SK282167B6 - Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze - Google Patents
Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze Download PDFInfo
- Publication number
- SK282167B6 SK282167B6 SK718-96A SK71896A SK282167B6 SK 282167 B6 SK282167 B6 SK 282167B6 SK 71896 A SK71896 A SK 71896A SK 282167 B6 SK282167 B6 SK 282167B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyrazolo
- triazolo
- dihydro
- alkyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 Chemical class C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- -1 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-9H-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridines Chemical class 0.000 claims description 29
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 23
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 14
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- ZVGTZFVROXLLKU-UHFFFAOYSA-N 12-cyclopentyl-10-ethyl-5-(thiophen-3-ylmethyl)-3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,10-tetraene Chemical compound C1CN2C(CC3=CSC=C3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZVGTZFVROXLLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N chembl218641 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CN=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N chembl374995 Chemical compound C1CN2C(C3CCCC3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 Chemical compound CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- HJNAKZVELVYUCL-UHFFFAOYSA-N (4-iodophenyl) formate Chemical compound IC1=CC=C(OC=O)C=C1 HJNAKZVELVYUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-5,6-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1CN=C(SC)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)-4-propanoyl-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound C1CC(C(=O)CC)=C(OC)C(=O)N1C1=CC=CC(OC)=C1 IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N chembl218053 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)OC)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N chembl219223 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N chembl439000 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1CCCC1 GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Sú opísané tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridíny všeobecného vzorca (I), kde R1 je H, alkyl s 1 až 6 C, prípadne substituovaný až 2 hydroxylmi, alkylmi s 1 až 3 C alebo trifluórmetylmi alebo až 3 halogénmi; R2 je H, alkyl s 1 až 6 C; cykloalkylalkyl s 3 až 7 C v cykloalkyle a 0 až 2 C v alkyle alebo nasýtený alebo nenasýtený heterocyklyl-(CH2)n so 4 až 7 C v heterocyklyle, kde n je 0, 1 alebo 2, ktorý ako heteroatóm obsahuje 1 alebo 2 členy zvolené z O, S, SO2, N a NR4, kde R4 je H alebo alkyl s 1 až 4 C; alebo R2 je skupina vzorca (II), kde a je 1 až 5; b a c je 0 alebo 1; R5 je H, OH, alkyl s 1 až 5 C, alkoxy s 1 až 3 C, halogén alebo trifluórmetyl; Z je -O-, -C(=O)- alebo -CH(OH)-; a Y je alkylén s 1 až 3 C; pričom heterocyklyl v definícii R2 je substituovaný alkylom s 1 až 2 C, trifluórmetylom alebo halogénom; R3 je H, alkyl s 1 až 6 C; cykloalkylalkyl s 3 až 7 C v cykloalkyle a 0 až 2 C v alkyle; alebo fenyl, pričom uvedený alkyl, cykloalkyl alebo fenyl je substituovaný alkylom s 1 až 2 C, trifluórmetylom alebo halogénom; a R9 a R10 je H alebo alkyl s 1 až 6 C; a ich farmaceuticky vhodné soli. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s ich obsahom.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka tricyklických 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínov, ktoré sú selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) a samy osebe sú užitočné pri liečbe astmy, artritídy, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, alergickej rinitídy, dermatitídy a iných inflamatómych chorôb, ako aj AIDS, sepsie, septického šoku a iných chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF, ako je kachexia. Zlúčeniny podľa vynálezu majú kombinovanú inhibičnú účinnosť proti PDE IV a TNF.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov na báze uvedených zlúčenín, ktoré možno použiť na uvedené účely.
Doterajší stav techniky
Od toho času, ako sa zistilo, že cyklický AMP je intracelulámym sekundárnym mediátorom (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 1960, 12, 265), sa stala inhibícia fosfodiesteráz cieľom na moduláciu a v dôsledku toho na terapeutickú intervenciu v celom rade chorobných procesov. Neskôr čase boli zistené určité triedy PDE (J. A. Beavo a D. H. Reifsnyder, TiPS, 1990, 11, 150) a ich selektívna inhibícia viedla k zlepšenej chemoterapii (C. D. Nicholson, R. A. Challiss a M. Shahid, TiPS, 1991,12,19). Predovšetkým sa zistilo, že inhibícia PDE typu IV môže viesť k inhibicii uvoľňovania inflamatómeho mediátora (M. W. Verghese et al., J. Mol. Celí Cardiol., 1989, 12 (suppl. II) S 61) a relaxáciu hladkého svalu dýchacích ciest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed. S. R. O'Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, BirkhauserVerlag). Zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE typu IV, ale ktoré majú zlú účinnosť proti iným typom PDE, budú preto inhibovať uvoľňovanie inflamatómych mediátorov a vyvolávať relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest bez toho, aby mali kardiovaskulárne účinky alebo účinky proti krvným doštičkám.
O TNF je známe, že sa podieľa na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách včítane kachexie (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Ďalej sa dokázalo, že TNF je hlavným mediátorom inflamatómej odpovede pozorovanej pri sepsii a septickom šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sll).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny všeobecného vzorca (I)
R» R1
TrY &
kde
R1 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je substituovaná 0 až 2 hydroxyskupinami, alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinami alebo 0 až 3 atómami halogénu;
R2 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, nasýtené alebo nenasýtené heterocyklyl- (CH2)n skupiny s 4 až 7 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, ktorá ako heteroatómy obsahuje jeden alebo dva členy zvolené zo súboru pozostávajúceho z kyslíka, síry, sulfonylskupiny, dusíka a skupiny vzorca NR4, kde R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II)
kde a predstavuje celé číslo od 1 do 5; b a c predstavuje vždy číslo 0 alebo 1;
R5 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlika, halogén alebo trifluórmetylskupinu;
Z predstavuje skupinu vzorca -0-, -C(=O)alebo -CH(OH)-; a
Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; pričom heterocyklická skupina v definícii R2 je substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou alebo halogénom;
R3 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a fenylskupiny, pričom uvedená alkylskupina, cykloalkylskupina alebo fenylskupina je substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou alebo halogénom; a
R9 a R10 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „alkyl“, ako je použitý v tomto texte, nasýtený jednomocný uhľovodíkový zvyšok s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom a ich kombinácie.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „alkoxy“, ako je použitý v tomto texte, skupina vzorca O-alkyl, kde „alkyl“ má uvedený význam.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „tenyl“, ako je použitý v tomto texte, skupina vzorca tiofén-CHj-.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „aryl“, ako je použitý v tomto texte, organický zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíka odstránením jedného vodíkového atómu, ako je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetaxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom „aryloxy“, ako je použitý v tomto texte, sa rozumie skupina vzorca O-aryl, kde aryl má význam definovaný.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „acyl“, ako je použitý v tomto texte, zvyšok všeobecného vzorca RCO, kde R predstavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, aralkylskupinu alebo aralkoxyskupinu a výrazy alkyl a aryl majú definovaný význam.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo izopropylskupinu.
Inými prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl-skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma zvyškami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, atóm halogénu, triflórmetylskupinu, skupinu vzorca CO2R6, CONR6R7, NRSR7, NO2 alebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zvláštna prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I), zvoleným zo súboru zahŕňajúceho: 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-fenyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(furan-2-yl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-pyridyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyldopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(4-pyridyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-1 ^-triazolo^-ajpyridín; 9-cyldopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(3-tenyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 3-benzyl-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-propyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 3,9-dicyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-cj-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9- cyklopentyl-5,6-dihyclro-7-etyl-3 (1 -metylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 3-(terc.butyl)-9-cylďopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazo-
10- [3,4-cj-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-metylfenyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c] -1 (2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-metoxyfenyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl-l)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
3-(2-chlórfenyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-jódfenyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-triflórmetylfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; a
5,6-dihydro-7-ety l-9-(4-flórfeny l)-3-(1 -metylcyklohex-1 -yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF), ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob liečby inflamatómych chorôb u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa týmto cicavcom podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná soľ v antiinflamatóme účinnom množstve.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prostriedok
a) na liečbu astmy, artritídy, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, alergickej ri niticly, dermatitídy a iných inílamatómych chorôb charakterizovaných aktivitou fosfodiesterázy (PDE) typu IV, AIDS, sepsie, septického šoku a iných chorôb, ako je kachexia, zahŕňajúcich produkciu TNF, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodné soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom a
b) na inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF), ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodné soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Ďalej uvedené reakčné schémy ilustrujú spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu. Na tieto spôsoby sa však vynález neobmedzuje. Pokiaľ nie je uvedené inak, majú v schémach a nasledujúcej diskusii symboly R1, R2, R3, R9 a R10 význam definovaný.
Preparatívny postup 1
Ô m
AXr'
Preparatívny postup 2
Preparativny postup 3
K’
Xll
Preparativny postup 4
XI11
Schéma 1
IX
x
Schéma 2
Schéma 3
XIV
V prvom reakčnom stupni sa pri spôsobe podľa preparátívneho postupu 1 2-pyrrolidonová zlúčenina všeobecného vzorca (III) prevedie na zodpovedajúcu N-(4-metoxyfenyl)-2-pyrrolidonovú zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) reakciou so 4-jódanisolon alebo 4-brómanisolom (bez rozpúšťadla) za prítomnosti medeného prášku a uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu asi 110 až asi 170 °C, prednostne na asi 150 °C počas asi 14 až asi 22, prednostne asi 18 hodín, pri inertných reakčných podmienkach.
Pri spôsobe podľa prcparatívneho postupu 1 sa v druhom reakčnom stupni R1-halogenid, kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pridá k suspenzii horčíka v bezvodom apratickom rozpúšťadle. Reakčná zmes sa zohrieva k spätnému toku, pokiaľ všetok horčík nie je spotrebovaný, potom sa ochladí na teplotu asi -15 až asi 15 “C, prednostne na asi 0 °C a pridá sa k nej N-(4-metoxyfenyl)-2-pyrrolidonová zlúčenina všeobecného vzorca (IV). Reakčná zmes sa pri miešaní asi 1,5 až asi 2,5 hodiny, prednostne asi 2 hodiny, zohreje na teplotu miestnosti. Ako vhodné alkylhalogenidy je možné uviesť brómmetán, brómetán alebo brómpropán. Prednostným bezvodým aprotickým rozpúšťadlom je bezvodý éter.
Požadovaný medziprodukt sa izoluje a prevedie na zodpovedajúcu 1,2,5,6-tetrahydropyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (V) tak, že sa zrazenina disperguje v zmesi nepolámeho aprotického rozpúšťadla a báze. K disperzii sa pridá etyloxalylchlorid a reakčná zmes sa asi 1,5 až asi 4,5 hodiny, prednostne asi 3 hodiny zohrieva na teplotu spätného toku. Ako prednostné nepoláme aprotické rozpúšťadlo je možné uviesť benzén a ako prednostnú bázu hydroxid sodný. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa zmieša s roztokom alkoxidu sodného v etanole. Vzniknutá zmes sa asi 1 až asi 3 hodiny, prednostne asi 1,5 hodiny zohrieva k spätnému toku a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 3.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 1 sa v reakčnom stupni 3 zlúčenina všeobecného vzorca (V) prevedie na zodpovedajúcu 3-metoxy-l,2,5,6-tetrahydropyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) tak, že sa reakčná zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a 3-metyl-l-p-tolyltriazénu v aprotickom rozpúšťadle, prednostne 1,2-dichlóretánu, asi 30 minút až asi 2 hodiny, prednostne asi 45 minút, zohrieva k spätnému toku.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 2 sa v reakčnom stupni 1 1,2,5,6-tetrahydropyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, prevedie na zodpovedajúcu 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazol-[3,4-c] pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať s hydrazínovou zlúčeninou všeobecného vzorca R3HNNH2, kde R3 má uvedený význam. Obidva deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), t. j. 3-hydroxy a 3-metoxy derivát, môžeme použiť, ako východiskové látky na reakciu za jedného z troch rôznych súborov reakčných podmienok.
Pri prvom súbore reakčných podmienok sa 1,2,5,6-tetrahydropyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (VII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať s hydrochloridom hydrazínu a alkoxidom sodným v bezvodom polárnom protickom rozpúšťadle. Ako prednostný alkoxid sodný je možné uviesť metoxid sodný a ako prednostné bezvodé poláme protické rozpúšťadlo bezvodý etanol. Reakčná zmes sa asi 9 až asi 15, prednostne asi 12 hodín zohrieva na teplotu spätného toku.
SK 282167 Β6
Pri druhom súbore reakčných podmienok sa 1,2,5, 6-tetrahydropyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (VII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať s hydrazínom v bezvodom polárnom protickom rozpúšťadle, prednostne etanole. Reakčná zmes sa asi 16 až asi 24 hodín, prednostne asi 20 hodín, zohrieva k spätnému toku.
Pri treťom súbore reakčných podmienok sa 1,2,5,6-tetrahydropyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (VII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať alebo s hydrazínom alebo hydrochloridom hydrazínu v polárnom protickom rozpúšťadle, prednostne metanole. Reakčná zmes sa pod miernym prúdom dusíka zohrieva na teplotu asi 70 až asi 110°C, prednostne 90 °C, dokiaľ sa celkom neodstráni rozpúšťadlo. Zmes zbavená rozpúšťadla sa potom asi 30 až asi 90, prednostne asi 60 minút zohrieva na teplotu asi 120 až asi 180°C, prednostne asi 150°C.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 2 sa v druhom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) prevedie na zodpovedajúcu 6H-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyTazolo[3,4-c]pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (IX) tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) v polárnom aprotickom rozpúšťadle, prednostne acetonitrile, nechá reagovať s roztokom dusičnanu ceričitoamónneho vo vode pri teplote asi -15 až asi 15, prednostne asi 0 °C počas asi 20 až asi 50; prednostne asi 35 minút. Po ukončení reakcie sa zmes zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom siričitanom sodným.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 3 sa v prvom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XII), pripravená spôsobom opísaným v US patente 3 423 414, prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII), kde R1 predstavuje dinetylaminoskupinu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XII) nechá reagovať s natriumhydridom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote asi 0 až asi 62°C, prednostne asi 25 °C, počas asi 1 až asi 6 hodín, prednostne 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pri izbovej teplote pridá prebytok metyljodidu a vzniknutá zmes sa asi 1 až asi 24 hodín prednostne asi 2 hodiny, mieša.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 3 sa v druhom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (Vili) nechá ďalej reagovať za podmienok ako v druhom reakčnom stupni preparatívneho postupu 2 za vzniku zodpovedajúcej 6-H-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]-pyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje dialkylaminoskupinu.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 4 sa v prvom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XII) nechá reagovať s brómtrimetylsilanom a dusitanom sodným v aprotickom rozpúšťadle, ako tetrachlórmetáne, pri teplote asi 0 až asi 25°C, prednostne asi 25 °C, počas asi 6 až asi 48, prednostne asi 24 hodín.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 4 sa v druhom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII), kde R1 predstavuje vinylskupinu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) nechá reagovať s vinyltributylcínom a katalytickým množstvom tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) v nepolámom aprotickom rozpúšťadle, a ko benzéne. Reakčná teplota leží v rozmedzí asi 80 až asi 120 °C, prednostne sa pracuje pri asi 100 °C počas asi 24 až asi 72, prednostne asi 48 hodín.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 4 sa v treťom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) za podmienok opísaných v druhom stupni reakčného postupu 2 nechá ďalej reagovať na zodpovedajúcu 6-H-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje alkenylskupinu.
Pri postupe podľa schémy 1 sa v prvom reakčnom stupni laktamová zlúčenina všeobecného vzorca (IX) prevedie na zodpovedajúcu tiolaktámovú zlúčeninu všeobecného vzorca (X) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (IX) nechá reagovať, so sulfidom fosforečným v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako 1,4-dioxán alebo pyridín. Reakčná zmes sa asi 12 až asi 48, prednostne asi 18 hodín zohrieva k spätnému toku.
Pri postupe podľa schémy 1 sa v druhom reakčnom stupni tiolaktámová zlúčenina všeobecného vzorca (X) prevedie na zodpovedajúcu tricyklickú 5,6-dihydro-9Hpyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (X) za inertných podmienok nechá reagovať s bezvodým hydrazínom za prítomnosti bezvodého aprotického rozpúšťadla, ako pyridín. Reakčná zmes sa asi 5 až asi 30, prednostne asi 5 minút zohrieva na teplotu asi 50 až asi 100°C, prednostne asi 70 °C. Potom sa zo zmesi pri zníženom tlaku odstránia prchavé látky a k zvyšku sa pridá čerstvé bezvodé aprotické rozpúšťadlo, prednostne pyridín, a potom vhodný chlorid kyseliny všeobecného vzorca R2COOC1, kde R2 má význam uvedený. Výsledná reakčná zmes sa asi 1 až asi 4, prednostne asi 2 hodiny mieša. Prchavé látky sa znova odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide a roztok sa asi 1 až asi 4, prednostne asi 2 hodiny zohrieva k spätnému toku.
Pri postupe podľa schémy 2 sa v prvom reakčnom stupni tiolaktámová zlúčenina všeobecného vzorca (X) prevedie na zodpovedajúcu metyltiozlúčeninu všeobecného vzorca (XI) tak, že sa zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a silikagélu v aprotickom rozpúšťadle, ako éteri, nechá reagovať, s roztokom diazometánu v éteri. Všeobecne sa pracuje pri teplote asi -5 až asi 10, prednostne asi 0 °C počas asi 30 minút až asi 5 hodín, prednostne asi 1 hodiny.
Pri postupe podľa schémy 2 sa v druhom reakčnom stupni metyltiolová zlúčenina všeobecného vzorca (XI) prevedie na zodpovedajúcu tricyklickú 5,6-dihydro-9Hpyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XI) nechá reagovať s hydrazidom všeobecného vzorca R2CONHNH2 alebo zodpovedajúcim hydrochloridom, v aprotickom rozpúšťadle, ako pyridíne, pri inertných podmienkach. Reakčná zmes sa asi 2 až asi 6, prednostne asi 4 hodiny zohrieva na teplotu asi 120 až asi 150°C, prednostne asi 135 °C. Prchavé látky sa odparia pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa ďalej asi 2 až asi 6, prednostne asi 4 hodiny zohrieva na teplotu asi 135 až asi 165°C, prednostne asi 150 °C.
Pri postupe podľa schémy 3 sa v prvom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XIV) spôsobom opísaným v Canadian Joumal of Chemistry, 33, 1714 (1955) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XV).
Pri postupe podľa schémy 3 sa v druhom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XV) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu vzorca (XVI), kde R12 predsta
SK 282167 Β6 vuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV) nechá reagovať s alkyllítiom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako éteri, pri teplote asi -50 až asi -80, prednostne asi -78 °C, počas asi 15 minút až asi 2 hodín, prednostne asi 30 minút.
Pri postupe podľa schémy 3 sa v treťom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) prevedie na zodpovedajúcu 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a] pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) nechá reagovať s pyridíniumchlórchromátom v nepolámom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote miestnosti počas asi 6 až asi 24, prednostne asi 12 hodín.
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať fosfodiesterázu IV (PDEIV), a tým ich účinnosť pri liečbe inflamatómych chorôb, je možné demonštrovať pomocou nasledujúceho testu in vitro.
Biologické skúšky Humánna eozinofilná PDEiv
Humánna periférna krv sa zhromaždí v etyléndiamíntetra-octovej kyseline, zriedi sa v pomere 1 : 2 pufrom na báze piperazín-N,N'-bis-2-etánsulfónovej kyseliny (PIPES) a potom prevrství cez perkolačný roztok. 30-minútovou centrifugáciou pri frekvencii otáčok 2000 min.’1 a teplote 4 °C sa vytvoria gradienty. Záver izolačného postupu, ktorý je založený na postupe opísanom v Kita et al., J. Immunol. 152, 5457 (1994), sa uskutoční pri 4 °C. Neutrofilná/eozinofilná vrstva sa odoberie z perkolačného gradientu a červené krvinky sa rozpadajú. Zostávajúce bunky sa premyjú v PIPES (1 % FCS) a inkubujú s anti-CD16 mikroperlani (MACS) počas 1 hodiny a potom sa nechajú prejsť magnetickým stĺpcom, aby sa odstránili neutroíily. Eozinofily sa zhromaždia v eluáte a analyzujú na životaschopnosť trypánovým modrým farbivom a na čistotu farbením „diffquick“. Čistota eozinofilov je pri použití tejto metódy pravidelne vyššia ako 99 %.
Purifikované eozinofily sa resuspendujú v 750 μΐ pufra na rozklad PDE (25mM trietylamín, lmM etyléndiamíritetra-octová kyselina, 100 pg/ml bacitracínu, 2mM benzamidín, 50 μΜ leupeptin, 50μΜ PMSF, 100 pg/ml sójového inhibítora trypsínu) a suspenzia sa rýchlo zmrazí v kvapalnom dusíku. Bunky sa nechajú pomaly roztopiť a podrobia sa spracovaniu ultrazvukom. Membrány sa premiešajú vírením (rozbitie sa potvrdí farbením fragmentov trypánovýn modrým farbivom). Rozbité bunky sa odstreďujú 30 minút pri frekvencii otáčania 45 000 min.'1 pri 4 °C, aby sa izolovali membrány. Cytoplazma sa dekantuje a membrány sa resuspendujú na koncentráciu 200 pg/ml na použitie ako zdroj PDE pri hydrolytickej skúške poskytujúcej okienko v rozmedzí od 3000 do 5000 impulzov.
Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide na koncentráciu 10 až 2M a zriedia v pomere 1 : 25 vodou na koncentráciu 4 x 10 4M. Táto suspenzia sa sériovo riedi v pomere 1 : 10 4 % dimetylsulfoxidom až do dosiahnutia konečnej koncentrácie dimetylsulfoxidu v skúšobnom vzorku 1%.
Inhibičná skúška s fosfodiesterázou
Do 12-tich 75 mm sklených skúmaviek sa predloží: 25 μΐ skúškového pufra PDE (200mM Tris/40mM chlorid horečnatý), 25 μΐ 4nM/ml zásobné cAMP, 25 μΐ skúšanej zlúčeniny a 25 μΐ zdroja PDE (membrány).
Kontrola pozadia: membrána varená počas 10 minút Pozitívna kontrola: 25 μΐ nevarenej membrány
Inkubácia: 25 minút vo vodnom kúpeli s teplotou 37 °C
Reakcia sa zastaví 5-minútovým varom vzoriek. Vzorky sa nanesú na stĺpec AfTigel (objem lôžka 1 ml), ktorý bol predtým ekvilibrovaný s 0.25M kyselinou octovou a potom s premývacím pufrom s pH 8,5 (0,lmM N-[2-hydroxyetyl]piperazín-N'-2-etánsulfónovou kyselinou CIIEPES)) v 0,lmM chloride sodnom. Zo stĺpca sa premývacím pufrom HEPES/chlorid sodný vymyje cAMP. 5-AMP sa eluuje 4 ml 0,25M kyseliny octovej. 1 ml eluátu sa v troch mililitroch scintilačnej tekutiny 1 min. počíta (3H).
Konverzia substrátu sa vypočíta zo vzorca
Počet impulzov za minútu pri pozitívnej kontrole x 4 celková aktivita
Aby bol experiment považovaný za platný, musí byť, stupeň konverzie v rozmedzí od 3 do 15 %.
Inhibícia v % sa vypočíta zo vzorca
- (cpm v eluáte - cpm pozadia) θθ cpm kontrola-cpm pozadie kde cpm = počet impulzov/min.
Hodnoty ICS0 sa vypočítajú lineárnou regresiou krivky titru inhibície (jej lineárnej časti) a vyjadria sa v μΜ.
TNF
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF, a teda účinnosť týchto látok pri liečbe chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF, je demonštrovaná v nasledujúcom teste in vitro.
Periférna krv (100 ml) od humánneho dobrovoľníka sa zachytí do etyléncliamintetraoctovej kyseliny (EDTA). Izolujú sa jedno jadrové bunky (pri použití Ficoll/Hypaque) a premyjú sa trikrát neúplným Hankovým vyváženým soľným roztokom (HBSS). Bunky sa resuspendujú na konečnú koncentráciu 1 x 106 buniek/ml v predohriatom RPMI (obsahujúcim 5 % FCS, glutamín, pen/step a nystatín). Monocyty sa navzorkujú do misiek s 24 jamkami pri koncentrácii 1 x 106 buniek/1,0 ml. Bunky sa inkubujú pri 37 °C (v atmosfére 5 % oxidu uhličitého), v priebehu 2 hodín sa nechajú prilipnúť k povrchu jamiek a potom sa neprilipnuté bunky odstránia jemným opláknutím. Potom sa k bunkám pridá skúšobná zlúčenina (objem roztoku 10 μΐ, skúšajú sa vždy 3 až 4 koncentrácie) a nasleduje jednohodinová inkubácia. Do príslušných jamiek sa pridá lipopolysacharid (LPS, 10 μΐ). Misky sa inkubujú cez noc (18 hodín) pri 37 °C. Na konci inkubácie sa analyzuje TNF pomocou metódy sandwich ELISA (súprava R & D Quantikine Kit). Pre každú zlúčeninu sa metódou lineárnej regresnej analýzy určí hodnota IC50.
Ako neobmedzujúce príklady farmaceutický vhodných solí zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou glukónovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou a kyselinou jantárovou. V prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR, kde R6 predstavuje atóm vodíka, sú možné aj soli s katiónmi, ako sú soli so sodíkom, draslíkom, vápnikom, horčíkom, amóniom, N,N'-dibenzyletyléndiamínom, N-metyl-glukamínom (meglumínom), etanolamínom a dietanol- amínom.
SK 282167 Β6
Na podávanie človeku pri kuratívnej a profylaktickej liečbe inflamatómych chorôb prichádzajú obyčajne do úvahy orálne dávky zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodných solí podľa vynálezu (tieto zlúčeniny sú ďalej označované názvom „účinné zlúčeniny podľa vynálezu“) ležiace v rozmedzí od 0,1 do 400 mg denne, vztiahnuté na priemerného dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg. Pre typického dospelého pacienta sa teda hodia tabletky a kapsuly, z ktorých každá obsahuje 0,1 až 50 mg účinnej zlúčeniny vo vhodnom farmaceutickom vehikule alebo nosiči. Dávky v prípade intravenózneho podávania obyčajne ležia v rozmedzí od 0,1 do 40 mg (jedna dávka). Na intranazálne alebo inhalačné podávanie prichádza do úvahy farmaceutický prostriedok v podobe roztoku obsahujúceho účinnú zlúčeninu v množstve 1 až 10 g/liter. Skutočnú dávku, ktorá sa bude najlepšie hodiť pre každého jednotlivého pacienta, určí v praxi ošetrujúci lekár, táto dávka sa bude meniť podľa veku, hmotnosti a odpovede liečeného pacienta. Uvedené dávky majú povahu príkladov vhodných na priemerné prípady, ale v jednotlivých konkrétnych prípadoch môžeme samozrejme používať tak vyššie, ako aj nižšie dávkovanie. Do rozsahu vynálezu patri použitie zlúčeniny podľa vynálezu v ľubovoľnom dávkovaní.
Na podávanie človeku na účely inhibície TNF sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty. Tak sa môže použiť orálne, parenterálne alebo topické podávanie. Obyčajne sa bude účinná zlúčenina podľa vynálezu podávať orálne alebo parenterálne v dávke ležiacej v rozmedzí od asi 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu na deň. Prednostná dávka bude ležať v rozmedzí od asi 0,3 do asi 5 mg/kg. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné podávať topicky vo forme mastí alebo krémov s koncentráciou v rozmedzí od asi 0,5 do asi 1 %, pričom taký prostriedok sa aplikuje na postihnutú plochu 2x alebo 3x denne. Prirodzene však bude dochádzať k určitým zmenám dávkovania v závislosti od stavu liečeného subjektu. Ošetrujúci lekár v každom jednotlivom prípade určí optimálnu dávku pre konkrétneho pacienta.
Na aplikáciu človeku sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať samotné, ale obyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutickým riedidlom alebo nosičom, ktorý je zvolený s ohľadom na zamýšľanú cestu podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Tak napríklad, keď sa má použiť orálne dávkovanie, sú vhodnými farmaceutickými prostriedkami tabletky, ktoré ako excipienty obsahujú škrob alebo laktózu, alebo kapsuly, prípadne ovuly, obsahujúce účinnú látku alebo samotnú, alebo v zmesi s excipientami. Na orálne podávanie sa môžu použiť tiež elixíry alebo suspenzie, ktoré obsahujú aromatizačné látky alebo farbiace činidlá. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu podávať vo forme parenterálnych injekcií, napríklad intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne. Na parenterálne podávanie sa najlepšie hodia farmaceutické prostriedky v podobe sterilného vodného roztoku, ktorý môže tiež obsahovať iné prísady, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu roztoku.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vyhotovenia Uvedené príklady majú výhradne ilustratívny charakter, ale rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Východiskové látky, ktoré sa používajú v preparatívnych postupoch 1 až 4 sa vyrobia postupom opísaným v PCT publikácii WO 95/01980.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup 1 l-Cyklopentyl-4,5-dihydro-3-etyl-7-metyltio-lH-pyrazolo-[3,4-cjpyridín
Magneticky miešaná zmes l-cyklopentyl-3-etyl-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (0,322 g), neutrálneho silikagélu (10 g) a éteru (100 ml) v 500 ml Erlenmeyerovej banke sa ochladí na 0 °C. K vzniknutej zmesi sa pomaly pridá prebytok roztoku diazonetánu v éteri. Dôjde k vývoju plynu. Po 1 hodine sa reakčná zmes rozloží kyselinou octovou (1 kvapka), prefíltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4 ako elučného činidla. Získa sa 0,232 g žltého oleja.
Analýza pre C14H3iN3S: vypočítané: C 63,85, H 8,04, N 15,94 zistené: C 64,01, H 8,37, N 15,71.
Preparatívny postup 2 l-Cyklopentyl-3-etyl-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrazolo-[3,4-c]pyridín
Roztok 1 -cyklopentyl-3 -etyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[3,4-c]-3-a]pyridínu (10,0 g) v bezvodom 1,4-dioxáne sa nechá reagovať so sulfidom fosforečným (3,9 g). Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v metylénchloride. Metylénchloridový roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Oranžový zvyšok sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientu zmesi hexánov v metylénehloride ako elučného činidla. Získa sa 9,3 g žltej pevnej látky s teplotou topenia 152 až 153 °C.
Analýza pre C13H19N3S: vypočítané: C 62,63, H 7,68, N 16,86 zistené: C 62,14, H 7,51, N 16,35
Preparatívny postup 3 l-Cyklopentyl-3-etyl-6-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrazolo[3,4-c]pyridín
Miešaná zmes 3-metoxy-l-(3-metoxyfenyl)-2-oxo-4-propionyl-l,2,5,6-tetrahydropyridínu (0,49 g, 1,7 mmol), hydrochloridu cyklopentylhydrazínu (0,40 g) a metoxidu sodného (46 mg, 0,85 mmol) v bezvodom etanole sa zahrieva k spätnému toku. Po 16 hodinách sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1: 4 ako elučného činidla. Získa sa biela pevná látka. Táto látka sa prekryštalyzuje z éteru, pričom sa získajú biele ihličky s teplotou topenia 64 až 65 °C.
MS m/z [M+] 340,2025; HRMS [M+] 340,2046.
Preparatívny postup 4 l-Cyklopentyl-3-etyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo-[3,4-c]pyridín
Miešaný roztok l-cyklopentyl-3-etyl-6-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tctrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (2,58 g, 7,60 mmol) v acetonitrile (90 ml) sa pri 0 °C nechá reagovať s roztokom dusičnanu ceričitoamónneho (12,5 g, 22,8 mmol) vo vode (110 ml). Reakčná zmes sa mieša 35 minút a zriedi vodou (550 ml). Zriedená zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 50 % nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (250 ml) a potom 10 % siričitanom sodným, pokiaľ
SK 282167 Β6 vodný premývací lúh nedostane svetložlté zafarbenie. Organická vrstva sa potom ďalej premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a zmieša sa s aktívnym uhlím. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša, potom vysuší síranom sodným a prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a hnedý zvyšok sa prekryštalizuje z éteru. Získa sa 0,814 g zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 143 až 145 °C. MS (m/z) 234 'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62 -2,13 Cm, 8H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 2,7 a 6,8 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,61 (pentet, J = 7,7 Hz, 1H).
Príklad 1 9-Cyklopentyl-5,6-clihydro-7-etyl-3-(3-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín
-Cyklopenty 1 -4,5-dihydro-3-etyl-7-metyltio-1H-pyrazolo-[3,4-c]pyridín (0,036 g, 0,14 mmol) a hydrazid nikotínovej kyseliny (0,021 g, 0,15 mmol) sa v banke vysušenej plameňom rozpustí v bezvodom pyridíne (5 ml). Pripojí sa spätný chladič vysušený v sušiarni, ktorý je uzavretý šeptom a je vybavený vývodom do premývačky. Dlhou ihlou z nehrdzavejúcej ocele sa prepichne septum a ihla sa vycentruje v spätnom chladiči tak, aby zasahovala do magneticky miešaného roztoku. Touto dlhou ihlou sa nechá prebublávať dusík. Banka sa 4 hodiny zohrieva na 135 °C. Potom sa prúdom dusíka odstráni pyridín. Olejovitý zvyšok sa 4 hodiny zohrieva na 150 °C. Banka ochladená na teplotu miestnosti obsahuje 0,045 g surového titulného produktu vo forme bielej tuhej látky. Surový produkt neobsahuje nečistoty merateľné chromatografiou na tenkej vrstve. Je ho možné prečistiť chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientu zmesi etylacetátu a hexánu, ako elučného činidla, alebo prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu v hexáne. Surový produkt má teplotu topenia 140 až 145 °C. 'H NMR (300 MHz, CDClj): 5 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J =7,0 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,60 (kvintet, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,9 a 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 1,4 a 4,9 Hz, 1H), 8, 9 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Analýza pre C19H22N6 : vypočítané: C 68,24, H 6,63, N 25,13 zistené: C 67,39, H 6,87, N 24,00.
Príklady 2 až 18
Reakciou vhodných hydrazidov s l-cyklopentyl-4,5-dihydro-3-etyl-7-metyltio-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridínom sa postupom opísaným v príklade 1 vyrobia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje etylskupinu a R3 predstavuj e cyklopentylskupinu.
| Pr.t. | Molekuloví b»ctoo«ť | 11W1S talebn Analýza vypoť ,1C 1H,%N | HffiS alebo mialýz* zlatené *Ľ. V». 88 | ||
| 2 | fanyl | - | 333.42 | [M+H] 384,2092 | HRMS P4+H) 33*2032 |
| 3 | 2-faryl | «507 | 323,43 | «649. «,96,21,67 | 97.2S, 7,13,19,69 |
| * | 3-flMtWtytaiyl | 1352 | 36X46 | 9S,39. 9,93,1X27 | 8X42, 7.30.19,13 |
| 5 | Mwnyl | 1944 | 86X2 | 94,66, 9,65,1841 | M,02. í,«7.1947 |
| 8 | feyi | 109-12 | 347,46 | 72,58,745,20,16 | 71,40,7,38.15,4» |
| 7 | T-meSmiytaiyl | 132-7 | 363,47 | «,3í. 9,23.1X27 | «ΧΜ. M2. |
| S | «-hydmxyfanyl | 2S1-Í | 3*2,4* | 98,74, 9,63, 20,04 | 9XM 9.09,19,47 |
| 9 | 3<Nsr-4<naBiyWan4-y< | 135« | 367,«4 | 9X82, 9,72,19,05 | 6X54. 6,93.17,N |
| 10 | {-(tawthyl pyrawl) | 3OM | 337.49 | [M+H] 336,2063 | HRMS (M+H) 3594093 |
| 11 | benzyl | 119-7 | 3*7,47 | [M+H] 347,2110 | HRMS |M+H) 3474100 |
| 12 | Xhyérezytaiyl | 24M | 349,49 | {M+H] 390,1991 | HRMS [M+ H) 360,1991 |
| 19 | 2-hyAwy-tflwlhyl fanyl | 147-9 | 393,47 | |M+H) 384,2117 | HRMS IM+N)M441«7 |
| 14 | 2-éiydW frayl | 300 | 349,46 | 98,3X646.20,11 | 98,69.9,63.20.0* |
| 15 | 2-pytkM | 1594 | 334,43 | M$(mM328 | |
| 19 | e+iyOrcxy bentyl | «Η | 989,90 | WS(mft)36* | |
| 17 | 83-<frnMhMyb«nzyl | 119-7 | 407,82 | [M+H] 4064400 | HRMS [M+H] 498,2389 |
| 19 | «-pyrtfyl | 195200 | 33*,3« | (M+H) 358,195« | HRMS [M+H] 326,1984 |
Príklad 19 9-Cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridm l-Cyklopentyl-3-etyl-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyTazolo[3,4-c]pyridín (0,35 g, 1,4 nmol) sa pod atmosférou dusíka v plameňom vysušenej banke rozpustí v 4 ml bezvodého pyridínu. Banka sa zahreje na 70 °C a k zmesi sa pridá bezvodý hydrazín (1,5 ml). Žltý roztok dostane ružové zafarbenie a mieša sa 5 minút. Pyridín a prebytok hydrazínu sa odstránia pri zníženom tlaku, pričom sa získa ružová tuhá látka, ktorej zafarbenie sa zmení na svetlozelené, keď sa umiestni na 30 minút do vákua (asi 13,3 Pa). Potom sa do banky pridá bezvodý pyridín (4 ml) a 2-tiofénkarbonylchlorid (0,69 g, 4,7 mmol) a zmes sa dve hodiny mieša. Pyridín sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dimetylfomamide (4 ml). Zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu okolia, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa IN hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú IN hydroxidom sodným, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientu zmesi etylacetátu a hexánu ako elučného činidla. Získa sa 304 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 125 až 126 °C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H, 1,60 až 1,74 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 3H), 2,11 - 2,21 (m, 4H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,60 (kvintet, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3,9 a5,l Hz, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H) Analýza pre C18H21N5S: vypočítané: C 63,68, H 6,24, N 20,63 zistené: C 63,66, H 6,19, N 21,00.
Príklady 20 až 30
Reakciou vhodného chloridu kyseliny s hydrazínom a l-cyklopentyl-3-etyl-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo-[3,4-c]pyridínom sa postupom podľa príkladu 19 vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje etylskupinu a R3 predstavuje cyklopentylskupinu.
| Pr.č. | R’ | t.t.’C | Molekulová hoiotnoet' | HffiS alebo analýza vypeč.*C. *H «Ν | HRKSalebe analýza «istené ZC. *N. Z» |
| 20 | iHwupyl | 86-92 | 29X41 | [M+H] 30041*9 | HRMS (M+H) 8004188 |
| 21 | naOiyf | 174-6 | 271-37 | m,n, 740,2641 | 66,26,7,86»26,44 |
| 22 | 2-O*xf«nyl | 1824 | 367,N | 65,29, 6,03,12,05 | 66,24,1.42.1848 |
| 23 | 3-chtortaiyl | 16« | «97,M | «4Χ 6,03, 18,0* | «8,28, X3T, 1X03 |
| 24 | eyNoptntyl | BIM | 325,48 | [M+M] 32X2345 | HRMS pi+H) 9M4345 |
| 25 | iMpropyl | BlȒ | 299,44 | MS(mft)300 | |
| 26 | 1-m«iylcyNche»-1-fl | oM | 352,4 | (M+H] 854.2666 | HRMS (M+H) 364,2668 |
| Z7 | 2-cNorapyM4^1 | 181-3 | 389,87 | 91,98 2.74.22,7» | 61,90, X94.23,06 |
| 28 | O'joúfenyl | 146-7 | 459,3« | 8242,4,83,1948 | 81’44, «W 14,89 |
| 29 | Z-VttuoromaOiytfnnyl | 1644 | 401,44 | 62.83. 948, 17.45 | 61/3,8,69,1X74 |
| 30 | tnr.butyl | 144-6 | 31X49 | 8X87,848.2244 | 6840,848.2241 |
Príklad 31
5,6-Dihydro-7-etyl-9-(4-flórfeny l)-3 -(1 -mety lcyklohex-1 -yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín
3-Etyl-l-(4-flórfenyl)-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridín (0,092 g) sa rozpustí v bezvodom pyridíne (5 ml). Vzniknutý roztok sa zahreje na 70 °C a pridá sa k nemu bezvodý hydrazín (2 ml). Výsledný žltý roztok pomaly získa béžové zafarbenie. Po 5 minútach sa pri zníženom tlaku odstránia prchavé látky. K žltému tuhému zvyšku sa pridá bezvodý pyridín (5 ml) a potom 1-metylcyklohexan-karbonylchlorid (0,2 g). Získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia, a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni pyridín. Zvyšok sa rozpustí v dimetyl8 formamide (5 ml) a roztok sa 12 hodín pri miešaní zohrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu okolia a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Svetlohnedý olejovity zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 0,09 g svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 60 až 61 °C. MS (m/z) 380.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny všeobecného vzorca (I) r’ R1 kdeR1 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je substituovaná 0 až 2 hydroxyskupinami, alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinami alebo 0 až 3 atómami halogénu;R2 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, nasýtené alebo nenasýtené heterocyklyl-(CH2)n skupiny so 4 až 7 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, ktorá ako heteroatómy obsahuje jeden alebo dva členy zvolené zo súboru pozostávajúceho z kyslíka, síry, sulfonylskupiny, dusíka a skupiny vzorca NR4, kde R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II)----. <R’>.(II), kde a predstavuje celé číslo od 1 do 5; b a c predstavuje vždy číslo 0 alebo I;R5 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén alebo trifluórmetylskupinu;Z predstavuje skupinu vzorca -O-, -C(=O)alebo -CH(OH)-; aY predstavuje alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; pričom heterocyklická skupina v definícii R2 je substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou alebo halogénom;R3 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a fenylskupiny, pričom uvedená alkylskupina, cykloalkylskupina alebo fenylskupina je substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou alebo halogénom; aR’ a R10 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 2. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo izopropylskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
- 3. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahrňujúceho: 9-cyklopcntyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-fenyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(4-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(3-tenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;3,9-dicyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(l-metylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;3-(terc.butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tién-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;3-(2-chlórfenyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-jódfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridína5,6-dihydro-7-etyl-9-(4-fluórfeny 1)-3 -(1 -metylcyklohex-1 -yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín.
- 4. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje etylskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
- 5. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje cyklopentylskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
- 6. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje etylskupinu, R3 predstavuje cyklopentylskupinu, R9 predstavuje vodík a R10 predstavuje vodík a ich farmaceutický vhodné soli.
- 7. Farmaceutický prostriedoka) na liečbu astmy, artritídy, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, alergickej rinitídy, dermatitídy a iných inflamatómych chorôb charakterizovaných aktivitou fosfodiesterázy (PDE) typu IV, AIDS, sepsie, septického šoku a iných chorôb, ako je kachexia, zahŕňajúcich produkciu TNF, alebob) na inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF), vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo tricyklického 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-cJ-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodné soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002223624A CA2223624C (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines |
| PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES |
| HU9601541A HUP9601541A3 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK71896A3 SK71896A3 (en) | 1997-05-07 |
| SK282167B6 true SK282167B6 (sk) | 2001-11-06 |
Family
ID=89994031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK718-96A SK282167B6 (sk) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze |
Country Status (43)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| US6326495B2 (en) | 1999-04-30 | 2001-12-04 | Pfizer Inc. | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein |
| EP1380585B1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolopyridinone as intermediate |
| DE60043318D1 (de) | 1999-08-21 | 2010-01-14 | Nycomed Gmbh | Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol |
| EP2258689A1 (en) | 2000-03-16 | 2010-12-08 | Biolipox AB | Benzylated PDE4 inhibitors |
| MXPA03010791A (es) * | 2001-05-25 | 2004-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Combinacion de inhibidor de pde4 y tiotropio a sus derivados para tratamiento de enfermedades obstructivas de vias respiratorias y de otras enfermedades inflamatorias. |
| JP2005508861A (ja) * | 2001-05-25 | 2005-04-07 | ファイザー・インク | 閉塞性気管疾患の治療のためのｐｄｅ４阻害剤及び抗コリン性剤の組み合わせ物 |
| GB0122031D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Pfizer Ltd | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| GB0129395D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| US20050107420A1 (en) * | 2002-05-23 | 2005-05-19 | Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| WO2006075748A1 (ja) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性結膜疾患治療剤 |
| US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| PL2363130T3 (pl) | 2006-07-05 | 2014-09-30 | Astrazeneca Ab | Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc |
| US8653097B2 (en) * | 2008-10-17 | 2014-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (P13-kinases) inhibitor |
| WO2011067145A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Tricyclopyrazole derivatives |
| WO2013084182A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697532A (en) * | 1970-08-12 | 1972-10-10 | Squibb & Sons Inc | 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones |
| KR100228949B1 (ko) * | 1993-07-06 | 1999-11-01 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 이환상 테트라하이드로 피라졸로피리딘 |
| CA2143143A1 (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 US US08/973,590 patent/US6004974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DE DE69525978T patent/DE69525978T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 MX MX9709897A patent/MX9709897A/es unknown
- 1995-06-06 SK SK718-96A patent/SK282167B6/sk unknown
- 1995-06-06 JP JP08511176A patent/JP3107827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000429 patent/WO1996039408A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 DK DK95918707T patent/DK0837860T3/da active
- 1995-06-06 AT AT95918707T patent/ATE214700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 EP EP95918707A patent/EP0837860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 CA CA002223624A patent/CA2223624C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 ES ES95918707T patent/ES2172583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 PT PT95918707T patent/PT837860E/pt unknown
-
1996
- 1996-05-02 TW TW085105271A patent/TW460469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 AP APAP/P/1996/000806A patent/AP609A/en active
- 1996-05-20 AR ARP960102626A patent/AR002745A1/es unknown
- 1996-05-27 PL PL96314459A patent/PL184195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11848596A patent/IL118485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IS IS4350A patent/IS1913B/is unknown
- 1996-06-04 BR BR9602627A patent/BR9602627A/pt active Search and Examination
- 1996-06-04 LV LVP-96-174A patent/LV11620B/en unknown
- 1996-06-04 SA SA96170065A patent/SA96170065B1/ar unknown
- 1996-06-05 YU YU34696A patent/YU49346B/sh unknown
- 1996-06-05 KR KR1019960020169A patent/KR100191972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 CZ CZ19961626A patent/CZ287251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 SG SG1996009983A patent/SG54341A1/en unknown
- 1996-06-05 NZ NZ286734A patent/NZ286734A/en unknown
- 1996-06-05 TN TNTNSN96083A patent/TNSN96083A1/fr unknown
- 1996-06-05 BG BG100640A patent/BG62568B1/bg unknown
- 1996-06-05 MY MYPI96002201A patent/MY116527A/en unknown
- 1996-06-05 AU AU54773/96A patent/AU694871B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 RU RU96111027/04A patent/RU2161158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 MA MA24263A patent/MA23893A1/fr unknown
- 1996-06-05 DZ DZ960088A patent/DZ2044A1/fr active
- 1996-06-05 NO NO962320A patent/NO306256B1/no unknown
- 1996-06-05 HU HU9601541A patent/HUP9601541A3/hu unknown
- 1996-06-06 OA OA60834A patent/OA10458A/en unknown
- 1996-06-06 CO CO96029521A patent/CO4700460A1/es unknown
- 1996-06-06 RO RO96-01157A patent/RO115881B1/ro unknown
- 1996-06-06 CN CN96107630A patent/CN1061044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 TR TR96/00482A patent/TR199600482A1/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR960268A patent/HRP960268B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 SI SI9600186A patent/SI9600186A/sl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974434A patent/FI114097B/fi active
-
1998
- 1998-10-24 KR KR1019980044720A patent/KR100225719B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69609051T2 (de) | Tricyclische substituierte hexahydrobenz[e]isoindol alpha-1-adrenergische antagonisten | |
| SK282167B6 (sk) | Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze | |
| EP1966220B1 (en) | Mglur1 anatgonists as therapeutic agents | |
| DE69524598T2 (de) | Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
| CA2621261A1 (en) | Azepine inhibitors of janus kinases | |
| WO2006018435A1 (en) | Benzothienopyridines for use as inhibitors of eg5 kinesin | |
| US6303613B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| US20080108652A1 (en) | Imidazo (4,5-B) pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors | |
| US5968946A (en) | Heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| CZ242798A3 (cs) | Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| AP932A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines. | |
| WO1999000389A1 (en) | 5-[(HETEROARYL)ALKYL]-3-OXO-PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS | |
| UA45961C2 (uk) | ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ |