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Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Indol-
und Indazolderivaten Es ist bereits bekannt, daß Diazoverbindungen der photolytischen
Zersetzung unterliegen. Von dieser durch Lichtstrahlen bewirkten Reaktion der Diazoverbindungen
wird sowohl bei der Synthese organischer Verbindungen in der chemischen Forschung
als auch bei industriellen Fabrikationsverfahren Gebrauch gemacht.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in
3-Stellung substituierten Indol-und Indazolderivaten der allgemeinen Formel 1
in der R einen Pyridyl-(2)-, Thienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder einen gegebenenfalls
substituierten Phenylrest, R' ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Methoxyrest
und X ein Stickstoffatom oder ein an einen Methyl- oder Phenylrest gebundenes Kohlenstoffatom
bedeutet, wobei das Verfahren darin besteht, daß man die Lösung eines 3-Diazoindols
bzw. -indazols der allgemeinen Formel 11
in einem überschüssigen Lösungsmittel der allgemeinen Formel RH (III) mit ultraviolettem
Licht bestrahlt, wobei in den Formeln 11 und III R, R' und X die obengenannten Bedeutungen
besitzen.
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Der Geschwindigkeitsablauf der Reaktion steht zu der Intensität der
Bestrahlung in direktem Verhältnis.
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Auch die Temperatur der Reaktionslösung während der Einwirkung der
ultravioletten Strahlung hat bei der erfindungsgemäßen Arbeitsweise Einfluß auf
den Ablauf der Reaktion. Man arbeitet bei Temperaturen unter 100°C, Raumtemperatur
ist im allgemeinen ausreichend, vielfach vorteilhaft. Darin liegt ein wesentlicher
Vorteil dieses Verfahrens. Die Substituierung ist beendet, wenn die Stickstoffentwicklung
aufhört.
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Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen Verbindungen,
d. h. in 3-Stellung durch cyclische organische Gruppen substituierte Derivate der
Indol- bzw. Indazolreihe, sind größtenteils neu.
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In der Literatur sind nur wenige von ihnen beschrieben. Deren Herstellung
erfolgt anders. Auf ringsynthetischem Wege wurden das 3-Phenyl-2-methylindol, 3
- (p - Methoxyphenyl) - 2 - phenylindol, 2,3-Diphenylindol und 3-Phenylindazol dargestellt.
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Diese Darstellungsmethode ist jedoch umständlich und verläuft über
viele Stufen. Die Ausbeuten an Reaktionsprodukt sind daher schlecht.
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Demgegenüber stellt das erfindungsgemäße Verfahren einen Weg dar,
diese Verbindungen auf einfache Weise herzustellen. Die als Ausgangsstoffe zur Anwendung
kommenden Diazoanhydride des Indols lassen sich nach den bekannten Verfahren von
Castellana und d'Angelo (Gazz. Chim.
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Ital., 36, II [1906], 56) durch Diazotieren der entsprechenden 3-Aminoverbindungen
in Eisessig darstellen.
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Die Synthese von 3-Diazoindazolen durch Diazotieren von 3-Aminoindazolen
in verdünnter HCI beschreibt E. B a m b e r g e r (Bericht der Deutschen Chemischen
Gesellschaft, 32 [1899], 1773).
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Vorteilhafter führt man die Diazotierung in konzentrierter Schwefelsäure
mit festem Natriumnitrit durch.
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Nachfolgend sind einige Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren herzustellen sind, unter Angabe ihrer Formel und ihres Schmelzpunktes
sowie der zu ihrer Herstellung verwendeten Reaktionskomponenten beispielsweise aufgeführt.
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Beispiel 1 Die Lösung von 3,6 g (20 mMol) 3-Diazo-6-chlorindazol
in 750 ccm Benzol wird dem direkten Sonnenlicht so lange ausgesetzt, bis die sich
im Laufe der Belichtung rotfärbende Lösung mit Phloroglucin nicht mehr kuppelt.
Das ist im allgemeinen nach etwa 6 Stunden der Fall. Danach wird
das
Benzol im Vakuum abdestilliert, das Reaktionsprodukt hinterbleibt als brauner Rückstand.
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Zur Gewinnung von reinem 3-Phenyl-6-chlorindazol wird der braune
Rückstand in Aceton gelöst und an einer Säule mit neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Dabei wird farbgebende Verunreinigung am Säulen kopf festgehalten und bildet dort
eine rotbraune Zone. Der die Säule verlassende acetonische Extrakt ist noch rot
gefärbt und wird zur Trockne eingedampft. Den trockenen Rückstand löst man in 50"1"igem
Äthanol, klärt die Lösung in der Siedehitze mit Aktivkohle, filtriert sie und gibt
Wasser zu dem Filtrat, aus dem sich darauf das 3-Phenyl-6-chlorindazol mit der Formel
5 abscheidet.
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Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan-Benzol beträgt die Ausbeute
3,3 g = 71,50/o der Theorie.
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Das gereinigte Produkt fällt in Form von farblosen spießigen Nadeln
an, die bei 151 bis 153 C schmelzen.
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Bei Verwendung von 3-Diazo-5-chlorindazol als Ausgangsmaterial erhält
man auf gleiche Weise in einer Ausbeute von 61 ')l" gereinigtes 3-Phenyl-5-chlorindazol
mit der Formel 4, das bei 135 bis 136 C schmilzt.
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Beispiel 2 Man löst 3,6 g (20 mMol) 3-Diazo-6-chlorindazol in 750
ccm Pyridin und setzt die Lösung 7 Stunden
dem direkten Sonnenlicht aus. Die Pyridinlösung
färbt sich während der Belichtung dunkelrot. Näch beendeter Belichtung wird das
Pyridin durch Destillation im Vakuum weitgehend entfernt, es hinterbleibt ein brauner,
noch pyridinhaltiger Rückstand.
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Der verbleibende braune Rückstand wird zur Reinigung in Benzol gelöst
und die benzolische Lösung an einer Säule mit neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die restliche Menge Pyridin wird mit Benzol eluiert, das unter dem Einfluß des Sonnenlichts
gebildete 3-1Pyridyl-(2)]-6-chlorindazol mit Aceton extrahiert. Man verdampft das
Lösungsmittel aus dem Extrakt, löst den Rückstand in wasserhaltigem Äthanol und
kocht die alkoholische Lösung zur Entfernung des darin noch als Verunreinigung vorhandenen
roten Farbstoffs mit Aktivkohle. Aus der filtrierten Lösung scheidet sich auf Zugabe
von Wasser das Reaktionsprodukt 3-[Pyridyl-(2)j-6-chlorindazol mit der Formel 14
ab, das man durch nochmaliges Umkristallisieren aus Dioxan-Wasser in Form von farblosen
feinen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 159 bis 160 C und in einer Ausbeute von 1,6 g
= 34,5"/0 der Theorie erhält. Wird Thiophen an Stelle von Pyridin bei der oben beschriebenen
Reaktion verwendet, erhält man, 3-Thiophenyl-6-chlorindazol, das farblose Kristalle
mit dem Schmelzpunkt 186 bis 187 C bildet.
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Beispiel 3 2,2 g ( 10 mMol) 3-Diazo-2-phenylindol entsprechend der
Formel
werden in 330 ccm Cyclopenten gelöst, und die Lösung wird mit der handelsüblichen
Quecksilber-Hochdrucklampe HBO 500 bestrahlt, bis die auftretende Stickstoffentwicklung
zum Stillstand kommt.
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Das ist nach etwa 31/g Stunden der Fall; die Menge freigesetzter Stickstoff
beträgt 238 ccm, entsprechend 99"k, der Theorie. Aus der Reaktionslösung wird das
Cyclopenten abde'stilliert, es hinterbleibt ein rötlicher, öliger Rückstand.
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Um das entstandene 3-Cyclopentenyl-2-phenylindol entsprechend der
Formel 16 zu reinigen, löst man den öligen Rückstand in einem Gemisch aus gleichen
Volumteilen Benzol und einer Benzinfraktion mit den Siedegrenzen 60 bis 90"C und
chromatographiert die Lösung an einer Säule mit neutralem Aluminiumoxyd. Die chromatographierte
Lösung wird eingeengt, aus ihr scheiden sich nach dem Erkalten als schwachgelbgefärbte
Kristalle 1,15 g 3-Cyclopentenyl-2-phenylindol aus, die einer Ausbeute von 44')/X}
der Theorie entsprechen. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan hat das
3-Cyclopentenyl-2-phenylindol, das farblose Nadeln bildet, den Schmelzpunkt 163
bis 164"C.
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Auf gleiche Weise erhält man 3-Cyclohexenyl-2-phenylindol (Formel
17) mit dem Schmelzpunkt 161 bis 162"C, wenn Cyclohexen, und 3-Cyclooctenyl-2-phenylindol
(Formel 18) mit dem Schmelzpunkt 138 bis 140"C, wenn Cycloocten als Lösungsmittel
für das 3-Diazo-2-phenylindol an Stelle des Cyclopentens verwendet wird.
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Beispiel 4 Löst man 1,1 g (5 mMol) 3-Diazo-2-phenylindol (s. Beispiel
3) in 330 ccm Cyclohexan und bestrahlt die Lösung mit der in Beispiel 3 genannten
Quecksilber-Höchstdrucklampe, so werden im Laufe von etwa 3 Stunden 88 ccm Stickstoff,
das sind 73"}" der Theorie, freigesetzt. Demnach wird aus der nun goldgelben Lösung
das Cyclohexan abdestilliert. das Reaktionsprodukt hinterbleibt als Rückstand.
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Zur Reinigung des gebildeten 3-Cyclohexyl-'-phenylindols entsprechend
der Formel 20 wird der Rückstand in 30 ccm Benzol aufgenommen und die benzolische
Lösung an einer Säule mit neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Man extrahiert
mit einem aus gleichen Volumteilen Benzol und Methylenchlorid bestehenden Gemisch
und entfernt aus dem schwachgelblichen Extrakt das Lösung mittel durch Verdampfung.
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Den verbleibenden Rückstand erhält man durch Umlösen in Benzol-Cyclohexan
in Kristallform in einer Ausbeute von 0,65 g (47"/1, der Theorie). Nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan besitzt das 3-Cyclohexyl-2-phenylindol den
Schmelzpunkt 158 bis 159 C.
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3-Cyclohexyl-2-methylindol entsprechend Formel 19 erhält man auf
gleiche Weise, wenn statt des 3-Diazo-2-phenylindols 3- Diazo -2-methylindol in
Cyclohexan gelöst und die Lösung mit einer Quecksilber-Höchstdrucklampe bestrahlt
wird. Das gereinigte Pikrat schmilzt bei 180 bis 181 C.
| Cyclischc |
| Nr. 3-Substitutionsprodukte F. p (etc) 3-Diazoanhydrid Cyclische |
| 0 N 115bis6 DXN3 0 |
| CH3 |
| CH3 |
| c 141 bis 142 X N C |
| H 11 |
| Cl Cl |
| 3 "I N 204 bis 305 |
| NH) \N/XN ½ |
| 4 Ci;\ l35bisl36 Cl-N2 |
| ½ |
| 5 CI 7 iY; NN2 |
| N Cl |
| CH3 |
| CH3 |
| y7\ -N2 |
| 6 169 bis 170 |
| U I ClN$ |
| \NHCl Cl |
| 7 NOCH3 166 bis 167 L /NN2 |
| N OCH, Cl |
| CH3 N77 OCH3 |
| OCH3 |
| 8 11- 288 bis 290 zu N2 DDn |
| Cl N/N Cl N//N |
| H CN |
Fortsetzung
| Nr. 3-Substitutionsprodukte F. P. ( C) 3-Diazoanhydrid Reaktionspartner |
| 9 11 174 bis 175 N, |
| 9 - Nil 174bis175 -N2 |
| Cl NH/ COOCij Cl \ N//N ) |
| COOCH3 |
| 10 H,CO-II 133 bis 134 H3COX COOCH, |
| I I .! |
| 12 - 124bis125 0 n |
| Noch, |
| OCH3 |
| 13 D V 3 189bis190 |
| 13 189 bis 190 , |
| 14 159 bis 190 N2 |
| Cl NH/N Cl \ N//N |
| 15 ii a /N t s J 186 bis 187 X N2 |
| Cl - NH/NS Cl N//N 5 |
| 16 163 163 bis 164 D N2 |
| HX Nn U |
| 17 0 4> 161 bis 162 |
Fortsetzung
| Nr. 3-Substitutionsprodukte F. P. (° C) 3-Diazoanhydrid Acyclische |
| 1 Reaktionspartner |
| 18 N < 138 bis 140 D o CH2h |
| H N |
| 19 H 180 bis 181 |
| \NCH3 Pikrat CH3 H |
| H |
| 20 158 bis 159 |
| H/\ NX |