PL184195B1 - Nowe 5,6-dihydro-9H-pirazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a] pirydyny i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe 5,6-dihydro-9H-pirazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a] pirydyny i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL184195B1 PL184195B1 PL96314459A PL31445996A PL184195B1 PL 184195 B1 PL184195 B1 PL 184195B1 PL 96314459 A PL96314459 A PL 96314459A PL 31445996 A PL31445996 A PL 31445996A PL 184195 B1 PL184195 B1 PL 184195B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- pyridine
- dihydro
- alkyl
- cyclopentyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 Chemical class C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- -1 1-methylcyclohex-1-yl Chemical group 0.000 claims description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 claims description 3
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N chembl218653 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-5,6-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 Chemical compound CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220587327 NEDD8-activating enzyme E1 catalytic subunit_H21N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N chembl218641 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CN=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1CCCC1 GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Nowe 5,6-dihydro-9H-pirazolo [3, 4-c]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]pirydyny o ogól- nym wzorze 1, w którym R1 oznacza C1 -C6 -a- lkil, R2 oznacza C1 -C6 -alkil, C3 -C7-cyklo- alkil, ewentualnie podstawiony C1 -Cg-alkilem, furanyl, tienyl, ewentualnie podstawiony C1-C2-alkilem lub atomem chlorowca, pirazolil podstawiony C1 -C 2-alkilem; piydyl, ewentua- lnie podstawiony atomem chlorowca i tienyl albo R2 oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym a oznacza 0,1 lub 2, b oznacza 0 lub 1, c oznacza 0 lub 1, R4 oznacza atom wodo- ru, hydroksyl, C1 -C5 -alkil, C1 -C3-alkoksyl, atom chlorowca lub trifiuorometyl, a Y ozna- cza C1 -C3 -alkilen, a R3 oznacza C3 -C7 -cyklo- alkil lub chlorowcofenyl, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe 5,6-dihydrr)-9H-piraaolol3.4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a] pirydyny i środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku są selektywnymi inhibitorami fosfodiesterazy (PDE) typu lV i/lub produkcji czynnika martwicy nowotworu (TNF) i jako takie są użyteczne w leczeniu i profilaktyce chorób, w których PDE IV i TNF odgrywają rolę.
184 195
Od chwili stwierdzenia, że cykliczny AMP jest śródkomórkowym drugim pośrednikiem (E.W. Sutherland i T. W. Rail, Pharmacol. Rev., 1960, 12.265), hamowanie fosfodiesteraz stało się celem, poprzez który chciano osiągnąć modulację, a tym samym interwencję terapeutyczną w szeregu procesów chorobowych. Ostatnio ustalono określone grupy PDE (J.A. Beavo i D. H. Reifsnyder, TiPS, 1990,11, 150), a ich selektywne hamowanie doprowadziło do polepszonej terapii lękowej (C.D. Nicholson, R. A. Challiss i M. Shahid, TiPS, 1991,11,19). W szczególności ustalono, że hamowanie PDE typu IV może prowadzić do hamowania wydzielania mediatorów stanów zapalnych (M.W. Verghese i inni, J. Mol. Celi Cardiol., 1989,12 (Suppl. II), S 61) i zwiotczenia mięśni gładkich dróg oddechowych (T. J. Torphy w Directions for New Anti-Asthma Drugs, red. S.R. OTDonnell i C.G.A. Persson, 1988,37, Birkhauser-Verlag) . Talk więc związki zdolne do hamowania PDE typu IV, lecz mające niskąaktywność przeciw PDE innych typów, hamują wydzielanie mediatorów stanów zapalnych i zwiotczają mięśnie gładkie dróg oddechowych bez działania na układ sercowo-naczyniowy i bez działania przeciwplytkowego.
Ustalono, że TNF bierze udział w wielu chorobach infekcyjnych i autoimmunologicznych, w tym w wyniszczeniu (W. Friers, FEBS Letters, 1991.285.199). Ponadto wykazano, że TNF jest pierwotnym mediatorem odpowiedzi zapalnej występującej w posocznicy i wstrząsie septycznym (C.E. Spooner i inni, Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, Sil).
Obecnie nieoczekiwanie okazało się że cenne właściwości hamujące PDE IV i/lub TNF wykazują związki według wynalazku, a mianowicie nowe 5,6-dihydro-9H-pirazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo-[4,3-a] pirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza C t -C6-alkil, R2 oznacza C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkil, ewentualnie podstawiony C ^-alkilem, furanyl, tienyl, ewentualnie podstawiony C^-alkilem lub atomem chlorowca, pirazolil podstawiony Cn-C-alkilem; pirydyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca i tenyl albo R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze 2, w którym a oznacza 0,1 lub 2, b oznacza 0 lub 1, c oznacza 0 lub 1, R4 oznacza atom wodoru, hydroksyl, CrC5-alkil, CC^-alkoksyl, atom chlorowca lub trifluorometyl, a Y oznacza C1-C3-alkilen, a R3 oznacza C3-C7-cykloalkil lub chlorowcofenyl, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których R1 oznacza etyl.
Ponadto korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których R3 oznacza cyklopentyl.
Innąkorzystnągrupę tworzązwiązki o wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl, a R3 cyklopentyl.
Konkretne korzystne związki według wynalazku tworzą grupę obejmującą9-cyklopentyIo-5,6-dihydro-7-etylo-3-fenylo-9H-piίαίolo[3,4<]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę, 9-cyklopentylo-5,6-dihydro-7-etylo-3-(4-pirydylo)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę, 9-cyklopentylo-5,6-dihydro-7-etylo-3-(3-tenylo)-9H-piπαolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pirydynę, 3,9-dicyklopentylo-5,6-dihydro-7-etylo-9H-pir;αzolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę, 9-cyklopentylo-5,6-dihydro-7-etylo-3- (1-metylocykloheks-1-ylo) -9H-pirazolo[3,4-c]
-1,2,4-triazolo[4,3 -ajpirydynę, 3 -(t-butylo)-9-cyklopentylo-5,6-dihydro-7-etylo-9H-pirazolo [3,4-cj-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę, 9-cyklopentylo-5,6-dihydro-7-etylo-3-(2-tienylo)-9H-pir&zolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę, 3-(2-chlorofenylo)-9-cyklopentylo-5,6-dihydro- 7etylo-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-tπiazolo[4,3-a]plIydynę,9-cyklopentylo-5,6-dlhydro-7-etylo-3(2-jodofenylo)-9H-pi:nuίolo[3,4-c]--,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę i 5,6-dihydro-7-etylo-9-(4-fluorofenylo)-3-(1 -metylocykloheks-1 -ylo)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto środek przeznaczony do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej astmę, zapalenie stawów, zapalenie oskrzeli, przewlekłą obturacyjną chorobę dróg oddechowych, łuszczycę, alergiczny nieżyt nosa, zapalenie skóry i inne choroby zapalne charakteryzujące się aktywnościąfosfodiesterazy (PDE) typu IV, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby, takie jak wyniszczenie, związane z produkcją TNF, a także do hamowania fosfodiesterazy (PDE) typu IV i produkcji czynnika martwicy nowotworu (TNF), zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynnązawiera skuteczną ilość związku o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
184 195
O ile nie podano inaczej, określenie „alkil” oznacza nasycone jednowartościowe rodniki węglowodorowe, proste, rozgałęzione lub cykliczne, względnie kombinacje takich rodników.
O ile nie podanp inaczei, określokie „alkoksyl” ozna”zagrupy 0-aiyilowe,wktóryck ólkil ma wyżej podane znaczenie.
O ile nie pzdrgz inaczej, określenie „tenyl” oznacza tiofeno-CH2-.
Dla fachowca jest zrozumiałe, że grupa C(O) w związkach o ogólnym wzorze I może występować w postaci tautomerycznej, to jest w postaci grupy -CH(OH)-.
Oprócz wyżej podanych korzystnych związków o wzorze 1 korzystne ze względu na ich działanie frrmakoiogiczce są także 9-cyklzpectylo-5,6-nihynro-7-otylo-3-(furan-2-ylo)-9H-pirypzlo [3,4-c]-1,2,4-triypzlz[4,3 -a]pilydyga, 9-cyklopontylz-5,6-dihydro-7-otylz-3-(2-pirydylo) -9H-piraaoio[3,4-c]-1,2,4-triapzlz[4,3-a]pirynyga, 3-boczylo-9-uyklzpoctylo-5,6-dihynro -7-etylz-9H-piπyz:)io[3,,4-c]-1,2,4-triazzlz[4,3-a]pirydyga, 9-cyklzpegtylo-5,6-dihydrz-7-otylz -3- propyl<z-9H-pirlyoioi3,4-c]-1,2,4-tri.ozolz[4,3-a]pilydyco, 9-uyklopogtylo-5,6-nihydro-7-otylo-3-(2-motylzfenylz)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triopolo[4,3-a]pirynyca, 9-cyklopegtylo-5,6dihydπi-7-ί0ylo-3-(2-metoksyfonylo)-9H-piry:oio[3,4-c]-1,-2,4-trirzzlo[4,3-a]pirynyna i 9-cyklopontylz-5,6-nihyno-7-etylo-9-(2-trifluoromelylofenylo)-9H-piny!:oioi3,4-c]-1,2,4- triazolo [4,3-a]piiynyga.
Wytwarzanie nowych związków według wynalazku ilustrują niżej omówione schematy, które jednak nie wyczerpująkszystkiuh możliwości wytwarzania tych związków. O ile nie podano inaczej R1, R2 i R3 w tych schematach i ich omówieniu mają wyżej podane znaczogio.
W reakcji 1 ze schematu 1 związek 2-pirolidyconowy o wzorze 3 przeprowadza się w odpowiedni związek N-(4-metzksyfecylz)-2-pirolidocowy o wzorze 4 drogą reakcji z czystym 4-jonorgizolem lub 4-bromornizolom 'w obecności sproszkowanej miedzi i węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 110-170°C, korzystnie około 150°C, przez około 14-22 godzin, a korzystnie około 18 godzin, w warunkach obojętnych dla przebiegu reakcji.
W reakcji 2 ze schematu 1 halogenek R1, gdzie R1 oznacza C,-C6-alkil, dodaje się do suspensji magnezu w bezwodnym rozpuszczalniku gieprztzgowym. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w wrrugkruh powrotu skroplin do całkowitego zużycia magnezu, a potem uhłznpi do temperatury od około -15°C do około 15°C, korzystnie około 0°C. Następnie dodaje się związku N-(4-motoksyfenylo)-2-pirzlidonowego o wzorze 4 i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w trakcie mieszania do temperatury pokojowej w ciągu około 1,5-2,5 godziny, a korzystnie 2 godzin. Do odpowiednich halogenków alkilu należąbromzmotac, ^οι^^ο, i bromopropan. Korzystnym bezwodnym rozpuszczalnikiem cioprotocowym jest bezwodny eter.
Żądany związek pośredni wyodrębnia się i przeprowadza w związek 1,2,5,6-tetrahydropirydynowy o wzorze 5 przez pdyspergowagie wytrąconego osadu w mieszaninie ciopzlomego rozpuszczalnika nieprotonowogz i zasady. Po dodaniu chlorku etylooksrlilu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzecia w warunkach powrotu skroplić przez około 1,5-4,5 godziny, a korzystnie w ciągu około 3 godzin. Korzystnym giopolarnym rozpuszczalnikiem cieprztogzwym jest benzen, a korzystną zasanąjost wodorotlenek sodowy. Rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość poddaje się działaniu roztworu alkoholanu sodowego w otoczlu. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 1 -3 godziny, a korzystnie 1,5 godziny, po czym mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym uiściociom i zakwasza kwasem solnym do pH około 3.
W reakcji 3 ze schematu 1 związek o wzorze 5 przeprowadza się w odpowiedni związek
3-metzksy-1,2,5,6-tetrrhynrzpirynynowy o wzorze 6 przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej zawierającej związek o wzorze 5 i 3-motylz-1-p-tzlllotriαzec w rozpuszczalniku gieprotonzwym, korzystnie w 1,2-dichloroetanie, w ciągu od około 30 minut do około 2 godzin, korzystnie przez około 45 minut.
W reakcji 1 ze schematu 2 związek 1,2,5,6-tetrrhydrzpirydynzk'y o wzorze 7, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metyl, przeprowadza się w odpowiedni związek 4,5,6,7-totrahydro-7-zkso-1H-pirίrzoio[3,4-u]pirynyczw'·y o wzorze 8 drogą reakcji ze związkiem hydrazyno184 195 wym o ogólnym wzorze R3HNNH2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie. Jako związków wyjściowych można użyć obu pochodnych związku o wzorze 7,3-hydroksylowej i 3-metoksylowej, w zależności od wyboru jednego z trzech możliwych zestawów warunków reakcji.
Przy użyciu pierwszego z tych zestawów warunków reakcji związek 1,2,5,6-tetrahydropirydynowy o wzorze 7 przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 8 drogąreakcji z chlorowodorkiem hydrazyny i alkoholanem sodowym w bezwodnym polarnym rozpuszczalniku protonowym. Korzystnym alkoholanem sodowym jest metanolan sodowy, a korzystnym bezwodnym polarnym rozpuszczalnikiem protonowym jest bezwodny etanol. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 9-15 godzin, a korzystnie przez około 12 godzin.
Przy użyciu drugiego z tych zestawów warunków reakcji związek 1,2,5,6-tetrahydropirydynowy o wzorze 7 przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 8 drogąreakcji z hydrazyną w bezwodnym polarnym rozpuszczalniku protonowym, korzystnie w etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 16-24 godzin, a korzystnie przez około 20 godzin.
Przy użyciu trzeciego z tych zestawów warunków reakcji związek 1,2,5,6-tetrahydropirydynowy o wzorze 7 przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 8 drogąreakcji z hydrazyną lub chlorowodorkiem hydrazyny w polarnym rozpuszczalniku protonowym, korzystnie w metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze około 70-110°C, korzystnie około 90°C, w łagodnym strumieniu azotu, do całkowitego usunięcia rozpuszczalnika. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się następnie w temperaturze około 120-180°C, korzystnie około 150°C, w ciągu około 30-90 minut, korzystnie przez 60 minut.
W reakcji 2 ze schematu 2 związek o wzorze 8 przeprowadza się w odpowiedni związek 6-H-4,5,6,7-tetrahydo-7-olkso-1H-pirazolo[3,4-c]pirydynowy o wzorze 9 drogąreakcji roztworu związku o wzorze 8 w polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie acetonitrylu, z roztworem azotanu cerowo(IV)-amonowego w wodzie, w temperaturze od około -15°C do około 15°C, korzystnie w około 0°C, przez około 20-50 minut, korzystnie przez około 35 minut. Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, a potem siarczynu sodowego.
W reakcji 1 ze schematu 3 związek laktamowy o wzorze 9 przeprowadza się w odpowiedni związek tiolaktamowy o wzorze 10 drogąreakcj i z pentasiarczkiem fosforu w polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, takimjak 1,4-dioksan lub pirydyna. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu około 12-48 godzin, korzystnie około 18 godzin.
W reakcji 2 ze schematu 3 tiolaktam o wzorze 10 przeprowadza się w odpowiedni tricykliczny związek 5.6-dihydrco9H-pirazolo-3,4--c]-1,2,4-tnazolo[4.3-a]piryd^yn-'wy o wzorze 1 działaniem bezwodnej hydrazyny w bezwodnym rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak pirydyną w warunkach obojętnych dla przebiegu reakcji. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze około 50-100°C, korzystnie około 70°C, w ciągu około 5-30 minut, korzystnie około 5 minut. Substancje lotne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje się świeżego bezwodnego rozpuszczalnika nieprotonowego, korzystnie pirydyny, a potem odpowiedniego chlorku kwasowego o wzorze R2COCl, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 1-4 godzin, korzystnie przez około 2 godziny. Substancje lotne ponownie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w rozpuszczalniku nieprotonowym, takimjak dimetyloformamid i ogrzewa w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. w ciągu około 1-4 godzin, korzystnie przez około 2 godziny.
W reakcji ] ze schematu 4 związek tiolaktamowy o wzorze 10 przeprowadza się w odpowiedni metylotio-związek o wzorze 11 poddawszy mieszaninę związku o wzorze 10 i żelu krzemionkowego w rozpuszczalniku nieprotonowym. takimjak eter, działaniu roztworu diazometanu w eterze. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się zazwyczaj w temperaturze od około -5°C do 10°C, korzystnie około 0°C, w ciągu od około 30 minut do około 5 godzin, korzystnie przez około 1 godzinę.
18! 195
W reakcji 2 ze schematu 4 związek metylotiolowy o wzorze 11 przeprowadza się w odpowiedni tricykliczny związek 5,6-dihydro-9H-pir;aolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynowy o wzorze 1 drogą reakcji ze związkiem hydrazydowym o wzorze R2CONHNH2 lub odpowiednim chlorowodorkiem, w rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak pirydyna, w warunkach obojętnych dla przebiegu reakcji. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze około 120-150°C, korzystnie około 135°C, w ciągu około 2-6 godzin, korzystnie około 4 godzin. Substancje lotne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały olej ogrzewa dalej w temperaturze około 135-165°C, korzystnie około 150°C, w ciągu około 2-6 godzin, korzystnie około 4 godzin.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze 1 z kwasami należą, lecz nie wyłącznie, sole z HC1, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, p-CH3C6H4S03H, CH3CO2H, kwasem glukonowym, kwasem winowym, kwasem maleinowym i kwasem bursztynowym.
Jak wspomniano powyżej, związki według wynalazku są. skuteczne w hamowaniu fosfodiesterazy (PDE) typu IV i produkcji czynnika martwicy nowotworu (TNF), zatem są one użyteczne w leczeniu i profilaktyce stanów zapalnych, a w szczególności w leczeniu i profilaktyce chorób wybranych z grupy obejmującej astmę, zapalenie stawów, zapalenie oskrzeli, przewlekłą obturacyjną chorobę dróg oddechowych, łuszczycę, alergiczny nieżyt nosa, zapalenie skóry i inne choroby zapalne charakteryzujące się aktywnością fosfodiesterazy (PDE) typu IV, a także AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby, takie jak wyniszczenie, związane z produkcją TNF.
W leczeniu i profilaktyce chorób zapalnych u ludzi dawka doustna związków o wzorze 1 1 ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli (zwanych dalej także substancją czynną) wynosi na ogół 0,1 -400 mg dziennie w przypadku dorosłego pacjenta o wadze 70 kg. Tak więc w przypadku takiego pacjenta poszczególne tabletki lub kapsułki zawierają 0,1-50 mg substancji czynnej w odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku lub farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce. Dawki pojedyncze przy podawaniu dożylnym wynoszązazwyczaj 0,1 -40 mg. Przy podawaniu donosowym czyli drogą inhalacji stosuje się zazwyczaj roztwór o stężeniu 0,1 -1 % (wagowo). W praktyce lekarz określi konkretną dawkę najbadziej odpowiednią dla danego pacjenta, zmienną w zależności od wieku, wagi i reakcji tego pacjenta. Powyższe wartości dawek są przykładowe dla przeciętnych przypadków i oczywiście w konkretnych przypadkach mogą być niższe lub wyższe, przy czym wszystkie możliwe wartości dawek są objęte zakresem wynalazku.
Gdy związki według wynalazku podaje się ludziom w celu hamowania TNF, można to realizować różnymi znanymi drogami, w tym doustnie, pozajelitowo i miejscowo. Ogólnie substancję czynną można podawać doustnie lub pozajelitowo w dawce około 0,1-25 mg/kg wagi ciała leczonego pacjenta dziennie, korzystnie około 0,3-5 mg/kg. Związek o wzorze 1 można stosować talkże miejscowo w postaci maści lub kremu o stężeniu substancji czynnej około 0,5-1%, przy czym taki preparat nanosi się 2-3 razy dziennie na chory obszar. Można oczywiście modyfikować te dawki w zależności od stanu leczonego pacjenta i każdorazowo ustala dlań lekarz.
Substancje czynne według wynalazku można podawać ludziom same, lecz zazwyczaj podaje się je w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem dobranym w zależności od wybranej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo możnaje podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, w kapsułkach, także owalnych, same lub w mieszaninie z zarobkami, względnie w postaci eliksirów lub suspensji zawierających środki smakowo-zapachowe lub barwiące. Te substancje czynne można podawać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym, najlepiej stosuje sięjałowe wodne roztwory, które mogą także zawierać inne substancje, np. tyle soli lub glukozy, by nadać im izotoniczność.
Zdolność związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do hamowania fosfodiesterazy typu IV (PDE4), a zatem wykazywania skutecznego działania leczącego choroby zapalne, wykazano w następującym teście in vitro.
184 195
LUDZKIE GRANULOCYTY EOZYNOCHŁONNE PDE4
Ludzką krew obwodową zebrano w kwasie etylenodiaminotetraoctowym, rozcieńczono w stosunku 1:2 kwasem piperazyno-N^N-bis^-etanosulfonowym (bufor PIPES) i naniesiono warstwami na roztwór Percoll (preparat koloidalnej krzemionki do wirowania gradientowego). Gradienty uzyskano przez wirowanie w ciągu 30 minut z prędkością 2000 obrotów/minutę w 4°C. Resztę procedury wyodrębniania, opisanej przez Kita i innych, J. Immunol., 152. 5457 (1994), prowadzono w 4°C. Warstwę granulocytów obojętnochłonnych/grantuocytów eozynochłonnych zebrano z preparatu Percoll i krwinki czerwone poddano lizie.
Pozostałe komórki przemyto PIPES (1% FCS), poddano inkubacji z mikroperełkami anty-CD 16 (MACS) w ciągu 1 godziny i przepuszczono przez kolumnę magnetycznądla usunięcia granulocytów obojętnochłonnych. Granulocyty eozynochłonne zebrano w eluacie i poddano analizie żywotności z użyciem błękitu trypaiowego oraz czystości z użyciem metody barwienia z użyciem barwnika Diff-Quik. Z reguły czystość granuk>cytów eozynochłonnych wynosi w tej metodzie powyżej 99%.
Oczyszczone granulocyty eozynochłonne zawieszono ponownie w 750 μ! buforu lizującego PDE (20 mM trietyloamina, 1 mM kwas etylenodiaminotetraoctowy, 100 μg/ml bacytracyny, 2 mM benzamidyny', 50 pM leupeptyny, 50 pM PMSF, 100 μg/ml trypsyny sojowej jako inhibitora) i szybko zamrożono w ciekłym azocie. Komórki rozmrożono powoli i poddano sonifikacji. Błony poddano wirowaniu (rozerwanie potwierdzono metodą barwienia fragmentów błękitem trypanowym). Rozerwane komórki poddano wirowaniu z prędkością 45 x 102 obrotów/minutę w ciągu 30 minut w 4°C dla wyodrębnienia błon. Cytozol zdekantowano i błony ponownie przeprowadzono w stan suspensji (200 μg/ml) i używano jako źródła PDE w teście hydrolitycznym, przy czym brano pod uwagę impulsy z zakresu 3000-5000 zliczeń.
Związki rozpuszczono w dimetylosulfotlenku w stężeniu 10-2 M, a potem rozcieńczono w stosunku 1:25 wodą do 4 x 104M. Tę suspensję rozcieńczono seryjnie w stosunku 1:10 4% dimetylosulotlenkiem do uzyskania końcowego stężenia dimetylosulfotlenku wynoszącego w tym teście 1%.
TEST HAMOWANIA FOSFODIESTERAZY
W szklanych probówkach (12 x 75 mm) umieszczono:
μΐ testowego buforu PDE (200 mM Tris/40 mM MgCl2), μΐ podstawowego roztworu cAMP (4 nM/ml), μ badanego związku, μΐ źródła PDE (błony).
Kontrola tła = błony utrzymywane w stanie wrzenia przez 10 minut.
Kontrola dodatnia = 25 μ] błon, których nie poddano ogrzewaniu w temperaturze wrzenia.
Inkubację prowadzono przez 25 minut na łaźni wodnej w 37°C.
Reakcję zatrzymano przez utrzymywanie próbek w stanie wrzenia przez 5 minut. Próbki wprowadzono do kolumny Affigel (złoże o objętości 1 ml) oo'równoważonej uprzednio 0,25 M kwasem octowym, a następnie buforem 0,1 mM kwas N-[2-hodroksyetylo]piperaz:ono-N'-2-etanosulfonosoo (HEPES)/0,1 inM NaCl (pH 8,5). cAMP odmyto z kolumny z użyciam HEPES/NaCl, a 5'-AMP wyeluowano w porcjach o objętości 4 ml 0,25 M kwasem octowym. Próbkę eluatu o objętości 1 ml poddano zliczeniu w 3 ml płynu scyntylacyjnego w ciągu 1 minuty ([3H]).
Przemiana substratu = (liczba impulsów na minutę dla kontroli dodatniej x 4)/całkowita aktywność. Stopień przemiany musi wynosić 3-15% aby wynik doświadczenia był ważny.
Procentowe hamowanie = 1 - (liczba impulsów na minutę dla eluatu - liczba impulsów na minutę dla tla/liczba impulsów na minutę dla kontroli - liczba impulsów' na minutę dla kontroli tła) x 100. Wartości IC50 uzyskuje się metodą regresji liniowej na podstawie krzywej miareczkowania dla hamowania (część liniowa) i wyraża w pM.
Zdolność związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do hamowania produkcji TNF, a w rezultacie do skutecznego leczenia chorób związanych z produkejąTNF, wykazano w następującym teście in vitro.
18*4195
TEST Z TNF
Ludzką krew obwodową pobraną od ochotników (100 ml) zebrano w kwasie etylenodiaminetotraoctowym (EDTA). Komórki jednojądrząste wyodrębniono z użyciem Ficoll/Hypaque i przemyto trzykrotnie wyrównoważonym niekompletnym roztworem soli Hanksa (HBSS). Komórki ponownie zawieszono (końcowe stężenie 1 x 106 komórek w 1 ml) w zagrzanej RPMI (zawierającej 5% FCS, glutaminę, pen/step i nystatynę). Monocyty naniesiono na 24-zagłębieniowe płytki (1 x 106 komórek w 1,0 ml). Komórki poddano inkubacji w 37°C (5% ditlenek węgla) i pozwolono, by przylgnęły do płytek w ciągu 2 godzin, po czym komórki, które nie przylgnęły usunięto przez delikatne odmycie. Badane związki (10 μΐ) dodano do komórek (stosując po 3-4 stężenia) i przez 1 godzinę prowadzono inkubację. Do odpowiednich zagłębień dodano lipopolisacharydu (LPS) (10 gl). Płytki poddawano inkubacji przez noc (18 godzin) w 37°C. Po zakończeniu inkubacji przeprowadzono analizę TNF metodą sandwiczowego testu ELISA (zestawR & D Quantikine Kit). Wartości IC50 określono dla każdego związku na podstawie analizy regresji liniowej.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, przy czym przykłady 1-4 opisują wytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich sposobami opisanymi w publikacji zgłoszenia PCT nr WO 95/01980.
Przykład 1. 1-Cyklopentylo-4,5-dihy(dO-3-etylo-7-metylotio-1H-pir^olo[3,4-c]pirydyna
Mieszaninę 1 -cyklopentylo-3-etylo-7-tio-4,5,6,7-^tetrahydr(^-1 H-pirazo-o[3,4-c]pirydyny (0,322 g), obojętnego żelu krzemionkowego (10 g) i eteru (100 ml), mieszaną za pomocą mieszadła magnetycznego w 500 ml kolbie Erlenmeyera, ochłodzono do 0°C. Do tej mieszaniny powoli dodano roztworu diazometanu (nadmiar) w eterze. Wydzielił się gaz i po 1 godzinie reakcję przerwano przez dodanie kwasu octowego (jedna kropla), a potem mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Ten olej oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciemjako eluentu octanu etylu/heksanu (1:4), w wyniku czego otrzymano 0,232 g żółtego oleju.
Analiza elementarna dla C14H21N3S:
Obliczono: C 63,85, H 8,M, N 15,94;
Stwierdzono: C 64,01, H 8,37, N 15,71.
Przykład 2.1 -Cyklopentylo-3-etylo-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pir^olo[3,4-c]pirydyna
Roztwór 1-cyklopentylo-3-etylo-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-prrazolo[3,4-c]pirydyny (10,0 g) w bezwodnym 1,4-dioksanie poddano działaniu pentasiarczku fosforu (3,9 g). Po mieszaniu i ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały żółty olej rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pomarańczową pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym stosując elucję gradientowąz użyciem mieszaniny heksanów w chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 9,3 g żółtej substancji stałej. T.t. = 152- 153°C.
Analiza elementarna dla C13H19N3S:
Obliczono: C 62,63, H7,68 , N 16,86;
Stwierdzono: C 6234 , H 7,51, N 16,35.
Przykład 3. l-Cyklopentylo-3-etylo-6-(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro- 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyna
Mieszaninę 3-metoksy-1 -P-metoksyfenyloj^-okso^-propionylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyny (0,49 g, 1,7 mmola), chlorowodorku cyklopentylohydrazyny (0,40 g) i metanolanu sodowego (46 mg, 0,85 mmola) w bezwodnym etanolu ogrzewano w trakcie mieszania do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 16 godzinach mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem jako eluentu octanu etylu/heksanu (1:4), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Po rekry184 195 stalizacji z eteru otrzymano białe igły. T.t. = 64-65°C; MS m/z [M+] 340,2025; HRMS [M+] 340,2046.
Przykład 4. 1-Cyklopentylo-3-etylo-7-okso-4.5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3.4-c]pirydyna
W trakcie mieszania w 0°C roztwór 1-cyklopentylo-3-etylo-6-(4-metoksyfenylo)-7-okso -4,5,6.7-tetra.hydro-1H-pirazo-o[3.4-c]pirydyny (2,58 g, 7,60 mmola) w acetonitrylu (90 ml) poddano działaniu roztworu azotanu cerowo-amonowego (12,5 g, 22,8 mmola) w wodzie (110 ml). Po mieszaniu przez 35 minut mieszaninę rozcieńczono wodą (550 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (100 ml x 4). Połączone fazy organiczne przemyto 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (250 ml), a następnie 10% roztworem siarczynu sodowego do momentu uzyskania cieczy z przemywania barwy bladożółtej. Fazę organiczną poddano dalszemu przemywaniu nasyconym wodorowęglanem sodowym i solanką, ąpotem działaniu węgla odbarwiającego. Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono przez celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązowąpozostałość poddano rekrystalizacji z eteru, w wyniku czego otrzymano 0,814 g brunatnej substancji stałej. T.t. = 143- 145°C; MS(M/Z) 234;
JH NMR (250 MHz, CDC^) 1,21 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,62-2,13 (m, 8H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,51 (dt, J=2,7 i 6,8 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,61 (pentet, J=7,7 Hz).
Przykład 5. ^Cyklopentylo^A-dihydroU-etylo-S-O-pirydyloj^H-pirazolo [3,4-c] 1 JA-triazolo^J-a^irydyna
W kolbie wysuszonej płomieniem 1-cyklopentylo-4,5-dihydro-3-eeylo-7-metylotio-1HpirazoloPA-cjpirydynę (0,036 g, 0,14 mmola) i hydrazyd kwasu nikotynowego (0,021 g, 0,15 mmola) rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (5 ml). Dołączono wysuszoną w piecu chłodnicę z uszczelnioną przegrodą, połączoną z urządzeniem do wpuszczania pęcherzyków gazu. Przez przegrodę i środek chłodnicy przeprowadzono długą igłę ze stali nierdzewnej sięgającąroztworu mieszanego mieszadłem magnetycznym. Azot doprowadzano pęcherzykami z użyciem tej długiej igły. Kolbę ogrzewano w 135°C przez 4 godziny. Pirydynę usunięto przez przepłukanie azotem. Powstały olej ogrzewano w 150°C przez 4 godziny. Kolbę ochłodzono do temperatury pokojowej i otrzymano 0,045 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Ten surowy produkt nie zawierał żadnych zanieczyszczeń, których obecność można by wykryć przy użyciu chromatografu cienkowarstwowej. Produkt może być oczyszczony drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem elucji gradientowej mieszaniną octanu etylu i heksanu, względnie drogąrekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu. T. t. = 140-145°C (surowy produkt);
1HNMR(300Mfflz, CDO3) δ ,2^(t,J=7,6Hz.3H). 1,72(m,2H), 1,94(m,2H),2,16(m, 4H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,25 (t, J=7,0 Hz, 2H), 5,60 (kwintet, J=7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=4,9 i 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (dd, J= 1,4 i4,9 Hz, 1H), 8,9 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Analiza elementarna dla C19H22N6:
Obliczono: C 68,23, H6,63, N 25J3;
Stwterdzono: C 68,39, H <5,ί5^ , N
Przykłady6do 22. Sposobem onaldgicznymjok w przykładzie 5 odpowiedni hydrazyd p0d0nd reakcji z 1-cykldpentylo-4,5-dihydro-3-etylo-7-metylotio-1H-pirorold[3,4-c]pirydyną, w wyrnku czego orzymano związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl, a R3 oznacza cyklopentyl zestawione w tabeli 1.
ι β
Φ
-H
4-)
W
CO c
(O
Λ co £
od
X
X dP (C β β O (0 dp P β (U g φ r—I (U i
-H
Φ i—i N X Z •H O oP
CO £
X <0 * β β u
CCS dP P c CD g CD
O c o
N o
o
P
E-t
CN
X
CN co o
CN co co
X +£ ω
X
X
CN
CO o
CN θ’ co co
CN θ’ co co co co
LO
Ch co
Ch
CN rco
ΓΓΟ
CN
LO
LO
CO lo co co co co o· co
CN
CO r—
Ch
I
LO
Ch
CO o
co r—
CN o1 *»
Ch co r—
CN
Ch co
Ch co
Ch co
Ch co
LO o* co co co
CN co i—I
I o
co γιο
Γιο co
CN co
Ό·
CO oo
Ch co
ŁO co tn
LO io co
LO co
ŁO co
P
I θ’ co
Ch o·
Ch co co o
o*
CO o
CN
LO
CN
Ch
ŁO
ŁO θ’ [— θ’ co
CN
I σ>
o co co co
Ch
CO
Ch co
Ch co
Ch co r—
Tr co co co γγο t—I
I
CN co
Ch
CD co co co lO co lO
LO
CN
CO co
ŁO o*
Ch oo oo co co i—I
I co co
Tabela 1 >1 β
φ
Ρ >1 β
C0 β
Ρ
I
CN
5-1 β
φ
Ρ >1 ο
Ρ φ
g
I co >1 β
φ
Ρ
I (Ο >1 β
φ
Ρ ο
Ρ
5-1
Ρ φ
g
I
CN
5-1 β
φ
Ρ >1 χ
ο
Ρ φ
g
I
CN
5-ι β
φ
Ρ
5ο χ
ο β
χ >1
X
I θ’
5-ι
I
CN
I β
φ
-γ4
Ρ ο
I—[
Ρ
Φ g
I θ’
I ο
w
Ο
Ρ
X υ
ι cO
I
5-ι X Ν φ β Ρ CLi X
CN
CO
CD
CO cn
Ch o
r~l
CN r— o· co ω
£
X
X co
Ch o
lo co
X +£ ω
£
X
X γγο i—ι CN θ’
CO co ω
£
X
X θ’ o
o
CN co co
CD
CO co co
CD
Ul £
o* co co
CO £
co
Ch o
CN co co co
CN r— co
Γ~
Γ'χΓ cn
Ch o
ŁO co
X
-4£
LO
O co
CO o
co
I
ŁO o
CO
I co co θ’
CN
I o
o·
CN
ΓΓΟ τ—1 CN co co rco
MO
ΓΟ σι ’Τ τ—I I
Γ— Ο’ ι—I o
CN
CD
CO
CO
CO
CO co co iO on co σι ο
CN ιθ ŁO ι—I
I
CO
ŁO o
LO co
CD co
-π ω
'-( ο
198-200 334,39 [M+H] 335,1984 HRMa [M+H] 335,1984
Ρ ι—I ο Ν (0 >4 Ρ 0, Ο Γ—ί
5-ι
Ρ
Φ g
I
CO
I
LO
5-1
Ν β
Φ
X ιθ
5>ι β
Φ
Ρ
5-ι
X
Ο β
Ό
5-ι
X
I co
Γ“'I
5>ι β
Φ
Ρ
Ο
Γ—{
5-ι
Ρ
Φ g
I co
I
5-1
X ο
U
X
5-ι
X
I
CN
5-1 β
φ
Ρ >1
W
X ο
β
Ό
5-ι
X
I
CN
Ό
5-ι β
-Η
Λ ι
CN
5-1
Ν β
Φ
X >ι
C0
X
Ο β
X
5-ι
X
I a
5-ι
Ν β
Φ
X
5-ι ω
χ ρ
Φ g
ρ
X ι
θ’ co
5>ι
X
5>ι >4
-Η α
I θ’
CO r— rH cn o
CM
CM
18» 195
Przykład 23.9-Cyki^«^^<en^^^l^^-5,6-dih;ydl^c^^7^t^t^t/yl^-^^(^^^^^-^^-^^<[)-9H-^p^^Ł^^c^ll^^[;3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyna
W kolbie wysuszonej płomieniem rozpuszczono w atmosferze azotu 1-cyclopentylo3-etylo-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydynę (0,35 g, 1,4 mmola) w 4 ml bezwodnej pirydyny. Kolbę ogrzano do 70°C i dodano 1,5 ml bezwodnej hydrazyny. Żółty roztwór stał się różowy, po czym całość mieszano przez 5 minut. Pirydynę i nadmiar hydrazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano różową substancję stałą, która stała się jasnozielona po umieszczeniu pod próżnią (około 0, ł x 102 Pa). Do kolby dodano bezwodnej pirydyny, a następnie chlorku 2-tiofenokarbonylu (0,69 g, 4,7 mmola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Pirydynę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dimetyloformamidzie (4 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatur/ pokojowej, rozcieńczono wodą i -yekstnriiowano octanem etylu. Warstwę wodnązalkalizowano do pH 12 IN roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno IN roztworem wodorotlenku sodowego, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały olej oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym stosując elucję gradientową z użyciem mieszaniny octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymano 304 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. T. t. = 125-126°C;
'NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 4H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,60 (kwintet, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3,9 i 5,1 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H);
Analiza elementarna dla C18H21N5S:
Obliczono: C 63,68, H6,24, N 20,63;
Stwierdzono: C 63,66, H6,19, N 21,00.
P r z y k ł a d y 24 do 34. Sposobem analogicznym jak w przykładzie 23 odpowiedni chlorek kwasowy podano reakcji z hydrazyną i 1-cyklopentylo-3-etylo-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyną, w wyniku czego otrzymano związki o wzorze 1, w których R1 oznacza etyl, a R3 oznacza cyklopentyl, zestawione w tabeli 2.
18195
Tabela 2
| HRMS lua analiza elementarna (stwierdzono) %C, %H, %N | co co ,—ł OJ o o tn + 2 ω 2 |X a: | m Osi m CD K o K tO lO to to | CO ao ao rH CM to Ol m tO | tn o «*. Ch i—l Γ- ΓΟ to to OJ K LQ kD | HRMS [M+H] 326,2345 | MS (m/z) 300 | HRMS [M+H] 354,2658 | m o co CM K cn LO o cn X tH kD | 51,64s SzOOs 14,89 | 61,43s 5,53s 16,74 | i—1 U) OJ OJ co co co o to co to |
| HRMS lub analiza elementaraa (obliczono) %C) %H, %N | [M+H] 300,2188 | i—1 co lD CM O CO K Γ'- cn co *. kD kD | lD O σ\ r-H tn o tO V cn OJ m to | o Ch rH tn o to Ch CM »«. IT) to | [M+H] 326,2345 | [M+HS 354,2658 | 61,86s 5,7‘4s 22,79 | 52,29s 4,83, 15,25 | LQ r- r~ł V co LO LO K cn CO OJ to | co OJ OJ ao kD K co r- cn *. co kD | |
| N o 2 | 299,41 | 271,37 | 367,89 | 367,89 | 325,48 | 299,44 | 353s4 | | 368,87 | co *« Ch LO | 401,44 | 313,45 |
| T.S °C | 88-92 L- - . | 174-175 | 132-134 | 158 | oleisty | oleisty | oleisty | 161-163 | 145-147 ! | 154-155 | 144-145 |
| Ol cć | i—1 >, CU o Ct Ο- ι c | metyl | 2-chlorofenyl | 3-chlorofenyl | cyklopentyl | izopropyl | 1-metylocykloheks-1-yl | 2-chloropiryd-3-yl | 2-jodofenyl | 2-trifluorometylofenyl | t-butyl |
| Przy- kład nr | 24 | 25 | tO OJ | 27 | 28 | 29 | 30 i | 31 | 32 | 33 | co |
184 195
Przykaad35. :5,6-Dy^;^(I^(o-7-t^tl^lc^--^-^4^f;^^<^^c^:e^nylo)-3-( 1 -metylocykloheks-1 -ylo)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triiazolo[4,3-a]pirydyna.
W bezwodnej pirydynie (5 ml) rozpuszczono 3-etylo~1-(4-fluorofenylo) -7-tio-4,5,6,7tetrahydiO-1H-pirazolo[3,4-c]pirydynę (0,092 g) i roztwór ogrzano do 70°C, a następnie dodano bezwodnej hydrazyny (2 ml) i powstały żółty roztwór przybrał powoli kolor beżowy. Po 5 minutach substancję lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Potem dodano bezwodnej pirydyny (5 ml), a następnie chlorku 1-metylocykloheksanokarbonylu (0,2 g). Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej pirydynę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dimetyloformamidzie (5 ml). Po mieszaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, a potem wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano jasnobrązowy olej. Ten olej oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem jako eluentu octanu etylu/heksanu (1:2), w wyniku czego otrzymano 0,09 g bladożółtej substancji stałej. T. t. = 60-61°C; MS (m/z) 380.
184 195
Wzór 6 Wzór 5
Schemat 1
184 195
Wzór 7 Wzór 8
Schemat 2
Schemat 3
Związek o wzorze 1
| zR1 OnN H,CS ! R3 | \^2 | |
| Związek | Wzór 11 | Związek |
| o wzorze 10 | Schemat 4 | o wzorze 1 |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe 5,6-dihydro-9H-pinazrio[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rl oznacza C,-C6-alkil, R2 oznacza C,-C6-alkil, C3-Crcykloalkil, ewentualnie podstawiony C1-C2-alkilcm, faranyl, tienyl, ewentualnie podstawiony Cj-C^-alkilem lub atomem chlorowca, pirazolil podstawiony C ^-alkilem; pirydyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca i tienyl albo R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze 2, w którym a oznacza 0,1 lub 2, b oznacza 0 lub 1, c oznacza 0 lub 1, R4 oznacza atom wodoru, hydroksyl, CrC5-alkil, CrC3-alkoksyl, atom chlorowca lub tr fiuorometyl, a Y oznacza CrC3-alkilen, a R3 oznacza C3-C7-cykloalkil lub chlorowcofenyl, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza etyl.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza cyklopentyl.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza etyl, a R3 oznacza cyklopentyl.
- 5. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej 9-cyklopentylo-5,6-dihydro7-etylo-3-fenylo-9H-pi^^l<^[;^,-4-^c]-1,2,4-tri^^(^l<^['4,3-a]]^ii-ydynę, 9-cyklopentylo-5,6-dihydro-7-etylo-344-plrydylo)-9H-piπuα>lo[3,4<]-1,2,4-triuolo[4,3-a]piΓydynę, 9-cyklopentylo- 5,6-dihydro-7-etylo-3-(3-tenylo)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-a] pirydynę, 3,9-dicyklopentylo-5,6-dihydro-7-etylo-9H-piΓazolol3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę, 9-cyklopentylo-5,6-dihyd^<^-7--^1t^i^^-3-( 1 -metylocykloheks-1 -ylo)-9H-pirazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę, 3-(t-butylo)-9-cyklopentylo-5,6-dihydro -7-etylo-9H-pirazolo[3,4-c] -1,2, 4-triazolo[4,3-a]pirydynę, 9-cyklopentylo-5,6-dihydiro7-etyIo-3-(2-tienylo) -9H-pirazolo[3,4-c] -1 ,2, 4-triazolo-[4,3-a]pirydynę, 3-(2-chlorofenylo)-9-cyklopentylo-5,6-dihydro-7-etylo-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę, 9-cyklopentylo -5,6-dihvdro-7-etylo-3- (2-jodofenylo) -9H-piraixoo[3,,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydynę i 5,6-dihydro-7-etylo-9-(zhfluorofenylo)-3 (1 -metylocykloheks-1-ylo)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-trazolo[4,3-a] pirydynę.
- 6. Środek farmaceutyczny przeznaczony do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej astmę, zapalenie stawów, zapalenie oskrzeli, przewlekłą obturacyjną chorobę dróg oddechowych, łuszczycę, alergiczny nieżyt nosa, zapalenie skóry i inne choroby zapalne charakteryzujące się aktywnością fosfodiesterazy (PDE) typu IV, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby, takie jak wyniszczenie, związane z produkcją TNF, a także do hamowania fosfodiesterazy (PDE) typu IV i produkcji czynnika martwicy nowotworu (TNF), zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość związku o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza C1-C6-alkil, R2 oznacza CrC6-alkil, C3-C7-cykloaIkil, ewentualnie podstawiony C1-C2-alkilem, furanyl, tienyl, ewentualnie podstawiony C1-C2-alkilem lub atomem chlorowca, pirazolil podstawiony C ^-alkilem; pirydyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca i tenyl albo R2 oznacza grupę o ogólnym wzorze 2, w którym a oznacza 0,1 lub 2, b oznacza 0 lub 1, c oznacza 0 lub 1, R4 oznacza atom wodoru, hydroksyl, Cj-C5-alkil, CrC3-alkoksyl, atom chlorowca lub ^ί.ΙΊυοΓ<ηο1ν1, a Y oznacza C]-C3-alkilen, a R3 oznacza C3-C7-cykloalkil lub chlorowcofenyl, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli.* * *
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES |
| CA002223624A CA2223624C (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines |
| HU9601541A HUP9601541A3 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314459A1 PL314459A1 (en) | 1996-12-09 |
| PL184195B1 true PL184195B1 (pl) | 2002-09-30 |
Family
ID=89994031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96314459A PL184195B1 (pl) | 1995-06-06 | 1996-05-27 | Nowe 5,6-dihydro-9H-pirazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a] pirydyny i środek farmaceutyczny |
Country Status (43)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| EP1380585B1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolopyridinone as intermediate |
| US6326495B2 (en) * | 1999-04-30 | 2001-12-04 | Pfizer Inc. | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein |
| PT1212089E (pt) | 1999-08-21 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol |
| EP1265861A2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| NZ529335A (en) * | 2001-05-25 | 2005-09-30 | Pfizer | A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| EP1397135B1 (en) * | 2001-05-25 | 2006-12-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways |
| GB0122031D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Pfizer Ltd | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| GB0129395D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| US20050107420A1 (en) * | 2002-05-23 | 2005-05-19 | Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| WO2006075748A1 (ja) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性結膜疾患治療剤 |
| WO2007045979A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| RS53461B (en) | 2006-07-05 | 2014-12-31 | Takeda Gmbh | COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES |
| JP5579724B2 (ja) * | 2008-10-17 | 2014-08-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｉ−３キナーゼ）阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環 |
| EP2507244B1 (en) | 2009-12-04 | 2014-11-05 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Tricyclopyrazole derivatives |
| WO2013084182A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697532A (en) * | 1970-08-12 | 1972-10-10 | Squibb & Sons Inc | 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones |
| RU2131876C1 (ru) * | 1993-07-06 | 1999-06-20 | Пфайзер Инк. | Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения |
| CA2143143A1 (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000429 patent/WO1996039408A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 SK SK718-96A patent/SK282167B6/sk unknown
- 1995-06-06 DK DK95918707T patent/DK0837860T3/da active
- 1995-06-06 AT AT95918707T patent/ATE214700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 ES ES95918707T patent/ES2172583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 PT PT95918707T patent/PT837860E/pt unknown
- 1995-06-06 MX MX9709897A patent/MX9709897A/es unknown
- 1995-06-06 US US08/973,590 patent/US6004974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 EP EP95918707A patent/EP0837860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 CA CA002223624A patent/CA2223624C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DE DE69525978T patent/DE69525978T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 JP JP08511176A patent/JP3107827B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-02 TW TW085105271A patent/TW460469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 AP APAP/P/1996/000806A patent/AP609A/en active
- 1996-05-20 AR ARP960102626A patent/AR002745A1/es unknown
- 1996-05-27 PL PL96314459A patent/PL184195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11848596A patent/IL118485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IS IS4350A patent/IS1913B/is unknown
- 1996-06-04 BR BR9602627A patent/BR9602627A/pt active Search and Examination
- 1996-06-04 LV LVP-96-174A patent/LV11620B/en unknown
- 1996-06-04 SA SA96170065A patent/SA96170065B1/ar unknown
- 1996-06-05 NZ NZ286734A patent/NZ286734A/en unknown
- 1996-06-05 SG SG1996009983A patent/SG54341A1/en unknown
- 1996-06-05 RU RU96111027/04A patent/RU2161158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 DZ DZ960088A patent/DZ2044A1/fr active
- 1996-06-05 KR KR1019960020169A patent/KR100191972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 MA MA24263A patent/MA23893A1/fr unknown
- 1996-06-05 TN TNTNSN96083A patent/TNSN96083A1/fr unknown
- 1996-06-05 AU AU54773/96A patent/AU694871B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 BG BG100640A patent/BG62568B1/bg unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19961626A patent/CZ287251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 HU HU9601541A patent/HUP9601541A3/hu unknown
- 1996-06-05 MY MYPI96002201A patent/MY116527A/en unknown
- 1996-06-05 YU YU34696A patent/YU49346B/sh unknown
- 1996-06-05 NO NO962320A patent/NO306256B1/no unknown
- 1996-06-06 CN CN96107630A patent/CN1061044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 SI SI9600186A patent/SI9600186A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 RO RO96-01157A patent/RO115881B1/ro unknown
- 1996-06-06 CO CO96029521A patent/CO4700460A1/es unknown
- 1996-06-06 OA OA60834A patent/OA10458A/en unknown
- 1996-06-06 TR TR96/00482A patent/TR199600482A1/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR960268A patent/HRP960268B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974434A patent/FI114097B/fi active
-
1998
- 1998-10-24 KR KR1019980044720A patent/KR100225719B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0738270B1 (en) | Dihydro pyrazolopyrroles | |
| AU695301B2 (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines | |
| NL1026029C2 (nl) | Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan. | |
| PL184195B1 (pl) | Nowe 5,6-dihydro-9H-pirazolo [3,4-c]-1,2,4-triazolo [4,3-a] pirydyny i środek farmaceutyczny | |
| EP1966220B1 (en) | Mglur1 anatgonists as therapeutic agents | |
| US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
| CA2621261A1 (en) | Azepine inhibitors of janus kinases | |
| WO1996012720A1 (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments | |
| US7138399B2 (en) | Alkoxypyridine-derivatives | |
| US6303613B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| CA3128846A1 (en) | Difluoromethylene compound | |
| AP932A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines. | |
| AU9240298A (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080527 |