CN114470217A - 预防和治疗代谢异常或炎症引起的组织损伤的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了预防和治疗代谢异常或炎症引起的组织损伤的药物组合物，所述药物组合物包含凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂和甲状腺激素受体β亚型(TRβ)激动剂。本发明的研究表明：凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂、甲状腺激素受体β亚型(TRβ)激动剂或两者联合能够缓解高脂+四氯化碳诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠的症状，改善NASH相关指标，对NASH患者有潜在的益处。

Description

预防和治疗代谢异常或炎症引起的组织损伤的药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域，涉及预防和/或治疗代谢异常或炎症引起的组织损伤及相关病症的药物或药物组合物，具体涉及包含凋亡信号调节激酶1抑制剂和/或甲状腺激素受体β亚型激动剂的预防和/或治疗代谢异常或炎症引起的组织损伤及相关病症的药物或药物组合物。
发明背景
代谢异常诸如高脂血症、高尿酸血症等可以引起细胞内不利代谢产物的积累和细胞毒性，并诱发慢性炎症过程，进一步导致组织损伤如血管损伤，诱发心脑血管疾病等循环系统相关疾病；另一方面，细胞损伤和慢性炎症也可以刺激组织的过度修复与纤维化，改变正常组织结构和影响其生理功能，诱发更多肝脏、肾脏损伤型疾病。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种典型的代谢异常和炎症诱发的慢性疾病，全球范围NAFLD的发病率为25％，中国发病率为20％，我国大概有2-3亿NAFLD患者，包括单纯性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎(NASH) 及NASH相关肝硬化。其中，NASH是NAFLD中较严重的一种类型，是指在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。NASH主要与肥胖、机体代谢紊乱和遗传等危险因素相关，同时多与糖尿病、心血管疾病及其他老年相关慢性疾病并行。NASH由肝脏中脂肪过量堆积，合并炎性变化和肝细胞变性所致，因其缓慢影响肝脏功能，到晚期危及生命，从而被称为沉默杀手，并将成为全球肝移植的头号指征。从病程发展的角度来说，NASH会导致肝脏瘢痕化，从而导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，有巨大的未满足的临床需求。
NASH是一种进展性疾病，其发病机制比较复杂且仍不明确，脂代谢毒性、炎症过程以及纤维化在其病理过程中均有涉及，针对这些环节的候选药物也都在进行开发，但是到目前为止还没有针对NASH的治疗药物获批上市。
凋亡信号调节激酶1(ASK1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAP3K)家族成员之一。 ASK1可以被一系列的刺激激活，比如氧化应激、活性氧簇(ROS)、LPS、TNF-α、FasL、内质网应激及细胞内钙离子浓度的增加等。ASK1通过活化 JNK(c-Jun N-terminal kinase)和p38MAPK(p38mitogen-activated protein kinases)以应对这一系列的刺激，并通过涉及线粒体细胞死亡途径的信号而诱导多种细胞凋亡。ASK1的活化和信号传导在很多疾病中扮演着重要的角色，这些疾病包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病及代谢障碍性疾病。ASK1抑制剂针对这些疾病具有潜在的治疗用途，但是Gilead公司的候选药物(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-[6-(4-异丙基 -4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基]-4-甲基苯甲酰胺(selonsertib，GS4997)在临床试验中相比安慰剂没有显示疗效优势，可能还需要探索更多的治疗方案，例如药物联合方案等等。(S)-5-(环丙甲酰氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I)是一种全新的靶向ASK1抑制剂，其在WO2019206120中公开，WO2019206120的全文内容被引入本发明，目前尚未发现化合物I具有治疗NASH的作用。
甲状腺激素T4和T3具有多种作用，是调节糖、脂代谢和体重的有效物质，特别是它们发挥了重要肝脂质稳态作用。它们发挥生理效应是通过绑定到其特异的核受体—甲状腺激素受体TR-α和TR-β，即通过与广泛分布在全身的特定激素受体TR-α和TR-β相互作用而产生影响。TR-β主要集中在肝脏表达，对脂质代谢有重要影响，甲状腺激素β受体激动剂通过激活TR-β可以降低血浆低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三脂水平，减少全身肥胖和体重，并且可以通过提高肝脏的脂质代谢率来降低肝脏的脂质含量，在改善脂代谢异常相关的疾病治疗方面具有治疗价值。2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基 -6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6- 腈(Resmetirom，MGL-3196)是一种正在临床试验阶段的TRβ激动剂，在针对高脂血症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床研究中初步显示出改善血脂水平、降低肝脏脂肪含量、减少肝脏纤维化的疗效。2-(3,5-二溴-4-((4- 氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈 (化合物II)和2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物III)是全新的TRβ激动剂，其在中国发明专利申请CN202010379605.1中公开，中国发明专利申请 CN202010379605.1的全文内容被引入本发明，目前尚未发现化合物II和化合物III具有治疗NASH的作用。
发明概述
本发明的主要目的是提供全新的用于预防和/或治疗代谢异常和/或炎症引起的组织损伤及其相关病症，优选为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性肝纤维化和非酒精性肝硬化的药物和药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种药物组合物，其包含凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂和甲状腺激素受体β亚型(TRβ)激动剂。
在本发明提供的药物组合物中，所述凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂优选选自(S)-5-(环丙甲酰氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(以下称化合物I)和(4-环丙基 -1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-[6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基]-4-甲基苯甲酰胺(selonsertib，GS-4997)，以及它们的前药、活性代谢物、立体异构体、药学上可接受的盐和水合物。其中，(S)-5-(环丙甲酰氨基)-2-氟-4-甲基 -N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I)是一种全新的靶向ASK1抑制剂。
在本发明提供的药物组合物中，所述甲状腺激素受体β亚型(TRβ)激动剂优选选自2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物II)，2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物III) 和2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代 -2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(Resmetirom，MGL-3196)，以及它们的前药、活性代谢物、立体异构体、药学上可接受的盐和水合物。其中，2-(3,5-二溴 -4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪 -6-腈(化合物II)和2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物III)是全新的TRβ激动剂。
所述2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代 -2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的药学上可接受的盐可以选自碱金属盐、碱土金属盐、碱性氨基酸盐、铵盐或C1-C4烷基脂肪胺盐；其中，所述碱金属可以为Li、Na或K，优选为Na和K；所述碱土金属可以为Mg或Ca，优选为Ca；所述碱性氨基酸可以为赖氨酸、精氨酸或组氨酸，优选为赖氨酸。具体地，2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的药学上可接受的盐在中国发明专利申请CN202011227737.9中公开，中国发明专利申请CN202011227737.9的全文内容被引入本发明。
在本发明提供的药物组合物中，优选地，所述凋亡信号调节激酶1 (ASK1)抑制剂和甲状腺激素受体β亚型(TRβ)激动剂的重量比为(0.1-10)： 1，优选为(0.2-5)：1，更优选为(0.5-2)：1。
本发明所述的药物组合物还可包含一种或多种可药用的稀释剂、赋型剂或载体。可以使用本领域的常规设备和方法将本发明所述的药物组合物制备成口服给药制剂，例如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂或散剂。
另一方面，本发明还提供了一种药盒，其包含前述的药物组合物，其中所述凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂和甲状腺激素受体β亚型(TRβ) 激动剂为相同或不同规格的单位制剂，并且可分别置于单独容器中提供，也可在同一容器中提供。
再一方面，本发明还提供了(S)-5-(环丙甲酰氨基)-2-氟-4-甲基 -N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I)、2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代 -2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物II)、2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物III)或前述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗代谢异常和/或炎症引起的组织损伤及其相关病症，优选为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性肝纤维化和/或非酒精性肝硬化的药物中的用途。
与之相对应地，本发明亦提供了一种用于预防和/治疗代谢异常和/或炎症引起的组织损伤及其相关病症的方法，其包括向具有预防和/治疗代谢异常和/或炎症引起的组织损伤及其相关病症的需求的对象给予预防和/治疗有效量的(S)-5-(环丙甲酰氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物I)、2-(3,5-二溴-4-((4- 氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈 (化合物II)、2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物III)或前述的药物组合物。其中，所述代谢异常和/或炎症引起的组织损伤及其相关病症优选为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性肝纤维化和/或非酒精性肝硬化。
本发明通过动物实验证明，凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂(例如化合物I)和甲状腺激素受体β亚型(TRβ)激动剂(例如化合物II)单用能够在一定程度上缓解高脂+四氯化碳诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠的症状；同时，凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂(例如化合物I)联合甲状腺激素受体β亚型(TRβ)激动剂(例如化合物II)能够明显地协同缓解高脂+四氯化碳诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠的症状，包括：改善相关脂代谢和肝损伤血清生化指标；降低肝/体重比；改善肝脏炎症评分、脂肪变性和气球样变，以及显著降低肝纤维化。因此，本发明证实ASK1抑制剂(例如化合物I)、TRβ激动剂(例如化合物II)或两者联合能改善甚至显著改善NASH相关指标，对NASH患者有潜在的益处。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示高脂+四氯化碳诱导的C57BL/6J小鼠NASH模型的12周血清指标。
图2显示化合物I、化合物II及其联合对高脂+四氯化碳诱导的小鼠的肝/体比的实验结果的影响。
图3显示化合物I、化合物II及其联合对高脂+四氯化碳诱导的小鼠的相关血清生化指标的结果的影响。
图4显示化合物I、化合物II及其联合对高脂+四氯化碳诱导的小鼠的肝脏炎症评分的影响。
图5显示化合物I、化合物II及其联合对高脂+四氯化碳诱导的小鼠的气球样变分数和脂肪变性分数的影响。
图6显示化合物I、化合物II及其联合对高脂+四氯化碳诱导的小鼠的肝纤维化评分和面积的影响。
具体实施方式
以下进一步通过非限制性实例来说明本发明，其不旨在限制本发明所涵盖的范围。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。
以下实施例中所述的“高脂饲料”为60％高脂饲料(购自常州鼠一鼠二生物科技有限公司)，“对照饲料”为与60％高脂饲料形成对照的非高脂常规饲料(购自常州鼠一鼠二生物科技有限公司)。
实施例1—通过高脂+四氯化碳诱导建立C57BL/6J小鼠NASH模型
将6-8周雄性C57BL/6J小鼠(成都达硕动物实验有限公司)分为对照饲料组和高脂+四氯化碳组。对照饲料组小鼠用对照饲料饲养16周。高脂+ 四氯化碳组小鼠用60％高脂饲料饲养16周，8周以后每周注射两次四氯化碳。12周时眼眶采血，分离血清检测相应生化指标，包括ALT、AST、HDL-C 和LDL-C。12-16周为给药时间。结果显示，在注射四氯化碳前，高脂饲料饲养的小鼠体重随着时间增长比对照饲料组小鼠明显增加。注射四氯化碳后，小鼠体重下降显著。12周血清指标显示：高脂+四氯化碳造模动物的ALT、 AST和LDL-C比对照饲料组小鼠显著升高，而HDL-C则显著下降。以上血清生化指标的变化说明NASH造模成功。结果如图1所示，“***”代表p<0.001。
实施例2—化合物I、化合物II及其联合对高脂+四氯化碳诱导的小鼠的肝/体比的影响
实施例1获得的造模小鼠分别口服给予溶媒(2％的羧甲基纤维素钠+ 1％的吐温80)、对照饲料(对照饲料组喂养对照饲料，而其他各组喂养高脂饲料)、20mg/kg化合物I(一天两次)、10mg/kg化合物II(一天一次)或两者联合。给药4周后，测量体重和肝/体重比。结果显示，通过4周给药，各造模组的体重均轻于对照饲料组。但不同给药组的体重没有显著差异。16 周实验结束后分析各组的肝/体重比发现：造模溶媒组的肝/体比显著高于对照饲料组(**，p<0.01)；20mg/kg一天两次化合物I给药小鼠与溶媒组肝/ 体比无显著差异；10mg/kg一天一次化合物II给药小鼠肝/体比比溶媒组显著降低(##，p<0.01)；联合组肝/体比比溶媒组显著降低(###，p<0.001)，比两个单药组也有明显下降。结果如图2所示，“*”代表对照饲料组与溶媒组比较，“#”代表其他给药组与溶媒组比较。
实施例3—化合物I、化合物II及其联合对高脂+四氯化碳诱导的小鼠的相关血清生化指标的影响
对实施例2实验后的小鼠眼眶采血，分离血清，进行相关生化指标检测。结果显示：高脂+四氯化碳造模组比对照饲料组ALT、AST和LDL-C显著上升，HDL-C显著下降，与12周检测结果一致。化合物I治疗组(20mg/kg，一天两次)小鼠ALT和LDL-C比溶媒组显著下降，其他指标无显著变化。化合物II治疗组(10mg/kg，一天一次)小鼠ALT、AST和LDL-C比溶媒组显著下降，HDL-C无显著变化。联合用药组ALT、AST和LDL-C均比溶媒组显著下降，与两个单药组比也有下降或相同水平；HDL-C与溶媒组比显著上升，与两个单药组比也上升显著。结果如图3所示，“*”代表对照饲料组与溶媒组比较，“#”代表其他给药组与溶媒组比较。“*”和“#”代表 p<0.05，“**”和“##”代表p<0.01，“***”和“###”代表p<0.001。
实施例4—化合物I、化合物II及其联合降低高脂+四氯化碳诱导的小鼠的肝脏炎症评分
对实施例2实验后的小鼠进行肝脏炎症评分。肝脏炎症评分包括4个指标：汇管区炎症、小叶炎症、碎屑坏死和桥接坏死，每个指标评分0-3分。苏木精-伊红染色法(HE染色)在炎症评分上的结果显示：造模溶媒组的炎症评分显著高于对照饲料组(***，p<0.001)；20mg/kg一天两次化合物I 给药小鼠比溶媒组显著降低(#，p<0.05)；10mg/kg一天一次化合物II给药小鼠炎症评分比溶媒组显著降低(###，p<0.001)；联合组炎症评分比溶媒组显著降低(####，p<0.0001)，比两个单药组也有显著降低。结果如图4 所示。“*”代表对照饲料组与溶媒组比较，“#”代表其他给药组与溶媒组比较。
实施例5—化合物I、化合物II及其联合对高脂+四氯化碳诱导的小鼠的气球样变分数和脂肪变性分数的影响
对实施例2实验后的小鼠进行气球样变分数和脂肪样变分数分析。结果显示，高脂+四氯化碳造模小鼠气球样变分数和脂肪样变分数比对照饲料显著上升，化合物I治疗(20mg/kg，一天两次)后小鼠气球样变分数和脂肪样变分数比溶媒组上升，化合物II治疗(10mg/kg，一天一次)后小鼠气球样变分数和脂肪样变分数比溶媒组显著下降，而联合用药与溶媒组比气球样变分数和脂肪样变分数显著下降。结果如图5所示。“*”代表对照饲料组与溶媒组比较，“#”代表其他给药组与溶媒组比较。“*”和“#”代表p<0.05，“##”代表p<0.01，“****”代表p<0.0001。
实施例6—化合物I、化合物II及其联合对高脂+四氯化碳诱导的小鼠的肝纤维化评分和面积的影响
对实施例2实验后的小鼠进行肝纤维化评分和面积检测。肝脏组织通过天狼星红染色用以检测肝纤维化：包括纤维化病理评分和纤维化面积计算。结果显示：高脂+四氯化碳造模小鼠肝纤维化面积比对照饲料显著上升(***， p<0.001)。20mg/kg一天两次化合物I(#，p<0.05)和10mg/kg一天一次化合物II(##，p<0.01)治疗后小鼠肝纤维化面积比溶媒组显著下降。而联合用药与溶媒组比更显著降低了肝纤维化(###，p<0.001)。在肝纤维化评分上，对照饲料均为0级，没有显示出明显纤维化。溶媒组都为3级，呈现出严重纤维化。化合物I治疗后一半小鼠肝纤维化等级降为2级。化合物II治疗后一半小鼠肝纤维化降为1B或1C级，只有少数肝纤维化严重的动物。联合用药的小鼠肝纤维化大部分为1A级，其他为1B或1C，没有严重肝纤维化动物。结果如图6所示。“*”代表对照饲料组与溶媒组比较，“#”代表其他给药组与溶媒组比较。
由此可知，凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂(例如化合物I)和甲状腺激素受体β亚型(TRβ)激动剂(例如化合物II)单用能够缓解高脂+ 四氯化碳诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠的症状；同时，凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂(例如化合物I)联合甲状腺激素受体β亚型(TRβ)激动剂(例如化合物II)能够明显地协同缓解高脂+四氯化碳诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠的症状，包括：改善相关脂代谢和肝损伤血清生化指标；降低肝/体重比；改善肝脏炎症评分、脂肪变性和气球样变；以及显著降低肝纤维化。因此，本发明证实ASK1抑制剂(例如化合物I)、 TRβ激动剂(例如化合物II)或两者联合能显著改善NASH相关指标，对 NASH患者有潜在的益处。
以上对本发明进行了详细的介绍，具体应用了优选实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用，以及实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，包含凋亡信号调节激酶1抑制剂和甲状腺激素受体β亚型激动剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述凋亡信号调节激酶1抑制剂选自(S)-5-(环丙甲酰氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-[6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基]-4-甲基苯甲酰胺，以及它们的前药、活性代谢物、立体异构体、药学上可接受的盐和水合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述甲状腺激素受体β亚型激动剂选自2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈，2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈和2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈，以及它们的前药、活性代谢物、立体异构体、药学上可接受的盐和水合物；
优选地，所述2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的药学上可接受的盐选自碱金属盐、碱土金属盐、碱性氨基酸盐、铵盐或C1-C4烷基脂肪胺盐；其中，所述碱金属优选为Li、Na或K，更优选为Na或K；所述碱土金属优选为Mg或Ca，更优选为Ca；所述碱性氨基酸优选为赖氨酸、精氨酸或组氨酸，更优选为赖氨酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述凋亡信号调节激酶1抑制剂和甲状腺激素受体β亚型激动剂的重量比为(0.1-10)：1，优选为(0.2-5)：1，更优选为(0.5-2)：1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含一种或多种可药用的稀释剂、赋型剂或载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服给药制剂，例如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂或散剂。
7.一种药盒，其特征在于，包含根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述凋亡信号调节激酶1抑制剂和甲状腺激素受体β亚型激动剂为相同或不同规格的单位制剂，并且分别置于单独容器中提供，或在同一容器中提供。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗代谢异常和/或炎症引起的组织损伤及其相关病症，优选为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性肝纤维化和/或非酒精性肝硬化的药物中的用途。
9.(S)-5-(环丙甲酰氨基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺在制备用于预防和/或治疗代谢异常和/或炎症引起的组织损伤及其相关病症，优选为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性肝纤维化和/或非酒精性肝硬化的药物中的用途。
10.2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈在制备用于预防和/或治疗代谢异常和/或炎症引起的组织损伤及其相关病症，优选为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性肝纤维化和/或非酒精性肝硬化的药物中的用途。
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