CN114080386A - 制备吲哚或吲唑化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备制药用吲哚或吲唑化合物的新方法。该方法确保了安全性，通过简化工艺提高了得率，并且可以解决使用铁(Fe)催化剂的常规方法的问题。
Description
技术领域
与相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月19日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请号10-2019-0073020的利益，其公开内容整体通过参考并入本文。
技术领域
本发明涉及制药用吲哚或吲唑化合物的一种新制备方法。
背景技术
由细胞坏死导致的典型疾病包括缺血(例如心肌梗塞、中风、肾梗塞)、神经变性和炎性疾病。细胞坏死是在病态情况下不受控制的意外的细胞死亡，并且正在进行关于发现和开发坏死抑制物质的研究，以便治疗缺血、神经变性和炎性疾病，并阐明细胞坏死的生物学和病理学原因。
从医学观点来看，吲哚衍生物具有用于抑制细胞坏死的非常有用的结构，关于这些结构的许多研究结果已被报道。代表性的实例包括例如报道了所述化合物具有葡萄糖激酶活性的PCT国际公开号WO2006/112549，报道了所述化合物可用作抗肿瘤剂和心血管系统产生的抑制剂的PCT国际公开号WO95/007276，以及报道了所述化合物可用作抗生素的PCT国际公开号WO2004/018428。此外，PCT国际公开号WO2009/025478报道了一种新的吲哚或吲唑衍生物结构，其可用于细胞坏死和坏死相关疾病的预防或治疗和改善作用。
其中，本发明涉及一种制备吲哚或吲唑化合物的新方法，所述化合物对细胞坏死和坏死相关疾病表现出预防或治疗和改善作用。
常规情况下，在吲哚或吲唑化合物的合成工艺中使用硼烷二甲基硫醚(BH3SMe2)，但硼烷二甲基硫醚(BH3SMe2)是有毒物质，从而引起安全性问题，并且由于所述工艺在通过非常大量步骤的复杂程序中进行，因此引起得率不良的问题。
此外，常规情况下，使用利用铁(Fe)催化剂将含有硝基的吲哚或吲唑化合物还原成含有胺基的吲哚或吲唑化合物的制备方法。然而，在这种情况下，存在的限制在于由于铁(Fe)的不同粒度造成的可重复性变差，在反应期间搅拌不顺畅，或者当反应时间延长时由于反应中产生的杂质而造成的得率降低。此外，存在着在反应后反应器被产生的氧化铁包被并需要成本和时间来清洁反应器的限制。
因此，对开发解决了在所述常规制备工艺中出现的限制并提高得率等的新制备方法，存在着需求。
[现有技术文献]
[专利文献]
PCT国际公开WO2006/112549(2006年10月26日)
PCT国际公开WO1995/007276(1995年3月16日)
PCT国际公开WO2004/018428(2004年3月4日)
PCT国际公开WO2009/025478(2009年2月26日)
发明内容
[技术问题]
本发明的一个方面提供了一种制备制药用吲哚或吲唑化合物的新方法，所述方法可以确保安全性，通过简化工艺提高得率，并且解决了使用铁(Fe)催化剂的常规方法的限制。
[技术解决方案]
根据本发明的一个方面，提供了一种制备由下式2表示的化合物的方法，所述方法包括由下式1表示的化合物作为反应中间体：
[式1]
[式2]
其中在上述式中，
n是1至3的整数，
m是0或1，
A表示苯基，或表示各自含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-元杂芳基或杂环，并任选地被R取代，其中R表示氢或任选地被羟基或氨基取代的C1-C4-烷基，
X表示C或N，前提是当X是N时m是0，而当X是C时m是1，
R1表示氢、C1-C6-烷基或-(CH2)rNR8R9，其中r是2至5的整数，R8和R9各自独立地表示氢或C1-C3-烷基，前提是当X是N时R1是氢，
R2表示氢、卤素或C1-C6-烷氧基，或表示-(CH2)pCO2R8、-(CH2)pOR8、-(CH2)pNR8R9、-NHR10、-N(H)S(O)2R8或-NHC(O)R10，或表示-(CH2)p-杂环-R10，其中所述杂环组成部分是含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元环，其中p是0至3的整数，R8和R9如上文所定义，并且R10表示氢、酮基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基，或表示含有1或2个氮原子作为杂原子的5-6元杂环，
R3表示氢、卤素、C1-C6-烷基或苯基，或表示-(CH2)s-杂环，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子的5-6元环，其中s是1至3的整数，前提是当X是N时R3是氢或苯基，
R4表示-YR11，其中Y是直接连键或表示-(CR8R9)g-，其中g是0至3的整数，R8和R9与上文所定义的相同，R11选自氢、卤素、C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，t是0至3的整数，B表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或表示C6-C10-芳基，R13表示氢、氰基、卤素、羟基、酮基、硫醇、羧基或羧基-C1-C6-烷基，前提是当X是N时R4表示氢或C1-C6-烷基，
R5表示-Y'R11，其中Y'是直接连键，或表示-(CR8R9)hY"-，其中h是0至3的整数，并且R8、R9和R11与上文所定义的相同，
Y"选自-O-、-C(O)-和-C(O)O-，前提是当X是N时R5表示氢或C1-C6-烷基，
R6表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环是含有1至3个选自N和O原子的杂原子的3-8元环，前提是当X是N时R6是氢，并且
R7表示-(CR8R9)u-Z-D-W-R14，其中u是0至3的整数，Z表示直接连键或选自-C(O)-和-C(O)O-，D表示直接连键、C4-C6-环烷基或含有1或2个N原子的5-6元杂芳基，或表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，W表示直接连键或-NR8-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-或-S(O)y-，R12表示氢、C1-C3-烷基或C6-C10-芳基，y是1或2的整数，并且R14表示氢、羟基、C1-C6-烷基、含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或C6-C10-Ar-C1-C6-烷基，前提是当X是N时，R7表示C4-C6-环烷基或含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，
其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基可以任选地被取代，并且取代基是选自羟基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羧基-C1-C6-烷基和酮基的一者或多者。
[有利效果]
根据本发明，由于不使用硼烷二甲基硫醚(BH3SMe2)，可以确保安全性，通过简化工艺可以提高得率，通过解决了常规铁(Fe)催化剂的限制可以重复地以出色的得率制备吲哚或吲唑化合物，并且通过解决了反应器的氧化铁包被的限制可以减少清洁反应器所需的成本和时间。
具体实施方式
在下文中将参考附图对本发明进行更详细描述。在这种情况下，在本说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应被解释为限于常规或词典的含义，而是应该在本发明人可以适合地定义所述术语的概念以便以最佳方式解释本发明的原则的基础上，被解释为与技术精神相符的含义和概念。
在根据本发明所述的结构式的取代基的定义中，术语“烷基”是指脂族烃基。烷基可以是不包括烯基或炔基组成部分的“饱和烷基”，或者是包括至少一个烯基或炔基组成部分的“不饱和烷基”。术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的基团，并且术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳叁键的基团。当单独或以复合词形式例如烷氧基使用时，烷基可以是支链或直链的。
除非另有定义，否则烷基可以具有1至20个碳原子。烷基可以是具有1至10个碳原子的中尺寸烷基。烷基可以是具有1至6个碳原子的短链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基等。例如，C1-C4-烷基在烷基链中具有1至4个碳原子，并选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有定义，否则术语“烷氧基”是指具有1至10个碳原子的烷氧基。
除非另有定义，否则术语“环烷基”是指饱和脂族3-10元环。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”包括至少一个具有共价π电子系统的环，例如单环或稠合的多环(即共有相邻的成对碳原子的环)基团。也就是说，除非另有定义，否则芳基是指芳香族4-10元、优选地6-10元单环或多环，包括苯基、萘基等。
除非另有定义，否则术语“杂芳基”是指芳香族3-10元环，优选为4-8元环，更优选为5-6元环，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子，并且可以与苯并或或C3-C8环烷基稠合。单环杂芳基的实例包括但不限于噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、三唑、三嗪、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚、吲哚啉、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶等。
除非另有定义，否则术语“杂环”是指3-10元环，优选为4-8元环，更优选为5-6元环，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子，并且可以与苯并或C3-C8环烷基稠合，并且是饱和的或含有1或2个双键。杂环的实例包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氢呋喃等。
除非另有定义，否则本文中使用的术语和缩略语可以被解释为本发明所属领域的专业技术人员通常理解的含义。
本发明涉及一种制备制药用吲哚或吲唑化合物的方法，并且提供了通过包含由下式1表示的化合物作为反应中间体来制备由下式2表示的化合物的方法：
[式1]
其中在上式1中，
n是1至3的整数，
m是0或1，
A表示苯基，或表示各自含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-元杂芳基或杂环，并任选地被R取代，其中R表示氢或任选地被羟基或氨基取代的C1-C4-烷基，
X表示C或N，前提是当X是N时m是0，而当X是C时m是1，
R1表示氢、C1-C6-烷基或-(CH2)rNR8R9，其中r是2至5的整数，R8和R9各自独立地表示氢或C1-C3-烷基，前提是当X是N时R1是氢，
R2表示氢、卤素或C1-C6-烷氧基，或表示-(CH2)pCO2R8、-(CH2)pOR8、-(CH2)pNR8R9、-NHR10、-N(H)S(O)2R8或-NHC(O)R10，或表示-(CH2)p-杂环-R10，其中所述杂环组成部分是含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元环，其中p是0至3的整数，R8和R9如上文所定义，并且R10表示氢、酮基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基，或表示含有1或2个氮原子作为杂原子的5-6元杂环，
R3表示氢、卤素、C1-C6-烷基或苯基，或表示-(CH2)s-杂环，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子的5-6元环，其中s是1至3的整数，前提是当X是N时R3是氢或苯基，
R4表示-YR11，其中Y是直接连键或表示-(CR8R9)g-，其中g是0至3的整数，并且R8和R9与上文所定义的相同，R11选自氢、卤素、C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，t是0至3的整数，B表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或表示C6-C10-芳基，R13表示氢、氰基、卤素、羟基、酮基、硫醇、羧基或羧基-C1-C6-烷基，前提是当X是N时R4表示氢或C1-C6-烷基。
[式2]
在上式2中，n、m、X、A、R1、R2和R3与上文所定义的相同，
R5表示-Y'R11，其中Y'是直接连键，或表示-(CR8R9)hY"-，其中h是0至3的整数，并且R8、R9和R11与上文所定义的相同，
Y"选自-O-、-C(O)-和-C(O)O-，前提是当X是N时R5表示氢或C1-C6-烷基，
R6表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环是含有1至3个选自N和O原子的杂原子的3-8元环，前提是当X是N时R6是氢，并且
R7表示-(CR8R9)u-Z-D-W-R14，其中u是0至3的整数，Z表示直接连键或选自-C(O)-和-C(O)O-，D表示直接连键、C4-C6-环烷基或含有1或2个N原子的5-6元杂芳基，或表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，W表示直接连键或-NR8-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-或-S(O)y-，R12表示氢、C1-C3-烷基或C6-C10-芳基，y是1或2的整数，R14表示氢、羟基、C1-C6-烷基、含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或C6-C10-Ar-C1-C6-烷基，前提是当X是N时，R7表示C4-C6-环烷基或含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，
其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基可以任选地被取代，并且取代基是选自羟基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羧基-C1-C6-烷基和酮基的一者或多者。
具体来说，在上述式1和式2中，上述R1可以是氢、C1-C6-烷基或二(C1-C3-烷基)氨基-C2-C3-烷基。
此外，上述R2可以表示氢、卤素、羧基、羧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基羰基、C1-C3-烷氧基羰基-C1-C3-烷基、任选地被一个酮基取代的羟基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-(CH2)pNR8R9、-NHR10、-N(H)S(O)2R10或-NHC(O)2R10，或者可以是-(CH2)p-杂环-R10，其中杂环、p、R8、R9和R10如上文中所定义。
此外，R3可以表示氢、甲基或卤素，或表示任选地被C1-C3-烷氧基取代的苯基，或者可以是杂环基-C1-C3-亚烷基，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子并任选地被1或2个酮基取代的5-6元环。
此外，上述Y可以是直接连键，并且上述Y'可以是直接连键，或者可以选自直接连键、-O-、-C(O)-和-CH2C(O)-。
此外，上述R11可以选自氢、甲基、乙基、苯基、氟、氯、2-羧基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙酸-1,3-噻唑啉-2-基、-CH2-(1,1-二酮基-硫代吗啉-4-基)、-CH2-(2-酮基哌嗪-4-基)、-1,1-二酮基-硫代吗啉-4-基和-2-酮基哌嗪-4-基。
此外，在上式2中，上述R6可以是氢、甲基或异丁基。
上述R7可以选自环丁基、环戊基、环己基、4-甲基-环戊基、4,4-二氟环己基，或者D可以选自环戊基、环己基、吡咯烷、四氢吡喃、四氢呋喃和哌啶，并且W可以表示直接连键或者可以表示-SO2-、-CO-、-C(O)O-或-CONR12-，其中R12与上文所定义的相同。
作为本发明的一个实施方式，由上式1表示的化合物可以是(1,1-二氧基硫代吗啉)-(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮，并且由上式2表示的化合物可以是4-((2-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物。
由上式1表示的化合物可以通过将由下式3表示的化合物酰胺化来制备：
[式3]
在上式3中，n、m、X、A、R1、R2和R3与上文所定义的相同。
所述酰胺化步骤没有具体限制，并且可以通过常规方式来进行。
常规情况下，还原由上式3表示的化合物的步骤使用硼烷二甲基硫醚(BH3SMe2)来进行。由于在这个步骤中使用的硼烷二甲基硫醚(BH3SMe2)是有毒物质，因此存在安全性问题。然而，根据本发明，进行将由上式3表示的化合物酰胺化以制备由上式1表示的中间体的步骤，从而由于不使用硼烷二甲基硫醚(BH3SMe2)而确保了安全性。
接下来，本发明可以包括对由上式1表示的化合物进行一级还原和二级还原以制备由下式4表示的化合物的步骤：
[式4]
在上式4中，n、m、X、A、R1、R2、R3和R4与上文所定义的相同。
在这种情况下，所述一级还原可以使用选自硼氢化钠(NaBH4)、三氟化硼乙醚化物(BF3OEt2)和氢化锂铝(LAH)中的至少一者作为还原剂来进行，更优选地可以一起使用硼氢化钠(NaBH4)和三氟化硼乙醚化物(BF3OEt2)。所述一级还原将由式1表示的化合物的羰基(C＝O)还原，以产生由下式5表示的化合物：
[式5]
在上式5中，n、m、X、A、R1、R2、R3和R4与上文所定义的相同。
所述二级还原可以通过使用选自Pd/C、NiBr2、NiCl2、ZnCl2、ZrCl4、I2、BiCl3、Cu、FeCl3·6H2O、In(OTf3)、Ni、NiCl2·6H2O、SnCl2、LiBH4、LiCl、NaBF4和CoCl2·6H2O的至少一者、更优选为Pd/C作为还原剂来进行。通过所述二级还原，由上式5表示的化合物的硝基(-NO2)可以被还原成由式4表示的化合物的胺基(-NH2)。
常规情况下，在吲哚或吲唑化合物的合成期间，在将由式5表示的含有硝基(-NO2)的化合物还原成由式4表示的含有胺基(-NH2)的化合物的步骤中使用铁(Fe)催化剂。然而，在这种情况下，存在的限制在于由于铁(Fe)的不同粒度造成的可重复性变差，在反应期间搅拌不顺畅，或者当反应时间延长时由于反应中产生的杂质而造成的得率降低。此外，存在着在反应后反应器被产生的氧化铁包被并需要成本和时间来清洁反应器的限制。然而，本发明可以通过不使用铁(Fe)催化剂而是以上述方式进行一级和二级还原来解决常规的铁(Fe)催化剂的限制，以出色的得率制备所述吲哚或吲唑化合物并具有可重复性，并且可以通过解决反应器的氧化铁包被的限制来减少清洁反应器所需的成本和时间。
此外，常规情况下，在吲哚或吲唑化合物的合成中，当从由上式3表示的化合物制备由上式5表示的化合物时，将所述由上式3表示的化合物用硼烷二甲基硫醚(BH3SMe2)还原(步骤1)、卤代(步骤2)并再次进行胺取代(步骤3)。然而，当从由上式3表示的化合物制备由上式5表示的化合物时，本发明可以在总共两个步骤中进行，即将由式3表示的化合物酰胺化的步骤(步骤1)和通过一级还原将羰基(C＝O)还原的步骤(步骤2)。因此，本发明通过简化工艺提高了合成效率和得率。
本发明的制备方法可以包括将由上式4表示的化合物与酮或醛反应以制备由上式2表示的化合物的步骤。
在下文中将详细地描述本发明的实施方式，使得本领域普通技术人员可以容易地实践本发明。然而，本发明可以以不同形式实施，并且不应被解释为限于本文中阐述的实施方式。
实施例
步骤a)(1,1-二氧基硫代吗啉)(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮的合成
向反应器添加7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸(250g)、HOBt·H2O[C6H5N3O·H2O](54.25g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐(EDC·HCl)(186.78g)、1,1-二酮基硫代吗啉·盐酸盐(151.98g)、二异丙基乙胺(DIPEA)(154.27mL)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1.37L)，然后在室温搅拌。将反应混合物加热至75-80℃，并在从加热后1小时起通过取样分析反应混合物显示出7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸的峰为1.0％或更小时终止反应。
在确认反应完成后，将反应混合物冷却至35-40℃，缓慢地逐滴添加H2O(3.75L)，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物搅拌，过滤，用H2O(0.75L)洗涤，然后用乙醇/H2O(1/2，0.75L)再次洗涤。将反应混合物在N2压力下干燥，以合成粗品(1,1-二氧基硫代吗啉)(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮(336.09g，纯度：93.43％)。在室温下添加粗品(1,1-二氧基硫代吗啉)(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮(336.09g)和四氢呋喃(THF，2.69L)，然后升高温度，将反应混合物回流并搅拌1小时。将反应混合物冷却至35-40℃，向其逐滴添加H2O(4.03L)，在室温搅拌1小时，并用THF/H2O(1L)洗涤。将得到的混合物在N2压力下干燥，以合成(1,1-二氧基硫代吗啉)(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮(314.1g，得率：88.78％，纯度：95.87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),8.02(m,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H)7.43(dd,J＝6.8,7.2Hz,1H),7.23(s,1H),3.93(m,4H),3.30(m,4H)。
步骤b)4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的合成
向反应器添加NaBH4(1.137g)和THF(30ml)，将反应器冷却至10℃或更低的温度，然后向其缓慢添加三氟化硼乙醚化物(BF3OEt2)(3.71ml)。向其添加(1,1-二氧基硫代吗啉)(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮(4g)并加热至40℃，并在从加热后1小时起通过取样分析反应混合物显示出(1,1-二氧基硫代吗啉)(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮的峰为1.0％或更小时终止反应。
将反应器冷却至10℃的温度，向其添加10重量％Pd/C(53mg)和NaBH4(1.137g)，然后在相同温度下逐滴添加乙醇(40ml)。在从添加乙醇后0.5小时起通过取样分析反应混合物显示出4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的峰为1.0％或更小时终止反应。将反应溶液的温度升高至25-30℃，然后向其添加H2O(20ml)，将反应混合物搅拌30分钟并在减压下浓缩。向其添加H2O(80ml)并加热至80-90℃，然后搅拌1小时并过滤。将反应混合物首先用H2O(20ml)洗涤，然后用乙醇/H2O(1/2，20ml)洗涤，然后在N2压力下干燥，以合成粗品4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(3.51g，纯度：98.42％)。
向反应器添加粗品4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(3.51g)和H2O(52ml)，冷却至10℃或更低温度，然后逐滴添加甲磺酸(1.8ml)以将pH调整到3-4，同时维持温度等于或低于25℃。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用硅藻土过滤并用H2O(11ml)洗涤。向滤液添加6N NaOH(5ml)以使pH为9，然后在室温搅拌30分钟并过滤。将得到的固体首先用H2O(11ml)洗涤，然后用乙醇/H2O(1/2，11ml)洗涤，然后在N2压力下干燥，以合成4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(3.13g，得率：87.92％，纯度：91.31％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),7.80(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H)7.30(d,J＝7.3Hz,1H),6.74(m,2H),6.34(s,1H),5.15(s,2H),3.07(m,4H),2.87(m,4H)。
步骤c)4-((2-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗
啉1,1-二氧化物的合成
向反应器添加4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(3.8kg)、四氢-4H-吡喃-4-酮(1.3kg)、乙酸(AcOH)(4.6kg)和乙酸异丙酯(23.2L)并搅拌，然后向其添加NaBH(OAc)3(4.6kg)，然后在室温搅拌1小时或更长时间，并在分析反应混合物显示出4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的峰为0.5％或更小时终止反应。
确认反应完成，向反应混合物添加1N NaOH水溶液(23.2L)，然后继续搅拌1小时或更长时间，然后在减压下蒸馏有机溶剂。过滤出在剩余的水性溶液中存在的固体，用水(38.7L)和叔丁基甲基醚(38.7L)洗涤，并在N2压力下干燥16小时，以合成4-((2-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(3.9kg，得率：82.4％，纯度：98.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.80(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H)7.30(d,J＝7.3Hz,1H),6.74(s,2H),6.30(s,1H),5.36(m,1H),3.95(m,2H),3.62(s,2H),3.50(m,2H),3.09(m,4H),2.87(m,4H),2.05(m,2H),1.45(m,2H)。
比较例
步骤a)(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲醇的合成
在室温下向反应器添加7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸(5.8kg)和THF(61L)并搅拌，然后将反应混合物冷却至10-15℃，并向其缓慢地逐滴添加5M硼烷二甲基硫醚(BH3SMe2，12.3L)，使得其内部温度不超过40℃。在滴加完成后，将反应器加热至40℃的温度并将反应混合物搅拌2小时，然后在通过HPLC分析反应混合物显示出7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸的峰为1.0％或更小时终止反应。
在确认反应完成后，向反应混合物缓慢地逐滴添加H2O(55L)，然后将混合物进行层分离以保存有机层，并将水层用乙酸乙酯(EtOAc，29L)萃取，与所述保存的有机层混合并在减压下蒸馏。向得到的浓缩物添加EtOH/H2O(6.1L/12.2L)，搅拌至少2小时，然后过滤。将得到的固体用清洗液(EtOH/H2O＝1/3,9.0L)洗涤，然后在N2压力下干燥16小时，以合成(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲醇(4.6kg，得率：83.5％，纯度：98.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.6(s,1H),8.07(s,1H),8.00(m,3H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H)7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H),5.42(t,J＝6.7Hz,1H),4.66(d,J＝6.7Hz,2H)。
步骤b)4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的合成
向反应器添加(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲醇(4.6kg)和THF(46L)并在室温下搅拌，将反应器冷却至0℃的温度，然后添加PBr3(2.8kg)，同时维持反应的内部温度低于20℃。在添加完成后，将反应器的温度升高至25℃，将混合物搅拌1小时，并在通过取样分析反应混合物显示出5-(羟基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚的峰为1.0％或更小时终止反应。
确认反应完成，将反应混合物冷却至0℃，添加1,1-二酮基硫代吗啉盐酸盐(4.4kg)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(8.0kg)，同时维持反应的内部温度低于20℃。在反应完成后，将反应器的温度升高至50℃，将混合物搅拌4小时，并在通过取样分析反应混合物显示出5-(溴甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚的峰为1.0％或更小时终止反应。
在确认反应完成后，将反应器冷却至0℃的温度，向其添加水(46.0L)，将反应混合物搅拌，在减压下蒸馏有机溶剂。在减压蒸馏后，向其另外添加乙酸乙酯(EtOAc)(48.0L)，并在减压下再次蒸馏有机溶剂，得到作为固体的4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物，然后过滤。将得到的固体用水(26.0L)和乙醇(26.0L)洗涤并在N2压力下干燥16小时，以合成粗品4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(6.4kg，纯度：92.9％)。
为了纯化，将上述粗品4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物添加到DMF(6.0L)和甲苯(60.0L)的混合物，搅拌，加热至120℃，搅拌2小时，然后在室温下再次搅拌另外2小时。向其另外添加甲苯(60.0L)并另外搅拌2小时，然后过滤出溶液中的固体并用甲苯(20.0L)洗涤，以合成4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(5.1kg，得率：总共77.0％，纯度：98.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.07(s,1H),8.04(m,3H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H)7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H),3.79(s,2H),3.12(m,4H),2.84(m,4H)。
步骤c)4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的合成
在室温下向反应器添加4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(0.60kg)、THF/甲醇/H2O(1:1:1，3.0L)和NH4Cl(124g)并搅拌，然后向其添加Fe(480g)。将反应器加热至60℃的温度，将反应混合物搅拌1小时或更长时间，然后在分析反应混合物显示出4-((7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的峰为0.5％或更小时终止反应。
确认反应完成，向反应混合物添加THF(3.0L)并搅拌10分钟，然后用硅藻土过滤，并将得到的固体用THF/H2O(1:1，3.0L)洗涤。将滤液置于减压下并蒸馏THF和甲醇以形成固体，并将反应混合物在室温下搅拌2小时或更长时间。将得到的混合物过滤并用清洗液洗涤[第1次H2O：500mL，第2次乙醇/H2O＝1/3，1.0L]，然后在N2压力下干燥16小时，以合成4-((7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物[0.45kg(得率：81.3％，纯度：97.2％)]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),7.80(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H)7.30(d,J＝7.3Hz,1H),6.74(m,2H),6.34(s,1H),5.15(s,2H),3.07(m,4H),2.87(m,4H)。
接下来，以与实施例1的步骤c)中相同的方式制备4-((2-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(3.9kg，得率：82.4％，纯度：98.5％)。
参考实施例和比较例，在根据本发明的从7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酸通过两个步骤制备4-(7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的实施例中4-(7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的总得率为78.06％(将步骤a)的88.78％与步骤b)的87.92％相乘的值)，而在通过三个步骤合成所述化合物的比较例中4-(7-氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物的总得率经计算为52.27％(将步骤a)的83.5％、步骤b)的77.0％与步骤c)的81.3％相乘的值)。也就是说，可以证实，本发明通过简化工艺显著提高了得率。
Claims (6)
1.一种制备由下式2表示的化合物的方法，所述方法包括由下式1表示的化合物作为反应中间体：
[式1]
[式2]
其中在上述式中，
n是1至3的整数，
m是0或1，
A表示苯基，或表示各自含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-元杂芳基或杂环，并任选地被R取代，其中R表示氢或任选地被羟基或氨基取代的C1-C4-烷基，
X表示C或N，前提是当X是N时m是0，而当X是C时m是1，
R1表示氢、C1-C6-烷基或-(CH2)rNR8R9，其中r是2至5的整数，R8和R9各自独立地表示氢或C1-C3-烷基，前提是当X是N时R1是氢，
R2表示氢、卤素或C1-C6-烷氧基，或表示-(CH2)pCO2R8、-(CH2)pOR8、-(CH2)pNR8R9、-NHR10、-N(H)S(O)2R8或-NHC(O)R10，或表示-(CH2)p-杂环-R10，其中所述杂环组成部分是含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元环，其中p是0至3的整数，R8和R9如上文所定义，并且R10表示氢、酮基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基，或表示含有1或2个氮原子作为杂原子的5-6元杂环，
R3表示氢、卤素、C1-C6-烷基或苯基，或表示-(CH2)s-杂环，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子的5-6元环，其中s是1至3的整数，前提是当X是N时R3是氢或苯基，
R4表示-YR11，其中Y是直接连键或表示-(CR8R9)g-，其中g是0至3的整数，并且R8和R9与上文所定义的相同，R11选自氢、卤素、C1-C6-烷基和-(CH2)tB-R13，t是0至3的整数，B表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或表示C6-C10-芳基，R13表示氢、氰基、卤素、羟基、酮基、硫醇、羧基或羧基-C1-C6-烷基，前提是当X是N时R4表示氢或C1-C6-烷基，
R5表示-Y'R11，其中Y'是直接连键，或表示-(CR8R9)hY"-，其中h是0至3的整数，并且R8、R9和R11与上文所定义的相同，
Y"选自-O-、-C(O)-和-C(O)O-，前提是当X是N时R5表示氢或C1-C6-烷基，
R6表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环或杂环基-C1-C6-烷基，其中所述杂环是含有1至3个选自N和O原子的杂原子的3-8元环，前提是当X是N时R6是氢，并且
R7表示-(CR8R9)u-Z-D-W-R14，其中u是0至3的整数，Z表示直接连键或选自-C(O)-和-C(O)O-，D表示直接连键、C4-C6-环烷基或含有1或2个N原子的5-6元杂芳基，或表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，W表示直接连键或-NR8-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR12-或-S(O)y-，R12表示氢、C1-C3-烷基或C6-C10-芳基，y是1或2的整数，并且R14表示氢、羟基、C1-C6-烷基、含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环或C6-C10-Ar-C1-C6-烷基，前提是当X是N时，R7表示C4-C6-环烷基或含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5-6元杂环，
其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基可以任选地被取代，并且取代基是选自羟基、C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、羧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羧基-C1-C6-烷基和酮基的一者或多者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中由上式1表示的化合物通过将由下式3表示的化合物酰胺化来制备：
[式3]
其中在上述式中，n、m、X、A、R1、R2和R3与权利要求1中所定义的相同。
3.根据权利要求1所述的方法，其包括对由上式1表示的化合物进行一级还原和二级还原以制备由下式4表示的化合物的步骤：
[式4]
其中在上述式中，n、m、X、A、R1、R2、R3和R4与权利要求1中所定义的相同。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述一级还原通过使用选自硼氢化钠(NaBH4)、三氟化硼乙醚化物(BF3OEt2)和氢化锂铝(LAH)中的至少一者作为还原剂来进行。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述二级还原通过使用选自Pd/C、NiBr2、NiCl2、ZnCl2、ZrCl4、I2、BiCl3、Cu、FeCl3·6H2O、In(OTf3)、Ni、NiCl2·6H2O、SnCl2、LiBH4、LiCl、NaBF4和CoCl2·6H2O中的至少一者作为还原剂来进行。
6.根据权利要求3所述的方法，其包括将由上式4表示的化合物与酮或醛反应以制备由上式2表示的化合物的步骤。
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