CN101784543A - 作为细胞坏死抑制剂的吲哚和吲唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吲哚或吲唑化合物，其药学可接受的盐或异构体，其用于预防或治疗细胞坏死和与坏死相关的疾病。本发明也涉及预防或治疗细胞坏死和与坏死相关的疾病的方法和组合物，包含作为活性成分的所述吲哚或吲唑化合物。

Description

作为细胞坏死抑制剂的吲哚和吲唑化合物
[技术领域]
本发明涉及式(1)的吲哚或吲唑化合物，其药学可接受的盐或异构体，以及包含它们作为活性成分的预防或治疗细胞坏死和与坏死相关的疾病的方法和组合物。
[背景技术]
与细胞死亡相关的大多数研究都关注的是细胞凋亡，也称作程序性细胞死亡(PCD)。在过去的10年间，随着半胱天冬酶的发现，很多制药公司都在加紧将半胱天冬酶抑制剂发展成为药物。但是，现在的情况是，这些药物几乎都没有被FDA所批准。这是因为细胞凋亡是在生理学情况下发生的细胞死亡，这种细胞死亡很可能是由于维持体内动态平衡的防御机制导致的。相反，坏死是主要发生在病态情况下的细胞死亡，在大多数情况下，其特征在于伴随炎性应答。人们已知，坏死是长期的不受控制的细胞死亡，但是近来的研究(ProskurykakovSY等人，2002，Biochemistry)报道了坏死是一种活性的/可控的细胞死亡。坏死导致的典型疾病包括缺血性疾病(例如心肌梗塞、中风、肾梗塞)、神经变性疾病和炎性疾病。由于人们相信坏死是一种在病态情况下不受控制的偶发的细胞死亡，因此很少对其进行功能性机制、分子靶、信号转导系统等等的研究。因此，出现了对发现和研发出用于治疗由坏死导致的缺血性疾病、神经变性疾病和炎性疾病的抑制坏死物质，并解释坏死的生物学、病理学原因的强烈需要。
从医学观点来看，本发明的吲哚衍生物具有非常有用的结构，很多出版物都报道了与这些结构相关的研究结构。在这些研究结果中，下列是最有代表性的：专利WO2006/112549报道了一些对葡糖激酶具有活性的吲哚衍生物，专利WO95/07276报道了那些用作抗肿瘤剂和用作抗心血管系统疾病的抑制剂的那些化合物，专利WO2004/018428报道了用作抗生素的那些化合物。
[发明内容]
[要解决的技术问题]
因此，本发明人在上述技术背景下进行了深入研究，研发出了新的化合物，该新的化合物对预防或治疗和改善细胞坏死和与坏死相关的疾病具有效果，特别是可以用于预防或治疗肝病。由此，证实了如下所述的式(1)的吲哚或吲唑衍生物在预防和治疗细胞坏死和与坏死相关的疾病方面显示了优良的效果，由此完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供新的式(1)的新的吲哚或吲唑衍生物。
本发明的另一个目的是提供一种组合物，其用于预防或治疗细胞坏死和与坏死相关的疾病，特别是用于保肝、肝功能改善，以及预防或治疗急性/慢性肝病，该组合物包含作为活性成分的式(1)的化合物，其药学可接受的盐或异构体和药学可接受的载体或稀释剂，本发明还提供了该组合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种使用所述组合物预防或治疗细胞坏死及相关疾病，特别是用于保肝、肝功能改善，及预防或治疗急性/慢性肝病的方法。
[解决技术问题的手段]
为了实现上述目的，本发明提供下述式(1)的吲哚或吲唑化合物及其药学可接受的盐或异构体：
Figure GPA00001026344800021
其中
n表示1-3的数，
m表示0或1，
A表示直接键，表示苯基，或者表示具有1-2个氮原子的6元杂芳基，
X表示C或N，条件是，当X是N时m是0，当X是C时m是1，
R1表示氢、烷基、-(CH2)rNR7R8或-(CH2)rCO2H，其中r表示1-5的数，且R7和R8各自独立地表示氢、烷基或烷基羰基，或者可以一起形成任选被烷基取代的亚烷基链，其中一个亚甲基任选被N原子替代，
R2表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基或三烷基甲硅烷基，表示-(CH2)pCO2R7、-(CH2)pOR7、-(CH2)pNR7R8、-NHR10、-N(H)S(O)2R7、-NHC(O)R10、-(CH2)pS(O)2R7或(CH2)p-杂环-R10，其中p表示0-3的数，R7和R8如上述定义，R10表示氢、氧代、烷基磺酰基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷基或杂环，
R3表示氢、氰基、卤素、烷基或苯基，或者表示-(CH2)n-杂环或-(CH2)n-芳基，其中n表示0-3的数，
R4表示-YR11，其中Y表示直接键或-(CR7R8)pY′-，其中p表示0-3的数，R7和R8如上述定义，Y′选自-O-、-S-、-NR12-、-NR12C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-、-S(O)q-和-S(O)qNR12-，其中R12表示氢、烷基、芳基或杂芳基，q表示0-2的数，R11选自氢、氰基、卤素、羟基、巯基、羧基、烷基和-(CH2)tB-R13，其中t表示0-3的数，B表示杂环、杂芳基或芳基，R13表示氢、氰基、卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、羧基烷基、烷基羰基氧基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基或烷基磺酰基，
R5表示氢、烷基、环烷基、杂环或杂环烷基，
R6表示-(CR7R8)p-Z-D-W-R14，其中Z表示直接键，或者选自-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR12-和-S(O)y-，y表示1或2的数，D表示直接键，或者表示环烷基、杂芳基或杂环，W表示直接键，或者表示-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-、-S(O)y-、-S(O)yNR12-或-NR12S(O)y-，其中R14表示氢、羟基、烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、芳基或芳烷基，
R5和R6一起表示亚烷基链，
其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基可以是任选取代的，该取代基选自羟基、卤素、腈、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基、烷氧基、羧基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基烷氧基和氧代中的一个或多个。
在式(1)的化合物的上述定义中，术语“烷基”是指脂肪族烃基。烷基可以是不包含烯基或炔基部分的饱和烷基，或者包含至少一个烯基或炔基部分的不饱和烷基。“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的基团，“炔基”是指包含至少一个碳碳三键的基团。当单独使用或以复合形式例如烷氧基使用时，烷基可以是支链或直链。
除非另有说明，烷基具有1-20个碳原子。烷基可以是具有1-10个碳原子的中等大小的烷基。此外，烷基可以是具有1-6个碳原子的低级烷基。其典型的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基等。例如，C1-C4-烷基在烷基链上具有1-4个碳原子，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有说明，术语“烷氧基”是指具有1-10个碳原子的烷氧基。
除非另有定义，术语“环烷基”是指饱和的脂肪族3～10元环。其典型的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”包括至少一个具有共价π电子系统的环，例如单环或稠合的多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。在本说明书中，除非另有定义，芳基是指芳香族4～10元，优选6～10元单环或多环，包括苯基、萘基等。
除非另有定义，术语“杂芳基”是指具有1-3个选自N、O和S的杂原子的芳香族3～10元，优选4～8元，更优选5～6元环，其可以与苯并或C3-C8环烷基稠合。单环杂芳基包括但不限于噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、三唑、三嗪、噻二唑、四唑、噁二唑、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。二环杂芳基包括但不限于吲哚、二氢吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、嘌呤并吡啶等。
除非另有定义，术语“杂环”是指具有1-3个选自N、O和S的杂原子的3～10元，优选4～8元，更优选5～6元环，可以与苯并或C3-C8环烷基稠合，是饱和的或包含1或2个双键。杂环包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氢化呋喃等。
除非另有定义，本说明书中的其他术语和缩写可以理解为具有本领域技术人员常规使用的含义。
上述式(1)的化合物中优选的化合物是下述化合物，其中
n表示1-3的数，
m表示0或1，
A表示直接键，表示苯基，或者表示具有1-2个氮原子的6元杂芳基，
X表示C或N，条件是，当X是N时m是0，当X是C时m是1，
R1表示氢、C1-C6-烷基或-(CH2)rNR7R8，其中r表示2-3的数，R7和R8各自独立地表示氢或C1-C3-烷基，或者可以一起形成C2-C6-亚烷基链，其中该C2-C6-亚烷基链任选被C1-C6-烷基取代，并且一个亚甲基任选被N原子替代，
R2表示氢、卤素、C1-C6-烷基、-(CH2)pCO2R7、-(CH2)pOR7、-(CH2)pNR7R8、-NHR10、-N(H)S(O)2R7、-NHC(O)R10、-(CH2)pS(O)2R7或-(CH2)p-杂环-R10，
p表示0-3的数，
R10表示氢、氧代、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基，或者表示具有1或2个氮原子作为杂原子的5～6元杂环，且该杂环任选被C1-C3-烷基取代，
R3表示氢，卤素或C1-C6-烷基，表示任选被C1-C6-烷氧基取代的苯基，或者表示杂环基-C1-C5-烷基，其中杂环是5～6元，具有1或2个选自N和O的杂原子，且任选被1或2个氧代基取代，
R4表示-YR11，其中Y表示直接键或-(CR7R8)pY′-，其中Y′选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-NR12-、-C(O)NR12-、-S(O)q-和-S(O)qNR12-，R12表示氢或C1-C3-烷基，q表示0-2的数，R11选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，t表示0-3的数，B表示C6-C10-芳基，表示具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5～6元杂环，或者表示具有1或2个N原子的5～6元杂芳基，R13表示氢、卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基羰基或C1-C6-烷基磺酰基，
R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中杂环是3～8元环，具有1-3个选自N和O的杂原子，且任选被1或2个氧代基取代，
R6表示-(CR7R8)p-Z-D-W-R14，
Z表示直接键，或者选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-和-S(O)y-，其中y表示1-2的数，
D表示C4-C6-环烷基，或者表示5～6元杂环，其具有1或2个选自N、O和S的杂原子且任选包含氧代基，
W表示直接键，或者表示-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-、-S(O)y-、-S(O)yNR12-或-NR12S(O)y-，
R14表示氢、羟基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C6-C10-芳基-C1-C6-烷基，表示5～6元杂环，其具有1-3个选自N、O和S的杂原子且任选被1或2个氧代基取代，或者表示5～6元杂芳基，其具有1-3个选自N、O和S的杂原子且任选被C1-C6-烷基取代，或
R5和R6一起表示C2-C6-亚烷基链。
在根据本发明的式(1)的化合物中，X是C或N，在各种情况下该结构可以如下式(1a)或(1b)所示。
Figure GPA00001026344800071
在本发明的式(1)的化合物中，取代基A更优选表示苯基、吡啶或1，4-吡嗪。
取代基R1更优选表示氢、C1-C6-烷基或二(C1-C3-烷基)氨基-C2-C3-烷基，最优选表示氢、甲基或(二甲氨基)乙基。
取代基R2更优选表示氢、氨基、卤素、C1-C3-烷基、羧基、羧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧羰基、C1-C3-烷氧羰基-C1-C3-烷基、羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-(CH2)pNR7R8、-NHR10、-N(H)S(O)2R7、-NHC(O)R10或-(CH2)p-杂环-R10，其中p，R7，R8和R10如上述优选范围中所定义。最优选地，R2选自氢、甲基、甲氧基、氟、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHBOC、-NH(1-甲基-哌啶)、1-氧代-2-羟基-乙基、二甲氨基甲基、羟基甲基、羟基乙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、-CH2-(2-氧代)哌嗪、-CH2-哌嗪、-CH2-吗啉、-CH2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]和-CH2-[4-乙酰基-哌嗪-1-基]。
取代基R3更优选表示氢、甲基或溴，表示任选被C1-C3-烷氧基取代的苯基，或者表示杂环基-C1-C3-烷基，其中杂环是5～6元，具有1或2个选自N和O的杂原子，且任选被1或2个氧代基取代。最优选地，R3选自氢、甲基、溴、苯基、4-MeO-苯基、-CH2-(2-氧代-哌嗪-4-基)和-CH2-(吗啉-4-基)。
取代基R4更优选表示-YR11，其中Y选自直接键、-O-、-C(O)-、-NH-、-CONH-、-SO2NH-、-NHC(O)-、-CH2CONH-、-CH2C(O)-和-CH2SO2-。最优选地，Y选自直接键、-O-、-C(O)-、-CH2C(O)-和-NHC(O)-。此外，R11选自氢、卤素、羟基、C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，其中t，B和R13如上述优选范围中所定义。最优选地，R11选自氢、甲基、乙基、苯基、氟、氯、羟基、2-羧基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙酸-1，3-噻唑啉-2-基、-CH2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)和-CH2-(2-氧代哌嗪-4-基)。
取代基R5更优选表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中杂环是5～6元环，具有1或2个选自N和O的杂原子，且任选被1或2个氧代基取代。最优选地，R5选自氢、甲基、环戊基、四氢吡喃-4-基和CH2-(四氢吡喃-4-基)。
取代基R6更优选表示-(CR7R8)p-Z-D-W-R14，其中Z表示直接键，或者表示-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-或-S(O)2-。D更优选选自环戊基、环己基、吡咯烷、四氢吡喃、四氢呋喃和哌啶。W更优选表示直接键，或者表示-SO2-、-CO-、-C(O)O-或-CONR12-，其中R12如上述优选范围中所定义。最优选地，W选自-SO2-、-CO-、-C(O)O-、-CON(Me)-和-CONH-。R14更优选表示氢、羟基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C6-C10-芳基-C1-C3-烷基，表示5～6元杂环，具有O或S，且任选被1或2个氧代基取代，或者表示5～6元杂芳基，具有1或2个选自N、O和S的杂原子，且任选被C1-C3-烷基取代。最优选地，R14选自氢、羟基、甲基、乙基、异丁基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、苄基、噻吩、四氢呋喃、四氢吡喃、1，1-二氧代-四氢噻喃、呋喃、吡啶和5-甲基-吡啶。
此外，R5和R6与它们所连接的N原子一起更优选形成哌啶。
本发明的式(1)的化合物也可以形成药学可接受的盐。该“药学可接受的盐”包括包含药学可接受的阴离子的无毒性酸加成盐，例如，与无机酸例如硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等的盐；与有机羧酸例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等的盐；或与磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等的盐。式(I)的化合物也可以形成药学可接受的碱加成盐，例如，与碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙、镁等的盐；与氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、胍的盐；或与二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等的有机盐。本发明的式(I)的化合物可以根据任何常规的方法转变成它们的盐，根据式(1)的结构无需其他的说明，本领域技术人员很容易即可实现盐的转变。
本说明书中术语“异构体”是指具有相同的化学式或分子式，但是旋光或立体上形式不同的那些式(1)的化合物或其盐。本发明的式(1)的化合物在结构中可以具有一个或多个不对称的碳中心，这样就存在旋光异构体(R或S异构体)、外消旋、非对映体的混合物或非对映体单体等形式。当该化合物具有双键时，它们可以存在几何异构体的形式(反式或顺式异构体)。所有的异构体及它们的混合物也包括在本发明中。
下文中，除非另有解释，式(1)的化合物包括其药学可接受的盐和异构体。盐和异构体应当包括在本发明中。为了方便，本说明书将它们简单表示为式(1)的化合物。
式(1)的化合物中典型的化合物选自下列化合物：
环戊基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺；
5-氯-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(四氢吡喃-4-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[2-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(四氢吡喃-4-基)-[2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-苯氧基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-乙氧基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环己基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
1-[4-[(5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]乙酮；
(1-甲基哌啶-4-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(1-苄基吡咯烷-3-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基甲基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
5-甲基-(7-哌啶-1-基)氨基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚；
二甲基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[1，5-二甲基-2-(吡啶-2-基)-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(1-环己酮-4-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
4-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-环己-1-酮；
N-(5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基)-苯甲酰胺；
1-乙基-3-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-脲；
1-苯基-3-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-脲；
噻吩-2-磺酸(2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-酰胺；
噻吩-2-磺酸[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-酰胺；
环戊基-甲基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯；
环戊基-[5-羟基甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺；
7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸；
2-[7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-乙酸乙酯；
2-[7-(环戊基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙醇；
2-[7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙酸；
2-[2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-5-基]-乙酸；
2-[2-苯基-7-(1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基)氨基-1H-吲哚-5-基]-乙酸；
(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
环戊基-[2-(3-氟)苯基-5-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
(四氢吡喃-4-基)-[2-(4-甲氧基)苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
环戊基-[3，5-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基甲基-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(1-甲基哌啶-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
1-[-4-[(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]乙酮；
环戊基-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环己基-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基甲基-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(1-苄基吡咯烷-3-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(1-甲基哌啶-4-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
2-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]丙-1，3-二醇；
(四氢吡喃-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-甲基-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
二(四氢吡喃-4-基甲基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
二(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
(1-甲基-哌啶甲基-4-基)-[5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基]胺；
2-[4-[(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]乙醇；
[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-[2-苯基-5-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
(四氢吡喃-4-基)-[5-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]胺；
二甲基-(5-氯-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-甲胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-氯-3-(吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-3-(吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-氯-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-(5-氯-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(3-溴-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(3-溴-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-(3-溴-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(3-甲基丁基)-[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
N-[4-[5-氯-7-(环戊基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯；
环戊基-[2-(4-氨基苯基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
N-[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲磺酰胺；
环戊基-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
二环戊基-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
(四氢吡喃-4-基)甲基-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
二(四氢吡喃-4-基)甲基-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
(四氢吡喃-4-基)-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺；
[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
2-羟基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基]-乙酮；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺；
4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基-甲酸苯酰胺；
1-[4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮；
[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-(哌啶-4-基)甲基-胺；
(5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺；
{4-[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基-哌啶-1-基}-(四氢呋喃-2-基)-甲酮；
(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-[1-(1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基)-哌啶-4-基]-胺；
N-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-N′，N′-二甲基-环己烷-1，4-二胺；
N-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-N′-甲基-环己烷-1，4-二胺；
4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲酸；
4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲酸；
4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲酰胺；
4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷羧酸甲酰胺；
(2-(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸甲酯；
2-(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸；
2-(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸甲酯；
2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-乙酸；
2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-丙酸甲酯；
2-(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-丙酸；
2-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-丙酸；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-吡啶-2-基-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-5-甲基-吡啶-2-基-胺；
(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(2S)-1-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
(2S)-1-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(2S)-1-[2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-5-羰基]-吡咯烷-2-甲酸；
2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
环戊基-[2-苯基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
2-[(R)-2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
2-[(R)-2-(2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基)甲氨基-1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
3-(7-环戊基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
3-(7-环戊基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
[3-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]-苯基}-甲醇；
2-{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酸；
2-[3-(5-氯-7-环戊基氨基-1-H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酸；
2-{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酸；
2-{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酸甲酯；
2-[3-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酸甲酯；
2-{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酸甲酯；
[2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙醇；
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酸；
2-[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)苯基]-乙酸；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酸；
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酸甲酯；
2-[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)苯基]乙酸甲酯；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酸甲酯；
[5-氯-2-(3-二甲氨基乙基苯基)-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺；
[5-氯-2-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺；
[5-氯-2-(3-吡咯烷-4-基甲基苯基)-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺；
1-{4-[3-(5-氯-7-四氢吡喃-4-基氨基-1H-吲哚-2-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
{5-氯-2-[3-(2-氧代-哌嗪-4-基)乙基苯基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺；
{5-氯-2-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)乙基苯基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺；
环戊基-(1H-吲唑-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(1H-吲唑-7-基)-胺；
环戊基-(5-甲基-1H-吲唑-7-基)-胺；
(5-甲基-1H-吲唑-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺；
环戊基-[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-基)-胺；
[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-基)]-(四氢吡喃-4-基)-胺；
[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-基)-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-3-苯基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；和
(四氢吡喃-4-基)-[3-溴-5-(吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺。
本发明也提供制备式(1)的化合物的方法。下文中，制备式(1)的化合物的方法通过示例性的反应路线来表示，以达到更好理解的目的。但是，本发明所属领域的技术人员可以根据它们的结构、通过各种途径制备式(1)的化合物，这些方法应当解释为落在本发明的范围内。换句话说，可以通过在本说明书中所述或在现有技术中公开的各种合成方法的任意组合来制备式(1)的化合物。制备式(1)的化合物的方法包括这些方法，而不限于下文所说明的那些。
首先，可以根据下列反应路线(1)制备式(1)的化合物，包括还原化合物(2)的硝基，产生胺化合物(3)，使化合物(3)与化合物(4)或化合物(5)进行还原氨化反应或在碱存在下进行偶合反应。
反应路线1
Figure GPA00001026344800181
在上述反应路线(1)中，
m，X，R1，R3，R4和R6如上述定义，
R2′表示(R2)n-A-，和
E表示离去基团或连接基，优选可以是氯、溴或碘，混合酸酐的形式、异氰酸根或异硫氰酸根。
在反应路线(1)中，可以在氢气存在下使用酸催化剂和金属或金属类催化剂来进行还原。铁、锌、锂、钠或锡(通常是氯化锡)可以用作金属，无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸例如乙酸、三氟乙酸等；或氯化铵等可以用作酸催化剂。同样，在氢气存在下使用金属类催化剂的还原反应中，钯、镍、铂、钌、铑等可以作为所述的金属类催化剂，其中一般的氢气压范围是1～3atm。
式(4)中的R6包括羰基，其中羰基是指醛或酮。还原氨化(RA)反应可以使用三乙酰基硼氢化钠{NaBH(OAc)3}或氰基硼氢化钠(NaBH3CN)等。
偶合反应可以通过使用碱例如Et3N、EtN(iPr)2、DBU、N-甲基-吗啉、甲基-吡咯烷、K2CO3等将化合物(3)与化合物(5)反应来制备。
在其中X是C的吲哚化合物的情况中，具有单个取代基(7-硝基-吲哚，2，3-二甲基-7-硝基-吲哚等)的那些化合物可以是商购的，它们中的大多数可以通过在下列反应路线(2)中将乙炔基中间体例如化合物(8)环化来合成。此外，化合物(8)可以通过卤代苯化合物(6)与乙炔基化合物(7)的偶合反应来获得。
反应路线2
Figure GPA00001026344800191
在上述反应路线(2)中，
R2′和R4如上述定义，且
Q表示碘或溴。
化合物(2-1)可以在选自KOBut、K2CO3、DBU等的碱或者选自CuI，Pd(II)等的金属类催化剂的存在下，通过乙炔基化合物(8)的环化反应来制备。
乙炔基化合物(8)的制备，可以通过在金属类催化剂的存在下加入碱来完成，其中Pd(II)、Cu(I)等用作金属类催化剂，Et3N、Et2N(iPr)、DBU、N-甲基-吗啉、甲基-吡咯烷、K2CO3等用作碱。
乙炔基化合物(7)一般是可商购的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法[Synthesis，2004 59～61；Bioorganic&MedicinalChemistry，13，2005，197～209；Journal of Organic Chemistry，71，2006，167～175]在Pd(II)或Cu(I)和碱的存在下的乙炔的偶合反应来制备。所使用的乙炔是三甲基甲硅烷基乙炔或2-甲基-3-丁-2-醇，所使用的碱是二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺等。
卤代苯化合物(6)可以如下列反应路线(3)所示，使用碘或溴，由硝基苯胺化合物(13)来获得。
反应路线3
Figure GPA00001026344800201
在上述反应路线(3)中，R4和Q如上述定义。
硝基苯胺化合物(13)是可商购的，或者可以由可商购的硝基化合物(11)或苯胺化合物(12)，通过乙酰化、硝化和去乙酰化来制备。不易商业获得的苯胺化合物(12)可以由硝基化合物(11)制得。同样，硝基化合物(11)也是可商购的，或者可以由4-氟-硝基苯化合物(9)来制备。在反应路线(3)中，式R4-H的化合物(10)是指可商购的醇和胺。
制备化合物(6)的卤化物质可以选自碘、溴、单溴化碘和单氯化碘，其可以与银离子例如硝酸银(AgNO3)、碳酸银(AgCO3)、硫酸银(Ag2SO4)等一起使用。
常规的乙酰化和硝化反应可以用于由化合物(12)获得化合物(13)。硝化反应可以通过在低温(-15至0℃)下使用未稀释的硝酸，或者可以一起使用各种溶剂例如二氯乙烷或二氯甲烷来实现。也可以按照与上述反应路线(1)中制备化合物(3)的方法相同的方式，进行硝基的还原反应。
如下列反应路线(4)所示，吲哚化合物可以通过三氟乙酰基-取代的化合物(6-1)与乙炔基化合物(7)的直接反应获得。
反应路线4
Figure GPA00001026344800211
同时，如下列反应路线(5)所示，可以根据Fisher吲哚合成，由硝基苯胺化合物(13)得到吲哚化合物(2-2)。
反应路线5
Figure GPA00001026344800212
在上述反应路线(5)中，R2′、R3和R4如上述定义。
化合物(14)是可商购的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法[Journal of the America Chemical Society，198(48)，15374～75，2006]，通过将化合物(13)的胺基修饰成肼基来制备。
肼的形成，包括在盐酸存在下将胺基与NaNO2反应以引入硝基，再使用SnCl2还原硝基，其中使用浓度为1-12N，优选4-8N的盐酸来进行该反应。
腙化合物(15)可以通过在碱存在下肼化合物(14)与酮化合物的缩合来制备。作为碱，可举出金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化锂等，金属碳酸盐例如碳酸氢钠、碳酸钾等，金属乙酸盐例如乙酸钠等，有机碱例如三乙胺、吡啶等，优选乙酸钠、碳酸氢钠等。
通过环化来制备化合物(2-2)可以在酸催化剂存在下完成，其中酸可以是多磷酸、盐酸、对甲苯磺酸、磺酸、乙酸等，优选多磷酸。多磷酸可以单独使用，或者在与芳香烃例如苯、甲苯等混合的状态下使用。反应温度的范围是25-150℃，反应时间的范围一般是5分钟-60小时，优选5分钟-12小时。
如下列反应路线(6)所示，在吲哚环的3-位具有取代基的化合物(2-3)可以通过TMS-取代的乙炔基化合物(18)与化合物(6)的环化来制备。
反应路线6
Figure GPA00001026344800221
在上述反应路线(6)中，R3和R4如上述定义。
化合物(16)，(17)和(20)是可商购的，化合物(19)可以通过醇或酚的常规甲苯磺酰化反应来获得。TMS化合物(18)或化合物(21)的制备与上述反应路线(2)中制备化合物(2-1)的方法相同。可以通过除去TMS基获得化合物(2-3)，其中可以使用TBNF(四丁基氟化铵)和碱。
其中吲哚环的3-位被取代的化合物(2-4)可以通过将甲酰基引入到吲哚化合物(22)中得到醛化合物(23)，再进行还原氨化反应来获得。
反应路线7
Figure GPA00001026344800231
在上述反应路线(7)中，
R4如上述定义，和
R3′表示包含胺的杂环。
可以在碱存在下，使用DMF来完成甲酰化反应，其中作为碱，可举出正丁基锂、叔丁基锂、LDA(二异丙胺锂)、KHMDS(六甲基乙硅烷钾)等。可以以与上述反应路线(1)中制备化合物(1)的方法相同的方式完成还原氨化反应。
如下列反应路线(8)所示，可以制备吲唑化合物(27)或(33)。首先，根据常规方式在乙酸存在下加热硝基苯胺化合物，很容易即可获得吲唑环本身。使用碘化合物，通过取代反应可以获得吲唑环的3-位被取代的化合物(33)。
反应路线8
在本说明书中，其制备方法并未具体解释的化合物是本身已知的，或者可以根据已知的方法或其类似方法，由已知化合物来制备。
在根据本发明的方法中，通过柱色谱可以方便地分离混合物。在最终产物的情况下，可以在反应完成后通过重结晶或者正相或反相HPLC(Water公司，Delta Pack，300×50mmI.D.，C185μm，100A)分离。当通过重结晶或HPLC精制产物时，可以获得与三氟乙酸所成的盐形式的化合物。当需要与盐酸形成盐时，可以使用离子交换树脂。
如上所解释，本发明的化合物、及制备其的原料、中间体等可以通过各种方法获得，制备式(1)的化合物的这些方法应当解释为落在本发明的范围内。
[效果]
本发明还提供一种预防或治疗坏死及相关疾病的组合物，包含作为活性成分的有效量的式(1)的化合物、药学可接受的盐或异构体，和药学可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供一种使用上述组合物治疗预防或治疗坏死及相关疾病的方法。
本发明可以治疗和/或预防的坏死及相关疾病包括急性/慢性肝病(例如肝炎、肝纤维化、肝硬化)、神经变性疾病(例如痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病)、缺血性心脏病、再灌注损伤、缺血性发作或缺血性损伤、胰腺炎、细菌性/病毒性败血症、糖尿病或糖尿病并发症、糖尿病性血管疾病[特别是由胰脏细胞破坏物质导致的，以及由病毒、高血糖、脂肪酸、膳食、毒素、链脲霉素等介导的那些糖尿病]、坏死性直肠结肠炎、囊性纤维化、类风湿性关节炎、退行性关节炎、肾病、细菌感染、病毒感染(例如HIV)、多发性硬化症、白血病、淋巴瘤、新生儿呼吸窘迫综合征、窒息、肺结核、子宫内膜异位症、血管无力、牛皮癣、冻疮、类固醇治疗的并发症、坏疽、褥疮、血红蛋白尿、烧伤、过热、克罗恩病、乳糜泻、间隔综合征、脊髓损伤、肾小球性肾炎、肌营养不良症、遗传性代谢病、支原体病、炭疽、安德森氏病、先天性线粒体疾病、苯丙酮尿症、胎盘梗死、梅毒、无菌性坏死等。此外，由药物和毒性物质导致的坏死及相关疾病选自与酒精中毒相关的坏死，接触、和/或施用和/或自我施用可卡因、药物(例如，对乙酰氨基酚)、抗生素、抗癌药、多柔比星、嘌罗霉素、博来霉素、NSAID、环孢菌素、化学毒素(例如，四氯化碳、氰化物、甲醇、乙二醇)、毒气、农业化学品、重金属(例如，铅、汞、镉)或者由于接触放射性/UV而导致的损伤及其相关的坏死。
特别地，根据本发明的组合物不仅显示保肝和肝功能改善的效果，而且也对慢性肝病例如脂肪肝、肝纤维化、肝硬化等和病毒或药物导致的急性/慢性肝病例如肝炎等显示预防和治疗效果。同时，也可以预防或治疗肝病的并发症包括但不限于肝门高压。更特别地，本发明的药物组合物对于治疗或预防选自肝移植、酒精或非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和由病毒或药物导致的肝炎，而且对于酒精性急性/慢性肝病也是有效的。
此外，本发明的组合物可以有效治疗或预防脂肪酸诱导的脂肪肝或由脂肪肝产生的急性/慢性肝病。
本文使用的“治疗”是指当用于显示疾病症状发生的个体时阻断或延缓疾病的进程，“预防”是指当用于不显示，但是有疾病症状发生的危险的个体时阻断或延缓疾病发生的征兆。
上述“药物组合物”可以包含本发明的化合物与药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂，或者(如果需要)它们的组合。药物组合物利于将该化合物施用于活体中。存在很多的技术来施用该化合物，包括但不限于口服、注射、气雾剂、胃肠外和局部施用。
本文使用的“载体”是指促进化合物进入细胞或组织的物质。例如二甲亚砜(DMSO)是一种典型的载体，用于促进将各种有机化合物引入到活体的细胞或组织中。
本文使用的“稀释剂”定义为在溶解了化合物的水中稀释，以及稳定目标化合物的生物学活性形式的物质。在本领域中，将溶解于缓冲溶液的盐用作稀释剂。典型地使用的缓冲溶液是模拟盐形式的人体溶液的磷酸盐缓冲盐水。缓冲稀释剂几乎不会改变化合物的生物活性，因为低浓度的缓冲盐就可以控制溶液的pH。
本文使用的“药学可接受的”是指不会损害化合物的生物活性和物理特性的性质。
本发明的化合物可以根据所期望的目的配制成各种药物剂型。制备本发明的药物组合物时，将活性成分，特别是式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体与根据要制备的制剂选择的各种药学可接受的载体混合在一起。例如，本发明的药物组合物可以根据所期望的目的配制成注射制剂，口服制剂等等。
本发明的化合物可以通过本领域已知的方法，使用本领域已知的药物载体和赋形剂来配制，并放入到单位剂型或多剂型的容器中。制剂的形式可以是在油或水介质中的溶液、混悬液或乳液，包含典型的分散剂、助悬剂或稳定剂。此外，例如，它可以是干粉末的形式，在使用前通过溶于无菌、无热原的水重新溶解。本发明的化合物也可以使用典型的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯类配制成栓剂形式。作为用于口服的固体剂型，可以制备胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂，胶囊和片剂是特别有用的。优选地，片剂和丸剂制备成肠溶包衣的形式。固体剂型可以通过将本发明的化合物与载体例如一种或多种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖、淀粉等，润滑剂例如硬脂酸镁，崩解剂，粘合剂等混合在一起来制备。
如果需要，本发明的化合物或包含其的药物组合物也可以与其他活性剂联合施用，包括具有不同类型的各种作用机制的细胞保护剂，特别是用于保肝、肝功能改进、以及预防或治疗肝病的现有药物--肝细胞再生促进剂、肝功能佐剂、抗病毒药、免疫抑制剂、纤维化抑制剂等。
本发明的化合物或包含其的药物组合物可以与任何用于药物产生的坏死及相关疾病的预防或治疗剂联合给药。这些药物包括任何疾病组的药物，例如抗生素、抗癌药、抗病毒药、抗感染药、消炎药、抗凝血药、血脂改善药、细胞死亡抑制剂、抗高血压药、抗糖尿病药/抗肥胖药、心血管疾病的治疗药、神经变性疾病的治疗药、抗衰老药和代谢性疾病的治疗药等。
本发明的化合物或包含其的药物组合物可以用于预防由各种原因例如毒素导致的细胞损伤和后续的坏死及相关疾病，这些原因包括活性氧(ROS)、重金属、酒精、食物、补充剂、辐射、膳食等。
式(1)的化合物的剂量取决于医生的处方，该处方要考虑以下因素，例如患者的体重、性别、年龄、健康状况和膳食、疾病的具体形式、药物的给药时间、给药方法、药物的混合比例以及疾病的严重程度等。但是，根据给药的强度和频率，治疗成年人所需的剂量典型地为约1.0mg-2,000mg/天。当通过肌内或静脉内途径施用于成年人时，典型地约1.0mg-300mg/天的总剂量在以单剂量单独施用时就足够了，但是一些患者则需要更高的每日剂量。
本发明还提供一种制备预防或治疗坏死及相关疾病的组合物的方法，包括将作为活性成分的式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体与药学可接受的载体或稀释剂混合的步骤。
[具体实施方式]
通过下列制备例和实施例更具体地解释本发明。但是，应当理解，它们是意欲说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。在下列制备例和实施例中，M是指摩尔浓度，N是指标准浓度。
下列制备例更详细地说明了合成实施例化合物所需的中间体的制备。在下列制备例和实施例中使用的缩写如下。
Ac：乙酰基
BOC：叔丁氧羰基
Bu：丁基
Bn：苄基
c-Pen：环戊基
c-Hex：环己基
DME：二甲氧基乙烷
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，盐酸盐
Et：乙基
Hex：正己烷
HOBT：羟基苯并三唑
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
i-Pr：异丙基
i-Pen：异戊基
KHMDS：二(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LDA：二异丙胺锂
Me：甲基
Ph：苯基
Pid：哌啶
Piz：哌嗪
Pyd：比咯烷
Pro：脯氨酸
PMB：对甲氧基苄基
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TMS：三甲基甲硅烷基
TBNF：四丁基氟化铵
制备例1：2-硝基-4-苯氧基-苯胺
步骤A：N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺
将商购的4-苯氧基-苯胺(4.16g，20.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，滴加三乙胺(3.05g，31.1mmol)和乙酸酐(2.22g，20.8mmol)。在0℃至室温下，将该混合物搅拌1小时。在反应完成后，用二氯甲烷过滤该混合物并结晶，得到标题化合物(4.50g，18.6mmol)。
步骤B：N-(2-硝基-4-苯氧基-苯基)乙酰胺
将步骤A制备的N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺(1.00g，4.03mmol)溶于发烟硝酸(2mL)，在-15℃下将该混合物搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物倒入100mL的冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取的有机溶液，减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(0.67g，2.33mmol)。
步骤C：2-硝基-4-苯氧基-苯胺
将步骤B制备的N-(2-硝基-4-苯氧基-苯基)乙酰胺(0.67g，2.33mmol)溶于甲醇(5mL)，向其中加入6.0N氢氧化钠(1.5mL)，将该混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后，向其中加入6.0N盐酸水溶液(1.3mL)和氯化铵溶液(100mL)。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用硫酸镁干燥，在二氯甲烷和己烷中重结晶，得到标题化合物(521mg，2.12mmol)。
质谱[M+H]＝230
制备例2-7：
根据与制备例1相同的方法，使商购的苯胺反应，以合成下表中的制备例化合物。
Figure GPA00001026344800291
  制备例   R4  质谱[M+1]
  2   氯  172
  3   乙氧基  182
  4   氟  156
  5   CO2Et   196
  6   CH2-CO2Et   210
  7   甲氧基   168
制备例8：5-甲基-2-(吡啶-2-基)-7-硝基-1H-吲哚
步骤A：盐酸(2-硝基-4-甲基-苯基)-肼
将商购的4-甲基-2-硝基-苯胺(40g，0.23mol)溶于12N-盐酸(100mL)中，在0℃下，向其中缓慢滴加溶于水(50mL)的亚硝酸钠(16g，0.23mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在该反应混合物的温度降低到0℃后，向其中缓慢滴加溶于100mL 12N-盐酸的氯化锡(II)(132g，0.70mol)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌3小时。过滤所得到的黄色固体，用少量的6N-HCl洗涤，干燥，得到标题化合物(30g，收率63％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ9.21(s，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝9.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，4.74(brs，2H)。
步骤B：盐酸N-[(4-甲基-2-硝基-苯基)-N′-[1-(吡啶-2-基)-亚 乙基]肼
将步骤A制备的盐酸(2-硝基-4-甲基-苯基)-肼(30g，0.14mol)和吡啶甲酮(14.4mL，0.16mol)溶于甲醇(300mL)，向其中加入乙酸钠(14.2g，0.17mol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。过滤所得到的黄色固体，用水和甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物(30g，收率82％)。
步骤C：5-甲基-2-(吡啶-2-基)-7-硝基-1H-吲哚
向步骤B制备的盐酸N-[(4-甲基-2-硝基-苯基)-N′-[1-(吡啶-2-基)-亚乙基]肼(13g，46mmol)中加入多磷酸(100mL)，然后在100℃下加热4小时。在反应完成后，向反应混合物中加入水，收集水不溶性固体。用水洗涤该固体并干燥，得到标题化合物(6.0g，收率49％)。
质谱[M+H]＝253
制备例9至15：
根据与制备例8相同的方法，将商购的硝基苯胺、制备例3制备的化合物、吡啶、吡嗪酮等反应，合成下表中的制备例化合物。
Figure GPA00001026344800311
制备例 R2-A R4 R3 质谱[M+1]
  9   吡啶-2-基   H   H   239
  10   吡嗪-2-基   Me   H   254
  11   吡嗪-2-基   H   H   240
  12   5-甲基-吡啶-2-基   H   H   253
  13   吡啶-2-基   乙氧基   H   283
  14   吡啶-2-基   苯氧基   H   331
  15   苯基   Me   Me   266
制备例16：2-溴-6-硝基-4-苯氧基-苯胺
将制备例1制备的2-硝基-4-苯氧基-苯胺(2.3g，10mmol)溶于DCM(30mL)，在0℃下向其中加入Br2(720μL，35％)，将该混合物搅拌2小时。在反应完成后，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液。用EtOAc萃取所得到的混合物，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(2.84g，收率92％)。
质谱[M+H]＝309
制备例17：2-氨基-5-甲基-3-硝基-苯基碘
将商购的4-甲基-2-硝基-苯胺(20g，131.5mmol)溶于乙醇(300mL)，向其中加入硝酸银(27g，157.7mmol)和碘(40g，157.7mmol)，将该混合物在室温下搅拌8小时。在反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，用100mL乙酸乙酯洗涤并浓缩。将水加入到残留物中，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，得到标题化合物(29g，收率69％)。
1H-NM(500MHz，CDCl3)；δ7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，6.48(brs，2H)，2.23(s，3H)
制备例18至22：
根据与制备例17相同的方法，将商购的硝基苯胺和制备例1-7制备的化合物反应，以合成下表中的制备例化合物。
Figure GPA00001026344800321
  制备例   R4  质谱[M+1]
  18   H  264
  19   Cl  298
  20   CO2Et  336
  21   F  282
  22   CH2CO2Et  350
制备例23：对-(BOC-氨基)-苯基-乙炔
将对氨基苯基-乙炔(1.17g，10mmol)加入到DCM(30mL)中，向其中加入Et3N(2.8mL，20mmol)。加入(BOC)2O(2.3g，10mmol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，加入1N HCl，然后用EtOAc萃取，用无水硫酸镁干燥。在过滤后，减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物。
质谱[M+H]＝117
制备例24：5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
步骤A：4-甲基-2-硝基-6-(苯基乙炔基)-苯胺
将制备例17制备的2-氨基-5-甲基-3-硝基-苯基碘(7g，25.2mmol)和苯基乙炔(3.3mL，30.22mmol)溶于四氢呋喃(100mL)。向其中加入三乙胺(11mL，75.5mmol)，二氯(双三苯膦)钯(II)(1.8g，2.52mmol)和碘化亚铜(I)(0.48g，2.52mmol)，将该混合物在室温下搅拌8小时。在反应完成后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(4.5g，收率71％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ7.93(s，1H)，7.53(m，2H)，7.46(s，1H)，7.39(m，3H)，6.62(br s，2H)，2.26(s，3H)
步骤B：5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
将步骤A制备的4-甲基-2-硝基-6-(苯基乙炔基)-苯胺(4.5g，17.8mmol)溶于四氢呋喃(120mL)和N-甲基-吡咯烷酮(30mL)。加入叔丁醇钾(4g，35.7mmol)，将该混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(1.0g，收率22％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.53(br s，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.50(m，2H)，7.41(m，1H)，7.09(m，J＝2.0Hz，1H)，2.49(s，3H)
制备例25至40：
根据与制备例24相同的方法，将制备例16，18-22制备的化合物，商购的乙炔基化合物，制备例23制备的化合物反应，以合成下表中的制备例化合物。
Figure GPA00001026344800331
  制备例   R2-A   R4  质谱[M+1]
  25   Ph-   F  256
  26   Ph-   Cl  272
  27   Ph-   OPh  330
  28   Ph-   CO2H  282
  29   Ph-   CH2CO2H  296
  30   p-HO2C-Ph-   Me  296
  31   p-HO2C-Ph-   Cl  316
  32   m-HO2C-Ph-   Cl  316
  33   o-HO2C-Ph-   Cl  316
  34   p-HO2CCH2-Ph-   Cl  330
  35   m-HO2CCH2-Ph-   Cl  330
  36   p-MeO-Ph-   Cl  302
  37   m-F-Ph-   CO2H  300
  38   p-MeO-Ph-   CO2H  312
  39   BOC-NH-Ph-   Cl  287
  40   BOC-NH-Ph-   CO2H  297
制备例41：5-氯-3-苯基-7-硝基-1H-吲哚
步骤A：5-氯-7-硝基-3-苯基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚
将制备例19制备的2-氨基-5-氯-3-硝基-苯基碘(1.5g，4.90mmol)和1-苯基-2-三甲基甲硅烷基乙炔(4.3g，24.50mmol)溶于DMF(50mL)。向其中加入乙酸钯(0.11g，0.5mmol)，氯化锂(0.21g，4.90mmol)和三乙胺(2.48g，24.50mmol)，将该混合物在加热下搅拌3小时至100℃。在反应完成后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(1.05g，收率87％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.78(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38～7.48(m，5H)，0.26(s，9H)
步骤B：5-氯-3-苯基-7-硝基-1H-吲哚
将步骤A制备的5-氯-7-硝基-3-苯基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚(1.5g，4.35mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，在0℃下向其中滴加四丁基氟化铵的1M溶液(5.2mL，5.2mmol)。在反应完成后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(1.2g，收率100％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.03(br s，1H)，8.24(d，J＝8Hz，2H)，7.62(m，3H)，7.55(m，2H)，7.43(m，1H)
制备例42：[3-苯基-7-硝基-1H-吲哚-5-基]-甲酸
根据与制备例41的步骤A和B相同的方法，将制备例20制备的3-碘-4-氨基-5-硝基-1-苯甲酸乙酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.94(br s，1H)，8.86(s，1H)，8.52(s，1H)，7.48(m，5H)，4.42(q，2H)，1.43(t，3H)，0.27(s，9H)
制备例43：5-氯-7-硝基-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基 -1H-吲哚
步骤A：5-氯-3-甲酰基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
将制备例26制备的7-硝基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚(1.0g，3.67mmol)溶于二氯甲烷(20mL)。在0℃下向其中滴加氧氯化磷(0.84g，5.50mmol)和DMF(0.80g，11.01mmol)，将该混合物在室温下搅拌6小时。在反应完成后，通过饱和的碳酸氢钠水溶液使反应停止。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(0.5g，收率45％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ9.89(s，1H)，8.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，7.53(m，3H)
步骤B：5-氯-7-硝基-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲 哚
将步骤A制备的5-氯-3-甲酰基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(0.5g，1.66mmol)溶于二氯乙烷(20mL)。向其中滴加乙酸(0.10g，1.66mmol)，2-氧代哌嗪(0.3g，3.32mmol)和三乙酰硼氢化钠(0.71g，3.32mmol)，将该混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(0.55g，收率86％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ9.89(s，1H)，8.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，7.53(m，3H)
制备例44：5-氯-3-(吗啉-4-基)甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
根据与制备例43的步骤B相同的方法，将制备例43的步骤A制备的5-氯-3-甲酰基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚和吗啉反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.86(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，7.77(d，J＝12Hz，2H)，7.47～7.56(m，3H)，3.70(m，4H+2H)，2.49(m，4H)
制备例45：5-甲基-7-硝基-1H-吲唑
步骤A：4，6-二甲基-2-硝基-苯胺
在0℃下，将2，4-二甲基苯胺(8.0g，66.0mmol)溶于乙酸酐(50mL)，向其中缓慢滴加硝酸(5mL)。在搅拌30分钟后，用冰水(200mL)稀释该混合物。向其中滴加浓盐酸(10mL)，将所得到的混合物在回流下搅拌4小时。在反应混合物冷却至室温后，减压除去溶剂。用氢氧化铵水溶液稀释残留物。过滤所得到的橙色固体，并干燥，得到标题化合物(10.6g，收率97％)。
步骤B：5-甲基-7-硝基-1H-吲唑
将步骤A制备的4，6-二甲基-2-硝基-苯胺(10.6g，64.08mmol)溶于乙酸(150mL)。向其中滴加硝酸钠(5.3g，76.90mmol)，将该混合物搅拌12小时。在反应完成后，用氢氧化铵稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(1.0g，收率9％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.29(br s，1H)，8.18(d，J＝8Hz，2H)，7.93(s，1H)，2.58(s，3H)
制备例46：3-(4-甲氧基-苯基-1-基)-7-硝基-1H-吲唑
步骤A：3-碘-7-硝基-1H-吲唑
将7-硝基吲唑(1.60g，9.80mmol)溶于DMF(100mL)，向其中滴加氢氧化钾(2.20g，39.20mmol)和碘(4.98g，19.61mmol)。在搅拌2小时后，用10％亚硫酸氢钠水溶液稀释反应混合物。收集所得到的固体，并干燥，得到标题化合物(2.50g，收率88％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.49(br s，1H)，8.45(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.41(t，1H)
步骤B：3-碘-7-硝基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑
将步骤A制备的3-碘-7-硝基-1H-吲唑(2.50g，8.65mmol)溶于丙酮(50mL)。在0℃下，向其中滴加氢氧化钾(0.73g，12.97mmol)和4-甲氧基苄基氯(1.63g，10.38mmol)，将该混合物搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(3.2g，收率91％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，5.83(s，2H)，3.72(s，3H)
步骤C：3-(4-甲氧基-苯基-1-基)-7-硝基-1H-吲唑
将步骤B制备的3-碘-7-硝基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(1.50g，3.67mmol)溶于二甲氧基乙烷(20mL)。向其中滴加碳酸钠(1.17g，11.01mmol)，4-甲氧基苯基硼酸(0.84g，5.50mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.43g，0.37mmol)，将该混合物在回流下搅拌2小时。在反应溶液冷却后，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，将残留物溶于三氟乙酸(20mL)。在将该混合物在回流下搅拌5小时后，减压除去溶剂。用水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(0.85g，收率86％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.33(br s，1H)，8.39(t，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.36(t，1H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，3.91(s，3H)
制备例47：4-[(3-溴-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基]-哌嗪 -2-酮
步骤A：1-BOC-5-甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚
根据与制备例23相同的方法，将制备例24制备的5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚，(BOC)2O和DMAP反应，得到标题化合物。
步骤B：1-BOC-3-溴-5-溴甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚
将步骤A制备的1-BOC-5-甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚(3.5g，10mmol)溶于四氯化碳(30mL)。向其中加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，2.3g，13mmol)和过氧化苯甲酰(100mg)，在80℃下将该混合物在回流下搅拌4小时。过滤后，除去固体部分。加入水，用DCM萃取该混合物。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(2.3g，收率46％)。
步骤C：4-[(1-BOC-3-溴-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基]- 哌嗪-2-酮
将步骤B制备的1-BOC-3-溴-5-溴甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚(1.0g，2mmol)溶于DCM(10mL)。加入Et3N(560μL，4mmol)，加入2-氧代-哌嗪(300mg，3mmol)，将该混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成后，加入饱和NH4Cl水溶液，用DCM萃取反应混合物。在干燥后，减压除去溶剂。通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(825mg，收率78％)。
步骤D：[(3-溴-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基]-哌嗪-2-酮
将步骤C制备的4-[(1-BOC-3-溴-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基]-哌嗪-2-酮(825mg，1.6mmol)溶于二乙酯(5mL)。加入HCl(4M二噁烷溶液，5mL)，将该混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，减压除去溶剂。干燥残留物，用于后续反应。
质谱[M+H]＝429
制备例48：4-[(3-溴-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基]-吗啉
根据与制备例47的步骤C和D相同的方法，将制备例47的步骤B制备的1-BOC-3-溴-5-溴甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚和吗啉反应，得到标题化合物。
质谱[M+H]＝416
实施例1：环戊基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺
步骤A：7-氨基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚
将制备例8制备的5-甲基-7-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(6.9g，27.3mmol)溶于四氢呋喃(130mL)、甲醇(1mL)和水(130mL)的溶剂混合物，向其中加入NH4Cl(14.6g，27.3mmol)。将反应混合物加热至60℃，向其中加入铁粉(15.2g，273mmol)，将该混合物搅拌30分钟。在反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，除去固体。从所得到的溶液中减压除去一定量的溶剂，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥萃取的有机物质，减压除去溶剂，得到标题化合物(5.0g，收率40％)。
步骤B：环戊基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺
将步骤A制备的7-氨基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(5g，22.4mmol)和环戊酮(1.88g，22.4mmol)加入到二氯乙烷(50mL)中。向其中加入NaBH(OAc)3(9.5g，44.8mmol)，将该混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成后，用饱和的NaHCO3水溶液稀释反应混合物，用二氯甲烷和EtOAc萃取。用水和NaCl水溶液洗涤萃取的有机物质，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物(洗脱液：EtOAc/正己烷＝1/5)，得到标题化合物(3.77g，收率58％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.73(br s，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.13(m，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.32(s，1H)，3.91(m，1H)，3.60(brs，1H)，2.41(s，3H)，2.00(m，2H)，1.65(m，4H)，1.51(m，2H)
实施例2：环戊基-[5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺
根据与实施例1的步骤A和B相同的方法，将制备例24制备的5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ10.91(br s，1H)，7.75(m，2H)，7.65(m，1H)，7.41(m，2H)，7.26(m，1H)，6.64(s，1H)，6.53(s，1H)，6.02(s，1H)，5.20(m，1H)，3.57(m，2H)，3.51(m，5H)，3.14(m，2H)，2.29(m，4H)，2.24(s，3H)，1.87(m，2H)，1.78(m，2H)，1.68(m，2H)，1.53(m，2H)
实施例3：[5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺
根据与实施例1的步骤A相同的方法，将制备例26制备的5-氯-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ10.96(brs，1H)，7.76(d，2H)，7.46(t，2H)，7.30(t，1H)，6.75(s，1H)，6.72(s，1H)，6.19(s，1H)，5.13(s，2H)
实施例4：(四氢吡喃-4-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚 -7-基]-胺
根据与实施例1的步骤B相同的方法，将实施例1的步骤A制备的7-氨基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚和4-氧代-四氢吡喃反应，得到标题化合物(25mg，收率36％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.65(br s，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)7.72(m，1H)，7.13(m，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.27(s，1H)，3.92(m，1H)，3.49(m，3H)，2.39(s，3H)，1.95(m，2H)，1.30(m，2H)
实施例5-19：
根据与实施例1相同的方法将制备例8-15制备的化合物和商购的酮或醛反应，以合成下表中的实施例化合物。
Figure GPA00001026344800412
Figure GPA00001026344800421
Figure GPA00001026344800431
Figure GPA00001026344800441
实施例20：(1-环己酮-4-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚 -7-基]-胺
步骤A：(1.4-二氧杂-[4，5]十一-8-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2- 基)-1H-吲哚-7-基)胺
根据与实施例1的步骤B相同的方法，将实施例1的步骤A制备的7-氨基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚和1，4-环己二酮单亚乙基乙缩醛反应，得到标题化合物。
步骤B：(1-环己酮-4-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7- 基]-胺
将步骤A制备的(1，4-二氧杂-[4，5]癸-8-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基)胺(30mg，0.13mmol)溶于丙酮(10mL)和水(5mL)。向其中加入1N盐酸溶液(1mL)，将该混合物在80℃下搅拌8小时。在反应完成后，加入饱和的NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取反应混合物，用无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物(洗脱液：EtOAc/正己烷＝1/5)，得到标题化合物(10mg，收率23％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.72(br s，1H)，8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.13(m，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.32(s，1H)，3.78(m，1H)2.41(s，3H)，2.35(m，4H)，2.20(m，2H)，1.52(m，2H)
实施例21：4-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-环己-1-酮
根据与实施例20相同的方法，将实施例3制备的7-氨基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.09(s，1H)，7.76(d，J＝6.7Hz，2H)，7.45(t，J＝7.3Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，6.79(d J＝1.25Hz，1H)，6.74(d，J＝1.8Hz，1H)，6.32(d，J＝1.85Hz，1H)，5.66(m，1H)，3.92(m，1H)，2.55(m，2H)，2.38-2.21(m，4H)，1.72(m，2H)
实施例22：N-(5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基)-苯甲酰胺
将实施例1的步骤A制备的7-氨基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(45mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。向其中加入Et3N(0.56mL，0.4mmol)和苯甲酰氯(0.03mL，0.22mmol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，用无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物(洗脱液：EtOAc/正己烷＝1/5)，得到标题化合物(18mg，收率27％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.98(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.50(m，1H)，7.43(m，2H)，7.31(s，1H)，7.26(s，1H)，7.14(m，1H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，2.41(s，3H)
实施例23：1-乙基-3-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]- 脲
根据与实施例22相同的方法，将实施例1的步骤A制备的7-氨基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚和异氰酸乙酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)；δ8.53(d，1H)，7.77(d，1H)，7.72(m，1H)，7.21(s，1H)，7.17(m，1H)，7.02(s，1H)，6.95(s，1H)，3.27(q，2H)，2.41(s，3H)，1.14(t，3H)
实施例24：1-苯基-3-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]- 脲
根据与实施例22相同的方法，将实施例1的步骤A制备的7-氨基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚和异氰酸苯酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/MeOH-d4)；δ8.52(d，1H)，7.79(d，1H)，7.73(m，1H)，7.45(d，2H)，7.30(t，2H)，7.21(s，1H)，7.18(m，1H)，7.13(s，1H)，7.04(m，1H)，6.96(s，1H)，2.42(s，3H)
实施例25：噻吩-2-磺酸(2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-酰胺
依次根据与实施例1的步骤A和实施例22相同的方法，将制备例9制备的2-吡啶-2-基-7-硝基-1H-吲哚和2-噻吩磺酰氯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.25(br s，1H)，7.71(d，1H)，7.66(m，1H)，7.60(br s，1H)，7.47(d，1H)，7.43～7.40(m，2H)，7.13(m，1H)，6.97(d，1H)，6.94～6.86(m，2H)，6.74(d，1H)
实施例26：噻吩-2-磺酸[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7- 基]-酰胺
根据与实施例22相同的方法，将实施例1的步骤A制备的7-氨基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚和2-噻吩磺酰氯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.13(br s，1H)，8.51(d，1H)，7.81(m，2H)，7.68(m，3H)，7.48(s，1H)，7.10(m，2H)，6.88(d，1H)，6.69(s，1H)，2.36(s，3H)
实施例27：环戊基-甲基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7- 基]-胺
根据与实施例1的步骤B相同的方法，将实施例1制备的环戊基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺和甲醛反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.53(br s，1H)，8.63(d，1H)，7.80(m，1H)，7.73(m，1H)，7.79(m，2H)，6.96(s，1H)，6.81(s，1H)，3.73(m，1H)，2.84(s，3H)，2.47(s，3H)，1.91～1.21(m，8H)
实施例28：7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯
步骤A：2-苯基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯
将制备例30制备的2-苯基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸(14.1g，50mmol)溶于乙醇(40mL)。向其中加入浓硫酸(10mL)，将该混合物在50℃下搅拌2小时。在反应完成后，向反应混合物中加入1N NaOH，然后用EtOAc萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，在EtOAc和己烷中重结晶残留物，得到标题化合物(14.1g，收率95％)。
步骤B：7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯
根据与实施例1相同的方法，将步骤A制备的2-苯基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯和环戊酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.47(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.67(m，2H)，7.34(m，2H)，7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，6.83(s，1H)，4.41(q，2H)，3.87(m，1H)，1.95(m，2H)，1.62(m，2H)，1.49(m，4H)，1.39(t，3H)
实施例29：环戊基-[5-羟基甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺
步骤A：5-羟基甲基-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚
将实施例28的步骤A制备的2-苯基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯(10g，29mmol)溶于甲醇(100mL)，在0℃下向其中加入LiBH4(1MTHF溶液，4mL)。在加热至室温后，将该混合物搅拌3小时。加入少量的水使反应停止，减压除去甲醇。将1N HCl加入到残留物中，然后用EtOAc萃取，干燥，无须进一步精制即可用于后续反应。
步骤B：环戊基-[5-羟基甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺
根据与实施例1相同的方法，将步骤A制备的5-羟基甲基-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)；δ7.88(s，1H)，7.75(m，2H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.16(s，1H)，6.85(s，1H)，4.03(m，1H)，2.13(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，4H)
实施例30：7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸
将实施例28制备的7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯(5g，14.3mmol)加入到MeOH(20mL)和水(20mL)的溶剂混合物中。向其中加入NaOH(1.3g，33.8mmol)，将该混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，减压除去MeOH，将1N HCl加入到残留物中。用EtOAc萃取所得到的混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，在EtOAc和正己烷中重结晶残留物，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)；δ7.88(s，1H)，7.75(m，2H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.16(s，1H)，6.85(s，1H)，4.03(m，1H)，2.13(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，4H)
实施例31：2-[7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-乙酸乙 酯
根据与实施例28相同的方法，将制备例29制备的2-(2-苯基-7-硝基-1H-吲哚-5-基)乙酸反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.12(br s，1H)，7.67(m，2H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，6.99(s，1H)，6.74(s，1H)，6.46(s，1H)，4.16(q，2H)，3.93(m，1H)，3.66(s，2H)，2.10(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.59(t，3H)，1.26(t，3H)
实施例32：2-[7-(环戊基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙醇
根据与实施例29相同的方法，将实施例31制备的2-[7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙酸乙酯和环戊酮反应，得到标题化合物(257mg，收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+MeOH-d4)；δ7.71(m，2H)，7.40(m，2H)，7.28(m，1H)，6.89(s，1H)，6.72(s，1H)，6.32(s，1H)，3.97(m，1H)，3.87(m，2H)，3.43(m，1H)，2.91(m，2H)，2.09(m，2H)，1.77(m，2H)，1.62(m，4H)
实施例33：2-[7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙酸
根据与实施例30相同的方法，将实施例31制备的2-[7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙酸乙酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+MeOH-d4)；δ11.31(s，1H)，7.81(m，2H)，7.37(m，2H)，7.25(m，1H)，7.05(s，1H)，6.65(s，1H)，3.89(m，1H)，1.88(m，7H)，1.41(m，3H)
实施例34：2-[2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-5-基]- 乙酸
根据与实施例1的步骤B和实施例30相同的方法，将实施例31的方法中制备的用作中间体的2-(2-苯基-7-氨基-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯和4-氧代-四氢吡喃反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，Na盐)；δ10.88(br s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.28(m，1H)，6.67)s，1H)，6.62(s，1H)，6.29(s，1H)，5.23(m，1H)，3.92(d，J＝8Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.47(m，2H)，3.14(s，2H)，2.06(m，2H)，1.48(m，2H)
实施例35：2-[2-苯基-7-(1，1-二氧代-四氢-噻喃-4-基)氨基 -1H-吲哚-5-基]-乙酸
根据与实施例1的步骤B和实施例30相同的方法，将实施例31的方法中制备的用作中间体的2-(2-苯基-7-氨基-1H-吲哚-5-基)乙酸乙酯和1，1-二氧代-四氢-噻喃-4-酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，Na盐)；δ10.90(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.43(t，2H)，7.29(m，1H)，6.69(q，2H)，6.28(s，1H)，5.35(m，1H)，3.81(m，1H)，3.31(m，2H)，3.20(m，2H)，3.16(s，2H)，2.33(m，2H)，2.02(m，2H)
实施例36：(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1.1-二氧代-硫代吗啉 -4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺
步骤A：5-碘甲基-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚
将实施例29的步骤A制备的5-羟基甲基-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚(804mg，3mmol)溶于THF(10mL)，向其中加入咪唑(408mg，6mmol)和三苯膦(1.52g，6mmol)。将碘(453mg，3.9mmol)加入到该混合物中，然后搅拌2小时。在反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物，产物无须进一步精制即可用于后续反应。
步骤B：5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-7-硝基 -1H-吲哚
将步骤A制备的5-碘甲基-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚(850mg，2.5mmol)溶于THF(10mL)。向其中加入1，1-二氧代-硫代吗啉(405mg，2.25mmol)，将该混合物搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤。在DCM和己烷中重结晶残留物，得到标题化合物(625mg，收率65％)。
步骤C：(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4- 基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺
根据与实施例1相同的方法，将步骤B制备的5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚和四氢吡喃-4-酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz ，CDCl3)；δ8.38(br s，1H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.75(d，J＝1.85Hz，1H)，6.47(d，J＝1.85Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.65(m，3H)，3.57(m，2H)，3.02(m，8H)，2.12(m，2H)，1.61(m，2H)
实施例37：(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲 基-1H-吲哚-7-基]胺
根据与实施例36相同的方法，将实施例29的步骤A制备的5-羟基甲基-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚，2-氧代哌嗪和4-氧代-四氢吡喃依次反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.96(br s，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.73(d，J＝1.85Hz，1H)，6.44(d，J＝1.85Hz，1H)，6.07(br s，1H)，4.00(m，2H)，3.61(m，3H)，3.53(m，2H)，3.33(m，2H)，3.21(m，2H)，2.66(m，2H)，1.51(m，2H)
实施例38：环戊基-[2-(3-氟)苯基-5-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基 -1H-吲哚-7-基]胺
根据与实施例28的步骤A、实施例32和36相同的方法，使制备例39制备的2-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.46(s，1H)，7.50(d，1H)，7.42(m，2H)，7.06(t，1H)，7.02(s，1H)，6.80(d，1H)，6.54(s，1H)，4.03(m，1H)，3.72(s，2H)，3.07(m，8H)，2.16(m，2H)，1.85(m，2H)，1.74(m，2H)，1.67(m，2H)
实施例39：(四氢吡喃-4-基)-[2-(4-甲氧基)苯基-5-(1，1-二氧 代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺
根据与实施例28的步骤A、实施例32和36相同的方法，将制备例40制备的2-(4-甲氧基-苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ10.79(s，1H)，7.67(d，2H)，7.01(d，2H)，6.68(s，1H)，6.57(s，1H)，6.24(d，1H)，5.26(d，1H)，3.90(m，2H)，3.77(s，3H)，3.61(m，1H)，3.58(s，2H)，3.46(t，2H)，3.04(m，4H)，2.83(m，4H)，2.01(d，2H)，1.43(m，2H)
实施例40-78：
根据选自实施例26-37的方法，将制备例24-40，43，44和47制备的化合物和商购的酮或醛反应，以合成下表中的实施例化合物。
Figure GPA00001026344800521
Figure GPA00001026344800522
Figure GPA00001026344800531
Figure GPA00001026344800541
Figure GPA00001026344800551
Figure GPA00001026344800561
Figure GPA00001026344800571
Figure GPA00001026344800581
Figure GPA00001026344800591
实施例79：(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)- 胺
根据与实施例1相同的方法，将制备例41制备的5-氯-7-硝基-3-苯基-1H-吲哚和四氢吡喃-4-酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.10(br s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.43(t，2H)，7.38(s，1H)，7.31(m，2H)，6.56(s，1H)，4.05(m，2H)，3.65(m，1H)，3.62(t，2H)，2.15(d，J＝12Hz，2H)，1.62(m，5H)
实施例80：环戊基-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺
根据与实施例1相同的方法，将制备例41制备的5-氯-7-硝基-3-苯基-1H-吲哚和环戊酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.06(br s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.39(t，2H)，7.33(s，1H)，7.26(m，1H)，7.17(s，1H)，6.51(s，1H)，3.91(m，1H)，2.08(m，2H)，1.74(m，2H)，1.66(m，2H)，.54(m，2H)
实施例81：(四氢吡喃-4-基)甲基-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7- 基)-胺
根据与实施例1相同的方法，将制备例41制备的5-氯-7-硝基-3-苯基-1H-吲哚和四氢吡喃-4-羧基醛反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.08(br s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.44(t，2H)，7.37(s，1H)，7.29(m，2H)，6.52(s，1H)，4.04(dd，2H)，3.44(t，2H)，3.19(d，J＝4Hz，2H)，1.97(m，1H)，1.79(d，J-12Hz，2H)，1.41(m，2H)
实施例82：环戊基-[2-(4-氨基苯基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-胺
将实施例78制备的环戊基-[2-(4-BOC-氨基苯基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-胺(430mg，1mmol)加入到DCM(5mL)中。向其中加入TFA(5mL)，将该混合物搅拌2小时。在反应完成后，减压除去TFA，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(310mg，收率95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ10.76(br s，1H)，7.47(d，1H)，6.70(d，1H)，6.63(d，1H)，6.43(d，1H)，6.11(d，1H)，5.61(d，1H)，5.30(br s，2H)，3.68(m，1H)，2.03(m，2H)，1.74～1.52(m，6H)
实施例83：环戊基-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)氨基苯 基]-1H-吲哚-7-基}-胺
根据与实施例1的步骤B相同的方法，将实施例82制备的环戊基-[2-(4-氨基苯基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-胺和1-甲基-哌啶-4-酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4/CDCl3)；δ7.51(d，2H)，6.89(d，1H)，6.62(d，2H)，6.49(s，1H)，6.33(d，1H)，3.91(m，1H)，3.37(m，1H)，3.04(m，2H)，2.49～2.39(m，4H)，2.08(m，2H)，1.78～1.64(m，6H)
实施例84：N-[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲 磺酰胺
根据与实施例22相同的方法，将实施例82制备的环戊基-[2-(4-氨基苯基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-胺和甲磺酰氯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4/CDCl3)；δ7.63(d，2H)，7.26(d，2H)，6.93(s，1H)，6.59(s，1H)，6.36(s，1H)，3.86(m，1H)，2.96(s，3H)，2.06(m，2H)，1.74～1.58(m，6H)
实施例85：环戊基-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基 -2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺
依次根据与实施例28，实施例29的步骤A和实施例36相同的方法，使制备例40制备的2-(4-BOC-氨基-苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4/CDCl3)；δ9.08(s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.39(dd，J 1＝8Hz，J2＝4Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.60(d，J＝4Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.67(s，2H)，3.00(m，8H)，2.18(s，3H)，2.06(m，2H)，1.26～1.77(m，6H)
实施例86-89：
根据与实施例1的步骤B相同的方法，将实施例85的方法中制备用作中间体的7-氨基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚和商购的酮或醛反应，以合成下表中的实施例化合物。
Figure GPA00001026344800621
  实施例 R5 R6   1H NMR
  86 c-Pen c-Pen   (400MHz，MeOH-d4/CDCl3)；δ8.66(s，1H)，7.60(m，4H)，7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，7.02(s，1H)，6.67(s，1H)，3.75(m，4H)，2.98～3.04(m，8H)，2.20(s，1H)，1.79～1.82(m，4H)，1.49(m，8H)，1.25(m，4H)
  87   H (THP-4-基)甲基   (400MHz，MeOH-d4/CDCl3)；δ8.95(s，1H)，7.57(d，J＝4Hz，2H)，7.49(d，J＝4Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.00(s，1H)，6.65(s，1H)，6.40(s，1H)，4.02(m，4H)，3.74(s，2H)，3.42(t，2H)，3.17(d，J＝4Hz，2H)，3.02(m，8H)，2.21(s，3H)，
  1.97(m，1H)，1.78(m，2H)，1.47(m，2H).
  88 (THP-4-基)甲基 (THP-4-基)甲基   (400MHz，MeOH-d4/CDCl3)；δ8.33(s，1H)，7.56～7.62(m，4H)，7.49(s，1H)，7.23(s，1H)，6.89(s，1H)，6.71(s，1H)，3.96(m，4H)，3.71(s，1H)，3.30(m，4H)，2.86～3.03(m，12H)，2.20(s，3H)，1.63～1.81(m，6H)，1.05～1.37(m，4H)。
  89 H   THP-4-基   (400MHz，MeOH-d4/CDCl3)；δ9.28(s，1H)，7.55(d，J＝4hz，2H)，7.47(d，J＝4Hz，2H)，7.37(s，1H)，6.94(s，1H)，6.63(s，1H)，6.42(s，1H)，4.10(m，2H)，3.58～3.69(m，5H)，3.02(m，8H)，2.17(s，3H)，2.12(m，2H)，1.58(m，3H)
实施例90：(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺
步骤A：1-BOC-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺
根据与制备例23相同的方法，将实施例2制备的7-氨基-5-甲基-2-苯基-1H-吲哚和1-BOC-哌啶酮反应，得到标题化合物。
步骤B：(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺
根据与实施例82相同的方法，将步骤A制备的1-BOC-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.33(brs，1H)，8.68(m，2H)，7.83(m，2H)，7.41(m，2H)，7.26(m，1H)，6.72(m，2H)，6.29(s，1H)，3.74(m，1H)，3.47(m，2H)，3.01(m，2H)，2.28(s，3H)，2.13(m，2H)，1.77(m，2H)
实施例91：[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚 -7-基)-胺
根据与实施例22相同的方法，将实施例90制备的(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺和甲磺酰氯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ10.79(brs，1H)，7.74(m，2H)，7.42(m，2H)，7.26(m，1H)，6.66(s，1H)，6.57(s，1H)，6.11(s，1H)，5.27(m，1H)，3.57(m，2H)，3.13(m，1H)，2.93(m，1H)，2.87(s，3H)，2.25(s，3H)，2.14(m，2H)，1.46(m，2H)
实施例92：2-羟基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基- 哌啶-1-基]-乙酮
将实施例90制备的(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺(305mg，1mmol)溶于DMF(5mL)。向其中加入羟基乙酸(76mg，1mmol)，EDC(232mg，1.3mmol)，HOBT(229mg，1.5mmol)和Et3N(280μL，2mmol)，将该混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，向反应混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液和1N HCl洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，MEOH-d4)；δ7.72(m，2H)，7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，6.71(2，1H)，6.63(s，1H)，6.30(s，1H)，4.40(m，1H)，4.23(m，2H)，3.74(m，2H)，3.24(m，1H)，3.02(m，1H)，2.33(s，3H)，2.19(m，2H)，1.45(m，2H)
实施例93：(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺
根据与实施例1的步骤B相同的方法，将实施例3制备的7-氨基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚和1-BOC-4-哌啶酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.57(s，1H)，8.66(brs，2H)，7.87(d，J＝6.7Hz，2H)，7.42(t，J＝7.3Hz，2H)，7.28(t，J＝7.3Hz，1H)，6.75(m，2H)，6.26(m，1H)，3.76(m，1H)，3.36(m，2H)，3.05(m，2H)，2.12(m，2H)，1.70(m，2H)
实施例94：4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基-甲 酸苯酰胺
根据与实施例22相同的方法，将实施例93制备的(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺和异氰酸苯酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.05(s，1H)，8.53(s，1H)，7.76(d，J＝7.3Hz，2H)，7.44(m，4H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.20(t，J＝7.3Hz，2H)，6.91(t，J＝7.3Hz，1H)，6.77(d，J＝1.85Hz，1H)，6.73(d，J＝1.85Hz，1H)，6.29(d，J＝1.85Hz，1H)，5.62(m，1H)，4.08(m，2H)，3.65(m，1H)，3.04(m，2H)，2.05(m，2H)，1.36(m，2H)
实施例95：1-[4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1- 基]-2-二甲氨基-乙酮
步骤A：1-[4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1- 基]-2-BOC-氨基-乙酮
根据与实施例92相同的方法，将实施例93制备的(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺和N-BOC-Gly-OH反应，得到标题化合物。
步骤B：1-[4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基]-2- 氨基-乙酮
根据与实施例82相同的方法，将步骤A制备的1-[4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基]-2-BOC-氨基-乙酮反应，得到标题化合物。
步骤C：1-[4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基]-2- 二甲氨基-乙酮
根据与实施例1的步骤B相同的方法，将步骤B制备的1-[4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基]-2-氨基-乙酮和甲醛反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.97(s，1H)，9.54(brs，1H)，7.95(d，J＝6.7Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，2H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，6.74(m，2H)，6.25(m，1H)，4.41-4.22(m，3H)，3.69(m，2H)，3.22(m，1H)，3.02(m，1H)，2.79(m，6H)，2.03(m，2H)，1.51(m，2H)
实施例96：[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲 哚-7-基]-(哌啶-4-基)甲基-胺
依次根据与实施例1和90相同的方法，将实施例36的步骤B制备的5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚和1-BOC-哌啶-4-羧基醛反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，2TFA盐)；δ11.10(s，1H)，8.57(m，1H)，8.28(m，1H)，7.82(d，2H)，7.50(t，2H)，7.34(t，1H)，6.90(s，1H)，6.84(s，1H)，6.35(s，1H)，3.52(m，2H)，3.39(m，8H)，3.18(m，4H)，2.90(m，2H)，2.02(m，3H)，1.42(m，2H)
实施例97：(5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲 哚-7-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
根据与实施例22相同的方法，将实施例96制备的(5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(哌啶-4-基)甲基-胺和甲磺酰氯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ10.92(s，1H)，7.76(d，2H)，7.43(t，2H)，7.27(t，1H)，6.72(m，2H)，6.26(s，1H)，5.35(d，1H)，3.57(m，5H)，3.05(m，4H)，2.95(t，2H)，2.88(s，3H)，2.84(m，4H)，2.14(d，2H)，1.47(m，2H)
实施例98：{4-[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基 -1H-吲哚-7-基]氨基-哌啶-1-基}-(四氢呋喃-2-基)-甲酮
根据与实施例92相同的方法，将实施例96制备的(5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(哌啶-4-基)甲基-胺和四氢呋喃-2-甲酸反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ10.87(s，1H)，7.75(d，2H)，7.43(t，2H)，7.27(t，1H)，6.72(s，2H)，6.29(s，1H)，5.30(d，1H)，4.27(d，1H)，3.95(d，1H)，3.86(m，1H)，3.68(m，4H)，3.59(s，2H)，3.37(m，1H)，3.27(m，1H)，3.06(m，4H)，2.92(m，1H)，2.84(m，4H)，2.02(m，4H)，1.29(m，2H)
实施例99：(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-[1-(1，1-二氧代-四氢 噻喃-4-基)-哌啶-4-基]-胺
步骤A：(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺
根据与实施例90相同的方法，将制备例25制备的5-氟-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚和1-BOC-哌啶酮反应，得到标题化合物。
步骤B：(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-[1-(1，1-二氧代-四氢噻 喃-4-基)-哌啶-4-基]-胺
根据与实施例1的步骤B相同的方法，将步骤A制备的(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺和1，1-二氧代-四氢噻喃酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.66(d，2H)，7.44(t，2H)，7.33(t，1H)，6.74(d，1H)，6.72(d，1H)，6.26(d，1H)，3.39(m，1H)，3.22(m，2H)，2.92(m，4H)，2.57(t，1H)，2.33(m，4H)，2.28(m，4H)，1.53(m，2H)
实施例100：N-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-N′，N′-二甲基-环 己烷-1，4-二胺
根据与实施例1的步骤B相同的方法，将实施例3制备的7-氨基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚和4-二甲氨基己酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.05(s，1H)，7.75(d，J＝6.7Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，6.73(m，2H)，6.17(m，1H)，5.52(m，1H)，4.55(m，1H)，3.46(m，1H)，3.29(m，6H)，2.05(m，2H)，1.86(m，2H)，1.33(m，2H)，1.23(m，2H)
实施例101：N-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-N′-甲基-环己烷 -1，4-二胺
在实施例100的方法中，获得单烷基化的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.05(s，1H)，7.75(d，J＝6.7Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，6.73(m，2H)，6.17(m，1H)，5.51(m，1H)，4.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.28(m，3H)，3.13(m，1H)，2.05(m，2H)，1.86(m，2H)，1.33(m，2H)，1.23(m，2H)
实施例102：4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲 酸
依次根据与实施例1的步骤B和实施例30相同的方法，将实施例3制备的7-氨基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚和4-氧代-环己烷-1-甲酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.08(m，1H)，7.76(d，J＝6.7Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，6.74(d J＝1.25Hz，1H)，6.72(d，J＝1.8Hz，1H)，6.18(m，1H)，5.55(m，1H)，3.50(m，1H)，3.34(m，1H)，2.11(m，1H)，1.95(m，2H)，1.81(m，1H)，1.65(m，1H)，1.53(m，2H)，1.23(m，1H)
实施例103：4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1- 甲酸
依次根据与实施例1和实施例30相同的方法，将制备例24制备的5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚和4-氧代-环己基-1-甲酸反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ10.81(brs，1H)，7.74(m，2H)，7.42(m，2H)，7.25(m，1H)，6.64(d，J＝2.45Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.05(s，1H)，5.17(m，1H)，3.50(m，2H)，2.24(s，3H)，1.95(m，1H)，1.81(m，2H)，1.64(m，2H)，1.57(m，2H)
实施例104：4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲 酰胺
根据与实施例92相同的方法，将实施例102制备的4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲酸和NH4Cl反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.20(s，1H)，7.76(d，J＝6.7Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21(brs，1H)，6.73(m，3H)，6.14(m，1H)，5.55(m，1H)，3.54(m，1H)，2.26(m，1H)，1.87(m，2H)，1.72(m，4H)，1.59(m，2H)
实施例105：4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷羧酸甲 酰胺
根据与实施例92相同的方法，将实施例102制备的4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲酸和甲胺(HCl盐)反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ11.26(s，1H)，7.77(d，J＝6.7Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，6.76(d J＝1.25Hz，1H)，6.72(d，J＝1.8Hz，1H)，6.15(m，1H)，3.57(m，1H)，2.55(m，3H)，2.24(m，1H)，1.88(m，2H)，1.80-1.65(m，4H)，1.57(m，2H)
实施例106：2-(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸甲酯
依次根据与实施例1的步骤A和实施例22相同的方法，将制备例27制备的7-硝基-5-氟-2-苯基-1H-吲哚和溴乙酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.56(d，2H)，7.41(t，2H)，7.34(t，1H)，6.80(d，1H)，6.71(s，1H)，6.19(d，1H)，4.09(s，2H)，3.85(s，3H)
实施例107：2-(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸
根据与实施例30相同的方法，使实施例106制备的2-(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.91(d，2H)，7.41(t，2H)，7.26(t，1H)，6.73(s，1H)，6.41(d，1H)，5.78(d，1H)，6.17(br s，1H)，3.48(s，2H)
实施例108：2-(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸甲酯
依次根据与实施例1的步骤A和实施例22相同的方法，将制备例27制备的7-硝基-5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚和溴乙酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.46(brs，1H)，7.66(d，2H)，7.44(t，2H)，7.35～7.28(m，3H)，7.09～6.99(m，3H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.24(d，J＝2.0Hz，1H)，5.38(m，1H)，4.47(brs，1H)，4.04(s，2H)，3.82(s，3H)。
实施例109：2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-乙酸
根据与实施例30相同的方法，将实施例108制备的(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)；δ7.76(d，J＝7.3Hz，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，2H)，7.25(m，3H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，2H)，6.68(m，1H)，6.53(d，J＝1.85Hz，1H)，6.00(d，J＝1.85Hz，1H)，3.96(s，2H)
实施例110：2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-丙酸甲 酯
依次根据与实施例1的步骤A和实施例22相同的方法，将制备例27制备的2-苯基-5-苯氧基-7-硝基-1H-吲哚和2-溴丙酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)；δ8.56(brs，1H)，7.66(d，2H)，7.43(t，2H)，7.32～7.26(m，3H)，7.09～6.61(m，3H)，6.77(d，J＝1.8Hz，1H)，6.71(d，J＝1.8Hz，1H)，6.23(d，J＝1.8Hz，1H)，5.33(m，1H)，4.23(q，1H)，3.73(s，3H)1.53(d，3H)。
实施例111：2-(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-丙酸
根据与实施例30相同的方法，将实施例110制备的2-(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-丙酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)；δ7.76(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，2H)，7.24(m，3H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.3Hz，2H)，6.68(m，1H)，6.52(d，J＝1.85Hz，1H)，4.57(m，1H)，1.55(m，3H)
实施例112：2-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-丙酸
依次根据与实施例22和实施例30相同的方法，将实施例3制备的7-氨基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚和2-溴丙酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.62(br s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.38(t，2H)，7.30(t，1H)，7.00(s，1H)，6.60(s，1H)，6.31(s，1H)，4.47(br s，1H)，4.27(m，1H)，1.58(d，J-8Hz，3H)
实施例113：(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-吡啶-2-基-胺
将实施例3制备的7-氨基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚(200mg，0.82mmol)溶于甲苯(30mL)。向其中加入2-溴吡啶(182mg，1.15mmol)，Pd2(dba)3，Xantphos(42mg，0.07mmol)和Na2CO3。给该混合物除气，在100℃下搅拌12小时。在反应完成后，通过硅藻土过滤反应混合物。减压除去溶剂，通过柱色谱精制残留物(洗脱液：EtOAc/正己烷＝1/3)，得到标题化合物(25mg，收率13％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.06(m，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50(t，1H)，7.37(m，3H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝2Hz，1H)，6.74(m，3H)
实施例114：(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-5-甲基-吡啶-2-基- 胺
根据与实施例113相同的方法，将实施例3制备的7-氨基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚和2-溴-5-甲基-吡啶反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.64(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.36(m，1H)，6.91(s，1H)，6.80(s，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.59(d，J＝8Hz，1H)，2.47(s，3H)
实施例115：(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-(5-甲基-吡啶-2- 基)-胺
根据与实施例1和实施例113相同的方法，将制备例41制备的5-氯-3-苯基-7-硝基-1H-吲哚反应，得到标题化合物。
实施例116：(2S)-1-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)- 吡咯烷-2-甲酸甲酯
根据与实施例92相同的方法，将实施例30制备的7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸和(2S)-Pro-OMe反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ9.76(brs，1H)，7.67(d，2H)，7.37(t，2H)，7.26～7.22(m，2H)，6.72(d，1H)，6.59(d，1H)，4.68(m，1H)，3.81(m，3H)，3.65(s，3H)，2.31(m，1H)，2.01(m，3H)，1.81(m，3H)，1.56(m，2H)，1.43(m，2H)，1.33(m，2H)
实施例117：(2S)-1-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)- 吡咯烷-2-甲酸
根据与实施例30相同的方法，将实施例116制备的(2S)-1-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)；δ7.75(d，J＝7.3Hz，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，2H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.78(m，1H)，6.55(m，1H)，4.58(m，1H)，3.97(m，1H)，3.69(m，2H)，2.37(m，1H)，2.08(m，2H)，1.98(m，2H)，1.82(m，3H)，1.65(m，4H)
实施例118：(2S)-1-[2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚 -5-羰基]-吡咯烷-2-甲酸
依次根据与实施例92，1和30相同的方法，将制备例28制备的2-苯基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸，(2S)-Pro-OMe和四氢吡喃-4-酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)；δ7.75(d，J＝7.3Hz，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，2H)，7.27(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.79(m，1H)，6.62(m，1H)，4.56(m，1H)，4.00(m，2H)，3.71(m，2H)，3.66-3.55(m，3H)，2.36(m，1H)，2.12(m，2H)，1.99(m，2H)，1.84(m，1H)，1.55(m，2H)
实施例119：2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-1-吡咯烷 -1-基-乙酮
根据与实施例92相同的方法，将实施例33制备的2-[7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-乙酸和吡咯烷反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.92(br s，1H)，7.69(d，1H)，7.32(t，1H)，7.20(t，1H)，6.80(s，1H)，6.63(d，1H)，6.22(d，1H)，3.69(s，2H)，3.59(m，1H)，3.46(m，4H)，1.91(m，4H)，1.77(m，2H)，1.63(m，2H)，1.43(m，4H)
实施例120：环戊基-[2-苯基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚 -7-基]-胺
根据与实施例36的步骤A和B相同的方法，将实施例32制备的2-[7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-乙醇和吡咯烷反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)；δ7.75(d，J＝7.3Hz，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，2H)，7.24(t，J＝7.3Hz，1H)，6.76(m，1H)，6.67(m，1H)，3.98(m，1H)，3.07(m，2H)，2.92(m，6H)，2.08(m，2H)，1.91(m，4H)，1.80(m，2H)，1.66(m，4H)
实施例121：2-[(R)-2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5- 基)-4，5-二氢噻唑-4-基]-乙酸
步骤A：(R)-4-(4-甲氧基-苄基磺酰基)-3-[(7-硝基-2-苯基-1H- 吲哚-5-羰基)-氨基]-丁酸甲酯
根据与实施例92相同的方法，将制备例28制备的2-苯基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸和制备例47制备的(R)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基磺酰基)-丁酸甲酯盐酸盐反应，得到标题化合物。
步骤B：2-[(R)-2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢噻 唑-4-基]-乙酸甲酯
将步骤A制备的(R)-4-(4-甲氧基-苄基磺酰基)-3-[(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-丁酸甲酯(533mg，1mmol)溶于DCM(10mL)。向其中加入五氯化磷(406mg，2mmol)，将该混合物在室温下搅拌5小时。通过饱和的碳酸氢钠水溶液使反应停止。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤，减压蒸馏。通过柱色谱精制残留物，得到标题化合物(240mg，收率60％)。
步骤C：2-[(R)-2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-4，5- 二氢噻唑-4-基]-乙酸
根据与实施例实施例1和30相同的方法，将步骤B制备的2-[(R)-2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢噻唑-4-基]-乙酸甲酯和环戊酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.81(s，1H)，7.92(m，2H)，7.60(m，2H)，7.50(m，2H)，7.34(m，1H)，6.83(m，1H)，4.99(m，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，2H)，2.87(m，1H)，2.71(m，1H)，2.08(m，2H)，1.77(m，2H)，1.64(m，4H)
实施例122：2-[(R)-2-(2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基)甲氨基-1H- 吲哚-5-基)-4，5-二氢噻唑-4-基]-乙酸
依次根据与实施例实施例1和30相同的方法，将实施例121的步骤B制备的2-[(R)-2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢噻唑-4-基]-乙酸甲酯和四氢吡喃-4-酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.79(m，1H)，7.91(m，2H)，7.51(m，2H)，7.39(m，2H)，7.01(m，1H)，6.80(m，1H)，4.96(m，1H)，3.93(m，2H)，3.33(m，3H)，3.15(m，2H)，2.87(m，2H)，2.75(m，1H)，1.95(m，1H)，1.79(m，2H)，1.36(m，2H)
实施例123：3-(7-环戊基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯
步骤A：3-(5-氯-7-氨基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯
根据与实施例28相同的方法，将制备例32制备的3-(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸反应，得到标题化合物。
步骤B：3-(7-环戊基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯
根据与实施例1相同的方法，将步骤A制备的3-(5-氯-7-氨基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.78(br s，1H)，8.31(s，1H)，7.94(m，1H)，7.85(m，1H)，7.46(t，1H)，7.03(s，1H)，6.76(s，1H)，6.47(s，1H)，3.93(m，4H)，2.16～1.63(m，3H)
实施例124：3-(7-环戊基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸
根据与实施例30相同的方法，将实施例123制备的3-(7-环戊基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.20(br s，1H)，11.21(br s，1H)，8.37(s，1H)，8.06(d，1H)，7.91(d，1H)，7.60(t，1H)，6.85(d，1H)，6.82(d，1H)，6.20(d，1H)，5.80(br s，1H)，3.88(m，1H)，2.51～1.58(m，8H)
实施例125：[3-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲 醇
根据与实施例32相同的方法，将实施例123制备的3-(7-环戊基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯反应，得到标题化合物。
实施例126-146：
根据选自实施例123-125的方法，将制备例31-37制备的吲哚衍生物反应，以合成下表中的实施例化合物。
Figure GPA00001026344800761
  实施例   R2   R4   R6   1H-NMR
  126   m-CH2OH   Cl   THP-4-基   (400MHz，DMSO-d6)；δ11.08(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.75(s，1H)，6.29(s，1H)，5.74(br s，1H)，4.59(s，2H)，3.92(d，J＝8Hz，2H)，3.65(m，1H)，3.50(t，2H)，2.03(d，
  J-12Hz，2H)，1.52(m，2H)
  127   m-CH2CO2H   Cl   (THP-4-基)甲基   (400MHz，DMSO-d6，Na盐)；δ12.51(s，1H)，7.86(s，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.24(t，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.72(s，1H)，6.65(s，1H)，6.07(s，1H)，3.87(dd，2H)，3.41(s，2H)，3.28(m，2H)，3.04(m，2H)，1.94(m，1H)，1.76(d，J＝12Hz，2H)，1.32(m，2H)
  128   m-CH2CO2H   Cl   c-Pen   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，Na盐)；δ12.09(s，1H)，7.76(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.26(t，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.65(s，1H)，6.38(m，1H)，6.09(s，1H)，3.85(m，1H)，3.33(m，2H)，1.98(m，2H)，1.76(m，2H)，1.61(m，4H)
  129   m-CH2CO2H   Cl   THP-4-基   (400MHz，DMSO-d6，Na盐)；δ11.90(s，1H)，7.75(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.25(t，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.66(s，1H)，6.30(m，1H)，6.20(s，1H)，3.92(d，J＝12Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.33(m 2H)，2.00(d，J＝12Hz，2H)，1.56(m，2H)
  实施例   R2   R4   R6   1H-NMR
  130   m-CH2CO2Me   Cl   (THP-4-基)甲基   (400MHz，CDCl3)；δ8.38(s，1H)，7.55(m，2H)，7.36(t，1H)，7.22(d，J＝8hz，1H)，7.05(s，1H)，6.70(s，1H)，6.43(s，1H)，4.03(dd，2H)，3.79(m，1H)，3.73(s，3H)，3.69(s，2H)，3.48(t，2H)，3.17(d，J＝4Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.80(d，J＝8Hz，2H)，1.48(m，2H)
  131   m-CH2CO2Me   Cl   c-Pen   (400MHz，CDCl3)；δ8.78(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.28(t，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.64(s，1H)，6.45(s，
  1H)，3.91(m，1H)，3.73(s，3H)，3.68(s，2H)，2.10(m，2H)，1.87(m，2H)，1.63(m，4H)
  132   m-CH2CO2Me   Cl   THP-4-基   (400MHz，CDCl3)；δ8.83(br s，1H)，7.54(s，1H)，7.53(s，1H)，7.34(t，1H)，7.20(m，1H)，7.05(s，1H)，6.67(s，1H)，6.44(s，1H)，4.06(d，J-12Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.71(s，2H)，3.57(t，2H)，3.56(m，1H)，2.14(d，J＝12Hz，2H)，1.64(m，2H)
  133   o-CH2OH   Cl   c-Pen   (400MHz，CDCl3)；δ11.37(br s，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.42(m，2H)，7.21(s，1H)，6.69(s，1H)，4.78(s，2H)，3.97(m，1H)，1.96(m，4H)，1.86(m，2H)，1.56(m，2H)
  134   o-CO2H   Cl   c-Pen   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.57(br s，1H)，7.71(m，2H)，7.61(m，2H)，7.50(m，1H)，7.07(s，1H)，6.53(s，1H)，6.48(s，1H)，3.97(m，1H)，2.00(m，2H)，1.76(m，2H)，1.67(m，4H)
  135   o-CO2Me   Cl   c-Pen   1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.81(br s，1H)，7.71(d，J＝4Hz，1H)，7.59(d，J＝4Hz，1H)，7.43(t，1H)，7.30(t，1H)，6.97(s，1H)，6.50(d，J＝2Hz，1H)，6.36(d，J＝2Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.86(m，1H)，2.12(m，2H)，1.77(m，2H)，1.67(m，2H)，1.60(m，2H)
  实施例   R2   R4   R6   1H-NMR
  136   p-CH2OH   Cl   c-Pen   (400MHz，DMSO-d6)；δ11.04(br s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.73(s，1H)，6.17(s，1H)，5.71(d，J＝3Hz，1H)，5.23(t，1H)，4.54(d，J＝4Hz，1H)，4.02(m，1H)，2.02(m，2H)，1.75(m，2H)，1.63(m，2H)，1.55(m，2H)
  137   p-(CH2)2OH   Cl   THP-4-   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.27(s，1H)，
  基   7.75(d，J＝4Hz，2H)，7.32(d，J-8Hz，2H)，6.84(m，1H)，6.73(s，1H)，6.33(m，1H)，3.88(d，2H)，3.64(m，3H)，3.38(t，2H)，2.76(t，2H)，1.99(s，2H)，1.53(m，2H)
  138   p-CO2H   Cl   c-Pen   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.59(brs，1H)，8.01(m，4H)，6.94(d，J＝12Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.91(m，1H)，2.01(m，2H)，1.77(m，2H)，1.62(m，4H)
  139   p-CH2CO2H   Cl   (THP-4-基)甲基   (400MHz，DMSO-d6，Na盐)；δ12.83(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.71(s，1H)，6.59(s，1H)，6.04(s，1H)，3.90(d，2H)，3.35(s，2H)，3.33(m，2H)，3.03(m，2H)，1.98(m，1H)，1.80(d，J＝12Hz，2H)，1.32(m，2H)
  140   p-CH2CO2H   Cl   c-Pen   (400MHz，DMSO-d6，Na盐)；δ12.55(s，1H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.60(s，2H)，6.07(s，1H)，3.83(m，1H)，3.31(s，2H)，1.98(m，2H)，1.77(m，2H)，1.62(m，4H)
  141   p-CH2CO2H   Cl   THP-4-基   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，Na盐)；δ12.53(s，1H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.60(s，2H)，6.19(s，1H)，3.90(d，J＝12Hz，2H)，3.60(m，1H)，3.48(m，2H)，3.35(s，2H)，1.96(d，J＝12Hz，2H)，1.59(m，2H)
  实施例   R2   R4   R6   1H-NMR
  142   p-CO2Me   Cl   c-Pen   (400MHz，DMSO-d6)；δ11.25(s，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.84(s，1H)，6.22(s，1H)，5.64(d，J＝8Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.07(m，2H)，1.75(m，2H)，
  1.67(m，2H)，1.57(m，2H)
  143   p-CO2Me   Me   c-Pen   (400MHz，CDCl3)；8.18(br s，1H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，7.70(d，J＝12Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.84(s，1H)，6.40(s，1H)，3.97(m，1H)，3.93(s，3H)，2.42(s，3H)，2.13(m，2H)，1.79(m，2H)，1.68(m，2H)，1.61(m，2H)
  144   p-CH2CO2Me   Cl   (THP-4-基)甲基   (400MHz，CDCl3)；δ8.40(br s，1H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.67(s，1H)，6.43(s，1H)，3.95(d，2H)，3.73(s，3H)，3.67(S，2h)，3.44(T，2h)，3.16(D，j＝8Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.79(d，J＝12Hz，2H)，1.42(m，2H)
  145   p-CH2CO2Me   Cl   c-Pen   (400MHz，CDCl3)；δ8.34(br s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.64(s，1H)，6.45(s，1H)，3.94(m，1H)，3.74(s，3H)，3.66(s，2H)，2.11(m，2H)，1.81(m，2H)，1.68(m，2H)，1.59(m，2H)
  146   p-CH2CO2Me   Cl   THP-4-基   (400MHz，CDCl3)；δ8.74(br s，1H)，7.53(d，J＝8hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.46(s，1H)，6.44(s，1H)，3.94(d，2H)，3.75(m，1H)，3.72(s，3H)，3.67(s，2H)，3.61(m，2H)，2.13(d，j+8Hz，2H)，1.58(m，2H)
实施例147：[5-氯-2-(3-二甲氨基甲基苯基)-1H-吲哚-7- 基]-(四氢吡喃-4-基)-胺
根据与实施例36相同的方法，将实施例126制备的[3-(5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)-苯基)]-甲醇和二甲胺(HCl盐)反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.77(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，1H)，7.06(m，1H)，6.94(s，1H)，6.71(s，1H)，6.36(s，1H)，4.05(d，J＝12Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.84(s，2H)，3.66(m，4H)，3.56(t，2H)，2.74(m，4H)，2.11(m，2H)，2.08(s，3H)，1.62(m，2H)
实施例148：[5-氯-2-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-1H-吲哚-7- 基]-(四氢吡喃-4-基)-胺
根据与实施例36相同的方法，将实施例126制备的[3-(5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)-苯基)]-甲醇和吗啉反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.12(s，1H)，7.77(m，2H)，7.43(t，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.76(s，1H)，6.31(s，1H)，5.73(d，J＝8Hz，1H)，3.94(d，J＝12Hz，2H)，3.64(m，1H)，3.59(m，4H)，3.53(s，2H)，3.48(m，2H)，2.39(m，4H)，2.02(d，J＝12Hz，2H)，1.48(m，2H)
实施例149：[5-氯-2-(3-吡咯烷-4-基甲基苯基)-1H-吲哚-7- 基]-(四氢吡喃-4-基)-胺
根据与实施例36和82相同的方法，将实施例126制备的[3-(5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)-苯基)]-甲醇和1-BOC-哌嗪反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ11.18(s，1H)，8.26(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.71(s，1H)，6.33(s，1H)，5.65(m，1H)，4.15(m，2H)，4.09(s，2H)，3.63(m，2H)，3.56(t，2H)，2.14(m，4H)，2.09(m，2H)，1.79(m，2H)
实施例150：1-{4-[3-(5-氯-7-四氢吡喃-4-基氨基-1H-吲哚-2- 基)-苄基]-哌嗪-1-基}-乙酮
根据与实施例36相同的方法，将实施例126制备的[3-(5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)-苯基)]-甲醇和1-乙酰基-哌嗪反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.77(br，1H)，7.95(s，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.59(t，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.71(s，1H)，6.36(s，1H)，4.06(d，2H)，4.03(m，1H)，3.82(s，2H)，3.66(m，4H)，3.53(t，2H)，2.74(m，4H)，2.08(s，3H)，2.04～2.11(m，2H)，1.64(m，2H)。
实施例151：{5-氯-2-[3-(2-氧代-哌嗪-4-基)乙基苯基]-1H-吲 哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺
依次根据与实施例32和实施例36的步骤A和B相同的方法，将实施例132制备的2-[3-(7-四氢吡喃-4-基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酸甲酯和2-氧代-哌嗪反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.04(s，1H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.72(s，1H)，6.28(s，1H)，5.62(d，J＝8Hz，1H)，3.93(d，J＝12Hz，2H)，3.65(m，1H)，3.50(t，2H)，3.15(s，2H)，3.00(s，2H)，2.79(m，2H)，2.63(m，4H)，2.03(m，2H)，1.47(m，2H)
实施例152：{5-氯-2-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)乙基苯 基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺
依次根据与实施例32和实施例36的步骤A和B相同的方法，将实施例132制备的2-[3-(7-四氢吡喃-4-基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酸甲酯和1，1-二氧代-硫代吗啉反应，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.70(d，2H)，7.34(d，2H)，6.79(s，1H)，6.72(s，1H)，6.28(s，1H)，3.91(d，2H)，3.65(m，1H)，3.53(t，2H)，3.16(d，4H)，3.00(d，4H)，2.77(br s，4H)，2.02(d，2H)，1.45(d，2H)
实施例153-161：
根据与实施例1相同的方法，将制备例44，48和49制备的吲哚和吲唑衍生物反应，以合成下表中的实施例化合物。
Figure GPA00001026344800831
Figure GPA00001026344800832
Figure GPA00001026344800841
实施例162：(四氢吡喃-4-基)-[3-溴-5-(吗啉-4-基)甲基-2-苯 基-1H-吲哚-7-基]-胺
根据与实施例1相同的方法，将制备例48制备的4-[3-溴-2-苯基-7-硝基-1H-吲哚-5-基]-吗啉和四氢吡喃-4-酮反应，得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.12(br，1H)，7.81(d，J＝7.3Hz，2H 0，7.49(t，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.64(s，1H)，4.04(m，2H)，3.73～3.66(m，5H)，3.60～3.54(m，4H)，2.47(m，4H)，2.10(m，2H)，1.56(m，2H)
实验例1：实施例化合物抗导致肝细胞毒性的物质的肝细胞保护 效果的测定和分析
对细胞的各种内源性/外源性攻击会触发细胞死亡机制，该机制广义上分为两类，即细胞凋亡或坏死。在本实验例中，利用这些细胞死亡机制，用在临床上证实导致肝细胞毒性的严重副作用的药物或导致细胞死亡的各种化学品来处理从大鼠中分离出来的原肝细胞，在24-48小时后评价实施例合成的化合物的肝细胞保护效果。用于导致肝细胞死亡的物质包括CCl4、ActD、H2O2、多柔比星、抗-Fas Ab/放线菌素D、扑热息痛、EtOH、CdCl2、棕榈酸盐、硬脂酸盐、环磷酰胺、特非那定、双氯芬酸、辛伐他汀和阿德福韦。使用Seglen PO的方法(Experimental Cell Research 74(1972)pp450-454)分离原肝细胞。简言之，根据两步胶原酶灌注法莱分离肝细胞，使用Percoll梯度，通过低速(500rpm)离心10分钟来除去死亡的细胞(Kreamer BL等，In Vitro Cellular&Developmental Biology 22(1986)pp201-211)。在该步骤中，细胞存活率维持在90％以上。将细胞悬浮在HepatoZYME培养基(Gibco BRL)中，计数细胞的数目。将100μl的1.5×104个细胞置入胶原蛋白覆盖的96孔培养板(BD biocoat)中，附着在底部3-4小时。
为评价肝细胞保护效果，用实施例化合物预处理上述附着细胞30分钟。此时，根据实验的不同，由30μM，10μM或1μM开始，以5步骤将实施例化合物的浓度系列稀释2倍或3倍，将DMSO的最终浓度调节至0.2％。在用化合物处理30分钟后，用浓度如表1所示的导致肝细胞死亡的物质或肝毒性药物处理细胞。24-48小时后，测定细胞的存活率以评价肝细胞保护效果。用WST-1(MK-400，Takeda)法，通过440nm处的吸光度测定细胞存活率。将实施例化合物的肝细胞保护效果表示为“EC50”，它是由测定值计算的。本文的“EC50”是指在实验中获得最大保护效果的50％时的化合物浓度。
优选实施例化合物的EC50是30μM以下，更优选10μM以下，特别优选1.0μM以下。
表1表示导致肝毒性的各种物质的处理浓度和实施例41的化合物的肝细胞保护效果。表2表示实施例化合物对抗导致肝毒性的物质--多柔比星的细胞保护效果。
表1实施例41的化合物对抗导致肝毒性的物质的细胞保护效果
  导致肝细胞毒性的物质   处理浓度   EC50(μM)   导致肝细胞毒性的物质的注释
  多柔比星   5μM   0.06   抗癌药
  CCl4   10mM   0.8   外源性物质/肝损伤
  放线菌素D   100ng/mL   0.17   抗生素/肝损害
  EtOH   2.5％   9   脂肪性肝炎
  H2O2   10mM   0.8   活性氧/肝损害
  棕榈酸   700μM   ＜0.6   脂肪肝
  硬脂酸   700μM   ＜0.6   脂肪肝
  抗-FasAb/放线菌素D   1ug/mL5ng/mL   ＜0.6   肝毒性
  CdCl2   1μM   1.9   外源性物质/肝损害
  环磷酰胺   3mM   ＜0.2   抗白血病药
  他克林   0.5mM   3-100μM下50％的存活率   抗阿尔茨海默病药
表2在肝细胞中的抗多柔比星的细胞保护效果
实施例  EC50(μM) 实施例   EC50(μM) 实施例   EC50(μM) 实施例   EC50(μM)
  1  0.1   48   0.044   87   0.6   129   1.16
  5  0.5   49   0.133   88   ＞2   130   0.38
  6  0.3   50   0.043   89   0.3   131   0.36
  7  0.5   51   0.23   90   0.146   132   0.43
  8  2.5   52   0.14   91   0.042   133   0.15
  9  0.2   53   0.04   92   0.036   134   ＞1
  10  0.2   54   0.22   93   0.16   135   0.15
  11  0.1   55   0.3   94   0.08   136   0.05
  12  0.4   56   0.13   95   0.21   137   0.16
  13   0.4   57   0.27   96   0.12   138   0.1
  14   0.3   58   0.26   97   0.09   139   0.33
  15   0.1   59   0.2   98   0.11   140   0.13
  17   0.54   60   0.17   99   0.2   141   0.46
  19   0.07   61   0.26   100   0.08   142   0.05
  20   0.3   62   0.11   101   0.08   143   0.066
  21   0.04   63   0.17   102   0.3   144   0.3
  24   0.9   64   0.26   103   0.106   146   0.33
  27   2.4   65   0.6   104   0.08   147   0.46
  28   0.17   67   ＜0.13   105   0.07   148   0.16
  29   0.07   68   0.32   106   0.45   149   0.55
  30   0.14   69   0.355   107   0.35   150   0.16
  31   0.16   70   0.256   109   0.257   151   ＞2
实施例  EC50(μM) 实施例   EC50(μM) 实施例   EC50(μM) 实施例   EC50(μM)
  32   0.13   71   0.254   111   0.257   152   0.24
  33   0.15   72   0.06   112   0.45   153   2.1
  34   ＞2   73   0.12   113   0.35   154   4.2
  35   0.63   74   0.35   114   0.37   155   1.3
  36   0.063   75   0.12   115   ＞2   156   ＞10
  37   0.15   76   0.14   117   0.26   157   0.9
  38   0.11   77   0.14   118   1.1   158   2.77
  39   0.33   78   0.21   119   0.14   159   0.11
  40   0.2   79   0.14   121   0.2   161   0.36
  41   0.06   80   0.1   122   0.2   162   0.7
  42   0.04   81   0.11   123   0.19
  43   0.046   82   0.07   124   0.15
  44   0.17   83   0.05   125   0.111
  45   0.21   84   0.09   126   0.2
  46   0.05   85   0.36   127   0.59
  47   0.05   86   1.44   128   0.17
实验例2：当tBHP(叔丁基羟基过氧化物；t-BuOOH)处理肝细胞和 来自不同组织的其他细胞时的保护效果
1)当tBHP处理原肝细胞时的保护效果
根据与实验例1相同的方法分离肝细胞，悬浮在DMEM(Gibco+10％FBS+1X抗生素)培养基中，分配到培养板上。在肝细胞分布24小时后，通过3倍系列稀释将化合物稀释成最终浓度为30，10，3，1，0.3，0.1μM，用它们预处理各孔30分钟。用最终浓度300μM的tBHP处理细胞，1小时后测定保护效果。如实验例1所述，在用WST-1(Takeda，10μL)处理1.5小时后，通过使用SpectraMax酶标仪(MolecularDevice)在440nm处测定吸光度来计算EC50值。
优选实施例化合物的EC50是30μM以下，更优选10μM以下，特别优选1.0μM以下。
2)当tBHP处理胰脏细胞(Linm5F)时的保护效果
为了评价对胰脏细胞的保护效果，将一种β细胞-Linm5F细胞以2×104个细胞/孔的量分配于96孔培养板中，培养24小时。通过3倍系列稀释将实施例化合物稀释成最终浓度为30，10，3，1，0.3，0.1μM，用它们预处理各孔1小时。用最终浓度400μM的tBHP处理细胞，再培养5小时。用SRB(磺酰罗丹明B蛋白)法测定保护效果，其中全部的细胞蛋白质被染色。简言之，将细胞培养5小时，向各孔加入50μL的4％甲醛溶液以固定细胞，在室温下储藏约30分钟。在弃去培养基后，用蒸馏水洗涤各孔2-3次，在50℃下在烘箱中干燥培养板。向各孔中加入50μL的SRB溶液，在室温下静置约30分钟。在除去SRB溶液后，用1％乙酸溶液洗涤该培养板2-3次。在50℃的烘箱中干燥该培养板后，加入100μL的10mM Tris以洗脱使细胞蛋白质染色的SRB。使用SpectrMax酶标仪在590nm和650nm处测定吸光度，用590nm处的吸光度减去650nm处的吸光度来计算EC50值。
优选实施例化合物的EC50是30μM以下，更优选10μM以下，特别优选1.0μM以下。作为代表性化合物，实施例56，106和107的化合物在本实验中显示了优良的活性，它们的EC50值是0.1μM以下。
3)当tBHP处理心肌细胞(H9C2，大白鼠心肌细胞)时的保护效果
为了评价对心肌细胞的保护效果，将H9C2细胞以1.5×104个细胞/孔的量分配，培养24小时。通过3倍系列稀释将实施例化合物稀释成最终浓度为30，10，3，1，0.3，0.1μM，用它们预处理各孔45分钟。用最终浓度400μM的tBHP处理细胞，培养2小时。使用与上述2)的对Linm5F处理相同的SRB法来测定各化合物的保护效果。
优选实施例化合物的EC50是30μM以下，更优选10μM以下，特别优选1.0μM以下。作为代表性化合物，例如，实施例86的化合物的EC50是0.5μM。实施例39，74，86，97和117的化合物在本实验中也显示了优良的活性，它们的EC50值均为0.2μM以下。
4)当tBHP处理肾细胞(LLC-PK1)时的保护效果
为了评价对肾细胞的保护效果，每孔分配4×104个细胞，培养24小时。用最终浓度30，10，3，1，0.3，0.1μM的实施例化合物预处理细胞，培养30分钟。用400μM的tBHP处理细胞，再培养6小时。使用与上述2)的对Linm5F处理相同的SRB法来测定各化合物的保护效果。
优选实施例化合物的EC50是30μM以下，更优选10μM以下，特别优选1.0μM以下。代表性地，实施例56的化合物的EC50是0.66μM。
5)当tBHP处理软骨细胞时的保护效果
为了评价对软骨细胞的保护效果，从16周龄的SD大鼠(体重：450-460g)的2个后腿中分离软骨细胞。分离方法如下。将从大鼠后腿的膝盖区分离的软骨转移到包含PBS(+1X抗生素)的100pi培养板中。将PBS维持在4℃的冰浴中。用新鲜的PBS交换，以1000rpm离心。在除去PBS后，在37℃的温度下加入3mL的1X胰蛋白酶(Gibco)，然后处理15分钟。离心后弃去上清液，再用PBS洗涤。离心后弃去上清液。在向其中加入0.2％的胶原酶(Worthington，II型)后，通过在旋转的37℃孵育箱中过夜来分离细胞。将过滤后的细胞溶液离心，弃去上清液。再用PBS洗涤后，将细胞悬浮于10mL的DMEM/F-12(Gibco，10％FBS)中。每孔分配2×104个细胞，培养24小时。通过3倍系列稀释将实施例化合物稀释成最终浓度为30，10，3，1，0.3，0.1μM，用它们预处理各孔1小时。用最终浓度为500μM的tBHP处理细胞，再培养3小时。使用与上述2)的Linm5F中相同的SRB法来测定各化合物的保护效果。
优选实施例化合物的EC50是30μM以下，更优选10μM以下，特别优选1.0μM以下。代表性地，实施例56和63的化合物在本实验中显示了优良的活性，它们的EC50值均为0.1μM以下。
6)当tBHP处理脑细胞(SK-N-MC)时的保护效果
为了评价对脑细胞的保护效果，将2×104个脑细胞分配于使用DMEM培养基(Gibco，10％FBS)的96孔培养板中，培养24小时。通过3倍系列稀释将实施例化合物稀释成最终浓度为30，10，3，1，0.3，0.1μM，用它们处理各孔1小时。用最终浓度400μM的tBHP处理细胞，再培养6小时。从各孔中取出50μL的培养基进行LDH分析(Promega)。在LDH分析中，将50μL的培养基与50μL的分析用溶液混合。在室温下反应30分钟后，用SpectraMax酶标仪(MolecularDevice)在490nm处测定吸光度。
优选实施例化合物的EC50是30μM以下，更优选10μM以下，特别优选1.0μM以下。代表性地，实施例115的化合物的EC50值是0.26μM。同样地，实施例37，55和63的化合物在本实验中也显示出了优良的活性，它们的EC50值均为0.1μM以下。
[工业实用性]
如上述结果所示，本发明的新化合物不仅显示出了保肝和肝功能改善的效果，而且也可以用于预防和治疗慢性肝病例如脂肪肝、肝纤维化、肝硬化等，以及急性/慢性肝病例如由病毒或药物导致的肝炎等。本发明的化合物也对胰腺、肾、脑、软骨、心肌的细胞显示抑制坏死的效果。
因此，本发明的化合物可以用于预防和治疗坏死及相关疾病。
在本领域技术人员能力范围内，可以在不脱离本发明范围的情况下进行各种应用和改变。

Claims (41)

1.下式(1)的吲哚或吲唑化合物及其药学可接受的盐或异构体：
其中
n表示1-3的数，
m表示0或1，
A表示直接键，表示苯基，或者表示具有1-2个氮原子的6元杂芳基，
X表示C或N，条件是，当X是N时m是0，当X是C时m是1，
R1表示氢、烷基、-(CH2)rNR7R8或-(CH2)rCO2H，其中r表示1-5的数，且R7和R8各自独立地表示氢、烷基或烷基羰基，或者可以一起形成任选被烷基取代的亚烷基链，其中一个亚甲基任选被N原子替代，
R2表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基或三烷基甲硅烷基，表示-(CH2)pCO2R7、-(CH2)pOR7、-(CH2)pNR7R8、-NHR10、-N(H)S(O)2R7、-NHC(O)R10、-(CH2)pS(O)2R7或(CH2)p-杂环-R10，其中p表示0-3的数，R7和R8如上述定义，R10表示氢、氧代、烷基磺酰基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷基或杂环，
R3表示氢、氰基、卤素、烷基或苯基，或者表示-(CH2)n-杂环或-(CH2)n-芳基，其中n表示0-3的数，
R4表示-YR11，其中Y表示直接键或-(CR7R8)pY′-，其中p表示0-3的数，R7和R8如上述定义，Y′选自-O-、-S-、-NR12-、-NR12C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-、-S(O)q-和-S(O)qNR12，其中R12表示氢、烷基、芳基或杂芳基，q表示0-2的数，R11选自氢、氰基、卤素、羟基、巯基、羧基、烷基和-(CH2)tB-R13，其中t表示0-3的数，B表示杂环、杂芳基或芳基，R13表示氢、氰基、卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、羧基烷基、烷基羰基氧基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基或烷基磺酰基，
R5表示氢、烷基、环烷基、杂环或杂环烷基，
R6表示-(CR7R8)p-Z-D-W-R14，其中Z表示直接键，或者选自-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR12-和-S(O)y-，y表示1或2的数，D表示直接键，或者表示环烷基、杂芳基或杂环，W表示直接键，或者表示-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-、-S(O)y-、-S(O)yNR12-或-NR12S(O)y-，其中R14表示氢、羟基、烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、芳基或芳烷基，
R5和R6一起表示亚烷基链，
其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基可以是任选取代的，该取代基选自羟基、卤素、腈、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基、烷氧基、羧基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基烷氧基和氧代中的一个或多个。
2.权利要求1的化合物，其中
n表示1-3的数，
m表示0或1，
A表示直接键，表示苯基，或者表示具有1-2个氮原子的6元杂芳基，
X表示C或N，条件是，当X是N时m是0，当X是C时m是1，
R1表示氢、C1-C6-烷基或-(CH2)rNR7R8，其中r表示2-3的数，R7和R8各自独立地表示氢或C1-C3-烷基，或者可以一起形成C2-C6-亚烷基链，其中该C2-C6-亚烷基链任选被C1-C6-烷基取代并且一个亚甲基任选被N原子替代，
R2表示氢、卤素、C1-C6-烷基、-(CH2)pCO2R7、-(CH2)pOR7、-(CH2)pNR7R8、-NHR10、-N(H)S(O)2R7、-NHC(O)R10、-(CH2)pS(O)2R7或-(CH2)p-杂环-R10，
p表示0-3的数，
R10表示氢、氧代、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基，或者表示具有1或2个氮原子作为杂原子的5～6元杂环，且该杂环该杂环任选被C1-C3-烷基取代，
R3表示氢，卤素或C1-C6-烷基，表示任选被C1-C6-烷氧基取代的苯基，或者表示杂环基-C1-C5-烷基，其中杂环是5～6元，具有1或2个选自N和O的杂原子，且任选被1或2个氧代基取代，
R4表示-YR11，其中Y表示直接键或-(CR7R8)pY′-，其中Y′选自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-NR12-、-C(O)NR12-、-S(O)q-和-S(O)qNR12-，R12表示氢或C1-C3-烷基，q表示0-2的数，R11选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，t表示0-3的数，B表示C6-C10-芳基，表示具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5～6元杂环，或者表示具有1或2个N原子的5～6元杂芳基，R13表示氢、卤素、羟基、氧代、巯基、羧基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基羰基或C1-C6-烷基磺酰基，
R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中杂环是3～8元环，具有1-3个选自N和O的杂原子，且任选被1或2个氧代基取代，
R6表示-(CR7R8)p-Z-D-W-R14，
Z表示直接键，或者选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-和-S(O)y-，其中y表示1-2的数，
D表示C4-C6-环烷基，或者表示5～6元杂环，其具有1或2个选自N、O和S的杂原子且任选包含氧代基，
W表示直接键，或者表示-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-、-S(O)y-、-S(O)yNR12-或-NR12S(O)y-，
R14表示氢、羟基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C6-C10-芳基-C1-C6-烷基，表示5～6元杂环，其具有1-3个选自N、O和S的杂原子，且任选被1或2个氧代基取代，或者表示5～6元杂芳基，其具有1-3个选自N、O和S的杂原子，且任选被C1-C6-烷基取代，或
R5和R6一起表示C2-C6-亚烷基链。
3.权利要求1的化合物，其由下式(1a)或(1b)表示：
其中
n，A，R1，R2，R3，R4，R5和R6如权利要求1定义。
4.权利要求2的化合物，其中A表示苯基、吡啶或1，4-吡嗪。
5.权利要求2的化合物，其中R1表示氢、C1-C6-烷基或二(C1-C3-烷基)氨基-C2-C3-烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R1表示氢、甲基或(二甲氨基)乙基。
7.权利要求2的化合物，其中R2表示氢、氨基、卤素、C1-C3-烷基、羧基、羧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧羰基、C1-C3-烷氧羰基-C1-C3-烷基、羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-(CH2)pNR7R8、-NHR10、-N(H)S(O)2R7、-NHC(O)R10或-(CH2)p-杂环-R10，其中p，R7，R8和R10如权利要求2定义。
8.权利要求7的化合物，其中R2选自氢、甲基、甲氧基、氟、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHBOC、-NH(1-甲基-哌啶)、1-氧代-2-羟基-乙基、二甲氨基甲基、羟基甲基、羟基乙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、-CH2-(2-氧代)哌嗪、-CH2-哌嗪、-CH2-吗啉、-CH2-[1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基]和-CH2-[4-乙酰基-哌嗪-1-基]。
9.权利要求2的化合物，其中R3表示氢、甲基或溴，表示任选被C1-C3-烷氧基取代的苯基，或者表示杂环基-C1-C3-烷基，其中杂环是5～6元，具有1或2个选自N和O的杂原子，且任选被1或2个氧代基取代。
10.权利要求9的化合物，其中R3选自氢、甲基、溴、苯基、4-MeO-苯基、-CH2-(2-氧代-哌嗪-4-基)和-CH2-(吗啉-4-基)。
11.权利要求2的化合物，其中Y选自直接键、-O-、-C(O)-、-NH-、-CONH-、-SO2NH-、-NHC(O)-、-CH2CONH-、-CH2C(O)-和-CH2SO2-。
12.权利要求11的化合物，其中Y选自直接键、-O-、-C(O)-、-CH2C(O)-和-NHC(O)-。
13.权利要求2的化合物，其中R11选自氢、卤素、羟基、C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，其中t、B和R13如权利要求2所定义。
14.权利要求13的化合物，其中R11选自氢、甲基、乙基、苯基、氟、氯、羟基、2-羧基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙酸-1，3-噻唑啉-2-基、-CH2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)和-CH2-(2-氧代哌嗪-4-基)。
15.权利要求2的化合物，其中R5表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中杂环是5～6元环，其具有1或2个选自N和O的杂原子且任选被1或2个氧代基取代。
16.权利要求15的化合物，其中R5选自氢、甲基、环戊基、四氢吡喃-4-基和CH2-(四氢吡喃-4-基)。
17.权利要求2的化合物，其中Z表示直接键，或者表示-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-或-S(O)2-。
18.权利要求2的化合物，其中D选自环戊基、环己基、吡咯烷、四氢吡喃、四氢呋喃和哌啶。
19.权利要求2的化合物，其中W表示直接键，或者表示-SO2-、-CO-、-C(O)O-或-CONR12，其中R12如权利要求2所定义。
20.权利要求19的化合物，其中W选自-SO2-、-CO-、-C(O)O-、-CON(Me)-和-CONH-。
21.权利要求2的化合物，其中R14表示氢、羟基、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C6-C10-芳基-C1-C3-烷基，表示5～6元杂环，其具有O或S且任选被1或2个氧代基取代，或者表示5～6元杂芳基，其具有1或2个选自N、O和S的杂原子，且任选被C1-C3-烷基取代。
22.权利要求21的化合物，其中R14选自氢、羟基、甲基、乙基、异丁基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、苄基、噻吩、四氢呋喃、四氢吡喃、1，1-二氧代-四氢噻喃、呋喃、吡啶和5-甲基-吡啶。
23.权利要求2的化合物，其中R5和R6与它们所连接的N原子一起形成哌啶。
24.权利要求2的化合物，选自下述化合物：
环戊基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺；
5-氯-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(四氢吡喃-4-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[2-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(四氢吡喃-4-基)-[2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-苯氧基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-乙氧基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环己基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
1-[4-[(5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]乙酮；
(1-甲基哌啶-4-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(1-苄基吡咯烷-3-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基甲基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
5-甲基-(7-哌啶-1-基)氨基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚；
二甲基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[1，5-二甲基-2-(吡啶-2-基)-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-[5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(1-环己酮-4-基)-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
4-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-环己-1-酮；
N-(5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基)-苯甲酰胺；
1-乙基-3-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-脲；
1-苯基-3-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-脲；
噻吩-2-磺酸(2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-酰胺；
噻吩-2-磺酸[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-酰胺；
环戊基-甲基-[5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯；
环戊基-[5-羟基甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺；
7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸；
2-[7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-乙酸乙酯；
2-[7-(环戊基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙醇；
2-[7-(环戊基)氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙酸；
2-[2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-5-基]-乙酸；
2-[2-苯基-7-(1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基)氨基-1H-吲哚-5-基]-乙酸；
(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
环戊基-[2-(3-氟)苯基-5-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
(四氢吡喃-4-基)-[2-(4-甲氧基)苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
环戊基-[3，5-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基甲基-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(1-甲基哌啶-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
1-[-4-[(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]乙酮；
环戊基-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环己基-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基甲基-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(1-苄基吡咯烷-3-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(1-甲基哌啶-4-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
2-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]丙-1，3-二醇；
(四氢吡喃-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-甲基-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
二(四氢吡喃-4-基甲基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
二(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
(1-甲基-哌啶甲基-4-基)-[5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基]胺；
2-[4-[(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]乙醇；
[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-[2-苯基-5-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺；
(四氢吡喃-4-基)-[5-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]胺；
二甲基-(5-氯-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-甲胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-氯-3-(吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-3-(吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-氯-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-(5-氯-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(3-溴-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(3-溴-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基甲基)-(3-溴-5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(3-甲基丁基)-[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
N-[4-[5-氯-7-(环戊基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯；
环戊基-[2-(4-氨基苯基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-胺；
环戊基-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
N-[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲磺酰胺；
环戊基-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
二环戊基-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
(四氢吡喃-4-基)甲基-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
二(四氢吡喃-4-基)甲基-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
(四氢吡喃-4-基)-{5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-[4-(乙酰基)氨基苯基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺；
[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
2-羟基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基]-乙酮；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺；
4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基-甲酸苯基酰胺；
1-[4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮；
[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-(哌啶-4-基)甲基-胺；
(5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺；
{4-[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基-哌啶-1-基}-(四氢呋喃-2-基)-甲酮；
(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-[1-(1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基)-哌啶-4-基]-胺；
N-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-N′，N′-二甲基-环己烷-1，4-二胺；
N-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-N′-甲基-环己烷-1，4-二胺；
4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲酸；
4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲酸；
4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷-1-甲酰胺；
4-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-环己烷甲酸甲酰胺；
(2-(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸甲酯；
2-(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸；
2-(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-乙酸甲酯；
2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-乙酸；
2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-丙酸甲酯；
2-(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-丙酸；
2-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基-丙酸；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-吡啶-2-基-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-5-甲基-吡啶-2-基-胺；
(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(2S)-1-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
(2S)-1-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(2S)-1-[2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-5-羰基]-吡咯烷-2-甲酸；
2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
环戊基-[2-苯基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
2-[(R)-2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
2-[(R)-2-(2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基)甲氨基-1H-吲哚-5-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
3-(7-环戊基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
3-(7-环戊基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
[3-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]-苯基}-甲醇；
2-{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酸；
2-[3-(5-氯-7-环戊基氨基-1-H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酸；
2-{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酸；
2-{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酸甲酯；
2-[3-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酸甲酯；
2-{3-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-乙酸甲酯；
[2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙醇；
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酸；
2-[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)苯基]-乙酸；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酸；
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基甲基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酸甲酯；
2-[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)苯基]乙酸甲酯；
2-{4-[5-氯-7-(四氢吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基]苯基}-乙酸甲酯；
[5-氯-2-(3-二甲氨基乙基苯基)-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺；
[5-氯-2-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺；
[5-氯-2-(3-吡咯烷-4-基甲基苯基)-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺；
1-{4-[3-(5-氯-7-四氢吡喃-4-基氨基-1H-吲哚-2-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
{5-氯-2-[3-(2-氧代-哌嗪-4-基)乙基苯基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺；
{5-氯-2-[3-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)乙基苯基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺；
环戊基-(1H-吲唑-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-(1H-吲唑-7-基)-胺；
环戊基-(5-甲基-1H-吲唑-7-基)-胺；
(5-甲基-1H-吲唑-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺；
环戊基-[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-基)-胺；
[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-基)]-(四氢吡喃-4-基)-胺；
[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-基)-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-3-苯基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(四氢吡喃-4-基)-[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；和
(四氢吡喃-4-基)-[3-溴-5-(吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-胺。
25.一种用于预防或治疗坏死和与坏死相关的疾病的组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1定义的式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体作为活性成分，以及药学可接受的载体或稀释剂。
26.权利要求25的组合物，其中所述坏死和与坏死相关的疾病选自急性/慢性肝病、神经变性疾病、缺血性疾病、糖尿病、胰腺炎、细菌性/病毒性败血症、坏死性直肠结肠炎、囊性纤维化、类风湿性关节炎、退行性关节炎、肾病、细菌感染、病毒感染、多发性硬化症、白血病、淋巴瘤、新生儿呼吸窘迫综合征、窒息、肺结核、子宫内膜异位症、血管无力、牛皮癣、冻疮、类固醇治疗的并发症、坏疽、褥疮、血红蛋白尿、烧伤、过热、克罗恩病、乳糜泻、间隔综合征、脊髓损伤、肾小球性肾炎、肌营养不良症、遗传性代谢病、支原体病、炭疽、安德森氏病、先天性线粒体疾病、苯丙酮尿症、胎盘梗死、梅毒和无菌性坏死。
27.权利要求25的组合物，其中所述坏死和与坏死相关的疾病是由药物和毒性物质导致的，并且选自与酒精中毒相关的坏死，接触、或者施用或自我施用可卡因、药物、抗生素、抗癌药、多柔比星、嘌罗霉素、博来霉素、NSAID、环孢菌素、化学毒素、毒气、农业化学品、重金属、或者因接触放射性/UV而导致的损伤及其相关的坏死。
28.权利要求25的组合物，用于保肝、肝功能改善、以及预防或治疗肝病。
29.权利要求28的组合物，其中所述肝病选自肝移植、酒精或非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化、和由病毒或药物导致的肝炎。
30.权利要求28的组合物，其中所述肝病是酒精性急性/慢性肝病。
31.权利要求28的组合物，其中所述肝病是脂肪酸诱发的脂肪肝或由脂肪肝产生的急性/慢性肝病。
32.权利要求28的组合物，其中所述肝病是由活性氧(ROS)介导的。
33.权利要求28的组合物，其中所述肝病是由重金属介导的。
34.权利要求25的组合物，其与用于药物产生的坏死和与坏死相关的疾病的预防或治疗剂联合给药。
35.权利要求34的组合物，其中所述用于药物产生的坏死和与坏死相关的疾病的预防或治疗剂选自抗生素、抗癌药、抗病毒药、抗感染药、消炎药、抗凝血药、血脂改善药、细胞死亡抑制剂、抗高血压药、抗糖尿病药/抗肥胖药、心血管疾病的治疗药、神经变性疾病的治疗药、抗衰老药和代谢性疾病的治疗药。
36.权利要求28的组合物，其与选自肝细胞再生促进剂、肝功能佐剂、抗病毒药、免疫抑制剂和纤维化抑制剂的药物联合给药。
37.权利要求26的组合物，其中所述神经变性疾病是痴呆、帕金森病或者亨廷顿舞蹈病。
38.权利要求26的组合物，其中所述缺血性疾病是心脏病、再灌注损伤、缺血性发作或者缺血性损伤。
39.权利要求26的组合物，其中所述糖尿病是由胰脏细胞破坏物质、糖尿病并发症或糖尿病性血管疾病导致的。
40.权利要求39的组合物，其中所述糖尿病是由病毒、高血糖症、脂肪酸、膳食、毒素或链脲霉素介导的。
41.一种制备用于预防或治疗坏死和与坏死相关的疾病的组合物的方法，包括将作为活性成分的权利要求1定义的式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体与药学可接受的载体混合在一起的步骤。
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