SK282167B6 - Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze - Google Patents

Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK282167B6
SK282167B6 SK718-96A SK71896A SK282167B6 SK 282167 B6 SK282167 B6 SK 282167B6 SK 71896 A SK71896 A SK 71896A SK 282167 B6 SK282167 B6 SK 282167B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrazolo
triazolo
dihydro
alkyl
ethyl
Prior art date
Application number
SK718-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK71896A3 (en
Inventor
Allen Jacob Duplantier
Kelvin Cooper
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK71896A3 publication Critical patent/SK71896A3/sk
Publication of SK282167B6 publication Critical patent/SK282167B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sú opísané tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridíny všeobecného vzorca (I), kde R1 je H, alkyl s 1 až 6 C, prípadne substituovaný až 2 hydroxylmi, alkylmi s 1 až 3 C alebo trifluórmetylmi alebo až 3 halogénmi; R2 je H, alkyl s 1 až 6 C; cykloalkylalkyl s 3 až 7 C v cykloalkyle a 0 až 2 C v alkyle alebo nasýtený alebo nenasýtený heterocyklyl-(CH2)n so 4 až 7 C v heterocyklyle, kde n je 0, 1 alebo 2, ktorý ako heteroatóm obsahuje 1 alebo 2 členy zvolené z O, S, SO2, N a NR4, kde R4 je H alebo alkyl s 1 až 4 C; alebo R2 je skupina vzorca (II), kde a je 1 až 5; b a c je 0 alebo 1; R5 je H, OH, alkyl s 1 až 5 C, alkoxy s 1 až 3 C, halogén alebo trifluórmetyl; Z je -O-, -C(=O)- alebo -CH(OH)-; a Y je alkylén s 1 až 3 C; pričom heterocyklyl v definícii R2 je substituovaný alkylom s 1 až 2 C, trifluórmetylom alebo halogénom; R3 je H, alkyl s 1 až 6 C; cykloalkylalkyl s 3 až 7 C v cykloalkyle a 0 až 2 C v alkyle; alebo fenyl, pričom uvedený alkyl, cykloalkyl alebo fenyl je substituovaný alkylom s 1 až 2 C, trifluórmetylom alebo halogénom; a R9 a R10 je H alebo alkyl s 1 až 6 C; a ich farmaceuticky vhodné soli. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka tricyklických 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínov, ktoré sú selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) a samy osebe sú užitočné pri liečbe astmy, artritídy, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, alergickej rinitídy, dermatitídy a iných inflamatómych chorôb, ako aj AIDS, sepsie, septického šoku a iných chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF, ako je kachexia. Zlúčeniny podľa vynálezu majú kombinovanú inhibičnú účinnosť proti PDE IV a TNF.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov na báze uvedených zlúčenín, ktoré možno použiť na uvedené účely.
Doterajší stav techniky
Od toho času, ako sa zistilo, že cyklický AMP je intracelulámym sekundárnym mediátorom (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 1960, 12, 265), sa stala inhibícia fosfodiesteráz cieľom na moduláciu a v dôsledku toho na terapeutickú intervenciu v celom rade chorobných procesov. Neskôr čase boli zistené určité triedy PDE (J. A. Beavo a D. H. Reifsnyder, TiPS, 1990, 11, 150) a ich selektívna inhibícia viedla k zlepšenej chemoterapii (C. D. Nicholson, R. A. Challiss a M. Shahid, TiPS, 1991,12,19). Predovšetkým sa zistilo, že inhibícia PDE typu IV môže viesť k inhibicii uvoľňovania inflamatómeho mediátora (M. W. Verghese et al., J. Mol. Celí Cardiol., 1989, 12 (suppl. II) S 61) a relaxáciu hladkého svalu dýchacích ciest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed. S. R. O'Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, BirkhauserVerlag). Zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE typu IV, ale ktoré majú zlú účinnosť proti iným typom PDE, budú preto inhibovať uvoľňovanie inflamatómych mediátorov a vyvolávať relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest bez toho, aby mali kardiovaskulárne účinky alebo účinky proti krvným doštičkám.
O TNF je známe, že sa podieľa na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách včítane kachexie (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Ďalej sa dokázalo, že TNF je hlavným mediátorom inflamatómej odpovede pozorovanej pri sepsii a septickom šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sll).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny všeobecného vzorca (I)
R» R1
TrY &
kde
R1 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je substituovaná 0 až 2 hydroxyskupinami, alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinami alebo 0 až 3 atómami halogénu;
R2 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, nasýtené alebo nenasýtené heterocyklyl- (CH2)n skupiny s 4 až 7 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, ktorá ako heteroatómy obsahuje jeden alebo dva členy zvolené zo súboru pozostávajúceho z kyslíka, síry, sulfonylskupiny, dusíka a skupiny vzorca NR4, kde R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II)
kde a predstavuje celé číslo od 1 do 5; b a c predstavuje vždy číslo 0 alebo 1;
R5 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlika, halogén alebo trifluórmetylskupinu;
Z predstavuje skupinu vzorca -0-, -C(=O)alebo -CH(OH)-; a
Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; pričom heterocyklická skupina v definícii R2 je substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou alebo halogénom;
R3 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a fenylskupiny, pričom uvedená alkylskupina, cykloalkylskupina alebo fenylskupina je substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou alebo halogénom; a
R9 a R10 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „alkyl“, ako je použitý v tomto texte, nasýtený jednomocný uhľovodíkový zvyšok s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom a ich kombinácie.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „alkoxy“, ako je použitý v tomto texte, skupina vzorca O-alkyl, kde „alkyl“ má uvedený význam.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „tenyl“, ako je použitý v tomto texte, skupina vzorca tiofén-CHj-.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „aryl“, ako je použitý v tomto texte, organický zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíka odstránením jedného vodíkového atómu, ako je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetaxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom „aryloxy“, ako je použitý v tomto texte, sa rozumie skupina vzorca O-aryl, kde aryl má význam definovaný.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom „acyl“, ako je použitý v tomto texte, zvyšok všeobecného vzorca RCO, kde R predstavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, aralkylskupinu alebo aralkoxyskupinu a výrazy alkyl a aryl majú definovaný význam.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo izopropylskupinu.
Inými prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl-skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma zvyškami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, atóm halogénu, triflórmetylskupinu, skupinu vzorca CO2R6, CONR6R7, NRSR7, NO2 alebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zvláštna prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I), zvoleným zo súboru zahŕňajúceho: 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-fenyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(furan-2-yl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-pyridyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyldopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(4-pyridyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-1 ^-triazolo^-ajpyridín; 9-cyldopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(3-tenyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 3-benzyl-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-propyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 3,9-dicyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-cj-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9- cyklopentyl-5,6-dihyclro-7-etyl-3 (1 -metylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 3-(terc.butyl)-9-cylďopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazo-
10- [3,4-cj-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-metylfenyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c] -1 (2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-metoxyfenyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl-l)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
3-(2-chlórfenyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-jódfenyl)-9H-pyrazolo-[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-triflórmetylfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín; a
5,6-dihydro-7-ety l-9-(4-flórfeny l)-3-(1 -metylcyklohex-1 -yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF), ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob liečby inflamatómych chorôb u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa týmto cicavcom podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná soľ v antiinflamatóme účinnom množstve.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prostriedok
a) na liečbu astmy, artritídy, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, alergickej ri niticly, dermatitídy a iných inílamatómych chorôb charakterizovaných aktivitou fosfodiesterázy (PDE) typu IV, AIDS, sepsie, septického šoku a iných chorôb, ako je kachexia, zahŕňajúcich produkciu TNF, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodné soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom a
b) na inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF), ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodné soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Ďalej uvedené reakčné schémy ilustrujú spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu. Na tieto spôsoby sa však vynález neobmedzuje. Pokiaľ nie je uvedené inak, majú v schémach a nasledujúcej diskusii symboly R1, R2, R3, R9 a R10 význam definovaný.
Preparatívny postup 1
Ô m
AXr'
Preparatívny postup 2
Preparativny postup 3
K’
Xll
Preparativny postup 4
XI11
Schéma 1
IX
x
Schéma 2
Schéma 3
XIV
V prvom reakčnom stupni sa pri spôsobe podľa preparátívneho postupu 1 2-pyrrolidonová zlúčenina všeobecného vzorca (III) prevedie na zodpovedajúcu N-(4-metoxyfenyl)-2-pyrrolidonovú zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) reakciou so 4-jódanisolon alebo 4-brómanisolom (bez rozpúšťadla) za prítomnosti medeného prášku a uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu asi 110 až asi 170 °C, prednostne na asi 150 °C počas asi 14 až asi 22, prednostne asi 18 hodín, pri inertných reakčných podmienkach.
Pri spôsobe podľa prcparatívneho postupu 1 sa v druhom reakčnom stupni R1-halogenid, kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pridá k suspenzii horčíka v bezvodom apratickom rozpúšťadle. Reakčná zmes sa zohrieva k spätnému toku, pokiaľ všetok horčík nie je spotrebovaný, potom sa ochladí na teplotu asi -15 až asi 15 “C, prednostne na asi 0 °C a pridá sa k nej N-(4-metoxyfenyl)-2-pyrrolidonová zlúčenina všeobecného vzorca (IV). Reakčná zmes sa pri miešaní asi 1,5 až asi 2,5 hodiny, prednostne asi 2 hodiny, zohreje na teplotu miestnosti. Ako vhodné alkylhalogenidy je možné uviesť brómmetán, brómetán alebo brómpropán. Prednostným bezvodým aprotickým rozpúšťadlom je bezvodý éter.
Požadovaný medziprodukt sa izoluje a prevedie na zodpovedajúcu 1,2,5,6-tetrahydropyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (V) tak, že sa zrazenina disperguje v zmesi nepolámeho aprotického rozpúšťadla a báze. K disperzii sa pridá etyloxalylchlorid a reakčná zmes sa asi 1,5 až asi 4,5 hodiny, prednostne asi 3 hodiny zohrieva na teplotu spätného toku. Ako prednostné nepoláme aprotické rozpúšťadlo je možné uviesť benzén a ako prednostnú bázu hydroxid sodný. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa zmieša s roztokom alkoxidu sodného v etanole. Vzniknutá zmes sa asi 1 až asi 3 hodiny, prednostne asi 1,5 hodiny zohrieva k spätnému toku a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 3.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 1 sa v reakčnom stupni 3 zlúčenina všeobecného vzorca (V) prevedie na zodpovedajúcu 3-metoxy-l,2,5,6-tetrahydropyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) tak, že sa reakčná zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a 3-metyl-l-p-tolyltriazénu v aprotickom rozpúšťadle, prednostne 1,2-dichlóretánu, asi 30 minút až asi 2 hodiny, prednostne asi 45 minút, zohrieva k spätnému toku.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 2 sa v reakčnom stupni 1 1,2,5,6-tetrahydropyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R11 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, prevedie na zodpovedajúcu 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazol-[3,4-c] pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať s hydrazínovou zlúčeninou všeobecného vzorca R3HNNH2, kde R3 má uvedený význam. Obidva deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), t. j. 3-hydroxy a 3-metoxy derivát, môžeme použiť, ako východiskové látky na reakciu za jedného z troch rôznych súborov reakčných podmienok.
Pri prvom súbore reakčných podmienok sa 1,2,5,6-tetrahydropyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (VII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať s hydrochloridom hydrazínu a alkoxidom sodným v bezvodom polárnom protickom rozpúšťadle. Ako prednostný alkoxid sodný je možné uviesť metoxid sodný a ako prednostné bezvodé poláme protické rozpúšťadlo bezvodý etanol. Reakčná zmes sa asi 9 až asi 15, prednostne asi 12 hodín zohrieva na teplotu spätného toku.
SK 282167 Β6
Pri druhom súbore reakčných podmienok sa 1,2,5, 6-tetrahydropyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (VII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať s hydrazínom v bezvodom polárnom protickom rozpúšťadle, prednostne etanole. Reakčná zmes sa asi 16 až asi 24 hodín, prednostne asi 20 hodín, zohrieva k spätnému toku.
Pri treťom súbore reakčných podmienok sa 1,2,5,6-tetrahydropyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (VII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať alebo s hydrazínom alebo hydrochloridom hydrazínu v polárnom protickom rozpúšťadle, prednostne metanole. Reakčná zmes sa pod miernym prúdom dusíka zohrieva na teplotu asi 70 až asi 110°C, prednostne 90 °C, dokiaľ sa celkom neodstráni rozpúšťadlo. Zmes zbavená rozpúšťadla sa potom asi 30 až asi 90, prednostne asi 60 minút zohrieva na teplotu asi 120 až asi 180°C, prednostne asi 150°C.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 2 sa v druhom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) prevedie na zodpovedajúcu 6H-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyTazolo[3,4-c]pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (IX) tak, že sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) v polárnom aprotickom rozpúšťadle, prednostne acetonitrile, nechá reagovať s roztokom dusičnanu ceričitoamónneho vo vode pri teplote asi -15 až asi 15, prednostne asi 0 °C počas asi 20 až asi 50; prednostne asi 35 minút. Po ukončení reakcie sa zmes zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom siričitanom sodným.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 3 sa v prvom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XII), pripravená spôsobom opísaným v US patente 3 423 414, prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII), kde R1 predstavuje dinetylaminoskupinu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XII) nechá reagovať s natriumhydridom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote asi 0 až asi 62°C, prednostne asi 25 °C, počas asi 1 až asi 6 hodín, prednostne 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pri izbovej teplote pridá prebytok metyljodidu a vzniknutá zmes sa asi 1 až asi 24 hodín prednostne asi 2 hodiny, mieša.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 3 sa v druhom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (Vili) nechá ďalej reagovať za podmienok ako v druhom reakčnom stupni preparatívneho postupu 2 za vzniku zodpovedajúcej 6-H-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]-pyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje dialkylaminoskupinu.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 4 sa v prvom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XIII) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XII) nechá reagovať s brómtrimetylsilanom a dusitanom sodným v aprotickom rozpúšťadle, ako tetrachlórmetáne, pri teplote asi 0 až asi 25°C, prednostne asi 25 °C, počas asi 6 až asi 48, prednostne asi 24 hodín.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 4 sa v druhom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII), kde R1 predstavuje vinylskupinu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) nechá reagovať s vinyltributylcínom a katalytickým množstvom tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) v nepolámom aprotickom rozpúšťadle, a ko benzéne. Reakčná teplota leží v rozmedzí asi 80 až asi 120 °C, prednostne sa pracuje pri asi 100 °C počas asi 24 až asi 72, prednostne asi 48 hodín.
Pri spôsobe podľa preparatívneho postupu 4 sa v treťom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) za podmienok opísaných v druhom stupni reakčného postupu 2 nechá ďalej reagovať na zodpovedajúcu 6-H-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje alkenylskupinu.
Pri postupe podľa schémy 1 sa v prvom reakčnom stupni laktamová zlúčenina všeobecného vzorca (IX) prevedie na zodpovedajúcu tiolaktámovú zlúčeninu všeobecného vzorca (X) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (IX) nechá reagovať, so sulfidom fosforečným v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako 1,4-dioxán alebo pyridín. Reakčná zmes sa asi 12 až asi 48, prednostne asi 18 hodín zohrieva k spätnému toku.
Pri postupe podľa schémy 1 sa v druhom reakčnom stupni tiolaktámová zlúčenina všeobecného vzorca (X) prevedie na zodpovedajúcu tricyklickú 5,6-dihydro-9Hpyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (X) za inertných podmienok nechá reagovať s bezvodým hydrazínom za prítomnosti bezvodého aprotického rozpúšťadla, ako pyridín. Reakčná zmes sa asi 5 až asi 30, prednostne asi 5 minút zohrieva na teplotu asi 50 až asi 100°C, prednostne asi 70 °C. Potom sa zo zmesi pri zníženom tlaku odstránia prchavé látky a k zvyšku sa pridá čerstvé bezvodé aprotické rozpúšťadlo, prednostne pyridín, a potom vhodný chlorid kyseliny všeobecného vzorca R2COOC1, kde R2 má význam uvedený. Výsledná reakčná zmes sa asi 1 až asi 4, prednostne asi 2 hodiny mieša. Prchavé látky sa znova odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide a roztok sa asi 1 až asi 4, prednostne asi 2 hodiny zohrieva k spätnému toku.
Pri postupe podľa schémy 2 sa v prvom reakčnom stupni tiolaktámová zlúčenina všeobecného vzorca (X) prevedie na zodpovedajúcu metyltiozlúčeninu všeobecného vzorca (XI) tak, že sa zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a silikagélu v aprotickom rozpúšťadle, ako éteri, nechá reagovať, s roztokom diazometánu v éteri. Všeobecne sa pracuje pri teplote asi -5 až asi 10, prednostne asi 0 °C počas asi 30 minút až asi 5 hodín, prednostne asi 1 hodiny.
Pri postupe podľa schémy 2 sa v druhom reakčnom stupni metyltiolová zlúčenina všeobecného vzorca (XI) prevedie na zodpovedajúcu tricyklickú 5,6-dihydro-9Hpyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XI) nechá reagovať s hydrazidom všeobecného vzorca R2CONHNH2 alebo zodpovedajúcim hydrochloridom, v aprotickom rozpúšťadle, ako pyridíne, pri inertných podmienkach. Reakčná zmes sa asi 2 až asi 6, prednostne asi 4 hodiny zohrieva na teplotu asi 120 až asi 150°C, prednostne asi 135 °C. Prchavé látky sa odparia pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa ďalej asi 2 až asi 6, prednostne asi 4 hodiny zohrieva na teplotu asi 135 až asi 165°C, prednostne asi 150 °C.
Pri postupe podľa schémy 3 sa v prvom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XIV) spôsobom opísaným v Canadian Joumal of Chemistry, 33, 1714 (1955) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XV).
Pri postupe podľa schémy 3 sa v druhom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XV) prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu vzorca (XVI), kde R12 predsta
SK 282167 Β6 vuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV) nechá reagovať s alkyllítiom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako éteri, pri teplote asi -50 až asi -80, prednostne asi -78 °C, počas asi 15 minút až asi 2 hodín, prednostne asi 30 minút.
Pri postupe podľa schémy 3 sa v treťom reakčnom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) prevedie na zodpovedajúcu 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a] pyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) nechá reagovať s pyridíniumchlórchromátom v nepolámom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote miestnosti počas asi 6 až asi 24, prednostne asi 12 hodín.
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať fosfodiesterázu IV (PDEIV), a tým ich účinnosť pri liečbe inflamatómych chorôb, je možné demonštrovať pomocou nasledujúceho testu in vitro.
Biologické skúšky Humánna eozinofilná PDEiv
Humánna periférna krv sa zhromaždí v etyléndiamíntetra-octovej kyseline, zriedi sa v pomere 1 : 2 pufrom na báze piperazín-N,N'-bis-2-etánsulfónovej kyseliny (PIPES) a potom prevrství cez perkolačný roztok. 30-minútovou centrifugáciou pri frekvencii otáčok 2000 min.’1 a teplote 4 °C sa vytvoria gradienty. Záver izolačného postupu, ktorý je založený na postupe opísanom v Kita et al., J. Immunol. 152, 5457 (1994), sa uskutoční pri 4 °C. Neutrofilná/eozinofilná vrstva sa odoberie z perkolačného gradientu a červené krvinky sa rozpadajú. Zostávajúce bunky sa premyjú v PIPES (1 % FCS) a inkubujú s anti-CD16 mikroperlani (MACS) počas 1 hodiny a potom sa nechajú prejsť magnetickým stĺpcom, aby sa odstránili neutroíily. Eozinofily sa zhromaždia v eluáte a analyzujú na životaschopnosť trypánovým modrým farbivom a na čistotu farbením „diffquick“. Čistota eozinofilov je pri použití tejto metódy pravidelne vyššia ako 99 %.
Purifikované eozinofily sa resuspendujú v 750 μΐ pufra na rozklad PDE (25mM trietylamín, lmM etyléndiamíritetra-octová kyselina, 100 pg/ml bacitracínu, 2mM benzamidín, 50 μΜ leupeptin, 50μΜ PMSF, 100 pg/ml sójového inhibítora trypsínu) a suspenzia sa rýchlo zmrazí v kvapalnom dusíku. Bunky sa nechajú pomaly roztopiť a podrobia sa spracovaniu ultrazvukom. Membrány sa premiešajú vírením (rozbitie sa potvrdí farbením fragmentov trypánovýn modrým farbivom). Rozbité bunky sa odstreďujú 30 minút pri frekvencii otáčania 45 000 min.'1 pri 4 °C, aby sa izolovali membrány. Cytoplazma sa dekantuje a membrány sa resuspendujú na koncentráciu 200 pg/ml na použitie ako zdroj PDE pri hydrolytickej skúške poskytujúcej okienko v rozmedzí od 3000 do 5000 impulzov.
Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide na koncentráciu 10 až 2M a zriedia v pomere 1 : 25 vodou na koncentráciu 4 x 10 4M. Táto suspenzia sa sériovo riedi v pomere 1 : 10 4 % dimetylsulfoxidom až do dosiahnutia konečnej koncentrácie dimetylsulfoxidu v skúšobnom vzorku 1%.
Inhibičná skúška s fosfodiesterázou
Do 12-tich 75 mm sklených skúmaviek sa predloží: 25 μΐ skúškového pufra PDE (200mM Tris/40mM chlorid horečnatý), 25 μΐ 4nM/ml zásobné cAMP, 25 μΐ skúšanej zlúčeniny a 25 μΐ zdroja PDE (membrány).
Kontrola pozadia: membrána varená počas 10 minút Pozitívna kontrola: 25 μΐ nevarenej membrány
Inkubácia: 25 minút vo vodnom kúpeli s teplotou 37 °C
Reakcia sa zastaví 5-minútovým varom vzoriek. Vzorky sa nanesú na stĺpec AfTigel (objem lôžka 1 ml), ktorý bol predtým ekvilibrovaný s 0.25M kyselinou octovou a potom s premývacím pufrom s pH 8,5 (0,lmM N-[2-hydroxyetyl]piperazín-N'-2-etánsulfónovou kyselinou CIIEPES)) v 0,lmM chloride sodnom. Zo stĺpca sa premývacím pufrom HEPES/chlorid sodný vymyje cAMP. 5-AMP sa eluuje 4 ml 0,25M kyseliny octovej. 1 ml eluátu sa v troch mililitroch scintilačnej tekutiny 1 min. počíta (3H).
Konverzia substrátu sa vypočíta zo vzorca
Počet impulzov za minútu pri pozitívnej kontrole x 4 celková aktivita
Aby bol experiment považovaný za platný, musí byť, stupeň konverzie v rozmedzí od 3 do 15 %.
Inhibícia v % sa vypočíta zo vzorca
- (cpm v eluáte - cpm pozadia) θθ cpm kontrola-cpm pozadie kde cpm = počet impulzov/min.
Hodnoty ICS0 sa vypočítajú lineárnou regresiou krivky titru inhibície (jej lineárnej časti) a vyjadria sa v μΜ.
TNF
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF, a teda účinnosť týchto látok pri liečbe chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF, je demonštrovaná v nasledujúcom teste in vitro.
Periférna krv (100 ml) od humánneho dobrovoľníka sa zachytí do etyléncliamintetraoctovej kyseliny (EDTA). Izolujú sa jedno jadrové bunky (pri použití Ficoll/Hypaque) a premyjú sa trikrát neúplným Hankovým vyváženým soľným roztokom (HBSS). Bunky sa resuspendujú na konečnú koncentráciu 1 x 106 buniek/ml v predohriatom RPMI (obsahujúcim 5 % FCS, glutamín, pen/step a nystatín). Monocyty sa navzorkujú do misiek s 24 jamkami pri koncentrácii 1 x 106 buniek/1,0 ml. Bunky sa inkubujú pri 37 °C (v atmosfére 5 % oxidu uhličitého), v priebehu 2 hodín sa nechajú prilipnúť k povrchu jamiek a potom sa neprilipnuté bunky odstránia jemným opláknutím. Potom sa k bunkám pridá skúšobná zlúčenina (objem roztoku 10 μΐ, skúšajú sa vždy 3 až 4 koncentrácie) a nasleduje jednohodinová inkubácia. Do príslušných jamiek sa pridá lipopolysacharid (LPS, 10 μΐ). Misky sa inkubujú cez noc (18 hodín) pri 37 °C. Na konci inkubácie sa analyzuje TNF pomocou metódy sandwich ELISA (súprava R & D Quantikine Kit). Pre každú zlúčeninu sa metódou lineárnej regresnej analýzy určí hodnota IC50.
Ako neobmedzujúce príklady farmaceutický vhodných solí zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou glukónovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou a kyselinou jantárovou. V prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca COOR, kde R6 predstavuje atóm vodíka, sú možné aj soli s katiónmi, ako sú soli so sodíkom, draslíkom, vápnikom, horčíkom, amóniom, N,N'-dibenzyletyléndiamínom, N-metyl-glukamínom (meglumínom), etanolamínom a dietanol- amínom.
SK 282167 Β6
Na podávanie človeku pri kuratívnej a profylaktickej liečbe inflamatómych chorôb prichádzajú obyčajne do úvahy orálne dávky zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodných solí podľa vynálezu (tieto zlúčeniny sú ďalej označované názvom „účinné zlúčeniny podľa vynálezu“) ležiace v rozmedzí od 0,1 do 400 mg denne, vztiahnuté na priemerného dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg. Pre typického dospelého pacienta sa teda hodia tabletky a kapsuly, z ktorých každá obsahuje 0,1 až 50 mg účinnej zlúčeniny vo vhodnom farmaceutickom vehikule alebo nosiči. Dávky v prípade intravenózneho podávania obyčajne ležia v rozmedzí od 0,1 do 40 mg (jedna dávka). Na intranazálne alebo inhalačné podávanie prichádza do úvahy farmaceutický prostriedok v podobe roztoku obsahujúceho účinnú zlúčeninu v množstve 1 až 10 g/liter. Skutočnú dávku, ktorá sa bude najlepšie hodiť pre každého jednotlivého pacienta, určí v praxi ošetrujúci lekár, táto dávka sa bude meniť podľa veku, hmotnosti a odpovede liečeného pacienta. Uvedené dávky majú povahu príkladov vhodných na priemerné prípady, ale v jednotlivých konkrétnych prípadoch môžeme samozrejme používať tak vyššie, ako aj nižšie dávkovanie. Do rozsahu vynálezu patri použitie zlúčeniny podľa vynálezu v ľubovoľnom dávkovaní.
Na podávanie človeku na účely inhibície TNF sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty. Tak sa môže použiť orálne, parenterálne alebo topické podávanie. Obyčajne sa bude účinná zlúčenina podľa vynálezu podávať orálne alebo parenterálne v dávke ležiacej v rozmedzí od asi 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu na deň. Prednostná dávka bude ležať v rozmedzí od asi 0,3 do asi 5 mg/kg. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné podávať topicky vo forme mastí alebo krémov s koncentráciou v rozmedzí od asi 0,5 do asi 1 %, pričom taký prostriedok sa aplikuje na postihnutú plochu 2x alebo 3x denne. Prirodzene však bude dochádzať k určitým zmenám dávkovania v závislosti od stavu liečeného subjektu. Ošetrujúci lekár v každom jednotlivom prípade určí optimálnu dávku pre konkrétneho pacienta.
Na aplikáciu človeku sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať samotné, ale obyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutickým riedidlom alebo nosičom, ktorý je zvolený s ohľadom na zamýšľanú cestu podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Tak napríklad, keď sa má použiť orálne dávkovanie, sú vhodnými farmaceutickými prostriedkami tabletky, ktoré ako excipienty obsahujú škrob alebo laktózu, alebo kapsuly, prípadne ovuly, obsahujúce účinnú látku alebo samotnú, alebo v zmesi s excipientami. Na orálne podávanie sa môžu použiť tiež elixíry alebo suspenzie, ktoré obsahujú aromatizačné látky alebo farbiace činidlá. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu podávať vo forme parenterálnych injekcií, napríklad intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne. Na parenterálne podávanie sa najlepšie hodia farmaceutické prostriedky v podobe sterilného vodného roztoku, ktorý môže tiež obsahovať iné prísady, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu roztoku.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vyhotovenia Uvedené príklady majú výhradne ilustratívny charakter, ale rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Východiskové látky, ktoré sa používajú v preparatívnych postupoch 1 až 4 sa vyrobia postupom opísaným v PCT publikácii WO 95/01980.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup 1 l-Cyklopentyl-4,5-dihydro-3-etyl-7-metyltio-lH-pyrazolo-[3,4-cjpyridín
Magneticky miešaná zmes l-cyklopentyl-3-etyl-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (0,322 g), neutrálneho silikagélu (10 g) a éteru (100 ml) v 500 ml Erlenmeyerovej banke sa ochladí na 0 °C. K vzniknutej zmesi sa pomaly pridá prebytok roztoku diazonetánu v éteri. Dôjde k vývoju plynu. Po 1 hodine sa reakčná zmes rozloží kyselinou octovou (1 kvapka), prefíltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:4 ako elučného činidla. Získa sa 0,232 g žltého oleja.
Analýza pre C14H3iN3S: vypočítané: C 63,85, H 8,04, N 15,94 zistené: C 64,01, H 8,37, N 15,71.
Preparatívny postup 2 l-Cyklopentyl-3-etyl-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrazolo-[3,4-c]pyridín
Roztok 1 -cyklopentyl-3 -etyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[3,4-c]-3-a]pyridínu (10,0 g) v bezvodom 1,4-dioxáne sa nechá reagovať so sulfidom fosforečným (3,9 g). Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v metylénchloride. Metylénchloridový roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Oranžový zvyšok sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientu zmesi hexánov v metylénehloride ako elučného činidla. Získa sa 9,3 g žltej pevnej látky s teplotou topenia 152 až 153 °C.
Analýza pre C13H19N3S: vypočítané: C 62,63, H 7,68, N 16,86 zistené: C 62,14, H 7,51, N 16,35
Preparatívny postup 3 l-Cyklopentyl-3-etyl-6-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-pyrazolo[3,4-c]pyridín
Miešaná zmes 3-metoxy-l-(3-metoxyfenyl)-2-oxo-4-propionyl-l,2,5,6-tetrahydropyridínu (0,49 g, 1,7 mmol), hydrochloridu cyklopentylhydrazínu (0,40 g) a metoxidu sodného (46 mg, 0,85 mmol) v bezvodom etanole sa zahrieva k spätnému toku. Po 16 hodinách sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1: 4 ako elučného činidla. Získa sa biela pevná látka. Táto látka sa prekryštalyzuje z éteru, pričom sa získajú biele ihličky s teplotou topenia 64 až 65 °C.
MS m/z [M+] 340,2025; HRMS [M+] 340,2046.
Preparatívny postup 4 l-Cyklopentyl-3-etyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo-[3,4-c]pyridín
Miešaný roztok l-cyklopentyl-3-etyl-6-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tctrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (2,58 g, 7,60 mmol) v acetonitrile (90 ml) sa pri 0 °C nechá reagovať s roztokom dusičnanu ceričitoamónneho (12,5 g, 22,8 mmol) vo vode (110 ml). Reakčná zmes sa mieša 35 minút a zriedi vodou (550 ml). Zriedená zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 50 % nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (250 ml) a potom 10 % siričitanom sodným, pokiaľ
SK 282167 Β6 vodný premývací lúh nedostane svetložlté zafarbenie. Organická vrstva sa potom ďalej premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a zmieša sa s aktívnym uhlím. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša, potom vysuší síranom sodným a prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a hnedý zvyšok sa prekryštalizuje z éteru. Získa sa 0,814 g zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 143 až 145 °C. MS (m/z) 234 'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62 -2,13 Cm, 8H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 2,7 a 6,8 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,61 (pentet, J = 7,7 Hz, 1H).
Príklad 1 9-Cyklopentyl-5,6-clihydro-7-etyl-3-(3-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín
-Cyklopenty 1 -4,5-dihydro-3-etyl-7-metyltio-1H-pyrazolo-[3,4-c]pyridín (0,036 g, 0,14 mmol) a hydrazid nikotínovej kyseliny (0,021 g, 0,15 mmol) sa v banke vysušenej plameňom rozpustí v bezvodom pyridíne (5 ml). Pripojí sa spätný chladič vysušený v sušiarni, ktorý je uzavretý šeptom a je vybavený vývodom do premývačky. Dlhou ihlou z nehrdzavejúcej ocele sa prepichne septum a ihla sa vycentruje v spätnom chladiči tak, aby zasahovala do magneticky miešaného roztoku. Touto dlhou ihlou sa nechá prebublávať dusík. Banka sa 4 hodiny zohrieva na 135 °C. Potom sa prúdom dusíka odstráni pyridín. Olejovitý zvyšok sa 4 hodiny zohrieva na 150 °C. Banka ochladená na teplotu miestnosti obsahuje 0,045 g surového titulného produktu vo forme bielej tuhej látky. Surový produkt neobsahuje nečistoty merateľné chromatografiou na tenkej vrstve. Je ho možné prečistiť chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientu zmesi etylacetátu a hexánu, ako elučného činidla, alebo prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu v hexáne. Surový produkt má teplotu topenia 140 až 145 °C. 'H NMR (300 MHz, CDClj): 5 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J =7,0 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,60 (kvintet, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,9 a 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 1,4 a 4,9 Hz, 1H), 8, 9 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Analýza pre C19H22N6 : vypočítané: C 68,24, H 6,63, N 25,13 zistené: C 67,39, H 6,87, N 24,00.
Príklady 2 až 18
Reakciou vhodných hydrazidov s l-cyklopentyl-4,5-dihydro-3-etyl-7-metyltio-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridínom sa postupom opísaným v príklade 1 vyrobia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje etylskupinu a R3 predstavuj e cyklopentylskupinu.
Pr.t. Molekuloví b»ctoo«ť 11W1S talebn Analýza vypoť ,1C 1H,%N HffiS alebo mialýz* zlatené *Ľ. V». 88
2 fanyl - 333.42 [M+H] 384,2092 HRMS P4+H) 33*2032
3 2-faryl «507 323,43 «649. «,96,21,67 97.2S, 7,13,19,69
* 3-flMtWtytaiyl 1352 36X46 9S,39. 9,93,1X27 8X42, 7.30.19,13
5 Mwnyl 1944 86X2 94,66, 9,65,1841 M,02. í,«7.1947
8 feyi 109-12 347,46 72,58,745,20,16 71,40,7,38.15,4»
7 T-meSmiytaiyl 132-7 363,47 «,3í. 9,23.1X27 «ΧΜ. M2.
S «-hydmxyfanyl 2S1-Í 3*2,4* 98,74, 9,63, 20,04 9XM 9.09,19,47
9 3<Nsr-4<naBiyWan4-y< 135« 367,«4 9X82, 9,72,19,05 6X54. 6,93.17,N
10 {-(tawthyl pyrawl) 3OM 337.49 [M+H] 336,2063 HRMS (M+H) 3594093
11 benzyl 119-7 3*7,47 [M+H] 347,2110 HRMS |M+H) 3474100
12 Xhyérezytaiyl 24M 349,49 {M+H] 390,1991 HRMS [M+ H) 360,1991
19 2-hyAwy-tflwlhyl fanyl 147-9 393,47 |M+H) 384,2117 HRMS IM+N)M441«7
14 2-éiydW frayl 300 349,46 98,3X646.20,11 98,69.9,63.20.0*
15 2-pytkM 1594 334,43 M$(mM328
19 e+iyOrcxy bentyl «Η 989,90 WS(mft)36*
17 83-<frnMhMyb«nzyl 119-7 407,82 [M+H] 4064400 HRMS [M+H] 498,2389
19 «-pyrtfyl 195200 33*,3« (M+H) 358,195« HRMS [M+H] 326,1984
Príklad 19 9-Cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tien-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridm l-Cyklopentyl-3-etyl-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyTazolo[3,4-c]pyridín (0,35 g, 1,4 nmol) sa pod atmosférou dusíka v plameňom vysušenej banke rozpustí v 4 ml bezvodého pyridínu. Banka sa zahreje na 70 °C a k zmesi sa pridá bezvodý hydrazín (1,5 ml). Žltý roztok dostane ružové zafarbenie a mieša sa 5 minút. Pyridín a prebytok hydrazínu sa odstránia pri zníženom tlaku, pričom sa získa ružová tuhá látka, ktorej zafarbenie sa zmení na svetlozelené, keď sa umiestni na 30 minút do vákua (asi 13,3 Pa). Potom sa do banky pridá bezvodý pyridín (4 ml) a 2-tiofénkarbonylchlorid (0,69 g, 4,7 mmol) a zmes sa dve hodiny mieša. Pyridín sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dimetylfomamide (4 ml). Zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu okolia, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa IN hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú IN hydroxidom sodným, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientu zmesi etylacetátu a hexánu ako elučného činidla. Získa sa 304 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 125 až 126 °C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H, 1,60 až 1,74 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 3H), 2,11 - 2,21 (m, 4H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,60 (kvintet, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3,9 a5,l Hz, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H) Analýza pre C18H21N5S: vypočítané: C 63,68, H 6,24, N 20,63 zistené: C 63,66, H 6,19, N 21,00.
Príklady 20 až 30
Reakciou vhodného chloridu kyseliny s hydrazínom a l-cyklopentyl-3-etyl-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo-[3,4-c]pyridínom sa postupom podľa príkladu 19 vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje etylskupinu a R3 predstavuje cyklopentylskupinu.
Pr.č. R’ t.t.’C Molekulová hoiotnoet' HffiS alebo analýza vypeč.*C. *H «Ν HRKSalebe analýza «istené ZC. *N. Z»
20 iHwupyl 86-92 29X41 [M+H] 30041*9 HRMS (M+H) 8004188
21 naOiyf 174-6 271-37 m,n, 740,2641 66,26,7,86»26,44
22 2-O*xf«nyl 1824 367,N 65,29, 6,03,12,05 66,24,1.42.1848
23 3-chtortaiyl 16« «97,M «4Χ 6,03, 18,0* «8,28, X3T, 1X03
24 eyNoptntyl BIM 325,48 [M+M] 32X2345 HRMS pi+H) 9M4345
25 iMpropyl BlȒ 299,44 MS(mft)300
26 1-m«iylcyNche»-1-fl oM 352,4 (M+H] 854.2666 HRMS (M+H) 364,2668
Z7 2-cNorapyM4^1 181-3 389,87 91,98 2.74.22,7» 61,90, X94.23,06
28 O'joúfenyl 146-7 459,3« 8242,4,83,1948 81’44, «W 14,89
29 Z-VttuoromaOiytfnnyl 1644 401,44 62.83. 948, 17.45 61/3,8,69,1X74
30 tnr.butyl 144-6 31X49 8X87,848.2244 6840,848.2241
Príklad 31
5,6-Dihydro-7-etyl-9-(4-flórfeny l)-3 -(1 -mety lcyklohex-1 -yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín
3-Etyl-l-(4-flórfenyl)-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridín (0,092 g) sa rozpustí v bezvodom pyridíne (5 ml). Vzniknutý roztok sa zahreje na 70 °C a pridá sa k nemu bezvodý hydrazín (2 ml). Výsledný žltý roztok pomaly získa béžové zafarbenie. Po 5 minútach sa pri zníženom tlaku odstránia prchavé látky. K žltému tuhému zvyšku sa pridá bezvodý pyridín (5 ml) a potom 1-metylcyklohexan-karbonylchlorid (0,2 g). Získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia, a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni pyridín. Zvyšok sa rozpustí v dimetyl8 formamide (5 ml) a roztok sa 12 hodín pri miešaní zohrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu okolia a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Svetlohnedý olejovity zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa 0,09 g svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 60 až 61 °C. MS (m/z) 380.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny všeobecného vzorca (I) r’ R1 kde
    R1 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je substituovaná 0 až 2 hydroxyskupinami, alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinami alebo 0 až 3 atómami halogénu;
    R2 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, nasýtené alebo nenasýtené heterocyklyl-(CH2)n skupiny so 4 až 7 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, ktorá ako heteroatómy obsahuje jeden alebo dva členy zvolené zo súboru pozostávajúceho z kyslíka, síry, sulfonylskupiny, dusíka a skupiny vzorca NR4, kde R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II)
    ----. <R’>.
    (II), kde a predstavuje celé číslo od 1 do 5; b a c predstavuje vždy číslo 0 alebo I;
    R5 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén alebo trifluórmetylskupinu;
    Z predstavuje skupinu vzorca -O-, -C(=O)alebo -CH(OH)-; a
    Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; pričom heterocyklická skupina v definícii R2 je substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou alebo halogénom;
    R3 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 0 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a fenylskupiny, pričom uvedená alkylskupina, cykloalkylskupina alebo fenylskupina je substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou alebo halogénom; a
    R’ a R10 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo izopropylskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahrňujúceho: 9-cyklopcntyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-fenyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(4-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(3-tenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
    3,9-dicyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(l-metylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
    3-(terc.butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(tién-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
    3-(2-chlórfenyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín;
    9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-etyl-3-(2-jódfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridína
    5,6-dihydro-7-etyl-9-(4-fluórfeny 1)-3 -(1 -metylcyklohex-1 -yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridín.
  4. 4. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje etylskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje cyklopentylskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje etylskupinu, R3 predstavuje cyklopentylskupinu, R9 predstavuje vodík a R10 predstavuje vodík a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok
    a) na liečbu astmy, artritídy, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, alergickej rinitídy, dermatitídy a iných inflamatómych chorôb charakterizovaných aktivitou fosfodiesterázy (PDE) typu IV, AIDS, sepsie, septického šoku a iných chorôb, ako je kachexia, zahŕňajúcich produkciu TNF, alebo
    b) na inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF), vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo tricyklického 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-cJ-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodné soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
SK718-96A 1995-06-06 1995-06-06 Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze SK282167B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) 1995-06-06 1995-06-06 TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES
CA002223624A CA2223624C (en) 1995-06-06 1995-06-06 Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines
HU9601541A HUP9601541A3 (en) 1995-06-06 1996-06-05 Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK71896A3 SK71896A3 (en) 1997-05-07
SK282167B6 true SK282167B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=89994031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK718-96A SK282167B6 (sk) 1995-06-06 1995-06-06 Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6004974A (sk)
EP (1) EP0837860B1 (sk)
JP (1) JP3107827B2 (sk)
KR (2) KR100191972B1 (sk)
CN (1) CN1061044C (sk)
AP (1) AP609A (sk)
AR (1) AR002745A1 (sk)
AT (1) ATE214700T1 (sk)
AU (1) AU694871B2 (sk)
BG (1) BG62568B1 (sk)
BR (1) BR9602627A (sk)
CA (1) CA2223624C (sk)
CO (1) CO4700460A1 (sk)
CZ (1) CZ287251B6 (sk)
DE (1) DE69525978T2 (sk)
DK (1) DK0837860T3 (sk)
DZ (1) DZ2044A1 (sk)
ES (1) ES2172583T3 (sk)
FI (1) FI114097B (sk)
HR (1) HRP960268B1 (sk)
HU (1) HUP9601541A3 (sk)
IL (1) IL118485A (sk)
IS (1) IS1913B (sk)
LV (1) LV11620B (sk)
MA (1) MA23893A1 (sk)
MX (1) MX9709897A (sk)
MY (1) MY116527A (sk)
NO (1) NO306256B1 (sk)
NZ (1) NZ286734A (sk)
OA (1) OA10458A (sk)
PL (1) PL184195B1 (sk)
PT (1) PT837860E (sk)
RO (1) RO115881B1 (sk)
RU (1) RU2161158C2 (sk)
SA (1) SA96170065B1 (sk)
SG (1) SG54341A1 (sk)
SI (1) SI9600186A (sk)
SK (1) SK282167B6 (sk)
TN (1) TNSN96083A1 (sk)
TR (1) TR199600482A1 (sk)
TW (1) TW460469B (sk)
WO (1) WO1996039408A1 (sk)
YU (1) YU49346B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792938B1 (fr) 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
EP1380585B1 (en) * 1999-04-30 2004-11-10 Pfizer Products Inc. Pyrazolopyridinone as intermediate
US6326495B2 (en) * 1999-04-30 2001-12-04 Pfizer Inc. Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein
PT1212089E (pt) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol
EP1265861A2 (en) 2000-03-16 2002-12-18 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
NZ529335A (en) * 2001-05-25 2005-09-30 Pfizer A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
EP1397135B1 (en) * 2001-05-25 2006-12-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways
GB0122031D0 (en) * 2001-09-12 2001-10-31 Pfizer Ltd Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler
GB0129395D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US20050107420A1 (en) * 2002-05-23 2005-05-19 Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
WO2006075748A1 (ja) * 2005-01-17 2006-07-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. アレルギー性結膜疾患治療剤
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
RS53461B (en) 2006-07-05 2014-12-31 Takeda Gmbh COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES
JP5579724B2 (ja) * 2008-10-17 2014-08-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(pi−3キナーゼ)阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環
EP2507244B1 (en) 2009-12-04 2014-11-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclopyrazole derivatives
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3697532A (en) * 1970-08-12 1972-10-10 Squibb & Sons Inc 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones
RU2131876C1 (ru) * 1993-07-06 1999-06-20 Пфайзер Инк. Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO962320D0 (no) 1996-06-05
KR100225719B1 (en) 1999-10-15
DE69525978D1 (de) 2002-04-25
AU5477396A (en) 1996-12-19
NZ286734A (en) 1998-02-26
RO115881B1 (ro) 2000-07-28
JP3107827B2 (ja) 2000-11-13
EP0837860A1 (en) 1998-04-29
DK0837860T3 (da) 2002-05-27
ES2172583T3 (es) 2002-10-01
WO1996039408A1 (en) 1996-12-12
TW460469B (en) 2001-10-21
MX9709897A (es) 1998-03-31
CZ287251B6 (en) 2000-10-11
RU2161158C2 (ru) 2000-12-27
MA23893A1 (fr) 1996-12-31
HU9601541D0 (en) 1996-07-29
PT837860E (pt) 2002-07-31
SA96170065B1 (ar) 2005-12-21
CZ162696A3 (en) 1997-01-15
HUP9601541A3 (en) 1997-05-28
US6004974A (en) 1999-12-21
DZ2044A1 (fr) 2002-07-21
PL314459A1 (en) 1996-12-09
YU34696A (sh) 1999-07-28
SI9600186A (en) 1997-04-30
EP0837860B1 (en) 2002-03-20
ATE214700T1 (de) 2002-04-15
CO4700460A1 (es) 1998-12-29
CN1061044C (zh) 2001-01-24
DE69525978T2 (de) 2002-12-19
BG100640A (bg) 1997-03-31
NO962320L (no) 1996-12-09
IS1913B (is) 2004-02-03
AU694871B2 (en) 1998-07-30
YU49346B (sh) 2005-07-19
FI974434A (fi) 1997-12-05
CA2223624A1 (en) 1996-12-12
LV11620B (en) 1997-04-20
TR199600482A1 (tr) 1997-03-21
LV11620A (lv) 1996-12-20
BG62568B1 (bg) 2000-02-29
JPH10510242A (ja) 1998-10-06
AP9600806A0 (en) 1996-07-31
HRP960268A2 (en) 1997-08-31
MY116527A (en) 2004-02-28
TNSN96083A1 (fr) 2005-03-15
FI114097B (fi) 2004-08-13
AP609A (en) 1997-09-03
CA2223624C (en) 2001-02-20
IL118485A0 (en) 1996-09-12
OA10458A (en) 2002-03-27
SG54341A1 (en) 1998-11-16
KR970003440A (ko) 1997-01-28
BR9602627A (pt) 1998-09-01
AR002745A1 (es) 1998-04-29
PL184195B1 (pl) 2002-09-30
FI974434A0 (fi) 1997-12-05
HUP9601541A2 (en) 1997-02-28
IS4350A (is) 1996-12-07
SK71896A3 (en) 1997-05-07
IL118485A (en) 2000-02-17
NO306256B1 (no) 1999-10-11
HRP960268B1 (en) 2002-12-31
CN1142499A (zh) 1997-02-12
KR100191972B1 (ko) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69609051T2 (de) Tricyclische substituierte hexahydrobenz[e]isoindol alpha-1-adrenergische antagonisten
SK282167B6 (sk) Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze
EP1966220B1 (en) Mglur1 anatgonists as therapeutic agents
DE69524598T2 (de) Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung
US7781453B2 (en) Aminopyridine-derivatives
CA2621261A1 (en) Azepine inhibitors of janus kinases
WO2006018435A1 (en) Benzothienopyridines for use as inhibitors of eg5 kinesin
US6303613B1 (en) Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US20080108652A1 (en) Imidazo (4,5-B) pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
US5968946A (en) Heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders
CZ242798A3 (cs) Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
AP932A (en) Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines.
WO1999000389A1 (en) 5-[(HETEROARYL)ALKYL]-3-OXO-PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA45961C2 (uk) ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ