KR20010029673A - 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4에이치-1,2,3에이,7,8-펜타아자-비대칭-인다센의 제조 방법 및이 방법에 유용한 중간체 - Google Patents
8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4에이치-1,2,3에이,7,8-펜타아자-비대칭-인다센의 제조 방법 및이 방법에 유용한 중간체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은
(a) γ-카프로락톤 및 p-메톡시벤질아민의 무용매 반응 혼합물을 가열하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을 수득하는 단계;
(b) 수득된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을 환원시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을 수득하는 단계;
(c) 수득된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을 에틸 옥살릴 클로라이드로 아실화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 수득하는 단계;
(d) 수득된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 산화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을 수득하는 단계;
(e) 수득된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을 폐환시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 수득하는 단계;
(f) 수득된 하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 O-메틸화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 수득하는 단계;
(g) 수득된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 사이클로펜틸하이드라진으로 처리하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 수득하는 단계;
(h) 수득된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 그로부터 p-메톡시벤질 기를 제거하여 탈보호시킴으로써 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 수득하는 단계;
(i) 수득된 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 에스테르화시켜 하기 화학식 10의 상응하는 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 수득하는 단계; 및
(j) 수득된 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물로 처리하여, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서,
R1은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포화 또는 불포화 헤테로환상-(CH2)n- 기, 또는 하기 화학식 12의 기이다:
[상기 식에서,
모든 치환체들은 본 명세서에서 자세히 기술한 바와 같다].
Description
본 출원은 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환, 알레르기성 비염, 건선, 피부염, 류마티스성 관절염, 및 그밖의 염증성, 알레르기성 및 면역학적 질환과 증상의 치료에 유용한, IV형 포스포디에스터라제(PDE4)의 저해제, 및 종양 괴사 인자(TNF)의 생산 저해제로서의 생물학적 활성을 갖는 삼환상 5,6-디하이드로-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘이 개시되어 있는, 1995년 6월 6일자로 출원되고 1996년 12월 12일자로 제 WO 96/39408 호로서 공개된 동시계류중인 특허원 제 08/973,590 호를 참고로 인용한다. 이 특허원에는 상기 삼환상 화합물을 제조하는 몇몇 방법들이 개시되어 있지만, 이들 방법중 어느 것도 당해 분야의 숙련자에게 본 발명의 개선된 방법을 교시하고 있지 않다.
본 발명에 따라 제조된 화합물 계열은 당해 분야에서 삼환상 5,6-디하이드로-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘으로 지칭되지만, 본원에서는 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센으로 명명된다. 그러나, 이러한 계열의 화합물들을 명명하는 바람직한 방식이 어떤 것인지에 상관없이, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물들은 하기 화학식 1로 나타내어진다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소; (C1내지 C6)알킬; (C1내지 C4)알콕시; (C1내지 C4)알콕시(C1내지 C4)알킬; (C2내지 C8)알케닐; (C3내지 C7)사이클로알킬 및 그의 1'-메틸; (C3내지 C7)사이클로알킬(C1또는 C2)알킬; O, S, S(=O)2, N, NR3, O와 N 또는 NR3, S 또는 S(=O)2와 N 또는 NR3, 및 N 또는 NR3와 N 또는 NR3로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 (C4내지 C7)헤테로환상-(CH2)m- 기(이때, m은 0, 1 또는 2이고, R3는 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이다); 및 하기 화학식 12의 기로 구성된 군에서 선택된 1종이고,
이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로환상 기는 (C1또는 C2)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다:
화학식 12
[상기 식에서,
a는 1 내지 5이고;
b 및 c는 0 또는 1이고;
R5는 수소, 하이드록시, (C1내지 C4)알킬, (C2내지 C4)알케닐, (C1내지 C4)알콕시, (C3내지 C6)사이클로알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2또는 SO2NR3aR3b이고, 이때 R3a및 R3b는 독립적으로 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이며;
Z는 O, S, S(=O)2, C(=O) 또는 NR3이고;
Y는 하이드록시로 일치환되거나 치환되지 않은, -(C1내지 C4)알킬렌- 또는 -(C2내지 C4)알케닐렌-이다].
전술한 펜타아자-비대칭-인다센은 IV형 포스포디에스터라제(PDE4)의 저해제, 및 종양 괴사 인자(TNF)의 생산 저해제로서의 생물학적 활성을 갖는 공지된 화합물이다. 이러한 생물학적 활성으로 인해, 상기 펜타아자-비대칭-인다센은 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환, 알레르기성 비염, 건선, 피부염 및 류마티스성 관절염을 비롯한 다양한 염증성, 알레르기성 및 면역학적 질환과 증상의 치료에 유용하다. 상기 펜타아자-비대칭-인다센의 전술한 치료학적 용도는, 예를 들어 이미 상기 개시된 공개 공보 제 WO 96/39408 호에 나타난 바와 같이 잘 확립되어 있으며, 당해 분야에 허용되어 있다. 염증성, 알레르기성 및 면역학적 질환과 증상을 치료하기 위한, PDE4 및 TNF의 저해제로서의 용도도 또한 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 1995년 1월 19일자로 공개된 제 WO 95/01980 호, 및 1996년 5월 2일자로 공개된 제 WO 96/12720 호를 참조한다.
당해 분야에 공지되어 있으며 상기 공개 공보 제 WO 96/39408 호에 개시되어 있는 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센의 제조 방법은 합성의 초기 단계에서 p-메톡시페닐 N-보호 기를 사용한다. 상기 화학식 1중 R1이 2-티에닐인 화합물 부류에 대한 총체적인 제조 방법을 하기 반응식 1로 나타낸다:
전체 합성 방법중 단계 (a)에서, 2-피롤리디논 및 4-요오도아니솔을 구리 분말 및 탄산칼륨의 존재하에 가열하여 N-(4-메톡시페닐)피롤리딘-2-온을 수득하고, 이를 단계 (b)에서 에틸마그네슘 브로마이드 그리냐르(Grignard) 시약으로 처리하여 피롤리디논을 개환시켜 지방족 케톤을 수득한다. 단계 (c) 및 (d)에서, 단계 (c)에서는 에틸 옥살릴 클로라이드 및 수산화나트륨을 사용하고 단계 (d)에서는 나트륨 에톡사이드 및 에탄올을 사용하여, 상기 케톤을 단리시킨 후, 폐환시켜 3-하이드록시-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-온 중간체를 제조한다. 이 중간체를 3-메틸-p-톨릴트리아진으로 처리하여 상응하는 3-메톡시 중간체를 단계 (e)에서 수득한 후, 단계 (f)에서 사이클로펜틸 하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하여 폐환시켜 4,5,6,7-테트라하이드로-7-옥소-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 중간체를 수득한다. 단계 (g)에서 4-메톡시페닐 N-보호 기를 세륨(IV) 암모늄 니트레이트로 처리함으로써 제거하여 락탐 중간체를 제조한 후, 단계 (h)에서 이 락탐 중간체를 오황화인으로 처리하여 상응하는 티오락탐으로 전환시킨다. 이를 단계 (i)에서 무수 하이드라진으로 처리한 후, 단계 (j)에서 2-티오펜 카보닐 클로라이드로 처리하고 단계 (k)에서 환류시켜 삼환상 최종 생성물을 제조한다.
그러나, 선행 기술의 상기 방법은 여러 가지 문제점들을 갖는다. 예를 들어, 단계 (a)는 약 150℃의 온도에서 구리 분말 및 탄산칼륨의 존재하에 수행하는 무용매 반응이다. 실험적인 합성에 사용된 규모보다 더 큰 규모로 수행할 때, 단계 (a)의 반응은 발열 반응으로 진행되어, 반응 혼합물을 포함하는 조질 용융물에 에틸 아세테이트와 같은 용매를 즉시 첨가하지 않으면, 냉각시 처리하기 어려운 고체 덩어리가 형성될 수 있다. 또한, 단계 (e)에서 트리아진 반응물인 3-메틸-p-톨릴트리아진은, 특히 반응식 1의 방법의 모든 단계들에서의 수율이 실질적으로 최적 수율 미만이라는 점을 감안할 때, 반응식 1의 방법에 소요되는 총 비용을 비경제적으로 만들 정도로 충분히 비싸다.
또한, 단계 (b)에서 그리냐르 시약인 에틸마그네슘 브로마이드를 보조제로 사용하여 지방족 케톤을 제조하는 것은 에틸 에테르중에서는 실질적으로 아무 문제없이 수행될 수 있지만, 더 안정한 용매인 테트라하이드로푸란중에서는 부반응이 발생하여 부산물이 생성되고 안정성 문제점이 발생하는 경향이 있다. 단계 (b)에서 제조된 p-메톡시페닐 보호된 아미노 케톤은 저장하기에 불충분한 수준으로 불안정할 수 있다. 그밖에, 사이클로펜틸 하이드라진 반응물의 합성과 정제, 및 p-메톡시페닐 아미드의 세륨 암모늄 니트레이트에 의한 탈보호에 관하여 여러 문제점들이 발생할 수 있다.
최종 생성물의 삼환상 핵의 트리아졸 성분을 도입시키기 위해 티올락탐 화학구조를 사용하는 것과 관련된 절차들에서 또다른 문제점들이 나타날 수 있다. 이들은 티에노일 클로라이드로 트리아졸 고리를 형성할 때 무수 하이드라진을 사용하는 것과 관련된다. 무수 하이드라진은 공기중에서 인화하는 위험한 화학 물질로서, 미량의 공기가 존재하는 경우에도 증류시 폭발할 수 있다. 따라서, 상기와 같은 문제점이 적고, 더욱 용이하며, 더욱 경제적으로 이로운, 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센의 제조 방법이 당해 분야에서 여전히 요구되고 있다. 이와 같은 요구에 따라, 본 발명의 제조 방법을 본원에서 상세하게 설명한다.
본 발명의 목적은 다양한 염증성, 알레르기성 및 면역학적 질환과 증상의 치료에 유용한, PDE4 및 TNF 생산의 선택적 저해제로서의 생물학적 활성을 갖는 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센을 안정하고 경제적이며 용이하게 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 IV형 포스포디에스터라제(PDE), 및 종양 괴사 인자(TNF) 생산의 선택적 저해제로서의 생물학적 활성을 갖는 공지된 화합물인 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센을 합성하는 제조 방법 분야에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 방법은 천식, 관절염, 기관지염, 만성 폐색성 기도 질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 및 그밖의 염증성 질환과 AIDS, 패혈성 쇼크, 및 그밖의 질환을 포유동물, 특히 인간에서 치료하는데 유용한 것으로 공지되어 있는 화합물들을 수득하기 위한 개선된 방법을 당해 분야에 제공하는 직접적인 유리한 용도를 갖는다.
환상 아데노신 포스페이트(AMP)가 세포내 2차 전달자로서 인식됨에 따라(예를 들어, 서터랜드(E.W. Sutherland) 및 랄(T.W. Rall)의 문헌[Pharmacol. Rev., 12, 265, 1960] 참조), 포스포디에스터라제의 저해가 다양한 질환 과정을 조절하기 위한, 따라서 치료적으로 간섭하기 위한 목표가 되어 왔다. 더욱 최근에, PDE의 별개의 유형들이 확인되었고(예를 들어, 비보(J.A. Beavo) 등의 문헌[TiPS, 11, 150, 1990] 참조), 이들을 선택적으로 저해함으로써 약물 치료법을 개선시킬 수 있었다. 예를 들어, 니콜손(C.D. Nicholson) 및 하히드(M.S. Hahid)의 문헌[TiPS, 12, 19, 1991]을 참조한다. 더욱 구체적으로는, IV형 PDE를 저해함으로써 염증성 매개자의 방출을 억제하고(예를 들어, 버그헤스(M.W. Verghese) 등의 문헌[J. Mol. Cell Cardiol., 12(Suppl. II), S 61, 1989] 참조), 기도 평활근을 이완시킬 수 있음이 밝혀졌다(예를 들어, 토르피(T.J. Torphy)의 문헌["Directions for New Anti-Asthma Drugs", eds S.R. O'Donnell and C.G.A. Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag] 참조).
따라서, IV형 PDE를 저해하지만 그밖의 다른 PDE 유형에 대해서는 열악한 활성을 갖는 상기 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센과 같은 화합물은 바람직하지 않은 심혈관 영향 또는 항혈소판 영향을 일으키지 않으면서 염증성 매개자의 방출을 억제하고 기도 평활근을 이완시킬 수 있다. 상기 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센은 또한 여러 감염성 및 자가면역성 질환에 관련되는 것으로 공지된 TNF 생산을 저해하는데 유용하다. 예를 들어, 프라이어스 (W. Friers)의 문헌[FEBS Letters, 285, 199, 1991]을 참조한다. 또한, TNF는 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 일어나는 염증성 반응의 주요 매개자임이 밝혀져 있다. 예를 들어, 스푸너(C.E. Spooner) 등의 문헌[Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S 11, 1992]을 참조한다.
본 발명은
(a) γ-카프로락톤 및 p-메톡시벤질아민의 무용매 반응 혼합물을 가열하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을 수득하는 단계;
(b) 수득된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을 환원시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을 수득하는 단계;
(c) 수득된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을 에틸 옥살릴 클로라이드로 아실화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 수득하는 단계;
(d) 수득된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 산화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을 수득하는 단계;
(e) 수득된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을 폐환시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 수득하는 단계;
(f) 수득된 하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 O-메틸화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 수득하는 단계;
(g) 수득된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 사이클로펜틸하이드라진으로 처리하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 수득하는 단계;
(h) 수득된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 그로부터 p-메톡시벤질 기를 제거하여 탈보호시킴으로써 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 수득하는 단계;
(i) 수득된 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 에스테르화시켜 하기 화학식 10의 상응하는 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 수득하는 단계; 및
(j) 수득된 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물로 처리하여, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 8
화학식 9
화학식 10
화학식 11
상기 식들에서,
R1은 수소; (C1내지 C6)알킬; (C1내지 C4)알콕시; (C1내지 C4)알콕시(C1내지 C4)알킬; (C2내지 C8)알케닐; (C3내지 C7)사이클로알킬 및 그의 1'-메틸; (C3내지 C7)사이클로알킬(C1또는 C2)알킬; 및 O, S, S(=O)2, N, NR3, O와 함께 N 또는 NR3, S 또는 S(=O)2와 함께 N 또는 NR3, 및 N 또는 NR3와 함께 N 또는 NR3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 (C4내지 C7)헤테로환상-(CH2)n- 기(이때, n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고, R3는 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종이거나, 또는 하기 화학식 12의 기이고,
이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬 및 헤테로환상 기는 (C1또는 C2)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종을 포함하는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다:
화학식 12
[상기 식에서,
a는 1 내지 5 중에서 선택된 정수이고;
b 및 c는 각각 독립적으로 0 및 1 중에서 선택된 정수이고;
R5는 수소, 하이드록시, (C1내지 C4)알킬, (C2내지 C4)알케닐, (C1내지 C4)알콕시, (C3내지 C6)사이클로알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2및 SO2NR3aR3b로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종이고, 이때 R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1내지 C4)알킬로 구성된 군에서 선택되며;
Z는 O, S, S(=O)2, C(=O) 또는 NR3이고;
Y는 하이드록시로 일치환되거나 치환되지 않은, -(C1내지 C4)알킬렌- 또는 -(C2내지 C4)알케닐렌-이다].
본 발명은 또한 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물을 제조하는 상기 방법에 유용한 신규한 중간체들의 여러 가지 다양한 군에 관한 것이다. 이러한 신규한 중간체들의 한 군은 p-메톡시벤질로 N-보호된 피라졸로피리디논 화합물의 토실레이트 염(하기 화학식 8a) 및 베실레이트 염(하기 화학식 8b)을 포함한다:
본 발명의 신규한 중간체들의 또다른 군은 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 그의 토실레이트 염 및 베실레이트 염을 포함한다:
화학식 10
본 발명의 개선된 제조 방법은 하기 화학식 1의 치료학적으로 유용한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조와 관련되어 있다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 특히 수소; (C1내지 C6)알킬; (C1내지 C4)알콕시; (C1내지 C4)알콕시(C1내지 C4)알킬; (C2내지 C8)알케닐; (C3내지 C7)사이클로알킬 및 그의 1'-메틸; (C3내지 C7)사이클로알킬(C1또는 C2)알킬; 및 O, S, S(=O)2, N, NR3, O와 함께 N 또는 NR3, S 또는 S(=O)2와 함께 N 또는 NR3, 및 N 또는 NR3와 함께 N 또는 NR3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 (C4내지 C7)헤테로환상-(CH2)n- 기(이때, n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고, R3는 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종이다.
상기 화학식 1의 화합물은 본원에서 총괄적으로 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물로서 지칭되며, 이미 기술한 바와 같이, PDE4 및 TNF 생산의 억제제로서의 생물학적 활성을 갖는다. 본 발명의 개선된 제조 방법은 화학식 1중 R1잔기가 (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C4)알콕시(C1내지 C4)알킬, (C2내지 C8)알케닐, (C3내지 C7)사이클로알킬 및 그의 1'-메틸, 또는 (C3내지 C7)사이클로알킬(C1또는 C2)알킬인 화합물들을 제조하는데 적합하다. R1의 (C3내지 C7)사이클로알킬 정의와 관련하여 사용된 "및 그의 1' 메틸"이란 표현은 상기 (C3내지 C7)사이클로알킬 기를 화학식 1의 화합물의 삼환상 핵에 결합시키는 탄소와 동일한 탄소에 메틸 기가 결합되거나 결합되지 않음을 의미한다. 이러한 R1의 정의가, 알킬렌 가교, 예를 들어 메틸렌에 의해 (C3내지 C7)사이클로알킬 기가 삼환상 핵에 결합된 경우의 "(C3내지 C7)사이클로알킬(C1또는 C2)알킬"의 의미와 다름을 즉시 알 수 있을 것이다. 따라서, (C3내지 C7)사이클로알킬이 사이클로헥실이고 1'-메틸 기가 존재하는 경우, R1은 하기 화학식 13의 잔기로서 정의되며, 3-메틸-3-사이클로헥실로 명명될 것이다:
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 화학식 1중 R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 3-메틸-3-사이클로헥실인 화합물을 제조하는데 특히 적합하다.
본 발명의 개선된 제조 방법은 또한 화학식 1중 R1잔기가, O, S, S(=O)2, N, NR3, O와 함께 N 또는 NR3, S 또는 S(=O)2와 함께 N 또는 NR3, 및 N 또는 NR3와 함께 N 또는 NR3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 (C4내지 C7)헤테로환상-(CH2)n- 기이고, 이때 n이 0, 1 및 2로 구성된 군에서 선택된 정수이며, R3가 수소 또는 (C1내지 C4)알킬인 화합물을 제조하는데 적합하다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 화학식 1중 R1이 하기 일반식의 불포화 (C5또는 C6)헤테로환상-(CH2)n- 기중 하나인 화합물을 제조하는데 특히 적합하다:
본 발명의 개선된 제조 방법은 또한 화학식 1중 R1이 하기 화학식 12의 기인 화합물을 제조하는데 적합하다:
화학식 12
상기 식에서,
a는 1 내지 5 중에서 선택된 정수이고;
b 및 c는 각각 독립적으로 0 및 1 중에서 선택된 정수이고;
R5는 수소, 하이드록시, (C1내지 C4)알킬, (C2내지 C4)알케닐, (C1내지 C4)알콕시, (C3내지 C6)사이클로알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2및 SO2NR3aR3b로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종이고, 이때 R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1내지 C4)알킬로 구성된 군에서 선택되며;
Z는 O, S, S(=O)2, C(=O) 또는 NR3이고;
Y는 하이드록시로 일치환되거나 치환되지 않은, -(C1내지 C4)알킬렌- 또는 -(C2내지 C4)알케닐렌-이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 화학식 1중 a가 1 또는 2이고; b가 1이고; c가 o이고; Y가 -(C1또는 C2)알킬렌-이고; R5가 메틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로, 요오도 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 제조하는데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 제조 방법에 특히 적합한 화합물들의 보다 바람직한 실시태양에서, R1은 하기 일반식의 기들중 하나이다:
화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 개선된 방법은 화학식 1중 R1이 2-티에닐인 화합물 부류의 제조 방법을 개시하는 하기 반응식 2에 의해 설명할 수 있다:
상기 반응식 2의 제 1 단계인 (a) 단계에서, γ-카프로락톤과 p-메톡시벤질아민의 반응 혼합물을 제조하고 이를 가열하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 화학식 2의 아미노 알콜을 제조한다. 상기 단계 (a)의 반응 순서는 하기 반응식 3으로 나타낼 수 있다:
화학식 14의 γ-카프로락톤을 무용매로, 즉 용매의 부재하에 화학식 15의 4-메톡시벤질아민과 반응시키고, 70℃ 내지 95℃, 바람직하게는 80℃ 내지 85℃ 범위의 온도로 가열한 후, 그 온도에서 12 내지 24시간, 바람직하게는 16시간 동안 유지시킨다. 통상적인 분리 절차를 사용하여 화학식 2의 아미드 생성물을 결정질 고체로서 수득한다. 이러한 제 1 단계는, 예를 들어 메틸렌 클로라이드내 디-이소-부틸알루미늄 하이드라이드(DiBAl-H)를 사용하여 화학식 14의 γ-카프로락톤을 환원시킨 후, 생성된 락톨을 p-메톡시벤질아민 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드[NaHB(OAc)3]로 환원적으로 아미노화시키는 것과 같은 절차에서와 같이 환원제와 용매가 필요하지 않도록 개선된 것이다.
또한 제 2 단계에서는 화학식 3의 더욱 안정한 아미노 알콜 중간체 생성물을 제조한다. 상응하는 p-메톡시페닐아민 대신 화학식 15의 p-메톡시벤질아민 반응물을 사용한다는 사실을 주지한다. 화학식 3의 아미노 알콜 중간체의 질소 원자에 결합된 p-메톡시벤질 기가 p-메톡시페닐 기로 대체되면, 생성된 화합물이 자외선(UV)에 노출시 불안정함이 밝혀졌다. 이 반응과 관련된 단계, 즉 상기 반응식 2의 단계 (b)를 바로 이하에 기술한다.
본 발명의 방법의 상기 제 1 단계에서 제조된 화학식 2의 아미드 중간체 생성물은 그다음 환원되어 전술한 바와 같이 p-메톡시벤질로 N-보호된 화학식 3의 상응하는 아미노 알콜을 생성시킨다. 단계 (b)의 반응은 하기 반응식 4로 나타낼 수 있다:
단계 (b)에서 수행된 환원 반응은 N-치환된 아미드를 상응하는 아민으로 환원시키는 것으로서, 아미드에 대해 환원제를 사용하여 행해진다. 상기 환원제는 당업자에게 공지되어 있으며, 일반적으로 하이드라이드 유형, 예를 들어 보란-암모니아 착체(BH3·NH3); 보란-3급-부틸아민 착체((CH3)3CNH2·BH3); 보란-트리메틸아민 착체((CH3)3N·BH3); 알루미늄 하이드라이드(AlH3); 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드([(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na); 또는 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)로 구성된다.
나트륨 보로하이드라이드(NaBH4) 환원제가 바람직한 반면, 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4)와 같은 다른 환원제는 너무 격렬한 반응을 발생시키기 때문에 덜 바람직하다. 환원제를 첨가한 후, 바람직하게는 아세트산과 같은 약산이거나 약산의 테트라하이드로푸란(THF) 용액인 양성자원을 첨가함으로써, 환원제를 양성자원과 함께 사용한다. 환원제 및 양성자원은 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 포름산, 아세트산, 포름아미드 및 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적절한 용매에 첨가된다. 바람직한 용매는 THF이다.
단계 (b)를 수행하는 바람직한 방식은 나트륨 보로하이드라이드 환원제를 THF 용매에 첨가한 후, 단계 (a)에서 제조된 화학식 2의 4-하이드록시헥산산 4-벤질아미드를 고체로서 첨가하는 것이다. 그다음 반응 혼합물을 냉각시키고, THF내 아세트산을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 60℃ 내지 70℃ 범위의 순한 환류 온도에서 14 내지 18시간, 바람직하게는 16시간 동안 가열한다. 수소 기체를 반응 중에 제거하고, 과량의 미반응 아미드를 1N HCl을 첨가하여 분해시킨 후 에틸 아세테이트로 추출함으로써 제거한다. 그다음, 반응 혼합물의 pH를 11로 올림으로써 화학식 3의 아미노 알콜 중간체 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 이후의 단계 (c)에 사용한다.
본 발명의 방법의 단계 (c)는 하기 반응식 5로 나타낼 수 있다:
단계 (c)에서 수행된 아실화 반응은 "스코텐-바우만(Schotten-Baumann) 반응"의 널리 공지된 조건에 따라 알칼리 수용액내 산 클로라이드로 아민을 아실화시키는 것이다. 스코텐의 문헌[Ber., 17, 2544, 1884] 및 조르그(Georg)의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Letter, 4, 335, 1994]을 참조한다. 알칼리 수용액은 반응 중에 생성될 HCl을 중화시키기 위해 첨가된다. 단계 (c)의 아실화 반응을 수행하는 바람직한 방식은 중탄산나트륨 수용액을 사용하는 것이다. 반응 혼합물이, 단계 (b)에서 제조된 화학식 3의 아미노 알콜 중간체 생성물의 에틸 아세테이트 용액으로부터 출발하기 때문에, 추가의 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 화학식 16의 에틸 옥살릴 클로라이드 반응물의 용액을 제조하는 것이 바람직하다.
단계 (c)에서 사용된 산 클로라이드 시약은 화학식 16의 에틸 옥살릴 클로라이드이다. 반응은 발열 반응이므로, 에틸 옥살릴 클로라이드를 시간에 따라, 바람직하게는 20 내지 30분에 걸쳐 첨가하면서, 동시에 반응 온도를 바람직하게는 0℃ 내지 5℃로 유지시킨다. 반응은 1 내지 2시간의 단기간내에 완료되지만, 반응하지 않고 잔존하는 임의의 에틸 옥살릴 클로라이드를 분해시켜 제거하기 위해, 선택적으로 반응 혼합물을 추가로 14 내지 18시간, 바람직하게는 16시간 동안 20℃ 내지 25℃ 범위의 실온에서 교반한다. 오일인 화학식 4의 생성물은 통상적인 분리 절차를 사용하여 수득되며, 구조적으로 p-메톡시벤질 기에 의해 N-보호된 옥삼산 에틸 에스테르이다. 이 중간체 생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 출발 물질로서 사용된다.
본 발명의 방법의 단계 (d)는 하기 반응식 6으로 나타낼 수 있다:
단계 (d)에서 수행된 산화 반응은 2차 알콜 잔기가 케토 잔기로 산화되는 반응으로, 당업자가 잘 알고 있는 방법에 따라 적절한 산화 조건하에 강한 산화제를 사용하여 행해질 수 있다. 예를 들어, 크롬산, 수성 황산 및 아세톤의 존재하에 수행하는 "존스(Jones) 산화 반응"이 적합하다. 예를 들어, 바우덴(Bowden)의 문헌[J. Chem. Soc., 39, 1946] 또는 레이(Ley) 및 마딘(Madin)의 문헌[Comp. Org. Syn., 7, 253-256, 1991]을 참조한다. 상기 방법은 수율이 높고 빠르게 진행되며 존재하는 다른 이중 결합을 간섭하지 않기 때문에 특히 적합하다. 또한 상기 방법은 단지 화학식 4의 2차 알콜을 아세톤에 용해시킨 후, 물중의 크롬산과 황산으로 구성된 "존스 시약"으로 적정하면 되기 때문에 매우 용이하다.
본 발명의 단계 (d)에서 사용하기에 적합한 또다른 유형의 산화 방법은 산 디크로메이트(H2CrO4); 및 크롬을 포함하는 다양한 기타 산화 촉매 조성물, 예를 들어 산화크롬(Cr2O3), 수산화크롬(Cr(OH)3·nH2O), 아세트산크롬(Cr(CH3COO)3)을 사용하는 것이다. 크롬 산화 촉매 및 이를 사용하는 절차에 관한 더 자세한 설명은 문헌[Cainelli, Cardillo, Chromium Oxidations in Organic Chemistry, Springer, New York, 1984]을 참조한다. 단계 (d)를 수행하기에 적합한, 널리 공지된 또다른 2차 알콜의 케톤으로의 산화 반응은 산화 촉매로서 CrO3-피리딘 착체를 사용하는 "사레트(Sarett) 산화 반응"이다. 예를 들어, 푸스(Poos) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 75, 422, 1953] 또는 하산(Hasan) 및 로섹(Rocek)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 97, 1444, 3762, 1975]을 참조한다.
다른 유형의 강한 산화 촉매들 및 이들을 사용하여 화학식 4와 같은 2차 알콜을 화학식 5와 같은 상응하는 케톤으로 전환시키는 절차는 과망간칼륨(KMnO4), 브롬(Br2) 및 사산화루테늄(RuO4)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법의 단계 (d)에 사용하기에 바람직한 또다른 적절한 산화 촉매들 및 이들을 사용하여 화학식 4의 2차 알콜을 화학식 5의 상응하는 케톤으로 전환시키는 절차는 촉매 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼(TEMPO)의 존재하에 나트륨 하이포클로라이트 산화제를 사용하는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. TEMPO 촉매의 구조는 하기 화학식 17로 나타낼 수 있다:
화학식 4의 2차 알콜을 화학식 5의 케톤으로 전환시키기 위해 이 알콜을 산화시키는 바람직한 방식에서는, 또한 단계 (d)를 수행할 때마다, 칼슘 하이포클로라이트 및 탄산나트륨을 물에 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 중탄산나트륨으로 9.0 내지 10.0, 바람직하게는 9.5로 조정한 후, 이 용액을 여과하여 용액중에 잔존하는 탄산칼슘 부산물을 제거함으로써 나트륨 하이포클로라이트 용액을 새롭게 제조하여 사용하는 것이 바람직하다.
또한 단계 (d)를 수행하는 상기 바람직한 방식에서, 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)에 용해된 화학식 4의 2차 알콜, 및 물에 용해된 브롬화칼륨 (KBr)을 포함한다. TEMPO 촉매를 이 반응 혼합물에 첨가한 후, 0℃ 내지 10℃, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃의 온도로 냉각시킨 다음 나트륨 하이포클로라이트 산화제를 반응 혼합물에 서서히 첨가하면서 10℃ 내지 20℃, 바람직하게는 10℃ 내지 15℃의 온도에서 유지시킨다. 생성물은 통상적인 분리 절차를 사용하여 수득된 오일이며, 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용한다.
전술한 바와 같이 단계 (d)를 수행하는 더욱 바람직한 방식은 산화제, 활성 이온(OCl-)으로서 나트륨 하이포클로라이트를 지지하기 위한 중합체, 및/또는 TEMPO 촉매를 사용하는 것을 포함한다. 맥킬롭(McKillop) 및 영(Young)의 문헌 [Synthesis, 401-422, 1979]을 참조한다. 단계 (d)를 수행하는 더욱 바람직한 방식은 또한 상전이 촉매를 포함하는데, 이는 일어나는 반응이 친핵성 치환 반응으로서, 기재는 물 및 그밖의 극성 용매에 비교적 불용성인 반면, 친핵체는 물에는 가용성이지만 기재 또는 그밖의 유기 용매에는 불용성인 음이온이기 때문이다. 문헌[Dehmlow, Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 2nded.; Verlag Chemie: Deerfield Beach, FL, 1983]을 참조한다.
본 발명의 방법의 단계 (e)는 하기 반응식 7로 나타낼 수 있다:
단계 (e)에서 수행된 폐환 반응은 디카복실산 에스테르를 염기-촉매화된 환화 반응시켜 β-케토 에스테르를 제조하는 것을 포함한다. 화학식 5의 디카복실산에 표시된 별표("*")는 상기 반응식에 도시되지 않은 에탄올 부산물이 생성될 수 있는 상기 에스테르중의 하나의 분해 지점을 나타낸다. 이와 관련된 폐환 반응은 "디엑만(Dieckmann) 축합 반응"으로 지칭되는 유기 반응이다. 디엑만의 문헌[Ber., 27, 102, 965, 1894] 또는 데이비스(Davis) 및 가레트(Garrett)의 문헌[Comp. Org. Syn., 2, 806-829, 1991]을 참조한다.
상기 반응은 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 비교적 강염기의 존재하에 적절한 용매, 예를 들어 무수 테트라하이드로푸란, 디-이소-프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 및 톨루엔중에서 행해진다. 염기를 15 내지 45분, 바람직하게는 30분에 걸쳐 점차적으로 첨가하면서, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 내지 40℃ 미만, 바람직하게는 35℃ 미만으로 유지시킨다. 그 후에, 반응은 0.5 내지 1.5시간, 보통 1.0시간내에 완료되며, 이때 반응 혼합물의 온도는 실온, 즉 20℃ 내지 25℃이다. 고체 생성물을 여과하여 단리시킨다.
본 발명의 방법의 단계 (f)를 하기 반응식 8로 나타낼 수 있다:
상기 반응은 화학식 6의 피리디논 화합물을 O-메틸화시키는 것으로, 이에 의해 p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물이 수득된다. 상응하는 C-메틸화 반응을 유도하지 않으면서 알콜 기만을 선택적으로 O-메틸화시키는 것이 바람직하므로, 결과적으로 탄산칼륨과 함께 아세톤내 요오드화메틸로 처리하는 것과 같은 몇몇 반응은 부적합한 것으로 나타났다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시태양을 나타내는 한 성공적인 방식은 알콜 기를 무기 에스테르로 알킬화시키는 것, 구체적으로는 디메틸설페이트로 메틸화시키는 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 반응은 용매로서 디메틸포름아미드 (DMF)중에서 탄산세슘(Cs2CO3)의 존재하에 15 내지 45분, 바람직하게는 30분에 걸쳐 디메틸설페이트를 점차적으로 첨가하면서 수행하며, 이때 반응 혼합물의 온도를 15℃ 내지 30℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃로 유지시킨다. 그 후에, 반응 혼합물을 이 온도에서 유지시키면서 12 내지 20시간, 보통 16시간 동안 교반한다. 오일 생성물을 통상적인 분리 절차를 사용하여 수득한다.
본 발명의 방법의 단계 (g)는 하기 반응식 9로 나타낼 수 있다:
상기 반응은 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 화학식 18의 사이클로펜틸하이드라진 디하이드로클로라이드로 처리함으로써 화학식 8의 피라졸-함유 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 반응은 테트라하이드로푸란(THF)중에서 반응 혼합물을 8 내지 16시간, 바람직하게는 12시간 동안 75℃ 내지 95℃, 바람직하게는 88℃로 가열함으로써 수행하며, 이 반응 혼합물에 질소를 취입시켜 메탄올, THF 및 HCl을 제거한다. 생성물은 점성이 있는 어두운 색의 오일로서, 추가로 처리하지 않고 본 발명의 다음 단계에 사용하거나, 또는 선택적으로 통상적인 분리 절차를 사용하여 p-톨루엔설폰산 염 또는 벤젠설폰산 염으로서 정제할 수 있다.
화학식 8의 화합물을 p-톨루엔설폰산 염 또는 벤젠설폰산 염으로서 정제하는 것이 바람직한 실시태양에서는 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트에 용해된 무수 톨루엔설폰산 또는 무수 벤젠설폰산으로 처리한다. 각각의 염을 반응 혼합물로부터 결정화한 후, 냉각시키고 여과하여 순수한 토실레이트 염 또는 벤젠설포네이트 염으로서 수득한다.
전술한 단계 (g)에서 중요한 반응물은 문헌에 공지된 몇몇 방법에 따라 제조될 수 있는 화학식 18의 사이클로펜틸하이드라진 디하이드로클로라이드이다. 바람직한 실시태양에서는 하기 반응식 10으로 나타낼 수 있는 반응식에 따라 사이클로펜탄올을 디-3급-부틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하는, 문헌[Syn. Comm., 11, 43, 1981]에 기술된 방법을 사용한다:
상기 반응은 "미츠노부(Mitsunobu) 반응"으로 지칭되는 유기 반응에 기초한 반응으로, 이 미츠노부 반응은 디알킬 아조디카복실레이트와 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀으로 처리할 때 일어나는 알콜과 산성 성분의 축합을 포함하며, 주로 중간체 옥시포스포늄 염에 의해 구조의 역전이 일어난다. 미츠노부 등의 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan, 40, 935, 1967], 브라운(Brown) 등의 문헌[Tetrahedron, 50, 5469, 1994], 에드워즈(Edwards) 등의 문헌[Tetrahedron, 50, 5579, 1994], 및 후페스(Hughes)의 문헌[Org. React., 42, 335-656, 1992]을 참조한다.
화학식 18의 사이클로펜틸하이드라진 디하이드로클로라이드를 제조하는 바람직한 실시태양에서, 화학식 19의 사이클로펜탄올 및 트리페닐포스핀을 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적절한 용매에 함께 용해시킨 후, 이 반응 혼합물을 2℃ 내지 8℃, 바람직하게는 5℃의 온도로 냉각시킨다. 그다음 THF에 용해된 디-3급-부틸아조디카복실레이트를 상기 반응 혼합물에 1시간 내지 3시간, 바람직하게는 2시간에 걸쳐 첨가하면서 반응 혼합물의 온도를 6℃ 미만으로 유지시킨다. 반응 혼합물의 온도가 실온, 즉 20℃ 내지 25℃로 올라가도록 하면서 4 내지 6시간, 바람직하게는 5시간 동안 교반한 후, 6N HCl을 이 반응 혼합물에 첨가하여 생성물로부터 BOC 기를 제거한다. 그다음 이 반응 혼합물을 18 내지 30시간, 바람직하게는 24시간에 걸쳐 추가로 더 교반한다. 그다음 고체 생성물을 통상적인 분리 절차를 사용하여 디하이드로클로라이드 염으로 단리시킨다. 주요 생성물이 6N HCl의 화학량론학적 사용량에 따라, 디하이드로클로라이드 염 또는 모노하이드로클로라이드 염일 수 있음을 주지하여야 한다. 상기 염들은 모두 전술한 단계 (g)의 반응에 적합하다.
본 발명의 방법의 단계 (h)는 하기 반응식 11로 나타낼 수 있다:
상기 반응은 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물로부터 p-메톡시벤질 기를 제거함으로써 이를 탈보호시켜, 화학식 9의 락탐 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 보호 기인 p-메톡시벤질 기는 널리 공지된 아민의 탈보호 방법에 따라 제거된다. 또한, 상기에서 더욱 자세히 기술된 단계 (g)의 반응, 및 단계 (h)의 탈보호 반응은 단계 (g)의 생성물을 단리시키지 않고 행해질 수 있음, 즉 이들 반응이 모두 동일한 반응 용기에서 연속적으로 행해질 수 있음을 주지한다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시태양에 따라, 단계 (h)는 50℃ 내지 60℃, 바람직하게는 55℃의 온도에서 수행하며, 보통 단계 (g)가 완료된 후에 반응 혼합물을 상기 온도로 냉각시켜야 한다. 그다음 트리플루오로아세트산(TFA)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하면서 그의 온도를 50℃ 내지 60℃로 유지시키는데, 이때 초기에 투입한 TFA에 의해 발생한 발열 반응 상태는 외부 냉각에 의해 제거한다. 그다음 메탄설폰산(CH3SO3H)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물의 온도를 65℃ 내지 75℃, 바람직하게는 70℃로 올리고, 이 온도에서 반응 혼합물을 1시간 반 내지 2시간 반, 바람직하게는 2시간 동안 유지시킨다. 그다음 반응 혼합물을 15℃ 내지 30℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시킨 후, 화학식 9의 고체 생성물 락탐을 통상적인 분리 절차에 의해 수득한다.
본 발명의 방법의 단계 (i)를 하기 반응식 12로 나타낼 수 있다:
상기 반응은 화학식 9의 락탐 화합물을 상응하는 이미노 에스테르, 즉 화학식 10의 이미데이트 화합물로 에스테르화시키는 것을 포함한다. 이 에스테르화 반응은 락탐으로부터 ω-아미노에스테르를 제조하는데 사용되는 제제인 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트((CH3CH2)3OBF4)를 사용하여 수행한다. 문헌[Synth. Commu., 18, 1625, 1988]을 참조한다.
단계 (i)를 수행하기 위한 본 발명의 방법의 바람직한 실시태양에서, 메틸렌 클로라이드내 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트((CH3CH2)3OBF4) 용액을 메틸렌 클로라이드내 화학식 9의 락탐 화합물의 현탁액에 30 내지 50분, 바람직하게는 40분에 걸쳐 천천히 첨가한다. 그 후에, 반응 혼합물의 온도를 15℃ 내지 25℃, 바람직하게는 18℃ 내지 22℃로 18 내지 24시간, 바람직하게는 21시간에 걸쳐 유지시킨다. 오일 생성물을 통상적인 분리 절차를 사용하여 수득한다.
본 발명의 방법의 단계 (j)는 하기 반응식 13으로 나타낼 수 있다:
단계 (j)를 수행하기 위한 본 발명의 방법의 바람직한 실시태양에서, 1-부탄올내 화학식 10의 화합물, 및 2-티오펜카복실산 하이드라자이드 또는 선택적으로 2,2-디메틸프로피오닉 카복실산 하이드라자이드의 용액을 85℃ 내지 95℃, 바람직하게는 90℃의 온도에서 36 내지 60시간, 바람직하게는 48시간에 걸쳐 가열한다. 통상적인 분리 절차를 사용하여 각각 백색 고체 및 회백색 고체 생성물이 수득된다.
화학식 10의 화합물, 및 화학식 1의 원하는 화합물을 제조하기 위해 사용할 특정 카복실산 하이드라자이드을 용해시키기 위한 용매는, 후보 용매가 상기 반응물들을 적절하게 용해시킬 수 있는지, 그리고 바람직하게는 반응물들이나 최종 생성물을 분해시킬 우려 없이 장기간 동안 반응 혼합물을 환류시킬 수 있도록 낮은 비등점을 갖는지에 큰 중점을 두고 선택한다. 용매는 고순도 및 합리적인 가격으로 구입할 수 있어야 한다. 1-부탄올은 92℃의 일정한 비등점을 갖는 혼합물을 형성하는, 63%의 알콜 및 37%의 물로 이루어진 용액이 특히 적합하다. 그밖의 적합한 용매는 n-아밀 에테르, 이소-아밀 아세테이트, 이소-펜틸 알콜 및 이소-프로필 알콜로 구성된 군에서 선택된 것을 포함한다.
상기에서 자세히 기술된 본 발명의 방법의 단계 (a) 내지 (i)는 모두 그리고 각각 상기 단계들에 포함된 각각의 반응들에 의해 변형되는 특정한 화합물과 관련되어 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 이들 단계는 일반화된 화합물의 구조를 갖지 않는다. 이와는 다르게, 그다음 단계이자 전술된 마지막 단계인 단계 (j)는 본 발명의 방법에서 R1기로 정의되는 일반화된 치환체가 화학식 1로 정의된 최종 생성물의 구조에 도입되는 지점이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 마지막 단계의 중간체, 및 결과적으로 중요한 중간체는 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 그의 토실레이트 염 및 베실레이트 염을 포함한다:
화학식 10
마지막 단계의 중요한 중간체인 화학식 10의 화합물은 적절한 구조의 하이드라진과 반응하여 화학식 1의 최종 생성물내에 바람직한 R1기를 부여한다. 상기 반응은 화학식 10의 화합물에 바람직한 치환체 R1을 삽입시킬 뿐만 아니라 추가로 폐환 반응으로 진행되어 화학식 1의 삼환상 최종 생성물의 "트리아졸릴" 성분을 생성시킨다. 이미 상기에서 지적한 바와 같이, 화학식 1의 최종 생성물은 이전에는 5,6-디하이드로-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로 지칭되어 왔지만, 본원에서는 화학식 1의 상기 화합물을 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센으로 지칭하는 것이 바람직하다.
바람직한 R1을 제공하는 적절한 구조의 상기 하이드라진은 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물이다:
화학식 11
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 화학식 11의 적절한 카복실산 하이드라자이드 화합물은 하기 표에 나타낸 화합물들로 구성된 군에서 선택된 1종이다.
화학식 11의 상기 카복실산 하이드라자이드 반응물들은 대부분 상업적으로 시판중이다. 예를 들어, 2-티오펜카복실산 하이드라자이드는 미국 미주리주 63178-9916 세이트 루이스 소재의 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터 제품번호 T3,261-1로 시판중이다. 상업적으로 구입할 수 없는 카복실산 하이드라자이드, 예를 들어 3급-부틸카복실산 하이드라자이드의 경우, 공학적 문헌에 공개되어 있고 그러한 유기 화합물 합성 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 방법은 3급-부틸카복실산 하이드라자이드를 제조하기 위해 개발된 것으로, 더욱 적절하게는 2,2,-디메틸프로피오닉 카복실산 하이드라자이드로 지칭되는 것에 대해 개발되었다. 상기 방법을 이하에 기술한다.
2,2-디메틸프로피오닉 카복실산 하이드라자이드를 제조하기 위해 개발된 방법은 셀 오일(Shell Oil)에게 양도된 공개된 유럽 특허출원 제 EP 653 419 호(1995)에 기술된 방법의 변형(문헌[Chem. Abs., 123: 32678b, 1995] 참조)으로, 피발산, 하이드라진 수화물, 및 촉매적 TiO2를 사용한다. 이 반응은 반응 혼합물에 첨가될 때 즉시 가수분해되어 비결정질 TiO2활성 촉매를 제공하는 Ti(i-PrO)41몰%와 함께, 용매로서 n-프로판올을 사용하여 수행된다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물로부터 물을 공비적으로 제거하면서, n-프로판올 용매를 반응 용기로부터 증류시킨다. 반응 혼합물을 새로운 n-프로판올로 희석한 후에, 고체 TiO2활성 촉매를 반응 혼합물로부터 여과할 수 있다. 잔류물을 스트리핑(stripping)시키고 석유 에테르내에서 재펄프화시켜 원하는 2,2-디메틸프로피오닉 카복실산 하이드라자이드를 고순도 및 88% 수율로 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물을 제조하기 위한 상기 반응 단계들에 사용된 신규한 중간체 화합물들에 관한 것이다. 이러한 신규한 중간체들중 한 군은 p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 피라졸로피리디논 화합물의 토실레이트 염(화학식 8a) 및 베실레이트 염(화학식 8b)으로 구성된 군에서 선택된 1종을 포함한다:
화학식 8a
화학식 8b
화학식 8a 및 화학식 8b의 상기 중간체 염들은 상기에서 자세히 설명한 바와 같이 단계 (h)에 사용된다.
본 발명의 신규한 중간체들중 또다른 군은 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 그의 토실레이트 염 및 베실레이트 염을 포함한다:
화학식 10
상기 토실레이트 염 및 베실레이트 염은 하기 화학식 10a 및 10b로 나타낼 수 있다:
본 발명의 추가의 바람직한 실시태양은 상기에서 자세히 개시한 반응식 1에 기술된 바와 같이 공지된 화학식 9의 출발 화합물로부터 출발하는, 단지 2단계만으로 구성된 화학식 1의 화합물의 제조 방법과 관련되어 있다. 이 2단계 방법은 하기 반응식 14로 나타낼 수 있다:
따라서, 본 발명은 또한
(a) 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 에스테르화시켜 하기 화학식 10의 상응하는 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 수득된 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물로 처리하여 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 9
화학식 10
화학식 11
상기 식들에서,
R1은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 상기에서 자세히 기술한 바와 같은 반응 단계들 및 절차들에 따라 제조할 수 있는 화학식 10의 신규한 중간체로부터 출발하는, 단일 단계로 구성된 화학식 1의 화합물의 제조 방법과 관련되어 있다. 이 단일 단계 방법은 하기 반응식 13으로 나타낼 수 있다:
반응식 13
따라서, 본 발명은 추가로 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물로 처리하여 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 10
화학식 11
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법의 여러 단계들을 수행하기에 바람직한 실시태양을 본원에 기술하였다. 따라서, 본 발명의 총체적인 방법을 수행하기에 바람직한 실시태양도 존재한다. 이러한 바람직한 실시태양중 더욱 바람직한 것을 하기에 기술한다.
하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법은 하기 (a) 내지 (j)의 단계들을 포함한다:
(a) γ-카프로락톤 및 p-메톡시벤질아민의 무용매 반응 혼합물을 70℃ 내지 95℃, 바람직하게는 80℃ 내지 85℃ 범위의 온도로 가열한 후, 그 온도에서 12 내지 24시간, 바람직하게는 16시간 동안 유지시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을 수득하는 단계;
(b) 수득된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을, 보란-암모니아 착체(BH3·NH3), 보란-3급-부틸아민 착체((CH3)3CNH2·BH3), 보란-트리메틸아민 착체((CH3)3N·BH3), 알루미늄 하이드라이드(AlH3), 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 ([(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na), 및 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)로 구성된 군에서 선택된 환원제, 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을 수득하는 단계[이때, 상기 환원제는 바람직하게는 아세트산과 같은 약산이거나 약산의 테트라하이드로푸란(THF) 용액을 포함하는 양성자원과 함께 사용하며, 상기 환원제 및 양성자원은 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 포름산, 아세트산, 포름아미드 및 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적절한 용매, 바람직하게는 THF에 첨가된다. 상기 환원제를 상기 용매에 첨가한 후에, 이 반응 혼합물에 하기 화학식 2의 아미드를 고체로서 첨가한 다음 냉각시키고, 상기 용매내 상기 양성자원을 반응 혼합물에 첨가한 후, 60℃ 내지 70℃ 범위의 순한 환류 온도에서 14 내지 18시간, 바람직하게는 16시간 동안 가열한다. 수소 기체를 부산물로서 제거하고, 과량의 미반응 아미드를 1N HCl을 첨가하여 분해시킨 후 에틸 아세테이트로 추출함으로써 제거한다. 그다음, 반응 혼합물의 pH를 10 내지 12, 바람직하게는 11로 올림으로써 하기 화학식 3의 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 이후의 단계에 사용한다];
(c) 수득된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을, 아민을 알칼리 수용액, 바람직하게는 중탄산나트륨 수용액내 산 클로라이드로 처리하는 스코텐-바우만 반응 조건에 따라, 산 클로라이드로서, 바람직하게는 에틸 아세테이트 용매내 용액으로서의 에틸 옥살릴 클로라이드를 첨가함으로써 아실화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 수득하는 단계[이때, 상기 반응은 발열 반응이므로, 상기 산 클로라이드, 바람직하게는 에틸 옥살릴 클로라이드를 시간에 따라, 바람직하게는 20 내지 30분에 걸쳐 첨가하고, 반응이 1 내지 2시간 후에 완료될 때까지 반응 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지시킨다. 그다음 이 반응 혼합물을 선택적으로 14 내지 18시간, 바람직하게는 16시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하여, 미반응 산 클로라이드, 바람직하게는 에틸 옥살릴 클로라이드를 분해시켜 제거한다];
(d) 수득된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 적절한 산화 조건, 즉, (i) 크롬산, 수성 황산 및 아세톤의 존재하에 수행하는 존스 산화 반응 조건, 또는 (ii) 촉매 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼(TEMPO)의 존재하에 나트륨 하이포클로라이트 산화제를 사용하는 산화 반응 조건하에, 강한 산화제를 사용하여 산화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을 수득하는 단계[상기 (ii) 산화 반응 조건을 사용하는 경우, 산화 반응시마다 칼슘 하이포클로라이트 및 탄산나트륨을 물에 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 중탄산나트륨으로 9.0 내지 10.0, 바람직하게는 9.5로 조정한 후, 이 용액을 여과하여 용액중에 잔존하는 탄산칼슘 부산물을 제거함으로써, 나트륨 하이포클로라이트 용액을 새롭게 제조하여 사용한다. 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2)에 용해된 하기 화학식 4의 화합물, 및 물에 용해된 브롬화칼륨(KBr)의 용액으로 제조하며, 이 반응 혼합물에 상기 TEMPO 촉매를 첨가하고, 0℃ 내지 10℃, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃의 온도로 냉각시킨 후, 나트륨 하이포클로라이트 산화제를 반응 혼합물에 천천히 첨가하면서 반응 혼합물을 10℃ 내지 20℃, 바람직하게는 10℃ 내지 15℃의 온도에서 유지시킨다];
(e) 수득된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드로 구성된 군에서 선택된 비교적 강염기의 존재하에 수행하는 디엑만 축합 반응 조건하에, 무수 테트라하이드로푸란, 디-이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 톨루엔을 포함하는 적절한 용매중에서 폐환시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 수득하는 단계[이때, 상기 염기를 15 내지 45분, 바람직하게는 30분에 걸쳐 점차적으로 첨가하면서 상기 반응 혼합물의 온도를 30℃ 내지 40℃ 미만, 바람직하게는 35℃ 미만으로 유지시키며, 이후 반응은 0.5 내지 1.5시간, 보통 1.0시간내에 완료되며, 이때 반응 혼합물의 온도는 20℃ 내지 25℃이다];
(f) 수득된 하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 디메틸설페이트로 메틸화시킴으로써 O-메틸화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물은 디메틸포름아미드(DMF) 용매중에서 탄산세슘(Cs2CO3)의 존재하에 15 내지 45분, 바람직하게는 30분에 걸쳐 디메틸설페이트를 점차적으로 첨가함으로써 제조하며, 상기 반응 혼합물의 온도를 15℃ 내지 30℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃로 유지시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 유지시키면서 12 내지 20시간, 보통 16시간 동안 교반한다];
(g) 수득된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 사이클로펜틸하이드라진 디하이드로클로라이드로 처리하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물은 테트라하이드로푸란(THF) 용매중에서 제조하며, 상기 반응 혼합물을 75℃ 내지 95℃, 바람직하게는 88℃에서 8 내지 16시간, 바람직하게는 12시간 동안 가열하면서, 이 반응 혼합물에 질소를 취입시켜 메탄올, THF 및 HCl을 제거한다. 생성된 화학식 8의 화합물은 추가로 처리하지 않고 다음 반응 단계에 사용하거나, 또는 선택적으로, 화학식 8의 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 이를 에틸 아세테이트에 용해된 무수 p-톨루엔설폰산 또는 에틸 아세테이트에 용해된 무수 벤젠설폰산으로 처리함으로써 p-톨루엔설폰산 염 또는 벤젠설폰산 염으로서 정제할 수 있으며, 이때 각 염을 상기와 같이 제조한 반응 혼합물로부터 결정화한 후, 냉각시키고 여과함으로써 순수한 토실레이트 염 또는 벤젠설포네이트 염을 수득한다];
(h) 수득된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 그로부터 p-메톡시벤질 기를 제거함으로써 탈보호시켜, 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물의 온도를 50℃ 내지 60℃, 바람직하게는 55℃의 온도로 유지시킨 후, 트리플루오로아세트산(TFA)을 천천히 첨가하는데, 초기에 투입된 TFA에 의해 발생한 발열 반응 상태는 외부 냉각에 의해 제거한다. 그다음 메탄설폰산(CH3SO3H)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물의 온도를 65℃ 내지 75℃, 바람직하게는 70℃로 올리고, 이 온도에서 상기 반응 혼합물을 1시간 반 내지 2시간 반, 바람직하게는 2시간 동안 유지시킨 후, 상기 반응 혼합물을 15℃ 내지 30℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시킨다];
(i) 수득된 화학식 9의 락탐 화합물을 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 ((CH3CH2)3OBF4)로 에스테르화시켜, 하기 화학식 10의 상응하는 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드내 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트((CH3CH2)3OBF4)의 용액을 메틸렌 클로라이드내 하기 화학식 9의 락탐 화합물의 현탁액에 30 내지 50분, 바람직하게는 40분에 걸쳐 천천히 첨가함으로써 제조하며, 그 후에 이 반응 혼합물을 15℃ 내지 25℃, 바람직하게는 18℃ 내지 22℃에서 18 내지 24시간, 바람직하게는 21시간 동안 유지시킨다]; 및
(j) 수득된 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을, 식중 R1이 2-티오펜 또는 3급-부틸인 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물로 처리하여, 하기 화학식 1a의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-티오펜-2-일-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센, 및 하기 화학식 1b의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-t-부틸-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물은 1-부탄올내 하기 화학식 10의 화합물, 및 2-티오펜카복실산 하이드라자이드 또는 선택적으로 2,2-디메틸프로피오닉 카복실산 하이드라자이드의 용액으로 제조하며, 이 반응 혼합물을 85℃ 내지 95℃, 바람직하게는 90℃의 온도에서 36 내지 60시간, 바람직하게는 48시간에 걸쳐 가열한다]:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 8
화학식 9
화학식 10
화학식 11
상기 식들에서,
R1은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조 방법을 수행하는 방식을 당업자에게 보다 분명하게 예시하기 위해 본 발명의 바람직한 실시태양의 제조 방법 및 실시예를 하기에 기술한다. 그러나, 이들 실시예는 단지 본 발명을 당업자에게 설명하기 위함이지, 본 발명의 범주 및 요지를 어떠한 방식으로든지 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 본 발명의 목적은 하기 첨부된 특허청구의 범위에 개시되어 있다.
실시예
실시예 1
4-하이드록시헥산산 4-메톡시벤질아미드(화학식 2)
γ-카프로락톤(28.745kg, 251.8mol) 및 4-메톡시벤질아민(38.0kg, 277mol)을 100갤론들이 유리 라인식 탱크에 투입시켰다. 이 용액을 80℃ 내지 85℃로 가열하고 그 온도에서 16시간 동안 유지시켰다. 실리카겔 판상의 박막 크로마토그래피(TLC)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. TLC 시스템에서는 254nm에서 에틸 아세테이트가 검출되었다. 60℃로 냉각시킨 후에 에틸 아세테이트(18갤론, 68ℓ)를 이 반응 용기에 천천히 투입시켰다. 헥산(총 18갤론, 68ℓ)을 용액이 흐려질 때까지 첨가하였다. 30분간 결정화가 시작되도록 놓아둔 후에, 나머지 헥산을 첨가하였다. 이 슬러리를 25℃로 냉각시키고 3시간 동안 과립화시켰다. 이 고체를 여과하여 모으고, 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물로 세척하였다. 습윤 케이크를 더 가열하지 않고 진공 건조시켜 융점 81℃ 내지 82℃의 원하는 아미드 46.05kg(72.8%)을 수득하였다.
실시예 2
6-(4-메톡시벤질아미노)헥산-3-올(화학식 3)
테트라하이드로푸란(121갤론, 458ℓ) 및 나트륨 보로하이드라이드(22.154kg, 585.6mol)를 건조된 청정 질소가 퍼징(purging)된 500갤론들이 유리 라인식 탱크에 투입시켰다. 이 현탁액을 20℃ 내지 25℃에서 30분간 교반한 후, 4-하이드록시헥산산 4-메톡시벤질아미드(45.75kg, 182mol)를 고체로서 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 4 내지 8시간에 걸쳐 5℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(12갤론, 45.4ℓ)내 아세트산(9.1갤론, 34.4ℓ) 용액을 0℃ 내지 10℃의 온도를 유지시키면서 첨가하였다. 수소를 제거하는 것을 돕기 위해 탱크에서의 약간의 질소 블리딩(bleeding)을 방치하였다. 첨가를 종료한 후에, 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 순한 환류 온도(약 66℃)로 서서히 올리고 이 온도에서 16시간 동안 유지시켰다. 반응을 25℃ 미만의 온도를 유지시키면서 1N HCl을 첨가하여 반응정지시켰다. 과량의 테트라하이드로푸란을 대기압에서 증류시켜 제거하였다. 에틸 아세테이트를 생성된 수용액에 첨가하여 미반응 아미드를 추출하였다. 그다음 산성 수상의 pH를 11로 올려 생성물 아민을 에틸 아세테이트로 추출하고, 다음 단계에 사용하였다. 생성물의 에틸 아세테이트 용액의 분취량을 후처리하여 최종 수율 및 최종 농도를 도모하였다. 이러한 대규모 제조 반응의 수율은 55.0%이었고, 이는 소규모 제조 반응에서 수득한 것(78.8%)보다 적었다. 대규모 공정에서는 반응정지 후에 환원되지 않은 아미드 출발 물질이 12.8% 함유되어 있었는데, 이는 더 낮은 수율에 부분적으로 기여하는 것으로 생각된다.
실시예 3
N-(4-하이드록시헥실)-N-(4-메톡시벤질)옥삼산 에틸 에스테르(화학식 4)
에틸 아세테이트(158갤론, 598ℓ)내 6-(4-메톡시벤질아미노)헥산-3-올(24kg, 101.1mol)을 건조된 청정 질소가 퍼징된 500갤론들이 탱크에 투입시켰다. 이 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 중탄산나트륨 용액(51갤론(193ℓ)의 물중의 16.988kg, 202.2mol)을 첨가하고 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지시켰다. 에틸 아세테이트(20갤론, 75.7ℓ)내 에틸 옥살릴 클로라이드(16.566kg, 121.4mol)의 용액을 첨가하면서 0℃ 내지 5℃의 온도를 약 25분에 걸쳐 유지시켰다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 가온되도록 놓아두고, 그 온도에서 HPLC하여 종료시켰다. 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하여 임의의 잔존하는 에틸 옥살릴 클로라이드를 분해시켰다. 하부 수층을 제거하고 에틸 아세테이트를 49갤론(185.5ℓ)의 물로 세척하였다. 층들을 분리시켰다. 잔류 에틸 아세테이트를 2N HCl 용액(5.6갤론(21.2ℓ)의 진한 HCl+28.4갤론(107.5ℓ)의 물)으로 세척하였다. 잔류 에틸 아세테이트를 진공 스트리핑시켜 오일로서 조질 생성물 아미드 29.296kg(이론 수율의 85.9%)을 수득하였다.
실시예 4
N-(4-메톡시벤질)-N-(4-옥소-헥실)옥삼산 에틸 에스테르(화학식 5)
브롬화칼륨(593g, 5mol)을 100갤론들이 탱크에서 물(5갤론, 18.9ℓ)에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드(34갤론, 128.7ℓ)내 옥살아미드 알콜(33.62kg, 99.6mol)의 용액을 첨가하였다. 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 유리 라디칼 촉매(150g)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 새로운 나트륨 하이포클로라이트 용액(칼슘 하이포클로라이트(12.11kb) 및 탄산나트륨(17.96kg)을 물(100갤론, 378.5ℓ)에 용해시키고, 중탄산나트륨(1.7kg)으로 pH 9.5로 조정한 후 탄산칼슘을 제거함으로써 제조함)을 10℃ 내지 15℃의 온도를 유지시키면서 천천히 첨가하였다. 반응이 종료된 후에, 층들을 분리시키고 수층을 8갤론의 추가의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수거한 유기층을 진한 HCl(5.4ℓ), 및 물(3.84갤론, 14.5ℓ)중의 요오드화칼륨(331g)으로 구성된 용액으로 세척하였다. 그다음 유기층을 물(5.3갤론, 20ℓ)중의 티오황산나트륨(1197g)의 용액으로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드를 10갤론(37.85ℓ)의 물로 세척한 후, 진공을 사용하지 않고 스트리핑시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 50ℓ들이 반응기에 옮기고 추가로 더 스트리핑시켰다. 33.407kg의 생성물 수득하였지만, 이 생성물은 15 중량%의 메틸렌 클로라이드를 함유하였다(핵자기 공명(NMR)에 의해 측정). 보정된 수득량은 28.396kg(이론 수율의 85.0%)이었다.
실시예 5
3-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-4-프로피오닐-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(화학식 6)
옥살아미드 케톤(28.296kg, 84.4mol)을 건조된 청정 질소가 퍼징된 100갤론들이 탱크에서 무수 테트라하이드로푸란(28갤론, 106ℓ)에 용해시켰다. 이 용액을 300갤론들이 탱크에 테트라하이드로푸란(42갤론, 159ℓ)내 칼륨 t-부톡사이드 (10.392kg)의 용액에 30분에 걸쳐 온도를 35℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 20℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 놓아둔 후에, 반응을 HPLC로 완료시켰다. 물(98갤론, 371ℓ)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이소프로필 에테르(24갤론, 90.8ℓ)를 첨가하였다. 층들을 분리시키고 칼륨 염으로서 생성물을 함유하는 수층을 이소프로필 에테르로 2회 세척하였다. 수층을 진공하에 부분적으로 증발시켜 임의의 잔존하는 THF를 제거하고 6N HCl(4갤론, 15.1ℓ)을 첨가하여 pH 2.1로 산성화시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 고체를 물로 세척하였다. 생성물을 50℃에서 통풍 건조시켜 융점 102℃ 내지 103℃의 생성물 17.9kg(73%)을 수득하였다.
실시예 6
3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4-프로피오닐-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(화학식 7)
3-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-4-프로피오닐-5,6-디하이드로-1H-피리딘-2-온(17.35kg, 60mol) 및 탄산세슘(22.126kg, 67.9mol)을 건조된 청정 질소가 퍼징된 100갤론들이 탱크에서 무수 디메틸포름아미드(24갤론, 90.8ℓ)에 첨가하였다. 이 현탁액을 30분간 교반하여 확실하게 분산시켰다. 무용매 디메틸 설페이트 (8.552kg, 67.8mol)를 20℃ 내지 25℃의 온도를 유지시키면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 투입이 종료되었을 때, 첨가 깔때기를 추가의 DMF(500㎖)로 탱크내로 세정하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(108갤론, 408.8ℓ)로 희석하고 물(4×22갤론(8.3.ℓ))로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 22갤론(83.3ℓ)의 물중의 50% 수산화나트륨 6.94ℓ로 구성된 용액으로 세척한 후, 22갤론(83.3ℓ)의 물중의 진한 HCl 6.94ℓ로 구성된 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 식염수(14갤론, 53ℓ)로 세척하여 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 다음 단계에 사용하기에 적합한 오일로 진공 스트리핑시켰다. 잔존 용매의 NMR 분석에 기초한 평가적 수율은 89%이었다. 특성을 분석하기 위해 소량의 샘플을 단리시켰다.
실시예 7
사이클로펜틸하이드라진 디하이드로클로라이드
사이클로펜탄올(6.127kg, 71.1mol) 및 트리페닐포스핀(18.667kg, 71.25mol)을 건조된 청정 질소가 퍼징된 100갤론들이 탱크에서 테트라하이드로푸란(40갤론)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(36ℓ)내 디-t-부틸 아조디카복실레이트(14.9kg, 64.7mol)의 용액을 6℃ 미만의 온도를 유지시키면서 약 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 온도가 20℃ 내지 25℃로 서서히 증가하도록 하였다. 6N HCl(26.5ℓ)을 반응 혼합물의 온도가 20℃일 때 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 24시간 동안 교반하였으며, 이때 출발 물질이 반응하였다. 물(10갤론, 37.85ℓ)을 첨가하고 테트라하이드로푸란을 진공 증류시켜 제거하였다. 농축시키는 중에, 산화트리페닐포스핀이 침전하였고 20갤론(75.7ℓ)의 물을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(30갤론, 113.6ℓ)를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수층을 메틸렌 클로라이드(10갤론, 37.85ℓ)로 2회 이상 추출하였다. 수층을 증류시켜 물을 제거하였다. 부피를 감소시키기 위해, 이소프로판올(3×20갤론 (75.7ℓ))을 첨가하여 남아있는 물을 공비적으로 제거하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 다중으로 수득된 생성물상에서 7.682kg(이론 수율의 68.6%)을 수득하였다. 이 물질은 융점 189℃ 내지 194℃의 디하이드로클로라이드 염임을 특징으로 하였다.
1HMR(DMSO-d6, 300 MHZ)δ3.48(m, 1), 1.79(m, 2), 1.64(m, 4), 1.49(m, 2).
실시예 8
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-메톡시벤질)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온(화학식 8)
3-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4-프로피오닐-5,6-디하이드로-1H-피리딘-3-온(14.471kg, 47.76mol)을 건조된 청정 질소가 퍼징된 100갤론들이 탱크에서 테트라하이드로푸란(10.5갤론, 39.7ℓ)에 용해시켰다. 사이클로펜틸하이드라진 디하이드로클로라이드(7.664kg, 44.3mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 88℃로 서서히 가온시키면서 반응 혼합물상에 질소를 취입시켜 메탄올, THF 및 HCl을 제거하였다. 전환 공정이 완료될 때까지 반응을 HPLC로 관측하는데, 이 전환 공정에는 대부분 하룻밤 동안 가열하는 공정이 필요하다. 반응 용기의 반응 생성물은 점성의 어두운 색의 오일이었다. 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-메톡시벤질)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 소정의 샘플을 단리시켜 특징을 분석하였다.
이 단계의 생성물을 직접 다음 단계에 사용하거나, 또는 전술한 바와 같이 p-톨루엔설폰산 염 또는 벤젤설폰산 염으로 정제할 수 있다.
실시예 9
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-메톡시벤질)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 p-톨루엔설폰산 염 및 벤젠설폰산 염의 제조
조질 락탐(1g, 2.83mmol)을 에틸 아세테이트(5㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2㎖)내 무수 p-톨루엔설폰산(0.487g, 2.83mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 염을 혼합물로부터 결정화한 후, 이를 냉각시키고 여과하여 융점 110℃ 내지 113.8℃를 갖는 백색 고체로서 순수한 토실레이트 염 1.21g(81% 수율)을 수득하였다.
C28H35N3O5S에 대한 분석: 계산치: C, 63.98; H, 6.71; N, 7.99; S, 6.10. 실측치: C, 63.83; H, 6.69; N, 8.02; S, 6.14.
벤젠설폰산 염을 동일한 방식으로 제조하였다(융점 126.6℃ 내지 131.4℃).
C27H33N3O5S에 대한 분석: 계산치: C, 63.38; H, 6.50; N, 8.21. 실측치: C, 63.09; H, 6.48; N, 8.21.
이들 결정질 염들 둘다를 다음 실시예에 기술된 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산과의 탈보호 반응에 사용할 수 있다.
실시예 10
1-사이클로펜틸-3-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온(화학식 9)
이전 제조 실시예로부터 수득한 반응 혼합물을 55℃로 냉각시키고, 여기에 50℃ 내지 60℃의 온도를 유지시키면서 트리플루오로아세트산(87.3kg, 764mol)을 천천히 첨가하였다. 초기에 투입량의 1/3을 첨가하였을 때 발열 반응이 일어났고, 외부 냉각에 의해 제거하였다. 메탄설폰산(6342㎖, 97.7mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 약 70℃로 2시간 동안 가온시켰다. 반응을 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(17갤론, 64ℓ)를 첨가한 후, 물(17갤론, 64ℓ)을 천천히 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수층을 물(6갤론, 22.7ℓ)로 추가로 희석한 후, 메틸렌 클로라이드(6갤론, 22.7ℓ)로 재추출하였다. 수거한 메틸렌 클로라이드 층을 물(29갤론, 110ℓ)과 혼합한 후, 포화 중탄산나트륨(약 45갤론, 170ℓ)을 첨가하여 pH를 약 7.0으로 조정하였다. 층들을 분리시키고 메틸렌 클로라이드를 대기압에서 약 9갤론(35ℓ)으로 증류시켰다. 에틸 아세테이트(13갤론, 49ℓ)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 약 9갤론(35ℓ)으로 증류시켰다. 생성된 슬러리를 냉각시키고 과립화시켰다. 고체를 여과하여 모으고, 에틸 아세테이트로 세척한 후 40℃에서 완전한 진공하에 진공 증류시켰다. 수득량은 7.91kg(71.2%)이었고, 생성물의 융점은 152℃ 내지 153℃이었다.
실시예 11
1-사이클로펜틸-7-에톡시-3-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(화학식 10)
메틸렌 클로라이드(10.8ℓ)내 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (3.371kg, 17.74mol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(7.2ℓ)내 1-사이클로펜틸-3-에 틸-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온(3.6kg, 15.43mol)의 현탁액에 약 40분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 그다음 이 용액을 약 21시간 동안 18℃ 내지 22℃에서 반응하도록 놓아두었다. 반응이 종료된 후에, 유기 용액을 수성 10% 탄산나트륨(36ℓ)으로 세척하고 오일로 증발시킨 후, 이 오일을 다음 단계에 직접 사용하였다. 이 단계의 수율은 92.9%이었다.
실시예 12
8-사이클로펜틸-6-에틸-3-티오펜-2-일-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센
1-사이클로펜틸-7-에톡시-3-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(3.739kg, 14.3mol) 및 2-티오펜카복실산 하이드라자이드(2.237kg, 15.8mol)의 용액을 50갤론들이 탱크에서 1-부탄올(37ℓ)내 용액으로 48시간 동안 약 90℃로 가열하였다. 이때, 일부 1-부탄올을 유거시켜 물을 공비적으로 제거하였다. 반응 혼합물을 적은 체적으로 농축시키고 4갤론(15ℓ)의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 유기물을 1N HCl(8갤론, 30.3ℓ)로 2회 세척하고, 증류시켜 적은 체적으로 농축시켰다. 이소프로판올(16ℓ)을 상기 농축물에 첨가하고 생성된 슬러리를 냉각시킨 후 과립화시켰다. 생성물을 여과하여 모으고 40℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 수득량은 백색 고체 3.25kg(67%)이었다(융점 126℃).
실시예 13
3-3급-부틸-8-사이클로펜틸-6-에틸-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센
1-사이클로펜틸-7-에톡시-3-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(5g, 19.4mmol) 및 2,2,-디메틸프로피오닉 카복실산 하이드라자이드(2.48g, 21.4mmol)의 용액을 1-부탄올(30㎖)내 용액으로 48시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기 용액을 1N HCl(50㎖)로 세척하고 염화칼슘상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 진공하에 증발시켜 조질 생성물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 수득량은 회백색 고체 2.76g(45%)이었다(융점 150℃ 내지 151℃).
본 발명의 제조 방법에 의해, 다양한 염증성, 알레르기성 및 면역학적 질환과 증상의 치료에 유용한, PDE4 및 TNF 생산의 선택적 저해제로서의 생물학적 활성을 갖는 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센을 안정하고 경제적이며 용이하게 제조할 수 있다.
Claims (10)
- (a) γ-카프로락톤 및 p-메톡시벤질아민의 무용매 반응 혼합물을 가열하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을 수득하는 단계;(b) 수득된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을 환원시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을 수득하는 단계;(c) 수득된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을 에틸 옥살릴 클로라이드로 아실화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 수득하는 단계;(d) 수득된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 산화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을 수득하는 단계;(e) 수득된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을 폐환시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 수득하는 단계;(f) 수득된 하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 O-메틸화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 수득하는 단계;(g) 수득된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 사이클로펜틸하이드라진으로 처리하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 수득하는 단계;(h) 수득된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 그로부터 p-메톡시벤질 기를 제거하여 탈보호시킴으로써 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 수득하는 단계;(i) 수득된 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 에스테르화시켜 하기 화학식 10의 상응하는 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 수득하는 단계; 및(j) 수득된 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물로 처리하여, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:화학식 1화학식 2화학식 3화학식 4화학식 5화학식 6화학식 7화학식 8화학식 9화학식 10화학식 11상기 식들에서,R1은 수소; (C1내지 C6)알킬; (C1내지 C4)알콕시; (C1내지 C4)알콕시(C1내지 C4)알킬; (C2내지 C8)알케닐; (C3내지 C7)사이클로알킬 및 그의 1'-메틸; (C3내지 C7)사이클로알킬(C1또는 C2)알킬; 및 O, S, S(=O)2, N, NR3, O와 함께 N 또는 NR3, S 또는 S(=O)2와 함께 N 또는 NR3, 및 N 또는 NR3와 함께 N 또는 NR3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 (C4내지 C7)헤테로환상-(CH2)n- 기(이때, n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고, R3는 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종이거나, 또는 하기 화학식 12의 기이고,이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬 및 헤테로환상 기는 (C1또는 C2)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종을 포함하는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다:화학식 12[상기 식에서,a는 1 내지 5 중에서 선택된 정수이고;b 및 c는 각각 독립적으로 0 및 1 중에서 선택된 정수이고;R5는 수소, 하이드록시, (C1내지 C4)알킬, (C2내지 C4)알케닐, (C1내지 C4)알콕시, (C3내지 C6)사이클로알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2및 SO2NR3aR3b로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종이고, 이때 R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1내지 C4)알킬로 구성된 군에서 선택되며;Z는 O, S, S(=O)2, C(=O) 또는 NR3이고;Y는 하이드록시로 일치환되거나 치환되지 않은, -(C1내지 C4)알킬렌- 또는 -(C2내지 C4)알케닐렌-이다].
- 제 1 항에 있어서,하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물을 사용하는 단계 (j)에서, 반응 혼합물을 1-부탄올내 화학식 10의 화합물, 및 2-티오펜카복실산 하이드라자이드 또는 다르게는 2,2,-디메틸프로피오닉 카복실산 하이드라자이드의 용액으로 제조하고, 이 반응 혼합물을 85℃ 내지 95℃, 바람직하게는 90℃의 온도에서 36 내지 60시간, 바람직하게는 48시간에 걸쳐 가열하는 방법:화학식 11상기 식에서,R1은 2-티오펜 또는 3급-부틸이다.
- 제 2 항에 있어서,반응 혼합물을 90℃의 온도에서 48시간에 걸쳐 가열하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,하기 화학식 1a의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-티오펜-2-일-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센, 및 하기 화학식 1b의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-t-부틸-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센을 수득하는 방법:화학식 1a화학식 1b
- (a) γ-카프로락톤 및 p-메톡시벤질아민의 무용매 반응 혼합물을 80℃ 내지 85℃ 범위의 온도로 16시간 동안 가열하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을 수득하는 단계;(b) 수득된 하기 화학식 2의 아미드 화합물을, 테트라하이드로푸란(THF)으로 구성된 용매중에서, 아세트산 또는 이 아세트산의 테트라하이드로푸란(THF) 용액을 포함하는 양성자원과 함께, 환원제로서 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)를 사용하여 환원시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을 수득하는 단계[이때, 상기 나트륨 보로하이드라이드를 상기 THF에 첨가한 후, 이 반응 혼합물에 하기 화학식 2의 아미드를 고체로서 첨가한 다음 냉각시키고, 그 후에 THF내 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 60℃ 내지 70℃ 범위의 순한 환류 온도로 가열하며, 이 경우 수소 기체를 부산물로서 제거하고, 1N HCl을 첨가하여 과량의 미반응 아미드를 분해시킨 후 에틸 아세테이트로 추출함으로써 미반응 아미드를 제거한 다음, 상기 반응 혼합물의 pH를 11로 증가시킴으로써 하기 화학식 3의 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 이후의 단계에 사용한다];(c) 수득된 하기 화학식 3의 아미노 알콜 화합물을, 중탄산나트륨 수용액으로 처리하는 것에 관한 스코텐-바우만(Schotten-Baumann) 반응 조건에 따라, 에틸 아세테이트내 용액으로서의 에틸 옥살릴 클로라이드로 아실화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 수득하는 단계[이때, 상기 반응은 발열 반응이므로, 상기 에틸 옥살릴 클로라이드를 20 내지 30분에 걸쳐 천천히 첨가하며, 반응이 1 내지 2시간 후에 완료될 때까지 반응 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지시킨 후, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반함으로써 미반응 에틸 옥살릴 클로라이드를 분해시켜 제거한다];(d) 수득된 하기 화학식 4의 옥삼산 에틸 에스테르 화합물을 촉매 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼(TEMPO)의 존재하에 나트륨 하이포클로라이트 산화제를 사용하여 산화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을 수득하는 단계[이때, 상기 나트륨 하이포클로라이트 용액은 상기 산화 반응을 수행할 때마다, 칼슘 하이포클로라이트 및 탄산나트륨을 물에 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 중탄산나트륨으로 9.5로 조정한 후, 이 용액을 여과하여 용액중에 잔존하는 탄산칼슘 부산물을 제거함으로써, 새롭게 제조하여 사용하며, 또한 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)내 하기 화학식 4의 화합물, 및 물에 용해된 브롬화칼륨(KBr)의 용액으로 제조하고, 이 반응 혼합물에 상기 TEMPO 촉매를 첨가하고, 0℃ 내지 5℃의 온도로 냉각시킨 다음 상기 나트륨 하이포클로라이트 산화제를 천천히 첨가하면서 반응 혼합물을 10℃ 내지 15℃의 온도에서 유지시킨다];(e) 수득된 하기 화학식 5의 옥살아미드 케톤 화합물을, 칼륨 3급-부톡사이드로 구성된 비교적 강염기의 존재하에 수행하는 디엑만(Dieckmann) 축합 반응 조건하에서, 테트라하이드로푸란, 디-이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 톨루엔중에서 폐환시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 수득하는 단계[이때, 상기 염기를 30분에 걸쳐 점차적으로 첨가하면서 상기 반응 혼합물의 온도를 35℃ 미만으로 유지시키며, 이후 반응은 1.0시간내에 완료되며, 이때 반응 혼합물의 온도는 20℃ 내지 25℃이다];(f) 수득된 하기 화학식 6의 피리디논 화합물을 디메틸설페이트로 메틸화시킴으로써 O-메틸화시켜, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물은 디메틸포름아미드(DMF) 용매중에서 탄산세슘(Cs2CO3)의 존재하에 30분에 걸쳐 디메틸설페이트를 점차적으로 첨가함으로써 제조하며, 상기 반응 혼합물의 온도를 20℃ 내지 25℃로 유지시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 유지시키면서 16시간 동안 교반한다];(g) 수득된 하기 화학식 7의 3-메톡시-피리디논 화합물을 사이클로펜틸하이드라진 디하이드로클로라이드로 처리하여, p-메톡시벤질에 의해 N-보호된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물은 테트라하이드로푸란(THF) 용매중에서 제조하고, 이 반응 혼합물을 12시간 동안 88℃로 가열하면서, 이 반응 혼합물에 질소를 취입시켜 메탄올, THF 및 HCl을 제거하며, 생성된 화학식 8의 화합물은 추가로 처리하지 않고 다음 반응 단계에 사용하거나, 또는 선택적으로, 화학식 8의 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 이를 에틸 아세테이트에 용해된 무수 p-톨루엔설폰산 또는 에틸 아세테이트에 용해된 무수 벤젠설폰산으로 처리함으로써 p-톨루엔설폰산 염 또는 벤젠설폰산 염으로서 정제할 수 있으며, 이때 각 염을 상기와 같이 제조한 반응 혼합물로부터 결정화한 후, 냉각시키고 여과함으로써 순수한 토실레이트 염 또는 벤젠설포네이트 염을 수득한다];(h) 수득된 하기 화학식 8의 피라졸로피리디논 화합물을 그로부터 p-메톡시벤질 기를 제거함으로써 탈보호시켜, 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물의 온도를 55℃에서 유지시킨 후, 트리플루오로아세트산(TFA)을 천천히 첨가하며, 초기에 투입된 TFA에 의해 발생한 발열 반응 상태를 외부 냉각에 의해 제거한 후에, 메탄설폰산(CH3SO3H)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물의 온도를 70℃로 올리고, 이 온도에서 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 유지시킨 후, 20℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시킨다];(i) 수득된 화학식 9의 락탐 화합물을 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 ((CH3CH2)3OBF4)로 에스테르화시켜, 하기 화학식 10의 상응하는 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드내 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트((CH3CH2)3OBF4)의 용액을 메틸렌 클로라이드내 하기 화학식 9의 락탐 화합물의 현탁액에 40분에 걸쳐 천천히 첨가함으로써 제조하며, 그 후에 이 반응 혼합물을 18℃ 내지 22℃에서 21시간 동안 유지시킨다]; 및(j) 수득된 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을, 식중 R1이 2-티오펜 또는 3급-부틸인 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물로 처리하여, 하기 화학식 1a의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-티오펜-2-일-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센, 및 하기 화학식 1b의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-t-부틸-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센을 수득하는 단계[이때, 반응 혼합물은 1-부탄올내 하기 화학식 10의 화합물, 및 2-티오펜카복실산 하이드라자이드 또는 선택적으로 2,2-디메틸프로피오닉 카복실산 하이드라자이드의 용액으로 제조하며, 이 반응 혼합물을 90℃의 온도에서 48시간에 걸쳐 가열한다]를 포함하는, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:화학식 1화학식 1a화학식 1b화학식 2화학식 3화학식 4화학식 5화학식 6화학식 7화학식 8화학식 9화학식 10화학식 11상기 식들에서,R1은 수소; (C1내지 C6)알킬; (C1내지 C4)알콕시; (C1내지 C4)알콕시(C1내지 C4)알킬; (C2내지 C8)알케닐; (C3내지 C7)사이클로알킬 및 그의 1'-메틸; (C3내지 C7)사이클로알킬(C1또는 C2)알킬; 및 O, S, S(=O)2, N, NR3, O와 함께 N 또는 NR3, S 또는 S(=O)2와 함께 N 또는 NR3, 및 N 또는 NR3와 함께 N 또는 NR3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 (C4내지 C7)헤테로환상-(CH2)n- 기(이때, n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고, R3는 수소 또는 (C1내지 C4)알킬이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종이거나, 또는 하기 화학식 12의 기이며,이때, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 알콕시알킬 및 헤테로환상 기는 (C1또는 C2)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종을 포함하는 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다:화학식 12[상기 식에서,a는 1 내지 5 중에서 선택된 정수이고;b 및 c는 각각 독립적으로 0 및 1 중에서 선택된 정수이고;R5는 수소, 하이드록시, (C1내지 C4)알킬, (C2내지 C4)알케닐, (C1내지 C4)알콕시, (C3내지 C6)사이클로알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2및 SO2NR3aR3b로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1종이고, 이때 R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1내지 C4)알킬로 구성된 군에서 선택되며;Z는 O, S, S(=O)2, C(=O) 또는 NR3이고;Y는 하이드록시로 일치환되거나 치환되지 않은, -(C1내지 C4)알킬렌- 또는 -(C2내지 C4)알케닐렌-이다].
- (a) 하기 화학식 9의 락탐 화합물을 에스테르화시켜 하기 화학식 10의 상응하는 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 수득하는 단계; 및(b) 수득된 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물로 처리하여 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법:화학식 1화학식 9화학식 10화학식 11상기 식들에서,R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물을 하기 화학식 11의 카복실산 하이드라자이드 화합물로 처리하여 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 1의 8-사이클로펜틸-6-에틸-3-[치환된]-5,8-디하이드로-4H-1,2,3a,7,8-펜타아자-비대칭-인다센 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법:화학식 1화학식 10화학식 11상기 식들에서,R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- p-메톡시벤질에 의해 N-보호된, 하기 화학식 8a의 피라졸로피리디논 화합물의 토실레이트 염 및 하기 화학식 8b의 피라졸로피리디논 화합물의 베실레이트 염으로 구성된 군에서 선택된 1종을 포함하는 화합물:화학식 8a화학식 8b
- 하기 화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물:화학식 10
- 제 9 항에 있어서,화학식 10의 이미노 에스테르(이미데이트) 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 하기 화학식 10a의 토실레이트 염 및 하기 화학식 10b의 베실레이트 염으로 구성된 군에서 선택되는 화합물:화학식 10a화학식 10b
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