CN106659722A - 用于预防或治疗脂肪肝疾病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，所述药物组合物包含(四氢吡喃‑4‑基)‑[2‑苯基‑5‑(1,1‑二氧代‑硫代吗啉‑4‑基)甲基‑1H‑吲哚‑7‑基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。根据本发明，(四氢吡喃‑4‑基)‑[2‑苯基‑5‑(1,1‑二氧代‑硫代吗啉‑4‑基)甲基‑1H‑吲哚‑7‑基]胺或其药学可接受的盐可以有效抑制脂肪肝、肝炎和肝纤维化，并且可以用于预防或治疗NAFLD，特别是NASH。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗脂肪肝疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎的组合物，所述组合物包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。
背景技术
所有脂肪肝疾病，包括发生在不喝酒者中的与酒精性肝病症相似的脂肪肝，均称作非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。在NAFLD患者中，肝中的脂肪酸合成总是被激活的，并且脂肪酸合成的激活是代谢综合征引起的在脂肪肝发展中的重要因素。
NAFLD大致分为两组：单纯性脂肪肝，一般认为其具有轻微的预后，以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，由于单纯性脂肪肝不断伴有炎症或纤维化，其被认为具有不良预后，且据认为NASH是NAFLD的严重类型之一。
到目前为止，已知二次打击理论是NASH发生和发展的主要病理机制。二次打击理论是这样的，表示因素如生活习惯或遗传因素的第一次打击发展单纯性脂肪肝，然后在脂肪肝状态下主要诱导的多个因素如氧化应激或炎性细胞因子充当第二次打击以使单纯性脂肪肝加重至NASH的严重阶段。
对代谢综合征的治疗(已知是与NASH的发生相关的因素之一)是非常重要的，并且鉴于这方面，临床上尝试了对代谢综合征具有抑制效果的药物，如胰岛素抗性改善剂、抗氧化剂、高脂血症治疗剂、肝保护剂和血管紧张素II受体拮抗剂。
但是，到目前为止对NASH的治疗有临床证据的药物几乎没有进展。例如，吡格列酮(其为胰岛素抗性改善剂)非常有希望作为治疗NASH的药物，但是其在3期临床试验中未表现出实际的改善效果，并且由于副作用如骨折的风险、体重增加、心力衰竭恶化和病危的问题，其未能显著符合治疗药物的标准。
因此，迫切需要关于非酒精性脂肪性肝炎的预防或治疗的研究。
与此同时，(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺是特定的线粒体的细胞坏死抑制剂，并且表现出以下效果：抑制毒素或应激引起的细胞死亡、增加细胞的生存力以及同时抗氧化和抗炎。
换句话说，虽然已知(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对细胞坏死相关的各种疾病有效，但是尚未有公开涉及预防和治疗脂肪肝疾病和代谢综合征，并且对这个问题没有进行研究。
本发明人通过发现用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺治疗NASH动物模型有效改善NASH的主要病理形式脂肪肝、肝炎症和肝纤维化完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种用于预防或治疗关于NAFLD，特别是NASH的脂肪肝疾病的药物组合物，所述药物组合物包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。
解决方案
为了实现这个目的，本发明提供一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，所述药物组合物包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。
在本文中，脂肪肝疾病可以是非酒精性脂肪肝疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎或单纯性脂肪肝，且本发明的组合物抑制肝脂肪的积累，并且通过抑制源自脂肪肝的氧化应激或炎性细胞因子对抑制肝的炎症和纤维化具有效果。
具体实施方式
以下更详细地描述本发明。
根据本发明用于预防或治疗脂肪肝疾病的药剂包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。
在本发明中，“脂肪肝疾病”一般指这样的疾病，其中由中性脂肪沉积至肝细胞诱导的肝病症，并且包括酒精性脂肪肝疾病和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
在本发明中，“非酒精性脂肪肝疾病”与非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝综合征具有相同的含义。非酒精性脂肪肝疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和单纯性脂肪肝。
例如，非酒精性脂肪肝疾病是这样的肝病症，其特征在于尽管没有明显的酒精摄入历史，但是在肝活组织检查上大泡性肝脂肪沉积与酒精性脂肪肝病症相似，并且包括具有轻微预后的单纯性脂肪肝和进行性NASH。此外，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)具有以下特征：
1.没有明显的酒精摄入历史(酒精的量：20g或以下/天)。
2.由明显的自身免疫性的疾病如病毒(HCV、HBV)引起的慢性肝疾病未计算在内。
3.代谢综合征、肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、高尿酸血症、睡眠呼吸暂停综合征等是风险因素。在具有多个风险因素的实例中，单纯性脂肪肝和NASH的可能性增加。
4.还包括引起脂质代谢或线粒体功能异常的各种疾病或药物。
例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)定义如下：
1.Matteoni(Matteoni,C.A.,et al.,1999,Gastroenterology,116:1413-1419)将NAFLD分为4类：第1类表示单纯性脂肪肝，第2类表示脂肪性肝炎，第3类表示脂肪肝坏死(伴随有气球样变性)，而第4类表示肝细胞坏死，其伴随有Mallory小体(hyaline)或纤维化(伴随有气球样变性)。鉴于长期预后，认为类型3和4(其具有显著高频率发展为肝硬化或与肝相关的死亡)为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
2.在美国肝疾病研究协会的单一主题会议2002(Single Topic Conference2002,Neuschwander-Tetri,B.A.et al.,2003,Hepatology,37:1202-1219)中，鉴于作为NASH的关键组织病理学特征的脂肪变性(大泡性>微泡性，在小叶的中心区加重)、小叶炎症(轻度，嗜中性粒细胞或单核白细胞的浸润)和肝细胞气球样变性(明显地在脂肪变性的肝细胞附近和小叶的中心区中)，认为第3和4类NAFLD(Matteoni分类)为NASH。
3.Brunt(Brunt,E.M.,et al.,1999,Am.J.Gastroenterol.,94:2467-2474)根据纤维化程度将NASH的发展进度分为4个阶段。第1阶段：小叶的中心区(3区)，第2阶段：1+门管区，第3阶段：桥接形成，以及第4阶段：肝硬化。
在本发明中，“单纯性脂肪肝”指这样的情况，其中在脂肪性肝疾病中，仅显示肝细胞中的脂肪积累，未伴随有肝细胞的坏死、炎症或纤维化。
作为施用本发明的预防或治疗药剂的脂肪肝疾病，优选非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，更优选单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
如上文所述，在很大程度上支持二次打击理论作为NASH的发生和发展机制。二次打击理论是NASH通过下文的发生和发展机制发展至另一水平的假说。首先，作为第一次打击，发生肝脂肪的积累(脂肪肝)，而作为第二次打击，通过源自脂肪肝的氧化应激或炎性细胞因子发生肝的炎症和纤维化。
关于第一次打击，本发明的(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺及其药学可接受的盐通过抑制肝脂肪合成激活和肝甘油三酯含量来抑制肝脂肪积累，从而优先控制脂肪肝。此外，关于第二次打击，本发明的化合物或其药学可接受的盐通过抑制肝中脂滴和炎性细胞的浸润、抑制氧化应激和炎性细胞因子且同时抑制肝炎症相关基因和肝纤维化相关基因的表达来抑制肝的炎症和纤维化。通过这些作用机制，(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺及其药学可接受的盐看来很可能有效阻断NASH的发生和发展机制。
根据本发明用于预防或治疗脂肪肝疾病的药剂包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐，并且如果需要，可以混合本领域已知的药学可接受的添加剂。作为任选可组合的添加剂，它们可以在剂型或给药途径方面改变，并且包括例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂(slip modifier)、风味增强剂、香味成分、着色剂或甜味剂。
此外，根据本发明用于预防或治疗脂肪肝疾病的药剂可以以各种形式的药学可接受的制剂使用。这些形式中，胶囊剂、粉剂、片剂、微粒剂、颗粒剂、注射液、液体、软膏剂或糊剂可以列为优选实例。因此，根据本发明用于预防或治疗脂肪肝疾病的药剂可以口服或肠胃外给药至患者。其中，鉴于便于患者使用，优选口服制品。
在根据本发明用于预防或治疗脂肪肝疾病的药剂中，(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐的剂量可以就患者情况如年龄、体重、症状和给药途径适当改变。例如，基于向成人(60kg)口服给药的一天剂量为约1mg-1,000mg，优选约10mg-750mg，基于注射给药的一天剂量为约0.3mg-200mg，并且所述剂量可以每天给药一次或者可分为几次给药。
发明效果
根据本发明，(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐可以有效抑制脂肪肝、肝的炎症和纤维化，并且可以适用于预防或治疗NAFLD，特别是NASH。
附图说明
图1为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对减少ob/ob小鼠中的TG和胆固醇含量的影响的图片和图表(n＝10，p<0.001相比媒介物)。
图2为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对抑制ob/ob小鼠中的氧化应激和脂质氧化的影响的图片和图表。
图3为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对增强ob/ob小鼠线粒体的还原呼吸链的激活的影响的图片和图表。
图4为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对减少ob/ob小鼠中增加的炎性细胞因子表达和巨噬细胞激活的影响的图片和图表。
图5为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对抑制MCD(甲硫氨酸胆碱缺乏)饮食的ob/ob小鼠中的肝纤维化的影响的图片和图表。
实施例
下文用以下实施例更详细地解释本发明。但是，以下实施例仅意图促进理解本发明，并且本发明的保护范围不受其限制。
实施例1：(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对脂肪肝的抑制效果(利用伴有肥胖的脂肪肝模型进行评价)
作为实验动物，用于对照的6周龄雄性ob/+小鼠和6周龄C57BL/6JLep(-/-)雄性(ob/ob)小鼠购自Harlan(Indianapolis,IN)。将购买的小鼠维持在标准条件(25℃，55％湿度和12-小时光周期)下，具有正常饮食。将30只小鼠分为3组，每组10只小鼠。第1组包括10只C57BL/6J(ob/+对照组)小鼠，第2组是用盐水溶液处理的媒介物处理的10只ob/ob小鼠，而第3组是每天以20mg/kg剂量的(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺(LG Life Sciences Ltd.,Daejeon,Republic of Korea)处理一次的组。盐水溶液和(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺溶液口服给药4周。处理之后，将动物麻醉并处死，并且迅速采集肝脏和储存用于下一分析。
实施例1-1：在肥胖性脂肪肝模型中(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对肝细胞中的TG积累、胆固醇积累和肝损伤的影响。
图1为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对减少ob/ob小鼠中的TG和胆固醇含量的影响(n＝10,p<0.001相比媒介物)的图片和图表。
如图1所示，当与对照组小鼠(ob/+)中的肝进行比较时，证实ob/ob肥胖小鼠具有约60％的脂肪组织以及肝细胞中从小到大各种大小的脂滴的积累。与此相反，观察到在每天一次以20mg/kg剂量口服给药(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺(比较组)至肥胖小鼠的情况下，当通过H&E染色方法检测时，脂肪组织显著减少。此外，与媒介物处理的组相比，在用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理小鼠的情况下，油红O染色的区域显著减少。
血清中的TG水平在每组的水平之间未表现出许多差异(数据未示出)，但是肝TG和胆固醇的量在用本发明的化合物处理的组中表现出显著减少。证实与用媒介物处理的组相比，用本发明的化合物处理的组表现出血清中减少的ALT和AST。
实施例1-2：评估(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对肥胖性脂肪肝模型中的氧化应激和脂质氧化的影响。
图2为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对ob/ob小鼠中的氧化应激和脂质氧化抑制的影响的图片和图表。
如图2所示，代表通过氧化应激的DNA损伤的8-OHdG量表现出与ALT量的显著相关性，并且与用媒介物处理的组相比，在用本发明的化合物处理的ob/ob小鼠的情况下，8-OHdG阳性肝细胞的数量非常低。此外，在线粒体功能紊乱中起重要作用的3-NT(硝基酪氨酸)的水平在ob/ob小鼠中大量增加，但是在用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理的组中大幅度减少。此外，为了确定已知在NASH发生中作为重要因素氧化应激的影响，测量了TBARS的量，并且在用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理时观察到显著减少。
换句话说，图2中示出的结果显示本发明的(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺具有有效抑制氧化应激和蛋白质硝化的效果。
实施例1-3：评估(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对线粒体呼吸链复合物的影响。
基于(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺抑制线粒体的ROS形成和通过ROS的氧化损伤的以前的结果，以及在用媒介物和(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理的ob/ob小鼠的肝中评估(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对线粒体呼吸链复合物和OXPHOS复合物的表达的影响。
图3为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对增强ob/ob小鼠中线粒体的还原呼吸链的激活的影响的图片和图表。
如图3A所示，与ob/+对照组相比，在ob/ob小鼠肝中线粒体复合物I、III、IV和V的表达显著减少。但是，在用本发明的化合物处理的ob/ob小鼠的情况下，在ob/ob小鼠肝中线粒体复合物I、III、IV和V的表达保持高达对照组的水平。此外，与ob/+对照组相比，通过BN-PAGE检测OXPHOS复合物的结果，OXPHOS复合物I、III、IV和V显著减少。但是，在用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理4周的ob/ob小鼠的情况下，据显示复合物之间的结合增强。典型地，在用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理的情况下，线粒体呼吸链复合物I、III、IV和V的激活明显增加，而复合物II的激活未表现出许多差异。
换句话说，图3中示出的结果表明本发明的(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺改善了线粒体呼吸链激活和线粒体激活。
实施例1-4：评估(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对ob/ob小鼠肝中的炎性细胞因子和巨噬细胞(Kupffer细胞)的影响。
已知炎症和氧化应激是NAFLD和NASH的发生和发展中的关键因素。本发明人通过使用免疫印迹分析了与炎症信号相关的NF-κB、p38和JNK1/2的磷酸化。
图4为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对减少ob/ob小鼠中增加的炎性细胞因子表达和巨噬细胞激活的影响的图片和图表。
如图4A所示，在用媒介物处理的ob/ob小鼠的肝中，磷酸化的NF-κB、p65和p105的表达增加，并且炎症标记的p38和JNK 1/2的磷酸化水平增加。与此相反，在用本发明的化合物处理的ob/ob小鼠的情况下，NF-κB p65、NF-κB p105、p38和JNK 1/2的磷酸化显著减少。这些结果表明(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺有效抑制为NAFLD发生的重要机制的炎症相关的信号级联。
此外，虽然用媒介物处理的ob/ob小鼠表现出肝中TNF-α的mRNA表达显著增加，但是在用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理的小鼠中TNF-α的表达受到抑制。作为用采集自切碎的肝的样品进行ELISA分析的结果，在用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理的小鼠的情况下，显示出显著低量的TNF-α(图4B)。
有趣的是，在用媒介物处理的组和用本发明的化合物处理的组之间未显示IL-6mRNA量的差异。此外，作为F4/80(图4C)和Cd68(图4D)的免疫染色的结果，在用媒介物处理的ob/ob小鼠的肝中观察到许多激活的巨噬细胞的浸润，但是在用(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理的情况下，据显示炎症反应减少。
实施例2：(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺对肝的炎症和纤维化的抑制作用(利用伴有肥胖的脂肪性肝炎模型进行评价)
为了确定肝纤维化的水平，测量并分析了胶原I的三色染色和表达。
图5为示出在给药本发明的化合物(20mg/kg/天)时对MCD(甲硫氨酸胆碱缺乏)饮食的ob/ob小鼠肝纤维化的抑制的影响的图片和图表。
如图5A和5B所示，证实在缺乏甲硫氨酸和胆碱的MCD饮食的情况下，在ob/ob小鼠中的肝纤维化发展表现出许多影响。在另一方面，当与媒介物处理的组进行比较时，(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺处理的组表现出胶原I的三色染色和表达的抑制强度。
如图5C所示，与正常饮食的ob/ob小鼠相比，MCD饮食的ob/ob小鼠含有更多的肝TG。但是，(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺-处理组的肝TG量表现出约50％的减少(ob/ob MCD-媒介物 400+/-80mg/g肝，ob/obMCD-Comp 210+/-20)。此外，在用本发明的化合物处理的组中，血清中的ALT和AST的量显著减少。
此外，图5D显示当与正常饮食的ob/ob小鼠进行比较时，MCD饮食的ob/ob小鼠中NF-κB p65、NF-κB p105、p38和JNK 1/2的磷酸化大大增加。在另一方面，据显示纤维化标记的磷酸化受到用本发明的化合物处理的抑制。
这样的测试结果表明炎症信号和肝纤维化在MCD饮食的ob/ob小鼠中显著增加，但是本发明的化合物可以用作治疗的潜在药物，通过有效阻断肝纤维化的进程，从而改善肝功能。
如上文解释的，证实本发明的(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺抑制肥胖脂肪肝模型中的TG积累、胆固醇积累和肝损伤，阻断氧化应激和脂质氧化，增强线粒体呼吸链激活和线粒体激活，抑制炎性细胞因子和巨噬细胞(Kupffer细胞)的激活，并且其在伴有肥胖的脂肪性肝炎模型中具有抑制肝的炎症和纤维化的效力。因此，本发明的(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐可以有效抑制脂肪肝、肝的炎症和纤维化，并且预期适用于预防或治疗NAFLD，特别是NASH。
Claims (6)
1.一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，其包含(四氢吡喃-4-基)-[2-苯基-5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)甲基-1H-吲哚-7-基]胺或其药学可接受的盐作为活性成分。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述脂肪肝疾病为非酒精性脂肪肝疾病。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述非酒精性脂肪肝疾病为非酒精性脂肪性肝炎。
4.权利要求2的药物组合物，其中所述非酒精性脂肪肝疾病为单纯性脂肪肝。
5.权利要求1的药物组合物，其抑制肝脂肪的积累。
6.权利要求1的药物组合物，其通过抑制源自脂肪肝的氧化应激或炎性细胞因子来抑制肝的炎症和纤维化。
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