BG62568B1 - Трициклени5,6-дихидро-9н-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридини - Google Patents
Трициклени5,6-дихидро-9н-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридини Download PDFInfo
- Publication number
- BG62568B1 BG62568B1 BG100640A BG10064096A BG62568B1 BG 62568 B1 BG62568 B1 BG 62568B1 BG 100640 A BG100640 A BG 100640A BG 10064096 A BG10064096 A BG 10064096A BG 62568 B1 BG62568 B1 BG 62568B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- pyridine
- ethyl
- dihydro
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 1-methylcyclohex-1-yl Chemical group 0.000 claims description 22
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- FABWMAMCDJJROT-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,7,10-pentaene Chemical compound C1=CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 FABWMAMCDJJROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 Chemical compound CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 12-cyclopentyl-10-ethyl-5-(2-iodophenyl)-3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,10-tetraene Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)I)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N chembl218641 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CN=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N chembl218653 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N chembl439000 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 Chemical class C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJCCRRYIMWLSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)CCC1 IDJCCRRYIMWLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1CN=C(SC)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZJTLOJOPJXUQOP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound COC1=CCCNC1 ZJTLOJOPJXUQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- MRXLEOACZSRTFM-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)N1NN=CC=C1)C Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)N1NN=CC=C1)C MRXLEOACZSRTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100234822 Caenorhabditis elegans ltd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXDRSFFFXJISME-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O HXDRSFFFXJISME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N chembl218053 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)OC)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGGFYABBZGGFN-UHFFFAOYSA-N chembl218696 Chemical compound C1CN2C(C=3OC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 KTGGFYABBZGGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXORHWSQSORRGH-UHFFFAOYSA-N chembl218990 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=NC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 GXORHWSQSORRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXCVZXZNCSCEFF-UHFFFAOYSA-N chembl219192 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 WXCVZXZNCSCEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOWVHDRHWCPEK-UHFFFAOYSA-N chembl376440 Chemical compound C1CN2C(C3=CSC=C3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 AJOWVHDRHWCPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPHDQBTRZYUAV-UHFFFAOYSA-N chembl387479 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3N=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 IWPHDQBTRZYUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1CCCC1 GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до трициклени 5,6-дихидро-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридини, които са селективни инхибитори на фосфодиестераза (PDE) от тип IV или на продукцията на туморнекротизиращ фактор (TNF) и са полезни за лечение на астма, артрит, бронхит, хронични обструктивни състояния на дихателните пътища, псориазис, алергични ринити, дерматити или други възпалителни заболявания, както и СПИН, сепсис, септичен шок и други заболявания като кахексия, свързани с продукцията на туморнекротизиращ фактор. Съединенията съгласно изобретението могат да проявяват комбинирана инхибиторна активност срещу фосфодиестераза от тип IV и туморнекротизиращ фактор.
Изобретението се отнася също и до метод за използване на такива съединения за лечение на изброените по-горе заболявания при млекопитаещи, по-специално при човека и до фармацевтични състави, които са полезни за използване за тези цели.
Предшествуващо състояние на техниката
До момента, когато е било установено, че цикличният аденозинмонофосфат (сАМР) е вътреклетъчен вторичен посредник
- 2 (E.W. Sutherland, and T.W. Rail, Pharmacol. Rev., 1960, 12, 265), инхибирането на фосфодиестеразата е било обект на модулиране и съответно прицел на терапевтична интервенция при много болестни процеси. По-късно са били разграничени различни класове на фосфодиестеразата (J.A. Beavo and D.H. Reifsnyder, TiPS, 1990, 1 1, 150) и тяхното селективно инхибиране е довело до подобрения в лекарствената терапия (C.D. Nicholson, R.A. Challiss and М. Shahid, TiPS, 1991, 12, 19). По-специално е било установено, че инхибирането на фосфодиестераза тип IV може да доведе до инхибиране освобождаването на медиатори на възпаление (M.W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 1989, 1 2 (Supl. II), стр. 61) и до релаксация на гладката мускулатура на дихателните пътища (Т. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drogs, издание на S.R. O’Donnell и C.G.A. Persson, 1 988, 37, Birkhnauser-Verlag). Така че съединения, които инхибират фосфодиестеразата от тип IV, но имат слаба активност по отношение на другите типове фосфодиестераза, инхибират освобождаването на медиатори на възпаление и отпускат гладката мускулатура на дихателните пътища, без да причиняват кардиоваскуларни или антитромбоцитни ефекти.
Смята се, че туморнекрозиращият фактор взема участие в развитието на много инфекции и автоимунни заболявания, включително кахексия (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Освен това е показано, че туморнекрозиращият фактор е първичен медиатор на възпалителния отговор, който се наблюдава при сепсис и при септичен шок (С.Е. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, стр. 11).
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединение с формула (I)
- 3 (I)
и до негови фармацевтично приемливи соли, като заместителите във формулата имат следните значения:
R1 е водород, (С-|-Сб)-алкил, (С-|-Сз)-алкокси, (С2-С4)алкенил, фенил, диметиламино, (Сз-Сз)-циклоалкил, (Сз-Cg)циклоалкил(С-|-Сз)-алкил или (С-j-Сз)-ацил, където алкилната, фенилната или алкенилна групи могат да бъдат заместени с до две хидрокси, (С]-Сз)-алкил или трифлуорметилни групи или с до три халогенни атома;
R2 или R3 означават поотделно и независимо един от друг водород, (Ci-С-|4)-алкил, (С-|-С7)-алкокси(С-|-С7)-алкил, (С2-С14)алкенил, (Сз-С7)-циклоалкил, (Сз-С7)-циклоалкил(C-j-С2)-алкил, , наситени или ненаситени (С4-С7)хетероциклени(СН2)п групи, където η означава числото 0, 1 или 2, съдържащи като хетероатом една или две групи, представляващи кислород, сяра, сулфонил, азот и NR4, където R4 е водород или (С-|-С4)алкил; или група с формула
-(¥)-- (Z)
Ь ‘
(II) в която а е число от 1 до 5; b и с са числа 0 или 1; R5 е водород, хидрокси, (С-|-С5)-алкил, (С2-С5)-алкенил; (С-1-С5)- 4 алкокси, (Сз-Сб)-циклоалкокси, халоген, трифлуорметил, COpR6, CONR6R7, NR6R7, NO2 или SO2NR6R7, където R6 и R7 означават поотделно и независимо една от друг водород или (C-j-С4)-алкил, където Z е кислород, сяра, SO2, CO или NR8, където R8 е водород или (С-)-С4)-алкил; и Y е (С-|-С5)-алкилен или (С2-Се)-алкенил, в даден случай заместени с до две (C-j-Су)-алкил или (С3-С7)циклоалкилови групи, където всяка една от групите алкилна, алкенилна, цикл.оалкилова, алкоксиалкилна или хетероциклена могат да бъдат заместени с две до четиринадесет, за предпочитане с една до пет от групите (С-С2;-алкил, трифлуорметил или халоген; и r9 или R1° означават поотделно и независимо една от друга водород, (С-|-Се)-алкил, (C-j-Сд)-алкокси, (Οθ-С 1 д)'аРил или (θ6' C-j р)-арилокси група.
Терминът алкил, както е използван в описанието, включва наситени моновалентни въглеводородни радикали, които имат права, разклонена или циклична въглеродна верига или комбинация от тях, освен в случаите, когато е посочено нещо друго.
Терминът алкокси, както е използван в описанието, включва О-алкилни групи, където алкил има посоченото по-горе значение.
Терминът тиенил, както е използван в описанието, означава групата тиофен-СН2-, освен в случаите, когато е посочено нещо Друго.
Терминът арил, както е използван в описанието, включва органичен радикал, остатък от ароматен въглеводород след отстраняването на един водород като фенил или нафтил, в даден случай заместен с 1 до 3 заместителя, подбрани независимо един от друг от групата, състояща се от флуоро, хлоро, циано, нитро, трифлуорметил, (C-j-СЩ-алкокси, (Οθ-Ο-| о)-арилокси,
- 5 трифлуорметокси, дифлуорметокси или (С-j-Сз)-алкил, освен в случаите, когато е посочено нещо друго.
Терминът арилокси , както е използван в описанието, включва
О-арилови групи, където арил има посоченото по-горе значение.
Терминът ацил, както е използван в описанието, включва радикал с обща формула RCO, където R е алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкокси радикал, където термините алкил и арил имат посоченото по-горе значение, освен в случаите, когато е посочено нещо друго.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които
R1 е метил, етил или изопропил.
ко ито
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в
R3 е (С-|-С§)-алкил, (C2-Cg)-an кенил, (Сз-Су)-циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С-|-Се)-алкил или фенил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи, избрани от водород, хидрокси, (С-|-С5)-алкил, (С2-С5)алкенил; (С-|-С5)-алкокси, халоген, трифлуорметил, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 или SC^NR^R7, където R6 и R7 означават поотделно и независимо един от друг водород или (Сщ -С4)-алкил.
следните:
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-фенил-9Н-пиразоло[3,4-с]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3 - (фуран-2-ил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-пиридил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(4-пиридил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(3-тиенил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-бензил-9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Н-пиразоло[3,4-
с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-пропил-9Н-пиразоло[3,4-
с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3,9-дициклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Н-пиразоло[3,4-с]-
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(1-метилциклохекс-1-ил)9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(третабутил)-9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-метилфенил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-метоксифенил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(тиен-2-ил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
3-(2-хлорофенил)-9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-йодофенил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-трифлуорометилфенил)9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин; и
5,6-дихидро-7-етил-9-(4-флуорофенил)-3-(1-метилциклохекс-1ил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин.
Изобретението се отнася също до метод за инхибиране на фосфодиестераза тип IV и на продукцията на туморнекротизиращ фактор, състоящ се в приложение върху пациента на ефективно количество от съединение съгласно формула I или на негова фармацевтично приемлива сол.
- 7 Изобретението се отнася също до метод за лечение на възпалителни заболявания при бозайници, който се състои в това, че върху бозайника се прилага ефективно противовъзпалително количество от съединение с формула I или на негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав за:
а) лечение на астма, артрит, бронхит, хронични обструктивни състояния на дихателните пътища, псориазис, алергични ринити, дерматити или други възпалителни заболявания, свързани с фосфодиестераза от тип IV, както и СПИН, сепсис, септичен шок и други заболявания като кахексия, свързани с продукцията на туморнекротизиращ фактор или в) инхибиране на фосфодиестераза (PDE) тип IV и на продукцията на туморнекротизиращ фактор, който съдържа ефективно количество от съединение с формула I или негови фармацевтично приемливи соли, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също до метод за лечение или предотвратяване на заболявания, избрани от групата на астма, артрит, бронхит, хронични обструктивни състояния на дихателните пътища, псориазис, алергични ринити, дерматити или други възпалителни заболявания, СПИН, сепсис, септичен шок и други заболявания като кахексия, свързани с продукцията на туморнекротизиращ фактор, състоящ се в това, че върху пациента се прилага ефективно количество от съединение с формула I или на негова фармацевтично приемлива сол.
Подробно описание на изобретението
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията съгласно изобретението, без да го ограничават. Ако не е посочено нещо друго, в реакционните схеми и обясненията заместителите R1, r2, R3, r9 и R1O имат посочените по-горе значения.
- 8 Получаване 1
I I I
IV
VI
- 9 Получаване 2
VI I
VIII
IX
- 10 Получаване 3
H3C0
XII
Получаване 4
XIII —VIII
IX
IX
Схема 2
XI
-12Схема3
XIV
XV
XVI
I
При реакция 1 от Получаване 1, 2-пиролидиноновото съединение с формула III се превръща в съответния N-(4метоксифенил)-2-пиролидон с формула IV чрез взаимодействие на съединението с формула III с неразтворен 4-йодоанизол или с 4бромоанизол в присъствие на мед на прах и на калиев карбонат. Реакционната смес се нагрява до температура в граници от около 110 до около 170°С, за предпочитане около 150°С1за период от около 14 до 22 часа, за предпочитане в продължение на 18 часа при инертни за реакцията условия.
При реакция 2 от Получаване 1, R1 халогенидът, където R1 е (С-|-Сб)алкил се добавя към суспензия на магнезий в безводен апротен разтворител. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник до изразходване на магнезия и след това се охлажда до температура между -15°С до около 15°С, за предпочитане при около 0°С. След това се прибавя М-(4-метоксифенил)-2-пиролидоновото съединение с формула IV и реакционната смес се затопля до стайна температура при разбъркване за период от около 1.5 до
2.5 часа, за предпочитане около 2 часа. Подходящи за използване алкилхалогениди са бромметан, брометан или бромпропан. Предпочитаният безводен апротен разтворител е безводен етер.
Полученото желано междинно съединение се изолира и се превръща в съответния 1,2,5,6-тетрахидропиридин с формула V чрез диспергиране на утайката в смес от неполярен апротен разтворител и на база. Прибавя се етилоксалилхлорид и реакционната смес се загрява до кипене под обратен хладник за период от около 1.5 до 4.5 часа, за предпочитане около 3 часа. Предпочитаният неполярен апротен разтворител е бензен, а предпочитаната база е натриев хидроксид. Разтворителите се отстраняват и полученият остатък се обработва с разтвор на натриев алкоксид в етанол. След нагряване до кипене под обратен хладник в продъл- 14 жение на около 1 до 3 часа, за предпочитане на 1.5 часа, сместа се концентрира при понижено налягане и се подкислява до pH около 3 със солна киселина.
При реакция 3 на Получаване 1 съединението с формула V се превръща в съответния З-метокси-1,2,5,6-тетрахидропиридин с формула VI чрез нагряване до кипене под обратен хладник на реакционната смес, съдържаща съединение с формула V и 3-метил-
1-р-толилтриазин в апротен разтворител, за предпочитане 1,2дихлоретан за период от около 30 минути до около 2 часа, за предпочитане в продължение на 45 минути.
При реакция 1 на Получаване 2, 1,2,5,6-тетрахидропиридиновото съединение с формула VII, в която R11 е водород или метил се превръща в съответния 4,5,6,7-тетрахидро-7-оксо-1 Нпиразоло[3,4-с]пиридин с формула VIII при взаимодействие на съединение с формула VII с хидразин с формула R3HNNH2, в която R3 има значенията,посочени по-горе. Като изходни продукти могат да се използват и двете производни на съединението с формула VII както 3-хидрокси, така и 3-метокси производното при един от трите варианта на комбинации от реакционни условия.
При вариант едно на реакционни условия, 1,2,5,6-тетрахидропиридиновото съединение с формула VII се превръща в съответното съединение с формула VIII при взаимодействие с хидразин хидрохлорид и натриев алкоксид в безводен полярен протогенен разтворител. Предпочитан натриев алкоксид е натриев метоксид и предпочитан безводен протогенен разтворител е безводният етанол. Реакционната смес се нагрява до кипене под обратен хладник за период от 9 до около 15 часа, за предпочитане около 1 2 часа.
При втория вариант от реакционни условия 1 ,2,5,6-тетрахидропиридиновото съединение с формула VII се превръща в
- 15 съответното съединение с формула VIII при взаимодействие на съединение с формула VII с хидразин в безводен полярен протогенен разтворител, за предпочитане етанол. Реакционната смес се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на около 16 до 24 часа, за предпочитане около 20 часа.
При третия вариант от реакционни условия 1,2,5,6-тетрахидропиридиновото съединение с формула VII се превръща в съответното съединение с формула VIII при взаимодействие на съединение с формула VII с хидразин или хидразин хидрохлорид в полярен протогенен разтворител, за предпочитане метанол. Реакционната смес се нагрява до температури в граници от около 70 до 11 0°С, за предпочитане при 90°С1в слаб поток от азот до отстраняване на цялото количество от разтворителя. Неразтворената смес след това се нагрява при температура в граници от около 120 до 180°С, за предпочитане при около 150°С)в продължение на около 30 минути до около 90 минути, за предпочитане 60 минути.
При реакция 2 на Получаване 2 съединението с формула VIII се превръща в съответния 6-Н-4,5,6,7-тетрахидро-7-оксо-1 Нпиразоло[3,4-с]пиридин с формула IX при взаимодействие на разтвор на съединение с формула VIII в полярен апротен разтворител, за предпочитане ацетонитрил, с разтвор на цериев(1У)амониев нитрат във вода при температура между -15°С до около 15°С, за предпочитане при около 0°С за период от около 20 до 50 минути, за предпочитане около 35 минути. След приключване на реакцията сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти след това се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, последвано от натриев сулфит.
- 16 При реакция 1 на Получаване 3 съединението с формула XII, получено по метода^описан в патент на САЩ 3,423,414, се превръща в съответното съединение с формула VIII, където R1 е диметиламино, при взаимодействие на съединение с формула XII с натриев хидрид в полярен апротен разтворител като тетрахидрофуран при температури между 0гС до около 62°С, за предпочитане около 25°С в продължение на 1 час до около 6 часа, за предпочитане около 1 час. Тогава към реакционната смес се прибавя метилйодид в излишък при стайна температура и реакционната смес се оставя при разбъркване в продължение на 1 до 24 часа, за предпочитане около 2 часа.
При реакция 2 от Получаване 3 съединение с формула VIII се подлага на следващо взаимодействие по начина, описан по-горе при реакция 2 от Получаване 2, до получаване на съответния 6-Н4,5,6,7-тетрахидро-7-оксо-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин с формула IX, където R1 е диалкиламинов остатък.
При реакция 1 от получаване 4 съединението с формула XII се превръща в съответното съединение с формула XIII при взаимодействие на съединение с формула XII с бромотриметилсилан и натриев нитрит в апротен разтворител като тетрахлорметан при температури между 0 = С до около 25°С, за предпочитане около 25° С, в продължение на 6 часа до около 48 часа, за предпочитане около 24 часа.
При реакция 2 от Получаване 4 съединението с формула XIII се превръща в съответното съединение с формула VIII, където R1 е винил, при взаимодействие на съединение с формула XIII с винилтрибутилкалай в присъствие на каталитично количество от тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) в неполярен апротен разтворител като бензен, при температура между 80°С до около
X 17 120°С, за предпочитане около 100°С в продължение на 24 часа до около 72 часа, за предпочитане около 48 часа.
При реакция 3 от Получаване 3 съединението с формула VIII се подлага на следващо взаимодействие по начина, описан погоре при реакция 2 от Получаване 2, до получаване на съответния 6-Н-4,5,6,7-тетрахидро-7-оксо-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин с формула IX, където R1 е алкенил.
При реакция 1 от Схема 1 лактамът с формула IX се превръща в съответни-я тиолактам с формула X при взаимодействие на съединение с формула IX с фосфорен пентасулфид в полярен апротен разтворител като 1,4-диоксан или пиридин. Реакционната смес се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 12 до около 48 часа, за предпочитане около 18 часа.
При реакция 2 от Схема 1 тиолактамът с формула X се превръща в съответния трициклен 5,6-дихидро-9Н-пиразоло[3,4-с]1 ,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин с формула I при взаимодействие на съединение с формула X с безводен хидразин в присъствие на безводен апротен разтворител като пиридин, при инертни реакционни условия. Реакционната смес се нагрява до температура между 50°С до около 100сС, за предпочитане около 70°С, в продължение на 5 минути до около 30 минути, за предпочитане около 5 минути. Летливите вещества се отстраняват от реакционната смес при понижено налягане и се прибавя свеж безводен апротен разтворител, за предпочитане пиридин, след което се прибавя и съответен киселинен хлорид с формула R^COCI, където R2 има значенията, посочено по-горе. Получената реакционна смес се бърка в продължение на 1 до 4 часа, за предпочитане около 2 часа. Летливите вещества се отстраняват отново при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в апротен разтворител като диметилформамид и се нагрява до кипене под обратен
- 18 хладник в период от около един до 4 часа, за предпочитане в продължение на 2 часа.
При реакция 1 от Схема 2 тиолактамовото съединение с формула X се превръща в съответното метилтиопроизводно с формула XI при взаимодействие на смес от съединение с формула X и силикагел в апротен разтворител като напр. етер с разтвор на диазометан в етер. Реакционната температура обикновено е в граници между -5°С до около 1 0сС, за предпочитане около 0°С, а взаимодействието протича в продължение на около 30 минути до около 5 часа, за предпочитане около 1 час.
При реакция 2 от Схема 2 метилтиоловото съединение с формула XI се превръща в съответния трициклен 5,6-дихидро-9Нпиразоло[3,4-с]-1 ,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин с формула I при взаимодействие на съединението с формула XI с хидразид с формула R2CONHNH2, или съответно на негова хидрохлоридна сол в присъствие на апротен разтворител като пиридин, при инертни реакционни условия. Реакционната смес се нагрява до температура между 120°С до около 150°С, за предпочитане около 135°С, в продължение на 2 часа до около 6 часа, за предпочитане около 4 часа. Летливите вещества тогава се отстраняват от реакционната смес при понижено налягане и полученото масло се нагрява понататък до температури между 135°С до около 165°С, за предпочитане около 150°С в продължение на 2 часа до около 6 часа, за предпочитане около 4 часа.
При реакция 1 от Схема 3 съединението с формула XIV се превръща в съответното съединение с формула XV съгласно метода^описан в Canadian Journal of Chemistry, 33, 1 71 4 (1955).
При реакция 2 от Схема 3 съединението с формула XV се превръща в съответното съединение с формула XVI, където F02 е (С-|-Сладкия, при взаимодействие на съединение с формула XV с
- 19 алкиллитий в полярен апротен разтворител като етер при температури между -50°С до около -80°С, за предпочитане около -78°С за период от време от 15 минути до около 2 часа, за предпочитане около 30 минути.
При реакция 3 от Схема 3 съединението с формула XVI се превръща в съответния 5,6-дихидро-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин с формула I, където R1 е (С-рС^ацил, при взаимодействие на съединение с формула XVI с пиридинов хлорохромат в неполярен апротен разтворител като метиленхлорид при стайна температура за период от време от 6 часа до около 24 часа, за предпочитане около 12 часа.
Способността на съединенията съгласно изобретението или на техните фармацевтично приемливи соли да инхибират фосфодиестеразата от тип IV (PDE4) и съответно тяхната ефективност за лечение на възпалителни заболявания е показана чрез следващите опити ин витро.
БИОЛОГИЧНИ ОПИТИ
Човешка еозинофилна фосфодиестераза тип IV (PDE4)
Човешка периферна кръв се събира в етилендиаминтетраоцетна киселина, разрежда се в съотношение 1:2 с буфер, представляващ пиперазин-М,М'-бис-2-етансулфонова киселина (PIPES) и се разслоява през филтриращ разтвор. Получава се градиент чрез центрофугиране в продължение на 30 минути със скорост 2000 грт при температура 4°С. Получава се остатък след процедура на изолиране, която се провежда аналогично на метода, описан от Kita et al., J. Immunol., 1 52, 5457 (1 994) при температура 4°C. Слоят c неутрофили/еозинофили се отделя и червените кръвни клетки се лизират. Останалите клетки се промиват с PIPES (1 % FCS), инкубират се с анти-С016 микроперли (MACS) в продължение на 1 час и се пропускат през магнитни колони за
- 20 отстраняване на неутрофилите. Еозинофилите се събират в елуата и се анализират за жизненост чрез трипан блу и за чистота чрез диференциално бързо оцветяване. Чистотата на еозинофилите обичайно е по-висока от 99 % при използване на този метод.
Пречистените еозинофили се ресуспендират в 750 μΙ_ в фосфодиестеразен лизисен буфер (20 тМ триетиламин, 1 тМ етилендиаминтетраоцетна киселина, 100 цд/т! бацитрацин, 2 тМ бензамидин, 50 μΜ леупептин, 50 μΜ PMSF, 100 μρ/ml трипсинов инхибитор от соя) и бързо се замръзява в течен азот. Клетките се размразяват бавно и се обработват с ултразвук. Мембраните са разкъсани (разкъсването се потвърждава чрез оцветяване на фрагментите с трипан блу). Разрушените клетки се центрофугират със скорост 45 krpm в продължение на 30 минути при 4°С до изолиране на мембраните. Цитозолът се декантира, мембраните се ресуспендират до 200 pg/ml за използване като източник на фосфодиестераза при опитите за хидролиза, като се получават от 3000 до 5000 импулса.
Съединенията се разтварят в диметилсулфоксид при 10 2М, след това разтворът се разрежда 1:25 с вода до 4 х 10'4 М. Тази суспензия се разрежда серийно 1:10 в 4 % диметилсулфоксид до крайна концентрация на диметилсулфоксида при опита от 1 %.
Изследване за инхибиране на фосфодиестераза (PDE)
Към 12 х 75 mm стъклени епруветки се добавя:
μΙ PDE буфер (200 mM Tris/40 тМ MgCl2)? μΙ 4 пМ/ml сАМР изходен материал, μΙ от изследваното съединение^, μΙ източник на PDE (мембранен) .
Контрол на фона = мемрани, нагрявани при кипене 10 минути. Позитивен контрол = 25 μΙ ненагрявани мембрани Инкубиране 25 минути при 37°С на водна баня.
- 21 Реакцията се прекъсва чрез кипене на пробите в продължение на 5 минути. Пробите се прекарват през колони с афигел (обем на слоя 1 т1))Предварително еквилибрирани с 0.25 М оцетна киселина и след това с 0.1 тМ М-[2-хидроксиетил]пиперазин-М’-2етансулфонова киселина (HEPES/0.1 mM NaCI промиващ буфер (pH 8.5). сАМР се промива от колоните с HEPES/NaCI, 5’-АМР се елуира с 4 ml обеми с 0.25 М оцетна киселина. 1 ml от елуата се изброява в 3 ml сцинтилационна течност за 1 минута ([ЗН]), като се отчитат импулсите за минута (срт).
Превръщане на субстрата = (срт позитивен контрол х 4)/обща активност. Скоростта на превръщане трябва да бъде между 3 и 15 %, за да бъде валиден експеримента.
% на инхибиране = 1-(елуиран cpm-фонов срт/срт на контролата-фонов срт) х 100.
IC50 се определя чрез линейна регресия на инхибиционната крива от титрирането (линейни порции) и се изразява в μΜ.
Туморнекрозиращ фактор (TNF)
Способността на съединенията или на техните фармацевтично приемливи соли да инхибират поодукцията на туморнекрозиращ фактор последователно, която демонстрира тяхната ефективност за третиране на заболявания, свързани с продукция на туморнекрозиращ фактор^е показана чрез следния опит ин витро.
Периферна кръв (100 ml) от доброволци се събира в етилендиаминтетраоцетна киселина (ЕДТА). Мононуклеарни клетки се изолират по метода Ficoll/Hypaque и се промиват трикратно с разтвор на Hanks с непълен баланс на соли (HBSS). Клетките се ресуспендират до крайна концентрация от 1 х 1 0θ клетки на милилитър в предварително затоплен RPMI (съдържащ 5 % FCS, глутамин, pen/step и нистатин). Моноцитите се поставят върху плочи с 24 гнезда по 1 х 10θ клетки на 1.0 ml. Клетките се
- 22 инкубират при 37°С (5% въглероден диоксид) и се оставят да прилепнат към плочите в продължение на 2 часа, след което неприлепналите клетки се отстраняват чрез внимателно отмиване. Изпитваните съединения (10 μΙ) се прибавят тогава към клетките, всяко в 3-4 концентрации и се инкубират в продължение на 1 час. Към съответни гнезда се прибавя липополизахарид (LPS) (10 μΙ), Плочите се инкубират в продължение на една нощ (18 часа) при 37°
С. Накрая на инкубационния период се анализира TNF чрез тест ELISA тип сандвич (R&D Quantikine Kit). Прави се определяне на IC50 за всяко съединение на базата на линейния регресионен анализ.
Фармацевтично приемливи присъединителни соли на съединенията съгласно изобретението с киселини включват, но не се ограничават до тези, които се образуват с HCI, НВг, HNO3, H2SO4, Н3РО4, CH3SO3H, р-СНзСзЩБОзН, СН3СО2Н, глюконова киселина, винена киселина, малеинова киселина и янтарна киселина. Фармацевтично приемливите катионни соли на съединенията съгласно изобретението с формула I, където R5 е CO2R6 и R6 е водород^включват, но не се ограничават до натрий, калий, калций, магнезий, амоний, Ν,Ν'-дибензилетилендиамин, Nметилглюкамин (меглумин), етаноламин и диетаноламин.
За приложение при хората за лечение и профилактика на възпалителни заболявания дозажните форми от съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли (по-нататък наричани активни съединения съгласно изобретението) обичайно са в граници от около 0.1 до 400 mg дневна доза за средно тегло на пациента (70 kg). Така за обичайния възрастен пациент индивидуалните таблети или капсули съдържат от 0.1 до 50 mg от активното съединение в подходящ фармацевтично приемлив разтворител или носител. Формите за интравенозно приложение
- 23 обикновено съдържат доза в граници от 0.1 до 40 mg за еднократно приложение според изискванията. За интраназално приложение или за инхалации дозите се приготвят обикновено като разтвор, съдържащ 0.1 до 1 % (тегл./обем) от активното вещество. В практиката лекуващият лекар определя конкретната доза по един подходящ начин спрямо индивидуалния пациент, която варира в зависимост от възрастта, теглото и реакцията на конкретния пациент. Посочените по-горе дози са типични примери за обичайния случай, но съединенията могат, разбира се?да се прилагат в повисоки или по-ниски дози и всичките тези граници влизат в обхвата на настоящото изобретение.
За приложение при хора за инхибиране на туморнекротизиращия фактор може да се използва разнообразие от обичайните начини като орално, парентерално или локално приложение. Обичайно активното вещество се прилага орално или парентерално в дневни дози от около 0.1 до 25 mg/kg телесно тегло на пациента, който ще бъде третиран, за предпочитане от 0.3 до 5 mg/kg. Съединението с формула I може да се приложи локално във вид на мехлем или крем с концентрация на активното вещество от 0.5 до около 1 %, обичайно при приложение от два или три пъти на ден. Обаче може да се наложат някои промени в дозите в зависимост от състоянието на пациента, който се третира. Лекуващият лекар във всеки един от случаите определя подходящата доза в зависимост от индивидуалния субект.
За приложение при хора активните съединения съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно, но обикновено те се прилагат в смес с подходящи разредители или носители, избрани в зависимост от предвиждания начин на приложение и обичайната фармацевтична практика. Така напр. те могат да се приложат орално, под формата на таблети, съдържащи такива
- 24 пълнители като нишесте или лактоза, или като капсули или перли, самостоятелно или в смес с добавки, или под формата на еликсири или суспензии, съдържащи ароматизиращи или оцветяващи средства. Те могат да се инжектират парентерално, напр. интравенозно, интрамускулно или субкутанно. Най-подходяща форма за парентерално приложение на активните вещества е във вид на стерилни водни разтвори, които могат да съдържат и други вещества, напр. достатъчно количество соли или глюкоза, така че разтворът д-а бъде изотоничен.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение се илюстрира от следващите примери, но не се ограничава до детайлите, описани в тях. Изходните продукти, които се използват в Получаване 1 до 4 се получават по методите, описани в РСТ публикация WO 95/01 980.
Получаване 1
1-Циклопентил-4,5-дихидро-3-етил-7-метилтио-1Нпиразоло[3.4-с]пиридин
Смес от 1-циклопентил-3-етил-7-тио-4,5,6,7-тетрахидро-1 Нпиразоло[3,4-с]пиридин (0.322 д), неутрален силикагел (10 д) и етер (100 ml) в 500 mi ерленмайерова колба се охлажда при разбъркване с магнитна бъркалка до 0°С. Към тази смес бавно се прибавя разтвор на диазометан в етер в излишък. Настъпва процес на отделяне на газ и след един час реакцията се прекъсва с оцетна киселина (1 капка), филтрира се и се концентрира при понижено налягане до получаване на жълто масло. Маслото се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел при използване като елуент на смес от етилацетат/хексан в съотношение 1:4, до получаване на 0.232 g от жълто масло. Елементен анализ: Изчислено за C-14H21N3S: С, 63.85; Н, 8.04; N, 15.94.
Намерено: С, 64.01; Н, 8.37; N, 15.71.
- 25 Получаване 2
1-Циклопентил-3-етил-7-тио-4,5,6,7-тетрахидро-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин
Разтвор на 1 -циклопентил-3-етил-7-охо-4,5,6,7-тетрахидро-1 Нпиразоло[3,4-с]пиридин (10.0 д) в безводен 1,4-диоксан се обработва с фосфорен пентасулфид (3.9 д). След разбъркване при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Полученото жълто масло се разтваря в метиленхлорид и се промива с вода и с концентриран воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Оранжевият остатък се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел, като се използва градиентно изменяща се смес от хексан в метиленхлорид като елуент, до получаване на 9.3 g жълто твърдо вещество. Т.т. 1 52-153°С. Елементен анализ: Изчислено за C13H19N3S: С, 62.63; Н, 7.68; N, 16.86. Намерено: С, 62.14; Н, 7.51; N, 16.35.
Получаване 3
1-Циклопентил-3-етил-6-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,5,6,7тетрахидро-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин
Смес от 3-метокси-1-(3-метоксифенил)-2-оксо-4-пропионил1 ,2,5,6-тетрахидропиридин (0.49 д, 1.7 mmol), циклопентилхидразин хидрохлорид (0.40 д) и натриев метоксид (46 mg, 0.85 mmol) в безводен етанол се нагрява до кипене под обратен хладник при разбъркване. Нагряването продължава 16 часа, след което реакционната смес се концентрира при понижено налягане и се хроматографира през колона със силикагел, като се използва смес 1:4 от етилацетат/хексан като елуент. Получава се бяло твърдо вещество. След прекристализация из етер се получават бели
- 26 игловидни кристали. Т.т. 64-65°С. Резултати от изследване на масспектъра (MS) m/z [М + ] 340.2025; HRMS [М+] 340.2046.
Получаване 4
-Цикл one нтил-З-етил-7-о ксо-4,5,6,7-тетрахидро-1 Нпиразоло[3,4-с]пиридин.
Разтвор на 1 -циклопентил-3-етил-6-(4-метоксифенил)-7-оксо4,5,6,7-тетрахидро-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (2.58 д, 7.60 mmol) в ацетонитрил (90 ml) при температура 0°С и при разбъркване се обработва с разтвор на цериев амониев нитрат (12.5 д, 22.8 mmol) във вода (110 ml). След разбъркване в продължение на 35 минути сместа се разрежда с вода (550 ml) и се екстрахира с етилацетат (100 ml х 4). Обединените органични екстракти се промиват с 50 % наситен натриев бикарбонат (250 ml) и след това с 10 % натриев сулфит, докато водните промивни води станат бледожълти. Тогава органичният слой се промива по-нанатък с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се обработва с активиран дървен въглен за обезцветяване. След бъркане в продължение на 30 минути сместа се суши над натриев сулфат, филтрира се през целит и се концентрира при понижено налягане. Полученият кафяв остатък се прекристализира из етер до получаване на 0.814 g червеникавокафяво твърдо вещество.
Т.т. 1 43-1 45°С. Резултати от изследване на мас-спектъра: MS (M/Z) 234. Резултати от изследване на ядреномагнитния резонанс: 1Н NMR (250 MHz, CDCI3)§ 1.21 (t,J = 7.6 Hz, ЗН), 1.62-2.13 (m, 8H),
2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 2.7 и 6.8 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.61 (пентет, J = 7.7 Hz, 1H).
Пример 1 9-Циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(3-пиридил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1 ,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин
-Циклопентил-4,5-дихидро-3-етил-7-метилтио-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин (0.036 д, 0.14 mmol) и хидразид на никотиновата киселина (0.021 д, 0.15 mmol) се разтварят в безводен пиридин (5 ml) в изсушена чрез загряване с пламък колба. Прибавя се сушен в пещ хладник, който е изолиран със запушалка и има извод към барботьор. Дълга корозионно устойчива стоманена тръбичка пронизва запушалката и хладникът е центриран в магнитно разбърквания разтвор. През дългата тръбичка се пропуска да барботира азот. Колбата се загрява до 135°С в продължение на 4 часа. След това пиридинът се отстранява чрез продухване с азот. Полученото масло се нагрява при 150°С в продължение на 4 часа. Колбата се охлажда до стайна температура и съдържа 0.045 g от суровия продукт, посочен в заглавието във вид на бяло твърдо вещество. Този суров продукт не съдържа никакви онечиствания, измерими чрез тънкослойна хроматография. Продуктът може да се пречисти или чрез колонна хроматография със силикагел, при използване на градиентно изменяща се смес от етилацетат/хексан като елуент, или чрез прекристализация из смес от етилацетат в хексан.Т.т. 1 40-1 45°С. Резултати от изследване на ядреномагнитния резонанс: 1Н NMR (300 MHz. СОС!з)6 1.24 (t,J = 7.6 Hz, ЗН),1.72 (m, 2Н), 1.94 (m, 2Н), 2.16 (m, 4Н), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H),
2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.60 (квинтет, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.9 и 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 1.4 и 4.9 Hz, 1H), 8.9 (d, J = 1 .7 Hz, 1H); Елементен анализ: Изчислено за С-|дН22^б: С, 68.23: Н, 6.63; N, 25.13. Намерено: С, 67.39; Н, 6.87; N, 24.00.
Примери 2 до 18
При взаимодействие на съответен хидразид с 1-циклопентил-
4,5-дихидро-3-етил-7-метилтио-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин по аналогичен на описания в Пример 1 начин се получават следните съединения с формула I, в която R1 е етил и R3 е циклопентил.
| 1 ·ϊ ! CO ,___. 2 ’Ζ. Φ Φ ‘1 X | Η] 334.2032 ’ | , 19.56 | , .18.13 | b ID co | , 19.49 | , 18.82 | , 19.47 | || 88 ZJ. ‘ | H] 338.2093 | H] 347.2109 || | H] 350.1981 | H] 364.2137 || | 3 6 CM | LO m | St CD | H] 408.2399 | H] 335.1984 |
| θ' | + | co | o | b | co | CM | CD | co | + | + | + | + | co' | CO | CO | + | + |
| s <£ ω Ζ> | ’X | CO | CO | co | co | CD | CD | Σ | co | :> | :> | ||||||
| ·—1 | b* | CD | A | CD | CD | ID | cd’ | N | •Ц | ||||||||
| ω | CD CM | CM st | cm' CD | o st | co | CD CO | St ID | co | ω S | ω | ω | co CD | £ | E, | ω | ω | |
| 0C | (X | b | CD | St | 5~· | CO | CD | CO | cc | cc | ос | cc | 00 | ω | CD | (Г | QC |
| _Τ . | τ | co | CO | co | b | CD | CD | Ю | X | X | X | X | CD | 2Σ | X | X | |
| co | |||||||||||||||||
| X ° | |||||||||||||||||
| =: s | |||||||||||||||||
| σ5 ΪΖ co | |||||||||||||||||
| X | |||||||||||||||||
| CD | |||||||||||||||||
| • Ζ | |||||||||||||||||
| 2 ϊ£ Φ | b | b | co | b | st | co | |||||||||||
| X | CM | co | CM | co | . V- | CM | o | o | co | o | ,— | b | 1— | o | st | ||
| φ ΐ£ * 4 | .203 | CM | CD V“ | CD | ό CM | CD | , 20. | co | .209 | .211 | .198 | .213 | o CM | o MCM | .198. | ||
| st | ΙΌ | co | cd' | co | co' | co | CM | CO | b | co | St | CD | co | ID | |||
| co | LO | CD | ID | CM | CD | CD | b | co | St | ΙΌ | CD | CD | o | CO | |||
| co | co | CD | CD | A | CD | CD | ID | co | co | CO | CO | CD | St | co | |||
| 02) | ''* | r—1 | Г-— 1 | f 1 | r — | Γ. , | |||||||||||
| X | ID | cd' | ID | cd | CD | st | CM | X | X | X | X | CO | X | X | |||
| X- | + | 00 | CO | ID | ID | CO | b | 00 | + | + | + | + | co | + | + | ||
| X | 99 | 69 | 64 | 72 | 69 | 89 | 58 | 68. | A | ||||||||
| ί_ | CM | co | ID | ID | ID | b | St | st | co | b | ΙΌ | b | ID | co | o | CM | CD |
| φ | St | st | St | St | ’St | St | CD | st | St | St | St | St | M- | ID | ID | co | |
| 1— | CO | co | co | 353 | b | co | CD | b | b | b | CD | co | CD | st | CO | b- | st |
| CO | CM | CD | M- | CD | St | CO | co | xt- | St | CD | St | co | CD | o | CO | ||
| CZ | co | co | CO | co | co | co | co | co | co | co | CO | co | co | co | st | co | |
| ο | |||||||||||||||||
| 2 | |||||||||||||||||
| ω | b | CM | ID | CM | b | co | 00 | CD | b | co | CD | CD | ID | o o | |||
| ο | 1 | Cp ιό | ό | st | 1 o Q | CM | CD | ID | CD | 1 o | b | 1 CO | r= | t o | CM | ||
| co | co | ID | co | O | St | st | CM | ID | o | 00 | |||||||
| 1— | D) | t— | 'Г“ | CM | CO | 4— | CM | ν~· | CD | ||||||||
| I- | c; | c; | |||||||||||||||
| s | |||||||||||||||||
| CM | I Φ | c; | |||||||||||||||
| r | ен | c: | c; | -Θc; | c; | X X | X co | ||||||||||
| c; | c; | s | o | X | S | S | CO | ΠΊ | |||||||||
| <Ν CC | S I Φ | И Л | ени | I Ф -e- | ГИЛ T | GJ | X Φ -Θ- | мет | X Ф -θ- | I Φ Ю | \O X o | ||||||
| Ό- | I | Ф | s | CO 1 | X | X | id | ||||||||||
| CT | X | CD | c- | 5 | Q | o | c; | o | o | ||||||||
| s | Q | cq | e· | <J | X | X | X | s | X | H | X | ||||||
| T | id | x | c; | X | o | st | o | o | o | ci | o | Φ | Ct | ||||
| ra | o | X | s | o | CL | I | Φ | Cl | Cl | s | CL | 2 | X | ||||
| c; | CL | H | <D | f— | I- | ct | o | s | cf | o | ct | CL | ct | X | CL | ||
| x | >л | Φ | X | Ф | Ф | s | CL | o, | S | CL | X | S | X | ct | X | ||
| X | -θ- | H 1 | 2 | 5 | X | O | co | I | X | C[ | X | c | X | I | |||
| Φ | t | CM | ) | 1 | Φ | 1 | X | i | 1 | st | J | ||||||
| -Θ- | CM | co | co | CM | St | X | Ю | \O | co | X | CM | CM | ϋ | CO | St | ||
| 2 | CO | CM | |||||||||||||||
| S Ο- | CM | co | st | CD | co | b | co | CD | o | £ | CM | co | st | CD | co | b | CD |
| C |
ΙΌ
ΙΌ
Ο CM
- 30 Пример 19
9-Циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(тиен-2-ил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин
- Циклоп ентил -З-етил -7-тио -4,5,6,7-тетрахидро-1 Нпиразоло[3,4-с]пиридин (0.35 д, 1.4 mmol) се разтваря в 4 ml безводен пиридин в изсушена чрез загряване с пламък колба в атмосфера на азот. Колбата се нагрява до 70°С и се прибавя 1.5 ml безводен хидразин. Цветът на жълтия разтвор се променя до розово и разтворът се бърка в продължение на 5 минути. Пиридинът и излишъкът от хидразин се отделят при понижено налягане до получаване на розово твърдо вещество, което се оцветява постепенно до светлозелено?когато се държи под вакуум (приблизително 0.1 mm) в продължение на 30 минути. След това към колбата се прибавя безводен пиридин (4 тЦ^последвано от 2тиофенкарбонил хлорид (0.69 д, 4.7 mmol) и сместа се бърка 2 часа. Пиридинът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в диметилформамид (4 ml) и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа. След това сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат. Водният слой се алкализира до рН.12 с 1N натриев хидроксид и се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с 1N натриев хидроксид, с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. Полученото масло се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, като се използва градиентна смес от етилацетат и хексан като елуент. Получава се 304 g от съединението, посочено в заглавието,във вид на бяло твърдо вещество. Т.т. 125-126°С. Резултати от изследване на ядреномагнитния резонанс: 1Н NMR (300 MHz, CDCI3)6 1.25 (t,J = 7.5 Hz,
- 31 ЗН), 1.60-1.74 (m, 2Н), 1.9-2.0 (m, 2Н), 2.11-2.21 (m, 4Н), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.60 (квинтет, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.9 и 5.1 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H). Елементен анализ: Изчислено за CigH2iN5S: С, 63.68; Η, 6.24; Ν, 20.63. Намерено: С, 63.66; Η, 6.19; Ν, 21.00.
Примери 20 до 30
При взаимодействие на съответен киселинен хлорид с хидразин и 1-циклопентил-3-етил-7-тио-4,5,6,7-тетрахидро-1 Нпиразоло[3,4-с]пиридин по аналогичен на описания в Пример 19 начин се получават следните съединения с формула I, в която Rl е етил и R3 е циклопентил.
| CO ?==^j S 2 CO ® x Φ I •έ ъ Φ c£ Φ *X‘ <£ s c; O s <£ | [M + H] 300.2188 ' | 7.85, 25.44 | 6.42,.18.83 || | 6.37, 19.03 || | [M+H] 326.2345 || | /z) 300 II | [M+H] 354.2658 || | 5.94, 23.05 || | 5.00, 14.89 || | 5.53, 16.74 || | 8.88, 22.51 |
| ω | co S | co’ in | CM | cd CM | CD | E, | ω 2 | ‘06 | S | CO | ‘09 |
| χ: X . | CL X | 66. | 65. | 65. | CC X | co z> | cc X | CD | ID | CD | 00 CD |
| s| | |||||||||||
| «5 | |||||||||||
| X s G Z | |||||||||||
| ? S5 | |||||||||||
| Φ | •r— | tn | Tt | CD | in | tn | |||||
| T | 00 | 00 | o | o | in | 00 | N | CM | co | ||
| φ | co | tri | CD | CD | co | ID CD | CM | ID | N | CM | |
| CM | C\l | Ύ— | CM | CM | CM | *“ | CM | ||||
| * 4 | 6 | o | co | co | CD | 't | co’ | co’ | co | ||
| o co | 7.8 | 6.0 | 6.0 | | 32 | in co | N in | co | in in | 8.6: | ||
| co | X | cd | cd | cd | X | X | co | cd’ | co | b-’ | |
| IE | + | σ: | CM | CM | + | + | CO | CM | co | CD | |
| CL | co | 10 | ID | T— | CM | CM | CO | ||||
| I | <D | (D | CD | CD | ID | CD | CD | ||||
| ex | |||||||||||
| l_ Φ | 37 | CD 00 | CD 00 | 48 | .44 | 87 | 34 | 44 | 45 | ||
| H | CD | T- | N | N | in | CD | 353 | 00 | CD | co | |
| CD | N | CD | CD | CM | CD | CD | ID | o | |||
| o | CM | CM | CO | CO | co | CM | CO | Tf | co | ||
| ZE | |||||||||||
| o | CM | tn | CO | CO < | N | Ю 1 | in 1 | ||||
| CD 1 | t | 1 CM | >1 | >4 | tn | ||||||
| in | M- | ||||||||||
| 00 | N- | co | o | o | o | CD | in | ||||
| H | co | ▼“ | V“ | T- | T— | T— | |||||
| H | |||||||||||
| ex | c; | ||||||||||
| s | s | ||||||||||
| 1 | X | ||||||||||
| Т“ | tx | Ф | |||||||||
| 1 o | s 1 | -Θ- | |||||||||
| LL | co | ex | |||||||||
| c; | ex | tx s | Φ X | 1 d | ex | X Н“ | |||||
| S | H | o | s | s | Ф | ||||||
| CN cc | ex s | Ф Ό- | фен | пен | c; s c | ex | Q. S C | I Ф -&· | 2 Ω. O | тил | |
| c | o | o | o | CJ | =f | o | o | >< | >, | ||
| Ci | c | Q_ | Cl | «X | Q. | ex | Cl | ci | ex | ||
| n-npi | мети | 2-хлс | O c; X i CO | ЦИК | ИЗОГ | -мети | 2-хло | O >s CM | Θ· S Cl h— | трет. | |
| T- | CM | ||||||||||
| 2 | |||||||||||
| s | o | 1— | CM | co | in | CD | N | co | CD | o | |
| Q. | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | co |
| C |
tn ο
- 33 Пример 31
5,6-Дихидро-7-етил-9-(4-флуорфенил)-3-(1-метилциклохекс-1ил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1 ,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин
З-Етил-1 - (4-флуорфенил)-7-тио-4,5,6,7-тетрахидро-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (0.092 д) се разтваря в безводен пиридин (5 ml) и разтворът се загрява до 70°С. Прибавя се безводен хидразин (2 ml) и полученият жълт разтвор бавно се променя в бежов. След 5 минути летливите материали се отстраняват при понижено налягане до получаване на жълто твърдо вещество. След това се прибавя безводен пиридин (5 ml), последвано от 1метилциклохексан карбонилхлорид (0.2 д). Разбърква се в продължение на 2 часа при стайна температура, пиридинът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в диметилформамид (5 ml). След разбъркване при кипене под обратен хладник в продължение на 12 часа разтворът се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, след което се сушат над натриев сулфат. Разтворът се концентрира при понижено налягане до получаване на светла-жафяво масло. Маслото се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел при използване на смес 1:2 от етилацетат и хексан като елуент. Получава се 0.09 g светложълто твърдо вещество. Точка на топене 60-61°С; MS (m/z) 380.
Claims (8)
1, Съединение с формула
R9 (I) и негови фармацевтично приемливи соли; където
R1 е водород, (С-|-Се)-алкил, (С-|-Сз)-алкокси, (С2-С4)алкенил, фенил, диметиламино, (Сз-Сз)-циклоалкил, (Сз-Cg)циклоалкил(Cj-Сз)-алкил, или (С-|-Сз)-ацил, като алкиловата, фенилната или алкенилна група могат да бъдат заместени с до две хидрокси, (С-|-Сз)-алкил или трифлуорметилни групи или с до три халогенни атома;
R2 или R3 означават поотделно и независимо един от друг водород, (С·]-С-| 4)-алкил, (C-j-С7)-алкокси(С-|-Су)-алкил, (С2-С14)алкенил, (Сз-СуЦциклоалкил, (Сз-С7)-циклоалкил(С-|-Сз)-алкил, наситени или ненаситени (С4-С7)хетероциклени(СН2)п групи, където η означава числото 0, 1 или 2, съдържащи като хетероатом една или две групи, представляващи кислород, сяра, сулфонил, азот и NR4, където R4 е водород или (С-]-С4)алкил; или група с формула в която а е число от 1 до 5; b и с са числа 0 или 1; R5 е водород, хидрокси, (С-|-С5)-алкил, (С2-С5)-алкенил; (С1-С5)алкокси, (Сз-Сз)-циклоалкокси, халоген, трифлуорметил, CC^R3, CONR6R7, NR6R7, NO2 или SC^NR^R7, където R8 и R7 означават поотделно и независимо един от друг водород или (С-|-С^-алкил, където Z е кислород, сяра, SO2, CO или NR8, където R8 е водород или (С-ι-Сцфалкил; и Y е (С-|-Cs)-anкилен или (Сз-С^-алкенил, в даден случай заместени с до две (Сι-С/)-алкил или (С3-С7)циклоалкилови групи, където всяка една от групите алкилова, алкенилна, циклоалкилова, алкоксиалкилова или хетероциклена могат да бъдат заместени с две до четиринадесет, за предпочитане с една до пет от групите (С-|-Сзфалкил, трифлуорметил или халоген; и
R9 или R1° означават поотделно и независимо един от друг водород, (С-|-Се)-алкил, (С-|-С$)-ал кокс и, (Cg-C-| о)-арил или (CgС-] о)-арилокси група.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което
R1 е метил, етил или изопропил.
3. Съединение съгласно претенция 1, в което
R3 θ (СГС6) -алкил, (C2-Cg)-anкенил, (Сз-С7)-циклоалкил, (Сз-С7)-циклоалкил(С-|-С2)-алкил, или фенил, в даден случай заместен с 1 или 2 групи, избрани от водород, хидрокси, (С1-С5)алкил, (С2-С5)-алкенил, (С-|-С5)-алкокси, халоген, трифлуорметил, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 или SO2NR8R7, където R8 и R7 означават поотделно и независимо един от друг водород или (С-|С4)-ал кил.
4. Съединение, съгласно претенция 1, в което е избрано от група, състояща се от следните съединения:
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-фенил-9Н-пиразоло[3,4-с]-
1.2.4- триазоло[4,3-а] пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(4-пиридил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(3-тиенил)-9Нпир аз оло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин;
3,9-дициклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Н-пиразоло[3,4-с]-
1.2.4- три аз оло[4,3-а] пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(1-метилциклохекс-1-ил)9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-три аз оло[4,3-а] пиридин;
3-(трет.бутил)-9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-три азоло[4,3-а] пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(тиен-2-ил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-три аз оло[4,3-а] пиридин;
3-(2-хлорофенил)-9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-9Нпир аз оло[3,4-с]-1,2,4-три аз оло[4,3-а] пиридин;
9-циклопентил-5,6-дихидро-7-етил-3-(2-йодофенил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин; и
5,6-дихидро-7-етил-9-(4-флуорофенил)-3-(1-метилциклохекс-1ил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-три аз оло [4,3-а] пиридин.
5. Метод за инхибиране на фосфодиестераза (PDE) тип IV и на продукцията на туморнекротизиращ фактор (TNF), характеризиращ се с това, че върху пациента се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
6. Метод за лечение на възпалителни заболявания при бозайници, характеризиращ се с това, че върху бозайника се прилага противовъзпалително количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
7. Метод за лечение или предотвратяване на заболявания, избрани от групата на астма, артрит, бронхит, хронични обструктивни състояния на диха_елните пътища, псориазис, алергични ринити, дерматити или други възпалителни заболявания, както и на СПИН, септичен шок и други заболявания като кахексия, свързани с продукцията на туморнекротизиращ фактор, характеризиращ се с това, че върху пациента се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
8. Фармацевтичен състав за: а) лечение на астма, артрит, бронхит, хронични обструктивни състояния на дихателните пътища, псориазис, алергични ринити, дерматити или други възпалителни заболявания, свързани с фосфодиестеразатип IV, както и СПИН, сепсис, септичен шок и други заболявания като кахексия, свързани с продукцията на туморнекротизиращ фактор или в) инхибиране на фосфодиестераза (PDE) тип IV и на продукцията на туморнекротизиращ фактор, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002223624A CA2223624C (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines |
| PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES |
| HU9601541A HUP9601541A3 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100640A BG100640A (bg) | 1997-03-31 |
| BG62568B1 true BG62568B1 (bg) | 2000-02-29 |
Family
ID=89994031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100640A BG62568B1 (bg) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Трициклени5,6-дихидро-9н-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридини |
Country Status (43)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| EP1380585B1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolopyridinone as intermediate |
| US6326495B2 (en) * | 1999-04-30 | 2001-12-04 | Pfizer Inc. | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein |
| EP2193808A1 (en) | 1999-08-21 | 2010-06-09 | Nycomed GmbH | Synergistic combination |
| WO2001068600A2 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Inflazyme Pharmaceuticals Limited | Benzylated pde4 inhibitors |
| EP1397135B1 (en) * | 2001-05-25 | 2006-12-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways |
| US20040147544A1 (en) * | 2001-05-25 | 2004-07-29 | Michael Yeadon | Pde4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| GB0122031D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Pfizer Ltd | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| GB0129395D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| US20050107420A1 (en) * | 2002-05-23 | 2005-05-19 | Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| WO2006075748A1 (ja) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性結膜疾患治療剤 |
| CA2626612A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| CN102764440A (zh) | 2006-07-05 | 2012-11-07 | 奈科明有限责任公司 | 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合 |
| CA2739148A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (pi3-kinases) inhibitor |
| ES2527363T3 (es) | 2009-12-04 | 2015-01-22 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de triciclopirazol |
| WO2013084182A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697532A (en) * | 1970-08-12 | 1972-10-10 | Squibb & Sons Inc | 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones |
| NZ266525A (en) * | 1993-07-06 | 1997-10-24 | Pfizer | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives and medicaments |
| CA2143143A1 (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 SK SK718-96A patent/SK282167B6/sk unknown
- 1995-06-06 ES ES95918707T patent/ES2172583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DK DK95918707T patent/DK0837860T3/da active
- 1995-06-06 EP EP95918707A patent/EP0837860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 JP JP08511176A patent/JP3107827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000429 patent/WO1996039408A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 MX MX9709897A patent/MX9709897A/es unknown
- 1995-06-06 PT PT95918707T patent/PT837860E/pt unknown
- 1995-06-06 CA CA002223624A patent/CA2223624C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DE DE69525978T patent/DE69525978T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/973,590 patent/US6004974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 AT AT95918707T patent/ATE214700T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-02 TW TW085105271A patent/TW460469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 AP APAP/P/1996/000806A patent/AP609A/en active
- 1996-05-20 AR ARP960102626A patent/AR002745A1/es unknown
- 1996-05-27 PL PL96314459A patent/PL184195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11848596A patent/IL118485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IS IS4350A patent/IS1913B/is unknown
- 1996-06-04 LV LVP-96-174A patent/LV11620B/en unknown
- 1996-06-04 BR BR9602627A patent/BR9602627A/pt active Search and Examination
- 1996-06-04 SA SA96170065A patent/SA96170065B1/ar unknown
- 1996-06-05 SG SG1996009983A patent/SG54341A1/en unknown
- 1996-06-05 HU HU9601541A patent/HUP9601541A3/hu unknown
- 1996-06-05 DZ DZ960088A patent/DZ2044A1/fr active
- 1996-06-05 RU RU96111027/04A patent/RU2161158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 TN TNTNSN96083A patent/TNSN96083A1/fr unknown
- 1996-06-05 AU AU54773/96A patent/AU694871B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 NZ NZ286734A patent/NZ286734A/en unknown
- 1996-06-05 YU YU34696A patent/YU49346B/sh unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19961626A patent/CZ287251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 BG BG100640A patent/BG62568B1/bg unknown
- 1996-06-05 KR KR1019960020169A patent/KR100191972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 MY MYPI96002201A patent/MY116527A/en unknown
- 1996-06-05 NO NO962320A patent/NO306256B1/no unknown
- 1996-06-05 MA MA24263A patent/MA23893A1/fr unknown
- 1996-06-06 CN CN96107630A patent/CN1061044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 CO CO96029521A patent/CO4700460A1/es unknown
- 1996-06-06 TR TR96/00482A patent/TR199600482A1/xx unknown
- 1996-06-06 SI SI9600186A patent/SI9600186A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 OA OA60834A patent/OA10458A/en unknown
- 1996-06-06 RO RO96-01157A patent/RO115881B1/ro unknown
- 1996-06-06 HR HR960268A patent/HRP960268B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974434A patent/FI114097B/fi active
-
1998
- 1998-10-24 KR KR1019980044720A patent/KR100225719B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1765829B1 (en) | Tricyclic compounds and their use as mglur1 antagonists | |
| BG62568B1 (bg) | Трициклени5,6-дихидро-9н-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридини | |
| EP0738270B1 (en) | Dihydro pyrazolopyrroles | |
| CA2166721C (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines | |
| EP1966220B1 (en) | Mglur1 anatgonists as therapeutic agents | |
| BG66151B1 (bg) | Диазабициклени средства, активни по отношение на централната нервна система | |
| PT95919B (pt) | Processo para a prearacao de 5,11-dihidro-6h-dipirido{3,2-b:2',3'-e}{1,4}diazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US6303613B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| CA2619362A1 (en) | Fused tricyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents | |
| US6100246A (en) | Spiro-piperidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| AP932A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines. | |
| EA038451B1 (ru) | 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновых кислот и их применение | |
| NZ620037B2 (en) | Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors | |
| NZ620037A (en) | Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors | |
| UA45961C2 (uk) | ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ |