RU2161158C2 - Трициклические 5,6-дигидро-9h-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридины, способ ингибирования фосфодиэстеразы типа iу и способ ингибирования продуцирования фактора опухолеспецифического некроза - Google Patents
Трициклические 5,6-дигидро-9h-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридины, способ ингибирования фосфодиэстеразы типа iу и способ ингибирования продуцирования фактора опухолеспецифического некроза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2161158C2 RU2161158C2 RU96111027/04A RU96111027A RU2161158C2 RU 2161158 C2 RU2161158 C2 RU 2161158C2 RU 96111027/04 A RU96111027/04 A RU 96111027/04A RU 96111027 A RU96111027 A RU 96111027A RU 2161158 C2 RU2161158 C2 RU 2161158C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- pyrazolo
- dihydro
- triazolo
- Prior art date
Links
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 title claims abstract description 22
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 title claims abstract description 19
- BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 Chemical class C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 Chemical compound CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N chembl218641 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CN=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N chembl218653 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N chembl374995 Chemical compound C1CN2C(C3CCCC3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZASAGHDYYLZTKC-UHFFFAOYSA-N chembl386902 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C3(C)CCCCC3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZASAGHDYYLZTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N chembl439000 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 12-cyclopentyl-10-ethyl-5-(2-iodophenyl)-3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,10-tetraene Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)I)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical class C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDJCCRRYIMWLSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)CCC1 IDJCCRRYIMWLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 VLJHFRUUVXVJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1CN=C(SC)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-5,6-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(methyldiazenyl)aniline Chemical compound CN=NNC1=CC=C(C)C=C1 DNGJVDGPCGXBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTLOJOPJXUQOP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical class COC1=CCCNC1 ZJTLOJOPJXUQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)-4-propanoyl-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound C1CC(C(=O)CC)=C(OC)C(=O)N1C1=CC=CC(OC)=C1 IBGCVRBLTWWXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N cerium(4+);tetranitrate Chemical compound [Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N chembl218053 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)OC)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 RCTFEKPBUAMARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNVUSQFRKXKQI-UHFFFAOYSA-N chembl218221 Chemical compound C1CN2C(CCC)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 VFNVUSQFRKXKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGGFYABBZGGFN-UHFFFAOYSA-N chembl218696 Chemical compound C1CN2C(C=3OC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 KTGGFYABBZGGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N chembl219223 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPHDQBTRZYUAV-UHFFFAOYSA-N chembl387479 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3N=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 IWPHDQBTRZYUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYLAYNHYQLQFKX-UHFFFAOYSA-N chembl425987 Chemical compound C1CN2C(CC=3C=CC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 SYLAYNHYQLQFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1CCCC1 GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описываются новые трициклические 5,6-дигидро-9Н-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло [4,3-a] пиридины общей формулы или их фармацевтически приемлемые соли, где R1 обозначает (C1-C6) алкил; R2 обозначает (C1-C14) алкил, (C3-C7) циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную (C4-C7) гетероциклическую (CH2)n группу, где n равно 0 или 1, которая содержит в качестве гетероатома атом кислорода, серы или азота или группу NR4, где R4 является водородом или (C1-C4) алкилом, или группу формулы II, где а является целым числом 1 или 2; b и с равны 0 или 1; R3 обозначает (C1-C6) алкил, (C3-C7) циклоалкил или фенил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, (C1-C5) алкил, (C1-C5) алкокси, галоген и трифторметил; R5 обозначает водород, гидрокси, (C1-C5) алкил, (C1-C5) алкокси, трифторметил или галоген; Z обозначает кислород; Y обозначает (C1-C5) алкилен; R9 и R10 обозначают водород, причем каждая из алкильной, циклоалкильной или гетероциклической группы может иметь 1-2 заместителя, выбранные из группы, включающей (C1-C2) алкил, трифторметил или галоген. Соединения формулы I и его фармацевтически приемлемые соли являются полезными для ингибирования фосфодиэстеразы (PDE) типа IV и фактора опухолеспецифического некроза (TNF) и позволяет эффективно лечить астму, артрит, бронхит, хроническую обструкцию дыхательных путей, псориаз, аллергический ринит, дерматит и другие воспалительные заболевания, вызываемые фосфодиэстеразой (PDE) типа IV, а также СПИД, сепсис, септический шок и другие заболевания, такие, как кахексия, вызывающие образование фактора опухолеспецифического некроза (TNF). Описывается также способ ингибирования фосфодиэстазы типа IV и способ ингибирования продуцирования фактора опухолеспецифического некроза. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к трициклическим 5,6-дигидро-9Н-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридинам, которые обладают избирательным ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы (PDE) типа IV или фактора опухолеспецифического некроза (TNF) и поэтому эффективны при лечении астмы, артрита, бронхита, хронической обструкции дыхательных путей, псориаза, аллергического ринита, дерматита и других воспалительных заболеваний, таких как СПИД, сепсис, септический шок и другие заболевания, в частности кахексия, вызывающие образование фактора опухолеспецифического некроза. Соединения по настоящему изобретению способны ингибировать фосфодиэстеразу типа IV и фактор опухолеспецифического некроза.
Настоящее изобретение относится также к способу применения таких соединений для лечения вышеуказанных заболеваний у млекопитающих, в частности, у людей, и к используемым фармацевтическим композициям.
После того, как стало известно, что циклическая адениловая кислота (АМР) является вторичным межклеточным мессенджером. (E.W. Sutherland и T.W. Rall, Pharmacol. Rev, 1960, 12, 265), ученые стали уделять большое внимание ингибированию фосфодиэстеразы и терапевтическому воздействию на процессы, вызываемые этим веществом. Совсем недавно были обнаружены различные типы фосфодиэстеразы (J.A. Beano и D.H. Reifsnyder, TiPS, 1990, 11, 150), и избирательное ингибирование этих веществ сделало фармакотерапию более эффективной (C.D. Nicholson, R.A. Challiss и М. Shahid, TiPS, 1991, 12, 19). В частности, было установлено, что ингибирование фосфодиэстеразы типа IV способствует ингибированию медиатора воспаления (M. W. Verghese и др., J. Mol. Cell Cardiol, 1989, 12 (приложение II), S 61) и расслаблению гладкой мышцы дыхательных путей (T.J., Torphy в книге "Direсtions for New Anti - Asthma Drugs" под редакцией S. R. O'Donnell и C.G.A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Таким образом, соединения, которые ингибируют фосфодиэстеразу типа IV, но плохо воздействуют на другие типы фосфодиэстеразы, способны ингибировать медиаторы воспаления и расслаблять гладкую мышцу дыхательных путей, не воздействуя при этом на сердечно-сосудистую и не вызывая антитромбоцитарного действия.
Известно, что фактор опухолеспецифического некроза является причиной возникновения многих инфекционных и аутоиммунных заболеваний, включая кахесию (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Кроме того, было установлено, что фактор опухолеспецифического некроза является первичным медиатором воспалительной реакции, наблюдаемой при сепсисе и септическом шоке (C.E. Spooner и др., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, S11).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
и его фармацевтически приемлемым солям, где:
R1 - водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C2-C4)алкенил, фенил, диметиламино, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(C1-C3)алкил или (C1-C6)ацил, где алкильная, фенильная или алкенильная группы могут быть замещены одним или двумя гидрокси (C1-C3)алкильными или трифторметильными группами или одним-тремя галогенами;
R2 и R3, независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей водород, (C1-C14)алкил, (C1-C7)алкокси(C1-C7)алкил, (C2-C14)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил(C1-C2)алкил, насыщенную или ненасыщенную (C4-C7)гетероциклическую (CH2)n группу, где n равно 0, 1 или 2, которая содержит в качестве гетероатома один или два элемента из группы, включающей кислород, серу, сульфонил, азот или NR4, где R4 является водородом или (C1-C4)алкилом; или группу формулы
где a является целым числом от 1 до 5; b и c равняются 0 или 1; R5 представляет собой водород, гидрокси, (C1-C5)алкил, (C2-C5)алкенил, (C1-C5)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, галоген, трифторметил, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 или SO2NR6R7, независимо друг от друга, являются водородом или (C1-C4)алкилом; Z - кислород, сера, SO2, CO или NR8, где R8 является водородом или (C1-C4)алкилом, и Y - (C1-C5)алкилен или (C2-C6)алкенил, необязательно замещенный одной или двумя (C1-C7)алкильными или (C3- C7)циклоалкильными группами; где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, алкоксиалкильная или гетероциклическая группы могут быть замещены одним-четырнадцатью, предпочтительно одним-пятью элементами, выбранными из группы, включающей (C1-C2)алкил, трифторметил или галоген;
R9 и R10, независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C6-C10)арил и (C6-C10)арилокси.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
и его фармацевтически приемлемым солям, где:
R1 - водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C2-C4)алкенил, фенил, диметиламино, (C3-C6)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил(C1-C3)алкил или (C1-C6)ацил, где алкильная, фенильная или алкенильная группы могут быть замещены одним или двумя гидрокси (C1-C3)алкильными или трифторметильными группами или одним-тремя галогенами;
R2 и R3, независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей водород, (C1-C14)алкил, (C1-C7)алкокси(C1-C7)алкил, (C2-C14)алкенил, (C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил(C1-C2)алкил, насыщенную или ненасыщенную (C4-C7)гетероциклическую (CH2)n группу, где n равно 0, 1 или 2, которая содержит в качестве гетероатома один или два элемента из группы, включающей кислород, серу, сульфонил, азот или NR4, где R4 является водородом или (C1-C4)алкилом; или группу формулы
где a является целым числом от 1 до 5; b и c равняются 0 или 1; R5 представляет собой водород, гидрокси, (C1-C5)алкил, (C2-C5)алкенил, (C1-C5)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, галоген, трифторметил, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 или SO2NR6R7, независимо друг от друга, являются водородом или (C1-C4)алкилом; Z - кислород, сера, SO2, CO или NR8, где R8 является водородом или (C1-C4)алкилом, и Y - (C1-C5)алкилен или (C2-C6)алкенил, необязательно замещенный одной или двумя (C1-C7)алкильными или (C3- C7)циклоалкильными группами; где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, алкоксиалкильная или гетероциклическая группы могут быть замещены одним-четырнадцатью, предпочтительно одним-пятью элементами, выбранными из группы, включающей (C1-C2)алкил, трифторметил или галоген;
R9 и R10, независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C6-C10)арил и (C6-C10)арилокси.
Термин "алкил", если нет специального указания, означает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, отдельные части которых могут иметь прямые или разветвленные цепи или быть циклическими, либо представлять собой сочетание вышеуказанных типов.
Термин "алкокси" означает O-алкильные группы, в которых "алкил" имеет вышеуказанные значения.
Термин "тенил", если нет специального указания, означает тиофен-CH2-.
Термин "арил", если нет специального указания, означает органический радикал, получаемый из ароматического углеводорода путем удаления одного атома водорода, в частности, фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, циано, нитро, трифторметил, (C1-C6)алкокси, (C6-C10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (C1-C6)алкил.
Термин "арилокси" означает О-арильные группы, в которых "арил" имеет вышеуказанные значения.
Термин "ацил", если нет специального указания, означает радикал общей формулы RCO, где R - алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкилокси, а термины "алкил" или "арил" имеют вышеуказанные значения.
Предпочтительными соединения формулы I являются такие соединения, где R1, представляет собой метил, этил или изопропил.
Другими предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, где R3 представляет собой (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C3-C7)циклоалкил(C1-C6)алкил или фенил, необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей водород, гидрокси, (C1-C5) алкил, (C2-C5)алкенил,
(C1-C5)алкокси, галоген, трифторметил, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 или SO2NR6R7, где R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой водород или (C1-C4)алкил.
(C1-C5)алкокси, галоген, трифторметил, CO2R6, CONR6R7, NR6R7, NO2 или SO2NR6R7, где R6 и R7, независимо друг от друга, представляют собой водород или (C1-C4)алкил.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-фенил-9H-пиразоло[3,4-c] - 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(фуран-2-ил)-9H-пиразоло- [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-пиридил)-9H-пиразоло-[3, 4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(4-пиридил)-9H-пиразоло- [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(3-тенил)-9H-пиразоло[3,4- c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-бензил-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9H-пиразоло[3,4-c] - 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-пропил-9Н-пиразоло[З,4-c]-1, 2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3,9-дициклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9H-пиразоло[3,4-c] -1,2,4- триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(1-метилциклогекс-1-ил) - 9H-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-(трет-бутил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-e] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-метилфенил)-9Н-пиразоло[3,4-e] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-метоксифенил)-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-(2-хлорфенил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопептил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-иодфенил)-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-трифторметилфенил)-9H-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
5,6-дигидро-7-этил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9H- пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин.
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-фенил-9H-пиразоло[3,4-c] - 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(фуран-2-ил)-9H-пиразоло- [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-пиридил)-9H-пиразоло-[3, 4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(4-пиридил)-9H-пиразоло- [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(3-тенил)-9H-пиразоло[3,4- c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-бензил-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9H-пиразоло[3,4-c] - 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-пропил-9Н-пиразоло[З,4-c]-1, 2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3,9-дициклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9H-пиразоло[3,4-c] -1,2,4- триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(1-метилциклогекс-1-ил) - 9H-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-(трет-бутил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-e] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-метилфенил)-9Н-пиразоло[3,4-e] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-метоксифенил)-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-(2-хлорфенил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопептил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-иодфенил)-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-трифторметилфенил)-9H-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
5,6-дигидро-7-этил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9H- пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин.
Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования фосфодиэстеразы типа IV и фактора опухолеспецифического некроза, в соответствии с которым больному вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к способу лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих, в соответствии с которым такому млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, предназначенной для (a) лечения астмы, артрита, бронхита, хронической обструкции дыхательных путей, псориаза, аллергического ринита, дерматита и других воспалительных заболеваний, вызываемых фосфодиэстеразой типа IV, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, таких как кахексия, вызываемых фактором опухолеспецифического некроза или (b) ингибирования фосфодиэстразы типа IV и фактора опухолеспецифического некроза, который содержит эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Данное изобретение относится к способу профилактики или лечения одного из таких заболеваний, как астма, артрит, бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, псориаз, аллергический ринит, дерматит и другие воспалительные заболевания, СПИД, септический шок и другие заболевания, в частности кахексия, вызывающие образование фактора опухолеспецифического некроза, в соответствии с которым больному вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Приведенные ниже схемы реакций иллюстрируют, но не ограничивают способы получения соединений по настоящему изобретению. Если нет специального указания, R1, R2, R3, R9 и R10 в этих схемах реакций и в описании изобретения имеют вышеуказанные значения.
Приведенные ниже схемы реакций иллюстрируют, но не ограничивают способы получения соединений по настоящему изобретению. Если нет специального указания, R1, R2, R3, R9 и R10 в этих схемах реакций и в описании изобретения имеют вышеуказанные значения.
В ходе реакции 1 приготовления 1 производное 2-пирролидинона формулы III превращали в соответствующее производное N-(4-метокси- фенил)-2-пирролидона формулы IV путем взаимодействия соединения формулы III с чистым 4-иоданизолом или 4-броманизолом в присутствии порошкообразной меди и карбоната калия. Реакционную смесь нагрева ли в инертных реакционных условиях до температуры в интервале от 110oC до 170oC, предпочтительно около 150oC, в течение периода времени от 14 до 22 часов, предпочтительно, около 18 часов.
В ходе реакции 2 приготовления 1 к суспензии магния в безводном апротонном растворителе добавляли R1 галогенид, где R1 является (C1-C6)алкилом. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до полного расхода магния, после чего суспензию охлаждали до температуры от около -15oC до около 15oC, предпочтительно до 0oC. Затем добавляли производное N-(4-метоксифенил)-2-пирролидона формулы IV и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры при одновременном перемещении в течение периода времени от около 1,5 до около 2,5 часов, предпочтительно в течение около 2 часов. Предпочтительными алкилгалогенидами являются бромметан, бромэтан или бромпропан. Предпочтительным безводным апротонным растворителем является безводный простой эфир.
Желаемый промежуточный продукт выделяли и превращали его в соответствующее производное 1,2,5,6-тетрагидропиридина формулы V путем диспергирования осадка в смеси неполярного апротонного растворителя и основания. Добавляли этилоксалилхлорид и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение периода времени от около 1,5 часов до около 4,5 часов, предпочтительно, в течение 3,0 часов. Предпочтительным неполярным апротонным растворителем является бензол, а предпочтительным основанием - гидроксид натрия. Растворители удаляли, а полученный остаток обрабатывали раствором алкоксида натрия в этаноле. После нагревания с обратным холодильником в течение периода времени от 1 до 3 часов, предпочтительно в течение 1,5 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли до pH с помощью хлористоводородной кислоты. В ходе реакции 3 приготовления 1 производное формулы V превращали в соответствующее производное 3-метокси-1,2,5,6-тетрагидропи-ридина формулы VI путем нагревания с обратным холодильником реакционной смеси производного формулы V и 3-метил-1-p-толилтриазена в апротонном растворителе, предпочтительно 1,2-дихлорэтане, в течение периода времени от около 30 минут до около 2 часов, предпочтительно в течение около 45 минут.
В ходе реакции 1 приготовления 2 производное 1,2,5,6-тетрагидропиридина формулы VII, где R11 является водородом или метилом, превращали в соответствующее производное 4,5,6,7-тетрагидро-7-оксо- 1H-пиразоло[3,4-c]пиридина формулы VIII путем взаимодействия с соединением гидразина формулы R3HNNH2, где R3 имеет вышеуказанные значения. Оба производные соединения формулы VII, 3-гидрокси и 3-метокси, можно использовать в качестве исходных материалов при осуществлении реакции одного из трех типов.
В одних представленных реакционных условиях производное 1,2,5,6-тетрагидропиридина формулы VII превращали в соответствующее соединение формулы VIII путем взаимодействия соединения VII с гидрохлоридом гидразина и алкоксидом натрия в безводном полярном протонном растворителе. Предпочтительным алкоксидом натрия является метоксид натрия, а предпочтительным безводным полярным протонным растворителем - безводный этанол. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение периода времени от около 9 до около 15 часов, предпочтительно в течение около 12 часов.
При других указанных реакционных условиях производное 1,2,5,6- тетрагидропиридина формулы VII превращали в соответствующее соединение формулы VIII путем взаимодействия соединения VII с гидразином в безводном полярном протонном растворителе, предпочтительно этаноле. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение периода времени от около 16 до около 24 часов, предпочтительно в течение 20 часов. В третьих указанных реакционных условиях производное 1,2,5,-тетрагидропиридина формулы VII превращали в соответствующее соединение формулы VIII путем взаимодействия соединения VII с гидразином или гидрохлоридом гидразина в полярном протонном растворителе, предпочтительно, метаноле. Реакционную смесь нагревали до температуры от около 70oC до около 110oC, предпочтительно до около 90oC, в слабом потоке азота до полного удаления растворителя. Чистую смесь затем нагревали до температуры от около 120oC до около 180oC, предпочтительно до около 150oC, в течение периода времени от около 30 до около 90 минут, предпочтительно в течение около 60 минут.
В ходе реакции 2 приготовления 2 производное формулы VIII превращали в соответствующее соединение 6-Н-4,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-1H-пиразоло[3,4-c] пиридина формулы IX путем взаимодействия раствора производного формулы VIII в полярном апротонном растворителе, предпочтительно ацетонитриле, с раствором нитрата церия (IV) и аммония в воде при температуре от около -15 до 15oC, предпочтительно при около 0oC, в течение периода времени от около 20 до около 50 минут, предпочтительно в течение около 35 минут. После окончания реакции эту смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические продукты промывали сначала насыщенным раствором бикарбоната натрия, а потом сульфитом натрия.
В ходе реакции 1 приготовления 3 производное формулы XII, полученное в соответствии с описанием, приведенным в патенте США N 3423414, превращали в соответствующее производное формулы VIII, где R1 является диметиламино, путем обработки соединения XII гидридом натрия в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от около 0oC до около 62oC, предпочтительно при около 25oC в течение периода времени от около 1 до около 6 часов, предпочтительно в течение около 1 часа. При комнатной температуре в реакционную смесь добавляли избыточное количество метилиодида, после чего эту смесь перемешивали в течение периода времени от около 1 до около 24 часов, предпочтительно в течение около 2 часов.
В ходе реакции 2 приготовления 3 производное формулы VIII подвергали дальнейшему взаимодействию с образованием соответствующего соединения 6-Н-4,5,6,7-тетрагидро-7-1H-пиразоло[3,4-c] пиридина формулы IX, в которой R1 является диалкиламино, в соответствии со способом, описанным выше для реакции 2 приготовления 2.
В ходе реакции 1 приготовления 4 производное формулы XII превращали в соответствующее производное формулы XIII путем взаимодействия соединения XII с бромтриметилсиланом и нитритом натрия в апротонном растворителе, таком как тетрахлорметан, при температуре от около 0oC до около 25oC, предпочтительно при около 25oC, в течение периода времени от около 6 до около 48 часов, предпочтительно в течение около 24 часов.
В ходе реакции 2 приготовления 4 соединение формулы XIII превращали в соответствующее соединение формулы VIII, где R1 является винилом, путем взаимодействия соединения XIII с винилтрибутиловым и каталитическим количеством тетракис(трифенилфосфин) палладия (O) в неполярном апротонном растворителе, таком как бензол, при температуре от около 80oC до около 120oC, предпочтительно при около 100oC, в течение периода времени от около 24 до около 72 часов, предпочтительно в течение около 48 часов. В ходе реакции 3 приготовления 3 производное формулы VIII подвергали дальнейшему взаимодействию с образованием соответствующего соединения 6-H-4,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-1H-пиразоло[3,4-c] пиридина формулы IX, в которой R1 является алкенилом, в соответствии со способом, описанным выше для реакции 2 приготовления 2.
В ходе реакции 1 приготовления 1 производное лактама формулы IX превращали в соответствующее производное тиолактама формулы X путем взаимодействия производного IX с пентасульфидом фосфора в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан или пиридин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение периода от около 12 до около 48 часов, предпочтительно в течение около 18 часов.
В ходе реакции 2 приготовления 1 тиолактам формулы X превращали в соответствующее производное трициклического 5,6- дигидро-9H-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина формулы I путем обработки соединения X безводным гидразином в присутствии безводного апротонного растворителя, такого как пиридин, в нейтральных условиях реакции. Реакционную смесь нагревали до температуры от около 50oC до около 100oC, предпочтительно до около 70oC, в течение периода времени от около 5 до около 30 минут, предпочтительно в течение около 5 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, после чего добавляли свежий безводный апротонный растворитель, предпочтительно, пиридин, а затем апротонный хлорангидрид формулы R2COCl, где R2 имеет вышеуказанные значения. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение периода времени от около 1 до около 4 часов, предпочтительно в течение около 2 часов. Летучие вещества еще раз удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, и нагревали с обратным холодильником в течение периода времени от около 1 до около 4 часов, предпочтительно, в течение около 2 часов.
В ходе реакции 1 приготовления 2 производное тиолактама формулы X превращали в соответствующее метилтиосоединение формулы XI путем обработки смеси соединения X и силикагеля в апротонном растворителе, таком как простой эфир, раствором диазометана в простом эфире. Температура реакции должна находиться в интервале от около -5oC до около 10oC, предпочтительно реакция осуществляется при температуре около 0oC в течение периода времени от около 30 минут до около 5 часов, предпочтительно в течение около 1 часа.
В ходе реакции 2 приготовления 2 производное метилтиола формулы XI превращали в соответствующее соединение трициклического 5,6-дигидро-9H-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло [4,3-a] пиридина формулы I путем взаимодействия соединения XI с производным гидразида формулы R2CORHNH2 или с соответствующей хлористоводородной солью в апротонном растворителе, таком как пиридин, в нейтральных условиях реакции. Реакционную смесь нагревали до температуры от около 120oC до около 150oC, предпочтительно до около 135oC, в течение периода времени от около 2 до около 6 часов, предпочтительно в течение около 4 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а полученное масло продолжали нагревать до температуры от около 135oC до около 165oC, предпочтительно до около 150oC, в течение периода времени от около 2 до около 6 часов, предпочтительно в течение около 4 часов.
В ходе реакции 1 приготовления 3 производное формулы XIV превращали в соответствующее производное формулы XV в соответствии со способом, описанным в журнале "Chemical Journal of Chemistry", 33, 1714 (1955).
В ходе реакции 2 приготовления 3 производного формулы XV превращали в соответствующее производное формулы XVI, где R12 является (C1-C6)алкилом, путем взаимодействия соединения XV с алкиллитием в полярном апротонном растворителе, таком как простой эфир, при температуре от около -50oC до около -80oC, предпочтительно при около -78oC, в течение периода времени от около 15 минут до около 2 часов, предпочтительно в течение около 30 минут.
В ходе реакции 3 приготовления 3 производное формулы XVI превращали в соответствующее производное 5,6-дигидро-9H-пиразоло [3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридина формулы I, где R1 является (C1-C6)ацилом, путем обработки соединения XVI хлорохроматом пиридиния в неполярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре в течение периода времени от около 6 до около 24 часов, предпочтительно в течение около 12 часов.
Результаты следующего анализа in vitro подтверждают способность этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать фосфодиэстеразу IV (PDE4) и эффективно лечить воспалительные заболевания.
Биологические анализы
Фосфодиэстераза IV, вызывающая эозинофильный лейкоцитоз у человека
Кровь из периферической кровеносной системы человека помещали в этилендиаминтетрауксусную кислоту, разбавляли 1:2, используя для этого буфер, представляющий собой пиперазин-N,N'-бис-2-этан- сульфокислоту (PIPES), а затем расслаивали с помощью раствора перколла. Градиенты формировали путем центрифугирования, осуществляемого в течение 30 минут со скоростью 2000 оборотов в минуту при температуре 4oC. Остальную часть процедуры выделения на основе метода, предложенного Kita и др. J. Immunol., 152, 5457 (1994), выполняли при температуре 4oC. Слой нейрофилов и эозинофилов собирали из градиента персолла, а эритроциты лизировали. Остальные клетки промывали пиперазин-N, N'-бис-этансульфокислотой (1% околоплодной сыворотки теленка), инкубировали вместе с микрошариками анти-CD16 (MACS) в течение 1 часа и пропускали через колонку из ферромагнетика с целью удаления нейрофилов. Эозинофилы собирали в элюате и определяли их жизнеспособность с помощью трипана синего и чистоту с помощью красителя, обеспечивающего быструю дифференциацию. При использовании этого метода чистота эозинофилов превышала 99%.
Фосфодиэстераза IV, вызывающая эозинофильный лейкоцитоз у человека
Кровь из периферической кровеносной системы человека помещали в этилендиаминтетрауксусную кислоту, разбавляли 1:2, используя для этого буфер, представляющий собой пиперазин-N,N'-бис-2-этан- сульфокислоту (PIPES), а затем расслаивали с помощью раствора перколла. Градиенты формировали путем центрифугирования, осуществляемого в течение 30 минут со скоростью 2000 оборотов в минуту при температуре 4oC. Остальную часть процедуры выделения на основе метода, предложенного Kita и др. J. Immunol., 152, 5457 (1994), выполняли при температуре 4oC. Слой нейрофилов и эозинофилов собирали из градиента персолла, а эритроциты лизировали. Остальные клетки промывали пиперазин-N, N'-бис-этансульфокислотой (1% околоплодной сыворотки теленка), инкубировали вместе с микрошариками анти-CD16 (MACS) в течение 1 часа и пропускали через колонку из ферромагнетика с целью удаления нейрофилов. Эозинофилы собирали в элюате и определяли их жизнеспособность с помощью трипана синего и чистоту с помощью красителя, обеспечивающего быструю дифференциацию. При использовании этого метода чистота эозинофилов превышала 99%.
Очищенные эозинофилы повторно суспендировали в 750 мкл буфера для лизиса фосфодиэстеразы (20 ммолей триэтиламина, 1 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты, 100 мкг/мл бацитрацина, 2 ммоля бензамида, 50 мкмолей лейпептина, 50 мкмолей фенилметилсульфонил- фторида, 100 мкг/мл ингибитора соевого трипсина) и быстро замораживали в жидком азоте. Клетки медленно оттаивали и разрушали ультразвуком. Мембраны интенсивно перемешивали (измельчение клеток подтверждали окрашиванием фрагментов трипаном синим). Измельченные клетки центрифугировали для удаления мембран со скоростью 45000 оборотов в минуту в течение 30 минут при температуре 4oC. Цитозоль декантировали, а мембрану повторно суспендировали до 200 мкг/мл для использования в качестве источника фосфодиэстразы при выполнении гидролизного анализа, в результате которого было получено дискриминационное "окно", обеспечивающее от 3000 до 5000 подсчетов.
Соединения растворяли в диметилсульфоксиде в количестве 10-2 моля, а затем разбавляли водой в отношении 1:25 до достижения 4•10-4 М раствора. Эту суспензию последовательно разбавляли 4%-ным диметилсульфоксидом в отношении 1: 10 так, что окончательная концентрация диметилсульфоксида в пробе равнялась 1%.
Анализ ингибирования фосфодиэстеразы
В стеклянные пробирки размером 12 х 75 мм помещали: 25 мкл буфера для анализа фосфодиэстеразы (200 ммолей трис/40 ммолей MgCl2);
25 мкм 4 нмоля/мл аденозин-3'5'-циклофосфата;
25 мкл испытуемого соединения;
25 мкл источника фосфодиэстеразы (мембрана).
В стеклянные пробирки размером 12 х 75 мм помещали: 25 мкл буфера для анализа фосфодиэстеразы (200 ммолей трис/40 ммолей MgCl2);
25 мкм 4 нмоля/мл аденозин-3'5'-циклофосфата;
25 мкл испытуемого соединения;
25 мкл источника фосфодиэстеразы (мембрана).
Фоновая контрольная проба = мембрана после кипячения в течение 10 минут
Положительная контрольная проба = 25 мкл некипяченой мембраны. Инкубация в течение 25 минут в водяной бане при температуре 37oC.
Положительная контрольная проба = 25 мкл некипяченой мембраны. Инкубация в течение 25 минут в водяной бане при температуре 37oC.
Реакцию прекращали после кипячения проб в течение 5 минут. Пробы вводили в колонку из аффи-геля (1 мл слой), предварительно уравновешенную 0,25 М раствором уксусной кислоты, после чего добавляли 0,1 ммоля N-[2-гидроксиэтил] пиперазин-N'-2-этансульфо-кислоты и 0,1 ммоля промывочного буфера на основе NaCl(pH 8,5). Аденозин-3',5'циклофосфат вымывали из колонки с помощью смеси N- (2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-2-этансульфокислоты и NaCl, аденозин 5'-монофосфат элюировали 0,25 М раствором уксусной кислоты в виде 4 мл объемов. Для подсчета использовали 1 мл элюата в 3 мл сцинтилляционной жидкости, выполняя эту процедуру в течение 1 минуты [3H].
Превращение субстрата = (число подсчетов в минуту у положительной контрольной пробы х 4)/ общую активность. Степень превращения должна составлять от 3 до 15%, чтобы результаты эксперимента можно было считать действительными.
% ингибирования = 1 - (число подсчетов в минуту у элюированной пробы - число подсчетов в минуту у фоновой пробы/число подсчетов в минуту у контрольной пробы - число подсчетов в минуту у фоновой пробы) х 100.
IC50 выводили путем линейной регрессии титрационной кривой ингибирования (линейная часть) и выражали в мкмолях.
Фактор опухолеспецифического некроза
Результаты следующего анализа in vitro подтверждают способность соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать образование фактора опухолеспецифического некроза и эффективно лечить заболевания, вызывающие образование фактора опухолеспецифического некроза.
Результаты следующего анализа in vitro подтверждают способность соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать образование фактора опухолеспецифического некроза и эффективно лечить заболевания, вызывающие образование фактора опухолеспецифического некроза.
Кровь из периферической кровеносной системы (100 мл), взятую у добровольцев, помещали в этилендиаминтетрауксусную кислоту. Мононуклеарные клетки отделяли с помощью смеси фиколла и гипака и трижды промывали не полностью сбалансированным солевым раствором Ханкса. Клетки повторно суспендировали с достижением конечной концентрации, равной 1•106 клеткам на мл в предварительно нагретом растворе, содержащем 5% околоплодной сыворотки теленка, глутамин и нистатин). Моноциты помещали в количестве 1•106 клеток в 1,0 мл на планшеты с 24 ячейками. Клетки инкубировали при температуре 37oC (5% диоксида углерода) и оставляли на 2 часа для прилипания к планшетам, после чего неприлипшие клетки удаляли осторожным промыванием. Испытуемые соединения (10 мкл) добавляли к клеткам в количестве, которое в 3-4 раза превышало концентрацию клеток, и инкубировали в течение 1 часа. В соответствующие ячейки добавляли липополисахарид (10 мкл). Планшеты инкубировали в течение ночи (18 часов) при температуре 37oC. В конце инкубационного периода фактор опухолеспецифического некроза анализировали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (комплект R &D Quantikine). Определения IC50 производили отдельно для каждого соединения на основе анализа линейной регрессии.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению включают соли, образуемые с такими кислотами, как HCl, HBr, NHO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, n-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, глюконовая кислота, винная кислота, малеиновая кислота и янтарная кислота, но не ограничиваются ими. Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений формулы I по настоящему изобретению, в которой R5 является CO2R6 и R6 - водородом, включают соли натрия, калия, кальция, магния, аммония, N,N'-дибензилэтилендиамина, N-метилглюкамина (меглюмина), этаноламина и диэтаноламина, но не ограничиваются ими.
Дозировка соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей (далее именуемых активными соединениями по настоящему изобретению), предназначенных для перорального введения в профилактических целях или для лечения воспалительных заболеваний, составляет 0,1-400 мг в сутки для взрослого больного средней комплекции (70 кг). Таким образом, предназначенные для типичного взрослого больного, таблетки или капсулы содержат от 0,1 до 50 мг активного соединения в фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе. Дозировка лекарственных средств для внутривенного вливания обычно составляет от 0,1 до 40 мг активного соединения на одну дозу. Дозировка лекарственных средств для введения через нос или для ингаляции обычно производится с использованием раствора, содержащего от 0,1 до 1% активного вещества (процентное соотношение объемов). Врач на практике определяет необходимую дозировку, которая более всего подходит определенному больному, поэтому она может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции больного. Вышеуказанные дозировки являются типичными, но, несомненно, могут иметь место случаи, требующие более высокой или более низкой дозировки, поэтому необходимо отметить, что все эти дозировки входят в объем настоящего изобретения.
Составы по настоящему изобретению, предназначенные для ингибирования фактора опухолеспецифического некроза, можно вводить больным различными способами, включая пероральный, парентеральный и местный. Как правило, активное соединение вводят перорально или парентерально в дозах, составляющих от 0,1 до 25 мг/кг веса тела больного в сутки, предпочтительно от 0,3 до 5 мг/кг. Соединение формулы 1 можно применять местно в виде мази или крема с концентрацией от 0,5% до 1% путем нанесения на больное место 2 или 3 раза в день. Однако дозировка будет несколько отличаться в зависимости от состояния больного. Специалист в любом случае должен самостоятельно определить нужную дозу для каждого больного.
Активные соединения по настоящему изобретению можно вводить больным отдельно, но обычно они используются в смеси с фармацевтическим разбавителем или носителем, выбираемым в зависимости от предполагаемого способа введения и обычной фармацевтической практики. Например, для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие такие наполнители, как крахмал или лактоза; капсулы или лепешки, содержащие только активные соединения или в смеси с наполнителями; эликсиры или суспензии, содержащие ароматизаторы или красители. Активные соединения по настоящему изобретению можно вводить парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения их лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать и другие вещества; например, достаточное количество солей или глюкозы, позволяющих сделать этот раствор изотоническим.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими. Исходные материалы, используемые в приготовлениях 1-4, получали в соответствии с описанием, приведенным в публикации W95/01980 по Договору о патентной кооперации.
Приготовление 1
1-Циклопентил-4,5-дигидро-3-этил-7-метилтио-1H-пиразоло[3,4-c] пиридин
Смесь 1-циклопентил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H- пиразоло[3,4-c] пиридина (0,322 г), нейтрального силикагеля (10 г) и простого эфира (100 мл) помещали в 500 мл колбу Эрленмейера, перемешивали с помощью магнитной мешалки и охлаждали до 0oC. В эту смесь медленно вводили избыточное количество раствора диазометана в простом эфире. Происходило выделение газа, и через 1 час реакционную смесь резко охлаждали путем добавления уксусной кислоты (1 капля), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с образованием желтого масла. Это масло очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с соотношением 1: 4, что позволило получить 0,232 г желтого масла. Результаты анализа, вычисленные для C14H21S: C, 63,85; H, 8,04; N, 15,94. Найдено: C, 64,01: H, 8,37; N, 15,71.
1-Циклопентил-4,5-дигидро-3-этил-7-метилтио-1H-пиразоло[3,4-c] пиридин
Смесь 1-циклопентил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H- пиразоло[3,4-c] пиридина (0,322 г), нейтрального силикагеля (10 г) и простого эфира (100 мл) помещали в 500 мл колбу Эрленмейера, перемешивали с помощью магнитной мешалки и охлаждали до 0oC. В эту смесь медленно вводили избыточное количество раствора диазометана в простом эфире. Происходило выделение газа, и через 1 час реакционную смесь резко охлаждали путем добавления уксусной кислоты (1 капля), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с образованием желтого масла. Это масло очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с соотношением 1: 4, что позволило получить 0,232 г желтого масла. Результаты анализа, вычисленные для C14H21S: C, 63,85; H, 8,04; N, 15,94. Найдено: C, 64,01: H, 8,37; N, 15,71.
Приготовление 2
1-циклопентил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин
Раствор 1-циклопентил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c] пиридина (10,0 г) в безводном 1,4-диоксане обрабатывали пентасульфидом фосфора (3,9 г). После перемешивания при нагревании с обратным холодильником в течение 12 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло растворяли в метиленхлориде и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Оранжевый остаток очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента градиентной смеси гексанов в метиленхлориде, в результате чего было получено 9,3 г желтого твердого вещества. Температура плавления 152-153oC. Результаты анализа, вычисленные для C13H19N3S: C, 62,63; H, 7,68; N, 16,86. Найдено: C, 62,14; H, 7,51; N, 16,35.
1-циклопентил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин
Раствор 1-циклопентил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c] пиридина (10,0 г) в безводном 1,4-диоксане обрабатывали пентасульфидом фосфора (3,9 г). После перемешивания при нагревании с обратным холодильником в течение 12 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло растворяли в метиленхлориде и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Оранжевый остаток очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента градиентной смеси гексанов в метиленхлориде, в результате чего было получено 9,3 г желтого твердого вещества. Температура плавления 152-153oC. Результаты анализа, вычисленные для C13H19N3S: C, 62,63; H, 7,68; N, 16,86. Найдено: C, 62,14; H, 7,51; N, 16,35.
Приготовление 3
1-Циклопентил-3-этил-6-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,5,6,7- тетра-гидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Перемешиваемую смесь 3-метокси-1-(3-метоксифенил)-2-оксо- 4-пропионил-1,2,5,6-тетрагидропиридина (0,49 г, 16 ммоля), гидрохлорида циклопентилгидразина (0,40 г) и метоксида натрия (46 мг, 0,85 ммоля) в безводном этаноле нагревали с обратным холодильником. Через 16 часов смесь концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с соотношением 1: 4, что позволило получить белое твердое вещество. В результате перекристаллизации из простого эфира были получены белые иглы. Температура плавления 64-65oC; масс-спектрометрия (MS) m/Z [M+] 340,2025; масс-спектрометрия с высоким разрешением (HRMS) [M+] 340,2046.
1-Циклопентил-3-этил-6-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,5,6,7- тетра-гидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Перемешиваемую смесь 3-метокси-1-(3-метоксифенил)-2-оксо- 4-пропионил-1,2,5,6-тетрагидропиридина (0,49 г, 16 ммоля), гидрохлорида циклопентилгидразина (0,40 г) и метоксида натрия (46 мг, 0,85 ммоля) в безводном этаноле нагревали с обратным холодильником. Через 16 часов смесь концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с соотношением 1: 4, что позволило получить белое твердое вещество. В результате перекристаллизации из простого эфира были получены белые иглы. Температура плавления 64-65oC; масс-спектрометрия (MS) m/Z [M+] 340,2025; масс-спектрометрия с высоким разрешением (HRMS) [M+] 340,2046.
Приготовление 4
1-Циклопентил-3-этил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин
Перемешиваемый раствор 1-циклопентил-3-этил-6-(4-метоксифенил)-7-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c] пиридина (2,58 г, 7,60 ммоля) в ацетонитриле (90 мл) с температурой 0oC обрабатывали раствором нитрата церия и аммония (12,5 г, 22,8 ммоля) в воде (110 мл). После перемешивания в течение 35 минут эту смесь разбавляли водой (550 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 4). Объединенные органические продукты промывали сначала 50%-ным насыщенным раствором бикарбоната натрия (250 мл), а потом 10%-ным раствором сульфита натрия до тех пор, пока промывочная вода не становилась бледно-желтой. Органический слой продолжали промывать насыщенным раствором бикарбоната и рассола и обрабатывали обесцвечивающим активированным углем. После перемешивания в течение 30 минут смесь сушили над сульфатом натрия фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Коричневый остаток перекристаллизовывали из простого эфира с образованием 0,814 г твердого дубильного вещества. Температура плавления 143-145; масс-спектрометрия (m/Z) 234; 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) 1,21 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 1,62-2,13 (м, 8H), 2,62 (к, J= 7,6 Гц, 2H), 2,73 (т, J= 6,8 Гц, 2H), 3,51 (двойной триплет, J= 2,7 и 6,8 Гц, 2H), 5,47 (с, 1H), 5,61 (пентет, J= 7,7 Гц, 1H).
1-Циклопентил-3-этил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин
Перемешиваемый раствор 1-циклопентил-3-этил-6-(4-метоксифенил)-7-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c] пиридина (2,58 г, 7,60 ммоля) в ацетонитриле (90 мл) с температурой 0oC обрабатывали раствором нитрата церия и аммония (12,5 г, 22,8 ммоля) в воде (110 мл). После перемешивания в течение 35 минут эту смесь разбавляли водой (550 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 4). Объединенные органические продукты промывали сначала 50%-ным насыщенным раствором бикарбоната натрия (250 мл), а потом 10%-ным раствором сульфита натрия до тех пор, пока промывочная вода не становилась бледно-желтой. Органический слой продолжали промывать насыщенным раствором бикарбоната и рассола и обрабатывали обесцвечивающим активированным углем. После перемешивания в течение 30 минут смесь сушили над сульфатом натрия фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Коричневый остаток перекристаллизовывали из простого эфира с образованием 0,814 г твердого дубильного вещества. Температура плавления 143-145; масс-спектрометрия (m/Z) 234; 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) 1,21 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 1,62-2,13 (м, 8H), 2,62 (к, J= 7,6 Гц, 2H), 2,73 (т, J= 6,8 Гц, 2H), 3,51 (двойной триплет, J= 2,7 и 6,8 Гц, 2H), 5,47 (с, 1H), 5,61 (пентет, J= 7,7 Гц, 1H).
Пример 1
9-Циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(3-пиридил)-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин
1-Циклопентил-4,5-дигидро-3-этил-7-метилтио-1Н-пиразоло-[3,4-c] пиридин (0,036 г, 0,14 ммоля) и гидразид никотиновой кислоты (0,021 г, 0,15 ммоля) растворяли в безводном пиридине (5 мл) в колбе, высушенной на пламени. Колбу подсоединяли к высушенному в печи конденсатору, который был закупорен уплотнительной мембраной и имел выход в барботер. Мембрану прокалывали длинной иглой из нержавеющей стали и вводили эту иглу в раствор, перемешиваемый с помощью магнитной мешалки. Через длинную иглу выходили пузырьки азота. Колбу нагревали до температуры 135oC в течение 4 часов. Пиридин удаляли в условиях продувки азотом. Полученное масло нагревали до 150oC в течение 4 часов. Колбу охлаждали до комнатной температуры и получали из нее 0,045 г указанного в заголовке неочищенного соединения в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт не содержал загрязняющих примесей, определяемых с помощью тонкослойной хроматографии. Этот продукт можно очистить посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента градиентной смеси этилацетата и гексана или путем перекристаллизации из смеси этилацетата в гексане. Температура плавления 140-145oC (неочищенный продукт); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,24 (т, J= 7,6 Гц, 3H), 1,72 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,66 (к, J = 7,6 Гц, 2H), 2,98 (т, J= 7,0 Гц, 2H), 4,25 (т, J = 7,0 Гц, 2H), 5,60 (квинтет, J= 7,7 Гц, 1H), 7,48 (двойной дублет, J = 4,9 и 7,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,75 (двойной дублет, J = 1,4 и 4,9 Гц, 1H), 8,9 (д, J= 1,7 Гц, 1H). Результаты анализа, вычисленные для C19H22N6: C, 68,23; H, 6,63; N, 25,13. Найдено: C, 67,39; H, 6,87; N, 24,00.
9-Циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(3-пиридил)-9H-пиразоло [3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин
1-Циклопентил-4,5-дигидро-3-этил-7-метилтио-1Н-пиразоло-[3,4-c] пиридин (0,036 г, 0,14 ммоля) и гидразид никотиновой кислоты (0,021 г, 0,15 ммоля) растворяли в безводном пиридине (5 мл) в колбе, высушенной на пламени. Колбу подсоединяли к высушенному в печи конденсатору, который был закупорен уплотнительной мембраной и имел выход в барботер. Мембрану прокалывали длинной иглой из нержавеющей стали и вводили эту иглу в раствор, перемешиваемый с помощью магнитной мешалки. Через длинную иглу выходили пузырьки азота. Колбу нагревали до температуры 135oC в течение 4 часов. Пиридин удаляли в условиях продувки азотом. Полученное масло нагревали до 150oC в течение 4 часов. Колбу охлаждали до комнатной температуры и получали из нее 0,045 г указанного в заголовке неочищенного соединения в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт не содержал загрязняющих примесей, определяемых с помощью тонкослойной хроматографии. Этот продукт можно очистить посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента градиентной смеси этилацетата и гексана или путем перекристаллизации из смеси этилацетата в гексане. Температура плавления 140-145oC (неочищенный продукт); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,24 (т, J= 7,6 Гц, 3H), 1,72 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,66 (к, J = 7,6 Гц, 2H), 2,98 (т, J= 7,0 Гц, 2H), 4,25 (т, J = 7,0 Гц, 2H), 5,60 (квинтет, J= 7,7 Гц, 1H), 7,48 (двойной дублет, J = 4,9 и 7,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,75 (двойной дублет, J = 1,4 и 4,9 Гц, 1H), 8,9 (д, J= 1,7 Гц, 1H). Результаты анализа, вычисленные для C19H22N6: C, 68,23; H, 6,63; N, 25,13. Найдено: C, 67,39; H, 6,87; N, 24,00.
Примеры 2 - 18 (см. табл. 1).
Осуществляя взаимодействие соответствующего гидразида с 1- циклопентил-4,5-дигидро-3-этил-7-метилтио-1H-пиразоло[3,4-c] пиридином, в соответствии со способом, описанным в примере 1, были получены следующие соединение формулы I, где R1 является этилом, а R3 - циклопентилом.
Пример 19
9-Циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9H-пиразоло [3,4-с] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин
1-Циклофенил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин (0,35 г, 1,4 ммоля) растворяли в 4 мл безводного пиридина, находящегося под слоем азота в колбе, высушенной на пламени. Эту колбу нагревали до 70oC и добавляли 1,5 мл безводного гидразина. Желтый раствор становился розовым, после чего его перемешивали в течение 5 минут. Пиридин и избыток гидразина удаляли при пониженном давлении с образованием розового твердого вещества, которое становилось светло-зеленым после нахождения в вакууме (приблизительно 0,1 мм) в течение 30 минут. В эту колбу сначала добавляли безводный пиридин (4 мл), а затем 2- тиофенкарбонилхлорид (0,69 г, 4,7 ммоля) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Пиридин удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в диметилформамиде (4 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали до pH 12 с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Соединенные органические вещества промывали 1 н. раствором гидроксида натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента градиентной смеси этилацетата и гексана, что позволило получить 304 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления 125-126oC; 1H ЯМР (300 МГц, CDC3) δ 1,25 (т, J = 7,5 Гц, 3H), 1,60-1,74 (м, 2H), 1,9-2,0 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 4H), 2,67 (к, J = 7,6 Гц, 2H), 3,00 (т, J = 7,1 Гц, 2H), 4,30 (т, J = 7,1 Гц, 2H), 5,60 (квинтет, J = 7,7 Гц, 1H), 7,20 (двойной дублет, J = 3,9 и 5,1 Гц, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H). Результаты анализа вычисл. для C18H21N5S: C, 63,68, H, 6,24, N, 20,63. Найдено: C, 63,66, H, 6,19, N, 21,00.
9-Циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9H-пиразоло [3,4-с] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин
1-Циклофенил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин (0,35 г, 1,4 ммоля) растворяли в 4 мл безводного пиридина, находящегося под слоем азота в колбе, высушенной на пламени. Эту колбу нагревали до 70oC и добавляли 1,5 мл безводного гидразина. Желтый раствор становился розовым, после чего его перемешивали в течение 5 минут. Пиридин и избыток гидразина удаляли при пониженном давлении с образованием розового твердого вещества, которое становилось светло-зеленым после нахождения в вакууме (приблизительно 0,1 мм) в течение 30 минут. В эту колбу сначала добавляли безводный пиридин (4 мл), а затем 2- тиофенкарбонилхлорид (0,69 г, 4,7 ммоля) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Пиридин удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в диметилформамиде (4 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали до pH 12 с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Соединенные органические вещества промывали 1 н. раствором гидроксида натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента градиентной смеси этилацетата и гексана, что позволило получить 304 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления 125-126oC; 1H ЯМР (300 МГц, CDC3) δ 1,25 (т, J = 7,5 Гц, 3H), 1,60-1,74 (м, 2H), 1,9-2,0 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 4H), 2,67 (к, J = 7,6 Гц, 2H), 3,00 (т, J = 7,1 Гц, 2H), 4,30 (т, J = 7,1 Гц, 2H), 5,60 (квинтет, J = 7,7 Гц, 1H), 7,20 (двойной дублет, J = 3,9 и 5,1 Гц, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H). Результаты анализа вычисл. для C18H21N5S: C, 63,68, H, 6,24, N, 20,63. Найдено: C, 63,66, H, 6,19, N, 21,00.
Примеры 20 - 30 (см. табл. 2)
В результате взаимодействия соответствующего хлорангидрида с гидразином и 1-циклопентил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- пиразоло[3,4-c] пиридином, осуществляемого в соответствии с процедурой, описанной в примере 19, были получены следующие соединения формулы I, в которой R1 является этилом, а R3 - циклопентилом.
В результате взаимодействия соответствующего хлорангидрида с гидразином и 1-циклопентил-3-этил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- пиразоло[3,4-c] пиридином, осуществляемого в соответствии с процедурой, описанной в примере 19, были получены следующие соединения формулы I, в которой R1 является этилом, а R3 - циклопентилом.
Пример 31
5,6-Дигидро-7-этил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метилциклогекс-1-ил) -9H-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин
3-Этил-1 (4-фторфенил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин (0,092 г) растворяли в безводном пиридине (5 мл) и нагревали полученный раствор до 70oC. Добавляли безводный гидразин (2 мл), после чего желтый раствор медленно становился бежевым. Через 5 минут при пониженном давлении удаляли летучие вещества, что позволило получить твердое вещество желтого цвета. Затем добавляли безводный пиридин (5 мл), а вслед за ним хлористый 1-метилцикло-гексанкарбонил (0,2 г). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре и пониженном давлении удаляли пиридин, а остаток растворяли в диметилформамиде (5 мл). После перемешивания при нагревании с обратным холодильников в течение 12 часов этот раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстагировали этилацетатом. Соединенные органические вещества промывали водой и рассолом, а затем сушили над сульфатом натрия. В результате концентрирования при пониженном давлении было получено светло-коричневое масло. Это масло очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с соотношением 1:2, в результате чего было получено 0,09 г светло-желтого твердого вещества. Температура плавления 60-61oC; масс-спектрометрия (m/Z) 380.
5,6-Дигидро-7-этил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метилциклогекс-1-ил) -9H-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин
3-Этил-1 (4-фторфенил-7-тио-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин (0,092 г) растворяли в безводном пиридине (5 мл) и нагревали полученный раствор до 70oC. Добавляли безводный гидразин (2 мл), после чего желтый раствор медленно становился бежевым. Через 5 минут при пониженном давлении удаляли летучие вещества, что позволило получить твердое вещество желтого цвета. Затем добавляли безводный пиридин (5 мл), а вслед за ним хлористый 1-метилцикло-гексанкарбонил (0,2 г). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре и пониженном давлении удаляли пиридин, а остаток растворяли в диметилформамиде (5 мл). После перемешивания при нагревании с обратным холодильников в течение 12 часов этот раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстагировали этилацетатом. Соединенные органические вещества промывали водой и рассолом, а затем сушили над сульфатом натрия. В результате концентрирования при пониженном давлении было получено светло-коричневое масло. Это масло очищали посредством хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана с соотношением 1:2, в результате чего было получено 0,09 г светло-желтого твердого вещества. Температура плавления 60-61oC; масс-спектрометрия (m/Z) 380.
Claims (5)
1. Трициклические 5,6-дигидро-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридины общей формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли,
где R1 обозначает (С1 - С6)алкил;
R2 обозначает (С1 - С14)алкил, (С3 - С7)циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную (С4 - С7)гетероциклическую (СН2)n группу, где n = 0 или 1, которая содержит в качестве гетероатома атом кислорода, серы или азота или группу NR4, где R4 является водородом или (С1 - С4)алкилом; или группу формулы
где а является целым числом 1 или 2;
b и с = 0 или 1;
R3 обозначает (С1 - С6)алкил, (С3 - С7)циклоалкил или фенил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, (С1 - С5)алкил, (С1 - С5)алкокси, галоген и трифторметил;
R5 обозначает водород, гидрокси, (С1 - С5)алкил, (С1 - С5)алкокси, трифторметил или галоген;
Z обозначает кислород;
Y обозначает (С1 - С5)алкилен;
R9 и R10 обозначают водород,
причем каждая из алкильной, циклоалкильной или гетероциклической группы может иметь 1 - 2 заместителя, выбранные из группы, включающей (С1 - С2)алкил, трифторметил или галоген.
или их фармацевтически приемлемые соли,
где R1 обозначает (С1 - С6)алкил;
R2 обозначает (С1 - С14)алкил, (С3 - С7)циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную (С4 - С7)гетероциклическую (СН2)n группу, где n = 0 или 1, которая содержит в качестве гетероатома атом кислорода, серы или азота или группу NR4, где R4 является водородом или (С1 - С4)алкилом; или группу формулы
где а является целым числом 1 или 2;
b и с = 0 или 1;
R3 обозначает (С1 - С6)алкил, (С3 - С7)циклоалкил или фенил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, (С1 - С5)алкил, (С1 - С5)алкокси, галоген и трифторметил;
R5 обозначает водород, гидрокси, (С1 - С5)алкил, (С1 - С5)алкокси, трифторметил или галоген;
Z обозначает кислород;
Y обозначает (С1 - С5)алкилен;
R9 и R10 обозначают водород,
причем каждая из алкильной, циклоалкильной или гетероциклической группы может иметь 1 - 2 заместителя, выбранные из группы, включающей (С1 - С2)алкил, трифторметил или галоген.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой метил, этил или изопропил.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-фенил-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(4-пиридил)-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(3-тенил)-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3,9-дициклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-(трет-бутил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-(2-хлорфенил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-иодофенил)-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин и
5,6-дигидро-7-этил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин.
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-фенил-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(4-пиридил)-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(3-тенил)-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3,9-дициклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-(трет-бутил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
3-(2-хлорфенил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-иодофенил)-9Н-пиразоло[3,4-c] -1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин и
5,6-дигидро-7-этил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9Н-пиразоло[3,4-c]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин.
4. Способ ингибирования фосфодиэстеразы типа IV, включающий применение соединения по п.1.
5. Способ ингибирования продуцирования фактора опухолеспецифического некроза, включающий применение соединения по п.1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES |
| CA002223624A CA2223624C (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines |
| IBPCT/IB95/00429 | 1995-06-06 | ||
| HU9601541A HUP9601541A3 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96111027A RU96111027A (ru) | 1998-09-27 |
| RU2161158C2 true RU2161158C2 (ru) | 2000-12-27 |
Family
ID=89994031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96111027/04A RU2161158C2 (ru) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Трициклические 5,6-дигидро-9h-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридины, способ ингибирования фосфодиэстеразы типа iу и способ ингибирования продуцирования фактора опухолеспецифического некроза |
Country Status (43)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2785140C1 (ru) * | 2022-02-25 | 2022-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | ПРИМЕНЕНИЕ 1-{ 1-МЕТИЛПИРРОЛО[1,2-a]ХИНОКСАЛИН-5(4H)-ИЛ} ЭТАН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| EP1380585B1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolopyridinone as intermediate |
| US6326495B2 (en) * | 1999-04-30 | 2001-12-04 | Pfizer Inc. | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein |
| PT1212089E (pt) | 1999-08-21 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol |
| EP1265861A2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| NZ529335A (en) * | 2001-05-25 | 2005-09-30 | Pfizer | A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| EP1397135B1 (en) * | 2001-05-25 | 2006-12-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways |
| GB0122031D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Pfizer Ltd | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| GB0129395D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| US20050107420A1 (en) * | 2002-05-23 | 2005-05-19 | Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| WO2006075748A1 (ja) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性結膜疾患治療剤 |
| WO2007045979A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| RS53461B (en) | 2006-07-05 | 2014-12-31 | Takeda Gmbh | COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES |
| JP5579724B2 (ja) * | 2008-10-17 | 2014-08-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｉ−３キナーゼ）阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環 |
| EP2507244B1 (en) | 2009-12-04 | 2014-11-05 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Tricyclopyrazole derivatives |
| WO2013084182A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697532A (en) * | 1970-08-12 | 1972-10-10 | Squibb & Sons Inc | 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones |
| RU2131876C1 (ru) * | 1993-07-06 | 1999-06-20 | Пфайзер Инк. | Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения |
| CA2143143A1 (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000429 patent/WO1996039408A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 SK SK718-96A patent/SK282167B6/sk unknown
- 1995-06-06 DK DK95918707T patent/DK0837860T3/da active
- 1995-06-06 AT AT95918707T patent/ATE214700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 ES ES95918707T patent/ES2172583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 PT PT95918707T patent/PT837860E/pt unknown
- 1995-06-06 MX MX9709897A patent/MX9709897A/es unknown
- 1995-06-06 US US08/973,590 patent/US6004974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 EP EP95918707A patent/EP0837860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 CA CA002223624A patent/CA2223624C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DE DE69525978T patent/DE69525978T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 JP JP08511176A patent/JP3107827B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-02 TW TW085105271A patent/TW460469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 AP APAP/P/1996/000806A patent/AP609A/en active
- 1996-05-20 AR ARP960102626A patent/AR002745A1/es unknown
- 1996-05-27 PL PL96314459A patent/PL184195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11848596A patent/IL118485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IS IS4350A patent/IS1913B/is unknown
- 1996-06-04 BR BR9602627A patent/BR9602627A/pt active Search and Examination
- 1996-06-04 LV LVP-96-174A patent/LV11620B/en unknown
- 1996-06-04 SA SA96170065A patent/SA96170065B1/ar unknown
- 1996-06-05 NZ NZ286734A patent/NZ286734A/en unknown
- 1996-06-05 SG SG1996009983A patent/SG54341A1/en unknown
- 1996-06-05 RU RU96111027/04A patent/RU2161158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 DZ DZ960088A patent/DZ2044A1/fr active
- 1996-06-05 KR KR1019960020169A patent/KR100191972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 MA MA24263A patent/MA23893A1/fr unknown
- 1996-06-05 TN TNTNSN96083A patent/TNSN96083A1/fr unknown
- 1996-06-05 AU AU54773/96A patent/AU694871B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 BG BG100640A patent/BG62568B1/bg unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19961626A patent/CZ287251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 HU HU9601541A patent/HUP9601541A3/hu unknown
- 1996-06-05 MY MYPI96002201A patent/MY116527A/en unknown
- 1996-06-05 YU YU34696A patent/YU49346B/sh unknown
- 1996-06-05 NO NO962320A patent/NO306256B1/no unknown
- 1996-06-06 CN CN96107630A patent/CN1061044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 SI SI9600186A patent/SI9600186A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 RO RO96-01157A patent/RO115881B1/ro unknown
- 1996-06-06 CO CO96029521A patent/CO4700460A1/es unknown
- 1996-06-06 OA OA60834A patent/OA10458A/en unknown
- 1996-06-06 TR TR96/00482A patent/TR199600482A1/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR960268A patent/HRP960268B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974434A patent/FI114097B/fi active
-
1998
- 1998-10-24 KR KR1019980044720A patent/KR100225719B1/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Биохимия, N 9, 1989, с.1499-1507. Иммунология N 2, 1995, с.16-18. МЕДВЕДЕВ А.Э. Исследование механизмов иммуносупрессии, автореф.дис. - М.: 1989, с.19. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2785140C1 (ru) * | 2022-02-25 | 2022-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | ПРИМЕНЕНИЕ 1-{ 1-МЕТИЛПИРРОЛО[1,2-a]ХИНОКСАЛИН-5(4H)-ИЛ} ЭТАН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ |
| RU2785139C1 (ru) * | 2022-02-25 | 2022-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | ПРИМЕНЕНИЕ 8-МЕТОКСИ-10-ТОЗИЛ-2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-10H-ИНДОЛИЗИНО[7,6-b]ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2161158C2 (ru) | Трициклические 5,6-дигидро-9h-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридины, способ ингибирования фосфодиэстеразы типа iу и способ ингибирования продуцирования фактора опухолеспецифического некроза | |
| RU2131876C1 (ru) | Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения | |
| AU2005222391B2 (en) | HIV integrase inhibitors | |
| KR100263494B1 (ko) | 피리도피리다지논 및 피리다진티온 화합물 | |
| US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
| KR19990035870A (ko) | 엔-(아로일)글리신 하이드록삼산 유도체 및 이와 관련된 화합물 | |
| AU3531795A (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments | |
| FI114468B (fi) | Farmaseuttisina aineina hyödyllisiä katekolidieetterijohdannaisia | |
| WO2004016596A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders | |
| AP932A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines. | |
| UA45961C2 (uk) | ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ | |
| MXPA97009869A (en) | Derivatives of useful catecol dieters, pharmaceutical compositions that contain them, yuso de los mis | |
| NZ620037B2 (en) | Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors | |
| NZ620037A (en) | Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080606 |