CZ287251B6 - Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents
Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines and pharmaceutical preparation based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287251B6 CZ287251B6 CZ19961626A CZ162696A CZ287251B6 CZ 287251 B6 CZ287251 B6 CZ 287251B6 CZ 19961626 A CZ19961626 A CZ 19961626A CZ 162696 A CZ162696 A CZ 162696A CZ 287251 B6 CZ287251 B6 CZ 287251B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrazolo
- alkyl
- dihydro
- triazolo
- pyridine
- Prior art date
Links
- BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 Chemical class C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 1-methylcyclohex-1-yl Chemical group 0.000 claims description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 24
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 14
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZVGTZFVROXLLKU-UHFFFAOYSA-N 12-cyclopentyl-10-ethyl-5-(thiophen-3-ylmethyl)-3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,10-tetraene Chemical compound C1CN2C(CC3=CSC=C3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZVGTZFVROXLLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N chembl218641 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CN=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N chembl374995 Chemical compound C1CN2C(C3CCCC3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N chembl439000 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 12-cyclopentyl-10-ethyl-5-(2-iodophenyl)-3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,10-tetraene Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)I)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEEJXQNVBDRVOQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,3,7,9,11-pentaene Chemical compound C1=CC2=CN=NC2=C2N=NCN21 IEEJXQNVBDRVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N chembl218653 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZASAGHDYYLZTKC-UHFFFAOYSA-N chembl386902 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C3(C)CCCCC3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZASAGHDYYLZTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-5,6-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1CN=C(SC)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 3-(2-furanyl)-2-propenal Chemical group O=C\C=C/C1=CC=CO1 VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)-4-propanoyl-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound C1CC(C(=O)CC)=C(OC)C(=O)N1C1=CC=CC(OC)=C1 IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N chembl218053 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)OC)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNVUSQFRKXKQI-UHFFFAOYSA-N chembl218221 Chemical compound C1CN2C(CCC)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 VFNVUSQFRKXKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGGFYABBZGGFN-UHFFFAOYSA-N chembl218696 Chemical compound C1CN2C(C=3OC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 KTGGFYABBZGGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPHDQBTRZYUAV-UHFFFAOYSA-N chembl387479 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3N=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 IWPHDQBTRZYUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYLAYNHYQLQFKX-UHFFFAOYSA-N chembl425987 Chemical compound C1CN2C(CC=3C=CC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 SYLAYNHYQLQFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1CCCC1 GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridiny a farmaceutický prostředek na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká tricyklických 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinů, které jsou selektivními inhibitory fosfodiesterasy (PDE) typu IV nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) a jako takové jsou užitečné při léčbě astma, artritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných inflamatomích chorob, jakož i AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF, jako je kachexie. Sloučeniny podle vynálezu vykazují kombinovanou inhibiční účinnost proti PDE IV a TNF.
Vynález se také týká způsobu používání těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků, které se hodí k tomuto účelu.
Dosavadní stav techniky
Od té doby, co se zjistilo, že cyklická AMP je intracelulámím sekundárním mediátorem (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 1960, 12, 265), se stala inhibice fosfodiesteras cílem pro modulaci a v důsledku toho pro terapeutickou intervenci u řady chorobných procesů. V pozdější době byly zjištěny určité třídy PDE (J. A. Beavo a D. H. Reifsnyder, TiPS, 1990, 11, 150) a jejich selektivní inhibice vedla ke zlepšené chemoterapii (C. D. Nicholson, R. A. Challiss aM. Shahid, TiPS, 1991, 12,19).
Zejména se zjistilo, že inhibice PDE typu IV může vést k inhibici uvolňování inflamatomího mediátoru (M. W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 1989, 12 (suppl. II) S 61) a relaxaci hladkého svalu dýchacích cest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Astma Drugs, ed. S. R. 0'Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Sloučeniny, které inhibují PDE typu IV, ale které mají špatnou účinnost proti jiným typům PDE, budou tedy inhibovat uvolňování inflamatomích mediátorů a vyvolávat relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest bez toho, že by měly kardiovaskulární účinky nebo účinky proti krevním destičkám.
O TNF je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách, včetně kachexie (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Dále bylo ukázáno, že TNF je hlavním mediátorem inflamatomí odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sil).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-aJpyridiny obecného vzorce I
R‘
(I)
- 1 CZ 287251 B6 kde
R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, dimethylaminoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin, fenylskupin nebo alkenylskupin je popřípadě substituována až dvěma hydroxyskupinami, alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinami nebo až třemi atomy halogenu;
R2 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinu se 2 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, nasycenou nebo nenasycenou heterocyklyl-(CH2)n skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku v heterocyklické části, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, sulfonylskupinu, atom dusíku a skupinu vzorce NR4, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo R2 představuje nezávisle vždy skupinu obecného vzorce II
kde a představuje celé číslo od 1 do 5;
bac představuje vždy číslo 0 nebo I;
R5 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu vzorce CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 nebo SO2NR6R7, kde
R6 a R7 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce SO2, CO nebo NR8, kde
R8 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
Y představuje alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinami se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových, alkenylových, cykloalkylových, alkoxyalkylových nebo heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním až čtrnácti, přednostně jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a atom halogenu;
R3 má stejný význam jako R2, kromě toho, že nepředstavuje nasycenou nebo nenasycenou heterocyklyl-(CH2)n uvedenou ve významu R2, přičemž substituenty R2 a R3 mohou být shodné nebo rozdílné; a
-2CZ 287251 B6
R9 a R10 představuje nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem „alkyl“, jak se ho používá v tomto textu, nasycený jednomocný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým a jejich kombinace.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem „alkoxy“, jak se ho používá v tomto textu, skupina vzorce O-alkyl, kde „alkyl“ má výše uvedený význam.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem „thenyl“, jak se ho používá v tomto textu, skupina vzorce thiofen-CH2Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem „aryl“, jak se ho používá v tomto textu, organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíkového atomu, jako je fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem „aryloxy“, jako se ho používá v tomto textu, se rozumí skupina vzorce O-aryl, kde aryl má význam definovaný výše.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem „acyl“, jak se ho používá v tomto textu, zbytek obecného vzorce RCO, kde R představuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, aralkylskupinu nebo aralkoxyskupinu a výrazy alkyl a aryl mají význam definovaný výše.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo isopropylskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu vzorce CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I zvoleným ze souboru zahrnujícího:
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-fenyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(furan-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazoIo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(4-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
-3CZ 287251 B6
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(3-thenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
3-benzyl-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-propyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
3,9-dicyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopenty 1-5,6-d ihydro-7-ethy 1-3-( 1 -methylcyklohex-1 -yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo[4,3-a]pyridin;
3-(terc.butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopenty 1-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-methylfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-methoxyfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(thien-2-yl)-9H-pyrazolo[4,3-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;
3-(2-chlorfenyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3a]pyridin;
9-cyklopenty 1-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-jodfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l, 2,4-triazolo[4,3a]pyridin;
9-cyklopenty 1-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-trifluormethylfenyl)-9H-pyrazolo[4,3-c]-l,2,4triazolo[4,3-a]pyridin; a
5,6-dihydro-7-ethyl-9-(4-fluorfenyl)-3-(l-methylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4triazolo[4,3-a]pyridin.
Předmětem vynálezu jsou také tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-
a] pyridiny a jejich farmaceuticky vhodné soli definované výše pro použití jako léčiva pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího astma, artritis, bronchitis, chronickou obstruktivní chorobu dýchacích cest, psoriasis, alergickou rhinitis, dermatitis a jiné zánětlivé choroby, AIDS, septický šok a jiné choroby, jako je kachexie, zahrnujících produkci TNF.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek (a) pro léčbu astma, artritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných inflamatomích chorob charakteristických aktivitou fosfodiesterasy (PDE) typu IV, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob, jako je kachexie, zahrnujících produkci TNF, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem a
b) pro inhibici fosfodiesterasy (PDE) typu IV a produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF), jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Následuje podrobný popis vynálezu.
-4CZ 287251 B6
Dále uvedená reakční schémata ilustrují způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu. Na tyto způsoby se však vynález neomezuje. Pokud není uvedeno jinak, mají ve schématech a následné diskusi symboly R1, R2, R3, R9 a R10 význam definovaný výše.
Preparativní postup 1
-5CZ 287251 B6
Preparativní postup 2
VII
VIII
IX
-6CZ 287251 B6
Preparativní postup 3
R9
H3C0
XII
Preparativní postup 4
XIII
Schéma 1
R9
X
Schéma 2
XI
Schéma 3
XIV
XV
-8CZ 287251 B6
XVI
I
V prvním reakčním stupni se při způsobu podle preparativního postupu 1 2-pyrrolidonová sloučenina obecného vzorce III převede na odpovídající N-(4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidonovou sloučeninu obecného vzorce IV reakcí s 4-jodanisolem nebo 4-bromanisolem (bez rozpouštědla) za přítomnosti měděného prášku a uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá na teplotu asi 110 až asi 170 °C, přednostně na asi 150 °C po dobu asi 14 až asi 22, přednostně asi 18 hodin, za inertních reakčních podmínek.
Při způsobu podle preparativního postupu 1 se ve druhém reakčním stupni R’-halogenid, kde R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přidá k suspenzi hořčíku v bezvodém aprotickém rozpouštědle. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, dokud veškerý hořčík není spotřebován, poté ochladí na teplotu asi -15 až asi 15 °C, přednostně na asi 0 °C a přidá se k ní N-(4methoxyfenyl)-2-pyrrolidonová sloučenina obecného vzorce IV. Reakční směs se za míchání během asi 1,5 až asi 2,5 hodiny, přednostně asi 2 hodin zahřeje na teplotu místnosti. Jako vhodné alkylhalogenidy je možno uvést brommethan, bromethan nebo brompropan. Přednostním bezvodým aprotickým rozpouštědlem je bezvodý ether.
Požadovaný meziprodukt se izoluje a převede na odpovídající 1,2,5,6-tetrahydropyridinovou sloučeninu obecného vzorce V tak, že se sraženina disperguje ve směsi nepolárního aprotického rozpouštědla a báze. K disperzi se přidá ethyloxalylchlorid a reakční směs se asi 1,5 až asi 4,5 hodiny, přednostně asi 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Jako přednostní nepolární aprotické rozpouštědlo je možno uvést benzen a jako přednostní bázi hydroxid sodný. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se smísí s roztokem alkoxidu sodného v ethanolu. Vzniklá směs se asi 1 až asi 3 hodiny, přednostně asi 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 3.
Při způsobu podle preparativního postupu 1 se v reakčním stupni 3 sloučenina obecného vzorce V převede na odpovídající 3-methoxy-l,2,5,6-tetrahydropyridinovou sloučeninu obecného vzorce IV tak, že se reakční směs sloučeniny obecného vzorce V a 3-methyl-l-p-tolyltriazenu
-9CZ 287251 B6 vaprotickém rozpouštědle, přednostně 1,2-dichlorethanu, asi 30 minut až asi 2 hodiny, přednostně asi 45 minut, zahřívá ke zpětnému toku.
Při způsobu podle preparativního postupu 2 se v reakčním stupni 1 1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VII, kde R11 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, převede na odpovídající 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinovou sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s hydrazinovou sloučeninou obecného vzorce R3HNNH2, kde R3 má shora uvedený význam. Obou derivátů sloučeniny obecného vzorce VII, tj. 3-hydroxy a 3-methoxy derivátu, je možno použít jako výchozích látek pro reakci za jednoho ze tří různých souborů reakčních podmínek.
Při prvním souboru reakčních podmínek se 1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s hydrochloridem hydrazinu a alkoxidem sodným v bezvodém polárním protickém rozpouštědle. Jako přednostní alkoxid sodný je možno uvést methoxid sodný a jako přednostní bezvodé polární protické rozpouštědlo bezvodý ethanol. Reakční směs se asi 9 až asi 15, přednostně asi 12 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku.
Při druhém souboru reakčních podmínek se 1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s hydrazinem v bezvodém polárním protickém rozpouštědle, přednostně ethanolu. Reakční směs se asi 16 až asi 24, přednostně asi 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku.
Při třetím souboru reakčních podmínek se 1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat buď s hydrazinem, nebo hydrochloridem hydrazinu v polárním protickém rozpouštědle, přednostně methanolu. Reakční směs se pod mírným proudem dusíku zahřívá na teplotu asi 70 až asi 110, přednostně asi 90 °C, dokud se zcela neodstraní rozpouštědlo. Směs zbavená rozpouštědla se poté asi 30 až asi 90, přednostně asi 60 minut zahřívá na teplotu asi 120 až asi 180, přednostně asi 150 °C.
Při způsobu podle preparativního postupu 2 se ve druhém reakčním stupni sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající 6H-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinovou sloučeninu obecného vzorce IX tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce VIII v polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně acetonitrilu, nechá reagovat s roztokem dusičnanu ceričitoamonného ve vodě při teplotě asi -15 až asi 15, přednostně asi 0 °C po dobu asi 20 až asi 50, přednostně asi 35 minut. Po dokončení reakce se směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté siřičitanem sodným.
Při způsobu podle preparativního postupu 3 se v prvním reakčním stupni sloučenina obecného vzorce XII, připravená způsobem popsaným v US patentu 3 423 414, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII, kde R1 představuje dimethylaminoskupínu tak, že se sloučenina obecného vzorce XII nechá reagovat s natriumhydridem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě asi 0 až asi 62, přednostně asi 25 °C, po dobu asi 1 až asi 6, přednostně asi 1 hodiny. K reakční směsi se při teplotě místnosti přidá přebytek methyljodidu a vzniklá směs se asi 1 až asi 24 hodin, přednostně asi 2 hodiny, míchá.
Při způsobu podle preparativního postupu 3 se ve druhém reakčním stupni sloučenina obecného vzorce VIII nechá dále reagovat za podmínek jako ve druhém reakčním stupni preparativního postupu 2 za vzniku odpovídající 6-H—4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4—cjpyridinové sloučeniny obecného vzorce IX, kde R1 představuje dialkylaminoskupinu.
-10CZ 287251 B6
Při způsobu podle preparativního postupu 4 se v prvním reakčním stupni sloučenina obecného vzorce XII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIII tak, že se sloučenina obecného vzorce XII nechá reagovat s bromtrimethylsilanem a dusitanem sodným v aprotickém rozpouštědle, jako tetrachlormethanu, při teplotě asi 0 až asi 25, přednostně asi 25 °C, během asi 6 až asi 48, přednostně asi 24 hodin.
Při způsobu podle preparativního postupu 4 se ve druhém reakčním stupni sloučenina obecného vzorce XIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII, kde R1 představuje vinylskupinu tak, že se sloučenina obecného vzorce XIII nechá reagovat s vinyltributylcínem a katalytickým množstvím tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) v nepolárním aprotickém rozpouštědle, jako benzenu. Reakční teplota leží v rozmezí asi 80 až asi 120 °C, přednostně se pracuje při asi 100 °C po dobu asi 24 až asi 72, přednostně asi 48 hodin.
Při způsobu podle preparativního postupu 4 se ve třetím reakčním stupni sloučenina obecného vzorce VIII za podmínek popsaných ve druhém stupni reakčního postupu 2 nechá dále reagovat na odpovídající 6-H-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinovou sloučeninu obecného vzorce IX, kde R1 představuje alkenylskupinu.
Při postupu podle schématu 1 se v prvním reakčním stupni laktamová sloučenina obecného vzorce IX převede na odpovídající thiolaktamovou sloučeninu obecného vzorce X tak, že se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat se sulfidem fosforečným v polárním aprotickém rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo pyridinu. Reakční směs se asi 12 až asi 48, přednostně asi 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku.
Při postupu podle schématu 1 se ve druhém reakčním stupni thiolaktamová sloučenina obecného vzorce X převede na odpovídající tricyklickou 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinovou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce X za inertních podmínek nechá reagovat s bezvodým hydrazinem za přítomnosti bezvodého aprotického rozpouštědla, jako pyridinu. Reakční směs s asi 5 až asi 30, přednostně asi 5 minut zahřívá na teplotu asi 50 až asi 100, přednostně asi 70 °C. Poté se ze směsi za sníženého tlaku odstraní těkavé látky a ke zbytku se přidá čerstvé bezvodé aprotické rozpouštědlo, přednostně pyridin, a poté vhodný chlorid kyseliny obecného vzorce R2COOC1, kde R2 má význam uvedený výše. Výsledná reakční směs se asi 1 až asi 4, přednostně asi 2 hodiny míchá. Těkavé látky se znovu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu a roztok se asi 1 až asi 4, přednostně asi 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku.
Při postupu podle schématu 2 se v prvním reakčním stupni thiolaktamová sloučenina obecného vzorce X převede na odpovídající methylthiosloučeninu obecného vzorce XI tak, že se směs sloučeniny obecného vzorce X a silikagelu v aprotickém rozpouštědle, jako etheru, nechá reagovat s roztokem diazomethanu v etheru. Obecně se pracuje se při teplotě asi -5 až asi 10, přednostně asi 0 °C po dobu asi 30 minut až asi 5 hodin, přednostně asi 1 hodiny.
Při postupu podle schématu 2 se ve druhém reakčním stupni methylthiolová sloučenina obecného vzorce XI převede na odpovídající tricyklickou 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinovou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat s hydrazidem obecného vzorce R2CONHNH2 nebo odpovídajícím hydrochloridem, v aprotickém rozpouštědle, jako pyridinu, za inertních reakčních podmínek. Reakční směs se asi 2 až asi 6, přednostně asi 4 hodiny zahřívá na teplotu asi 120 až asi 150, přednostně asi 135 °C. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se dále asi 2 až asi 6, přednostně asi 4 hodiny zahřívá na teplotu asi 135 až asi 165, přednostně asi 150 °C.
Při postupu podle schématu 3 se v prvním reakčním stupni sloučenina obecného vzorce XIV způsobem popsaným v Canadian Joumal of Chemistry, 33, 1714 (1955) převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XV.
-11CZ 287251 B6
Při postupu podle schématu 3 se ve druhém reakčním stupni sloučenina obecného vzorce XV převede na odpovídající sloučeninu vzorce XVI, kde R12 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku tak, že se sloučenina obecného vzorce XV nechá reagovat s alkyllithiem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako etheru, při teplotě asi -50 až asi -80, přednostně asi -78 °C po dobu asi 15 minut až asi 2 hodin, přednostně asi 30 minut.
Při postupu podle schématu 3 se ve třetím reakčním stupni sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridinovou sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 představuje acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI nechá reagovat s pyridiniumchlorchromátem v nepolárním aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě místnosti po dobu asi 6 až asi 24, přednostně asi 12 hodin.
Schopnost sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat fosfodiesterasu IV (PDEiv), a tedy jejich účinnost při léčbě zánětlivých chorob, je možno demonstrovat pomocí následujícího testu in vitro.
Biologické zkoušky
Humánní eosinofilní PDE1V
Lidská periferní krev se shromáždí v ethylendiamintetraoctové kyselině, zředí v poměru 1 : 2 pufrem na bázi piperazin-N,N'-bis-2-ethansulfonové kyseliny (PIPES) a potom převrství přes perkolační roztok. 30minutovou centrifugací při frekvenci otáčení 2000 min-1 a teplotě 4 °C se vytvoří gradienty. Závěr izolačního postupu, který je založen na postupu popsaném v Kita et al., J. Immunol. 152, 5457 (1994), se provádí při 4 °C. Neutrofilní/eosinofilní vrstva se odebere z perkolačního gradientu a červené krvinky se lyžují. Zbývající buňky se promyjí v PIPES (1% FCS (fetální telecí sérum) a inkubují santi-CD16 mikroperlami (MACS) po dobu 1 hodiny a potom se nechají projít magnetickým sloupcem, aby se odstranily neutrofily. Eosinofíly se shromáždí v eluátu a analyzují na životaschopnost trypanovou modří a na čistotu barvením „diffquick“. Čistota eosinofílů je za použití této metody pravidelně vyšší než 99 %.
Purifíkované eosinofíly se resuspendují v 750 μΐ pufru pro lýzi PDE (25mM triethylamin, lmM ethylendiamintetraoctová kyselina, 100pg/ml bacitracinu, 2mM benzamidin, 50μΜ leupeptin, 50μΜ PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid), 100 pg/ml sojového inhibitoru trypsinu) a suspenze se rychle zmrazí v kapalném dusíku. Buňky se nechají pomalu roztát a podrobí se zpracování ultrazvukem. Membrány se promíchají vířením (rozbití se potvrdí barvením fragmentů trypanovou modří). Rozbité buňky se odstřeďují 30 minut při frekvenci otáčení 45 000 min-1 při 4 °C, aby se izolovaly membrány. Cytosol se dekantuje a membrány se resuspendují na koncentraci 200 pg/ml pro použití jako zdroj PDE při hydrolytické zkoušce poskytující okénko v rozmezí od 3000 do 5000 impulzů.
Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10 až 2M a zředí v poměru 1 : 25 vodou na koncentraci 4 x ÍO^M. Tato suspenze se sériově ředí v poměru 1 : 10 4% dimethylsulfoxidem až do dosažení konečné koncentrace dimethylsulfoxidu ve zkušebním vzorku 1 %.
Inhibiční zkouška s fosfodiesterasou
Do 12 75mm skleněných zkumavek se předloží: 25 μΐ zkouškového pufru PDE (200mM Tris/40mM chlorid horečnatý), 25 μΐ 4 nM/ml zásobní cAMP, 25 μΐ zkoušené sloučeniny a 25 μΐ zdroje PDE (membrány).
Kontrola pozadí: membrána vařená po dobu 10 minut
Pozitivní kontrola: 25 μΐ nevařené membrány
-12CZ 287251 B6
Inkubace: 25 minut ve vodní lázni o teplotě 37 °C
Reakce se zastaví 5minutovým varem vzorků. Vzorky se nanesou na sloupec Affigel (objem lože 1 ml), který byl předtím ekvilibrován s 0,25M kyselinou octovou a potom s promývacím pufrem o pH 8,5 (0,1 mM N-[2-hydroxyethyl]piperazin-N'-2-ethansulfonovou kyselinou (HEPES)) v0,lmM chloridu sodném. Ze sloupec se promývacím pufrem HEPES/ chlorid sodný vymyje cAMP. 5-AMP se eluuje 4 ml 0,25M kyseliny octové. 1 ml eluátu se ve třech mililitrech scintilaění tekutiny 1 min počítá (3H).
Konverze substrátu se vypočítá ze vzorce počet impulzů za minutu u pozitivní kontroly x 4 celková aktivita
Aby byl experiment považován za platný, musí být stupeň konverze v rozmezí od 3 do 15 %.
Inhibice v % se vypočítá ze vzorce l-(cpm v eluátu - cpm pozadí) ------------------------------------x 100 cpm kontrola - cpm pozadí kde cpm = počet impulsů/min.
Hodnoty IC50 se vypočítají z lineární regresí křivky titru inhibice (její lineární části) a vyjádří se v μΜ.
TNF
Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy účinnost těchto látek při léčbě chorob zahrnujících produkci TNF, je demonstrována v následujícím testu in vitro.
Periferní krev (100 ml) od lidského dobrovolníka se zachytí do ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Izolují se jednojademé buňky (za použití Ficoll/Hypaque) a promyjí se třikrát neúplným Hankovým vyváženým solným roztokem (HBSS). Buňky se resuspendují na konečnou koncentraci lx 106 buněk/ml v předehřátém RPMI (obsahujícím 5% FCS, glutamin, směs penicilinu a streptomycinu a nystatin). Monocyty se navzorkují do misek s 24 jamkami při koncentraci 1 x 106 buněk/1,0 ml. Buňky se inkubují při 37 °C (v atmosféře 5% oxidu uhličitého), v průběhu 2 hodin se nechají přilnout k povrchu jamek a potom se nepřilnuté buňky odstraní jemným opláchnutím. Potom se k buňkám přidá zkušební sloučenina (objem roztoku 10 μΐ, zkoušejí se vždy 3 až 4 koncentrace) a následuje jednohodinová inkubace. Do příslušných jamek se přidá lipopolysacharid (LPS, 10 μΐ). Misky se inkubují přes noc (18 hodin) při 37 °. Na konci inkubace se analyzuje TNF pomocí metody sandwich ELISA (souprava R & Quantikine Kit). Pro každou sloučeninu se metodou lineární regresní analýzy stanoví hodnota IC50.
Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou. V případě sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce COOR6, kde R6 představuje atom vodíku, jsou možné i soli s kationty, jako jsou soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, amoniem, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem, N-methylglukaminem (megluminem), ethanolaminem a diethanolaminem.
-13CZ 287251 B6
Pro podávání člověku při kurativní a profylaktické léčbě inflamatomích chorob přicházejí obvykle v úvahu orální dávky sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí podle vynálezu (tyto sloučeniny jsou dále označovány názvem „účinné sloučeniny podle vynálezu“) ležící v rozmezí od 0,1 do 400 mg za den, vztaženo na průměrného dospělého pacienta o hmotnosti 70 kg. Pro typického dospělého pacienta se tedy hodí tablety a kapsle, z nichž každá obsahuje 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny ve vhodném farmaceutickém vehikulu nebo nosiči. Dávky v případě intravenosního podávání obvykle leží v rozmezí od 0,1 do 40 mg (jedna dávka). Pro intranasální nebo inhalační podávání přichází v úvahu farmaceutický prostředek v podobě roztoku obsahujícího účinnou sloučeninu v množství 1 až lOg/litr. Skutečnou dávku, která se bude nejlépe hodit pro každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetřující lékař. Tato dávka se bude měnit podle věku, hmotnosti a odpovědi léčeného pacienta. Výše uvedené dávky mají povahu příkladů vhodných pro průměrné případy, ale v jednotlivých konkrétních případech je samozřejmě možno používat jak vyššího, tak nižšího dávkování. Do rozsahu vynálezu spadá použití sloučeniny podle vynálezu v libovolném dávkování.
Pro podávání člověku za účelem inhibice TNF se může použít různých konvenčních cest. Tak se může použít orálního, parenterálního nebo topikálního podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podle vynálezu podávat orálně nebo parenterálně v dávce ležící v rozmezí od asi 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu za den. Přednostní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,3 do asi 5 mg/kg. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat topicky ve formě mastí nebo krémů o koncentraci v rozmezí od asi 0,5 do asi 1 %, přičemž takový prostředek se aplikuje na postiženou plochu 2 x nebo 3 x denně. Přirozeně však bude docházet k určitým změnám dávkování v závislosti na stavu léčeného subjektu. Ošetřující lékař v každém jednotlivém případě stanoví optimální dávku pro konkrétního pacienta.
Pro aplikaci člověku se účinné sloučeniny podle vynálezu mohou podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem, který je zvolen s ohledem na zamýšlenou cestu podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tak například, když se má použít orálního dávkování, jsou vhodnými farmaceutickými prostředky tablety, které jako excipienty obsahují škrob nebo laktózu, nebo kapsle či ovule, obsahující účinnou látku buď samotnou, nebo ve směsi s excipienty. Pro orální podávání se může použít také elixírů nebo suspenzí, které obsahují aromatizační látky nebo barvicí činidla. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat ve formě parenterálních injekcí, například intravenosně, intramuskulámě nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí farmaceutické prostředky v podobě sterilního vodného roztoku, který může také obsahovat jiné přísady, například dostatečné množství solí nebo glukózy pro isotonizaci roztoku.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter, ale rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Výchozí látky, kterých se používá v preparativních postupech 1 až 4 se vyrobí postupem popsaným v PCT publikaci WO 95/01980.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup 1 l-Cyklopentyl-4,5-dihydro-3-ethyl-7-methylthio-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin
Magneticky míchaná směs l-cyklopentyl-3-ethyl-7-thio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4cjpyridinu (0,322 g), neutrálního silikagelu (10 g) a etheru (100 ml) v 500ml Erlenmeyerově baňce se ochladí na 0 °C. Ke vzniklé směsi se pomalu přidá přebytek roztoku diazomethanu v etheru. Dojde k vývoji plynu. Po 1 hodině se reakční směs rozloží kyselinou octovou (1 kapka),
-14CZ 287251 B6 přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4, jako elučního činidla. Získá se 0,232 g žlutého oleje.
Analýza pro C14H21N3S: vypočteno: C 63,85, H 8,04, N 15,94 nalezeno: C 64,01, H 8,37, N 15,71
Preparativní postup 2 l-Cyklopentyl-3-ethyl-7-thio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin
Roztok l-cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (10,0 g) v bezvodém 1,4-dioxanu se nechá reagovat se sulfidem fosforečným (3,9 g). Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Oranžový zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití gradientu směsi hexanů v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 9,3 g žluté pevné látky o teplotě tání 152 až 153 °C.
Analýza pro C13H19N3S:
vypočteno: C 62,63, H 7,68, N 16,86 nalezeno: C 62,14, H 7,51, N 16,35
Preparativní postup 3 l-Cyklopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin
Míchaná směs 3-methoxy-l-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-4-propionyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinu (0,49 g, 1,7 mmol), hydrochloridu cyklopentylhydrazinu (0,40 g) a methoxidu sodného (46 mg, 0,85 mmol) v bezvodém ethanolu se zahřívá ke zpětnému toku. Po 16 hodinách se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4, jako elučního činidla. Získá se bílá pevná látka. Tato látka se překrystaluje z etheru, čímž se vyrobí bílé jehličky o teplotě tání 64 až 65 °C.
MS m/z [M+] 340,2025; HRMS [M+] 340,2046.
Preparativní postup 4 l-Cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin
Míchaný roztok l-cyklopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHpyrazolo[3,4-c]pyridinu (2,58 g, 7,60 mmol) v acetonitrilu (90 ml) se při 0 °C nechá reagovat s roztokem dusičnanu ceričitoamonného (12,5 g, 22,8 mmol) ve vodě 110 ml). Reakční směs se míchá 35 minut a zředí vodou (550 ml). Zředěná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 50% nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (250 ml) a poté 10% siřičitanem sodným, dokud vodný promývací louh nenabude světle žlutého zabarvení. Organická vrstva se poté dále promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a smísí s aktivním uhlím. Vzniklá směs se 30 minut míchá, poté vysuší
-15CZ 287251 B6 síranem sodným a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek se překrystaluje z etheru. Získá se 0,814 g zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 143 až 145 °C.
MS (m/z) 234 'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62 - 2,13 (m, 8H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,8Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 2,7 a 6,8 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,61 (pentet, J = 7,7Hz, 1H).
Příklad 1
9-Cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(3-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin l-Cyklopentyl-4,5-dihydro-3-ethyl-7-methylthio-l H-pyrazolo[3,4—cjpyridin (0,036 g,
0,14 mmol) a hydrazid nikotinové kyseliny (0,021 g, 0,15 mmol) se v baňce vysušené plamenem rozpustí vbezvodém pyridinu (5 ml). Připojí se zpětný chladič vysušený v sušárně, který je uzavřen šeptem a je vybaven vývodem do promývačky. Dlouhou jehlou z nerezové oceli se propíchne septum a jehla se vycentruje ve zpětném chladiči tak, aby zasahovala do magneticky míchaného roztoku. Touto dlouhou jehlou se nechá probublávat dusík. Baňka se 4 hodiny zahřívá na 135 °C. Poté se proudem dusíku odstraní pyridin. Olejovitý zbytek se 4 hodiny zahřívá na 150 °C. Baňka ochlazená na teplotu místnosti obsahuje 0,045 g surového titulního produktu ve formě bílé pevné látky. Surový produkt neobsahuje nečistoty měřitelné chromatografn na tenké vrstvě. Je ho možno přečistit buď chromatografií na sloupci silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla, nebo překrystalováním ze směsi ethylacetátu v hexanu. Surový produkt má teplotu tání 140 až 145 °C.
’HNMR (300 MHz, CDC13): δ 1,24 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 7,0 Hz, 2H, 5,60 (kvintet, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,9 a 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 1,4 a 4,9 Hz, 1H), 8,9 (d,J = l,7Hz, 1H)
Analýza pro Ci9H22N6:
vypočteno: C 68,24, H 6,63, N 25,13 nalezeno: C 67,39, H 6,87, N 24,00
Příklady 2 až 18
Reakcí vhodných hydrazidů s l-cyklopentyl-4,5-dihydro-3-ethyl-7-methylthio-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinem se postupem popsaným v příkladu 1 vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje ethylskupinu, R3 představuje cyklopentylskupinu a R9 a R10 představují atomy vodíku.
| Př. č. | R2 | t.t. °C | Molekulová | HRMS nebo analýza | HRMS nebo analýza |
| hmotnost | vypoč.%C, %H, %N | nalez. %C, %H, %N | |||
| 2 | fenyl | — | 333,42 | [M+H] 334,2032 | HRMS [M+H] 334.2032 |
| 3 | 2-furyl | 95-97 | 323,43 | 66,85, 6,55,21,67 | 67,29, 7,13,19,56 |
| 4 | 3-methoxyfenyl | 130-2 | 363,45 | 69,39, 6,93, 19,27 | 69,42, 7,30,18,13 |
| 5 | 3-thenyl | 134-5 | 353,5 | 64,55,6,56,19,81 | 64,62,6,67,18,57 |
| 6 | 2-methylfenyl | 109-12 | 347,45 | 72,59,7,25,20,16 | 71,40,7,38,19,49 |
| 7 | 2-methoxyfenyl | 132-7 | 363,47 | 69,39,6,93,19,27 | 68,61,6,82,18,82 |
| 8 | 4—hydroxyfenyl | 251-3 | 349,44 | 68,74, 6,63,20,04 | 66,86,6,69,19,47 |
| 9 | 3-chlor-4-methylthien-2-yl | 136-8 | 387,94 | 58,82,5,72,18,05 | 58,54, 5,93,17,88 |
-16CZ 287251 B6
| Př. e. | R2 | t.t. °C | Molekulová | HRMS nebo analýza | HRMS nebo analýza |
| hmotnost | vypoč.%C, %H, %N | nalez. %C, %H, %N | |||
| 10 | 5-(3-methylpyrazol) | 305-6 | 337.43 | [M+H] 338,2093 | HRMS [M+H] 338,2093 |
| 11 | benzyl | 116-7 | 347,47 | [M+H] 347,2110 | HRMS [M+H] 347,2109 |
| 12 | 3-hydroxyfenyl | 240-3 | 349.45 | [M+H] 350,1981 | HRMS [M+H] 350,1981 |
| 13 | 2-hydroxy-3-methylfenyl | 147-9 | 363.47 | [M+H] 364,2137 | HRMS [M+H] 364,2137 |
| 14 | 2-hydroxyfenyl | 209 | 349.45 | 68,33,6.66,20,11 | 68,68,6,63,20,04 |
| 15 | 2-pyridyl | 153-5 | 334.43 | MS (m/z) 335 | |
| 16 | ct-hydroxybenzyl | olej | 363.50 | MS (m/z) 364 | |
| 17 | 3,4-dimethoxybenzyl | 110-7 | 407.52 | [M+H] 408,2400 | HRMS [M+H] 408,2399 |
| 18 | 4-pyridyl | 198-200 | 334.39 | [M+H] 335,1984 | HRMS [M+H] 335,1984 |
Příklad 19
9-Cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(thien-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin l-Cyklopentyl-3-ethyl-7-thio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin (0,35 g,
1,4 mmol) se pod atmosférou dusíku v plamenem vysušené baňce rozpustí ve 4 ml bezvodého pyridinu. Baňka se zahřeje na 70 °C a ke směsi se přidá bezvodý hydrazin (1,5 ml). Žlutý roztok nabude růžového zabarvení a míchá se 5 minut. Pyridin a přebytek hydrazinu se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá růžová pevná látka, jejíž zabarvení se změní na světle zelené, když se umístí na 30 minut pod vakuum (asi 13,3 Pa). Poté se do baňky přidá bezvodý pyridin (4 ml) a 2-thiofenkarbonylchlorid (0,69 g, 4,7 mmol) a směs se 2 hodiny míchá. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (4 ml). Směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se IN hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí IN hydroxidem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 304 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 125 až 126 °C.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H, 1,60 až 1,74 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 3H), 2,11 - 2,21 (m, 4H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,60 (kvintet, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3,9 a 5,1 Hz, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H)
Analýza pro Ci8H2iN5S: vypočteno: C 63,68, H 6,24, N 20,63 nalezeno: C 63,66, H 6,19, N 21,00
Příklady 20 až 30
Reakcí vhodného chloridu kyseliny s hydrazinem a l-cyklopentyl-3-ethyl-7-thio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinem se postupem podle příkladu 19 vyrobí sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje ethylskupinu, R3 představuje cyklopentylskupinu, R9 a R10 představují atomy vodíku.
-17CZ 287251 B6
| Př. č. | R2 | t.t. °C | Molekulová | HRMS nebo analýza | HRMS nebo analýza |
| 20 | hmotnost | vypoč.%C, %H, %N | nalez. %C, %H, %N | ||
| n-propyl | 88-92 | 299,41 | [M+Hl 300,2188 | HRMS [M+Hl 300,2188 | |
| 21 | methyl | 174-5 | 271-37 | 66,39,7,80,25,81 | 66,56,7.85,25,44 |
| 22 | 2-chlorfenyl | 132^4 | 367,89 | 65,29, 6,03, 19,05 | 65,24,6,42, 18,83 |
| 23 | 3-chlorfenyl | 158 | 367,89 | 65,29, 6,03, 19,04 | 65,26,6,37,19,03 |
| 24 | cyklopentyl | olej | 325,48 | [M+H] 326,2345 | HRMS [M+Hl 326,2345 |
| 25 | isopropyl | olej | 299,44 | MS (m/z) 300 | |
| 26 | 1-methylcyklohex-l-yl | olej | 353,4 | [M+Hl 354,2658 | HRMS [M+Hl 354,2658 |
| 27 | 2-chlorpyrid-3-yl | 161-3 | 368,87 | 61,86, 5,74,22.79 | 61,90, 5,94,23,05 |
| 28 | 2-j odřeny 1 | 145-7 | 459,34 | 52,29,4,83,15,25 | 51,64,5,00,14,89 |
| 29 | 2-trifluoromethylfenyl | 154-5 | 401,44 | 62,83, 5,53,17,45 | 61,43, 5,53,16,74 |
| 30 | terc.butyl | 144-5 | 313,45 | 68,97, 8,68, 22,34 | 68,60, 8,88,22,51 |
Příklad 31
5,6-Dihydro-7-ethy l-9-(4-fluorfenyl)-3-( 1 -methy lcyklohex-1 -y l)-9H-pyrazolo [3,4-c]-
1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
3-Ethyl-l-(4-fluorfenyl)-7-thio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-^yrazolo[3,4-c]pyridín (0,092 g) se rozpustí v bezvodém pyridinu (5 ml). Vzniklý roztok se zahřeje na 70 °C a přidá se k němu bezvodý hydrazin (2 ml). Výsledný žlutý roztok pomalu zbéžoví. Po 5 minutách se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Ke žlutému pevnému zbytku se přidá bezvodý pyridin (5 ml) a poté 1-methylcyklohexankarbonylchlorid (0,2 g). Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní pyridin. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (5 ml) a roztok se 12 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Světle hnědý olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,09 g světle žluté pevné látky o teplotě tání 60 až 61 °C.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridiny obecného vzorce I kdeR1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, dimethylaminoskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin, fenylskupin nebo alkenylskupin je popřípadě substituována až dvěma hydroxyskupinami, alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinami nebo až třemi atomy halogenu;R2 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylskupinu se 2 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, nasycenou nebo nenasycenou heterocyklyl-(CH2)n skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku v heterocyklické části, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, sulfonylskupinu, atom dusíku a skupinu vzorce NR4, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo R2 představuje nezávisle vždy skupinu obecného vzorce II kde a představuje celé číslo od 1 do 5;bac představuje vždy číslo 0 nebo 1;R5 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu vzorce CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 nebo SO2NR6R7, kdeR6 a R7 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;-19CZ 287251 B6Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce SO2, CO nebo NR8, kdeR8 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; aY představuje alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinami se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových, alkenylových, cykloalkylových, alkoxyalkylových nebo heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním až čtrnácti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a atom halogenu;R3 má stejný význam jako R2, kromě toho, že nepředstavuje nasycenou nebo nenasycenou heterocyklyl-(CH2)n uvedenou ve významu R2, přičemž substituenty R2 a R3 mohou být shodné nebo rozdílné; aR9 a R10 představuje nezávisle vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde každá z alkylových, alkenylových, cykloalkylových, alkoxyalkylových nebo heterocyklických skupin uvedených v souvislosti se substituenty R2 a R3 je popřípadě substituována jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a atom halogenu.
- 3. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo isopropylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 4. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu vzorce CO2R5 6, CONR6R7, NR6R7, NO2 nebo SO2NR6R7, kde R6 a R7 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 5. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridiny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího:9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-fenyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(4-pyridyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(3-thenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;-20CZ 287251 B63,9-dicyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(l-methylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4triazolo[4,3-a]pyridin;3-(terc.butyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]5 pyridin;9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(thien-2-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin;3-(2-chlorfenyl)-9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3ajpyridin;10 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-jodfenyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3ajpyridin a5,6-dihydro-7-ethyl-9-(4-fluorfenyl)-3-(l-methylcyklohex-l-yl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4triazolo[4,3-a]pyridin.
- 6. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridiny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici fosfodiesterasy (PDE) typu IV a produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF).20
- 7. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridiny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení inflamatomích chorob u savců.
- 8. Tricyklické 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridiny a jejich farma25 ceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího astma, artritis, bronchitis, chronickou obstruktivní chorobu dýchacích cest, psoriasis, alergickou rhinitis, dermatitis a jiné inflamatomí choroby, AIDS, septický šok a jiné choroby, jako je kachexie, zahrnujících produkci TNF.30 9. Farmaceutický prostředek (a) pro léčbu astma, artritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných inflamatomích chorob charakterizovaných aktivitou fosfodiesterasy (PDE) typu IV, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob, jako je kachexie, 35 zahrnujících produkci TNF, nebob) pro inhibici fosfodiesterasy (PDE) typu IV a produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF), vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství tricyklického 5,6-dihydro-9H40 pyrazolo[3,4-c]-l,2,4—triazolo[4,3-a]pyridinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES |
| CA002223624A CA2223624C (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines |
| HU9601541A HUP9601541A3 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ162696A3 CZ162696A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ287251B6 true CZ287251B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=89994031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961626A CZ287251B6 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines and pharmaceutical preparation based thereon |
Country Status (43)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| EP1380585B1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolopyridinone as intermediate |
| US6326495B2 (en) * | 1999-04-30 | 2001-12-04 | Pfizer Inc. | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein |
| PT1212089E (pt) | 1999-08-21 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol |
| EP1265861A2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| NZ529335A (en) * | 2001-05-25 | 2005-09-30 | Pfizer | A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| EP1397135B1 (en) * | 2001-05-25 | 2006-12-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways |
| GB0122031D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Pfizer Ltd | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| GB0129395D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| US20050107420A1 (en) * | 2002-05-23 | 2005-05-19 | Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| WO2006075748A1 (ja) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性結膜疾患治療剤 |
| WO2007045979A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| RS53461B (en) | 2006-07-05 | 2014-12-31 | Takeda Gmbh | COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES |
| JP5579724B2 (ja) * | 2008-10-17 | 2014-08-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｉ−３キナーゼ）阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環 |
| EP2507244B1 (en) | 2009-12-04 | 2014-11-05 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Tricyclopyrazole derivatives |
| WO2013084182A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697532A (en) * | 1970-08-12 | 1972-10-10 | Squibb & Sons Inc | 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones |
| RU2131876C1 (ru) * | 1993-07-06 | 1999-06-20 | Пфайзер Инк. | Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения |
| CA2143143A1 (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000429 patent/WO1996039408A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 SK SK718-96A patent/SK282167B6/sk unknown
- 1995-06-06 DK DK95918707T patent/DK0837860T3/da active
- 1995-06-06 AT AT95918707T patent/ATE214700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 ES ES95918707T patent/ES2172583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 PT PT95918707T patent/PT837860E/pt unknown
- 1995-06-06 MX MX9709897A patent/MX9709897A/es unknown
- 1995-06-06 US US08/973,590 patent/US6004974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 EP EP95918707A patent/EP0837860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 CA CA002223624A patent/CA2223624C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DE DE69525978T patent/DE69525978T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 JP JP08511176A patent/JP3107827B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-02 TW TW085105271A patent/TW460469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 AP APAP/P/1996/000806A patent/AP609A/en active
- 1996-05-20 AR ARP960102626A patent/AR002745A1/es unknown
- 1996-05-27 PL PL96314459A patent/PL184195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11848596A patent/IL118485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IS IS4350A patent/IS1913B/is unknown
- 1996-06-04 BR BR9602627A patent/BR9602627A/pt active Search and Examination
- 1996-06-04 LV LVP-96-174A patent/LV11620B/en unknown
- 1996-06-04 SA SA96170065A patent/SA96170065B1/ar unknown
- 1996-06-05 NZ NZ286734A patent/NZ286734A/en unknown
- 1996-06-05 SG SG1996009983A patent/SG54341A1/en unknown
- 1996-06-05 RU RU96111027/04A patent/RU2161158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 DZ DZ960088A patent/DZ2044A1/fr active
- 1996-06-05 KR KR1019960020169A patent/KR100191972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 MA MA24263A patent/MA23893A1/fr unknown
- 1996-06-05 TN TNTNSN96083A patent/TNSN96083A1/fr unknown
- 1996-06-05 AU AU54773/96A patent/AU694871B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 BG BG100640A patent/BG62568B1/bg unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19961626A patent/CZ287251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 HU HU9601541A patent/HUP9601541A3/hu unknown
- 1996-06-05 MY MYPI96002201A patent/MY116527A/en unknown
- 1996-06-05 YU YU34696A patent/YU49346B/sh unknown
- 1996-06-05 NO NO962320A patent/NO306256B1/no unknown
- 1996-06-06 CN CN96107630A patent/CN1061044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 SI SI9600186A patent/SI9600186A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 RO RO96-01157A patent/RO115881B1/ro unknown
- 1996-06-06 CO CO96029521A patent/CO4700460A1/es unknown
- 1996-06-06 OA OA60834A patent/OA10458A/en unknown
- 1996-06-06 TR TR96/00482A patent/TR199600482A1/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR960268A patent/HRP960268B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974434A patent/FI114097B/fi active
-
1998
- 1998-10-24 KR KR1019980044720A patent/KR100225719B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100263494B1 (ko) | 피리도피리다지논 및 피리다진티온 화합물 | |
| CA2621261C (en) | Azepine inhibitors of janus kinases | |
| CZ287251B6 (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines and pharmaceutical preparation based thereon | |
| AU702105B2 (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments | |
| EP1966220B1 (en) | Mglur1 anatgonists as therapeutic agents | |
| US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
| WO1997047622A1 (fr) | Inhibiteurs de production de cytokines, composes triazepine et intermediaires correspondants | |
| US6303613B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| US20080108652A1 (en) | Imidazo (4,5-B) pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors | |
| CZ242798A3 (cs) | Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| AP932A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines. | |
| UA45961C2 (uk) | ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ | |
| MXPA98004050A (en) | Derivatives of pirido (2,3-d) pyrimidine and pharmaceutical compositions of mis | |
| AU9240298A (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments | |
| CZ367499A3 (cs) | Sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080605 |