。

制备实施例II-25-a

5-溴-6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑

将7.0g制备实施例II-17-a中得到的(5-溴-2，4-二氟苯基)萘-2-基-甲酮按照制备实施例II-10-c的步骤与一水合肼反应，从而得到1.5g标题化合物，为无色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.51-7.59(2H，m)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93-7.96(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14-8.18(1H，m)，8.15(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.56(1H，d，J＝1.6Hz)，8.61(1H，d，J＝6.5Hz)，13.45-13.65(1H，bs)。

制备实施例II-25-b

5-溴-6-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1 H-吲唑

将811mg 5-溴-6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑按照制备实施例II-18-a的步骤反应，得到共1.22g标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.17(1H，d，J＝10.0Hz)，7.21-7.35(15H，m)，7.45-7.54(2H，m)，7.81-7.97(4H，m)，8.26-8.31(2H，m)。

制备实施例II-25-c

6-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将1.22g 5-溴-6-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑按照制备实施例II-1-c的步骤反应，得到共970mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ5.94(1H，d，J＝12.0Hz)，7.20-7.40(15H，m)，7.47-7.59(3H，m)，7.86-8.00(4H，m)，8.31(1H，s)。

制备实施例II-26

C-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-甲基胺

将共71mg氢化铝锂悬浮于4.7ml四氢呋喃中，冰冷却下加入249mg氯化铝，将混合液搅拌10分钟。向反应液中加入50mg制备实施例II-1-d中得到的3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈，随后在室温下搅拌3小时。将反应液用冰冷却后，加入27％氨水，并将混合液用硅藻土过滤。蒸馏滤液，残余物用硅胶柱色谱(NH硅胶)(乙酸乙酯)纯化分离，得到108mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.02(3H，s)，4.25(2H，s)，7.10-7.19(2H，m)，7.54(1H，td，8.0，6.0Hz)，7.63-7.69(1H，m)，7.78(1H，d，8.0Hz)。

制备实施例II-27-a

4-氟-3-(3-氟-苯甲酰基)-2-甲氧基-苄腈

将2.07g制备实施例II-2-b中得到的(3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯基)-(3-氟苯基)-甲酮按照制备实施例II-1-c的步骤反应，共得到399mg标题化合物，为浅黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.00(3H，s)，7.01(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.76(5H，m)。

制备实施例II-27-b

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈

将399mg制备实施例II-27-a中得到的4-氟-3-(3-氟-苯甲酰基)-2-甲氧基-苄腈按照制备实施例II-1-d的步骤反应，共得到364mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.94(3H，s)，7.13-7.29(2H，m)，7.47(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.67-7.72(1H，m)。

制备实施例II-27-c

C-{3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1 H-吲唑-5-基}-甲基胺

将50mg制备实施例II-27-b中得到的3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-26的步骤反应，共得到25.8mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.92(5H，s)，7.10-7.18(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44-7.80(3H，m).7.47(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.67-7.72(1H，m)。

制备实施例II-28

C-{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-甲基胺

将100mg制备实施例II-5-e中得到的6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-26的步骤反应，共得到120mg标题化合物，为赭黄色粗制晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.34(2H，s)，7.08-7.24(1H，m)，7.42(1H，d，J＝10.6Hz)，7.56(1H，td，J＝8.0，6.0Hz)，7.67-7.74(1H，m)，7.80-7.85(1H，m)，8.26(1H，d，J＝7.2Hz)。

制备实施例II-29

C-(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基)-甲基胺

将300mg制备实施例II-16-c中得到的3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-26的步骤反应，共得到394mg标题化合物，为黄色粗制晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ4.23(2H，s)，7.37-7.46(2H，m)，7.53(1H，d，J＝10.4Hz)，7.89(1H，d，J＝7.2 Hz)，8.00(1H，d，J＝7.2Hz)，8.23(1H，s)，8.62(1 H，d，J＝7.2Hz)。

制备实施例II-30

C-(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基)-甲基胺

将300mg制备实施例II-17-c中得到的6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-26的步骤反应，共得到495mg标题化合物。

¹H-NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ4.23(2H，s)，7.51(1H，d，J＝10.0Hz)，7.52-7.64(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14-8.21(2H，m)，8.62(1H，d，J＝7.2Hz)，8.65(1H，s)。

制备实施例II-31-a

(6-溴-2，3-二氟苯基)三甲基硅烷

0℃，氮气气氛下，将66.0ml 1.57M正丁基锂在己烷中的溶液加入到18.2ml N，N-二异丙胺在200ml四氢呋喃中的溶液中，并将混合液在相同温度下搅拌10分钟。冷却至-78℃后，滴加20.0g 1-溴-3，4-二氟苯在100ml四氢呋喃中的溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，滴加32.9ml氯代三甲基硅烷。将温度逐渐升至室温并将混合液搅拌1天。反应液用水和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。粗产物用硅胶柱色谱纯化分离(正己烷)，得到20.3g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.47(9H，s)，6.99(1H，dt，J＝9.6，8.8Hz)，7.27(1H，ddd，J＝2.0，4.0，8.8Hz)。

制备实施例II-31-b

(5-溴-2，3-二氟苯基)-(3-氟苯基)甲酮

将共5.0g(6-溴-2，3-二氟苯基)三甲基硅烷与3-氟-苯甲醛按照制备实施例II-2-a的步骤反应。将所得粗产物溶于50ml二甲基甲酰胺和5ml水中，室温下加入氟化铯并将混合液在相同温度下搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯稀释，有机层依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。所得粗产物按照制备实施例II-8-b的步骤被氧化，得到4.52g标题化合物，为无色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(1H，ddt，J＝1.2，2.4，8.0Hz)，7.43(1H，td，J＝2.4，5.2Hz)，7.48(1H，dt，J＝5.2，8.0Hz)，7.50-7.58(4H，m)。

制备实施例II-31-c

3，4-二氟-5-(3-氟苯甲酰基)苄腈

将4.5g(5-溴-2，3-二氟苯基)-(3-氟苯基)甲酮按照制备实施例II-9-d的步骤反应，共得到3.5g标题化合物，为浅黄色油状物。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.38(1H，ddd，J＝1.2，2.4，8.0Hz)，7.47-7.55(3H，m)，7.63-7.71(2H，m)。

制备实施例II-31-d

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-甲腈

将3.5g 3，4-二氟-5-(3-氟苯甲酰基)苄腈按照制备实施例II-1-d的步骤反应，共得到3.2g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.20(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.2，10.4Hz)，7.56(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.69(1H，td，J＝2.0，10.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，8.33(1H，d，J＝1.2Hz)。

制备实施例II-31-e

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸

将3.2g 7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-1-e的步骤反应，共得到共2.1g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ 7.31(1H，ddd，J＝1.2，2.4，8.0Hz)，7.62(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.2，11.6Hz)，7.72(1 H，ddd，J＝1.2，2.4，10.0Hz)，7.8 1(1H，dt，J＝1.2，8.0Hz)，8.44(1H，d，J＝1.2Hz)。

制备实施例II-32-a

(5-溴-2，3-二氟苯基)萘-2-基-甲酮

将5.0g(6-溴-2，3-二氟苯基)三甲基硅烷按照制备实施例II-31-a的步骤反应，得到共5.5g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(1H，td，J＝2.0，8.8Hz)，7.52-7.59(2H，m)，7.64(1H，dt，J＝1.2，8.0Hz)，7.88-7.98(4H，m)，8.23(1H，s)。

制备实施例II-32-b

3，4-二氟-5-(萘-2-羰基)苄腈

将5.5g(5-溴-2，3-二氟苯基)萘-2-基-甲酮按照制备实施例II-9-d的步骤反应，得到共2.94g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.58(1H，dt，J＝1.2，8.0Hz)，7.64-7.72(3H，m)，7.90-7.96(4H，m)，8.19(1H，s)。

制备实施例II-32-c

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-甲腈

将2.94g 3，4-二氟-5-(萘-2-羰基)苄腈按照制备实施例II-1-d的步骤反应，得到共2.60g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.48-7.56(3H，m)，7.88-7.93(1H，m)，7.98-8.11(3H，m)，8.44(1H，s)，8.47(1H，d，J＝0.8Hz)。

制备实施例II-32-d

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸

向7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-甲腈中加入5.0ml冰乙酸、5.0ml水和10.0ml浓硫酸，将混合液在120℃搅拌一天。静置冷却后，向反应液中加入20ml水，并过滤收集形成的晶体。该晶体依次用水和乙醚洗涤，得到1.0g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.55-7.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝0.8，11.2Hz)，7.96-7.99(1H，m)，8.08-8.14(3H，m)，8.51(1H，s)，8.59(1H，d，J＝0.8Hz)。

制备实施例II-33-a

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸

向149mg制备实施例II-13-f中得到的偶联产物(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸甲酯)在4ml四氢呋喃和1ml甲醇混合溶剂中的溶液中加入0.5ml 5N氢氧化钠水溶液，并将混合液在50℃搅拌2小时。向反应液中加入3ml 1N盐酸并用20ml乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到145mg标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ6.29(1H，dd J＝1.2，8.8Hz)，7.14-7.23(6H，m)，7.27-7.42(11H，m)，7.55(1H，t，J＝8.8Hz)，7.91-7.97(2H，m)，8.02(1H，s)，13.19(1H，s)。

制备实施例II-33-b

{3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄酯

将143mg制备实施例II-33-a中得到的3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸按照制备实施例II-19-b的步骤反应，得到共73mg标题化合物，为无色粘性油状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ5.14(2H，s)，6.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.45(23H，m)，7.89-7.99(3H，m)，9.43(1H，s)。

制备实施例II-33-c

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1 H-吲唑-5-基-胺

将68mg制备实施例II-33-b中得到的{3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄酯按照制备实施例II-19-c的步骤反应，得到共52mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ5.00(2H，s)，6.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.69(1H，t，J＝8.8Hz)，7.10-7.40(17H，m)，7.83-7.93(3H，m)。

制备实施例II-34-a

4-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸

将139mg制备实施例II-14-a中得到的偶联产物(4-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸甲酯)按照制备实施例II-33-a的步骤反应，得到共127mg标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ6.34(1H，dd，J＝0.8，8.8Hz)，7.18-7.40(16H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93-8.08(3H，m)，8.30(1H，s)，13.09(1H，s)。

制备实施例II-34-b

{4-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄酯

将125mg制备实施例II-34-a中得到的4-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸按照制备实施例II-19-b的步骤反应，得到共54mg标题化合物，为无色粘性油状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ5.11(2H，s)，6.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.45(21H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92-8.00(3H，m)，8.26(1H，s)，9.35(1H，s)。

制备实施例II-34-c

4-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将54mg制备实施例II-34-b中得到的{4-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1 H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄酯按照制备实施例II-19-c的步骤反应，得到共41mg标题化合物，为浅红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ4.92(2H，s)，6.07(1H，d，J＝8.8Hz)，6.70(1H，t，J＝8.8Hz)，7.20-7.40(15H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91-7.98(3H，m)8.28(1H，s)。

制备实施例II-35-a

1-溴-4-氟-2-丙氧基-苯

将共5g 2-溴-5-氟-苯酚溶于66ml N，N-二甲基甲酰胺中。冰冷却下，加入5.42g碳酸钾和3.07ml碘代丙烷。将混合液在室温下搅拌10小时。向反应液中加入水后用乙醚萃取。所得有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到8.29g标题化合物，为黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80-1.93(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.0Hz)，6.54(1H，td，J＝8.8，2.4Hz)，6.61(1H，dd，J＝10.8，2.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.8，6.0Hz)。

制备实施例II-35-b

苯并[b]呋喃-2-基-(3-溴-6-氟-2-丙氧基-苯基)-甲醇

将3g 1-溴-4-氟-2-丙氧基-苯按照制备实施例II-2-a的步骤反应，得到共5.59g标题化合物，为浅黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80-1.93(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.4Hz)，6.29(1H，d，J＝9.2Hz)，6.84(1H，t，J＝9.2Hz)，7.16-7.76(6H，m)。

制备实施例II-35-c

苯并[b]呋喃-2-基-(3-溴-6-氟-2-丙氧基-苯基)-甲酮

将5.59g苯并[b]呋喃-2-基-(3-溴-6-氟-2-丙氧基-苯基)-甲醇按照制备实施例II-2-b的步骤反应，得到共1.46g标题化合物，为黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61-1.72(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.8Hz)，6.87(1H，t，J＝9.2Hz)，7.29-7.70(6H，m)。

制备实施例II-35-d

3-苯并[b]呋喃-2-基-5-溴-4-丙氧基-1H-吲唑

将1.46g苯并[b]呋喃-2-基(3-溴-6-氟-2-丙氧基-苯基)-甲酮按照制备实施例II-10-c的步骤反应，得到共801mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.78(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.4Hz)，7.28(1H，t，J＝7.2Hz)，7.33-7.38(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)。

制备实施例II-35-e

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-丙氧基-1H-吲唑-5-羧酸

将326mg 3-苯并[b]呋喃-2-基-5-溴-4-丙氧基-1H-吲唑按照制备实施例II-10-d的步骤反应，得到共45mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.70-1.81(2H，m)，3.95(2H，t，J＝7.2Hz)，7.27(1H，t，J＝7.6Hz)，7.32-7.38(2H，m)，7.53(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)。

制备实施例II-36-a

7-氟-3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸

将1.0g制备实施例II-31-e中得到的7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸按照制备实施例II-9-c的步骤反应，得到共1.4g标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.10-7.13(5H，m)，7.25-7.35(11H，m)，7.45(1H，d，J＝12.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，dt，J＝6.4，8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44(1H，d，J＝1.2Hz)。

制备实施例II-36-b

7-氟-3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

室温下向1.0g 7-氟-3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸在20ml甲苯中的溶液中加入0.40ml三乙胺和0.46ml二苯基磷酰基叠氮，将混合液在相同温度下搅拌2小时并在120℃搅拌1.5小时。向反应液中加入1.0ml苄醇后，在120℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥后并蒸除溶剂。室温下，向所得粗产物在20ml甲醇和10ml四氢呋喃混合溶剂中的溶液中加入1.0g 10％钯-碳，并将混合液在相同温度、常压下进行催化氢化反应。搅拌4小时后，反应液用硅藻土过滤，蒸馏滤液，残余物用硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到540mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ5.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.33(1H，dd，J＝1.6，14.0Hz)，6.95(1H，d，J＝1.6Hz)，7.08-7.41(16H，m)，7.42(1H，ddd，J＝1.2，1.6，10.0Hz)，7.49(1H，dt，J＝6.0，10.0Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)。

制备实施例II-37-a

7-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸

将500mg制备实施例II-32-d中得到的7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸按照制备实施例II-9-c的步骤反应，得到共840mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ7.14-7.36(15H，m)，7.46(1H，dd，J＝1.2，12.4Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.92-7.96(1H，m)，8.03(1H，d，J＝1.2，8.8Hz)，8.06-8.09(1H，m)，8.41(1H，s)，8.56(1H，d，J＝1.2Hz)。

制备实施例II-37-b

7-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺

将870mg 7-氟-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸按照制备实施例II-36-b的步骤反应，得到共320mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ 5.18(2H，d，J＝8.4Hz)，6.36(1H，dd，J＝1.6，9.6Hz)，7.11(1H，d，J＝1.6Hz)，7.22-7.33(15H，m)，7.50(1H，dt，J＝1.2，6.8Hz)，7.54(1H，dt，J＝1.2，6.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.2，8.8Hz)，7.88-7.97(3H，m)，8.27(1H，s)。

制备实施例II-38-a

(4-甲氧基-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-氨基甲酸苄酯

将493mg制备实施例II-10-d中得到的4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸溶于10ml二甲基甲酰胺中。冰冷却及搅拌下，加入136mg氢化钠(含量60％)。搅拌15分钟后，加入454mg三苯基甲基氯。在室温下搅拌2小时后，将反应液用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化分离，得到728mg三苯甲基衍生物，为赭黄色无定形物质。将所得化合物溶于10ml甲苯中，室温及搅拌下，加入0.27ml三乙胺和0.28ml二苯基磷酰基叠氮。将混合液在室温下搅拌2小时，在120℃进一步搅拌1.5小时。向反应液中加入0.56ml苄醇，然后在120℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，加入水并将混合液用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)纯化分离，得到共466mg标题化合物，为赭黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.38(3H，s)，5.20(2H，s)，6.29(1H，d，J＝9.6Hz)，7.17-7.49(23H，m)，7.84-7.90(3H，m)，8.02(1H，d，J＝7.2 Hz)，8.44(1H，s)。

制备实施例II-38-b

4-甲氧基-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将466mg制备实施例II-38-a中得到的(4-甲氧基-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-氨基甲酸苄酯溶于20ml乙酸乙酯和甲醇(1∶1)的混合溶剂中。加入300mg 10％钯-碳，并将混合液在室温常压下进行催化氢化反应。将反应液用硅藻土过滤，除去溶剂，得到252mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.37(3H，s)，6.21(1H，d，J＝8.8 Hz)，6.81(1H，d，J＝9.2Hz)，7.06(1H，t，J＝7.6Hz)，7.18-7.61(17H，m)，7.97-8.01(3H，m)，8.46(1H，s)。

制备实施例II-39-a

(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1-三苯甲基-1 H-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯

将548mg制备实施例II-12-d中得到的3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸溶于10ml二甲基甲酰胺中。冰冷却及搅拌下，加入149mg氢化钠(含量60％)，搅拌15分钟。然后，加入495mg三苯基甲基氯，并将混合液在室温下搅拌2小时。然后，加入饱和氯化铵水溶液并将混合液用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化分离，得到854mg三苯甲基衍生物，为赭黄色无定形物质。将所得化合物溶于10ml甲苯中，加入0.32ml三乙胺和0.36ml二苯基磷酰基叠氮。随后在室温下搅拌2小时，在120℃搅拌1.5小时。接着，加入0.78ml苄醇后，在120℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，加入水并将混合液用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)纯化分离，得到共939mg标题化合物，为赭黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.70(3H，s)，5.20(2H，s)，6.23(1H，d，J＝9.2Hz)，7.21-7.39(23H，m)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，s)。

制备实施例II-39-b

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将共939mg制备实施例II-39-a中得到的(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)-氨基甲酸苄酯溶于20ml乙酸乙酯和甲醇(2∶1)的混合溶剂中。加入300mg 20％氢氧化钯-碳，并将混合液在室温常压下进行催化氢化反应。将反应液用硅藻土过滤，除去溶剂，得到458mg标题化合物。

¹H-NMR(400 MHz，DMSO-D₆)δ3.63(3H，s)，6.02(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，t，J＝7.2Hz)，7.10-7.36(16H，m)，7.87(2H，t，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)。

制备实施例II-40

C-(7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)甲基胺

将280mg制备实施例II-32-c中得到的7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-26的步骤反应，得到共260mg标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ3.86(2H，s)，7.28(1H，d，J＝12.0Hz)，7.50-7.60(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.54(1H，s)。

制备实施例II-41-a

5-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛

将8.4g制备实施例II-1-a中得到的1-溴-4-氟-2-甲氧基-苯溶于200ml二氯甲烷中。0℃氮气气氛下，加入21ml四氯化钛和5.6ml二氯甲基甲醚，随后在室温下搅拌4.5小时。然后，将反应液慢慢倒入到冰水中，用乙醚萃取2次。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水各洗涤一次，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到共9.44g标题化合物，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.97(3H，s)，6.67(1H，d，J＝12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝7.6Hz)，10.15(1H，s)。

制备实施例II-41-b

4-氟-5-甲酰基-2-甲氧基-苄腈

将5.33g 5-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛溶于73ml 1-甲基2-吡咯烷酮中，在180℃、搅拌下，加入2.46g氰化铜并搅拌5.5小时。冷却至室温后，向反应液中加入水。混合液用乙酸乙酯萃取并用硅藻土过滤。然后，所得有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化分离，得到共0.983g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.03(3H，s)，6.76(1H，d，J＝12.0Hz)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz)，10.17(1H，s)。

制备实施例II-41-c

6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈

将0.983g 4-氟-5-甲酰基-2-甲氧基-苄腈按照制备实施例II-1-d的步骤反应，得到共0.915g标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400 MHz，CD₃OD)δ3.99(3H，s)，7.10(1H，s)，8.06(1H，s)，8.15(1H，s)。

制备实施例II-41-d

3-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈

将0.915g 6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-13-d的步骤反应，得到共1.2g标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.00(3H，s)，7.10(1H，s)，7.97(1H，s)。

制备实施例II-41-e

3-溴-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈

将1.2g 3-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-9-c的步骤反应，得到共2.41g标题化合物，为褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.36(3H，s)，5.60(1H，s)，7.14-7.17(5H，m)，7.24-7.32(10H，m)，7.81(1H，s)。

制备实施例II-41-f

6-甲氧基-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈

将600mg 3-溴-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和260mg 2-萘硼酸按照制备实施例II-13-f的步骤反应，得到共249g标题化合物(Suzuki偶联产物)，为白色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.39(3H，s)，5.73(1H，s)，7.14-7.33(16H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.84-7.95(3H，m)，8.28(1H，s)，8.38(1H，s)。

制备实施例II-41-g

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸

将249mg 6-甲氧基-3-萘-2-基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-1-e的步骤反应，得到共104.3mg标题化合物，为褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.02(3H，s)，7.15(1H，s)，7.53-7.58(2H，m)，7.91-7.94(1H，m)，8.00-8.06(3H，m)，8.41(1H，s)，8.66(1H，s)。

ESI-MS：m/z＝319(M+H)⁺

制备实施例II-42-a

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈

将600mg制备实施例II-41-e中得到的3-溴-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈和269mg 2-苯并[b]噻吩硼酸按照制备实施例II-13-f的步骤反应，得到共292.5mg标题化合物(Suzuki偶联产物)，为白色晶体。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 3.37(3H，s)，5.69(1H，s)，7.14-7.89(20H，m)，8.34(1H，s)。

制备实施例II-42-b

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-羧酸

将292.5mg 3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈按照制备实施例II-1-e的步骤反应，得到共133.6mg标题化合物，为褐色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.00(3H，s)，7.12(1H，s)，7.34-7.40(2H，m)，7.88-7.92(2H，m)，7.95(1H，s)，8.69(1H，s)。

ESI-MS：m/z＝325(M+H)⁺

制备实施例II-43-a

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸

将152mg制备实施例II-15-a中偶联反应得到的3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸甲酯按照制备实施例II-33-a的水解步骤反应，得到共146mg标题化合物，为亮黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ6.36(1H，dJ＝8.8Hz)，7.18-7.40(17H，m)，7.44(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝7.2，8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝7.6 Hz)，13.19(1H，s)。

制备实施例II-43-b

{3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄酯

将1 44mg制备实施例II-43-a中得到的3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-5-吲唑羧酸按照制备实施例II-19-b的步骤反应，得到共26mg标题化合物，为白色无定形粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ5.12(2H，s)，6.28(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16-7.44(24H，m)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，9.40(1H，s)。

制备实施例II-43-c

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺

将26mg制备实施例II-43-b中得到的{3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄酯按照制备实施例II-19-c的步骤反应，得到共24mg标题化合物，为浅黄色粘性油状物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ4.99(2H，s)，6.06(1H，d，J＝8.8Hz)，6.69(1H，t，J＝8.8Hz)，7.14-7.41(18H，m)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)。

下面将说明实施例中化合物的典型合成方法。

合成方法II-A

将制备实施例II中制备的每一种羧酸溶于二甲基甲酰胺中，并将其移液到各试管中。向每个试管中依次加入事先制备好的1.2当量的1M各种胺在二甲基甲酰胺中的溶液、1.2当量的1M 1-羟基苯并三唑一水合物在二甲基甲酰胺中的溶液、4当量的二异丙基乙胺和2当量的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(即WSC.HCl)。将混合液在室温下搅拌过夜。每一反应液用LC-MS(展开剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液∶含0.1％三氟乙酸的水溶液＝20∶80到80∶20，10分钟一个循环，流速：30ml/min，柱子：YMC Combiprep ODS-AM，20mmΦ×50mm(长))纯化分离，得到实施例中的化合物。

合成方法II-B

将制备实施例II中制备的每一种胺溶于二甲基甲酰胺中，并将其移液到各试管中。向每个试管中依次加入事先制备好的1.2当量的1M任一羧酸在二甲基甲酰胺中的溶液、1.2当量的1M 1-羟基苯并三唑一水合物在二甲基甲酰胺中的溶液、4当量的二异丙基乙胺和2当量的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(即WSC.HCl)。将混合液在室温下搅拌过夜。将反应液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液用氮气吹扫风干除去溶剂，残余物用三氟乙酸和二氯甲烷(1∶5)的混合溶液处理，将混合液在室温下搅拌过夜。反应液用氮气吹扫风干除去溶剂，将残余物溶于二甲基甲酰胺中。每一溶液在合成方法II-A的相同条件下用LC-MS纯化分离，从而得到实施例中的化合物。

合成方法II-C

将制备实施例II中制备的每一种胺溶于二甲基甲酰胺中，并将其移液到各试管中。向每个试管中依次加入事先制备好的1.2当量的1M任一羧酸在二甲基甲酰胺中的溶液、1.2当量的1M 1-羟基苯并三唑一水合物在二甲基甲酰胺中的溶液、4当量的二异丙基乙胺和2当量的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(即WSC.HCl)。将混合液在室温下搅拌过夜。每一混合液在合成方法II-A的相同条件下用LC-MS纯化分离，从而得到实施例中的化合物。

合成方法II-D

将制备实施例II中制备的每一种胺溶于二氯甲烷中，并移液到各试管中(每个1ml)。向每个试管中依次加入事先制备好的3当量的三乙胺和2当量的任一磺酰氯，将混合液在室温下搅拌过夜。反应液用0.2ml三氟乙酸处理，室温下搅拌过夜。反应液用氮气吹扫风干并将残余物溶于二甲基甲酰胺中。每一溶液在合成方法II-A的相同条件下用LC-MS纯化分离，得到实施例中的化合物。

合成过程II-E

将制备实施例II中制备的每一种胺溶于二氯甲烷中。每一溶液用0.2ml三氟乙酸处理，室温下搅拌过夜。反应液用氮气吹扫风干，并将残余物溶于二甲基甲酰胺中。每一溶液在合成方法II-A的相同条件下用LC-MS纯化分离，得到实施例中的化合物。

实施例II-1到II-152的化合物是将制备实施例II-1到II-17中制备的羧酸按照合成方法II-A合成的。

实施例II-1

3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 366 MH⁺

实施例II-2

3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 371 MH⁺

实施例II-3

3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例II-4

3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-3-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 377 MH⁺

实施例II-5

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 366 MH⁺

实施例II-6

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 371 MH⁺

实施例II-7

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例II-8

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-3-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 377 MH⁺

实施例II-9

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 326 MH⁺

实施例II-10

3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 326 MH⁺

实施例II-11

4-氟-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 314 MH⁺

实施例II-12

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 359 MH⁺

实施例II-13

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 345 MH⁺

实施例II-14

3-(3-氟-苯基)-6-羟基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 312 MH⁺

实施例II-15

3-(3-氟-苯基)-6-羟基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS (ESI)m/z 352 MH⁺

实施例II-16

3-(3-氟-苯基)-6-羟基-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 357 MH⁺

实施例II-17

3-(3-氟-苯基)-6-羟基-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-3-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 363 MH⁺

实施例II-18

3-(3-氟-苯基)-6-羟基-1H-吲唑-5-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 343 MH⁺

实施例II-19

3-(3-氟-苯基)-6-羟基-1H-吲唑-5-羧酸(1H-咪唑-4-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 352 MH⁺

实施例II-20

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 354 MH⁺

实施例II-21

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 359 MH⁺

实施例II-22

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-3-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 365 MH⁺

实施例II-23

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 345 MH⁺

实施例II-24

 6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(1H-咪唑-4-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 354 MH⁺

实施例II-25

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 314 MH⁺

实施例II-26

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸3-甲氧基-苄酰胺

MS(ESI)m/z 406 MH⁺

实施例II-27

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸3-甲氧基-苄酰胺

MS(ESI)m/z 394 MH⁺

实施例II-28

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸3-甲氧基-苄酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例II-29

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸3-甲氧基-苄酰胺

MS(ESI)m/z 394 MH⁺

实施例II-30

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 411 MH⁺

实施例II-31

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 395 MH⁺

实施例II-32

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 399 MH⁺

实施例II-33

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 380 MH⁺

实施例II-34

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 384 MH⁺

实施例II-35

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(四氢呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 358 MH⁺

实施例II-36

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 346 MH⁺

实施例II-37

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 342 MH⁺

实施例II-38

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基甲基-酰胺

MS(ESI)m/z 324 MH⁺

实施例II-39

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例II-40

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 348 MH⁺

实施例II-41

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸[(1 S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 341 MH⁺

实施例II-42

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 345 MH⁺

实施例II-43

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例II-44

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 394 MH⁺

实施例II-45

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻唑-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 381 MH⁺

实施例II-46

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻唑-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 385 MH⁺

实施例II-47

3-(3-氟-苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-羧酸[(3R)-2-氧代-四氢呋喃-3-基]-酰胺

MS(ESI)m/z 354 MH⁺

实施例II-48

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(3R)-2-氧代-四氢呋喃-3-基]酰胺

MS (ESI)m/z 358 MH⁺

实施例II-49

3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基酰胺

MS(ESI)m/z 326 MH⁺

实施例II-50

3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-甲硫基乙基)酰胺

MS(ESI)m/z 360 MH⁺

实施例II-51

3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例II-52

3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[四氢呋喃-(2S)-2-基-甲基]-酰胺

MS(ESI)m/z 370 MH⁺

实施例II-53

3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[四氢呋喃-(2R)-2-基-甲基]-酰胺

MS(ESI)m/z 370 MH⁺

实施例II-54

3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 366 MH⁺

实施例II-55

3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 380 MH⁺

实施例II-56

3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(噻吩-2-基-甲基]-酰胺

MS(ESI)m/z 382 MH⁺

实施例II-57

3-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(苯并[b]呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 416 MH⁺

实施例II-58

3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 310 MH⁺

实施例II-59

3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(2-甲硫基乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例II-60

3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS (ESI)m/z 356 MH⁺

实施例II-61

3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸[四氢呋喃-(2S)-2-基-甲基]-酰胺

MS(ESI)m/z 354 MH⁺

实施例II-62

3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸[四氢呋喃-(2R)-2-基-甲基]-酰胺

MS(ESI)m/z 354 MH⁺

实施例II-63

3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 350 MH⁺

实施例II-64

3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 364 MH⁺

实施例II-65

3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(噻吩-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 366 MH⁺

实施例II-66

3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(苯并[b]呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 400 MH⁺

实施例II-67

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 428 MH⁺

实施例II-68

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(2-甲硫基乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 392 MH⁺

实施例II-69

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例II-70

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 438 MH⁺

实施例II-71

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻唑-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 429 MH⁺

实施例II-72

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(3R)-2-氧代-四氢呋喃-3-基]-酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例II-73

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(四氢呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 402 M⁺

实施例II-74

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例II-75

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基甲基-酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例II-76

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 398 MH⁺

实施例II-77

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(5-甲基-呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 412 MH⁺

实施例II-78

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 358 MH⁺

实施例II-79

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺

MS(ESI)m/z 438 MH⁺

实施例II-80

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 443 MH⁺

实施例II-81

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例II-82

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-3-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 398 MH⁺

实施例II-83

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 409 MH⁺

实施例II-84

4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(噻吩-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 414 MH⁺

实施例II-85

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 418 MH⁺

实施例II-86

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-甲硫基乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 382 MH⁺

实施例II-87

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 379 MH⁺

实施例II-88

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 428 MH⁺

实施例II-89

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻唑-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 419 MH⁺

实施例II-90

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(3R)-2-氧代-四氢呋喃-3-基]-酰胺

MS(ESI)m/z 392 MH⁺

实施例II-91

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(四氢呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 392 M⁺

实施例II-92

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 380 MH⁺

实施例II-93

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基甲基-酰胺

MS(ESI)m/z 362 MH⁺

实施例II-94

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 388 MH⁺

实施例II-95

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(5-甲基-呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例II-96

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 348 MH⁺

实施例II-97

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺

MS(ESI)m/z 428 MH⁺

实施例II-98

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 433 MH⁺

实施例II-99

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 394 MH⁺

实施例II-100

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-3-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 388 MH⁺

实施例II-101

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 399 MH⁺

实施例II-102

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(噻吩-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例II-103

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 434 MH⁺

实施例II-104

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 398 MH⁺

实施例II-105

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 395 MH⁺

实施例II-106

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 444 MH⁺

实施例II-107

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻唑-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 435 MH⁺

实施例II-108

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(3R)-2-氧代-四氢呋喃-3-基]-酰胺

MS(ESI)m/z 408 MH⁺

实施例II-109

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(四氢呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 408 M⁺

实施例II-110

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙氧基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 396 MH⁺

实施例II-111

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基甲基-酰胺

MS(ESI)m/z 378 MH⁺

实施例II-112

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例II-113

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(5-甲基-呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 418 MH⁺

实施例II-114

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基酰胺

MS(ESI)m/z 364 MH⁺

实施例II-115

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺

MS(ESI)m/z 444 MH⁺

实施例II-116

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 449 MH⁺

实施例II-117

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 410 MH⁺

实施例II-118

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-3-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例II-119

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 415 MH⁺

实施例II-120

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(噻吩-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 420 MH⁺

实施例II-121

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 352 MH⁺

实施例II-122

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 392 MH⁺

实施例II-123

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 398 MH⁺

实施例II-124

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 397 MH⁺

实施例II-125

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 422 MH⁺

实施例II-126

3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 765 2MH⁺

实施例II-127

4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸 环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 346 MH⁺

实施例II-128

4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸 (呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 386 MH⁺

实施例II-129

4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 392 MH⁺

实施例II-130

4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 391 MH⁺

实施例II-131

4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 416 MH⁺

实施例II-132

4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 753 2MH⁺

实施例II-133

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 336 MH⁺

实施例II-134

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例II-135

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1 H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 382 MH⁺

实施例II-136

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 381 MH⁺

实施例II-137

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 406 MH⁺

实施例II-138

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 733 2MH⁺

实施例II-139

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-羧酸环丙基-酰胺

MS(ESI)m/z 352 MH⁺

实施例II-140

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 392 MH⁺

实施例II-141

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-羧酸[(2S)-四氢呋喃-2-基-甲基]-酰胺

MS(ESI)m/z 396 MH⁺

实施例II-142

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-羧酸[(2R)-四氢呋喃-2-基-甲基]-酰胺

MS(ESI)m/z 396 MH⁺

实施例II-143

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-3-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 403 MH⁺

实施例II-144

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 398 MH⁺

实施例II-145

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-羧酸[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 437 MH⁺

实施例II-146

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基酰胺

MS(ESI)m/z 346 MH⁺

实施例II-147

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 386 MH⁺

实施例II-148

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(2S)-四氢呋喃-2-基-甲基]-酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例II-149

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(2R)-四氢呋喃-2-基-甲基]-酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例II-150

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-3-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 397 MH⁺

实施例II-151

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 392 MH⁺

实施例II-152

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 431 MH⁺

实施例II-153到II-197的化合物是将制备实施例II-8到II-25中制备的胺按照合成方法II-B合成的。

实施例II-153

环丙烷羧酸{3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 326 MH⁺

实施例II-154

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 369 MH⁺

实施例II-155

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 369 MH⁺

实施例II-156

吡啶-3-基-乙酸{3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 377 MH⁺

实施例II-157

环丙烷羧酸{4-溴-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 376，378 MH⁺

实施例II-158

吡啶-3-基-乙酸{4-溴-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 425，427 MH⁺

实施例II-159

环丙烷羧酸{4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 314 MH⁺

实施例II-160

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 357 MH⁺

实施例II-161

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 357 MH⁺

实施例II-162

3-二甲基氨基-N-{4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-丙酰胺

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例II-163

环丙烷羧酸{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 314 MH⁺

实施例II-164

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 357 MH⁺

实施例II-165

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 357 MH⁺

实施例II-166

吡啶-3-基-乙酸{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 365 MH⁺

实施例II-167

3-二甲基氨基-N-{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-丙酰胺

MS(ESI)m/z 345 MH⁺

实施例II-168

环丙烷羧酸{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 326 MH⁺

实施例II-169

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 369 MH⁺

实施例II-170

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 369 MH⁺

实施例II-171

吡啶-3-基-乙酸{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 377 MH⁺

实施例II-172

3-二甲基氨基-N-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-丙酰胺

MS(ESI)m/z 357 MH⁺

实施例II-173

N-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 382 MH⁺

实施例II-174

呋喃-2-羧酸{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 352 MH⁺

实施例II-175

N-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-3-甲氧基-丙酰胺

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例II-176

N-[3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]-乙酰胺

MS(ESI)m/z 284 MH⁺

实施例II-177

环丙烷羧酸[3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 310 MH⁺

实施例II-178

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 353 MH⁺

实施例II-179

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 353 MH⁺

实施例II-180

四氢呋喃-3-羧酸[3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS (ESI)m/z 340 MH⁺

实施例II-181

四氢呋喃-2-羧酸[3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 340 MH⁺

实施例II-182

N-[3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 366 MH⁺

实施例II-183

N-[3-(3-氟苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]-2-噻吩-3-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 366 MH⁺

实施例II-184

环丙烷羧酸{6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 346 MH⁺

实施例II-185

N-(6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 320 MH⁺

实施例II-186

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例II-187

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基}-酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例II-188

吡啶-3-基-乙酸(6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 397 MH⁺

实施例II-189

N-(6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例II-190

呋喃-2-羧酸(6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例II-191

N-(6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-丙酰胺

MS(ESI)m/z 364 MH⁺

实施例II-192

环丙烷羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 352 MH⁺

实施例II-193

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺

MS(ESI)m/z 326 MH⁺

实施例II-194

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 395 MH⁺

实施例II-195

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-引唑-5-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 408 MH⁺

实施例II-196

呋喃-2-羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 378 MH⁺

实施例II-197

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-丙酰胺

MS(ESI)m/z 370 MH⁺

实施例II-198到II-211的化合物是按照合成方法II-C、用制备实施例II-26到II-30中制备的胺合成的。

实施例II-198

N-{3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1 H-吲唑-5-甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 406 MH⁺

实施例II-199

N-{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基甲基}}-3-甲氧基-苯甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.83(3H，s)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)，7.06-7.18(2H，m)，7.29(1H，d，J＝10.6Hz)，7.33-7.76(6H，m)，8.05(1H，d，J＝7.2Hz)，8.99(1H，brs)。

实施例II-200

N-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲基}-3-甲氧基-烟酰胺

MS(ESI)m/z 407 MH⁺

实施例II-201

N-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基甲基}-烟酰胺

MS(ESI)m/z 377 MH⁺

实施例II-202

3-氰-N-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基甲基}-苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 401 MH⁺

实施例II-203

3-氟-N-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基甲基}-苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 394 MH⁺

实施例II-204

N-{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲基}-3-甲氧基-烟酰胺

MS(ESI)m/z 395 MH⁺

实施例II-205

N-{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基甲基}-烟酰胺

MS(ESI)m/z 365 MH⁺

实施例II-206

3-氰-N-{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基甲基}-苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例II-207

3-氟-N-{6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲基}-苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 382 MH⁺

实施例II-208

N-(6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 426 MH⁺

实施例II-209

N-(6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-甲基)-2-甲氧基-苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 426 MH⁺

实施例II-210

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 432 MH⁺

实施例II-211

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-甲基)-2-甲氧基-苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 432 MH⁺

实施例II-212到II-218的化合物是按照合成方法II-D、分别使用制备实施例II-18、II-19、II-22、II-23、II-24、II-26和II-28中制备的胺合成的。

实施例II-212

N-{3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基}-甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 336 MH⁺

实施例II-213

N-{4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基}-甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 324 MH⁺

实施例II-214

N-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1 H-吲唑-5-基}-甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 336 MH⁺

实施例II-215

N-{3-(3-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基}-甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 320 MH⁺

实施例II-216

N-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基甲基}-3-甲氧基-苯磺酰胺

MS(ESI)m/z 442 MH⁺

实施例II-217

N-{6-氟-3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基甲基}-3-甲氧基-苯磺酰胺

MS(ESI)m/z 430 MH⁺

实施例II-218

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基)-甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 362 MH⁺

实施例II-219到II-225的化合物是按照合成方法II-E、分别使用制备实施例II-18到II-25中制备的胺合成的。

实施例II-219

3-(3-氟-苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基-胺

MS(ESI)m/z 258 MH⁺

实施例II-220

4-溴-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基-胺

MS(ESI)m/z 306，308 MH⁺

实施例II-221

4-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基-胺

MS(ESI)m/z 246 MH⁺

实施例II-222

6-氟-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基-胺

MS(ESI)m/z 246 MH⁺

实施例II-223

3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基-胺

MS(ESI)m/z 258 MH⁺

实施例II-224

6-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基-胺

MS(ESI)m/z 278 MH⁺

实施例II-225

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-1H-吲唑-5-基-胺

MS(ESI)m/z 284 MH⁺

实施例II-226-a

环丙烷羧酸{4-溴-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-胺

将共513mg制备实施例II-21中得到的4-溴-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基-胺溶于19ml四氢呋喃中。冰冷却搅拌下，加入0.261ml三乙胺和0.089ml环丙烷甲酰氯，将混合液在室温下搅拌90分钟。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化分离，得到471mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ0.82-0.90(2H，m)，1.02-1.09(2H，m)，1.53-1.60(1H，m)，6.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.05-7.13(1H，m)，7.19-7.93(20H，m)。

实施例II-226-b

5-(环丙烷甲酰胺)-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1 H-吲唑-4-羧酸

将1 44mg实施例II-226-a中得到的环丙烷羧酸{4-溴-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基}-酰胺按照制备实施例II-2-d的步骤反应，得到共17.8mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ 0.72-1.71(5H，m)，6.48(1H，d，J＝9.2Hz)，6.98-7.05(1H，m)，7.20-7.50(19H，m)。

实施例II-226-c

5-(环丙烷甲酰胺)-3-(3-氟-苯基)-1H-吲唑-4-羧酸

将共178mg制备实施例II-226-b中得到的5-(环丙烷甲酰胺)-3-(3-氟-苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-4-羧酸溶于2ml四氢呋喃和2ml二氯甲烷中。加入0.5ml三氟乙酸后，在室温下搅拌16小时。向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化分离，得到96.9mg标题化合物，为浅粉红色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD3OD)δ0.83-1.00(4H，m)，1.73-1.83(1H，m)，7.10-7.17(1H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.3 1-7.36(1H，m)，7.44(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝9.2Hz)，7.87(1H，d，J＝9.2Hz)。

实施例II-227

N-{3-(3-氟-苯基)}-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺

将共25.6mg制备实施例26中得到的C-{3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-1 H-吲唑-5-基}-甲基胺溶于1.9ml二甲基甲酰胺中，加入15.3mg 1-羟基苯并三唑、0.066ml二异丙基乙胺和1 4.4mg 3-甲氧基苯甲酸，在冰冷却搅拌下，加入27.2mg 1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(即WSC.HCl)。在室温下搅拌5小时后，加入水并将混合液用乙酸乙酯萃取。所得有机层用0.5N氢氧化钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化分离，得到9.24mg标题化合物，为浅黄色晶体。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.83(3H，s)，3.98(3H，s)，4.66(2H，s)，7.03(1H，s)，7.07-7.14(2H，m)，7.34-7.43(3H，m)，7.47(1H，dt，J＝6.0，8.0Hz)，7.59-7.64(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，s)。

实施例II-228到II-265的化合物是按照合成方法II-A、分别使用制备实施例II-31和II-32中制备的羧酸合成的。

实施例II-228

7-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基酰胺

MS(ESI)m/z 314 MH⁺

实施例II-229

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸环丙基甲基酰胺

MS(ESI)m/z 328 MH⁺

实施例II-230

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-甲硫基乙基)酰胺

MS(ESI)m/z 348 MH⁺

实施例II-231

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]酰胺

MS(ESI)m/z 360 MH⁺

实施例II-232

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]酰胺

MS(ESI)m/z 394 MH⁺

实施例II-233

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(2R)-四氢呋喃-2-基-甲基]酰胺

MS(ESI)m/z 358 MH⁺

实施例II-234

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(2S)-四氢呋喃-2-基-甲基]酰胺

MS(ESI)m/z 358 MH⁺

实施例II-235

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-3-甲硫基丙基]酰胺

MS(ESI)m/z 392 MH⁺

实施例II-236

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基-1-羟甲基乙基)酰胺

MS(ESI)m/z 348 MH⁺

实施例II-237

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-3-甲基丁基]酰胺

MS(ESI)m/z 374 MH⁺

实施例II-238

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)乙基]酰胺

MS(ESI)m/z 398 MH⁺

实施例II-239

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]酰胺

MS(ESI)m/z 345 MH⁺

实施例II-240

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸[(3R)-2-氧代-四氢呋喃-3-基]酰胺

MS(ESI)m/z 358 MH⁺

实施例II-241

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 354 MH⁺

实施例II-242

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(5-甲基呋喃-2-基-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 368 MH⁺

实施例II-243

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-3-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 354 MH⁺

实施例II-244

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(苯并[b]呋喃-2-基-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例II-245

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(噻吩-2-基甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 370 MH⁺

实施例II-246

7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-3-基-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 365 MH⁺

实施例II-247

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸 环丙基酰胺

MS(ESI)m/z 346 MH⁺

实施例II-248

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸 环丙基甲基酰胺

MS(ESI)m/z 360 MH⁺

实施例II-249

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(2-甲硫基乙基)酰胺

MS(ESI)m/z 380 MH⁺

实施例II-250

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]酰胺

MS(ESI)m/z 392 MH⁺

实施例II-251

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]酰胺

MS(ESI)m/z 426 MH⁺

实施例II-252

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(2R)-四氢呋喃-2-基-甲基]酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例II-253

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(2S)-四氢呋喃-2-基-甲基]酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例II-254

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-3-甲硫基丙基]酰胺

MS(ESI)m/z 424 MH⁺

实施例II-255

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基-1-羟甲基乙基)酰胺

MS(ESI)m/z 380 MH⁺

实施例II-256

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-3-甲基丁基]酰胺

MS(ESI)m/z 406 MH⁺

实施例II-257

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)乙基]酰胺

MS(ESI)m/z 430 MH⁺

实施例II-258

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]酰胺

MS(ESI)m/z 377 MH⁺

实施例II-259

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(3R)-2-氧代-四氢呋喃-3-基]酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例II-260

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 386 MH⁺

实施例II-261

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(5-甲基呋喃-2-基-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 400 MH⁺

实施例II-262

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-3-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 386 MH⁺

实施例II-263

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(苯并[b]并呋喃-2-基-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 436 MH⁺

实施例II-264

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(噻吩-2-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例II-265

7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(吡啶-3-基-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 397 MH⁺

实施例II-266和II-267的化合物是按照合成方法II-D、分别利用制备实施例II-33和II-34中制备的胺合成的。

实施例II-266

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 362 MH⁺

实施例II-267

N-(4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 356 MH⁺

实施例II-268到II-278的化合物是按照合成方法II-D、分别利用制备实施例II-33和II-34中制备的胺合成的。

实施例II-268

环丙烷羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 352 MH⁺

实施例II-269

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 395 MH⁺

实施例II-270

四氢呋喃-2-羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 382 MH⁺

实施例II-271

呋喃-2-羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 378 MH⁺

实施例II-272

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 408 MH⁺

实施例II-273

噻吩-2-羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 394 MH⁺

实施例II-274

环丙烷羧酸(4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 346 MH⁺

实施例II-275

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例II-276

四氢呋喃-2-羧酸(4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例II-277

呋喃-2-羧酸(4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例II-278

N-(4-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例II-279到II-282的化合物是按照合成方法II-A、利用制备实施例II-35制备的羧酸合成的。

实施例II-279

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-丙氧基-1H-吲唑-5-羧酸  环丙基酰胺

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例II-280

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-丙氧基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)酰胺

MS(ESI)m/z 416 MH⁺

实施例II-281

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-丙氧基-1H-吲唑-5-羧酸((1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基)酰胺

MS(ESI)m/z 422 MH⁺

实施例II-282

3-苯并[b]呋喃-2-基-4-丙氧基-1H-吲唑-5-羧酸((1S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺

MS(ESI)m/z 456 MH⁺

实施例II-283到II-315的化合物是按照合成方法II-B、利用制备实施例II-36到II-39制备的胺合成的。

实施例II-283

N-[7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]乙酰胺

MS(ESI)m/z 288 MH⁺

实施例II-284

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 357 MH⁺

实施例II-285

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 357 MH⁺

实施例II-286

四氢呋喃-3-羧酸[7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例II-287

四氢呋喃-2-羧酸[7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]酰胺

MS(ESI)m/z 344 MH⁺

实施例II-288

N-[7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-噻吩-3-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 370 MH⁺

实施例II-289

N-[7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 370 MH⁺

实施例II-290

N-(7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 320 MH⁺

实施例II-291

环丙基羧酸(7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)酰胺

MS(ESI)m/z 346 MH⁺

实施例II-292

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸 (7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例II-293

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸 (7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例II-294

四氢呋喃-3-羧酸 (7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)酰胺

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例II-295

四氢呋喃-2-羧酸 (7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)酰胺

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例II-296

N-(7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例II-297

N-(7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例II-298

N-(4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-乙酰胺

MS(ESI)m/z 332 MH⁺

实施例II-299

环丙烷羧酸(4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基]-酰胺

MS(ESI)m/z 358 MH⁺

实施例II-300

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 401 MH⁺

实施例II-301

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 401 MH⁺

实施例II-302

呋喃-2-羧酸(4-甲氧基-3-萘-2-基-1 H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 384 MH⁺

实施例II-303

噻吩-2-羧酸(4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 400 M⁺

实施例II-304

N-(4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 414 MH⁺

实施例II-305

3-甲氧基-N-(4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)丙酰胺

MS(ESI)m/z 376 MH⁺

实施例II-306

3-二甲氨基-N-(4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)丙酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例II-307

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)乙酰胺

MS(ESI)m/z 338 MH⁺

实施例II-308

环丙烷羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)酰胺

MS(ESI)m/z 364 MH⁺

实施例II-309

(2R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 407 MH⁺

实施例II-310

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 407 MH⁺

实施例II-311

呋喃-2-羧酸(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 390 MH⁺

实施例II-312

噻吩-2-羧酸 (3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 406 M⁺

实施例II-313

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺

MS(ESI)m/z 420 MH⁺

实施例II-314

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-甲氧基-丙酰胺

MS(ESI)m/z 382 MH⁺

实施例II-315

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-二甲基氨基-丙酰胺

MS(ESI)m/z 395 MH⁺

实施例II-316到II-319的化合物是按照合成方法II-C、利用制备实施例II-40制备的胺合成的。

实施例II-316

N-[7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基-甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 426 MH⁺

实施例II-317

N-[7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基-甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 426 MH⁺

实施例II-318

3-氰基-N-(7-氟-3-萘-2-基-1 H-吲唑-5-基-甲基)苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 421 MH⁺

实施例II-319

3-氟-N-(7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基-甲基)苯甲酰胺

MS(ESI)m/z 414 MH⁺

实施例II-320到II-323的化合物是按照合成方法II-D、分别利用制备实施例II-36到II-39制备的胺合成的。

实施例II-320

N-[7-氟-3-(3-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 324 MH⁺

实施例II-321

N-(7-氟-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 356 MH⁺

实施例II-322

N-(4-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-基)甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 368 MH⁺

实施例II-323

N-(3-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基]甲磺酰胺

MS(ESI)m/z 374 MH⁺

实施例II-324到II-340的化合物是按照合成方法II-A分别利用制备实施例II-41和II-42中制得的羧酸合成的。

实施例II-324

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基酰胺

MS(ESI)m/z 358 MH⁺

实施例II-325

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(3R)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基]-酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例II-326

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 398 MH⁺

实施例II-327

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 438 MH⁺

实施例II-328

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例II-329

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸 环丙基甲基酰胺

MS(ESI)m/z 372 MH⁺

实施例II-330

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(噻吩-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 414 M⁺

实施例II-331

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-氨基甲酰基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 389 MH⁺

实施例II-332

6-甲氧基-3-萘-2-基-1H-吲唑-5-羧酸(四氢呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 402 MH⁺

实施例II-333

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基酰胺

MS(ESI)m/z 364 MH⁺

实施例II-334

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(3R)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基]-酰胺

MS(ESI)m/z 408 MH⁺

实施例II-335

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 404 MH⁺

实施例II-336

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 444 MH⁺

实施例II-337

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸[(1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺

MS(ESI)m/z 410 MH⁺

实施例II-338

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸环丙基甲基-酰胺

MS(ESI)m/z 378 MH⁺

实施例II-339

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(噻吩-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 420 MH⁺

实施例II-340

3-苯并[b]噻吩-2-基-6-甲氧基-1H-吲唑-5-羧酸(四氢呋喃-2-基-甲基)-酰胺

MS(ESI)m/z 408 MH⁺

实施例II-341和II-343的化合物是按照合成方法II-B、利用制备实施例II-43制备的胺合成的。

实施例II-341

环丙烷羧酸(3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 336 MH⁺

实施例II-342

(2S)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 379 MH⁺

实施例II-343

呋喃-2-羧酸(3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-酰胺

MS(ESI)m/z 362 MH⁺

实施例II-344

N-(3-苯并[b]呋喃-2-基-4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺

本发明化合物(I)或其盐在JNK抑制作用测定试验中显示优良的作用。例如，对JNK3的抑制作用如下。

试验实施例1：JNK3抑制作用的测定

将人类JNK3与谷胱甘肽S转移酶(GST)作为融和蛋白(GST-JNK3)在大肠杆菌中表达，并用谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B颗粒纯化。将c-Jun的氨基酸序列1-169与GST作为融和蛋白(GST-c-Jun)在大肠杆菌中制备，用谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B颗粒纯化，并作为底物使用。试验化合物用100％二甲亚砜稀释为10mM，然后用10％二甲亚砜水溶液进一步稀释得到一个连续稀释系列。向96孔OPTI板(购自Packard)的每个孔中加入20μl稀释的化合物、30μl底物溶液(1.2μg GST-c-Jun、0.04μg GST-JNK 3、0.2μCi[γ-³³P]ATP、25mM HEPES pH＝7.5、10mM乙酸镁、3.33μM ATP)、和50μl酶溶液(0.04μg GST-JNK3、25mM HEPES pH＝7.5、和10mM乙酸镁)共100μl，并将混合液反应30分钟。加入100μl反应终止液(80mM ATP、50mg/ml谷胱甘肽SPA颗粒(购自Amersham Pharmacia Biotech))结束反应后，将反应液振荡30分钟。室温下以1000×g将混合液离心5分钟，其辐射强度用TopCount^TM照明器(购自Packard)测量。其活性以对JNK酶活性的50％抑制浓度表示，即IC₅₀(nM)。

结果：本发明的化合物(I)或其盐显示出良好的JNK-3抑制活性。其IC₅₀的实例如下。

实施例号	IC50值	实施例号	IC50值
				I-16	51nM	I-104	55nM
I-26	113nM	I-132	197nM
				I-48	109nM	I-137	54nM
I-55	52nM	I-143	221nM
				I-94	163nM	I-163	80nM
II-5	100nM	II-208	143nM
				II-93	137nM	II-218	215nM
II-126	143nM	II-259	148nM
				II-184	86nM	II-281	84nM
II-189	194nM	II-288	71nM

制备实施例和实施例的化合物的结构式将在下面列出。

制备实施例I-1-c                     制备实施例I-2-b                制备实施例I-3-d

制备实施例I-4-f                     制备实施例I-5-b                制备实施例I-6-b

制备实施例I-7-b                     制备实施例I-8-b                制备实施例I-9-b

制备实施例I-10-b                    制备实施例I-11-b               制备实施例I-12-b

制备实施例I-13-d                    制备实施例I-14-d               制备实施例I-15-b

制备实施例I-16-b                    制备实施例I-17-b               制备实施例I-18-b

制备实施例I-19-b                     制备实施例I-20-b               制备实施例I-21-e

制备实施例I-22-b                     制备实施例I-23-b               制备实施例I-24-d

制备实施例I-25-c                     制备实施例I-26-d               制备实施例I-27-c

制备实施例I-28-b                     制备实施例I-29-c               制备实施例I-30-c

制备实施例I-31                       制备实施例I-32-c               制备实施例I-33

制备实施例I-34                       制备实施例I-35-b               制备实施例I-36-g

实施例I-1                                  实施例I-2                           实施例I-3

实施例I-4                                  实施例I-5                           实施例I-6

实施例I-7                                  实施例I-8                           实施例I-9

实施例I-10                                 实施例I-11                          实施例I-12

实施例I-13                                 实施例I-14                          实施例I-15

实施例I-16                                 实施例I-17                          实施例I-18

实施例I-19                                   实施例I-20                          实施例I-21

实施例I-22                                   实施例I-23                          实施例I-24

实施例I-25                                   实施例I-26                          实施例I-27

实施例I-28                                   实施例I-29                          实施例I-30

实施例I-31                                   实施例I-32                          实施例I-33

实施例I-34                                   实施例I-35                          实施例I-36

实施例I-37                             实施例I-38                              实施例I-39

实施例I-40                             实施例I-41                              实施例I-42

实施例I-43                             实施例I-44                              实施例I-45

实施例I-46                             实施例I-47                              实施例I-48

实施例I-49                             实施例I-50                              实施例I-51

实施例I-52                             实施例I-53                              实施例I-54

实施例I-55                                   实施例I-56                             实施例I-57

实施例I-58                                   实施例I-59                             实施例I-60

实施例I-61                                   实施例I-62                             实施例I-63

实施例I-64                                   实施例I-65                             实施例I-66

实施例I-67                                   实施例I-68                             实施例I-69

实施例I-70                                   实施例I-71                             实施例I-72

实施例I-73                                 实施例I-74                                 实施例I-75

实施例I-76                                 实施例I-77                                 实施例I-78

实施例I-79                                 实施例I-80                                 实施例I-81

实施例I-82                                 实施例I-83                                 实施例I-84

实施例I-85                                 实施例I-86                                 实施例I-87

实施例I-88                                 实施例I-89                                 实施例I-90

实施例I-91                                  实施例I-92                          实施例I-93

实施例I-94                                  实施例I-95                          实施例I-96

实施例I-97                                  实施例I-98                          实施例I-99

实施例I-100                                 实施例I-101                         实施例I-102

实施例I-103                                 实施例I-104                         实施例I-105

实施例I-106                                 实施例I-107                         实施例I-108

实施例I-109                            实施例I-110                         实施例I-111

实施例I-112                            实施例I-113                         实施例I-114

实施例I-115                            实施例I-116                         实施例I-117

实施例I-118                            实施例I-119                         实施例I-120

实施例I-121                            实施例I-122                         实施例I-123

实施例I-124                            实施例I-125                         实施例I-126

实施例I-127                              实施例I-128                         实施例I-129

实施例I-130                              实施例I-131                         实施例I-132

实施例I-133                              实施例I-134                         实施例I-135

实施例I-136                              实施例I-137                         实施例I-138

实施例I-139                              实施例I-140                         实施例I-141

实施例I-142                              实施例I-143                         实施例I-144

实施例I-145                             实施例I-146                          实施例I-147

实施例I-148                             实施例I-149                          实施例I-150

实施例I-151                             实施例I-152                          实施例I-153

实施例I-154                             实施例I-155                          实施例I-156

实施例I-157                             实施例I-158                          实施例I-159

实施例I-160                             实施例I-161                          实施例I-162

实施例I-163                               实施例I-164                           实施例I-165

实施例I-166                               实施例I-167                           实施例I-168

实施例I-169                               实施例I-170                           实施例I-171

实施例I-172                               实施例I-173

制备实施例II-1-e                     制备实施例II-2-d                     制备实施例II-3-d

制备实施例II-4-d                     制备实施例II-5-f                     制备实施例II-6

制备实施例II-7-f                     制备实施例II-8-d                     制备实施例II-9-e

制备实施例II-10-d                    制备实施例II-11-e                    制备实施例II-12-d

制备实施例II-13-g                    制备实施例II-14-b                    制备实施例II-15-b

制备实施例II-16-d                    制备实施例II-17-d                    制备实施例II-18-b

制备实施例II19-c                       制备实施例II-20-c                     制备实施例II-21

制备实施例II-22-c                      制备实施例II-23                       制备实施例II-24-c

制备实施例II-25-c                      制备实施例II-26                       制备实施例II-27-c

制备实施例II-28                        制备实施例II-29                       制备实施例II-30

制备实施例II-31-e                      制备实施例II-32-d                     制备实施例II-33-c

制备实施例II-34-c

制备实施例II-35-e                         制备实施例II-36-b                      制备实施例II-37-b

制备实施例II-38-b                         制备实施例II-39-b                      制备实施例II-40

制备实施例II-41-g                         制备实施例II-42-b                      制备实施例II-43-c

实施例II-1                                实施例II-2                              实施例II-3

实施例II-4                                实施例II-5                              实施例II-6

实施例II-7                                实施例II-8                              实施例II-9

实施例II-10                               实施例II-11                             实施例II-12

实施例II-13                               实施例II-14                             实施例II-15

实施例II-16                               实施例II-17                             实施例II-18

实施例II-19                                   实施例II-20                             实施例II-21

实施例II-22                                   实施例II-23                             实施例II-24

实施例II-25                                   实施例II-26                             实施例II-27

实施例II-28                                   实施例II-29                             实施例II-30

实施例II-31                                   实施例II-32                             实施例II-33

实施例II-34                                   实施例II-35                             实施例II-36

实施例II-37                                 实施例II-38                             实施例II-39

实施例II-40                                 实施例II-41                             实施例II-42

实施例II-43                                 实施例II-44                             实施例II-45

实施例II-46                                 实施例II-47                             实施例II-48

实施例II-49                                 实施例II-50                             实施例II-51

实施例II-52                                 实施例II-53                             实施例II-54

实施例II-55                                 实施例II-56                              实施例II-57

实施例II-58                                 实施例II-59                              实施例II-60

实施例II-61                                 实施例II-62                              实施例II-63

实施例II-64                                 实施例II-65                              实施例II-66

实施例II-67                                 实施例II-68                              实施例II-69

实施例II-70                                 实施例II-71                              实施例II-72

实施例II-73                                 实施例II-74                          实施例II-75

实施例II-76                                 实施例II-77                          实施例II-78

实施例II-79                                 实施例II-80                          实施例II-81

实施例II-82                                 实施例II-83                          实施例II-84

实施例II-85                                 实施例II-86                          实施例II-87

实施例II-88                                 实施例II-89                          实施例II-90

实施例II-91                                      实施例II-92                           实施例II-93

实施例II-94                                      实施例II-95                           实施例II-96

实施例II-97                                      实施例II-98                           实施例II-99

实施例II-100                                     实施例II-101                          实施例II-102

实施例II-103                                     实施例II-104                          实施例II-105

实施例II-106                                     实施例II-107                          实施例II-108

实施例II-109                              实施例II-110                            实施例II-111

实施例II-112                              实施例II-113                            实施例II-114

实施例II-115                              实施例II-116                            实施例II-117

实施例II-118                              实施例II-119                            实施例II-120

实施例II-121                              实施例II-122                            实施例II-123

实施例II-124                              实施例II-125                            实施例II-126

实施例II-127                             实施例II-128                               实施例II-129

实施例II-130                             实施例II-131                               实施例II-132

实施例II-133                             实施例II-134                               实施例II-135

实施例II-136                             实施例II-137                               实施例II-138

实施例II-139                             实施例II-140                               实施例II-141

实施例II-142                             实施例II-143                               实施例II-144

实施例II-145                                实施例II-146                           实施例II-147

实施例II-148                                实施例II-149                          实施例II-150

实施例II-151                                实施例II-152

实施例II-153                                实施例II-154                        实施例II-155

实施例II-156                                实施例II-157                        实施例II-158

实施例II-159                                实施例II-160                        实施例II-161

实施例II-162                            实施例II-163                              实施例II-164

实施例II-165                            实施例II-166                              实施例II-167

实施例II-168                            实施例II-169                              实施例II-170

实施例II-171                            实施例II-172                              实施例II-173

实施例II-174                            实施例II-175                              实施例II-176

实施例II-177                            实施例II-178                              实施例II-179

实施例II-180                              实施例II-181                              实施例II-182

实施例II-183                              实施例II-184                               实施例II-185

实施例II-186                              实施例II-187                               实施例II-188

实施例II-189                              实施例II-190                               实施例II-191

实施例II-192                              实施例II-193                               实施例II-194

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实施例II-318                             实施例II-319                          实施例II-320

实施例II-321                             实施例II-322                          实施例II-323

实施例II-324                             实施例II-325                          实施例II-326

实施例II-327                             实施例II-328                          实施例II-329

实施例II-330                             实施例II-331                          实施例II-332

实施例II-333                          实施例II-334                        实施例II-335

实施例II-336                          实施例II-337                        实施例II-338

实施例II-339                          实施例II-340                        实施例II-341

实施例II-342                          实施例II-343                        实施例II-344

Claims (36)

1.下式代表的化合物、它们的盐或水合物。

其中R¹是可被取代的C₆-C₁₄芳环烃基或可被取代的5到14元芳香族杂环基团；

R²、R⁴和R⁵分别独立代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被取代的C₁-C₆烷基、可被取代的C₁-C₆烷氧基、可被取代的C₂-C₇酰基、-CO-NR^2aR^2b、-NR^2bCO-R^2a或-NR^2aR^2b(其中R^2a和R^2b分别独立代表氢原子或可被取代的C₁-C₆烷基)；

L是单键、可被取代的C₁-C₆亚烷基、可被取代的C₂-C₆链亚烯基、可被取代的C₂-C₆亚炔基；

X是单键，或下列基团：-NR⁶-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-NR⁸-V²-、-C(O)O-、-NR⁸-CO-V²-、-NR⁸-C(O)O-、-NR⁸-S-、-NR⁸-SO-、-NR⁸-SO₂-V²-、-NR⁹-CO-NR¹⁰-、-NR⁹-CS-NR¹⁰-、-S(O)_m-NR¹¹-V²-、-C(＝NR¹²)-NR¹³-、-OC(O)-、-OC(O)-NR¹⁴-或-CH₂-NR⁸-COR⁶(其中R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴分别独立代表氢原子、卤原子、羟基、可被取代的C₁-C₆烷基、可被取代的C₂-C₆链烯基、可被取代的C₂-C₆炔基、可被取代的C₁-C₆烷氧基、可被取代的C₂-C₆链烯基氧基、可被取代的C₁-C₆烷硫基、可被取代的C₂-C₆链烯基硫基、可被取代的C₃-C₈环烷基、可被取代的C₃-C₈环烯基、可被取代的5到14元非芳香族杂环基团、可被取代的C₆-C₁₄芳环烃基或可被取代的5到14元芳香族杂环基团；V²是单键或可被取代的C₁-C₆亚烷基；和m是0、1或2)；和

Y是氢原子、卤原子、硝基、羟基、氰基、羧基、可被取代的C₁-C₆烷基、可被取代的C₂-C₆链烯基、可被取代的C₂-C₆炔基、可被取代的C₁-C₆烷氧基、可被取代的C₃-C₈环烷基、可被取代的C₃-C₈环烯基、可被取代的5到14元非芳香族杂环基团、可被取代的C₆-C₁₄芳环烃基、可被取代的5到14元芳香族杂环基团、氨基或-W-R¹⁵(其中W是-CO-或-SO₂-；R¹⁵是可被取代的C₁-C₆烷基、可被取代的C₆-C₁₄芳环烃基、可被取代的5到14元芳香族杂环基团或氨基))。

2.根据权利要求1的化合物、它们的盐或水合物，其中R²、R⁴和R⁵分别独立代表氢原子、卤原子、或可被取代的C₁-C₆烷氧基。

3.根据权利要求1或2的化合物、它的盐或水合物，其中R⁵是氢原子。

4.根据权利要求1到3任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R⁴是氢原子。

5.根据权利要求1到4任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R²是氢原子。

6.根据权利要求1到5任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R²、R⁴、R⁵中至少有一个不是氢原子。

7.根据权利要求1到6任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中L是单键或亚甲基。

8.根据权利要求1到6任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中L是单键。

9.根据权利要求1到8任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R¹是C₆-C₁₄芳环烃基或5到14元芳香族杂环基团；所述R¹是可被一个到三个选自下列取代基组“a”的基团取代的基团：

<取代基组“a”>指由下列基团组成的组：(1)(a)C₁-C₆烷基，(b)C₁-C₆烷氧基，(c)C₁-C₇酰基，(d)酰胺基，(e)氨基，和(f)C₃-C₈环烷基，每个都可被一个到三个选自下列取代基组“b”的基团取代，(2)卤原子，(3)羟基，(4)硝基，(5)氰基和(6)羧基；

<取代基组“b”>由C₁-C₆烷基、卤原子、羟基、硝基、氰基和羧基组成。

10.根据权利要求1到8任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R¹是苯基、萘基或5到10元芳香族杂环基团；所述R¹是可被一个到三个选自权利要求9中所述的取代基组“a”的基团取代的基团。

11.根据权利要求1到8任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R¹是苯基、2-萘基、吡啶基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-喹啉基或2-苯并噻吩基；所述R¹是可被一个到三个选自权利要求9中所述的取代基组“a”的基团取代的基团。

12.根据权利要求1到8任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中R¹是2-萘基、2-苯并呋喃基或2-苯并噻吩基；所述R¹是可被一个到三个选自权利要求9中所述的取代基组“a”的基团取代的基团。

13.根据权利要求9到1 2任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中取代基组“a”是由下列基团组成的组：(1)可被一个到三个选自卤原子、羟基和氰基的基团取代的C₁-C₆烷基，(2)可被一个到三个选自卤原子、羟基和氰基的基团取代的C₁-C₆烷氧基，(3)卤原子，(4)羟基，和(5)氰基。

14.根据权利要求9到12任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中取代基“a”是卤原子。

15.根据权利要求1到14任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中X是-CO-NR⁸-V²-、-NR⁸-CO-V²-或-NR⁸-SO₂-V²-代表的基团(其中R⁸和V²与权利要求1中的R⁸和V²意义相同)。

16.根据权利要求15的化合物、它们的盐或水合物，其中R⁸是氢原子。

17.根据权利要求1到14任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中X是-CO-NH-(CH₂)_t-代表的基团(其中t是0或1)。

18.根据权利要求1到14任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中X是-NH-CO-(CH₂)_t-代表的基团(其中t是0或1)。

19.根据权利要求1到18任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中Y是C₁-C₆烷基、C₆-C₁₄芳环烃基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₈环烷基、5到14元非芳香杂环基团和5到1 4元芳香杂环基团，其中Y是可被一个到三个选自下列取代基组“a2”的基团取代的基团：

<取代基组“a2”>指由下列基团组成的组：(1)(a)C₁-C₆烷基，(b)C₂-C₆链烯基，(c)C₂-C₆炔基，(d)C₁-C₆烷氧基，(e)C₂-C₇酰基，(f)酰胺基，(g)氨基，(h)C₃-C₈环烷基，(i)C₃-C₈环烯基，(j)C₆-C₁₄芳环烃基，(k)5到14元芳香杂环基团，(l)C₆-C₁₄芳氧基，和(m)5到14元非芳香杂环基团，每个都可被一个到三个选自下列取代基组“b2”的基团取代，(2)卤原子，(3)羟基，(4)硝基，(5)氰基，和(6)羧基；

<取代基组“b2”>由C₁-C₆烷基、卤原子、羟基、硝基、氰基和羧基组成。

20.根据权利要求1到1 8任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中Y是C₃-C₈环烷基、苯基、5或6元非芳香杂环基团或5到6元芳香杂环基团，其中Y是可被一个到三个选自权利要求19中所述的取代基组“a2”的基团取代的基团；

21.根据权利要求1到18任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中Y是呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、吡啶基、C₃-C₈环烷基、四氢呋喃-基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢呋喃-2-酮-基、吡咯烷-2-酮-基或下式代表的基团：

(其中Y^2a是-CONH₂或-CH₂OH代表的基团；Y^2b和Y^2c分别独立代表氢原子、可被取代的苯基或可被取代的C₁-C₆烷基)，其中Y是可被一个到三个选自权利要求19中所述的取代基组“a2”的基团取代的基团。

22.根据权利要求1到18任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中Y是呋喃基或噻吩基；并且Y是可被一个到三个选自权利要求19中所述的取代基组“a2”的基团取代的基团。

23.根据权利要求19到22任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中取代基组“a2”是由下列组成：(1)(a)C₁-C₆烷基，(b)C₁-C₆烷氧基，(c)C₁-C₇酰基，(d)酰胺基，(e)氨基，和(f)C₃-C₈环烷基，每个都可被一个到三个选自下列取代基组“b2”的基团取代，(2)卤原子，(3)羟基，(4)硝基，(5)氰基，和(6)羧基；取代基组“b2”由C₁-C₆烷基、卤原子、羟基、硝基、氰基和羧基组成。

24.根据权利要求19到22任一项的化合物、它们的盐或水合物，其中取代基组“a2”是由下列组成：(1)C₁-C₆烷氧基，(2)卤原子，和(3)氰基。

25.含有权利要求1的化合物、它们的盐或水合物和可药用载体的药物组合物。

26.一种c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂，它含有权利要求1的化合物、它们的盐或水合物。

27.c-Jun氨基末端激酶1(JNK1)、c-Jun氨基末端激酶2(JNK2)和/或c-Jun氨基末端激酶3(JNK3)的抑制剂，它含有权利要求1的化合物、它们的盐或水合物。

28.一种治疗或预防免疫性疾病或炎性疾病的药剂，它含有权利要求1的化合物、它们的盐或水合物。

29.一种治疗或预防神经变性疾病的药剂，它含有权利要求1的化合物、它们的盐或水合物。

30.一种用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑变性的药剂，其含有权利要求1的化合物、它们的盐或水合物。

31.根据权利要求1的化合物、它们的盐或水合物在治疗或预防免疫性疾病、炎性疾病和/或神经变性疾病中的应用。

32.根据权利要求1的化合物、它们的盐或水合物在制备治疗或预防c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制作用对其有效的疾病、免疫性疾病、炎性疾病和/或神经变性疾病的药剂中的应用。

33.按照权利要求32的应用，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑变性。

34.一种治疗或预防c-Jun氨基末端激酶3(JNK3)抑制作用对其有效的疾病、免疫性疾病、炎性疾病和/或神经变性疾病的方法，该方法包括给予患者药理学上有效量的权利要求1的化合物、它们的盐或水合物。

3 5.一种治疗或预防c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制作用对其有效的疾病、免疫性疾病、炎性疾病和/或神经变性疾病的方法，该方法包括给予患者药理学上有效量的权利要求1的化合物、它们的盐或水合物。

36.按照权利要求35的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化或脊髓小脑变性。