KR101404151B1 - 안과 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 명세서 내의 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 안과 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 활성 성분을 포함하는 콘택트 렌즈 세정 또는 보존용 조성물에 관한 것이다.

Description

안과 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 {Composition for preventing and treating ocular diseases}
본 발명은 명세서 내의 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 활성 성분으로 함유하는 안과 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 활성 성분을 포함하는 콘택트 렌즈 세정 또는 보존용 조성물에 관한 것이다.
눈은 생활에 필요한 대부분의 정보를 받아들이는 중요한 감각기관이다. 눈은 외막, 중막, 내막 및 굴절매질로 구성되는데, 외막은 까만 눈동자를 덮고 있는 앞표면인 각막과 그 뒤에 이어진 공막으로 되어 있고, 중막은 홍채와 섬모체, 그리고 맥락막으로 구성되며, 내막은 망막으로 이루어진다, 수정체와 유리체 및 안방수는 굴절매질에해당된다. 눈의 기능적 장애 또는 상실은 생활의 질을 떨어뜨리는 큰 요인의 하나가 되며, 노화, 질환 및 시력에 좋지 않은 영향을 줄 수 있는 기타 요인 때문에 눈의 건강을 유지하는 것이 중요해지고 있다. 안과 질환의 예로는 망막 변성 질환 및 녹내장을 포함하는 망막 질환, 백내장, 각결막 상피 장해 또는 각막 상피 창상 등을 들 수 있다.
망막 관련 안과 질환으로는 망막변성증, 망막색소변성증, 망막 박리, 망막 열공, 망막 허혈성 질환 및 당뇨병성 망막병증을 포함하는 망막 변성 질환이 있으며, 녹내장은 망막의 신경절세포의 소실을 유발하는 질환으로 망막질환과 밀접한 관련성을 갖는다. 망막 변성 질환은 유전적 또는 산화적 스트레스와 같은 환경적 요인에 의하여 진행성으로 광수용세포의 변성이 일어나 시력의 손상이 발생하는 질환으로, 대부분의 경우 질환의 초기부터 야맹증과 주변시야의 감소를 호소하는데 중심시력은 상대적으로 잘 보존되다가 말기에 시력이 감퇴한다. 또한, 녹내장은 다양한 임상소견과 병리조직학적 소견을 보이는 여러 가지 양상으로 이루어진 질환 군으로, 시신경유두(optic disc)의 변화와 망막 신경절 세포의 손상, 그리고 이에 따른 시야결손 등의 양상을 나타낸다.
백내장은 안구의 수정체가 혼탁해져 시야가 흐려지게 되는 안과 질환이다. 백내장의 원인은 매우 복잡하며, 당뇨병, 부갑상선 기능항진증 등의 전신 질환이 백내장의 진행을 촉진시킨다고 보고되고 있으나, 전신질환이 없는 성인들에게서 나타나는 백내장은 발생 원인을 규명하기가 어렵다. 이 경우에 자외선, 열, 에스트로겐 등의 호르몬 불균형, 흡연과의 관계 등 많은 요인들이 관여한다고 보고되고 있으나, 이들에 의한 영향을 증명하기 어려운 실정이다.
각막 관련 안과 질환으로는 각결막 상피 장해 또는 각막 상피 창상을 들 수 있다. 각결막 상피 장해는 각막의 최표층의 각막 상피층을 구성하는 각막 상피 세포가 장해를 받은 상태를 말하며, 각막 상피 창상은 각막상피의 조직이 찢어지거나, 절개되거나, 천공되어 발생되는 상처 등 포괄적 의미의 창상을 의미한다.
현재, 이러한 안과 질환에 대한 치료법은 레이저 치료, 광응고술, 냉동응고술, 그리고 광역학치료 등이 있다. 이러한 치료법은 모두 수술에 의한 치료로, 약품에 의한 치료법은 아직 개발 단계에 머무르고 있다. 수술에 의한 치료는 모든 환자들에게 적용될 수는 없다는 제약이 있으며 성공률이 낮고 그 비용이 매우 커서 사회적, 경제적 부담이 따른다. 수술을 할 수 없는 대부분의 환자는 현재 특별한 치료약이 없는 상태에서 실명에 이르게 된다. 인간의 수명이 연장되면서 이런 안과 질환들이 계속적으로 증가하고 있으므로, 적절한 치료제 개발이 시급한 실정이다.
현재 개발 중인 안과 질환 치료제는 스테로이드류, MMP(matrix metalloproteinase) 억제제, 혈관신생 억제제, 맥관형성성 성장 인자에 대한 항체 등이 대부분이다. 본 발명은 기존 외과적 수술에만 의존했던 안과 질환의 치료 방법 외에 약물을 통한 새로운 치료법을 제시한다.
한편, 한국특허공개 제10-2009-0018593호는 세포괴사(necrosis)를 저해하는 활성을 가지는 신규한 인돌 또는 인다졸 화합물 및 이를 포함하는 세포괴사 관련 질환 치료제를 제공하고 있다. 그러나, 상기 특허문헌에서는 상기 인돌 또는 인다졸 화합물이 세포괴사를 저해하는 활성에 대해서만 개시하면서, 간 질환, 신경퇴행성 질환 등 일부 세포괴사 관련 질환과의 관련성만을 하고 개시하고 있을 뿐, 상기 화합물이 안과 질환의 치료에 사용될 수 있는 가능성에 대해서는 전혀 언급하지 않고 있다.
이에 본 발명자들은 안과 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 화합물을 제공하고자 연구한 결과, 기존에 세포괴사 저해제로 알려져 있던 한국특허공개 제10-2009-0018593호의 화합물들이 안과 질환의 예방 및 치료에도 우수한 효과를 보임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 (1)의 인돌 또는 인다졸 유도체를 안과 질환의 예방 및 치료 용도로 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 하나의 목적은 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 포함하는, 안과 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체의 치료학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 안과 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다. 또한, 안과 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체의 용도를 제공하는 것이다.
바람직하게, 상기 안과 질환은 백내장, 녹내장, 망막변성증, 망막색소변성증, 망막 박리, 망막 열공, 망막 허혈성 질환, 당뇨병성 망막병증, 각결막 상피 장해 또는 각막 상피 창상을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 목적은 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 포함하는, 콘택트 렌즈 세정 또는 보존용 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 이용하여 콘택트 렌즈 세정 또는 보존하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 콘택트 렌즈 세정 또는 보존을 위한 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 포함하는, 인공 수정체 보존용 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 이용하여 인공 수정체를 보존하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 인공 수정체 보존을 위한 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체의 용도를 제공하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 광학 이성체를 포함하는, 안과 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112012092364247-pat00001
상기 식에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고, 단 X가 N일 때 m은 0이며,
A는 페닐을 나타내고,
X는 C 또는 N을 나타내며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR7R8을 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 5의 정수이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 단 X가 N일 때 R1은 수소이며,
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, -(CH2)pCO2R7, -(CH2)pOR7, -(CH2)pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7 또는 -NHC(O)R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R10을 나타내고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며, R7 및 R8은 앞에서 정의한 바와 같고, R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원 환인 -(CH2)n-헤테로사이클을 나타내고, 여기에서 n은 0 내지 3의 정수이며, 단, X가 C이고 m이 0인 경우 R3은 페닐이며, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
R4는 -YR11을 나타내고, 여기서 Y는 직접결합이거나 -(CR7R8)pY'-을 나타내며, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이고, R7 및 R8은 앞에서 정의한 바와 같으며,
Y'는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB-R13로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 5 내지 6원인 헤테로사이클을 나타내거나 C6-C10-아릴을 나타내며, R13은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고, 단, X가 N인 경우 R4는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내며,
R5는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 환이고, 단, X가 N인 경우 R5는 수소이며,
R6는 -(CR7R8)p-Z-D-W-R14를 나타내며, Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고, D는 직접결합을 나타내거나, C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고, W는 직접결합을 나타내거나 -NR7-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)y-를 나타내며, R12는 수소, C1-C3-알킬 또는 C6-C10-아릴을 나타내며, y는 1 또는 2의 정수이고, R14는 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내나,
단, X가 N인 경우 R6는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
상기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 카복시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 카복시-C1-C6-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬' 은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬(saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐(alkenyl)" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐(alkynyl)" 은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '알콕시'는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다. 용어 '사이클로알킬'은 달리 정의하지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 '아릴(aryl)'은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 '헤테로아릴'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '헤테로사이클'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물에서도 바람직한 화합물은,
n은 1 내지 3의 정수이며,
m은 0 또는 1이고, 단 X가 N일 때 m은 0이며,
A는 페닐을 나타내고,
X는 C 또는 N을 나타내며,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 -(CH2)rNR7R8을 나타내고, r은 2 내지 3의 정수이며, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내며,
R2는 수소, 할로겐, -(CH2)pCO2R7, -(CH2)pOR7, -(CH2)pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7 또는 -NHC(O)R10을 나타내거나, 헤테로사이클 부분이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 환인 -(CH2)p-헤테로사이클-R10을 나타내고,
p는 0 내지 3의 정수이며,
R10은 수소, 옥소, C1-C6-알킬카보닐 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 헤테로원자로서 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하며 C1-C3-알킬에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, C1-C6-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환인 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬렌을 나타내며, 단, X가 C이고 m이 0인 경우 R3은 페닐이며, X가 N인 경우 R3은 수소 또는 페닐이고,
R4는 -YR11을 나타내고, 여기서 Y는 직접결합이거나 -(CR7R8)pY'-이며, Y'는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹에서 선택되고, R11은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬 및 -(CH2)tB-R13으로 구성된 그룹에서 선택되며, t는 0 내지 3의 정수이고, B는 C6-C10-아릴을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내며, R13은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 티올, 카복시 또는 카복시-C1-C6-알킬을 나타내고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내고, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 3 내지 8원 환이나, 단, X가 N인 경우 R5는 수소이고,
R6는 -(CR7R8)p-Z-D-W-R14를 나타내며,
Z는 직접결합을 나타내거나 -C(O)- 및 -C(O)O- 로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
D는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, 임의로 옥소 그룹을 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
W는 직접결합을 나타내거나 -NR7-. -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12- 또는 -S(O)y-를 나타내며, y는 1 또는 2의 정수이고, R12는 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내며,
R14는 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬, 카복시-C1-C6-알킬 또는 C6-C10-아르-C1-C6-알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내나, 단, X가 N인 경우 R6는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내거나, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내는 것이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 (1) 의 화합물에서 X 는 C 이며, 이 경우 화합물의 구조는 하기 화학식 (1a) 로 표시될 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112012092364247-pat00002
치환기 R1은 더욱 바람직하게는 수소, C1-C6-알킬 또는 디(C1-C3-알킬)아미노-C2-C3-알킬을 나타내며, 가장 바람직하게는 수소, 메틸 또는 (디메틸아미노)에틸을 나타낸다.
치환기 R2는 더욱 바람직하게는 수소, 아미노, 할로겐, 카복시, 카복시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐, C1-C3-알콕시카보닐-C1-C3-알킬, 임의로 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 하이드록시-C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, -(CH2)pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7 또는 -NHC(O)R10을 나타내거나, -(CH2)p-헤테로사이클-R10을 나타내며, 여기에서 p, R7, R8 및 R10은 상기 정의된 바와 같고, 가장 바람직하게는, 수소, 메톡시, 플루오로, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHBOC, -NH(1-메틸-피페리딘), 1-옥소-2-하이드록시-에틸, 디메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 카복시, 카복시메틸, 카복시에틸, -CH2-[(2-옥소)피페라진], -CH2-피페라진, -CH2-몰포린, -CH2-[1,1-디옥소-티오몰포린-4-일] 또는 -CH2-[4-아세틸-피페라진-1-일]로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R3는 더욱 바람직하게는 수소, 메틸 또는 브로모를 나타내거나, C1-C3-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 헤테로사이클이 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환인 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬렌을 나타내며, 가장 바람직하게는 수소, 메틸, 브로모, 페닐, 4-MeO-페닐, -CH2-(2-옥소-피페라진-4-일), -CH2-(몰포린-4-일)로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R4 는 더욱 바람직하게는 -YR11을 나타내고, 여기에서 Y는 직접결합, -O-, -C(O)-, -NH-, -CONH-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -CH2CONH-, -CH2C(O)-, 및-CH2SO2-로 이루어진 그룹에서 선택되며, 가장 바람직하게는, Y가 직접결합, -O-, -C(O)- 및 -CH2C(O)- 로 이루어진 그룹에서 선택된다. 또한, R11은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 2-카복시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-아세트산-1,3-티아졸린-2-일, -CH2-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일) 및 -CH2-(2-옥소피페라진-4-일)로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R5는 더욱 바람직하게는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내며, 여기에서 헤테로사이클은 N 및 O 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환을 나타내며, 가장 바람직하게는, 수소, 메틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로피란-4-일 및 CH2-(테트라하이드로피란-4-일)로 이루어진 그룹에서 선택된다.
치환기 R6는 -(CR7R8)p-Z-D-W-R14를 나타내며, 여기에서 Z가 직접결합을 나타내거나, -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)NH- 를 나타낸다. D 는 더욱 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란 및 피페리딘으로 이루어진 그룹에서 선택된다. W는 직접결합을 나타내거나 -SO2-, -CO-, -C(O)O- 또는 -CONR12-을 나타내며, 여기에서 R12는 상기 바람직한 예에서 정의한 바와 같다. 치환기 W 는 가장 바람직하게는, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CON(Me)- 및 -CONH-로 이루어진 그룹에서 선택된다. R14는 더욱 바람직하게는 수소, 하이드록시, C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬 또는 C6-C10-아르-C1-C3-알킬을 나타내거나, 1개의 O 또는 S 원자를 포함하며 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고, 가장 바람직하게는 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 이소부틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란 및 1,1-디옥소-테트라하이드로-티오피란으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염이 포함된다. 또한, 약학적으로 허용되는 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
본 명세서에서 '이성체(isomer)'는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로, 광학 이성체(R 또는 S 이성체), 라세미체, 부분 입체 이성체 혼합물, 개개 부분 입체 이성체 등으로 존재할 수 있으며, 이중결합을 가지는 경우, 기하 이성체(트랜스, 시스형 이성체)도 존재할 수 있다. 이들 모든 이성체 및 그의 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 화학식 (1)의 화합물에는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 이성체가 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 화학식 (1)의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다:
사이클로펜틸-[5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일]-아민;
4-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]-사이클로헥산-1-온;
7-(사이클로펜틸)아미노-2-페닐-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르;
사이클로펜틸-[5-하이드록시메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일]-아민;
7-(사이클로펜틸)아미노-2-페닐-1H-인돌-5-카복실산;
2-[7-(사이클로펜틸)아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일]-아세트산 에틸 에스테르;
2-[7-(사이클로펜틸아미노)-2-페닐-1H-인돌-5-일]에탄올;
2-[7-(사이클로펜틸)아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일]아세트산;
2-[2-페닐-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-5-일]-아세트산;
2-[2-페닐-7-(1,1-디옥소-테트라하이드로-티오피란-4-일)아미노-1H-인돌-5-일]-아세트산;
(테트라하이드로피란-4-일)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-[2-페닐-5-(2-옥소-피페라진-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
사이클로펜틸-[2-(3-플루오로)페닐-5-(2-옥소-피페라진-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-[2-(4-메톡시)페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
사이클로펜틸-[3,5-디메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일]-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸메틸-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일메틸)-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(1-메틸피페리딘-4-일)-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
1-[4-[(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]피페리딘-1-일]에탄온;
사이클로펜틸-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로헥실-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸메틸-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일메틸)-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(1-벤질피롤리딘-3-일)-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(1-메틸피페리딘-4-일)-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
2-[(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]프로판-1,3-디올;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-메틸-아민;
(테트라하이드로피란-4-일메틸)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
디(테트라하이드로피란-4-일메틸)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
디(테트라하이드로피란-4-일)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
(1-메틸-피페리딘메틸-4-일)-[5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일]아민;
2-[4-[(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]피페리딘-1-일]에탄올;
[1-(테트라하이드로피란-4-일)피페리딘-4-일]-(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일메틸)-[2-페닐-5-(2-옥소-피페라진-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-[5-클로로-1-(2-디에틸아미노에틸)-2-페닐-1H-인돌-7-일]아민;
디메틸-(5-클로로-1-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-클로로-1-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-메틸아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-클로로-3-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(5-클로로-3-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일메틸)-(5-클로로-3-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(5-클로로-3-(몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-클로로-3-(몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-클로로-3-(2-옥소-피페라진-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(5-클로로-3-(2-옥소-피페라진-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일메틸)-(5-클로로-3-(2-옥소-피페라진-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(3-브로모-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(3-브로모-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일메틸)-(3-브로모-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(5-클로로-3-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
(3-메틸부틸)-[5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-7-일]-아민;
t-부틸 N-[4-[5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-1H-인돌-2-일]페닐]카바메이트;
사이클로펜틸-[2-(4-아미노페닐)-5-클로로-1H-인돌-7-일]-아민;
사이클로펜틸-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노페닐]-1H-인돌-7-일}-아민;
N-[4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-페닐]-메탄설폰아미드;
사이클로펜틸-{5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-[4-(아세틸)아미노페닐]-1H-인돌-7-일}-아민;
디사이클로펜틸-{5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-[4-(아세틸)아미노페닐]-1H-인돌-7-일}-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)메틸-{5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-[4-(아세틸)아미노페닐]-1H-인돌-7-일}-아민;
디(테트라하이드로피란-4-일)메틸-{5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-[4-(아세틸)아미노페닐]-1H-인돌-7-일}-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-{5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-[4-(아세틸)아미노페닐]-1H-인돌-7-일}-아민;
(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-피페리딘-4-일-아민;
[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-아민;
2-하이드록시-1-[4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-피페리딘-1-일]-에탄온;
(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-피페리딘-4-일-아민;
4-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-피페리딘-1-일-카복실산 페닐아미드;
1-[4-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-피페리딘-1-일]-2-디메틸아미노-에탄온;
[5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일]-(피페리딘-4-일)메틸-아민;
(5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민;
{4-[5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일]아미노-피페리딘-1-일}-(테트라하이드로퓨란-2-일)-메탄온;
(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-[1-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오피란-4-일)-피페리딘-4-일]-아민;
N-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-N',N'-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민;
N-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-N'-메틸-사이클로헥산-1,4-디아민;
4-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-사이클로헥산-1-카복실산;
4-(5-메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-사이클로헥산-1-카복실산;
4-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-사이클로헥산-1-카복실산 아미드;
4-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;
2-(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-아세트산 메틸 에스테르;
2-(5-플루오로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-아세트산;
2-(5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-아세트산 메틸 에스테르;
2-[(5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]-아세트산;
2-[(5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
2-(5-페녹시-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-프로피온산;
2-(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)아미노-프로피온산;
(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-피리딘-2-일-아민;
(5-클로로-2-페닐-1H-인돌-7-일)-5-메틸-피리딘-2-일-아민;
(5-클로로-3-페닐-1H-인돌-7-일)-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민;
(2S)-1-(7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
(2S)-1-(7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산;
(2S)-1-[2-페닐-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-5-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산;
2-(7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온;
사이클로펜틸-[2-페닐-5-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-7-일]-아민;
2-[(R)-2-(7-사이클로펜틸아미노-2-페닐-1H-인돌-5-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
2-[(R)-2-(2-페닐-7-(테트라하이드로피란-4-일)메틸아미노-1H-인돌-5-일)-4,5-디하이드로-티아졸-4-일]-아세트산;
3-(7-사이클로펜틸아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스테르;
3-(7-사이클로펜틸아미노-5-클로로-1H-인돌-2-일)-벤조산;
[3-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-페닐]-메탄올;
{3-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일]-페닐}-메탄올;
2-{3-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일메틸)아미노-1H-인돌-2-일]-페닐}-아세트산;
2-[3-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1-H-인돌-2-일)-페닐]-아세트산;
2-{3-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일]-페닐}-아세트산;
2-{3-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일메틸)아미노-1-H-인돌-2-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르;
2-[3-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르;
2-{3-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노)-1H-인돌-2-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르;
[2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-페닐]-메탄올;
2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산;
2-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산 메틸 에스테르;
[4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-페닐]-메탄올;
2-{4-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일]페닐}-에탄올;
4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)-벤조산;
2-{4-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일메틸)아미노-1H-인돌-2-일]페닐}-아세트산;
2-[4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)페닐]-아세트산;
2-{4-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일]페닐}-아세트산;
4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)벤조산 메틸 에스테르;
4-(7-사이클로펜틸아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)벤조산 메틸 에스테르;
2-{4-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일메틸)아미노-1H-인돌-2-일]페닐}-아세트산 메틸 에스테르;
2-[4-(5-클로로-7-사이클로펜틸아미노-1H-인돌-2-일)페닐]아세트산 메틸 에스테르;
2-{4-[5-클로로-7-(테트라하이드로피란-4-일)아미노-1H-인돌-2-일]페닐}-아세트산 메틸 에스테르;
[5-클로로-2-(3-디메틸아미노메틸페닐)-1H-인돌-7-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
[5-클로로-2-(3-몰포린-4-일메틸페닐)-1H-인돌-7-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
1-{4-[3-(5-클로로-7-테트라하이드로피란-4-일아미노-1H-인돌-2-일)-벤질]-피페라진-1-일}-에탄온;
{5-클로로-2-[3-(2-옥소-피페라진-4-일)에틸페닐]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
{5-클로로-2-[3-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)에틸페닐]-1H-인돌-7-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
사이클로펜틸-(1H-인다졸-7-일)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-(1H-인다졸-7-일)-아민;
사이클로펜틸-(5-메틸-1H-인다졸-7-일)-아민;
(5-메틸-1H-인다졸-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
사이클로펜틸-[3-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-7-일)-아민;
[3-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-7-일)]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민;
[3-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-7-일)-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아민;
(테트라하이드로피란-4-일)-[5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-3-페닐-1H-인돌-7-일)-아민; 및
(테트라하이드로피란-4-일)-[3-브로모-5-(몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일]-아민.
더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 (1) 의 화합물은 하기 화학식 (1b) 로 표시될 수 있다.
[화학식 1b]
Figure 112012092364247-pat00003
상기 식에서,
R6는 -(CR7R8)p-Z-D-W-R14를 나타내고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기에서 p 는 0 또는 1의 정수이고,
Z는 직접결합을 나타내고,
D 는 N 또는 O 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로피란 또는 피페리딘이고,
W는 직접결합을 나타내거나 -S(O)y-를 나타내며, 여기에서 y 는 1 또는 2의 정수이고,
R14는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
더욱 바람직하게, 상기 화학식 (1b)에 따른 화합물은 하기의 화합물을 포함할 수 있다:
(테트라하이드로피란-4-일)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
(테트라하이드로피란-4-일메틸)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민; 및
(5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민.
상기 화합물들을 제조하는 방법은 한국특허공개 제10-2009-0018593호에 개시된 방법을 참고할 수 있으며, 상기 특허문헌은 전체가 본 명세서 내에 참조로 포함된다.
본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 포함하는 조성물을 안과 질환의 예방 및 치료 용도로 제공함을 특징으로 한다.
본 명세서에서 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, "예방" 이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 개체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물이 적용될 수 있는 안과 질환은 안구에 관련된 질환을 모두 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명에서 안과 질환은, 망막 관련 질환으로서 망막과 관련된 세포 또는 조직의 급성 및 만성 변성 질환을 포함한다. 바람직한 예로, 녹내장, 망막변성증, 망막색소변성증, 망막 박리, 망막 열공, 망막 허혈성 질환 및 당뇨병성 망막병증 등을 포함한다.
또한, 본 발명에서 안과 질환은 백내장을 포함한다.
또한, 본 발명에서 안과 질환은, 각막 관련 질환으로서 각결막 상피 장해 및 각막 상피 창상를 포함한다. 각결막 상피 장해는 각막의 최표층의 각막 상피층을 구성하는 각막 상피 세포가 장해를 받은 상태에 있는 것을 말하며, 각막 헤르페스, 각막 궤양, 각막염, 결막염, 당뇨병성 각막증, 쇼그렌 증후군, 안구 건조증 등의 내인성 질환에 의한 각결막 상피 장해와, 술, 약제성, 외상, 콘택트렌즈 장착 등에 의한 외인성 질환에 의한 각결막 상피 잘해를 포함한다. 각막 상피 창상(corneal epithelial wound) 은 각막상피의 조직이 찢어지거나, 절개되거나, 천공되어 발생되는 상처를 모두 포함하는 포괄적 의미의 창상을 의미한다. 각막 상피 창상의 예로는, 눈물분비의 감소나 눈물 층이 불안정하여 각막 표면이 건조하여 발생되는 건성 각막염(안구건조증)에 의한 창상; 세균이나 바이러스 감염 등에 의한 감염성 각막염에 의한 창상; 전신질환의 안구침범에 의한 창상; 만성 결막염(알레르기 결막염 등), 각막궤양 등에 의해 발생되는 2차적 창상; 각막 수술, 예를 들어 라섹(Lasek) 수술 또는 에피라식(Epi-LASIK) 수술과 같은 레이저굴절교정 수술 등 에 의한 창상; 각막이식 후의 창상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 화학식 (1)에 속하는 화합물이 임상에서 LRP (laser reversal of presbyopia), LASIK (laser assisted in-situ keratomileusis) 및 LASEK (laser assisted sub-epithelial keratomileusis) 과 같은 안과적 시술 시, 안정된 각막 창상치유 효과를 나타내는지 살펴보기 위하여, 상피제거회전솔(epithelial scrubber)을 이용하여 각막상피를 제거한 각막창상 동물 모델을 제작하고, 본 발명의 조성물 및 대조군으로 생리 식염수를 각각 점안하여 각막창상 치유 효과를 측정하였다. 플루오레신 염색을 통해 각막 창상 영역을 확인한 결과 본 발명의 조성물을 점안한 군이 대조군에 비하여 치유 효과가 빠르게 나타났으며, 각막 조직 절편의 현미경 관찰 결과에서도 점안 3일 째 각막 상피가 완전히 복구되어 있음을 확인할 수 있었다 (도 1 및 도 2).
또한, 난치 또는 불치의 영역인 망막 변성에 화학식 (1)에 속하는 화합물을 적용하여 그 효능을 평하가고자, MNU(N-methyl-N-nitrosourea) 를 복강내 주사하여 망막변성을 유도한 망막변성 동물 모델을 제작하고, 본 발명의 조성물 및 대조군으로 생리 식염수를 각각 점안하여 망막 치유 효과를 측정하였다. 망막 전위도 평가 결과 본 발명의 조성물을 점안한 군이 대조군에 비하여 증가된 치유 효과를 나타내었으며, 망막 조직 절편의 현미경 관찰 결과에서도 점안 5일 째 정상에 가까운 조직 소견을 보임을 확인할 수 있었다 (도 3 및 도 4). 아울러 망막세포에서도 세포사멸 억제 효과 및 저산소 상태에서의 세포 손상 치유 효과를 확인할 수 있었다 (도 5 및 도 6).
따라서, 본 발명의 조성물은 안과 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 "약학 조성물"은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 생물체 내로 화합물이 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 또한, 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다.
화학식 (1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 성, 나이, 건강상태, 식이, 질병의 특수한 성질, 약제의 투여시간, 투여방법, 약제혼합 및 질환의 중증도 등과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1.0 mg 내지 2,000mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1.0 mg 내지 300mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 포함하는, 콘택트 렌즈 세정 또는 보존용 조성물에 관한 것이다.
콘택트 렌즈 세정용 조성물의 경우, 주된 성분으로 계면활성제 및 보조 성분으로 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 이성체를 포함할 수 있다. 세정 작용을 가지는 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 양쪽성 계면활성제를 비롯하여 당업계에 공지된 다양한 계면활성제를 주된 세정제로서 포함할 수 있다. 또한, 습윤제, 항균제, 안정화제, 등장화제, 용해 보조제, 점도 조절제 또는 완충액을 추가로 포함할 수 있다.
콘택트 렌즈 보존용 조성물의 경우, 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 이성체 외에, 콘택트 렌즈를 저장하기 위한 수용액으로서 일반적으로 염수, 기타 완충 용액 또는 탈이온수를 포함할 수 있고, 바람직하게는, 붕산, 붕사 등의 붕소계 완충제, 아세트산, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등의 아세트산계 완충제, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 등의 인산계 완충제, 탄산 나트륨, 탄산 수소나트륨 등의 탄산계 완충제, 구연산, 구연산 나트륨 등의 구연산계 완충제, 또는 트로메타몰 완충제를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 염화나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 또는 이의 상응하는 칼륨염을 포함하는 염 함유 염수를 포함할 수 있다. 또한, 습윤제, 계면활성제, 안정화제, 점도 조절제, 등장화제, 용해 보조제, 항산화제, 방부제, 청량화제, 킬레이트화제 또는 연화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 포함하는, 인공 수정체 보존용 조성물에 관한 것이다.
인공 수정체란 환자의 수정체에 질환이 발생하거나 손상되었을 때 본래의 수정체를 대신하도록 사용되는 것으로, 주로 백내장 수술 시 눈에서 적출된 본래의 수정체를 대체하기 위하여 눈에 이식된다. 인공 수정체는 인체에 사용되는 것이므로 이식 시까지 감염 또는 오염되지 않도록 안전하게 보존하는 것이 중요하다. 본 발명의 조성물은 안과 질환 또는 안구 손상과 관련된 치유적 효과를 나타내므로, 인공 수정체 보존 용액에 포함되어 외부 감염 또는 오염으로부터 인공 수정체를 보호하고, 인체에 이식시 안구내염을 일으키지 않도록 작용할 수 있다. 본 발명의 인공 수정체 보존용 조성물은, 추가적으로 습윤제, 항균제, 안정화제, 등장화제, 용해 보조제, 점도 조절제, 항산화제 또는 완충액 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 안과 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 콘택트 렌즈의 세정 또는 보존용 조성물, 및 인공 수정체 보존용 조성물에도 적용이 가능하다.
도 1은 각막창상 모델에서 손상된 각막 영역을 Fluorescin 염색을 통하여 비교한 것으로, A 는 각막창상 모델에 생리 식염수를 점안한 대조군의 2일째 각막 영역을 나타내며, B 는 본 발명에 속하는 화합물 1 처치군의 2일째 각막 영역을 나타내며, C 는 대조군의 3일째 각막 영역을 나타내며, D 는 화합물 1 처치군의 3일째 각막 영역을 나타낸다. *는 형광염료로 착색된 손상영역을 나타낸다. E 는 각막창상 유도 직후와 약물 처치 3일째 각막의 손상 영역을 정량화한 것으로, 각막창상 모델에서 화합물 1 처치군이 대조군에 비해 통계적으로 유의(*** P < 0.001)한 치유효능을 보임을 나타내는 그래프이다.
도 2는 각막창상 모델에서 약물 처치 3일째 각막 조직절편을 Hematoxylin & Eosin 염색한 현미경 관찰 결과를 나타낸다. A 는 각막창상 모델에 생리 식염수를 점안한 대조군으로, 붉은색 화살표로 표시된 부분의 상피가 손상된 채 남아있으며, B는 A의 사각형 영역을 고배율로 촬영한 사진으로, 상피가 복구된 영역과 아직 복구되지 않은 영역이 잘 구별되고 있다. C 는 각막창상 모델에 대한 화합물 1 처치군으로, 상피가 완전히 복구되어 있으며, D는 C의 사각형 영역을 고배율로 촬영한 사진으로, 정상 각막상피의 모습을 나타내고 있다. A, C: x 2.5; B, D: x 400.
도 3은 MNU (N-methyl-N-nitrosourea) 유도 망막변성 모델에서 망막 전위도(ERG) 반응을 나타낸 것으로, A 는 a-wave, B 는 b-wave 를 나타내며, C 는 대표적인 ERG 반응을 나타낸다. 화합물 1 처리군은 대조군에 비해 200% 이상의 ERG 반응을 보이고 있다.
도 4는 MNU 유도 망막변성 모델에서 약물 처치 5일째 망막 조직절편을 Hematoxylin & Eosin 염색한 현미경 관찰 결과를 나타낸다. 대조군의 경우 저배율(A) 및 고배율(C) 사진에서 망막의 바깥핵층(outer nuclear layer, ONL)에 위치하는 광수용세포의 변성과 이로 인한 세포배열 규칙성의 파괴 및 세포층 수 감소의 소견과 함께 속얼기층(inner plexiform layer, IPL)에서의 부종 소견이 명확히 나타나고 있다. 화합물 1 처치군의 경우 저배율(B) 및 고배율(D) 사진에서 잘 정렬된 망막구조를 확인할 수 있다. A, B: 저배율(x 20). C, D: 고배율(x 40).
도 5는 사람 망막색소상피세포주인 ARPE-19 에 세포사멸 유도제인 NaIO3를 처치한 후 본 발명에 속하는 화합물 2를 처리하거나(+) 처리하지 않은 경우(-) 의 세포사멸 정도를 MTT assay 를 통해 분석한 후 생존한 세포를 상대적으로 나타낸 결과이다.
도 6의 (A)는 흰쥐 망막을 explant culture 조건에서 4일간 배양한 결과를 나타내고, (B) 는 흰쥐 망막을 explant culture 조건에서 하룻동안 배양한 후, Hypoxic chamber에서 30분간 저산소 손상을 주고 3일간 배양한 결과를 나타내며, (C) 는 흰쥐 망막을 explant culture 조건에서 하룻동안 배양한 후, Hypoxic chamber에서 30분간 저산소 손상을 주고 화합물 2를 처치하여 3일간 배양한 결과를 나타낸다. ONL (outer nuclear layer)은 바깥핵층을, INL (inner nuclear layer)은 속핵층을, GCL은 신경절세포층 (ganglion cell layer)을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 각막창상 치유 효능 시험
화학식 (1)의 화합물이 임상에서 LRP (laser reversal of presbyopia), LASIK (laser assisted in-situ keratomileusis) 및 LASEK (laser assisted sub-epithelial keratomileusis) 과 같은 안과적 시술 시, 안정된 각막 창상치유 효과를 나타내는지 살펴보았다. 이를 위하여, 실험 동물로 2.0~2.5 kg 의 뉴질랜드 화이트 래빗 16수를 준비하고, 졸레틸(Zoletil) 15mg/kg 및 자일라진(Xylazine) 5mg/kg 을 근육 주사하여 마취시킨 후, 수술용 블레이드 (No. 15)와 상피제거회전솔(epithelial scrubber)을 이용하여 직경 10~12 mm 정도의 각막상피를 제거하여 각막창상 모델을 제작하였다. 상기 수술 후 30분 경과 시점에 실험군에는 50μM의 화합물 1, 즉, (테트라하이드로피란-4-일메틸)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민) (KDR Biotech.Co.,Ltd., 서울, 한국) 를, 대조군에는 생리식염수를 두 방울 점안한 뒤 콘택트 렌즈를 씌었으며, 12시간 간격으로 같은 제제를 한 방울씩 점안하였다. 상기 실험군 및 대조군의 창상 영역을 측정하기 위하여 24시간 간격으로 Fluorescin (Haag-Streit International, Switzerland) 스트립을 이용하여 각막 표면을 Fluorescin staining 하였고, Micro caliper를 이용하여 직경을 측정하였다. 한편으로는, 상기 실험군 및 대조군의 조직학적 평가를 위하여 1일, 2일, 3일째 25% urethane으로 마취하고 안구를 적출한 후, 각막을 포함하는 전안부를 wax (Polyscience, USA)에 포매하여 5μm 절편을 만들고 Hematoxylin & Eosin 염색을 시행하고 현미경으로 관찰하였다.
Fluorescin 염색 결과, 각막창상 모델 제작 후 생리식염수를 점안한 대조군은 4~5일에 치유가 있어났으나, 화합물 1을 점안한 실험군은 3일 내에 치유가 일어남을 확인할 수 있었으며 (도 1), 각막 조직절편의 현미경 관찰 결과에서도 각막창상 모델 제작 후 3일째 대조군은 상피가 손상된 채 남아있었으나 화합물 1 처치군은 상피가 완전히 복구되어 있어 화합물 1 의 치유 효능을 확인할 수 있었다 (도 2).
실시예 2. 망막신경 보호 효능시험
2-1. 망막변성 동물모델에서 효능 실험
난치 혹은 불치의 영역인 망막변성에 본원 화학식 (1)의 화합물을 적용하여 그 효능을 평가하고자 하였다. 이를 위하여, 실험동물로 250g Sprague-Dawley rat 3수를 준비하고, N-methyl-N-nitrosourea (MNU) 75 mg/kg 를 복강내 주사하여 망막변성을 유도하여 망막변성 모델을 제작하였다. 망막변성 유도 30분 경과한 시점에 실험군에는 50μM의 화합물 1, 즉 (테트라하이드로피란-4-일메틸)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민) (KDR Biotech.Co.,Ltd., 서울, 한국) 를, 대조군에는 생리식염수를 10μl 유리체 내에 주사하였으며, 망막변성 유도 72시간 후에 같은 제제를 같은 방법으로 주사하였다. 상기 실험군 및 대조군의 망막변성 치유 효과를 평가하기 위하여, 망막변성 유도 5일째에 8% chloral hydrate (0.5 mg/kg)를 이용하여 마취하고 망막전위도 검사 (Electroretinogram, ERG) (UTAS-2000; LKC Technologies, USA) 를 실시하여 암반응 (scotopic esponse)을 0.9 log (cd s) m-2 이상의 세기를 가지는 단일 flash 반응으로 기록하였다. 한편으로는, 상기 실험군 및 대조군의 조직학적 평가를 위하여 망막변성 유도 5일째에 망막전위도 평가가 끝난 동물에서 안구를 적출하여 Eyecup을 만들고 이를 wax에 포매하여 5μM절편을 만들고 Hematoxylin & Eosin 염색을 시행하고 현미경으로 관찰하였다.
망막전위도 검사 결과 a- 및 b-wave 모두 화합물 1 처리군이 대조군에 비해 증가된 반응을 나타내었으며 (도 3), 망막 조직절편의 현미경 관찰 결과에서 대조군은 심한 망막변성 소견을 보인데 반하여, 화합물 1 처리군은 정상에 가까운 조직소견을 보였다 (도 4).
2-2. 망막색소상피세포의보호효능 실험
사람 망막색소상피세포주인 ARPE-19에 망막색소상피세포 사멸 유도제재인 NaIO3 10 mM을 처치하여 세포사멸을 유도한 후, 본원에 속하는 1μM의 화합물 2, 즉, (5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민(Enzo Life Sciences, Inc.) 을 처리하였으며, 처리하지 않은 군을 MTT assay로 세포사멸 정도를 분석하고 생존한 세포를 상대적으로 분석하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었으며, 화합물 2 처리군이 대조군에 비해 통계적으로 유의 (* P < 0.05; Student's t-test)한 생존 결과를 나타내었다.
2-3. 저산소 자극에 대한 망막신경세포 보호효능 실험
또한, 흰쥐 망막을 explant culture 조건에서 하룻동안 배양한 후, Hypoxic chamber에서 30분간 저산소 손상을 주고 1μM의 화합물 2를 처치하거나 처치하지 않은 상태에서 3일간 배양하였으며, 배양 후 얻은 망막 explants 들에 대하여 염색하여 현미경으로 관찰하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었으며, Hypoxic chamber에서 저산소 손상을 받은 망막 explant는 손상받지 않은 explant에 비해 바깥핵층(outer nuclear layer, ONL) 및 속핵층(inner nuclear layer, INL)의 두께가 얇아진데 반하여, 같은 저산소 손상을 받되 1μM 화합물 2를 처치한 군에서는 잘 보존되어 있음을 확인할 수 있었다.

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  21. 하기 화학식 (1b) 로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 포함하는, 안과 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1b]
    Figure 112014030404819-pat00006

    상기 식에서,
    R6는 -(CR7R8)p-Z-D-W-R14를 나타내고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, 여기에서 p 는 0 또는 1의 정수이고,
    Z는 직접결합을 나타내고,
    D 는 N 또는 O 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
    W는 직접결합을 나타내거나 -S(O)y-를 나타내며, 여기에서 y 는 1 또는 2의 정수이고,
    R14는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타낸다.
  22. 제21항에 있어서, D가 테트라하이드로피란 또는 피페리딘인, 안과 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 화합물은
    (테트라하이드로피란-4-일)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민;
    (테트라하이드로피란-4-일메틸)-[2-페닐-5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-1H-인돌-7-일]아민; 및
    (5-(1,1-디옥소-티오몰포린-4-일)메틸-2-페닐-1H-인돌-7-일)-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아민으로 구성된 그룹에서 선택되는 것인,
    안과 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  24. 제21항에 따른 화학식 (1b)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 포함하는, 콘택트 렌즈의 세정 또는 보존용 조성물.
  25. 제21항에 따른 화학식 (1b)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 포함하는, 인공 수정체 보존용 조성물.


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