KR102000332B1 - 간내 담즙정체성 질환의 치료 - Google Patents

Abstract

MBX-8025 또는 MBX-8025 염을 이용한 치료법에 의한 간내 담즙정체성 질환의 치료.

Description

간내 담즙정체성 질환의 치료 {TREATMENT OF INTRAHEPATIC CHOLESTATIC DISEASES}

본 발명은 간내 담즙정체성 질환의 치료에 관한 것이다.

간내 담즙정체성 질환 (Intrahepatic cholestatic disease)

담즙정체증 (cholestasis) 은, 간에서 십이지장으로의 담즙의 유동이 느려지거나 차단된 병태이다. 담즙정체증은 편의상 2 가지 유형으로 분류될 수 있다: 간내 담즙정체증 (이는 간 내부에서, 담즙 형성이 각종 질환, 확장된 경정맥 영양, 또는 특정 약물 (예컨대, 일부 항생제) 의 부작용과 같은 과 같은 병태에 의해 방해된 것임); 및 간외 담즙정체증 (이는 간 외부에서 일어나며, 통상적으로 답즙의 유동이 담관 종양, 낭포, 담관 결석, 협착, 또는 담관에의 압력과 같은 담관의 기계적인 부분 또는 완전 폐쇄에 의해 차단된 것); 단, 원발성 경화성 담관염 (PSC) 은 간내이거나 간외일 수 있음. 담즙정체증의 통상의 징후에는, 피로, 소양감 (가려움증), 황달, 및 황색종 (피하에의 고콜레스테롤 (cholesterol-rich) 물질의 증착) 이 포함된다. 담즙정체증의 영향은 극심하며 광범위하고, 이는 간 질환의 전신적 질환으로의 악화, 간부전, 및 간 이식의 필요를 초래한다.

간내 담즙정체성 질환에는, 빈도가 감소하는 순으로, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 간내 담즙정체증 (PFIC), 및 알라질 증후군 (Alagille syndrome) (AS) 이 포함된다.

PBC 는, 질환 초기 발병된 소엽속관 (intralobular duct) 과 함께, 간의 소담관의 더딘 진행성 파괴를 특징으로 하는, 간의 자가면역 질환이다. 이러한 관이 손상되는 경우, 담즙은 간에 축적되어 (담즙정체증), 시간이 지남에 따라 조직을 손상시키며, 이는 흉터, 섬유증 및 간경변을 야기할 수 있다. 최근 연구에서, 이는 인구 3,000 - 4,000 명 중 1 명 이하로 발병할 수 있으며, 적어도 9:1 의 남성 대 여성의 성비를 갖는 것으로 확인되었다. PBC 에 대한 치료법은 존재하지 않고, 종종 간 이식이 요구되고 있으나; 담즙정체증을 감소시키고 간 기능을 개선시키는 우르소데옥시콜산 (ursodeoxycholic acid) (UDCA, 우르소디올 (ursodiol)), 담즙산을 흡수하는 콜레스티라민 (cholestyramine), 피로를 위한 모다피닐 (modafinil), 지용성 비타민 (비타민 A, D, E, 및 K, 감소된 담즙 유동은 이러한 비타민이 흡수되는 것을 어렵게 만들기 때문에) 과 같은 약물치료가 진행을 더디게 하여, 통상의 수명 및 삶의 질을 가능하게 할 수 있다. UDCA 는 PBC 치료용으로 미국에서 승인된 유일한 약물이다. 일본 연구자들은, UDCA 에의 베자피브레이트 (bezafibrate), 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 (peroxisome proliferator-activated receptor-α(PPARα)) 및 프레그난 (pregnane) X 수용체 아고니스트의 첨가가, 혈청 담즙 효소, 콜레스테롤 (C), 및 트리글리세리드 (TG) 를 증진시켜, UDCA 단독치료로는 치료가 어려운 환자의 치료에 도움을 준다고 보고하였다.

PSC 는, 결국에는 간경변증을 야기하는, 간내 또는 간외 담관 염증 및 섬유증을 특징으로 하는 만성 담즙정체성 간질환이다. 염증의 근본적인 원인은 자가면역으로 여겨지며; 유병률 (일반적으로 10,000 명 중 약 1 명으로 보고됨) 및 성비 (일반적으로 대부분 남성으로 보고됨) 는 나라별로 상이한 것으로 보고되어 있으나, PSC 를 앓는 환자의 약 3/4 는 염증성 장질환 (통상적으로 궤양성 대장염) 을 갖는다. 표준 치료에는 UDCA (이는 PSC 를 앓는 인간에서 상승된 간 효소수를 저하시키는 것으로 나타나지만, 간- 또는 전체적인 생존을 개선시키는 것은 아님) 가 포함되고; 또한 항소양제, 콜레스티라민, 지용성 비타민, 및 감염 (세균성 담관염) 의 치료를 위한 항생제가 포함된다. 2009 년에 보고된 연구에서, 장기간 고-용량 UDCA 치료법은 PSC 의 혈청 간 시험에서의 개선과 관련이 있었으나, 생존을 개선시키지는 못했으며, 높은 비율의 심각한 부작용과 관련이 있었다. 간 이식은 유일하게 증명된 장기간 치료이다.

PFIC 는 간내 담즙정체증과 관련된 아동기의 보통염색체 열성 질환 (autosomal recessive disorder) 의 3 가지 유형의 군을 의미한다: 가족성 간내 담즙정체증 1 의 결핍 (PFIC-1), 담즙 염 배출 펌프의 결핍 (PFIC-2), 및 다중약물 내성 단백질 3 의 결핍 (PFIC-3). 이들은 조합하여 50,000 - 100,000 명 중 1 명의 발병률을 갖는다. 질환의 발병은 통상적으로 2 세 이전이고, 여기서 PFIC-3 이 통상적으로 가장 일찍 나타나지만, 청소년기에도 PFIC 로 진단받는 환자들이 있다. 환자들은 통상적으로 담즙정체증, 황달, 및 성장 장애를 나타내며; 심한 소양감을 특징으로 한다. 지방 흡수불량 및 지용성 비타민 결핍이 나타날 수 있다. 생화학적 마커에는, PFIC-1 및 -2 에서의 통상의 γ-글루타밀 트랜스펩티다아제 (GGT), PFIC-3 에서의 현저하게 상승된 GGT 가 포함되며; 혈청 담즙산 수준은 크게 상승되지만; 통상적으로 담즙정체증에서 보여지는 바와 같이, 혈청 콜레스테롤 수준은 통상적으로 상승되지 않는데, 이는 질환이 쓸개 세포가 가진 해부학적 문제와는 대조적으로 운반체에 의한 것이기 때문이다. 질환은 통상적으로 간 이식 없이는 진행성으로, 아동기에서의 간부전 및 사망을 야기하고; 간세포 암종은 매우 어린 나이의 PFIC-2 에서 발달될 수 있다. UDCA 를 이용한 약물치료가 통상적이며; PFIC-1 의 경우에는 지용성 비타민, 콜레스티라민, 및 췌장 효소가 보충된다.

AS, 소위 알라질-왓슨 (Alagille-Watson) 증후군, 담관 부족 증후군, 및 간동맥 이형성증은, 간, 심장, 눈 및 골격 이상 뿐 아니라, 특징적인 얼굴 모양과 관련이 있는 보통염색체 우성 질환으로; 100,000 명 중 약 1 명의 발병률을 갖는다. 간 이상은 간 내 담관이 좁아지고 기형이된 것으로; 이는 담즙 유동의 차단을 유도하여, 간의 경변증 (흉터) 를 야기한다. AS 는 주로 20 번 염색체 상에 위치한, Jagged1 유전자에서의 변화에 의해 야기된다. 3 - 5 % 의 경우, 20 번 염색체의 하나의 카피 (copy) 에서 전체 유전자가 제거되고 (소실됨); 나머지의 경우, Jagged1 DNA 서열에서 변화 또는 돌연변이가 존재한다. 매우 적은 수, 1 % 미만의 경우, 또 다른 유전자, Notch2 에서의 변화가 AS 를 유도한다. 약 1/3 의 경우, 돌연변이는 유전된 것이고; 약 2/3 의 경우, 돌연변이는 신규한 것이다. AS 에 대한 치료법은 존재하지 않으며, 간 질환의 중증도는 통상적으로 3 내지 5 세에서 극에 달하지만, 종종 7 내지 8 세에서 완화된다. 일부 사람들의 경우, 간장병이 말기 간 질환으로 진행되어, 간 이식이 요구될 수 있다 (AS 를 앓는 환자 중 대략 15 % 가 간 이식이 요구됨). 다수의 상이한 약물 (예를 들어 우르소데옥시콜산 (UDCA, 우르소디올)) 가 담즙 유동을 개선시키고 가려움증을 감소시키는데 사용되어 왔고, 다수의 환자들에게 고 용량의 지용성 비타민이 제공되었다.

알칼리성 포스파타아제 (ALP) 및 GGT 는 담즙정체증의 핵심 마커이다. 이들 중 하나의 단독 상승은 담즙정체증을 나타내지 않지만, 다른 매개변수의 확인을 위해 요구될 수 있으며, ALP 및 GGT 둘 모두의 상승은 담즙정체증을 나타내고; 둘 모두의 감소는 담즙정체증의 개선을 나타낸다. 따라서, ALP 및 GGT 수준은 간내 담즙정체성 질환에 존재하는 담즙 병리생리학의 존재에 대한 생화학적 마커로서 간주되고, ALP 수준은 PBC 와 같은 간내 질환의 임상학적 연구에서 주요한 결과 마커로서 사용되어 왔다.

간내 담즙정체성 질환의 치료

상기 언급된 바와 같이, UDCA 는, 담즙정체증을 감소시키고 간 기능을 개선시키는 이의 작용으로 인해, 간내 담즙정체성 질환을 위한 통상의 치료제이다. 하지만, 2012 년 [Cochrane Review of UDCA in PBC] 에서, UDCA 는 간 병리학, 황달, 및 복수 (ascite) 의 바이오마커에 있어서의 감소를 나타내었지만, 치사율 또는 간 이식에 대한 UDCA 의 이점은 의학적 문헌 어디에도 존재하지 않으며, 이의 사용은 체중 증가 및 비용과 관련이 있다고 밝혔다.

오베티콜산 (obeticholic acid) (6α-에틸케노데옥시콜산), 매우 강력한 파르네소이드 (farnesoid) X 수용체 아고니스트인 반합성 담즙산 유사체는, PBC 에 대하여 우르소데옥시콜산과 조합으로 임상 2상 연구가 완결되었고, 이는 단독으로 PBC 에서의 지질단백질 대사에 대한 2차 임상 2상 연구 및 PBC 에서의 임상 3상 플라시보-제어 연구 중에 있다. 하지만, 간내 담즙정체성 질환을 앓는 다수의 환자를 위한 유일한 장기적 치료는 간 이식이다.

간내 담즙정체성 질환의 약물학적 치료의 개발이 바람직할 것이다.

MBX-8025

MBX-8025 는 하기 화학식의 화합물이다:

.

MBX-8025 는 화학명 (R)-2-(4-((2-에톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)티오)-2-메틸페녹시)아세트산 [CHEMDRAW ULTRA 12.0 에 의해 생성된 IUPAC 명칭] 을 갖는다. MBX-8025 및 이의 합성, 제형, 및 용도는, 예를 들어, US 특허 제 7301050 호 (표 1 의 화합물 15, 실시예 M, 청구항 49), US 특허 제 7635718 호 (표 1 의 화합물 15, 실시예 M), 및 US 특허 제 8106095 호 (표 1 의 화합물 15, 실시예 M, 청구항 14) 에 개시되어 있다. MBX-8025 의 리신 (L-리신) 염 및 관련 화합물은, US 특허 제 7709682 호 (실시예 전반에 걸쳐 MBX-8025 L-리신 염, 결정형으로 청구되어 있음) 에 개시되어 있다.

MBX-8025 는, 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체-δ (PPARδ) 의 경구적으로 활성이 있는 강력한 (2 nM) 아고니스트이다. 이는 (PPARα 및 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체-γ 수용체들과 비교시, >600-배 및 >2500-배) 특이적이다. PPARδ 활성화는, 지방산 산화 및 이용을 자극하고, 혈장 지질 및 지질단백질 대사, 글루코오스 이용, 및 미토콘드리아 호흡을 개선시키고, 줄기 세포 항상성을 유지시킨다. US 특허 제 7301050 호에 따르면, PPARδ 아고니스트, 예컨대 MBX-8025 는, "당뇨병, 심혈관계 질환, 대사성 X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고밀도 지질단백질 (HDL)-콜레스테롤혈증, 저밀도 단백질 (LDL)-콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 및 비만" 을 포함하는 PPARδ 매개성 병태의 치료를 위한 것으로 제안되며, 여기서 이상지질혈증에는 과트리글리세리드혈증 및 복합성 고지혈증이 포함된다.

복합성 이상지질혈증에서의 MBX-8025 L-리신 2수화물 염의 임상 2상 연구 (6 개 군, 군 당 대상체수 30: 1 일 1 회 플라시보 (placebo), 아토르바스타틴 (atorvastatin) (ATV) 20 mg, 또는 단독 또는 ATV 20 mg 과 조합된 50 또는 100 mg (유리산으로서 계산됨) 캡슐로의 MBX-8025 L-리신 2수화물 염, 8 주 동안) 가, [Bays et al., "MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889-2897 (2011)] 및 [Choi et al., "Effects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia", Atherosclerosis, 220, 470-476 (2012)] 에 보고되어 있다. 플라시보와 비교시, 단독 및 ATV 과 조합된 MBX-8025 는 유의하게 (P < 0.05) 아포지질단백질 B-100 을 20-38%, LDL 을 18-43%, 트리글리세리드 (TG) 를 26-30%, 비(非)-HDL-C 를 18-41%, 유리 지방산을 16-28%, 및 고민감성 C-반응성 단백질을 43-72% 감소시키고; HDL-C 를 1-12% 증가시켰으며, 또한 대사 증후군 및 작은 LDL 입자의 우세를 갖는 환자의 수를 감소시켰다. MBX-8025 는 작은/매우 작은 LDL 입자를, ATV 의 경우 25% 감소시킨 것에 비해, 40-48% 감소시켰고; MBX-8025 는 큰 LDL 입자를, ATV 의 경우 30% 감소시킨 것에 비해, 34-44% 증가시켰다. MBX-8025 는 ALP 를, 대조군의 경우 단지 4% 감소시키고, ATV 군의 경우 6% 감소시킨 것에 비해, 유의하게 32-43% 감소시켰고; GGT 를, 대조군의 경우 단지 3% 감소시키고, ATV 군의 경우 2% 증가시킨 것에 비하여, 유의하게 24-28% 감소시켰다. 따라서, MBX-8025 는 복합성 이상지질혈증에서의 모든 3 종의 지질 이상을 교정한다 - TG 및 LDL 을 저하시키고, HDL 을 증가시키고, 작고 밀집된 LDL 입자를 선택적으로 고갈시키고 (92%), 심혈관계 염증을 감소시키고, 혈청 아미노트랜스퍼라아제의 감소를 비롯한 기타 대사성 매개변수를 개선시키고, 인슐린 민감성을 증가시키고 (항상성 모델 평가-인슐린 저항성, 단식 혈장 글루코오스, 및 인슐린을 저하시킴), GGT 및 ALP 를 저하시키고, 대사 증후군의 기준에 부합하는 대상체의 % 를 유의하게 (>2-배) 감소시키고, 허리 둘레의 감소 및 무지방 신체 질량의 증가에 대한 경향성을 나타낸다. MBX-8025 는 안전하고, 일반적으로 내성이 강하며, 또한 간 효소 수준을 감소시킨다. US 특허 출원 공보 제 2010-0152295 호에 설명된 바와 같이, MBX-8025 는, LDL 입자 크기 패턴 I (우세한 LDL 입자 크기 25.75 nm 내지 26.34 nm) 에서 패턴 A (우세한 LDL 입자 크기 26.34 nm 초과) 로; 및 패턴 B (우세한 LDL 입자 크기 25.75 nm 미만) 에서 패턴 I 또는 A 로 전환시키며, 여기서 LDL 입자 크기는 구배-겔 전기영동법으로 측정된 것이다.

발명의 요약

본 발명은 MBX-8025 또는 MBX-8025 염을 이용한 치료법을 포함하는, 간내 담즙정체성 질환의 치료이다.

MBX-8025 는 간내 담즙정체성 질환에서 상승되는 알칼리성 포스파타아제 및 γ-글루타밀 트랜스펩티다아제를 저하시키기 때문에, 이의 사용은 담즙정체증의 감소를 유도하고, 이러한 질환의 유효한 치료를 제공할 수 있다 (기타 약물, 예컨대 이상지질혈증 환자에서 또한 ALP 및 GGT 를 저하시키는 피브레이트 (fibrate) 가, 간내 담즙정체성 질환에서 담즙정체증을 감소시키는 것으로 공지되어 있음).

각종 측면에서, 본 발명은 하기와 같다:

간내 담즙정체성 질환의 치료에 사용되는 MBX-8025 또는 MBX-8025 염;

간내 담즙정체성 질환의 치료를 위한, 또는 간내 담즙정체성 질환의 치료용 약제의 제조에서의, MBX-8025 또는 MBX-8025 염의 용도;

간내 담즙정체성 질환의 치료를 위한, MBX-8025 또는 MBX-8025 염을 포함하는 약학적 조성물;

간내 담즙정체성 질환의 치료를 위한, MBX-8025 또는 MBX-8025 염을 포함하는 조성물을 포함하는 키트 (kit); 및

MBX-8025 또는 MBX-8025 염의 투여에 의한 간내 담즙정체성 질환의 치료 방법.

본 발명의 바람직한 구현예는, 제출된 본 출원의 명세서 및 청구항 제 1 항 내지 제 14 항의 내용을 특징으로 한다.

정의

"간내 담즙정체성 질환" 및 이의 치료는 상기 배경기술의 처음 11 개 단락에 기재되어 있다.

MBX-8025 또는 MBX-8025 염의 "치료적 유효량" 은, 간내 담즙정체성 질환의 치료를 위하여 인간에게 투여되는 경우, 간내 담즙정체성 질환의 치료를 가능하게 하는 충분한 양을 의미한다. 인간에서의 간내 담즙정체성 질환의 "치료하는" 또는 치료" 에는 하기 중 하나 이상이 포함된다:

(1) 간내 담즙정체성 질환의 발병 위험의 예방 또는 감소, 즉, 간내 담즙정체성 질환의 증상을 경험하거나 증상이 나타난 적은 없지만 간내 담즙정체성 질환에 취약할 수 있는 대상체에서, 간내 담즙정체성 질환의 임상 증상이 발병하지 않도록 하는 것 (즉 예방);

(2) 간내 담즙정체성 질환의 억제, 즉, 간내 담즙정체성 질환 또는 이의 임상 증상의 발달을 차단 또는 감소시키는 것; 및

(3) 간내 담즙정체성 질환의 완화, 즉, 간내 담즙정체성 질환의 퇴보, 반전, 또는 경감을 유도하거나, 또는 이의 임상 증상의 수, 빈도, 기간 또는 중증도를 감소시키는 것.

특정 대상체에 대한 치료적 유효량은 치료하고자 하는 대상체의 연령, 건강 및 신체적 상태, 간내 담즙정체성 질환 및 이의 정도, 의학적 상황의 평가, 및 기타 관련 인자에 따라 달라진다. 치료적 유효량은, 통상의 시험을 통해 측정될 수 있는 비교적 넓은 범위 내 포함될 것으로 예상된다.

"MBX-8025" 는 상기 배경기술의 마지막 4 개 단락에 기재되어 있다.

MBX-8025 의 염 (예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염) 은 본 발명에 포함되고, 본 출원에 기재된 조성물, 방법, 및 용도에 유용하다. 이러한 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산을 이용하여 형성된다. 약학적 염, 이의 선택, 제조, 및 용도의 광범위한 논의에 대하여, 예를 들어 ["Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland] 를 참조한다. 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, MBX-8025 에 대한 언급은, 화합물 및 이의 염 둘 모두에 대한 언급을 나타낸다.

MBX-8025 가 카르복실기를 함유하기 때문에, 존재하는 산성 양성자를 무기 또는 유기 염기와 반응시키는 경우, 염을 형성할 수 있다. 통상적으로, MBX-8025 는, 적합한 양이온을 함유하는 과량의 알칼리성 시약, 예를 들어 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드로 처리된다. Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, 및 NH₄ ⁺ 과 같은 양이온이, 약학적으로 허용가능한 염에 존재하는 양이온의 예이다. 따라서, 적합한 무기 염기에는, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다. 염은 또한 유기 염기, 예컨대 1차, 2차 및 3차 아민, 천연-발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 등을 포함하는 시클릭 아민의 염을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, MBX-8025 는 현재 이의 L-리신 2수화물 염으로서 제형화되고; MBX-8025 는 또한 이의 칼슘 염으로서 임상 시험에서 연구되어 왔다.

"포함하는" 또는 "함유하는" 및 이의 문법적 변형은, 제한이 아닌 포함의 단어이며, 언급된 성분, 군, 단계 등의 존재를 명시하지만, 기타 성분, 군, 단계 등의 존재 또는 부가를 배제하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, "포함하는" 은 "~ 로 이루어지는", "~ 로 실질적으로 이루어지는", 또는 "~ 로만 이루어지는" 을 의미하는 것이 아니며; 예를 들어, 화합물을 "포함하는" 제형은 화합물을 함유해야 하지만, 또한 기타 활성 성분 및/또는 부형제를 함유할 수도 있다는 것을 의미한다.

제형 및 투여

MBX-8025 는 치료하고자 하는 대상체 및 대상체의 병태의 특징에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로에는, 정맥, 복강내, 근육내, 및 피하 주사를 포함하는 주사, 경점막 또는 경피 전달, 국소 적용, 점비액, 좌제 등이 포함되거나, 또는 경구로 투여될 수 있다. 제형은 임의로 리포좀 제형, 에멀젼, 점막을 가로질러 약물을 투여하도록 고안된 제형 또는 경피 제형일 수 있다. 각각의 이러한 투여 방법에 적합한 제형은, 예를 들어 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A] 에서 확인할 수 있다. MBX-8025 가 경구로 이용가능하기 때문에, 통상의 제형은 경구 제형일 수 있으며, 통상의 투여량 형태는 경구 투여용 정제 또는 캡슐일 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, MBX-8025 는 임상 시험을 위해 캡술로 제형화되어 왔다.

의도되는 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여량 형태, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 유효량의 MBX-8025 이외에, 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 아쥬반트 (adjuvant) 를 포함하여, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 부형제" 는, 활성 화합물(들)의 생물학적 활성의 유효성에 영향을 미치지 않고, 투여되는 대상체에 독성이거나 달리 비(非)바람직한 것이 아닌, 부형제 또는 부형제 혼합물을 의미한다.

고체 조성물의 경우, 종래의 부형제에는, 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 사카린나트륨, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘 등이 포함된다. 약물학적으로 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적 약학적 아쥬반트의, 물 또는 수성 부형제, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로오스 등에의 용해, 분산 등에 의해, 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 경우, 투여되는 약학적 조성물은 또한, 미량의 비독성 보조 부형제, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다.

경구 투여의 경우, 조성물은 일반적으로 정제 또는 캡슐 형태를 취할 수 있거나; 또는 특히 소아과적 용도의 경우, 이는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구용 정제 및 캡슐은, 일반적으로 하나 이상의 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 락토오스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가, 또한 통상적으로 첨가된다. 액체 현탁액이 사용되는 경우, 활성제는 유화 및 현탁용 부형제와 조합될 수 있다. 목적하는 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 경구 제형 내 혼입되는 기타 임의적 부형제에는, 보존제, 현탁제, 증점제 등이 포함된다.

통상적으로, MBX-8025 의 약학적 조성물, 또는 MBX-8025 의 조성물을 포함하는 키트는, 간내 담즙정체성 질환의 치료에서 약학적 조성물 또는 키트의 용도를 나타내는, 라벨, 또는 지시 사항, 또는 둘 모두가 구비된 용기 내에 패키지된다.

경구 투여용으로 적합한 MBX-8025 의 양 (유리산으로서 계산됨) 은, 질환 및 질환의 단계, 및 간 및 신장 기능과 같은 인자에 따라, 간내 담즙정체성 질환을 앓는 성인 대상체의 경우, 20-200 mg/day, 바람직하게는 50-100 mg/day 일 수 있다. 즉, PSC 및 PBC 과 같은 질환에서 성인에 대하여 경구 투여용으로 적합한 MBX-8025 의 양은, 임상 시험에서 이용된 양과 유사할 수 있다. AS 및 PFIC 와 같은 질환에서 대상체가 아동인 경우, 연령 및 체질량과 같은 부가적인 인자에 따라, 용량은 상기 범위 밖의 보다 적은 양으로 적합하게 감소될 수 있다.

간내 담즙정체성 질환의 치료의 당업자는, 특정 질환, 질환의 단계, 및 환자에 대한 MBX-8025 또는 MBX-8025 염의 치료적 유효량을 알아내어, 과도한 실험 없이 및 개인적인 지식 및 본 출원의 개시에 의거하여 치료적 유효량을 달성할 수 있을 것이다.

실시예

PBC 와 같은 간내 담즙정체성 질환을 앓는 성인을, 50, 100, 150, 또는 200 mg/day 의 투여량으로의 MBX-8025 로 치료하였다. 대상체는 UDCA 를 포함하여, 통상의 기타 약제에 허용가능하였다. 대상체를 MBX-8025 치료법의 연구 전, 연구 동안 간격을 두고, 예컨대 연구 동안 매 4 주 마다, 및 마지막 투여 후 4 주차에 안전성 및 약력학적 평가에 대하여 평가하였다. 매 방문시, 12-시간 금식 후, 채혈하고, 소변을 수집하였고; 표준 대사 검사, 완전 혈구 측정, 및 표준 소변검사를 실시하였다. 혈액을 TC, HDL-C, TG, VLDL-C, LDL-C, 및 아포지질단백질 B 에 대하여, 간 기능 마커, 예컨대 총 및 골-특이성 알칼리성 포스파타아제에 대하여, γ-글루타밀 트랜스펩티다아제에 대하여, 및 또한 총 및 결합된 빌리루빈 (bilirubin) 에 대하여 분석하였다. 대상체에게 또한 건강 일지를 지속적으로 작성하도록 하고, 이를 매 방문시 검토하였다. 대상체는, 예를 들어 ALP 및 GGT 의 감소로서 나타나는 바와 같이, 이의 질환에 있어서 용량-관련 (dose-related) 개선을 나타냈다.

Claims (14)

1. (R)-2-(4-((2-에톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)티오)-2-메틸페녹시)아세트산인 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 대상체에서의 간내 담즙정체성 질환의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 간내 담즙정체성 질환이 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 진행성 가족성 간내 담즙정체증 또는 알라질 증후군 (Alagille syndrome) 인 약학적 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 (R)-2-(4-((2-에톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)티오)-2-메틸페녹시)아세트산 L-리신 2수화물인 약학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, (R)-2-(4-((2-에톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)티오)-2-메틸페녹시)아세트산으로서 화합물의 투여량이 계산되는 경우 화합물의 투여량이 20-200 mg/day 인 약학적 조성물.
4. 제 3 항에 있어서, (R)-2-(4-((2-에톡시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)티오)-2-메틸페녹시)아세트산으로서 화합물의 투여량이 계산되는 경우 화합물의 투여량이 50-200 mg/day 인 약학적 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 화합물의 양이 1 일 1 회 투여에 대해 유효한 약학적 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 간내 담즙정체성 질환이 원발성 담즙성 간경변증인 약학적 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 간내 담즙정체성 질환이 원발성 경화성 담관염인 약학적 조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 간내 담즙정체성 질환이 진행성 가족성 간내 담즙정체증인 약학적 조성물.
9. 제 1 항에 있어서, 간내 담즙정체성 질환이 알라질 증후군인 약학적 조성물.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위한 약학적 조성물.
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