CN117794917A - 新型吲哚衍生物、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学式1的化合物、其制备方法、包含其作为活性成分的药物组合物及其用途。根据本发明的化学式1的化合物可在各种细胞例如心脏、肾脏、神经、视网膜、肝脏或肺细胞中表现出对细胞坏死和铁死亡的抑制功效，因此，可有效地用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病。

Description

新型吲哚衍生物、包含其的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及式1的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。
背景技术
细胞死亡有助于维持和改变细胞功能，以利于活生物体的生存，或有助于维持细胞数量与细胞增殖的平衡，以利于胚胎发育，并且还用作有效和快速地通知免疫系统外部产生的各种危险信号的方式，例如免疫系统中病毒或细菌的入侵以及局部损伤。
然而，由外部危害或局部损伤导致的细胞死亡会由于免疫系统的过度激活而引起局部或全身性炎症，从而导致活生物体受到伤害的情况。出现这种现象的细胞死亡主要在坏死性细胞死亡(或坏死)中观察到，研究人员已经进行了很多研究以通过防止细胞坏死来治疗或改善疾病。
细胞坏死通常是由于对细胞施加突然的物理和化学攻击而导致的细胞死亡，其特征在于氧和能量耗尽、细胞膜塌陷等，同时还释放损伤相关物质(DAMP，损伤相关分子模式)，例如ATP(三磷酸腺苷)、Ca2+(钙离子)、ROS(活性氧簇)和HMGB1(高迁移率族蛋白B1)，已知这些物质通过刺激或损伤周围细胞而诱导连锁炎症反应和细胞死亡。这种细胞坏死是非调节性细胞死亡(NRCD)，与细胞凋亡不同，细胞凋亡是胱天蛋白酶调节的调节性细胞死亡(RCD)。
在过去，在为治疗疾病进行的细胞死亡研究中，已经对细胞凋亡(即调节性细胞死亡)进行了很多研究，并且制药公司也付出了巨大努力来开发胱天蛋白酶抑制剂，但是鲜少有药物获得FDA的批准。细胞凋亡很可能是为了维持体内稳态而发生的细胞死亡，而细胞坏死是主要在病理条件下发生的细胞死亡。因此，抑制细胞坏死的研究在疾病预防和治疗中非常重要。
最近，随着对细胞死亡研究的积极进行，与细胞坏死不同的调节性坏死性细胞死亡(RNCD)最近被认定为铁死亡(ferroptosis)。
铁死亡的特征在于脂质过氧化物的积累和铁的参与。细胞正常情况下通过系统Xc-接收胱氨酸以维持谷胱甘肽的浓度，并激活GPX4(谷胱甘肽过氧化物酶4)以激活用于去除细胞内脂质过氧化物质的抗氧化系统。然而，当谷胱甘肽浓度低或GPX4不起作用时，通过诱导对脂质、蛋白质、核酸等的损伤以及脂质过氧化物的积累导致的细胞膜塌陷而发生细胞死亡。众所周知，脂质过氧化物积累的另一个因素涉及铁离子与细胞内自由基通过芬顿反应结合生成的ROS。脂质过氧化物引起的细胞死亡也具有与细胞坏死类似的方面，其中大量的DAMP被释放到细胞外，并引起周围细胞的炎症和死亡。
因此，经常报道在类似于细胞坏死的病理条件下观察到铁死亡，并且抑制铁死亡对于疾病预防和治疗非常重要。
作为出现细胞坏死(非调节性细胞死亡)和铁死亡(调节性坏死性细胞死亡)的代表性疾病，已经报道了缺血性疾病(例如，心肌梗塞、中风、肾梗塞)、神经退行性疾病和炎性疾病、衰老、黄斑变性和肺病等。因此，在疾病研究和治疗中发现和开发抑制细胞坏死和铁死亡的物质也是非常迫切的。
同时，5-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺是国际专利公开号WO2009-025478公开的化合物，其是已知对细胞坏死和相关疾病表现出预防性或治疗性和改善效果的物质。诸如上述化合物的吲哚衍生物具有药学上非常有用的结构，并且对这些结构的许多研究正在进行中。
本发明人研究了诸如上述化合物的吲哚衍生物对铁死亡(其是与细胞坏死类似的调节性坏死性细胞死亡)是否具有药学上相似功效，并确认了它们的效果。因此，本发明人对具有预防或治疗或改善非调节性细胞坏死和铁死亡(其是调节性坏死性细胞死亡)相关疾病的效果的各种化合物进行了持续研究，从而合成了新的化合物，并通过确定其效果完成了本发明。
发明内容
[现有技术文献]
[专利文献]
国际专利公开第WO2009-025478号
[公开内容]
[技术问题]
本发明的目的是提供式1的新化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明的目的是提供一种用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的式1的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
此外，本发明的目的是提供一种用于制备式1的化合物的方法，以及一种用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的方法。
此外，本发明的目的是提供一种用于抑制铁死亡的方法和一种用于抑制活性氧簇的方法。
[技术方案]
本发明提供了下式1的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐。
[式1]
在上式1中，
R1是氢或C1-8烷基，
R2和R3各自独立地是氢、具有5至10个原子的芳基、具有5至10个原子的杂芳基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，并且当R2和R3是芳基或杂芳基时，R2和R3各自独立地是未取代的或被卤素、C1-8烷基、-P(＝O)(C1-8烷基)2和C1-8炔基-OH中的一个或多个取代基取代，
R4是-C1-8亚烷基-O-C1-8亚烷基-O-R7，其中
R7是C1-8烷基或-C1-8亚烷基-O-C1-8烷基，
R5和R6各自独立地是氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、-(CH2)m-C3-10环烷基、-(CH2)m-C3-10杂环烷基、具有5至10个原子的芳基、苄基、具有5至10个原子的杂芳基或具有5至10个原子的-(CH2)m-杂芳基，或者与它们所键合的N原子连接在一起，以形成C3-10杂环烷基、具有5至10个原子的杂芳基或C1-8烷基亚胺，其中m是1至4的整数，
R5和R6是未取代的或被选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)O-C1-8烷基、具有5至10个原子的-C(＝O)NH-芳基和-S(＝O)2-C1-8烷基的一个或多个取代基R8取代，以及
R8是未取代的或被选自卤素和C1-8卤代烷基的一个或多个取代基R9取代。
在根据本发明的取代基的定义中，术语“烷基”是指脂族烃基。烷基可为不包括烯基或炔基区域的“饱和烷基”，或者可为包括至少一个烯基或炔基区域的“不饱和烷基”。
“烯基”是指包括至少一个碳-碳双键的基团，“炔基”是指包括至少一个碳-碳三键的基团。烷基可分别是支链或直链类型。
除非另有定义，烷基可具有1至20个碳原子。烷基可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基可为具有1至6个碳原子的低级烷基。尽管典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基和丁烯基等，但是烷基不限于这些。例如，C1-4烷基在其烷基链中具有1至4个碳原子，并且选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“亚烷基”是指二价烃基，其中在上述烷基中另外形成基，非限制性示例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚异丁基。
除非另有定义，术语“烷氧基”是指烷基氧基，非限制性示例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
术语“卤代烷基”可指-RX(X是一个或多个卤素原子(F、Cl、Br和I))，也就是说，“卤代烷基”可为一个或多个卤素取代的烷基形式。例如，“C1-8卤代烷基”的非限制性示例可包括三氟甲基或二氟甲基。
除非另有定义，术语“环烷基”是指饱和或不饱和的脂族环。此外，形成环的原子数可为3至12。典型环烷基的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另有定义，术语“杂环烷基”是指包括选自N、O和S的1至3个杂原子的如上定义的环烷基。杂环烷基可为单环的，或者可为多环的，例如螺环、桥环或稠环。杂环烷基的非限制性示例包括吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、氧杂环丁烷、噻喃和类似于这些的基团。
除非另有定义，术语“芳基”包括至少一个具有共价π电子体系的环，例如单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。也就是说，在本说明书中，芳基是指芳族4-10元单环或多环，优选6-10元单环或多环，包括苯基、萘基等。
除非另有定义，术语“杂芳基”是指芳族3-10元环，优选4-8元环，更优选5-6元环，其具有选自N、O和S的1-3个杂原子，并且可与苯并或C3-8环烷基稠合。单环杂芳基包括但不限于噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、三唑、三嗪、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。双环杂芳基的非限制性示例包括吲哚、吲哚啉、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、嘌呤吡啶及与其类似的基团。
除非另有定义，术语“杂环”是指3-10元环，优选4-8元环，更优选5-6元环，其具有选自N、O和S的1至3个杂原子，其可与苯并或C3-8环烷基稠合，并且是饱和的或含有1或2个双键。杂环的非限制性示例包括吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和氢呋喃。
除非另有定义，本说明书中使用的其他术语和缩写可被解释为具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
在本说明书中,“水合物”可指含有化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水的本发明化合物或其盐。由式1表示的本发明化合物的水合物可包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水。水合物可含有1当量或更多，优选1至5当量的水。这类水合物可通过从水或含水溶剂中结晶由式1表示的本发明化合物、其异构体或其药学上可接受的盐来制备。
在本说明书中,“溶剂化物”可指含有化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的溶剂的本发明化合物或其盐。因此，优选的溶剂包括挥发性、无毒和/或适于人类施用的溶剂。
在本说明书中，“异构体”可指具有相同化学式或分子式但结构或空间不同的本发明化合物或其盐。这类异构体包括所有结构异构体，例如互变异构体、具有不对称碳中心的R或S异构体、立体异构体如几何异构体(反式、顺式)和光学异构体(对映异构体)。所有这些异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
式1的化合物可为由下式2表示的化合物。
[式2]
在式2中，R1至R3、R5至R7、n和o各自如本文所定义。
根据式1的化合物的一个方面，
R1可为氢或C1-6烷基，
R2和R3可各自独立地是氢、具有5至8个原子的芳基、含有N、O和S中的一个或多个杂原子的具有5至8个原子的杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，并且当R2和R3是芳基或杂芳基时，R2和R3可各自独立地是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-P(＝O)(C1-6烷基)2和C1-6炔基-OH中的一个或多个取代基取代，
R4可为C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-O-R7，其中
R7可为C1-6烷基或C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，
R5和R6可各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、-(CH2)m-C3-7环烷基、-(CH2)m-C3-7杂环烷基、具有5至8个原子的芳基、苄基、含有N、O和S中的一个或多个杂原子的具有5至8个原子的杂芳基、或具有5至8个原子的-(CH2)m-杂芳基，或者可与它们所键合的N原子连接在一起以形成含有N、O和S中的一个或多个杂原子的C3-7杂环烷基、含有N、O和S中的一个或多个杂原子的具有5至10个原子的杂芳基、或C1-6烷基亚胺，其中m可为1至4的整数，
R5和R6可为未取代的或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C 1-6烷基、具有5至8个原子的-C(＝O)NH-芳基和-S(＝O)2-C1-6烷基的一个或多个取代基R8取代，以及
R8可为未取代的或被选自卤素和C1-6卤代烷基的一个或多个取代基R9取代。
在式1的化合物中，R1可为氢或C1-6烷基，并且优选地可为氢或C1-3烷基。
在一个实施方案中，当R1是C1-8烷基时，R5和R6中的任何一个可为氢，并且另一个可为C3-10环烷基或C3-10杂环烷基。
在式1的化合物中，R2和R3可各自独立地是氢、具有5至10个原子的芳基、具有5至10个原子的杂芳基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，并且优选地可为氢、具有5至8个原子的芳基或C1-6烷基。
在此，当R2和R3是具有5至10个原子的芳基或具有5至10个原子的杂芳基时，R2和R3可各自独立地是未取代的或被卤素、C1-8烷基、-P(＝O)(C1-8烷基)2和C1-8炔基-OH中的一个或多个取代基取代。
在一个实施方案中，R2可为氢或具有5至10个原子的芳基，其中芳基可为未取代的或被卤素、C1-8烷基、-P(＝O)(C1-8烷基)2和C1-8炔基-OH中的一个或多个取代基取代。
在一个实施方案中，R3可为氢、具有5至10个原子的芳基或C1-8烷基，并且具体地，R3可为氢、苯基或甲基。
在一个实施方案中，当R2和R3的任何一个是氢时，另一个可为具有5至10个原子的芳基、具有5至10个原子的杂芳基、C1-8烷基或C1-8烷氧基。
在一个实施方案中，R2可为具有5至10个原子的芳基，并且R3可为氢。
在一个实施方案中，R2可为氢，并且R3可为C1-8烷基或具有5至10个原子的芳基。
在式1的化合物中，R4可为C1-8亚烷基-O-C1-8亚烷基-O-R7，并且R7可为C1-8烷基或C1-8亚烷基-O-C1-8烷基。
在一个实施方案中，R4可为-(CH2)n-O-CH2-(CH2)o-O-R7，n和o可为1至4的整数，并且更具体地，n和o可各自独立地是1至3的整数。
在一个实施方案中，R7可为C1-4烷基或C1-3亚烷基-O-C1-3烷基。
在式1的化合物中，R5和R6可各自独立地是氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-(CH2)m-C3-10环烷基、-(CH2)m-C3-10杂环烷基、具有5至10个原子的芳基、苄基、具有5至10个原子的杂芳基或具有5至10个原子的-(CH2)m-杂芳基，或者可与它们所键合的N原子连接在一起以形成C3-10杂环烷基、具有5至10个原子的杂芳基或C1-8烷基亚胺。在此，m可为1至4的整数。
在一个实施方案中，R5和R6中的任何一个可为氢，并且另一个可为C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-(CH2)m-C3-10环烷基、-(CH2)m-C3-10杂环烷基、具有5至10个原子的芳基、苄基、具有5至10个原子的杂芳基或具有5至10个原子的-(CH2)m-杂芳基，并且m可为1至4的整数。在此，杂环烷基和杂芳基可含有N、O和S中的一个或多个杂原子。
在R5和R6的另一个实施方案中，R5和R6可同时是C3-7环烷基，特别是未取代的环戊基，或未取代的环丁基。
在一个实施方案中，R5和R6可与它们所键合的N原子连接在一起，以形成C3-10杂环烷基或C1-8烷基亚胺，具体地，以形成C3-7杂环烷基或C2-5烷基亚胺，并且更具体地，以形成吗啉代、哌啶基或丙-2-亚胺。在此，C2-5烷基亚胺可被C1-8卤代烷基取代。
在一个实施方案中，R5和R6可各自独立地是氢、四氢吡喃、环戊基、环丙基、-CH2-四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丁基、C1-8烷基、-CH2-环戊基、-CH2-环丙基、环己基、苄基、哌啶基、噻烷基(thianyl)、-CH2-噻吩基或-CH2-吡啶基。
在式1的化合物中，R5和R6可为未取代的或被选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)O-C 1-8烷基、具有5至10个原子的-C(＝O)NH-芳基和-S(＝O)2-C1-8烷基的一个或多个取代基R8取代。
在一个实施方案中，取代基R8可选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、具有5至8个原子的-C(＝O)NH-芳基和-S(＝O)2-C1-6烷基。
在一个实施方案中，当R5和R6中的一个或多个是C1-8烷基时，取代基R8可为C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基。
在一个实施方案中，当R5和R6中的一个或多个是C3-10环烷基或C3-10杂环烷基时，取代基R8可选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)O-C1-8烷基、具有5至10个原子的-C(＝O)NH-芳基和-S(＝O)2-C1-8烷基。
在一个实施方案中，当R5和R6中的一个或多个是含有杂原子N的C3-10杂环烷基时，取代基R8可选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、具有5至8个原子的-C(＝O)NH-芳基和-S(＝O)2-C1-6烷基，或者
当R5和R6中的一个或多个是含有杂原子S的C3-10杂环烷基时，取代基R8可为氧代基(＝O)。
在式1的化合物中，R8可为未取代的或被选自卤素和C1-8卤代烷基的一个或多个取代基R9取代。具体地，当R8是具有5至10个原子的-C(＝O)NH-芳基时，R8可为未取代的或被选自卤素和C1-8卤代烷基的一个或多个取代基R9取代。
根据本发明的式1的化合物可为选自以下化合物组的任何一个：
<1>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<2>N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<3>N,N-二环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<4>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吲哚-7-胺；<5>4-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]吗啉；<6>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢呋喃-3-基-1H-吲哚-7-胺；<7>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<8>N-环丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<9>N,N-二环丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<10>N-环丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-吲哚-7-胺；<11>N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<12>N-(环戊基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<13>N-环己基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<14>N-(4,4-二氟环己基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<15>N-异丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<16>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-丙基-1H-吲哚-7-胺；<17>N-丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<18>N-(2-乙基丁基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<19>N-异戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<20>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-仲丁基-1H-吲哚-7-胺；<21>N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<22>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-甲基丁基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<23>N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<24>(E,Z)-1,1,1-三氟-N-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]丙烷-2-亚胺；<25>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(2,2,2,-三氟-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-胺；<26>N-(1,2-二甲基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<27>N-异丙基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<28>N-苄基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<29>4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；<30>1-[4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶基]-1-乙酮；<31>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<32>N-(1,1-二氧代噻烷-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<33>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-氧代噻烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<34>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<35>5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<36>N-环戊基-5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<37>N-环戊基-5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<38>5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<39>N-环戊基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<40>5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<41>N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-甲酰胺；<42>N-(3,5-二氯苯基)-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-甲酰胺；<43>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-7-胺；<44>4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；<45>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-7-胺；<46>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<47>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(3-甲氧基丙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<48>2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<49>N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-胺；<50>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<51>N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺；<52>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<53>5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1-甲基-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<54>2-(4-溴苯基)-N-环戊基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-胺；<55>2-(4-溴苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<56>(4-(7-(环戊氨基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦；<57>(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦；<58>4-(4-(7-(环戊基氨基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；<59>4-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；<60>5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(对甲苯基)-1H-吲哚-7-胺；<61>N-环戊基-5-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<62>5-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<63>5-((3-甲氧基丙氧基)甲基-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<64>5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<65>5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<66>N-环戊基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<67>5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<68>5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-7-(哌啶-1-基)-1H吲哚；<69>4-((5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基)环己烷-1-醇；以及<70>4-((5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基)-1-甲基环己烷-1-醇。
本发明还提供了用于制备式1的化合物的方法。在下文中，为了帮助理解本发明，将基于示例性反应式描述用于制备式1的化合物的方法。然而，本领域普通技术人员可基于式1的结构通过各种方法制备式1的化合物，并且所有这些方法应被解释为包括在本发明的范围内。也就是说，本说明书中陈述的或现有技术中公开的各种合成方法的任何组合可用于制备式1的化合物，这些组合应理解为属于本发明的范围，并且式1的化合物不限于以下描述的那些。
首先，用于制备式1的化合物的方法可包括以下步骤：使式3的化合物与HO-C1-8亚烷基-O-R7反应以制备式4的化合物；还原式4的化合物；以及由还原的式4的化合物制备式1的化合物。
[式3]
[式4]
在上式中，R1至R7各自如本文所定义，R10是-C1-8亚烷基-LG，并且LG是离去基团。在此，离去基团可为官能团，例如卤素、磺酸酯或烷氧基，并且不限于此，只要离去基团可从式3的化合物中释放出来以制备式4的化合物。
使式3的化合物与HO-C1-8亚烷基-O-R7反应以制备式4的化合物的步骤可为这样的步骤，其中在使用碱的情况下，式3的化合物的离去基团被HO-C1-8亚烷基-O-R7取代，以制备式4的化合物。在此，碱可为Et3N、DIPEA、DBU、NMP或K2CO3，但不限于此。
还原式4的化合物的步骤是将式4的化合物的硝基还原成胺基的步骤，其可使用酸催化剂和金属进行，或者在氢气的存在下使用金属催化剂进行。作为金属，可使用铁、锌、锂、钠和锡(典型地，氯化锡)，作为酸催化剂，可使用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等。此外，在氢气的存在下使用金属催化剂的还原反应中，作为可用的金属催化剂，可提及钯、镍、铂、钌、铑等，其中氢气的压力通常可为1至3个大气压。
由还原的式4的化合物制备式1的化合物的步骤是式4的化合物和酮化合物或醛化合物进行还原胺化反应以制备式1的化合物的步骤，其中在还原胺化反应中，可使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN，但不限于此。
在此，酮化合物或醛化合物不受限制，只要其是能够与式4的化合物的胺基反应以形成如式1的化合物中的R5和R6取代基并具有氧代(＝O)基的酮或醛化合物。
例如，当环戊酮用作酮化合物时，可制备R5和R6中的一个或多个是环戊基的式1的化合物。
另外，只要反应在每个制造步骤中顺利进行，条件可不受限制。
同时，WO 2009-025478 A1中描述了用于制备式3的化合物的方法。例如，离去基团是卤素的式3的化合物可通过还原羧酸或羧酸酯形成羟基烷基，然后卤代羟基来制备。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含：式1的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
一种用于预防或治疗选自下组的细胞坏死或铁死亡相关疾病的药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的权利要求1的式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体：
细胞坏死和铁死亡相关疾病包括急性/慢性肝病(例如肝炎、肝纤维化、肝硬化)、神经退行性疾病(例如痴呆、帕金森病、亨廷顿病)、缺血性心脏病、再灌注损伤、缺血性中风或缺血性损伤、胰腺炎、细菌/病毒败血症、糖尿病或糖尿病并发症、糖尿病性血管疾病(特别地，这些糖尿病是由胰腺细胞破坏物质引起的，并由病毒、高血糖症、脂肪酸、饮食、毒素、链脲霉素等介导)、坏死性结肠炎、囊性纤维化、类风湿性关节炎、退行性关节炎、肾病、细菌感染、病毒感染(例如HIV)、多发性硬化、白血病、淋巴瘤、新生儿呼吸窘迫综合征、窒息、结核病、子宫内膜异位症、血管衰弱、银屑病、冻疮、类固醇治疗并发症、坏疽、褥疮、血色蛋白尿、烧伤、高热、克罗恩病、乳糜泻、隔室综合症、脊髓损伤、肾小球性肾炎、肾衰竭、肌营养不良、代谢性遗传疾病、支原体病、炭疽、安德森氏病、先天性线粒体病、苯丙酮尿症、胎盘梗塞、梅毒、骨坏死等。此外，由药物和毒性物质引起的坏死和相关疾病选自酒精中毒相关坏死、与可卡因、药物(例如，扑热息痛)、抗生素、抗癌剂、阿霉素、嘌呤霉素、博莱霉素、NSAID、环孢菌素、化学毒素(例如，四氯化碳、氰化物、甲醇、乙二醇)、毒气、农用化学品农药、重金属(例如，铅、汞、镉)的暴露和/或施用和/或自我施用相关联的坏死，或因暴露于放射物/UV引起的损伤及其相关联坏死。
此外，还预期式1的化合物在急性/慢性肾病、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化的神经变性疾病、坏死性结肠炎、病毒感染(例如SARS-CoV)、皮肤病(包括银屑病和过敏性皮炎)以及器官保存/器官移植的细胞坏死和铁死亡相关疾病中表现出预防性或治疗性和改善效果(参见韩国注册专利10-1098583和10-1941004)。
此外，包含式1的化合物的药物组合物能够调节细胞内钙，并且能够改善由于异常细胞内钙水平引起的ER应激和线粒体功能障碍。
此外，式1的化合物可通过抑制由芬顿反应指示的脂质过氧化物的积累所引起的铁死亡和由铁死亡诱导物质Erastin、谷氨酸盐或RSL3等引起的GPX4途径干扰来抑制细胞死亡。
因此，预期包含式1的化合物的药物组合物对细胞坏死和铁死亡相关疾病表现出预防性或治疗性和改善效果。相关联疾病如下。
慢性炎性肺病，包括急性肺损伤综合征/急性肺病，肺炎，结核病，哮喘，肺动脉高压，慢性阻塞性肺病，特发性肺纤维化和囊性纤维化(参见Mitochondrial dysfunction infibrotic diseases.Cell Death Discov.2020Sep 5；6:80.Mitochondrial dysfunctionin lung aging and diseases.Eur Respir Rev.2020Oct 15；29(157):200165，参见韩国注册专利10-1636563)
脱髓鞘疾病，包括脱髓鞘和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，高血压，包括肺动脉高压，中风，朊病毒病，癫痫，共济失调，偏头痛，认知能力下降，惊厥，震颤，精神障碍(例如抑郁症))(参见Neuronal and glial calcium signaling in Alzheimer's disease.CellCalcium.Oct-Nov2003；34(4-5):385-97.Mitochondrial disorders:challenges indiagnosis&treatment.Indian J Med Res.2015Jan；141(1):13-26.)
胰岛素抵抗，高脂血症，动脉粥样硬化，炎性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，各种癌症和癌转移(参见reticμlum stress and oxidative stress in cell fatedecision and human disease.Antioxid Redox Signal.2014Jμl 20；21(3):396-413.)。
视力障碍相关疾病(例如黄斑变性、色素性视网膜炎、视神经病变、白内障、青光眼)，贫血，胆汁淤积，甲状旁腺功能减退症，全血细胞减少症、胰腺疾病，乳酸酸中毒，乳酸血症，听力损失，身材矮小症，肠梗阻，心脏传导缺陷，心肌病，子宫内膜异位症，不孕症，早绝经(参见Mitochondrial diseases:the contribution of organelle stressresponses to pathology.Nat Rev Mol Cell Biol.2018Feb；19(2):77-92.Seminars inmedicine of the Beth Israel Hospital,Boston.Mitochondrial DNA and disease.NEngl J Med.1995Sep 7；333(10):638-44.Mitochondrial injury and dysfunction inhypertension-induced cardiac damage.Eur Heart J.2014Dec 7；35(46):3258-3266.)。
肌肉萎缩，包括肢带/贝克型肌营养不良症(GGMD/BMD)和杜氏肌营养不良症(DMD)(杜氏肌营养不良症与线粒体中钙单向转运的抑制和细胞器对钙诱导的通透性转换的敏感性增加有关。参见Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2020May 1；1866(5):165674.)。
衰老和衰老相关疾病(参见Interrelation between ROS and Ca2+in aging andage-related diseases.Redox Biology.2020；6:101678.)。
包含式1的化合物的药物组合物不仅表现出肝脏保护和肝功能改善效果，而且表现出对急性和慢性肝脏疾病如脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和病毒或药物诱导的肝炎的预防性和治疗性效果。此外，由此，药物组合物可预防或治疗肝病并发症，如门静脉高压症，但不限于此。此外，根据本发明的药物组合物有效地预防和治疗选自以下的肝病：肝移植、酒精性或非酒精性脂肪肝病(参见韩国注册专利10-2006247)、肝纤维化、肝硬化和病毒或药物诱导的肝炎，并且对急性和慢性酒精性肝病有效。此外，根据本发明的组合物可有效地治疗或预防由脂肪酸引起的脂肪肝或由脂肪肝引起的急性或慢性肝病。
式1的化合物可包括干细胞培养步骤，以提高干细胞衍生的心肌细胞的分化效率和成熟度。
此外，式1的化合物可用于预防和治疗粘膜炎。
更具体地，式1的化合物可用于预防或治疗心脏病，例如缺血性心脏病，心脏传导缺陷，心肌病，心肌梗塞和心力衰竭，神经退行性疾病，例如痴呆，帕金森病和肌萎缩性侧索硬化，肾缺血-再灌注损伤和纤维化抑制，急性和慢性呼吸系统疾病和黄斑变性等。
在本说明书中,“治疗”是指当用于表现出发病症状的对象时，停止或延迟疾病的发展或逆转或减轻其症状，“预防”是指当用于没有出现发病症状但处于高风险的对象中时，停止或延迟疾病的指征。
在本发明中，“施用”是指通过任何合适的方法向对象提供本发明的给定化合物。
在本发明中，“药物组合物”可包含药学上可接受的载体，以及本发明的化合物。
根据本发明的式1的化合物可按用于临床施用的各种口服和非口服剂型施用，并且当配制时，使用稀释剂或赋形剂来制备，如常用的填充剂、增容剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂。
用于口服施用的固体剂型包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂和锭剂，并且这些固体剂型通过将至少一种本发明的化合物与至少一种赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶混合来制备。此外，除了简单的赋形剂之外，还使用润滑剂如硬脂酸镁滑石。用于口服施用的液体剂型包括混悬剂、内用液体、乳剂或糖浆剂，并且除了常用的简单稀释剂水和液体石蜡之外，还可包括各种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。
用于非口服施用的剂型包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、栓剂。作为非水溶剂和悬浮剂溶剂，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射的酯如油酸乙酯等。作为栓剂的基质，可使用witepsol、macrogol、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯(laurin butter)、甘油、明胶等。
此外，根据本发明的式1的化合物的有效人类剂量可根据患者的年龄、体重、性别、施用方式、健康状况和疾病的严重程度而变化，并且正常大约为0.001-100mg/kg/天，优选0.01-35mg/kg/天。对于体重为70kg的成年患者，正常为0.07-7000mg/天，优选0.7-2500mg/天，并且根据医生或药剂师的判断，式1的化合物可一天施用一次，或者以一定的时间间隔分多次施用。
包含式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可用于作为单一治疗剂施用，或与使用中的其他治疗剂联合施用。
本发明的另一方面提供了一种用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的方法，该方法包括以药学上有效的量向有此需要的对象施用式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的步骤。
在本发明中，细胞坏死或铁死亡相关疾病可能涉及脂质过氧化。
在本发明中，“脂质过氧化”是指脂肪、油、蜡、甾醇、甘油三酯等的氧化降解，脂质过氧化被认为是各种退行性疾病发展的主要原因之一。
在本发明中，细胞坏死或铁死亡相关疾病具体可为神经退行性疾病、肝病、肾病、中风、心肌梗塞、眼病或肺病。
神经退行性疾病可为选自阿尔茨海默病病、帕金森病、癫痫、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、弗里德希氏共济失调、多发性硬化、CMT(Charcot-Marie Tooth)病、路易体痴呆和创伤性脑损伤的一种或多种。
本发明的另一个方面提供了一种用于抑制铁死亡的方法，该方法包含以药学上有效的量向有此需要的对象施用式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的步骤。
在本发明中，式1的化合物可通过作用于铁死亡诱导物质Erastin、谷氨酸盐或RSL3等来干扰或抑制铁死亡，从而抑制细胞死亡。
本发明的另一方面提供了用于减少细胞中的活性氧簇(ROS)的方法，包括使式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐与细胞接触的步骤。
在本说明书中，“活性氧簇(ROS)”是指含有氧的化学活性分子，例如自由基，活性氧簇的示例可包括氧离子和过氧化物。铁死亡的特征在于以铁依赖的方式快速积累活性氧簇，并且式1的化合物可通过抑制活性氧簇来抑制铁死亡。
在本发明中，需要施用的“对象”可包括哺乳动物和非哺乳动物。在此，哺乳动物的示例可包括人类、非人灵长类动物如黑猩猩或猴类、家畜动物如牛、马、羊等，但不限于此。
本发明的另一方面提供了式1的化合物、其异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的用途。
本发明的用途和预防或治疗方法可加以必要的修改而适用于药物组合物的内容。
[发明的效果]
根据本发明的式1的化合物可在各种细胞如心脏、肾脏、神经、视网膜、肝脏或肺细胞中表现出细胞坏死抑制功效，特别是可有效地抑制铁死亡。
此外，根据本发明的式1的化合物可在血浆和脑中表现出优异的药物代谢动力学值。
因此，根据本发明的式1的化合物可有效地用于预防或治疗各种细胞中的细胞坏死或铁死亡相关疾病。
附图说明
图1是在实验实施例2的t-BHP处理条件下的实施例2的化合物的钙浓度调节效果的图。
图2是根据实验实施例9口服实施例2的化合物(ICR小鼠，10mg/kg)后的时间v.平均血浆和脑浓度图。
图3是根据实验实施例9口服施用对比例的化合物(ICR小鼠，10mg/kg)后的时间v.平均血浆和脑浓度图。
具体实施方式
参考下面详细描述的实施方案，本发明的优点和特征以及实现本发明的方法将变得明显。然而，本发明不限于下面公开的实施方案，并且可按各种不同的形式实现。本发明实施方案仅旨在完成本发明的公开，并告知本领域普通技术人员本发明的全部范围；本发明仅由所附权利要求限定。
实施例
以下制备实施例更详细地描述了合成根据本发明的实施方案的化合物所需的中间体的制备。以下制备实施例和实施例中使用的缩写如下。
Ac：乙酰基
ACN：乙腈
BOC：叔丁氧羰基
Bn：苄基
Bu：丁基
DBU：1,8-二氮杂双环(5,4,0)十一碳-7-烯
DCM：二氯甲烷
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EA：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Et：乙基
HATU：(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯
Hex：己烷
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
Me：甲基
NMM：N-甲基吗啉
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺
PE：石油醚
Pd(dppf)Cl2：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Ph：苯基
TBAF：四丁基氟化铵
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMS：三甲基硅烷基
本发明实施例的化合物可根据下面的反应式1或2制备。反应式1说明了R2是除氢以外的取代基的情况，反应式2说明了R3是除氢以外的取代基的情况。
[反应式1]
在反应式1中，根据韩国注册专利第10-1511771号中描述的方法合成化合物1和2。
使用PBr3获得的中间体3，以及烷氧基烷基醇(HO-CH2(CH2)o-O-R7)和碱可用于合成化合物4。作为碱，可使用Et3N、DIPEA、DBU、NMP、K2CO3等。
可使用金属和酸催化剂使化合物4进行还原反应，或者在氢气的存在下使用金属催化剂使化合物4进行还原反应，以获得化合物5。作为金属，可使用Fe、Zn、Li、Na等，作为酸催化剂，可使用无机酸如盐酸、硫酸或硝酸，有机酸如AcOH或TFA，或NH4Cl等。还原反应可在氢气的存在下使用Pd、Ni、Pt、Rt、Rh等作为金属催化剂来进行。
可使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN等以及NaBH(OAc)3使化合物5和化合物6(其为酮化合物或醛化合物)进行还原胺化反应，以获得化合物7。
[反应式2]
在反应式2中，化合物8是可商购的，并且也可根据CN110818609获得。以常规方式用化合物8进行还原和溴化获得的化合物10的中间体可按照与方案1中相同的方法使用2-烷氧基乙基醇(HO-CH2CH2-O-R7)和碱进行反应，以获得化合物11。使用NBS在其吲哚环的3位引入溴，以通过Suzuki反应获得被R3取代的化合物13，化合物13可按照与从方案1的化合物4获得化合物5和7相同的方式进行，以获得化合物14和15。
下面的制备实施例1至42示出了用于制备本发明的示例化合物的中间体化合物及其合成方法。
制备实施例1：(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲醇
将7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸(1.0g，3.45mmol)加入THF(10mL)中并冷却至0℃。缓慢滴加2M BH3·SMe2/THF(5.3mL，10.6mmol)，随后在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温并搅拌5小时。将反应混合物冷却至0℃，并在30分钟内缓慢滴加1NNaOH水溶液(10mL)。额外搅拌1小时后，加入EA，萃取2次后收集有机层并用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，然后向浓缩剩余物中加入EtOH以结晶，随后过滤并真空干燥以获得呈黄色固体的标题化合物(770mg，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.08(br,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.76(d,2H),7.51(t,2H),7.49(t,1H),6.94(s,1H),4.87(s,2H),1.81(t,1H)。
制备实施例2：5-(溴甲基)7-硝基-2-苯基)-1H-吲哚
将制备实施例1中获得的(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲醇(7.6g，28.33mmol)加入THF(76mL)中并冷却至0℃。缓慢滴加PBr3(1.6mL，17.0mmol)，然后达到室温并搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中以停止反应，并用EA萃取。用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，然后向浓缩剩余物中加入乙醚以结晶，随后过滤并真空干燥以获得呈黄色固体的标题化合物(7.5g，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.04(br,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.72(d,2H),7.50(t,2H),7.42(t,1H),6.90(s,1H),4.84(s,2H)
制备实施例3：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
在氩气氛下向2-甲氧基乙醇(156mL，过量)中加入K2CO3(6.5g，47.11mmol)，并在室温下搅拌20分钟。在室温下，分5次加入制备实施例2中获得的5-(溴甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(7.8g，23.55mmol)。在室温下搅拌2小时后，然后用TLC确认反应停止，加入水和EA并处理。然后用MgSO4干燥有机层，然后干燥并减压浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex:EA ＝3:1～2:1)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(3.3g，43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.06(br,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.71(d,2H),7.49(t,2H),7.47(t,1H),4.70(s,2H),3.68(m,2H),3.60(m,2H),3.40(s,3H)。
制备实施例4：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例3中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(1.91g，5.85mmol)溶解于MeOH(20mL)/THF(6mL)/H2O(4mL)的混合溶液中，随后加入Fe粉(3.92g，70.23mmol，12当量)和NH4Cl(6.26g，117mmol，20当量)，加热至80℃并搅拌18小时。用HPLC确认反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用硅藻土垫过滤。向滤液中加入H2O(20mL)，用EtOAc(50mL×2)萃取。有机层再次用H2O(30mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以获得呈棕色固体的标题化合物(1.43g，75％)，其无需额外纯化即可用于下一反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.91(br,1H),7.81(d,2H),7.46(t,2H),7.30(t,1H),6.76(s,1H),6.74(s,1H),6.34(s,1H),5.18(br,2H),4.40(s,2H),3.51-3.46(m,4H),3.25(s,3H)。
Mass[M+H]＝297.4(M+1)
实施例1：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺
向制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(500mg，1.69mmol)中加入DCM(50mL)和四氢-4H-吡喃-4-酮(187μL，2.02mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入NaBH(OAc)3(1.43g，6.75mmol)。在室温下搅拌15小时并确认反应完成后，加入1N NaOH水溶液(50mL)，随后搅拌1小时。纯化各层，然后用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，1/1+DCM 2％)纯化，以获得呈浅棕色固体的标题化合物(307mg，48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.94(s,1H),7.81(d,2H),7.47(t,2H),7.33(t,1H),6.77(two s,2H),6.30(s,1H),5.37(d,1H,NH),4.44(s,2H),3.94(m,2H),3.65(m,1H),3.55-3.45(m,6H),3.25(s,3H),2.06(m,2H),1.48(m,2H)。
Mass[M+H]＝381.3(M+1)
实施例2：N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮(1当量)反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.35(br s,1H),7.68(d,2H),7.40(t,2H),7.30(t,1H),7.05(s,1H),6.74(s,1H),6.56(s,1H),4.61(s,2H),3.94(m,1H),3.62-3.55(m,4H),3.37(s,3H),2.08(m,2H),1.76(m,2H),1.61(m,4H)。
Mass[M+H]＝365.5(M+1)
实施例3：N,N-二环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮(10当量)反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.73(br s,1H),7.67(d,2H),7.42(t,2H),7.40(s,1H),7.27(t,1H),7.07(s,1H),6.74(s,1H),4.63(s,2H),3.69(m,2H),3.55(br s,4H),3.37(s,3H),1.80(m,4H),1.32(m,8H),1.32(m,4H)。
Mass[M+H]＝433.1(M+1)
实施例4：5-2(甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-2H-吡喃-4-甲醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.41(br s,1H),7.66(d,2H),7.41(t,2H),7.28(t,1H),7.04(s,1H),6.75(s,1H),6.46(s,1H),4.60(s,2H),4.01(m,2H),3.60(m,4H),3.40(t,2H),3.37(s,3H),3.07(d,2H),2.00(m,1H),1.74(m,2H),1.41(m,2H)。
Mass[M+H]＝395.2(M+1)
实施例5：4-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]吗啉
将制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(50mg，0.153mmol)溶解于DMF(200L)中，并加入K2CO3(23mg，0.168mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(21μl，0.168mmol)。加热至80℃后，将混合物搅拌22小时。确认反应终止后，将混合物冷却至室温。加入EA和饱和NH4Cl水溶液，并分离有机层。用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，2/1)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(15mg，27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.37(br,1H),7.70(d,2H),7.47(t,2H),7.32(t,1H),7.31(s,1H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),4.66(s,2H),3.66-3.60(m,4H),3.42(s,3H),3.13(br,4H),1.85(br,4H),1.66(m,2H)。
Mass[M+H]＝365.2(M+1)
实施例6：实施例4：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢呋喃-3-基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢呋喃-3-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.92(br,1H),7.71(d,2H),7.46(t,2H),7.32(t,1H),7.10(s,1H),6.79(s,1H),6.49(s,1H),4.65(s,2H),4.25(br,1H),4.10-3.90(m,4H),3.64(m,4H),3.41(s,3H),2.31(m,2H),2.13(m,2H)。
Mass[M+H]＝367.1(M+1)
实施例7：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的氧杂环丁烷-3-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.57(br,1H),7.68(d,2H),7.42(t,2H),7.30(t,1H),7.07(s,1H),6.77(s,1H),6.09(s,1H),5.04(m,2H),4.55(m,5H),3.59(m,4H),3.38(s,3H)。
Mass[M+H]＝353.2(M+1)
实施例8：N-环丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环丁酮(1当量)反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.55(br s,1H),7.66(d,2H),7.40(t,2H),7.27(t,1H),7.01(s,1H),6.72(s,1H),6.37(s,1H),4.59(s,2H),3.97(m,1H),3.63-3.57(m,4H),3.36(s,3H),2.47(m,2H),1.83(m,4H)。
Mass[M+H]＝351.3(M+1)
实施例9：N,N-二环丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环丁酮(5当量)反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.55(br,1H),7.66(d,2H),7.42(t,2H),7.33(s,1H),7.27(t,1H),6.83(s,1H),6.75(s,1H),4.62(s,2H),3.77(m,2H),3.54(m,4H),3.37(s,3H),1.97(br,4H),1.77(m,4H),1.51(m,4H)
Mass[M+H]＝405.4(M+1)
制备实施例5：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1-甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚
将制备实施例3中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(200mg，0.612mmol)加入THF中，并将混合物冷却至0℃。加入少量NaH(60％在矿物油分散体中，28mg，1.735mmol)，随后在相同温度下搅拌30分钟。滴加CH3I(130mg，0.918mmol)，然后将温度升至室温并搅拌15小时。加入H2O终止反应，然后用EA萃取2次。收集有机层，用MgSO4干燥，并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，4/1)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(88mg，42％)。
Mass[M+H]＝341.3(M+1)
制备实施例6：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-吲哚-7-胺
将制备实施例5中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1-甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚(88mg，0.258mmol)加入THF/MeOH/H2O(1.76mL/1.76mL/1.76mL)中，并加入Fe粉(144mg，2.585mmol)和NH4Cl(69mg，1.29mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，然后确认反应终止。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，然后用EA洗涤。滤液进行减压浓缩，用EA和饱和NH4Cl水溶液萃取，水层用EA再萃取。收集EA层并用MgSO4干燥，然后过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，1/1)纯化，以获得呈棕色固体的标题化合物(32mg，40％)。
Mass[M+H]＝311.5(M+1)
实施例10：N-环丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-吲哚-7-胺
将制备实施例6中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-吲哚-7-胺(32mg，0.103mmol)溶解于DCM(1.6mL)中，并加入环丁酮(7μL，0.093mmol)。加入NaBH(OAc)3(65mg，0.309mmol)，混合物在室温下搅拌15小时。确认反应完成后，加入1N NaOH水溶液并搅拌30分钟。纯化各层，用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，2/1)纯化，以获得呈浅棕色固体的标题化合物(27mg，70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.47-7.30(m,5H),7.00(s,1H),6.44(s,1H),6.40(s,1H),4.59(s,2H),4.01(m,1H),3.94(s,3H),3.55(m,4H),3.38(s,3H),2.62(m,2H),1.85(m,4H)。
Mass[M+H]＝365.2(M+1)
实施例11：N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的新戊醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.17(br,1H),7.67(d,2H),7.42(t,2H),.28(t,1H),7.04(s,1H),6.75(s,1H),6.57(s,1H),4.60(s,2H),3.60-3.53(m,4H),3.38(s,3H),3.03(s,2H),1.07(s,9H)。
Mass[M+H]＝367.3(M+1)
实施例12：N-(环戊基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊烷甲醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.41(br,1H),7.72(d,2H),7.46(t,2H),7.30(t,1H),7.10(s,1H),6.79(s,1H),6.58(s,1H),4.64(s,2H),3.63(m,4H),3.42(s,3H),3.20(d,2H),2.29(m,1H),1.90(m,2H),1.67(m,4H),1.37(m,2H)。
Mass[M+H]＝379.2(M+1)
实施例13：N-环己基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环己酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.46(br,1H),7.66(d,2H),7.39(t,2H),7.27(t,1H),7.00(s,1H),6.72(s,1H),6.50(s,1H),4.60(s,2H),3.60(m,4H),3.36(s,3H),3.34(m,1H),2.13(m,2H),1.76(br m,2H),1.65(m,1H),1.36(m,2H),1.21(m,3H)。
Mass[M+H]＝379.2(M+1)
实施例14：N-(4,4-二氟环己基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的4,4-二氟环己烷-1-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.36(br,1H),7.67(d,2H),7.41(t,2H),7.30(t,1H),7.07(s,1H),6.75(s,1H),6.54(s,1H),4.60(s,2H),3.57(m,5H),3.37(s,3H),2.16(m,4H),1.90-1.55(m,4H)。
Mass[M+H]＝415.2(M+1)
实施例15：N-异丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的异丁醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.34(br,1H),7.67(d,2H),7.41(t,2H),7.30(t,1H),7.05(s,1H),6.74(s,1H),6.52(s,1H),4.59(s,2H),3.57(m,4H),3.37(s,3H),3.06(d,2H),1.97(m,1H),1.04(d,6H)。
Mass[M+H]＝353.2(M+1)
实施例16：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-丙基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的丙醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.30(br,1H),7.63(d,2H),7.39(t,2H),7.30(t,1H),7.04(s,1H),6.75(s,1H),6.52(s,1H),4.61(s,2H),3.58(m,4H),3.37(s,3H),3.20(t,2H),1.73(m,2H),1.04(t,6H)。
Mass[M+H]＝339.2(M+1)
实施例17：N-丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
/>
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的正丁醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.20(br,1H),7.66(d,2H),7.41(t,2H),7.30(t,1H),7.05(s,1H),6.75(s,1H),6.54(s,1H),4.61(s,2H),3.58(m,4H),3.37(s,3H),3.24(t,2H),1.73(m,2H),1.50(m,2H),1.04(t,6H)。
Mass[M+H]＝353.2(M+1)
实施例18：N-(2-乙基丁基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的2-乙基丁醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.29(br,1H),7.67(d,2H),7.41(t,2H),7.28(t,1H),7.02(s,1H),6.73(s,1H),6.49(s,1H),4.60(s,2H),3.60(m,4H),3.37(s,3H),3.10(m,2H),1.59(m,1H),1.47(m,4H),0.93(m,6H)。
Mass[M+H]＝381.2(M+1)
实施例19：N-异戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的3-甲基丁醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.29(br,1H),7.70(d,2H),7.45(t,2H),7.31(t,1H),7.08(s,1H),6.79(s,1H),6.55(s,1H),4.65(s,2H),3.60(m,4H),3.42(s,3H),3.27(t,2H),1.82(m,1H),1.65(q,2H),1.02(d,6H)。
Mass[M+H]＝367.2(M+1)
实施例20：5-(2(甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基)-N-仲丁基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的丁烷-2-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.20(br,1H),7.66(d,2H),7.41(t,2H),7.26(t,1H),7.03(s,1H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),4.61(s,2H),3.60-3.55(m,5H),3.37(s,3H),1.70(m,1H),1.54(m,1H),1.25(d,3H),1.02(t,3H)。
Mass[M+H]＝353.2(M+1)
实施例21：N-环丙基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环丙烷甲醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.36(br,1H),7.67(d,2H),7.41(t,2H),7.26(t,1H),7.05(s,1H),6.75(s,1H),6.48(s,1H),4.60(s,2H),3.60-3.55(m,4H),3.37(s,3H),3.07(d,2H),1.20(m,1H),0.59(m,2H),0.29(m,2H)。
Mass[M+H]＝351.2(M+1)
实施例22：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-甲基丁基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的戊烷-2-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.32(br,1H),7.70(d,2H),7.45(t,2H),7.30(t,1H),7.06(s,1H),6.78(s,1H),6.56(s,1H),4.65(s,2H),3.67-3.58(m,5H),3.41(s,3H),1.68(m,1H),1.51(m,3H),1.28(d,3H),0.98(t,3H)。
Mass[M+H]＝367.2(M+1)
实施例23：N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的戊烷-3-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.21(br,1H),7.70(d,2H),7.45(t,2H),7.35(t,1H),7.05(s,1H),6.78(s,1H),6.55(s,1H),4.65(s,2H),3.65-3.55(m,5H),3.45(m,1H),3.41(s,3H),1.67(m,4H),1.02(t,6H)。
Mass[M+H]＝367.3(M+1)
实施例24：(E,Z)-1,1,1-三氟-N-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]丙烷-2-亚胺
将制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(50mg，0.169mmol)溶解于DCM(2.5mL)中，并加入1,1,1-三氟丙烷-2-酮(14μl，0.152mmol)。加入NaBH(OAc)3(107mg，0.507mmol)，然后混合物在室温下搅拌15小时。确认反应终止后，加入1N NaOH水溶液，随后搅拌30分钟。分离各层后，用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物用硅胶柱色谱(Hex/EA，2/1)纯化，以获得呈浅棕色固体的标题化合物(39mg，60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.52(br,1H),7.70(d,2H),7.47(t,2H),7.47(s,1H),7.38(t,1H),6.85(s,1H),6.68(s,1H),4.69(s,2H),3.65-3.60(m,5H),3.41(s,3H),2.28(s,3H)。
质量[M]＝391.2(M+1)
实施例25：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-胺1H-吲哚-7-胺
将实施例24中获得的(E,Z)-1,1,1-三氟-N-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]丙烷-2-亚胺(39mg，0.100mmol)溶解于EtOH(2.5mL)中，然后加入NaBH4(11mg，0.300mmol)，随后在室温下搅拌15分钟。缓慢滴加H2O以终止反应。加入EA萃取两次，用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，2/1)纯化，以获得呈浅棕色固体的标题化合物(30mg，77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.36(br,1H),7.70(d,2H),7.47(t,2H),7.37(t,1H),7.20(s,1H),6.80(s,1H),6.67(s,1H),4.64(s,2H),4.14(m,1H),3.66-3.59(m,4H),3.42(s,3H),1.50(d,3H)。
质量[M]＝392.9(M+1)
实施例26：N-(1,2-二甲基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的3-甲基丁烷-2-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.20(br,1H),7.70(d,2H),7.46(t,2H),7.31(t,1H),7.07(s,1H),6.79(s,1H),6.58(s,1H),4.64(s,2H),3.65-3.55(m,5H),3.41(s,3H),2.01(m,1H),1.22(d,3H),1.09(d,3H),1.02(d,3H)。
Mass[M+H]＝367.2(M+1)
实施例27：N-异丙基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与丙酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.27(br,1H),7.66(d,2H),7.40(t,2H),7.28(t,1H),7.03(s,1H),6.73(s,1H),6.53(s,1H),4.61(s,2H),3.76(m,1H),3.60-3.57(m,4H),3.37(s,3H),2.96(br,1H),1.27(d,6H)。
Mass[M+H]＝339(M+1)
实施例28：N-苄基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的苯甲醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.47(br s,1H),7.63(d,2H),7.43(t,2H),7.36(m,4H),7.28(m,2H),7.04(s,1H),6.75(s,1H),6.45(s,1H),4.54(s,2H),4.30(s,2H),3.57-3.46(m,4H),3.31(s,3H)。
Mass[M+H]＝387.3(M+1)
实施例29：4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(100mg，0.337mmol)溶解于DCM(5mL)中，并加入1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-酮(81mg，0.405mmol)。搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(286mg，1.35mmol)。在室温下搅拌15小时后，加入1NNaOH水溶液，随后搅拌1小时。分离各层后，用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，4/1)纯化，以获得呈黄色固体的标题中所指示的标题化合物(20mg，12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ9.36(br s,1H),7.73(d,2H),7.42(t,2H),7.30(t,1H),7.03(s,1H),6.78(s,1H),6.52(s,1H),4.64(s,2H),4.18(m,2H),3.65-3.57(m,5H),3.39(s,3H),2.97(m,2H),2.16(m,2H),1.48(s,9H),1.40(m,2H)。
Mass[M+H]＝480.3(M+1)
实施例30：1-[4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶基]-1-乙酮
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的1-乙酰基哌啶-4-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.70(br s,1H),7.73(d,2H),7.38(t,2H),7.26(t,1H),6.98(s,1H),6.76(s,1H),6.49(s,1H),4.81(m,1H),4.61(ABq,2H),3.89(m,1H),3.75(m,1H),3.58-3.53(m,4H),3.37(s,3H),3.30(m,1H),2.83(m,1H),2.45(m,1H),2.14(s,3H),2.13(m,1H),1.42(m,2H),1.24(m,1H)。
Mass[M+H]＝422.3(M+1)
实施例31：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.73(br s,1H),7.73(d,2H),7.45(t,2H),7.32(t,1H),7.07(s,1H),6.79(s,1H),6.54(s,1H),4.64(s,2H),3.88(m,2H),3.64-3.57(m,5H),3.39(s,3H),2.89(m,2H),2.86(s,3H),2.30(m,2H),1.70(m,2H)。
Mass[M+H]＝458.2(M+1)
实施例32：N-(1,1-二氧代噻烷-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-噻喃-4-酮1,1-二氧化物反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ9.07(br s,1H),7.72(d,2H),7.41(t,2H),7.29(t,1H),7.02(s,1H),6.74(s,1H),6.22(s,1H),4.54(s,2H),3.67-3.61(m,4H),3.37(m,1H),3.33(s,3H),3.14(m,2H),2.92(m,3H),2.28(m,2H),2.10(m,2H)。
Mass[M+H]＝429.2(M+1)
实施例33：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-氧代噻烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-噻喃-4-酮1-氧化物反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.68(br s,1H),7.82(d,2H),7.46(t,2H),7.31(t,1H),6.99(s,1H),6.76(s,1H),6.45(s,1H),4.64(s,2H),3.69(m,1H),3.62-3.56(m,4H),3.38(s,3H).3.28(m,2H),2.74(m,2H),2.47(m,2H),2.31(m,2H)。
Mass[M+H]＝413.2(M+1)
实施例34：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的1-甲基哌啶-4-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.81(br s,1H),7.66(d,2H),7.37(t,2H),7.26(t,1H),6.99(s,1H),6.71(s,1H),6.46(s,1H),4.59(s,2H),3.59-3.53(m,4H),3.37(m,1H),3.34(s,3H),2.86(m,2H),2.28(s,3H),2.13(m,4H),1.60(m,2H)。
Mass[M+H]＝394.3(M+1)
制备实施例7：5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
将制备实施例2中获得的5-(溴甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(1.0g，3.019mmol)加入2-乙氧基乙醇(20mL)中。加入K2CO3(625mg，4.528mmol)，随后搅拌3小时。确认反应终止后，加入EA和H2O进行萃取。用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，4/1)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(646mg，58％)。
Mass[M+H]＝341.4(M+1)
制备实施例8：5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例7中获得的5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(481mg，1.413mmol)加入THF/MeOH/H2O(10mL/10mL/10mL)中，然后加入Fe粉(789mg，14.131mmol)和NH4Cl(377mg，7.065mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，然后确认反应终止。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EA洗涤。滤液进行减压浓缩，用EA和饱和NH4Cl水溶液萃取，水层用EA再萃取。收集EA层，用MgSO4干燥，然后过滤。滤液进行减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱(Hex/EA，2/1)纯化浓缩剩余物，以获得呈棕色固体的标题化合物(220mg，50％)。
Mass[M+H]＝311.4(M+1)
实施例35：5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例8中获得的5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.83(br s,1H),7.73(d,2H),7.44(t,2H),7.34(t,1H),7.02(s,1H),6.76(s,1H),6.40(s,1H),4.60(s,2H),4.03(m,2H),3.68(s,4H),3.57-3.48(m,5H),2.08(m,2H),1.53(m,2H),1.19(t,3H)。
Mass[M+H]＝395.3(M+1)
实施例36：N-环戊基-5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例8中获得的5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.41(br s,1H),7.72(d,2H),7.44(t,2H),7.30(t,1H),7.05(s,1H),6.78(s,1H),6.52(s,1H),4.64(s,2H),3.92(m,1H),3.68(s,4H),3.57(qt,2H),2.10(m,2H),1.79-1.55(m,6H),1.23(t,3H)。
Mass[M+H]＝379.3(M+1)
制备实施例9：5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
将制备实施例2中获得的5-(溴甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(1.0g，3.019mmol)加入2-异丙氧基乙醇(20mL)中。加入K2CO3(834mg，6.039mmol)，随后搅拌两小时。确认反应终止后，加入EA和H2O进行萃取。用盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，4/1)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(630mg，63％)。
Mass[M+H]＝355.4(M+1)
制备实施例10：5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例9中获得的5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(630mg，1.777mmol)加入THF/MeOH/H2O(12mL/12mL/12mL)中，然后加入Fe粉(992mg，17.776mmol)和NH4Cl(475mg，8.885mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，然后确认反应终止。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EA洗涤。滤液进行减压浓缩，用EA和饱和NH4Cl水溶液萃取，水层用EA再萃取。收集EA层，用MgSO4干燥，然后过滤。滤液进行减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱(Hex/EA，1/1)纯化浓缩剩余物，以获得呈棕色固体的标题化合物(310mg，53％)。
Mass[M+H]＝325.4(M+1)
实施例37：N-环戊基-5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例10中获得的5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.63(br s,1H),7.73(d,2H),7.43(t,2H),7.31(t,1H),7.02(s,1H),6.76(s,1H),6.45(s,1H),4.62(s,2H),3.85(m,1H),3.68(m,4H),3.60(s,4H),3.66(m,1H),1.80(m,2H),1.76(m,2H),1.66(m,4H)。
Mass[M+H]＝393.3(M+1)
实施例38：5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例10中获得的5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.95(br s,1H),7.75(d,2H),7.43(t,2H),7.30(t,1H),7.00(s,1H),6.75(s,1H),6.35(s,1H),4.59(s,2H),4.02(m,2H),3.70(m,4H),3.60(m,1H),3.50(m,3H),2.07(m,2H),1.51(m,2H),1.14(d,6H)。
Mass[M+H]＝409.3(M+1)
制备实施例11：5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
将制备实施例2中获得的5-(溴甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(1.0g，3.019mmol)加入二乙二醇单甲醚(20mL)中。加入K2CO3(834mg，6.039mmol)，随后搅拌两小时。确认反应终止后，加入EA和H2O进行萃取。用盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，2/1)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(646mg，58％)。
Mass[M+H]＝371.4(M+1)
制备实施例12：5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例11中获得的5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(646mg，1.742mmol)加入THF/MeOH/H2O(6.5mL/6.5mL/6.5mL)中，然后加入Fe粉(973mg，17.426mmol)和NH4Cl(465mg，8.71mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，然后确认反应终止。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用EA洗涤。滤液进行减压浓缩，用EA和饱和NH4Cl水溶液萃取，水层用EA再萃取。收集EA层，用MgSO4干燥，然后过滤。滤液进行减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱(Hex/EA，1/4)纯化浓缩剩余物，以获得呈棕色液体的标题化合物(140mg，24％)。
Mass[M+H]＝341.4(M+1)
实施例39：N-环戊基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例12中获得的5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.68(br s,1H),7.72(d,2H),7.43(t,2H),7.30(t,1H),7.01(s,1H),6.75(s,1H),6.47(s,1H),4.60(s,2H),3.85(m,1H),3.69(m,6H),3.57(m,2H),3.47(m,1H),3.34(s,3H),2.07(m,2H),1.75(m,2H),1.70-1.54(m,4H)。
Mass[M+H]＝408.8(M+1)
实施例40：5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺
/>
使用实施例37的方法，使制备实施例12中获得的5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.47(br s,1H),7.72(d,2H),7.46(t,2H),7.31(t,1H),7.08(s,1H),6.79(s,1H),6.54(s,1H),4.61(s,2H),4.05(m,2H),3.69(m,6H),3.60-3.52(m,5H),3.37(s,3H),2.11(m,2H),1.60(m,2H)。
Mass[M+H]＝424.8(M+1)
制备实施例13：N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酰胺
将哌啶-4-酮HCl一水合物(200mg，1.3mmol)加入DCM中，随后加入1-异氰酸基-3,5-双(三氟甲基)苯(270μl，1.56mmol)。加入K2CO3(539mg，3.9mmol)，随后搅拌15小时。确认反应终止后，过滤反应混合物。用2N HCl水溶液洗涤滤液，然后用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，并与正己烷共沸浓缩，然后再次加入正己烷并结晶。过滤固体并干燥，以获得呈白色固体的标题化合物(70mg，15％)，其原样用于随后的反应中。
实施例41：N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-甲酰胺
将制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(50mg，0.135mmol)加入DCM中，然后加入制备实施例13中获得的N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酰胺(57mg，0.162mmol)。加入NaBH(OAc)3(114mg，0.54mmol)，随后搅拌15分钟。确认反应终止后，加入1N NaOH水溶液，随后搅拌1小时。分离各层后，用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，并用硅胶柱色谱(Hex/EA，1/1)纯化，以获得呈白色固体的标题化合物(13mg，15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ9.21(br s,1H),7.86(s,2H),7.62(d,2H),7.45(s,1H),7.36(t,2H),7.27(t,1H),7.01(m,2H),6.70(s,1H),6.44(s,1H),4.64(s,2H),3.95(m,2H),3.74(m,3H),3.63(m,2H),3.45(m,1H),3.32(s,3H),2.94(m,2H),2.04(m,2H),1.33(m,2H)
Mass[M+H]＝635.3(M+1)
制备实施例14：N-(3,5-二氯苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酰胺
将哌啶-4-酮HCl一水合物(500mg，3.255mmol)加入DCM中，随后加入1,3-二氯-5-异氰酸基苯(795mg，4.232mmol)。加入K2CO3(1.35g，9.77mmol)，随后搅拌15小时。确认反应终止后，过滤反应混合物。用2N HCl水溶液洗涤滤液，然后用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，并与正己烷共沸浓缩，然后再次加入正己烷并结晶。过滤固体并干燥，以获得呈白色固体的标题化合物(217mg，23％)，其原样用于随后的反应中。
实施例42：N-(3,5-二氯苯基)-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-甲酰胺
将DCM加入制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(47mg，0.157mmol)中，然后加入制备实施例14中获得的N-(3,5-二氯苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酰胺(55mg，0.190mmol)。加入NaBH(OAc)3(134mg，0.634mmol)，随后搅拌15小时。确认反应终止后，加入1N NaOH水溶液，并搅拌1小时。纯化各层，用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，并使用硅胶柱色谱(Hex/EA，1/1)过滤，以获得呈白色固体的标题化合物(20mg，22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ9.46(br s,1H),7.56(d,2H),7.31(t,2H),7.24(m,3H),6.96(s,1H),6.87(s,1H),6.68(s,1H),6.64(br,1H),6.43(s,1H),4.59(s,2H),3.95(m,2H),3.63-3.56(m,4H),3.52(m,1H),3.31(s,3H).2.95(m,2H),2.06(m,2H),1.35(m,2H)。
质量[M]＝566.2(M)
实施例43：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的噻吩-2-甲醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.45(br s,1H),7.67(d,2H),7.44(t,2H),7.31(m,2H),7.13(m,2H),7.03(m,1H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),4.62(s,2H),4.57(s,2H),3.66-3.55(m,4H),3.40(s,3H)。
Mass[M+H]＝393.2(M+1)
实施例44：4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-羧酸乙酯
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.09(br s,1H),7.76(d,2H),7.43(t,2H),7.28(t,1H),7.02(s,1H),6.79(s,1H),6.53(s,1H),4.65(s,2H),4.39-4.10(br m,2H),4.17(qt,2H),3.79(m,1H),3.65-3.57(m,4H),3.66-3.55(m,4H),3.41(s,3H),3.03(m,2H),2.42-2.10(brm,2H),1.45(br,2H),1.21(t,3H)。
Mass[M+H]＝452.3(M+1)
实施例45：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的异烟醛反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.05(br s,1H),8.52(d,2H),7.81(d,2H),7.47(t,2H),7.44(d,2H),7.32(t,1H),6.81(m,2H),6.13(s,2H),4.53(d,2H),4.36(s,2H),3.45-3.35(m,4H),3.20(s,3H)。
Mass[M+H]＝388.2(M+1)
制备实施例15：2-甲氧基-N-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]乙酰胺{2-甲氧基-N-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]乙酰胺}
将制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(100mg，0.337mmol)加入乙腈(1.5mL)中，然后加入DIPEA(176μl，1.011mmol)。向反应混合物中加入HATU(192mg，0.506mmol)和2-甲氧基乙酸(28μl，0.371mmol)，然后在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，1/2)纯化，以获得呈浅棕色固体的标题化合物(130mg，定量产率)。
质量[M]＝369.2(M+1)
实施例46：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例15中获得的2-甲氧基-N-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]乙酰胺(124mg，0.337mmol)溶解于THF(1.2mL)中。将混合物冷却至0℃，并滴加BH3·SMe22M的THF溶液(0.5mL，1.011mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌17小时。确认反应终止后，将混合物冷却至0℃，缓慢滴加1N NaOH水溶液。将混合物升温至室温，搅拌30分钟，然后用EA萃取。用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，1/1)纯化，以获得呈浅棕色固体的标题化合物(96mg，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ9.29(br s,1H),7.68(d,2H),7.43(t,2H),7.30(t,1H),7.12(s,1H),6.77(s,1H),6.58(s,1H),4.64(s,2H),3.76(m,2H),3.65-3.55(m,4H),3.52(m,2H),3.50(s,3H).3.41(s,3H)。
质量[M+H]＝355.2(M+1)
制备实施例16：3-甲氧基-N-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]丙酰胺
将制备实施例4中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(100mg，0.337mmol)加入乙腈(1.5mL)中，然后加入DIPEA(176μl，1.011mmol)。向反应混合物中加入HATU(192mg，0.506mmol)和3-甲氧基丙酸(35μl，0.371mmol)，然后在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，1/2)纯化，以获得呈浅棕色固体的标题化合物(135mg，定量产率)。
质量[M]＝383.2(M+1)
实施例47：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(3-甲氧基丙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例16中获得的3-甲氧基-N-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]丙酰胺(128mg，0.337mmol)溶解于THF(1.2mL)中。将混合物冷却至0℃，并滴加BH3·SMe22M的THF溶液(0.5mL，1.011mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌17小时。确认反应终止后，将混合物冷却至0℃，缓慢滴加1N NaOH水溶液。将混合物升温至室温，搅拌30分钟，然后用EA萃取。用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，1/1)纯化，以获得呈浅棕色固体的标题化合物(55mg，44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.91(br s,1H),7.73(d,2H),7.45(t,2H),7.35(t,1H),7.11(s,1H),6.77(s,1H),6.56(s,1H),4.64(s,2H),3.69(t,2H),3.63-3.58(m,4H),3.41(s,6H).3.39(m,2H),1.99(m,2H)。
质量[M+H]＝369.2(M+1)
制备实施例17：2-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将甲基4-氨基-3-碘-5-硝基苯(1.03g，3.105mmol)溶解于二氧六环(100mL)中，然后以相同的顺序加入TEA(1.3mL，9.315mmol)、3-氟苯乙炔(0.4mL，3.726mmol)、CuI(6mg，0.031mmol)、PdCl2(PPh3)2(22mg，0.031mmol)。将混合物加热至60℃，随后搅拌3小时。用TLC确认中间体的生成，然后滴加DBU(2.6mL，18.63mmol)，然后加热至110℃并搅拌15小时。确认反应终止后，将反应混合物冷却至室温。用DCM和H2O萃取后，用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩并用硅胶柱色谱纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(653mg，58％)。
Mass[M+H]＝315.3(M+1)
制备实施例18：2-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸
将制备实施例17中获得的2-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(570mg，1.813mmol)加入THF/MeOH/H2O(11mL/5.7mL/5.7mL)中，然后将混合物冷却至0℃。加入LiOHH2O(152mg，3.627mmol)，然后将混合物升温至室温并搅拌15小时。然后将混合物冷却至0℃，用2N HCl水溶液中和，并额外搅拌1小时。过滤生成的固体并用水洗涤。将过滤的固体真空干燥，以获得呈黄色固体的标题化合物(440mg，80％)。
Mass[M+H]＝301.3(M+1)
制备实施例19：(2-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-基)甲醇
将制备实施例18中获得的2-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸(440mg，1.465mmol)溶解于THF(4.4mL)中。将混合物冷却至0℃，并滴加BH3·SMe2 2M的THF溶液(2.2mL，4.396mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌15小时。确认反应终止后，将混合物冷却至0℃，缓慢滴加1N NaOH水溶液。将混合物升温至室温，搅拌1小时，然后用EA萃取。用盐水洗涤有机层，然后用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(285mg，68％)。
Mass[M+H]＝287.2(M+1)
制备实施例20：5-(溴甲基)-2-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲哚
将制备实施例19中获得的(2-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-基)甲醇(285mg，0.995mmol)溶解于THF(3mL)中。将混合物冷却至0℃，缓慢滴加PBr3(0.06mL，0.597mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌2小时。确认反应终止后，将反应混合物倒在冰上，然后用EA萃取2次。收集有机层，然后用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，向浓缩剩余物中加入乙醚以结晶并过滤，以获得呈黄色固体的标题化合物(287mg，83％)。
Mass[M+H]＝350.2(M+1)
制备实施例21：2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-1H-吲哚
将制备实施例20中获得的5-(溴甲基)-2-(3-氟苯基)-7-硝基-1H-吲哚(287mg，0.822mmol)溶解于2-甲氧基乙醇(6mL)中。加入K2CO3(163mg，1.178mmol)，混合物在室温下搅拌1小时30分钟。确认反应终止后，加入EA和H2O进行萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(47mg，16％)。
Mass[M+H]＝345.3(M+1)
制备实施例22：2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例21中获得的2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-1H-吲哚(43mg，0.125mmol)加入THF/MeOH/H2O(0.86mL/0.86mL)中，然后加入Fe粉(69mg，1.249mmol)和NH4Cl(33mg，0.625mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，然后确认反应终止。将混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液。用EA和H2O萃取浓缩剩余物，用MgSO4干燥有机层，然后过滤。滤液进行减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化，以获得呈棕色液体的标题化合物(39mg，90％)。
Mass[M+H]＝315.3(M+1)
实施例48：2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺
/>
将制备实施例22中获得的2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1H-吲哚-7-胺(39mg，0.124mmol)加入DCM(2mL)中，然后加入四氢-4H-吡喃-4-酮(11μL，0.372mmol)和NaBH(OAc)3(79mg，0.372mmol)。在室温下搅拌15小时后，确认反应终止。加入1N NaOH水溶液，随后搅拌30分钟。纯化各层，用MgSO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，以获得呈浅棕色固体的标题化合物(45mg，91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.53(br s,1H),7.46(d,1H),7.37(m,2H),7.35(t,1H),7.04(s,1H),6.97(t,1H),6.75(s,1H),6.55(s,1H),4.58(s,2H),4.01(m,2H),3.60-3.50(m,7H),3.37(s,3H).2.10(m,2H),1.56(m,2H)。
Mass[M+H]＝399.2(M+1)
制备实施例23：4-氨基-3-硝基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯甲酸甲酯
4-氨基-3-碘-5-硝基苯甲酸甲酯(6.56g，20.37mmol，1当量)溶解于MeCN(70mL)中，然后加入乙炔基(三甲基)硅烷(2.40g，24.44mmol，1.2当量)和TEA(6.18g，61.11mmol，3当量)。在氮气氛中在25℃下搅拌30分钟后，加入Pd(dppf)C12(149.04mg，203.69mol，0.01当量)和CuI(38.79mg，203.69mol，0.01当量)，然后将混合物加热至60℃并搅拌3小时以获得棕色悬浮液。用LCMS确认反应终止后，将反应混合物加入冰水(100mL)中并过滤。向滤液中加入EtOAc(200mL)进行萃取。用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤有机层，然后用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，并通过硅胶柱色谱(在PE中的EtOAc＝0-10％)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(4.46g，74.67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.81(s,1H),8.18(s,1H),3.90(s,3H),0.30(s,9H)。
制备实施例24：7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将4-氨基-3-硝基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯甲酸甲酯(4.46g，15.26mmol，1当量)加入THF(45mL)中，然后在0℃下加入TBAF(1M，30.51mL，2当量)，然后加热至65℃保持30分钟，以获得棕色溶液。用TLC(PE/EtOAc＝9/1)确认反应终止后，在真空下进行浓缩。用H2O(500mL)和EtOAc(500mL×2)处理浓缩剩余物，有机层再次用H2O(800mL)和盐水(500mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，以获得呈棕色固体的标题化合物(3.46g，粗品)。这在没有额外纯化的情况下用于下一个反应中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ12.27(s,1H),8.67(s,1H),8.57(s,1H),7.65(t,1H),6.92(t,1H),3.92(s,3H)。
制备实施例25：(7-硝基-1H-吲哚-5-基)甲醇
将7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(3.16g，14.35mmol，1当量)溶解于THF(30mL)中，然后在0℃下加入溶解于甲苯中的1M DIBAL-H(43.06mL，3当量)。在相同温度下搅拌30分钟后，用TLC(PE/EtOAc＝2/1)确认反应终止。加入H2O(100mL)终止反应，然后过滤反应混合物。用EtOAc(150mL×2)萃取滤液，并且用H2O(200mL)和盐水(150mL)洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝0-25％)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(1.79g，64.90％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.82(br s,1H),8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.51(t,1H),6.70(t,1H),5.37(t,1H),4.65(d,2H)。
制备实施例26：5-(溴甲基)-7-硝基-1H-吲哚
将制备实施例25中获得的(7-硝基-1H-吲哚-5-基)甲醇(1.98g，10.30mmol，1当量)溶解于DCM(20mL)中，然后在0℃下加入PBr3(5.58g，20.61mmol，2当量。将反应混合物在15℃下搅拌3小时，以获得棕色悬浮液。用TLC(PE/EtOAc＝2/1)确认反应终止。加入H2O(5mL)以终止反应。用DCM(25mL)萃取后，用H2O(20mL)和盐水(15mL)洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，并通过硅胶快速柱色谱(PE/EtOAc＝0-15％)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(1.56g，59.36％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.98(br s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.57(s,1H),6.75(s,1H),4.96(s,2H)。
制备实施例27：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-1H-吲哚
在15℃下向2-甲氧基乙醇(46.54g，611.20mmol，100当量)中加入K2CO3(5.58g，20.61mmol，2当量)，随后在相同温度下加入制备实施例26中获得的5-(溴甲基)-7-硝基-1H-吲哚(1.56g，6.12mmol，1当量)的THF溶液(5mL)。将反应混合物在15℃下搅拌3小时，以获得棕色悬浮液。用TLC(PE/EtOAc＝10/1)确认反应终止后，加入H2O(10mL)和EtOAc(30mL)并进行后处理。用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤萃取的有机层，然后用Na2SO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩并通过硅胶快速柱色谱(PE/EtOAc＝0-25％)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(610.6mg，39.9％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.88(br s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.53(m,1H),6.72(m,1H),4.64(s,2H),3.61-3.49(m,4H),3.32(s,3H)。
制备实施例28：3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-1H-吲哚
将制备实施例27中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-1H-吲哚(610mg，2.44mmol，1当量)溶解于DMF(12mL)中，然后在0℃下加入NBS(433.85mg，2.44mmol，2当量)。将反应混合物在15℃下搅拌1小时，以获得黄色溶液。用TLC(PE/EtOAc＝2/1)确认反应终止后，加入H2O(30mL)并过滤反应混合物。向获得的滤饼中加入THF(20mL)，并用Na2SO4干燥有机层并过滤。滤液进行减压浓缩，以获得呈黄色固体的标题化合物(798.2mg，94.02％产率)，然后在没有额外纯化的情况下用于后续反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ12.20(br s,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.73(d,1H),4.69(s,2H),3.63-3.51(m,4H),3.27(s,3H)。
制备实施例29：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-7-硝基-1H-吲哚
2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(3.43g，13.67mmol，50％纯度，15当量)、制备实施例28中获得的3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-1H-吲哚(300mg，911.45mol，1当量)、K2CO3(377.90mg，2.73mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(105.32mg，91.14mol，0.1当量)置于微波管中，然后加入THF(3mL)。密封管在微波反应器(2巴)中于80℃下反应6小时，以获得黑色悬浮液。TLC(PE/EtOAc＝2/1)用于确认反应的终止。将EtOAc(5mL)加入到悬浮液中，然后对悬浮液进行过滤。向滤液中加入EtOAc(5mL)和H2O(3mL)，并用H2O(10mL)和盐水(5mL)洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，然后通过硅胶快速柱色谱(PE/EtOAc＝0-15％)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(94.3mg，39.15％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.59(br s,1H),8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.31(s,1H),4.66(s,2H),3.60-3.49(m,4H),3.26(s,3H),2.31(s,3H)。
制备实施例30：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-胺
在15℃下向制备实施例29中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-7-硝基-1H-吲哚(154mg，582.72μmol，1当量)中加入THF(1.2mL)、H2O(1mL)和EtOH(4mL)，随后加入Fe粉(390.51mg，6.99mmol，12当量)和NH4Cl(623.41mg，11.65mmol，20当量)，加热至80℃并搅拌3小时。用LCMS确认反应终止后，用硅藻土过滤反应混合物。向滤液中加入EtOAc(10mL)和H2O(20mL)，然后萃取。用H2O(20mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩并用硅胶快速柱色谱(PE/EtOAc＝0-60％)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.24(br s,1H),6.99(s,1H),6.67(s,1H),6.30(s,1H),4.40(s,2H),3.49-3.45(m,4H),3.24(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例49：N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例30中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.33(br s,1H),6.98(s,1H),6.68(s,1H),6.20(s,1H),5.15(d,1H),4.44(s,2H),3.85(m,1H),3.49-3.43(m,4H),3.24(s,3H),2.18(s,3H),1.97(m,2H),1.71(m,2H),1.61-1.50(m,4H)。
Mass[M+H]＝303.2(M+1)
实施例50：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例30中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.35(br s,1H),7.00(s,1H),6.70(s,1H),6.27(s,1H),5.08(d,1H),4.45(s,2H),3.89(m,2H),3.65(m,1H),3.49-3.45(m,6H),3.24(s,3H),2.18(s,3H),1.99(m,2H),1.43(m,2H)。
Mass[M+H]＝319.2(M+1)
制备实施例31：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-3-苯基-1H-吲哚
将制备实施例28中获得的3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-1H-吲哚(300mg，911.45μmol，1当量)溶解于二氧六环(3mL)/H2O(0.6mL)中，然后加入K2CO3(377.90mg，2.73mmol，3当量)、PhB(OH)2(222.26mg，1.82mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(6.67mg，9.11μmol，0.01当量)，随后在100℃下搅拌2小时并使用LCMS确认反应终止。向反应混合物中加入H2O(15mL)和EtOAc(20mL)，然后萃取。用H2O(20mL)和盐水(15mL)洗涤获得的有机层，然后用Na2SO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，然后通过硅胶快速柱色谱(PE/EtOAc＝0-20％)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(286.7mg，96.39％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ12.10(br s,1H),8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.80(s,1H),7.69(d,2H),7.48(t,2H),7.33(t,1H),4.70(s,2H),3.62-3.49(m,4H),3.25(s,3H)。
制备实施例32：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺
向制备实施例31中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-7-硝基-3-苯基-1H-吲哚(286.7mg，878.52μmol，1当量)中加入THF(1.5mL)、H2O(1mL)和EtOH(5mL)，随后加入Fe粉(588.73mg，10.54mmol，12当量)和NH4Cl(939.86mg，17.57mmol，20当量)并加热至80℃搅拌3小时。用LCMS确认反应终止后，使用硅藻土执行过滤。向滤液中加入EtOAC(10mL)和H2O(20mL)，然后萃取。用H2O(20mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩并通过硅胶快速柱色谱(PE/EtOAc＝0-60％)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(216.2mg，97.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.90(br s,1H),7.65(d,2H),7.59(s,1H),7.41(t,2H),7.20(t,1H),7.08(s,1H),6.40(s,1H),5.14(br s,2H),4.44(s,2H),3.52-3.45(m,4H),3.24(s,3H)。
实施例51：N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例32中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.37(br s,1H),7.68(br,1H),7.65(d,2H),7.45(t,2H),7.30(s,1H),7.25(t,1H),7.17(s,1H),7.04(s,1H),4.54(s,2H),3.98(m,1H),3.54-3.48(m,4H),3.25(s,3H),1.97(m,2H),1.77(m,2H),1.67-1.59(m,4H)。
Mass[M+H]＝365.4(M+1)
实施例52：5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺
使用实施例1的方法，使制备实施例32中获得的5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.49(br s,1H),7.67(s,1H),7.66(d,2H),7.51(s,1H),7.43(t,2H),7.25(t,1H),6.88(s,1H),4.58(s,2H),3.93(m,2H),3.77(m,1H),3.61-3.48(m,4H),3.41(m,2H),3.27(s,3H),1.97(m,2H),1.77(m,2H)。
Mass[M+H]＝381.3(M+1)
实施例53：5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1-甲基-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺
使制备实施例6中获得的5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1-甲基-2-苯基-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得期望的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.51-7.46(m,4H),7.41(m,1H),7.07(s,1H),6.59(s,1H),6.48(s,1H),4.61(s,2H),4.01(m,2H),3.96(s,3H)3.61-3.54(m,7H),3.39(s,3H),2.14-2.11(m,2H),1.59(m,2H)。
ESI-MS(m/z):394.5[M+H]+
制备实施例33：2-(4-溴苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-7-硝基-1H-吲哚
由通过国际专利公开WO2009-025478的已知方法使用4-溴苯乙炔获得的2-(4-溴苯基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸，使用与制备实施例1、2和3中相同的方法获得期望的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.72(s,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.98(d,2H),7.68(d,2H),7.20(s,1H),4.66(s,2H),3.61(m,2H),3.51(m,2H),3.27(s,3H)。
制备实施例34：2-(4-溴苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-胺
使用与制备实施例4中相同的方法，将制备实施例33中获得的化合物在没有另外纯化的情况下直接用于下一个反应。
实施例54：2-(4-溴苯基)-N-环戊基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例34中获得的2-(4-溴苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.94(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.24(s,1H),5.39(d,J＝6.0Hz,1H),4.44(s,2H),3.93-3.83(m,1H),3.53-3.43(m,4H),3.25(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.66-1.51(m,4H)。
LCMS:96.60％,MS(ESI):m/z 445.1[M+H]+
实施例55：2-(4-溴苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺
使制备实施例34中获得的5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.02(s,1H),7.83-7.77(m,2H),7.74-7.67(m,2H),6.87(d,J＝2Hz,1H),6.82(s,1H),6.36(s,1H),5.38(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.03-3.94(m,2H),3.72-3.64(m,1H),3.58-3.53(m,4H),3.51(m,2H),3.29(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.57-1.45(m,2H)。
LCMS:93.05％,MS(ESI):m/z 461.1[M+H]+
制备实施例35：(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基))-7-硝基-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦
甲基膦酰基甲烷(138.67mg，1.78mmol，1.2当量)溶解于DMF(10mL)中，然后在氮气下向其中依次加入制备实施例33的化合物(600mg，1.48mmol，1当量)、Pd(OAc)2(26.59mg，118.45μmol，0.08当量)、K3PO4(345.71mg，1.63mmol，1.1当量)和Xantphos(85.67mg，148.06微mol，0.1当量)。将反应混合物在微波反应器中在氮气条件下在150℃(1大气压)下搅拌2小时。在通过LCMS确认反应进程后，将反应混合物浓缩，并进行快速柱层析((SiO2，MeOH/DCM＝0-10％)以获得呈棕色油状物的期望的标题化合物(550mg，92.32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.77(s,1H),8.15(m,2H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.87(m,2H),7.30(s,1H),4.67(s,2H),3.62-3.52(m,4H),3.27(s,3H),1.71(s,3H),1.68(s,3H)。
制备实施例36：(4-(7-氨基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦
将制备实施例35中获得的(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基))-7-硝基-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦溶解于THF(10mL)中，然后向其中加入Pd/C(120mg，10％纯度)，并在氢气(15psi)中在室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应物并浓缩，以获得期望的标题化合物(290mg)。它在没有另外纯化的情况下用于下一个反应。
实施例56：(4-(7-(环戊基氨基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦
将制备实施例36中获得的(4-(7-氨基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦与市售的环戊酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.88-7.80(m,2H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.33(s,1H),4.46(s,2H),3.97-3.89(m,1H),3.53-3.51(m,4H),3.25(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.70(s,3H),1.66(s,3H),1.65(m,4H)
LCMS:94.69％,MS(ESI):m/z 441.3[M+H]+
实施例57：(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦
将制备实施例36中获得的(4-(7-氨基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.07(s,1H),7.97-7.91(m,2H),7.89-7.80(m,2H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.35(s,1H),4.45(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.70-3.61(m,1H),3.53-3.48(m,4H),3.48-3.45(m,3H),3.25(s,3H),2.10-2.00(m,2H),1.68(d,J＝13.6Hz,6H),1.55-1.41(m,2H)
LCMS:97.30％,MS(ESI):m/z 457.3[M+H]+
实施例58：4-(4-(7-(环戊基氨基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
将实施例54中获得的2-(4-溴苯基)-N-环戊基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-胺溶解于DMF(3mL)和CuI(3.87mg，20.30μmol，0.1当量)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(51.22mg，608.96μmol，59.49μL，3当量)、K2CO3(84.16mg，608.96μmol，3当量)和二氯钯中；向其中加入三环己基膦(14.98mg，20.30μmol，0.1当量)。将该反应混合物在微波反应器中于120℃搅拌2小时。该反应通过LCMS确认并通过加入水终止反应。通过向其中加入EA，用H2O(20mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩并通过制备TLC(PE/EtOAc＝1/1)和滴定[MTBE/PE＝20/1(2mL)]纯化，以获得呈灰色固体的期望的标题化合物(14.9mg，7.82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.52-7.43(m,2H),6.82(d,J＝2Hz,1H),6.75(s,1H),6.23(s,1H),5.49(s,1H),5.42(d,J＝6.4Hz,1H),4.44(s,2H),3.93-3.83(m,1H),3.54-3.42(m,4H),3.25(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.67-1.53(m,4H),1.48(s,6H)
LCMS:93.75％,MS(ESI):m/z 447.2[M+H]+
实施例59：4-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
用实施例55获得的2-(4-溴苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-N-(四氢2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺(100mg，217.69μmol，1当量)按照与实施例58相同的方法使用，以获得呈绿色固体的期望的标题化合物(31.6mg，14.89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.98(s,1H),7.86-7.73(m,2H),7.54-7.43(m,2H),6.84(d,J＝2Hz,1H),6.77(s,1H),6.31(s,1H),5.49(s,1H),5.37(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(s,2H),3.98-3.90(m,2H),3.69-3.59(m,1H),3.54-3.44(m,6H),3.25(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.49(s,6H),1.46-1.43(m,1H),1.33-1.30(m,1H)。
LCMS:95.04％,MS(ESI):m/z 463.3[M+H]+
实施例60：5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(对甲苯基)-1H-吲哚-7-胺
将实施例55中获得的2-(4-溴苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺(70mg，152.38μmol，1当量)溶解于二氧六环(4mL)和H2O(1mL)中，然后加入甲基硼酸(10.95mg，182.86μmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(11.15mg，15.24μmol，0.1当量)和K2CO3(63.18mg，457.14μmol，3当量)并在氮气下于100℃下搅拌12小时。通过LCMS确认反应完成后，加入EA，并且用硅藻土过滤后浓缩滤液。使浓缩的剩余物经过制备TLC(PE/EA＝1/2)和制备HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：27％-73％，12分钟)以获得呈蓝色固体的期望的标题化合物(12.4mg，19.80％产率，96％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.87(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,2H),6.77-6.68(m,2H),6.28(s,1H),5.34(d,J＝7.6Hz,1H),4.43(s,2H),3.97-3.89(m,2H),3.69-3.56(m,1H),3.51(m,6H),3.24(s,3H),2.36-2.32(m,3H),2.09-2.01(m,2H),1.52-1.40(m,2H)。
LCMS:96.29％,MS(ESI):m/z 395.1[M+H]+
制备实施例37：5-((3-甲氧基丙基)甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
使制备实施例2中获得的5-(溴甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚和市售的3-甲氧基丙-1-醇按照与制备实施例2相同的方法进行反应，以获得期望的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.94(br,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.76(d,2H),7.53(t,2H),7.45(t,1H),6.95(s,1H),4.67(s,2H),3.65(t,2H),3.53(t,2H),3.37(s,3H),1.95(m,2H)。
制备实施例38：5-((3-甲氧基丙基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
用与制备实施例4相同的方法处理制备实施例37中获得的5-((3-甲氧基丙基)甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚，以获得期望的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.25(br,1H),7.70(d,2H),7.46(t,2H),7.36(t,1H),7.14(s,1H),6.80,(s,1H),6.64(s,1H),4.55(s,2H),3.60(t,2H),3.52(t,2H),3.36,(s,3H),1.92(m,2H)。
实施例61：N-环戊基-5-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例38中获得的5-((3-甲氧基丙基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.27(s,1H),7.70(d,2H),7.45(t,2H),7.34(t,1H),7.07(s,1H),6.79(s,1H),6.57(s,1H),4.59(s,2H),3.39(m,1H),3.59(t,2H),3.53(t,2H),3.36(s,3H),2.14(m,2H),1.92(m,2H),1.81(m,2H),1.75 -1.60(m,4H).
ESI-MS(m/z):379.3[M+H]+
实施例62：5-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例38中获得的5-((3-甲氧基丙基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的氧杂环丁烷-3-酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.64(br,1H),7.73(d,2H),7.48(t,2H),7.37(t,1H),7.12(s,1H),6.81(s,1H),3.17(s,1H),5.13(m,2H),4.66(m,1H),4.64(m,2H),4.55(s,2H),4.30(br,1H),3.59(t,2H),3.53(t,2H),3.36(s,3H),1.92(m,2H)。
ESI-MS(m/z):366.2[M+H]+
实施例63：5-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例38中获得的5-((3-甲氧基丙基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.69(br,1H),7.73(d,2H),7.46(t,2H),7.35(t,1H),7.15(s,1H),6.80(s,1H),6.64(s,1H),4.56(s,2H),4.05(d,2H),3.69(m,1H),3.59-3.49(m,6H),3.35(s,3H),2.13(d,2H),1.91(m,2H),1.68(m,2H)。
MS(ESI):m/z 395.3[M+H]+
实施例64：5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺
使用2M氯化氢/二氧六环将实施例29中获得的4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯进行脱保护，以获得期望的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ11.71(br,1H),8.85(br,1H),8.77(br,1H),7.94(d,2H),7.47(t,2H),7.32(t,1H),7.02(br,1H),6.87(s,1H),6.55(br,1H),4.49(s,2H),3.81(m,1H),3.55-3.43(m,6H),3.26(s,3H),3.05(m,2H),2.19(m,2H),1.89(m,2H)。
ESI-MS(m/z):380.3[M+H]+
制备实施例39：5-(3-羟丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
步骤1：7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-甲醛
将制备实施例1中获得的(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲醇(5g，18.6mmol)溶解于DCM(300mL)和丙酮(100mL)中，并向其中引入氯铬酸吡啶鎓(5.63g，26.12mmol)。将混合物加热回流过夜。用TLC确认反应完成后，通过硅胶过滤，然后浓缩，以获得呈黄色固体的7-硝基-2-苯基-1H-吲哚甲醛(5g，产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.34(br,1H),10.15(s,1H),8.68(s,1H),8.51(s,1H),7.79(d,2H),7.57(t,2H),7.49(t,1H),7.12(s,1H)。
Mass[M+H]＝267.07(M+1)
步骤2：5-甲酰基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5g(18.7mmol)在步骤1中获得的7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-甲醛溶解于DCM(250mL)中，并向其中引入TEA(6.54mL，46.95mmol)、(Boc)2O(8.19g，37.56mmol)和DMAP(0.229g，1.878mmol)。混合物在室温下搅拌两天。通过TLC确认反应完成，并且浓缩剩余物通过柱色谱(Hex/EA，10/1)纯化，以获得5-甲酰基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(5.2g，产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.12(s,1H),8.38(d,2H),7.49(m,5H),6.77(s,1H),1.31(s,9H)。
Mass[M+H]＝367.12(M+1)
步骤3：3-(1-(叔丁氧基羰基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)丙酸
在10℃下将甲酸(1.63mL，42.57mmol)、TEA(2.57mL，18.45mmol)、2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.045g，14.19mmol)引入二甲基甲酰胺(20mL)中。加入步骤2中获得的5-甲酰基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(5.2g，14.19mmol)，然后在80℃下搅拌过夜。通过TLC确认反应完成后，在10℃下向反应溶液中加入饱和NH4Cl水溶液并搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液洗涤有机层三次，再次用水洗涤，并用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥后，浓缩过滤的滤液。获得呈橙色油状物的3-(1-(叔丁氧基羰基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)丙酸(6g，产率104％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.51(m,2H),7.46(m,2H),6.61(s,1H),3.84(s,2H),1.30(s,9H)。
Mass[M+H]＝410.15(M+1)
步骤4：5-(3-羟丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将步骤3中获得的3-(1-(叔丁氧基羰基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)丙酸(6g，14.76mmol)溶解于THF(120mL)中并冷却至0℃。加入BH3·SMe2 2M的THF溶液(22.05mL，44.28mmol)，将混合物升温至室温并搅拌5小时。通过TLC确认反应完成，并将混合物冷却至0℃。缓慢滴加1N NaOH水溶液并搅拌1小时。混合物用EA萃取两次，有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，2/1)纯化，以获得呈黄色油状物的5-(3-羟丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(3.2g，产率55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.54(m,2H),7.44(m,3H),6.58(s,1H),3.75(t,2H),2.91(t,2H),1.99(m,2H),1.30(s,9H)。
Mass[M+H]＝397.17(M+1)
制备实施例40：5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
步骤1：5-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将制备实施例39中获得的5-(3-羟丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.756mmol)溶解于DCM(6mL)中，滴加TEA(0.255mL，1.82mmol)，随后冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(0.07mL，0.908mmol)并在室温下搅拌2小时。通过TLC确认反应完成后，混合物用EA萃取两次，用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，1/1)纯化，以获得呈黄色油状物的5-(3-((甲磺酰基)氧基)丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(342mg，产率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,3H),6.59(s,1H),4.29(t,2H),3.06(s,3H),2.96(t,2H),2.20(m,2H),1.30(s,9H)。
步骤2：5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
将步骤1中获得的5-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(342mg，0.72mmol)溶解于2-甲氧基乙-1-醇(6mL)中，并加入碘化钾(12mg，0.075mmol)，然后加热回流过夜。通过TLC确认反应完成，并将混合物冷却至室温。用EA萃取两次，用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(Hex/EA，5/1)纯化以获得呈黄色固体的5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(261mg，产率96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.00(s,1H),7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.74(d,2H),7.50(t,2H),7.41(t,1H),6.88(s,1H),3.59(m,4H),3.51(t,2H),3.42(s,3H),2.88(t,2H),2.00(m,2H)。
步骤3：5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将步骤2中获得的5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(100mg，0.283mmol)溶解于THF(2mL)和EA(2mL)中，并向其中引入钯碳50％/水(30mg，30wt％)。将氢气球插入其中，并将混合物搅拌2小时40分钟。将反应溶液通过硅藻土过滤，然后减压浓缩，并通过硅胶过滤，然后减压浓缩，以获得呈浅棕色固体的标题化合物5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(89mg，产率96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.30(br,1H),7.67(d,2H),7.42(t,2H),7.30(t,1H),6.97(s,1H),6.73(s,1H),6.44(s,1H),3.58(m,4H),3.49(t,2H),3.40(s,3H),2.70(t,2H),1.95(t,2H)。
实施例65：5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例40中获得的5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.47(br,1H),7.72(d,2H),7.46(t,2H),7.32(t,1H),7.03(s,1H),6.76(s,1H),6.51(s,1H),4.06(m,2H),3.61(m,9H),3.43(s,3H),2.76(t,2H),2.13(s,2H),1.99(m,2H),1.69(m,2H)。
Mass[M+H]＝409.42(M+1)
制备实施例41：2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙酸乙酯
步骤1：2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯
将市售的2-(4-硝基苯基)乙酸乙酯(20g，95.6mmol)溶解于300mL 1:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中。加入铁粉(26.7g，478mmol)和NH4Cl(25.6g，478mmol)，并将混合物在60℃搅拌2小时。通过TLC确认反应完成，混合物在室温下通过硅藻土过滤，然后减压浓缩。用EA稀释有机层，用饱和NH4Cl溶液洗涤，用EA萃取，然后用MgSO4干燥，然后减压浓缩过滤的滤液。获得2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(17g，产率99％)。
Mass[M+H]＝180.09(M+1)
步骤2：2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸乙酯
将步骤1中获得的2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(17g，94.87mmol)溶解于DCM(170mL)中，并向其中引入TEA(19.8mL，142.3mmol)，然后在0℃下缓慢滴加乙酸酐(11.6g，113.84mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC确认反应完成后，用DCM稀释反应混合物，依次用饱和K2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤的滤液进行减压浓缩。浓缩剩余物从己烷中重结晶，然后过滤。获得呈粉红色固体的2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸乙酯(20.6g，产率98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.48(d,2H),7.32(br,1H),7.26(d,2H),4.17(q,2H),3.59(s,2H),2.18(s,3H),1.27(t,3H)。
Mass[M+H]＝222.11(M+1)
步骤3：2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙酸乙酯
将步骤2中获得的2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸乙酯(20.6g，93.1mmol)溶解于乙酸酐(309mL)中，并在0℃下缓慢滴加红色发烟硝酸。将混合物升温至室温并搅拌4小时。通过TLC确认反应完成，向其中加入水，过滤所得固体并干燥。获得2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙酸乙酯(24g，92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.31(br,1H),8.76(d,1H),8.17(s,1H),7.60(d,1H),4.20(q,2H),3.67(s,2H),2.31(s,3H),1.29(t,3H)。
Mass[M+H]＝267.09(M+1)
步骤4：2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙酸乙酯
将步骤3中获得的2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙酸乙酯(24g，86mmol)溶解于乙醇(300mL)中，并向其中滴加1N HCl(160mL)。在室温下搅拌过夜后，混合物另外加热回流过夜。通过TLC确认反应完成后，浓缩反应溶液，然后用饱和NaHCO3洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后浓缩过滤的滤液。获得呈橙色固体的2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙酸乙酯(16g，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.05(s,1H),7.35(d,1H),6.82(d,1H),6.06(br,1H),4.19(q,2H),3.56(s,2H),1.29(t,3H)。
Mass[M+H]＝225.08(M+1)
步骤5：2-(4-氨基-3-碘-5-硝基苯基)乙酸乙酯
将步骤4中获得的2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙酸乙酯(16g，71.27mmol)溶解于乙醇(480mL)中，向其中加入硝酸银(14.5g，85.52mmol)和碘(21.7g，85.52mmol)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC确认反应完成后，浓缩反应溶液，然后用EA稀释。用饱和硫代硫酸钠洗涤有机层三次，用MgSO4干燥，然后浓缩过滤的滤液。浓缩剩余物通过柱色谱(己烷/EA，5/1)纯化以获得2-(4-氨基-3-碘-5-硝基苯基)乙酸乙酯(17g，产率68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.11(s,1H),7.91(s,1H),6.65(br,1H),4.20(q,2H),3.53(s,2H),1.30(t,3H)。
Mass[M+H]＝350.98(M+1)
步骤6：2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙酸乙酯
将步骤5中获得的2-(4-氨基-3-碘-5-硝基苯基)乙酸乙酯(5.67g，16.2mmol)溶解于无水二氧六环(100mL)中，并依次引入TEA(6.77mL，48.6mmol)、苯乙炔(2.14mL，19.44mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(114mg，0.162mmol)，以及碘化铜(30.85mg，0.162mmol)。将混合物在60℃下反应18小时，向反应溶液中加入1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(18.3mL，129.6mmol)，并在110℃下反应48小时。混合物在室温下通过硅藻土过滤，滤液在减压下蒸馏。向浓缩剩余物中加入EA，用水洗涤。水层用EA再萃取，合并的有机层用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，并且浓缩剩余物通过硅胶柱色谱纯化，以获得呈橙色固体的2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙酸乙酯(3.3g，产率63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.08(br,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,2H),7.52(t,2H),7.42(t,1H),6.93(s,1H),4.22(q,2H),3.80(2,1H),1.30(t,3H)。
制备实施例42：5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
步骤1：2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙-1-醇
将制备实施例41的步骤6中获得的2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙酸乙酯(420mg，1.295mmol)溶解于THF(20mL)中并冷却至5℃。滴加2M LiAlH4/THF(1.3mL，2.59mmol)，并在相同温度下反应1小时。在相同温度下，滴加酒石酸钠钾水溶液(5mL)以终止反应，并升温至室温。加入水和乙酸乙酯以分离各层，水层用EA再萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩并干燥以获得呈橙色固体的2-(7-硝基-2-乙基-1H-吲哚-5-基)乙-1-醇(255mg，产率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.05(br,1H),8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.77(d,2H),7.53(t,2H),7.45(t,1H),6.92(s,1H),4.00(t,2H),3.07(s,3H),1.13(t,1H)。
步骤2：2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙基甲磺酸酯
将步骤1中获得的2-(7-硝基-2-乙基-1H-吲哚-5-基)乙-1-醇(366mg，1.295mmol)溶解于DCM中，滴加TEA(546μL，3.89mmol)，然后冷却至5℃，向其中加入甲磺酰氯(150μL，1.94mmol)，并在室温下反应30分钟。将反应溶液减压浓缩并通过二氧化硅柱色谱纯化以获得呈黄色固体的2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲磺酸乙酯(291mg，产率89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.06(br,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.75(d,2H),7.52(t,2H),7.45(t,1H),6.91(s,1H),4.50(t,2H),3.25(t,2H),2.95(s,3H)。
步骤3：5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚
将步骤2中获得的2-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙基甲磺酸酯(290mg，0.805mmol)引入乙二醇(20mL)中，并向其中加入19mg(0.1165mmol)碘化钾。混合物通过加热至回流反应40小时，然后冷却至室温，并向其中加入EA和水。纯化各层，水层用EA再萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，以获得呈橙色固体的5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(120mg，产率44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ10.04(br,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.77(d,2H),7.53(t,2H),7.45(t,1H),6.91(s,1H),3.81(t,2H),3.65(t,2H),3.59(t,2H),3.42(s,3H),3.10(t,2H)。
步骤4：5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将步骤3中获得的5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(120mg，0.352mmol)溶解于EA和甲醇(1:1)溶液中，并向其中加入钯碳(10％)/水50％(50mg)。混合物在氢气球下反应4小时，通过硅藻土过滤，并用EA洗涤。滤液进行减压浓缩并干燥以获得呈棕色固体的5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(108mg，产率99％)。
Mass[M+H]＝311.1(M+1)
实施例66：N-环戊基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例42中获得的5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的环戊酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.27(br,1H),7.69(d,2H),7.42(t,2H),7.31(t,1H),6.96(s,1H),6.73(s,1H),6.45(s,1H),3.98(m,1H),3.72(t,2H),3.63(t,2H),3.58(t,2H),3.40(s,3H),2.98(t,2H),2.11(m,2H),1.78(m,2H),1.66(m,4H)。
Mass[M+H]＝379.2(M+1)
实施例67：5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺
将制备实施例42中获得的5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺与市售的四氢-4H-吡喃-4-酮(1当量)按照与实施例1相同的方法进行反应，以获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.62(br,1H),7.71(d,2H),7.43(t,2H),7.33(t,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.51(s,1H),4.04(m,2H),3.71(t,2H),3.63(t,2H),3.57(t,2H),3.46(m,1H),3.40(s,3H),2.96(t,2H),2.13(m,2H),1.67(m,2H)。
Mass[M+H]＝395.2(M+1)
实施例68：5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-7-(哌啶-1-基)-1H-吲哚
将制备实施例4中获得的5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺(50mg，0.1687mmol)溶解于DMF中，并向其中引入K2CO3(28mg，0.202mmol)。向其中加入1,5-二溴戊烷(27.6μL，0.202mmol)，混合物在80℃下反应18小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入EA和水，并纯化各层。有机层用MgSO4干燥并过滤。滤液进行减压浓缩，并且通过二氧化硅柱色谱纯化以获得5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-7-(哌啶-1-基)-1H-吲哚(30mg，产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.37(br,1H),7.70(d,2H),7.48(t,2H),7.37(t,1H),7.31(s,1H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),4.66(s,2H),3.66-3.60(m,4H),3.42(s,3H),3.13(br s,4H),1.85(br s,4H),1.66(br s,2H)。
ESI-MS(m/z):365.2[M+H]+
实施例69-1和69-2：4-((5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基)环己烷-1-醇
使用制备实施例4中获得的5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺和4-羟基环己烷-1-酮，按照与实施例2中相同的方法，通过硅胶柱色谱将标题化合物分别纯化成两种异构体。
异构体1：实施例69-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.99(br,1H),7.81(d,2H),7.48(t,2H),7.31(t,1H),6.78(s,1H),6.74(s,1H),6.24(s,1H),5.31(d,1H),4.47(d,1H),4.44(s,2H),3.78(m,1H),3.51(m,2H),3.48(m,2H),3.26(s,3H),1.76(m,6H),1.63(m,2H)。
异构体2：实施例69-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.91(br,1H),7.80(d,2H),7.47(t,2H),7.31(t,1H),6.77(s,1H),6.74(s,1H),6.24(s,1H),5.26(d,1H),4.60(d,1H),4.45(s,2H),3.51(m,2H),3.48(m,2H),3.37(m,1H),3.27(s,3H),2.14(m,2H),1.93(m,2H),1.34(m,4H)。
实施例70-1和70-2：4-((5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基)-1-甲基环己烷-1-醇
使用制备实施例4中获得的5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺和4-羟基-4-甲基环己烷-1-酮，按照与实施例2中相同的方法，通过硅胶柱色谱分别将标题化合物纯化成两种异构体。
异构体1：实施例70-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.93(br,1H),7.81(d,2H),7.47(t,2H),7.31(t,1H),6.77(s,1H),6.73(s,1H),6.24(s,1H),5.31(d,1H),4.43(s,2H),4.12(s,1H),3.51(m,2H),3.48(m,2H),3.33(m,1H),3.26(s,3H),1.85(m,2H),1.65(m,4H),1.49(m,2H),1.16(s,3H)。
异构体2：实施例70-2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ10.94(br,1H),7.81(d,2H),7.48(t,2H),7.31(t,1H),6.77(s,1H),6.74(s,1H),6.24(s,1H),5.27(d,1H),4.44(s,2H),4.30(s,1H),3.52-3.42(m,5H),3.26(s,3H),2.03(m,2H),1.65(m,2H),1.52-1.42(m,4H),1.20(s,3H)。
实验实施例1：测量对心脏细胞(H9C2，小白鼠心肌细胞)的保护作用
为了鉴定对心脏细胞的保护作用，将H9C2细胞以1.5×104分到96孔板中，并培养24小时。各个孔用稀释至最终浓度为30、10、3、1、0.3、0.1、0.03和0.01μM的实施例3×系列的化合物处理，然后孵育15至20分钟。用最终浓度为400μM的t-BHP处理后，进行2小时的孵育。为了确认每个化合物的保护作用，使用细胞毒性LDH检测试剂盒[Dojindo；CK12]测量LDH的细胞外分泌程度。在用t-BHP处理细胞2小时后，收集放置细胞的每种上清液100μL，并移至新的96孔板。加入100μL/孔的试剂盒中包括的检测缓冲液(与样品的量相同)，然后用箔片包裹并在室温下反应30分钟。观察样品颜色的变化，加入50μL/孔的终止液，然后用iD3分光仪在490nm处测量吸光度，计算EC50值。实施例的化合物的EC50优选不超过1.0μM，更优选不超过0.3μM。
表1示出了实施例的化合物抵御坏死诱导物质t-BHP的保护作用。
表1：心脏细胞中抵御t-BHP的细胞保护作用
实验实施例2：对用t-BHP处理的心脏细胞(H9C2，小白鼠心肌细胞)中的细胞内钙水平的维持作用
为了检测对心脏细胞中的钙水平的维持作用，将H9C2细胞以1.5×104细胞/孔的密度分到96孔板中，并培养24小时。为了测量细胞内钙水平，使用FLIPR钙6检测试剂盒(Molecμlar devices；#R8190)。按照制造商提供的实验方法，用丙磺舒和钙敏感性染料处理细胞1.75小时，然后用实施例2的化合物处理细胞0.25小时(化合物的最终浓度为0.02或0.01μM)。并且用t-BHP处理细胞至150μM的最终浓度，然后每30秒实时测量细胞内钙水平。
图1是关于在t-BHP处理中实施例2的化合物对钙水平的调节作用的图。竖直轴线上的ΔF/F(最大值-最小值)值是用t-BHP(150μM)处理后的钙敏感性染料的最大和最小荧光强度值之间的差值，并且该值随着细胞内钙水平的增加而增加。水平轴线表示实施例2的化合物的浓度，并且载体(V.C.)表示用DMSO处理的对照组(与稀释化合物的DMSO体积相同)。t-BHP增加了V.C组的细胞内钙水平，而实施例2的化合物(0.01μM)和t-BHP的组合显著降低了细胞内钙水平。此外，在实施例2的化合物的0.02μM处理中，细胞内钙水平表现为在正常范围内。因此，确认了用实施例2的化合物进行处理有效地减少了由于t-BHP处理引起的细胞内钙水平的异常增加。
实验实施例3：对成纤维细胞(NIH/3T3，小鼠胚胎成纤维细胞)的细胞死亡防护作用
为了确定对成纤维细胞的保护作用，将NIH/3T3细胞以8×103分到96孔板中，培养18至24小时。将实施例的化合物稀释至0.1和1μM的最终浓度，在每个孔中进行处理，并孵育15至20分钟。Erastin、谷氨酸盐和RSL3分别处理至最终浓度为3μM、30mM和3μM，并培养24小时。为了确定每个化合物的保护作用，使用细胞毒性LDH检测试剂盒[Dojindo；CK12]测量LDH细胞外分泌程度。简而言之，当用Erastin、谷氨酸盐和RSL3处理细胞24小时完成时，取70μL含有细胞的上清液并转移到新的96孔板中。以70μL/孔的量(与样品相同的量)向其中加入试剂盒中包括的检测缓冲液，然后用箔片包裹该板，并在室温下进行反应15分钟。在观察到样品颜色变化后，以35μL/孔的量向其中加入终止溶液，然后通过使用iD3分光光度计在490nm的波长下测量吸光度值来计算％抑制值。表2示出了针对铁死亡诱导物质Erastin、谷氨酸盐和RSL3的根据实施例的化合物的相应浓度的细胞死亡减少率。
表2：成纤维细胞(NIH/3T3)中抵御Erastin、谷氨酸盐和RSL3的细胞死亡防护作用[表2]
/>
实验实施例4：对肾上腺细胞(PC-12，小白鼠肾上腺细胞)的细胞死亡防护作用
为了确定对肾上腺细胞的保护作用，将PC-12细胞以1×104分到96孔板中，培养18至24小时。将实施例的化合物稀释至最终浓度，在Erastin中为0.1和1.0μM，在谷氨酸盐中为0.01和0.1μM，在RSL3中为0.3和3.0μM，在每个孔中进行理，并孵育15至20分钟。Erastin、谷氨酸盐和RSL3进行处理，最终浓度分别为1μM、10mM和0.3μM，并培养24小时。为了确定每个化合物的保护作用，使用细胞毒性LDH检测试剂盒[Dojindo；CK12]测量LDH细胞外分泌程度。简而言之，当用Erastin、谷氨酸盐和RSL3处理细胞24小时完成时，取70μL含有细胞的上清液并转移到新的96孔板中。以70μL/孔的量(与样品相同的量)向其中加入试剂盒中包括的检测缓冲液，然后用箔片包裹该板，并在室温下进行反应15分钟。在观察到样品颜色变化后，以35μL/孔的量向其中加入终止溶液，然后通过使用iD3分光光度计在490nm的波长下测量吸光度值来计算％抑制值。表3示出了针对铁死亡诱导物质Erastin、谷氨酸盐和RSL3的根据实施例的化合物的相应浓度的细胞死亡减少率。
表3：肾上腺细胞(PC-12)中抵御Erastin、谷氨酸盐和RSL3的细胞死亡防护作用
[表3]
实验实施例5：对心肌细胞(H9C2，小白鼠心肌细胞)的细胞死亡防护作用
为了确定对心脏细胞的保护作用，将H9C2细胞以1×104分到96孔板中，培养18至24小时。将实施例的化合物稀释至0.1和1μM的最终浓度，在每个孔中进行处理，并孵育15至20分钟。Erastin、谷氨酸盐和RSL3进行处理，最终浓度分别为1μM、25mM和0.5μM，并培养24小时。为了确定每个化合物的保护作用，使用细胞毒性LDH检测试剂盒[Dojindo；CK12]测量LDH细胞外分泌程度。简而言之，当用Erastin、谷氨酸盐和RSL3处理细胞24小时完成时，取70μL含有细胞的上清液并转移到新的96孔板中。以70μL/孔的量(与样品相同的量)向其中加入试剂盒中包括的检测缓冲液，然后用箔片包裹该板，并在室温下进行反应15分钟。在观察到样品颜色变化后，以35μL/孔的量向其中加入终止溶液，然后通过使用iD3分光光度计在490nm的波长下测量吸光度值来计算％抑制值。表4示出了针对铁死亡诱导物质Erastin、谷氨酸盐和RSL3的根据实施例的化合物的相应浓度的细胞死亡减少率。
表4：心肌细胞(H9C2)中抵御Erastin、谷氨酸盐和RSL3的细胞死亡防护作用[表4]
实验实施例6：对肾成纤维细胞(NRK-49F，小白鼠肾成纤维细胞)的细胞死亡防护作用
为了确定对肾成纤维细胞的保护作用，将NRK-49F细胞以1×104分到96孔板中，并培养18至24小时。将实施例的化合物稀释至0.1和1μM的最终浓度，在每个孔中进行处理，并孵育15至20分钟。Erastin、谷氨酸盐和RSL3进行处理，最终浓度分别为3μM、75mM和3μM，并培养24小时。为了确定每个化合物的保护作用，使用细胞毒性LDH测定试剂盒[Dojindo；CK12]测量LDH细胞外分泌程度。简而言之，当用Erastin、谷氨酸盐和RSL3处理细胞24小时完成时，取70μl含有细胞的上清液并转移到新的96孔板中。以70μL/孔的量(与样品的量相同)向其中加入试剂盒中包括的测定缓冲液，然后用箔片包裹该板，并在室温下进行反应15分钟。在观察到样品颜色变化后，以35μL/孔的量向其中加入终止溶液，然后通过使用iD3分光光度计在490nm的波长下测量吸光度值来计算％抑制值。表5示出了针对铁死亡诱导物质Erastin、谷氨酸盐和RSL3的根据实施例的化合物的相应浓度的细胞死亡减少率。
表5：肾成纤维细胞(NRK-49F)中抵御Erastin、谷氨酸盐和RSL3的细胞死亡防护作用
[表5]
实验实施例7：对视网膜上皮细胞(ARPE-19，人视网膜上皮细胞)的细胞死亡防护作用
为了确定对视网膜上皮细胞的保护作用，将ARPE-19细胞以1×104分到96孔板中，并培养18至24小时。将实施例的化合物稀释至0.03和0.3μM的最终浓度，在每个孔中进行处理，并孵育20分钟。Erastin和RSL3进行处理，最终浓度分别为10μM和0.3μM，并培养24小时。为了确定每个化合物的保护作用，使用细胞毒性LDH检测试剂盒[Dojindo；CK12]测量LDH细胞外分泌。简而言之，当用Erastin和RSL3处理细胞24小时完成时，取70μL含有细胞的上清液并转移到新的96孔板中。以70μL/孔的量(与样品的量相同)向其中加入试剂盒中包括的检测缓冲液，然后用箔片包裹该板，并在室温下进行反应15分钟。在观察到样品颜色变化后，以35μL/孔的量向其中加入终止溶液，然后通过使用iD3分光光度计在490nm的波长下测量吸光度值来计算％抑制值。表6示出了针对铁死亡诱导物质Erastin和RSL3的根据实施例的化合物的相应浓度的细胞死亡减少率。
表6：视网膜上皮细胞(ARPE-19)中抵御Erastin和RSL3的细胞死亡防护作用[表6]
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实验实施例8：对肺上皮细胞(MLE-12，大鼠肺上皮细胞)的细胞死亡防护作用
为了确定对肺上皮细胞的保护作用，将MLE-12细胞以5×103分到96孔板中，并培养18至24小时。将实施例的化合物稀释至0.1和1.0μM的最终浓度，在每个孔中进行处理，并孵育20分钟。RSL3进行处理，最终浓度分别为1.0μM，并培养24小时。为了确定每个化合物的保护作用，使用细胞毒性LDH检测试剂盒[Dojindo；CK12]测量LDH细胞外分泌。简而言之，当用RSL3处理细胞24小时完成时，取70μL含有细胞的上清液并转移到新的96孔板中。以70μL/孔的量(与样品的量相同)向其中加入试剂盒中包括的检测缓冲液，然后用箔片包裹该板，并在室温下进行反应15分钟。在观察到样品颜色变化后，以35μL/孔的量向其中加入终止溶液，然后通过使用iD3分光光度计在490nm的波长下测量吸光度值来计算％抑制值。表7示出了针对铁死亡诱导物质RSL3的根据实施例的化合物的相应浓度的细胞死亡减少率。
表7：肺上皮细胞(MLE-12)中抵御RSL3的细胞死亡防护作用
[表7]
实验实施例9：实施例和实验实施例的化合物的药效动力学比较
测量实施例2的化合物(N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7- 胺)的药效动力学
药效动力学参数可表示为血浆中的最大浓度(Cmax)、达到血浆中最大浓度所用的时间(Tmax)、血浆浓度-时间曲线下的面积(AUClast和AUCinf)和半衰期(t1/2)等。
将实施例2的化合物以10mg/kg的剂量口服施用于ICR小鼠，并在0.5、1、2、4、8和24小时使用HPLC-MS/MS光谱法测量小鼠血浆中的药物浓度。在2或24小时时取出小鼠的脑，使用HPLC-MS/MS光谱法测量脑中的药物浓度。血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)测得为5420ng/mL，施用后2小时血浆中的药物浓度为398ng/mL，脑的药物浓度测得为683ng/mL。脑-血浆药物浓度比为1.71，在脑中表现出非常高的暴露。此外，对于实施例2，在施用后24小时，测得血浆中的药物浓度为5.6ng/mL，脑中的药物浓度为11.4ng/mL。脑-血浆药物浓度比为2.04，脑中的药物暴露量仍然很高。
测量对比例化合物[7-环戊氨基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基]甲醇{[7-环戊氨基]-2- 苯基-1H-吲哚-5-基]甲醇}的药效动力学
根据韩国注册专利KR 10-1511771，合成并使用对比例化合物[7-环戊基氨基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基]甲醇。
将对比例化合物以10mg/kg的剂量口服施用于ICR小鼠，并在0.5、1、2、4、8和24小时使用HPLC-MS/MS光谱法测量小鼠血浆中的药物浓度。在2或24小时时取出小鼠大脑，使用HPLC-MS/MS光谱法测量大脑中的药物浓度。
对于对比例化合物，测得血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)为5458ng/mL，并且施用后2小时，血浆中药物浓度为1122ng/mL，并且脑的药物浓度为95ng/mL。脑-血浆药物浓度比为0.08，此外，在施用后24小时，在血浆和脑中没有检测到药物浓度。
口服实施例2的化合物和对比例化合物后，血浆和脑中的平均药物浓度相对于时间的值如表8所示，这些值的图示于图2和图3中。
表8：实施例2和对比例的化合物的脑/血浆浓度比
[表8]
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NT：未测试，NA：不可得
实施例2的化合物和对比例的化合物的药效动力学结果的分析
实施例2和对比例的化合物的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUClast)测量为5396ng/mL对5359ng/mL。表现出了类似的血浆暴露。
然而，在对比例的情况下，在施用后2小时，测得血浆中的药物浓度为1122ng/mL，脑中的药物浓度为95ng/mL，表示脑-血浆药物浓度比为0.08。对于实施例2的化合物，在施用后2小时，血浆中的药物浓度为398ng/mL，测得的脑药物浓度为683ng/mL。脑-血浆药物浓度比为1.71，表现为在大脑中的暴露量非常高。此外，对于对比例，在施用后24小时，在血浆和脑中没有测得药物浓度，而对于实施例2，在血浆中测得的药物浓度为5.6ng/mL，在脑中测得的药物浓度为11.4ng/mL，给出了2.04的脑-血浆药物浓度比。脑内药物暴露仍然高于对比例。
因此可知，本发明具有保持相当水平的血浆暴露同时具有良好的脑暴露的化合物的特性。

Claims (19)

1.下式1的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中，
R1是氢或C1-8烷基，
R2和R3各自独立地是氢、具有5至10个原子的芳基、具有5至10个原子的杂芳基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，并且当R2和R3是芳基或杂芳基时，R2和R3各自独立地是未取代的或被卤素、C1-8烷基、-P(＝O)(C1-8烷基)2和C1-8炔基-OH中的一个或多个取代基取代，
R4是-C1-8亚烷基-O-C1-8亚烷基-O-R7，其中
R7是C1-8烷基或-C1-8亚烷基-O-C1-8烷基，
R5和R6各自独立地是氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、-(CH2)m-C3-10环烷基、-(CH2)m-C3-10杂环烷基、具有5至10个原子的芳基、苄基、具有5至10个原子的杂芳基或具有5至10个原子的-(CH2)m-杂芳基，或者与它们所键合的N原子连接在一起，以形成C3-10杂环烷基、具有5至10个原子的杂芳基、或C1-8烷基亚胺，其中m是1至4的整数，
R5和R6是未取代的或被选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)O-C1-8烷基、具有5至10个原子的-C(＝O)NH-芳基和-S(＝O)2-C1-8烷基的一个或多个取代基R8取代，以及
R8是未取代的或被选自卤素和C1-8卤代烷基的一个或多个取代基R9取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
式1的所述化合物由下式2表示：
[式2]
其中，R1至R3和R5至R7各自如权利要求1中所定义，并且n和o各自独立地是1至4的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1是氢或C1-6烷基，
R2和R3各自独立地是氢、具有5至8个原子的芳基、含有N、O和S中的一个或多个杂原子的具有5至8个原子的杂芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，并且当R2和R3是芳基或杂芳基时，R2和R3各自独立地是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-P(＝O)(C1-6烷基)2和C1-6炔基-OH中的一个或多个取代基取代，
R4是C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-O-R7，其中
R7是C1-6烷基或C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，
R5和R6各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、-(CH2)m-C3-7环烷基、-(CH2)m-C3-7杂环烷基、具有5至8个原子的芳基、苄基、含有N、O和S中的一个或多个杂原子的具有5至8个原子的杂芳基、或具有5至8个原子的-(CH2)m-杂芳基，或者与它们所键合的N原子连接在一起，以形成含有N、O和S中的一个或多个杂原子的C3-7杂环烷基、含有N、O和S中的一个或多个杂原子的具有5至10个原子的杂芳基、或C1-6烷基亚胺，其中m是1至4的整数，
R5和R6是未取代的或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、具有5至8个原子的-C(＝O)NH-芳基和-S(＝O)2-C1-6烷基的一个或多个取代基R8取代，以及
R8是未取代的或被选自卤素和C1-6卤代烷基的一个或多个取代基R9取代。
4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2和R3各自独立地是氢、具有5至8个原子的芳基或C1-6烷基，并且
当R2和R3是芳基时，R2和R3各自独立地是未取代的或被卤素、C1-6烷基、-P(＝O)(C1-6烷基)2和C1-6炔基-OH中的一个或多个取代基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
当R2和R3的任何一个是氢时，另一个是具有5至10个原子的芳基、具有5至10个原子的杂芳基、C1-8烷基或C1-8烷氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
R5和R6同时是C3-7环烷基；或者
R5和R6中的任何一个是氢，并且另一个是C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-(CH2)m-C3-10环烷基、-(CH2)m-C3-10杂环烷基、具有5至10个原子的芳基、苄基、具有5至10个原子的杂芳基或具有5至10个原子的-(CH2)m-杂芳基，并且m是1至4的整数，其中所述杂环烷基和杂芳基含有N、O和S中的一个或多个杂原子。
7.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
R5和R6与它们所键合的N原子连接在一起，以形成C3-7杂环烷基或C2-5烷基亚胺，以及
C2-5烷基亚胺被C1-8卤代烷基取代。
8.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，
当R5和R6中的一个或多个是C1-8烷基时，所述取代基R8是C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基；
当R5和R6中的一个或多个是含有N的杂原子的C3-10杂环烷基时，所述取代基R8选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、具有5至8个原子的-C(＝O)NH-芳基和-S(＝O)2-C1-6烷基；或者
当R5和R6中的一个或多个是含有S的杂原子的C3-10杂环烷基时，所述取代基R8是氧代基(＝O)。
9.根据权利要求1的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中，式1的所述化合物是选自以下化合物组中的任何一个：
<1>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<2>N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<3>N,N-二环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<4>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-1H-吲哚-7-胺；<5>4-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]吗啉；<6>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢呋喃-3-基-1H-吲哚-7-胺；<7>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<8>N-环丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<9>N,N-二环丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<10>N-环丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-吲哚-7-胺；<11>N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<12>N-(环戊基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<13>N-环己基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<14>N-(4,4-二氟环己基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<15>N-异丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<16>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-丙基-1H-吲哚-7-胺；<17>N-丁基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<18>N-(2-乙基丁基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<19>N-异戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<20>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-仲丁基-1H-吲哚-7-胺；<21>N-(环丙基甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<22>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-甲基丁基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<23>N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<24>(E,Z)-1,1,1-三氟-N-[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]丙烷-2-亚胺；<25>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(2,2,2,-三氟-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-胺；<26>N-(1,2-二甲基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<27>N-异丙基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<28>N-苄基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<29>4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；<30>1-[4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶基]-1-乙酮；<31>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<32>N-(1,1-二氧代噻烷-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<33>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-氧代噻烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<34>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<35>5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<36>N-环戊基-5-(2-乙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<37>N-环戊基-5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<38>5-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<39>N-环戊基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<40>5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-2-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<41>N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-甲酰胺；<42>N-(3,5-二氯苯基)-4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-甲酰胺；<43>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-7-胺；<44>4-[[5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；<45>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-苯基-N-4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-7-胺；<46>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<47>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(3-甲氧基丙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<48>2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<49>N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-胺；<50>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-甲基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<51>N-环戊基-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺；<52>5-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-苯基-N-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-7-胺；<53>5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1-甲基-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<54>2-(4-溴苯基)-N-环戊基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-7-胺；<55>2-(4-溴苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<56>(4-(7-(环戊基氨基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦；<57>(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基-1H-吲哚-2-基)苯基)二甲基氧化膦；<58>4-(4-(7-(环戊基氨基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；<59>4-(4-(5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-2-基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；<60>5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(对甲苯基)-1H-吲哚-7-胺；<61>N-环戊基-5-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<62>5-((3-甲氧基丙氧基)甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<63>5-((3-甲氧基丙氧基)甲基-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<64>5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<65>5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<66>N-环戊基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；<67>5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-胺；<68>5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-7-(哌啶-1-基)-1H吲哚；<69>4-((5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基)环己烷-1-醇；以及<70>4-((5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基)-1-甲基环己烷-1-醇。
10.一种用于制备式1的化合物的方法，包括以下步骤：
使式3的化合物与HO-C1-8亚烷基-O-R7反应以制备式4的化合物；
还原式4的所述化合物；以及
由所还原的式4的化合物制备式1的所述化合物：
[式3]
[式4]
[式1]
其中，R10是-C1-8亚烷基-LG，其中LG是离去基团，并且R1至R7各自如权利要求1中所定义。
11.一种用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的药物组合物，包含：作为活性成分的根据权利要求1所述的化学式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
12.一种用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的药物组合物，所述组合物包含：作为活性成分的根据权利要求1所述的化学式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，所述疾病选自下组：
急性或慢性肝病，痴呆，帕金森病，亨廷顿病，缺血性疾病，糖尿病，胰腺炎，细菌性或病毒性败血症，坏死性支气管炎，囊性纤维化，类风湿性关节炎，退行性关节炎，肾病，细菌感染，病毒感染，多发性硬化，白血病，淋巴瘤，新生儿呼吸窘迫综合征，窒息，结核病，子宫内膜异位症，血管衰弱，银屑病，冻疮，类固醇治疗并发症，坏疽，压疮，血红蛋白尿，烧伤，高热，克罗恩病，乳糜泻，隔室综合征，脊髓损伤，肾小球肾炎，肾缺血-再灌注损伤，肌营养不良，支原体病，炭疽，安德森氏病，先天性线粒体病，苯丙酮尿症，胎盘梗塞，梅毒，骨坏死；酒精中毒，暴露于可卡因、抗生素、抗癌剂、NSAID、环孢菌素、化学毒素、毒气、农用化学品、重金属或因暴露于放射物/UV而导致的损伤及其相关联坏死，急性/慢性肾病，创伤性脑损伤，肌萎缩性侧索硬化，坏死性结肠炎，病毒感染，皮肤病，包括银屑病和过敏性皮炎，以及器官保存/器官移植，慢性炎性肺病，包括急性肺损伤综合征/急性肺病，肺炎，结核病，哮喘，肺动脉高压、慢性阻塞性肺病，特发性肺纤维化和囊性纤维化，脱髓鞘疾病，包括脱髓鞘和肌萎缩性侧索硬化(ALS))，高血压，包括肺动脉高压，中风，朊病毒病，癫痫，共济失调，偏头痛，认知能力下降，惊厥，震颤，精神障碍，胰岛素抵抗，高脂血症，动脉粥样硬化，炎性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，癌症和癌症转移，视力障碍相关联疾病，包括黄斑变性，色素性视网膜炎，视神经病变，白内障，青光眼，贫血，胆汁淤积，甲状旁腺机能减退，全血细胞减少，胰腺疾病，乳酸性酸中毒，乳酸血症，听力损失，身材矮小症，肠梗阻，心脏传导缺陷，心肌病，心肌梗塞，心肌缺血再灌注损伤，心力衰竭，子宫内膜异位症，不孕症，早绝经，肌萎缩，包括肢带/贝克型肌营养不良症(GGMD/BMD)和杜兴肌营养不良症(DMD)，衰老和衰老相关疾病，以及粘膜炎。
13.根据权利要求11所述的用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的药物组合物，其中，所述疾病是神经退行性疾病、肝病、肾病、中风、心肌梗塞、眼病或肺病。
14.根据权利要求13所述的用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的药物组合物，其中，所述神经退行性疾病是选自阿尔茨海默病病、帕金森病、癫痫、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、弗里德赖希共济失调、多发性硬化、CMT(Charcot-Marie Tooth)病、路易体痴呆和创伤性脑损伤的一种或多种。
15.一种用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的方法，包括以药学上有效的量向有此需要的对象施用根据权利要求1所述的式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的步骤。
16.根据权利要求15所述的用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的方法，其中，所述疾病涉及脂质过氧化。
17.一种用于抑制铁死亡的方法，包括以药学上有效的量向有此需要的对象施用根据权利要求1所述的式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.一种用于减少细胞中活性氧簇(ROS)的方法，包括使所述细胞与根据权利要求1所述的式1的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐接触的步骤。
19.根据权利要求1所述的式1的化合物、其异构体、其溶剂化物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细胞坏死或铁死亡相关疾病的用途。
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