RO115881B1 - Derivati de triazol [4,3-alfa]piridine, compozitie farmaceutica si metoda de tratament - Google Patents
Derivati de triazol [4,3-alfa]piridine, compozitie farmaceutica si metoda de tratament Download PDFInfo
- Publication number
- RO115881B1 RO115881B1 RO96-01157A RO9601157A RO115881B1 RO 115881 B1 RO115881 B1 RO 115881B1 RO 9601157 A RO9601157 A RO 9601157A RO 115881 B1 RO115881 B1 RO 115881B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- ethyl
- dihydro
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 33
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 33
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 alkyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 27
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 26
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 7
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N chembl374995 Chemical compound C1CN2C(C3CCCC3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N chembl439000 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CC=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 WHTVLUBBPXQFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZPTVZXFLKDHHPE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylphenyl)-2,4-dihydrotriazine Chemical compound N1N(C)CC=CN1C1=CC=C(C)C=C1 ZPTVZXFLKDHHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTLOJOPJXUQOP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound COC1=CCCNC1 ZJTLOJOPJXUQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N chembl218641 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C=CN=CC=3)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZMFFNWKGXSCXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOWVHDRHWCPEK-UHFFFAOYSA-N chembl376440 Chemical compound C1CN2C(C3=CSC=C3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 AJOWVHDRHWCPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1CCCC1 GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Inventia se refera la derivati de triazol [4,3-alfa]piridine avand formula generala structurala (I): la o metoda de tratament si la o compozitie farmaceutica. Acesti derivati se folosesc in tratarea bolilor inflamatorii.
Description
Invenția de față se referă la derivați de triazol [4,3-a]piridine, la o compoziție farmaceutică pe baza acestor derivați și la o metodă de tratare a stării inflamatorii la mamifere. Acești derivați se folosesc în tratarea bolilor inflamatorii.
Deci, prezenta invenție se referă la derivați de triciclic 5,6-dihidro-9Hpirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a]piridine care sunt inhibitori selectivi ai fosfodiesterazei (PDE) tip IV sau ai producerii factorului de necroză a tumorii (TNF) și ca atare sunt utili în tratamentul astmului, artritei, bronșitei, bolii obstructive a căilor respiratorii cronice, psoriazisului, rinitei alergice, dermatitei și altor boli inflamatorii, cât și al bolii SIDA (AIDS), formării puroiului în părțile infectate ale corpului (sepsis), șocului septic și altor boli, cum ar fi cașexia, cuprinzând producerea de factor de necroză a tumorii (TNF).
Invenția conține, de asemenea, o metodă de tratare a bolilor mai sus amintite, la mamifere și, în special, la oameni, precum și la compozițiile farmaceutice care conțin drept ingredient activ acești derivați.
De la recunoașterea faptului că AMP ciclic este un al doilea mesager intracelular (E.W.Sutherland, și T.W.Rall, Pharrnacol.Rev./OBO, 1960, 12, 265), inhibarea fosfodiesterazelor a constituit o țintă pentru modularea și, în consecință, pentru intervenția terapeutică în domeniul proceselor maladive. Mai recent, au fost recunoscute clase distincte de PDE (J.A.Beavo și D.H.Reifsnyder, TiPS, 1990, 1_1_. 150), și selectivitatea lor privind inhibarea a condus la îmbunătățirea terapiei medicamentoase (C.D.Nicholson, R.a.Challiss și M.Shahid, TiPS, 1991,12, 19). în mod special, s-a recunoscut că inhibarea PDE tip IV poate duce la inhibarea eliberării mediatorului inflamator (M.W.Verghese și colaboratorii, J.Mol.Cell.Cardiol., 1989, 12 (Suppl.il), S 61) și relaxarea musculaturii netede a căilor respiratorii (T.J.Torphy în Directions for New Anti-Asthma Drugs (Noi direcții în domeniul medicamentelor antiasmatice), editată de S.R.O'Donnell și C.G.A.Persson, 1988, 37, Birkhauser - Verlag). Astfel, compușii ce inhibă PDE tip IV, dar care au o slabă activitate față de alte tipuri de PDS, inhibă eliberarea mediatorilor inflamatori și relaxează mușchiul neted al căilor respiratorii fără să producă efecte cardiovasculare sau efecte antiplachetare.
TNF este recunoscut ca fiind implicat în multe infecții și multe maladii autoimune, inclusiv cașexia (N.Friers, Febs Letters, 1991, 285, 199). Mai mult, s-a arătat că TNF este primul mediator al răspunsului inflamator observat în sepsis și șocul septic (C.E.Spooner și colaboratorii, Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, S11).
Derivații, conform invenției, pot avea activitate inhibitoare combinată a PDE IV și TNF.
Invenția de față are ca obiect derivați de triazol [4,3-a]piridine care au formula generală structurală I:
RO 115881 Bl în care
R1 este reprezentat de un atom de hidrogen, o grupă alchil cu 1 ...6 atomi de carbon, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...4 atomi de carbon, fenil, dimetilamino, cîcloalchil cu 3...6 atomi de carbon-alchil cu 1 ...3 atomi de carbon sau 50 acil cu 1 ...6 atomi de carbon, grupele alchil, fenil sau alchil fenil putând fi nesubstituite sau substituite cu una până la două grupe hidroxi, alchil cu 1 ...3 atomi de carbon, sau trifluormetil, sau cu până la trei atomi de halogen;
R2 și R3 sunt fiecare independent selectați din cadrul grupului constând din hidrogen, o grupă alchil cu 1...14 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...7 atomi de carbon- 55 alchil cu 1 ...7 atomi de carbon, alchenil cu 1 ...14 atomi de carbon, cîcloalchil cu 3...7 atomi de carbon, cîcloalchil cu 3...7 atomi de carbon-alchil cu 1 ...2 atomi de carbon, o grupă saturată sau nesaturată heterociclică (Qq-CJ heterociclu (CH2]n în care n este O, 1 sau 2, conținând ca heteroatom una sau două grupe constând din oxigen, sulf, sulfonil, azot și NR4 unde 6 o
R4 este reprezentat de un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...4 atomi de carbon; sau o grupă având formula generală II:
în care a este un număr întreg de la 1 la 5; b este ca și c, zero sau 1; R5 este un atom de hidrogen, o grupă hidroxi, alchil cu 1...5 atomi de carbon, alchenil cu 2...5 70 atomi de carbon, alcoxi cu 1...5 atomi de carbon, cicloalcoxi cu 3...6 atomi de carbon, un atom de halogen, o grupă trifluormetil, C02R6, C0NR6R7, NR6R7, N02 sau SO2NR6R7 unde R6 și R7 reprezintă independent un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...4 atomi de carbon; unde Z este oxigen, sulf, SO2, CO sau NH8 unde R8 este un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...4 atomi de carbon; și Y este o 75 grupă alchilen cu 1...5 atomi de carbon sau alchenil cu 2...6 atomi de carbon facultativ substituit cu până la două grupe alchil cu 1...7 atomi de carbon sau cîcloalchil cu 3...7 atomi de carbon; unde fiecare din grupele alchil, alchenil, cîcloalchil, alcoxialchil sau heterociclice pot fi substituite cu 1 ...14, de preferință 1 ...5, grupe constând din alchil cu 1...2 atomi de carbon, trifluormetil sau un atom de 80 halogen; și
R9 și R1° sunt independent selectați din cadrul grupului constând dintr-un atom de hidrogen, grupe alchil cu 1...6 atomi de carbon, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, arii cu 6... 10 atomi de carbon și ariloxi cu 6...10 atomi de carbon, precum și sărurile acestor compuși, acceptabile farmaceutic. 85
Derivații importanți conform invenției sunt următorii:
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-fenil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a]piridină ; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(4-piridil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ajpiridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-tienil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3- 90 ajpiridină;
3,9-diciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a] pi r id i n ă;
RO 115881 Bl
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(metilciclohex-l-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4triazol[4,3-a)piridină;
3-(terț-butil)-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ocjpiridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazol[3,4-c)-1,2,4-triazol[4,3ocjpiridină;
3-(2-clorf enil)-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ocjpiridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-iodfenil)-9H-pirazol[3,4-c)-1,2,4-triazol[4,3ajpiridină; și
5,6-dihidro-7-etil-9-(4-fluorfenil-3-(1-metilciclohex-1-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4triazol[4,3-a]piridină.
Un alt obiect al invenției îl constituie o metodă pentru inhibarea fosfodiesterazei (PDE) tip IV și producerea factorului de necroză a tumorii (TNF) prin administrarea, unui pacient, a unei cantități eficiente de derivat având caracteristicile de mai sus.
Prin metoda de tratare a stărilor inflamatorii la mamifere, conform invenției, se administrează acestui mamifer o cantitate eficientă atât de derivat conform invenției, cât și de săruri acceptabile farmaceutic, ale acestor derivați.
Un alt obiect al invenției constă într-o compoziție farmaceutică pentru (a) tratamentul astmului, artritei, bronșitei, bolilor cronice obstructive ale căilor respiratorii, psoriazisului, rinitei alergice, dermatitei și al altor boli inflamatorii caracterizate prin activitatea fosfodiesterazei (PDE) tip IV, SIDA, sepsis, a șocului septic și altor boli, cum ar fi cașexia, cuprinzând producerea de TNF, sau (b) inhibarea fosfodiesterazei (PDE) tip IV și producerea factorului de necroză a tumorii (TNF), compoziție constituită dintr-o cantitate eficientă de derivat având caracteristicile de mai sus și un suport purtător, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor derivați de triazol [4,3-a]piridine care au activitate inhibitorie combinată a PDE IV și TNF.
Invenția de față se referă la derivați de triazol [4,3-a]piridine având formula generală I:
cât și la sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic în care:
R1 este reprezentat de un atom de hidrogen, o grupă alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 la 4 atomi de carbon, fenil, dimetilamino, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon-alchil cu 1 la 3 atomi de carbon sau acil cu 1 la 6 atomi de carbon, în care, grupele alchil, fenil sau alchenil pot fi substituite cu până la două grupe hidroxi, alchil cu 1 la 3 atomi de carbon, sau grupe trifluorometil, sau cu până la trei atomi de halogen;
RO 115881 Bl
145
R2 și R3 sunt fiecare independent selectați din cadrul grupului constând din hidrogen, alchil cu 1 la 14 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 7 atomi de carbon-alchil cu 1 la 7 atomi de carbon, alchenil cu 2 la 14 atomi de carbon, cicloalchenil cu 3 la 7 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 7 atomi de carbon-alchil cu 1 la 2 atomi de carbon, grupă saturată sau nesaturată (C^-C/heterociclică (CH2)n în care n este O, 1 sau 2, conținând drept heteroatom una sau două grupe constând din oxigen, sulf, sulfonil, azot și NR4 unde R4 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; sau o grupă cu formula generală ΙΓ:
-(Y)b-(Z]c-C6H4-(R5]a (ΙΓ) în care a este un întreg de la 1 la 5; b și c sunt zero sau 1 ;R5 este hidrogen, hidroxi, alchil cu 1 la 5 atomi de carbon, alchenil cu 2 la 5 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 5 atomi de carbon, cicloalcoxi cu 3 la 6 atomi de carbon, halogen, trifluormetil, C02Rs, C0NR6R7, NR6R7, NO2 sau SO2NR6R7 unde R6 și R7 reprezintă fiecare independent hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; unde Z este oxigen, sulf, SO2, CO sau NR8 unde R8 este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; și Y este alchilen cu 1 la 5 atomi de carbon sau alchenil cu 2 la 6 atomi de carbon eventual substituit cu până la două grupe alchil cu 1 la 7 atomi de carbon sau cicloalchil cu 3 până la 7 atomi de carbon; unde fiecare dintre grupele alchil, alchenil, cicloalchil, alcoxialchil sau heterociclice pot fi substituite cu 1 până la 14, preferabil 1 până la 5, din grupele constituite din alchil cu 1 până la 2 atomi de carbon, trifluormetil sau halogen; și
R9 și R10 sunt fiecare independent selectați din cadrul grupului constând din hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon, arii cu 6 la 10 atomi de carbon și ariloxi cu 6 la 10 atomi de carbon.
Termenul “alchil”, așa cum se utilizează pe parcursul prezentei descrieri de invenție, fără ca să se specifice altfel, include radicalii monovalenți ai hidrocarburilor saturate cu părți lanțuri, ramificate sau ciclice sau combinații ale acestora.
Termenul “alcoxi”, așa cum se utilizează pe parcursul prezentei descrieri de invenție include grupele □ în care radicalul alchil este definit mai sus.
Termenul “tienil”, așa cum se utilizează pe parcursul prezentei descrieri de invenție, fără ca să se indice altfel, este definit de tiofen-CHa.
Termenul arii”, așa cum se utilizează pe parcursul prezentei descrieri de invenție, fără ca să se indice altfel, include un radical organic derivat de la o hidrocarbură aromatică prin îndepărtarea unui atom de hidrogen, cum ar fi naftil sau fenil, eventual substituit cu 1 până la 3 substituenți care sunt independent selectați din cadrul grupului constând din fluor, clor, ciano, nitro, trifluorometil, alcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon, ariloxi cu 6 la 10 atomi de carbon, trifluorometoxi, difluoroetoxi și alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon.
Termenul “ariloxi”, așa cum se utilizează pe parcursul prezentei descrieri de invenție, include grupele O-aril în care radicalul arii este definit mai sus.
Termenul “acil”, așa cum se utilizează pe parcursul prezentei descrieri de invenție, fără să se indice altfel, include un radical de formula generală RCO în care R este o grupă alchil, alcoxi, arii arilalchil sau arilalchiloxi și termenii alchil” sau “arii” sunt definiți anterior.
Derivații preferați cu formula l conform invenției includ acei compuși în care R3 este reprezentat de metil, etil sau izopropil.
150
155
160
165
170
175
180
185
RO 115881 Bl
Alți derivați preferați având formula I includ acei compuși în care R3 este reprezentat de o grupă alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 7 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 7 atomi de carbon-alchil cu 1 până la 5 atomi de carbon sau fenil eventual substituit cu una sau două grupe, grupe constând din hidrogen, hidroxi, alchil cu 1 până la 5 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 5 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 5 atomi de carbon, halogen, trifluormetil, C02R6,C0NR6R7, NR6R7, NC^ sau SC^NRpR7 în care Rf3 și R7 sunt independent reprezentați de hidrogen sau un radical alchil cu 1 la 4 atomi de carbon.
Derivații având formula I în mod specific preferați includ următorii compuși: 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-fenil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a]piridină; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(furan-2-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ajpiridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-piridil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ccjpiridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(4-piridil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3a]piridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-tienil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3a]piridină;
3-benzil-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3oc]piridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-propil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ajpiridină;
3,9-diciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a]piridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(1-metilciclohex-1-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4triazol[4,3-a]piridină;
3-(terț-butil]-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3a]piridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-{2-metilfenil]-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3a]piridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-metoxifenil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ajpiridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3a]piridină;
3-(2-clorfenil]-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ot]piridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-iodofenil]-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3a]piridină;
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-trifluorometilfenil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4triazol[4,3-a]piridină;
5,6-dihidro-7-etil-9-(4-fluorfenil-3-(1-metilciclohex-1-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4triazol[4,3-a]piridină.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu pentru inhibarea fosfodiesterazei (PDE) tip IV și la producerea de TNF prin administrarea pacientului a unei cantității eficiente de derivat conform invenției având formula generală I, sau a sărurilor sale acceptate din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta invenție se referă de asemenea la o metodă pentru tratarea stării inflamatorii la mamifere, procedeu ce constă în administrarea, la aceste mamifere, a unei cantități antiinflamatorii de derivat conform invenției sau a sărurilor acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
RO 115881 Bl
240
Prezenta invenție se mai referă la compoziția farmaceutică destinată tratamentului (a) astmului, artritei, bronșitei, bolii ostructive cronice a căilor respiratorii, psoriazisului, rinitei alergice,dermatitei și altor maladii inflamatorii caracterizată prin activitatea fosfodiesterazei (PDE) tip IV, față de AIDS, sepsis, șocul septic și alte maladii, cum ar fi cașexia, cuprinzând producerea de TNF, sau (b] inhibarea fosfodiesterazei (PDE) TIP IV și producerea de TNF cuprinzând o cantitate eficientă de compus având formula generală I sau sărurilor sale acceptate din punct de vedere farmaceutic ale acestora împreună cu un suport (purtător) acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția de față se mai referă, de asemenea, la un procedeu pentru tratarea sau prevenirea condiției sau stării selectate din cadrul grupului constând din astm, artrită, bronșită, maladie obstructivă cronică a căilor respiratorii, psoriazis, rinită alergică, dermatită și alte boli inflamatorii, AIDS, șoc septic și alte maladii, cum ar fi cașexia, cuprinzând producerea TNF și care constă în administrarea pacientului a unei cantități eficiente de compus cu formula generală I sau sărurilor acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Următoarele scheme de reacție ilustrează, dar nu se limitează la, prepararea derivaților, conform prezentei invenții. Exceptând cazurile când se indică altfel, R1, R2, R3, R9 și R10 în schemele de reacție și discuțiile următoare sunt asemenea celor definiți mai sus.
Prepararea 1
Â(III)
245
250
255
260
265
270
(V)
275
280 h3C0
RO 115881 Bl
Prepararea 2
(VII)
p
Prepararea 3
(XII) (IX)
RO 115881 Bl
Prepararea 4
330
(XIII)
335
340
345
350
355
360
Schema 2
365
370
375 (XI)
RO 115881 Bl
Schema 3
(XIV)
(XV)
(XVI)
în faza de reacție 1 din prepararea 1, compusul 2-pirolidinonă cu formula generală III este convertit în compusul corespunzător N-(metoxifenil)-2-pirolidonă cu formula generală IV, prin reacția compusului III cu 4-iodanisol sau 4-bromanisol încălzit în prezența pulberii de cupru și carbonatului de potasiu. Amestecul de reacție este încălzit la o temperatură între aproximativ 11O°C până la aproximativ 17O°C, de preferință aproximativ 15O°C, pe o perioadă de timp de aproximativ 14 h până la aproximativ 22 h, de preferință aproximativ 18 h, în mediu de reacție inert.
RO 115881 Bl
425 în faza de reacție 2, din prepararea 1, halogenura de R1, în care R1 este o grupă alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, se adaugă la o suspensie de magneziu într-un solvent aprotic anhidru. Amestecul de reacție se încălzește la reflux până se consumă tot magneziul, după care se răcește la o temperatură de aproximativ -15°C până la aproximativ 15°C, de preferință la aproximativ O°C. Se adaugă apoi compusul N-(4-metiloxifenil)-2-pirolidonă cu formula generală IV și amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei cu agitare pe o perioadă de timp de aproximativ 1,5 h până la aproximativ 2,5 h, de preferință aproximativ 2,0 h. Halogenurile de alchil chspunzătoare includ brometanul, brommetanul sau brompropanul. Solventul aprotic anhidru preferat este eterul anhidru.
Intermediarul dorit se izolează și convertește la compusul chspunzător 1,2, 5, 6-tetrahidropiridină cu formula generală V, dispersând precipitatul într-un amestec de solvent aprotic nepolar și o bază. Se adaugă clorură de etil oxalil și amestecul de reacție se încălzește la reflux o perioadă de timp de aproximativ 1,5 h până la aproximativ 4,5 h, de preferință aproximativ 3,0 h. Solventul aprotic nepolar preferat este benzenul și baza preferată este hidroxidul de sodiu. Se îndepărtează solvenții și reziduul rezultat se tratează cu o soluție de alcoxid de sodiu în etanol. După încălzirea la reflux o perioadă de timp de aproximativ 1 h până la 3 h, de preferință aproximativ 1,5 h, amestecul se concentrează sub presiune redusă și se acidulează la un pH de aproximativ 3, cu acid clorhidric.
în faza de reacție 3 din prepararea 1, compusul cu formula generală V este convertit în compusul chspunzător 3-metoxi-1,2,5,6-tetrahidropiridină cu formula generală VI prin încălzirea la reflux a amestecului de reacție constând din compusul cu formula generală V și 3-metil-1 -p-toliltriazen în solvent aprotic, de preferință 1,2dicloretanul, pe o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 30 min și aproximativ 2 h, de preferință aproximativ 45 min.
în faza de reacție 1 din prepararea 2, compusul 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina cu formula VII, în care R11 este reprezentat de hidrogen sau metil, este convertit la compusul chspunzător 4, 5, 6,7-tetrahidro-7-oxo-1H-pirazol[3,4-c]-piridină cu formula generală VIII prin reacția compusului cu formula VII cu compusul hidrazină cu formula R3HNNH2, în care R3 are semnificațiile definite mai sus. Ambii derivați ai compusului cu formula VII, 3-hidroxi și 3-metoxi, pot fi utilizați ca materii prime în unul dintre cele trei seturi diferite de condiții de reacție.
în unul din seturile de condiții de reacție, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina cu formula generală VII este convertită la compusul corespunzător cu formula generală VIII prin reacția compusului cu formula VII cu hidroclorura de hidrazină și alcoxid de sodiu în solvent protic polar anhidru. Alcoxidul de sodiu preferat este metoxidul de sodiu și solventul protic polar preferat anhidru este etanolul anhidru. Amestecul de reacție se încălzește la reflux timp de aproximativ 9 h până la aproximativ 15 h, de preferință aproximativ 12 h.
în al doilea set de condiții de reacție, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, compusul cu formula VII se convertește la compusul corepunzător cu formula VIII prin reacția compusului cu formula VII cu hidrazina în solvent protic polar anhidru, de preferință etanol. Amestecul de reacție se încălzește la reflux pentru o perioadă de timp de la aproximativ 16 h până la aproximativ 24 h, de preferință aproximativ 20 h.
430
435
440
445
450
455
460
465
RO 115881 Bl în al treilea set de condiții de reacție, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, compusul cu formula VII, se convertește la compusul corespunzător cu formula VIII, prin reacția compusului cu formula VII fie cu o hidrazină, fie cu o hidroclorură de hidrazină în solvent protic polar, de preferință metanol. Amestecul de reacție se încălzește la o temperatură între aproximativ 7O°C până la aproximativ 11D°C, de preferință aproximativ 9O°C, sub un curent ușor de azot până când tot solventul se îndepărtează. Amestecul pur este apoi încălzit la o temperatură între aproximativ 12O°C până la aproximativ 18O°C, de preferință aproximativ 15O°C, pentru o perioadă de timp cuprins între aproximativ 30 min până la aproximativ 90 min, preferabil 60 min.
în faza de reacție 2 din prepararea 2, compusul cu formula VIII este convertit la compusul chspunzător 6-H-4, 5, 6, 7-tetrahidro-7-oxo-1 H-pirazol [3,4-c] piridină cu formula IX prin reacția unei soluții de compus cu formula VIII în solvent aprotic polar, de preferință acetonitril, cu o soluție de nitrat de ceriu (IV) amoniu în apă la o temperatură cuprinsă între aproximativ - 15°C până la aproximativ 15°C, de preferință aproximativ O°C, pe o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 20 min până la aproximativ 50 min, de preferință aproximativ 35 min. După finalizarea reacției, amestecul se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu (sodiu hidrogeno carbonat) urmată de sulfit de sodiu.
în faza de reacție 1 din prepararea 3, compusul cu formula generală XII, preparat conform descrierii din brevetul US 3423414, se convertește la compusul cu formula VIII, în care R1 este dimetilamino, prin tratarea compusului cu formula XII cu hidrură de sodiu în solvent aprotic polar, cum ar fi tetrahidrofuranul, la o temperatură cuprinsă între aproximativ O°C până la aproximativ 62°C, de preferință aproximativ 25°C, pe o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 1 h până la aproximativ 6 h, de preferință aproximativ 1 h. 0 cantitate în exces de iodură de metil se adaugă apoi la amestecul de reacție la temperatura camerei și amestecul de reacție se lasă sub agitare pe o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 1 h și aproximativ 24 h, de preferință aproximativ 2 h.
în faza de reacție 2 din prepararea 3, compusul cu formula generală VIII se supune reacției în continuare, pentru a se obține compusul corespunzător 6-H-4, 5, 6,
7-tetrahidro-7-oxo - 1H - pirazolo [3,4-c]-piridina cu formula IX, în care R1 este dialchilamino, conform procedeului descris mai sus la faza de reacție 2 din prepararea 2.
în faza de reacție 1 din prepararea 4, compusul cu formula XII se convertește la compusul corespunzător cu formula XIII, prin reacția compusului cu formula XII cu bromtrimetilsilan și nitrit de sodiu în solvent aprotic, cum ar fi tetraclorura de carbon, la temperatura cuprinsă între aproximativ O°C și aproximativ 25°C, de preferință aproximativ 25°C, pe o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 6 h până la aproximativ 48 h, de preferință aproximativ 24 h.
în faza de reacție 2 din prepararea 4, compusul cu formula XIII se convertește la compusul corespunzător cu formula VIII, în care R1 este reprezentat de vinii, prin reacția compusului cu formula XIII cu viniltributilstaniu și o cantitate catalitică de tetrakis (trifenilfosfin) paladiu (O) în solvent aprotic nepolar, cum ar fi benzenul, la o temperatură între aproximativ 8O°C până la aproximativ 12O°C, de preferință aproximativ 1OO°C, pentru o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 24 h până la aproximativ 72 de h, de preferință aproximativ 48 h.
RO 115881 Bl în faza de reacție 3 din prepararea 3, compusul cu formula generală VIII se supune reacției în continuare pentru a se obține compusul corespunzător 6-H-4, 5, 6, 7-tetrahidro-7-oxo-1 H-pirazol [3,4-c]piridină cu formula IX, în care R1 este alchenil, 515 conform procedeului descris mai sus la reacția 2 din prepararea 2.
în faza de reacție 1 din schema 1, compusul lactam cu formula IX se convertește la compusul corespunzător tiolactam cu formula X, prin reacția compusului cu formula IX cu pentasulfură fosforoasă în solvent aprotic polar, cum ar fi 1,4-dioxanul sau piridina. Amestecul de reacție se încălzește la reflux pentru o perioadă de timp 520 cuprinsă între aproximativ 12 h până la aproximativ 48 h, de preferință aproximativ 18 h. în schema de reacție 1, din faza de reacție 2, tiolactama cu formula X se convertește la compusul corespunzător triciclic 5,6-dihidro-9H-pirazol [3,4-c]-1,2,4-triazol [4,3-a] piridină cu formula I prin tratarea compusului cu formula X cu hidrazină anhidră în prezență de solvent aprotic anhidru, cum ar fi piridina, în condiții inerte de 525 reacție. Amestecul de reacție se încălzește la o temperatură cuprinsă între aproximativ 5O°C până la aproximativ 1OO°C, de preferință la aproximativ 7O°C pe o perioadă de timp între aproximativ 5 min până la aproximativ 30 mine, de preferință aproximativ 5 min. Se îndepărtează apoi materiile volatile sub presiune redusă și se adaugă solvent aprotic anhidru proaspăt, de preferință piridină, după care se adaugă 530 o clorură acidă corespunzătoare cum ar fi cea de formula R2C0CI, în care R2 este definit ca mai sus. Amestecul de reacție rezultat se agită pe o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 1 oră până la aproximativ 4 h, de preferință aproximativ 2 h. Materiile volatile sunt din nou îndepărtate sub presiune redusă. Reziduul se dizolvă în solvent aprotic, cum ar fi dimetilformamida, și se încălzește la reflux pentru o perioadă 535 de timp cuprinsă între aproximativ 1 h și aproximativ 4 h, de preferință aproximativ 2 h.
în faza de reacție 1 din schema 2, compusul tiolactamă cu formula X este convertit la compusul corespunzător metilitio cu formula XI, prin tratarea amestecului constând din compusul cu formula IX și silicagel în solvent aprotic, cum ar fi eterul, 540 cu o soluție de diazometan în eter. Temperatura de reacție este cuprinsă, în general, în domeniul de la aproximativ - 5°C până la aproximativ 10°C, de preferință aproximativ □°C, pe o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 30 min până la aproximativ 5 h, preferabil aproximativ 1 h.
în faza de reacție 2 din schema 2, compusul metiltiol cu formula XI se conver- 545 tește la compusul corespunzător triciclic 5,6-dihidro-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a]piridină cu formula I prin reacția compusului cu formula XI, cu compusul hidrazidă având formula R2C0NHNH2, sau sarea corespunzătoare hidroclorură, în solvent aprotic, cum ar fi piridina, în condiții inerte de reacție. Amestecul de reacție se încălzește la o temperatură cuprinsă între aproximativ 120°C până la aproximativ 550 150°C, de preferință aproximativ 135°C, pe o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ de 2 h până la aproximativ 6 h, de preferință aproximativ 4 h. Materiile volatile sunt apoi îndepărtate la presiune redusă și uleiul rezultat este apoi încălzit în continuare la o temperatură cuprinsă între aproximativ 135°C până la aproximativ 165°C, de preferință aproximativ 150°C, pe o perioadă de timp între aproximativ 2 555 h până la aproximativ 6 h, de preferință aproximativ 4 h.
în faza de reacție 1 din schema 3, compusul cu formula XIV este convertit la compusul chspunzător cu formula XV conform procedeului descris în Canadian Journal of Chemistry. 33, 1714 (1955).
RO 115881 Bl în faza de reacție 2 din schema 3, compusul cu formula XV este convertit la compusul corespunzător cu formula XVI, în care R12 este alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, prin reacția compusului cu formula XV cu alchil litiu în solvent aprotic polar, cum ar fi un eter, la o temperatură cuprinsă între aproximativ -5O°C până la aproximativ - 8O°C, de preferință aproximativ - 78°C, pentru o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 15 min până la aproximativ 2 h, de preferință aproximativ 30 min.
în faza de reacție 3 din schema 3, compusul cu formula XVI este convertit la compusul corespunzător 5,6-dihidro-9H-pirazol [3,4-c]-1,2,4-triazol-[4,3-cc] piridină cu formula I, în care R1 este alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, prin tratarea compusului cu formula XVI cu clorocromat de piridină în solvent aprotic nepolar, cum ar fi clorură de metilen, la temperatura camerei pentru o perioadă de timp cuprinsă între aproximativ 6 h până la aproximativ 24 h, de preferință aproximativ 12 h.
Abilitatea compușilor sau a sărurilor acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, de a inhiba fosfodiesteraza IV (PDE4) și, în consecință, demonstrarea eficienței lor pentru tratarea maladiilor inflamatoare este prezentată de următoarele studii in vitro.
Testări biologice Eosinofil uman PDE
Sânge periferic uman se colectează în acid etilendiaminotetraacetic, diluat 1:2 cu acid piperazin-N,N’-bis-2-etansulfonic (PIPES) tamponat și apoi depus pe soluție percoll. Gradienții se formează prin centrifugare timp de 30 min la 2000 rpm la temperatura de 4°C. Partea rămasă după izolare, care se bazează pe procedeul Kita și colaboratorii, J.lmmunol., 152, 5457 (1994), se efectuează la temperatura de 4°C.
Stratul neutrofil/eosinofil se colectează din gradientul de percolare(eluare) și celulele roșii/hematiile sunt lizate. Celulele rămase se spală în PIPES (1% FCS), se incubează cu microperle anti-CD16 (MACS) timp de 1 h, și se trece printr-o coloană magnetică pentru a îndepărta neutrofilele. Eosinofilele sunt colectate în eluat și analizate în ceea ce privește viabilitatea lor cu albastru trypan și în ceea ce privește puritatea prin diferite colorări rapide de frotiu (diff-quick stain). Puritatea eosinofilică este de obicei mai mare de 99% utilizând această metodă.
Eosinofilele purificate sunt resuspendate în 750 μΙ de tampon de lizare PDE (20 mM trietilamină, 1 mM acid etilendiaminotetraacetic 100 //g/ml bacitracină, 2 mM benzamidină, 50 μΜ leupeptină, 50 μΜ PMSF, 100 μο/ιτιΙ inhibitor tripsină de soia) și se răcesc rapid în azot lichid. Celulele sunt dezghețate ușor și supuse tratamentului cu ultrasunete (sonicated). Membranele sunt supuse unei mișcări turbionare (vortexed) (ruperea este confirmată prin colorarea fragmentelor cu albastru Trypan). Celulele rupte sunt centrifugate la 45 k rpm timp de 30 min la 4°C, pentru izolarea membranelor. Citosolul este decantat și membrana resuspendată la 200 μο/ιτιΙ pentru a fi utilizată ca sursă de PDE în studiul de hidroliză cu o productivitate (randament al ferestrei) de la 3000 până la 5000 numărări.
Compușii se dizolvă în dimetil sulfoxid la 10-2M, apoi se diluează 1:25 în apă la 4 x 10^M. Această suspensie este diluată în serie 1:10 în 4% dimetil sulfoxid, pentru a ajunge la o concentrație finală în dimetil sulfoxid de 1% în studiul final.
Testul de inhibare a fosfodiesterazei în tuburi de sticlă (cutii Petri) de 12 x 75 mm se adaugă:
μΙ tampon de încercare PDE (200 mM Tris/40 mM MgC12) μΙ 4nM/ml cAMP stoc
RO 115881 Bl μΙ compus de testare μΙ sursă PDE (membrană]
Control de fond = membrană fiartă 10 min.
Control pozitiv = 25 μΙ membrană nefiartă
Incubare 25 min în baie de apă la 37°C.
Reacția este stopată prin fierberea probelor timp de 5 min. Probele se aplică pe Affi-gel în coloană [1 ml volumul patului) inițial echilibrat cu acid acetic 0,25 M urmat de 0,1 mM acid N-[2-hidroxietil]piperazin-N’-2-etansulfonic (HEPESJ/0,1 mM NaCI soluție tampon de spălare (pH = 8,5). cAMP se spală din coloană cu HEPES/NaCI, 5'-AMP este eluatîn 4 volume cu acid acetic 0,25 M. O cantitate de 1 ml eluat este evaluat în 3 ml fluid de scintilație timp de 1 min (3H).
Conversia substratului = (cpm control pozitiv x 4)/activitate totală. Viteza de conversie trebuie să fie cuprinsă între 3 și 15% pentru ca experimentul să fie valid.
% Inhibare = 1-(eluat cpm-fond cpm/control cpm-fond pm] x 100.
IC50s sunt generați prin regresia liniară a curbei titrului de inhibare (porțiune liniară); și se exprimă în μΜ.
TNF
Abilitatea (capacitatea) compușilor sau sărurilor lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic de a inhiba producerea TNF și, în consecință, de a demonstra eficiența lor la tratarea bolilor cuprinzând producerea de TNF este prezentată prin următoarele studii in vitro:
Se colectează sânge periferic (100 ml) de la voluntari (oameni) în acid etilendiaminotetraacetic (EDTA). Se izolează celulele mononucleare prin tehnica ficoll/Hypaque și se spală de trei ori în soluție salină Hank incomplet echilibrată (HBSS). Celulele sunt resuspendate la o concentrație finală de 1 χ 106 celule pe mililitru (cpm) în RPMI preîncălzit (conținând 5% FCS, glutamină, pen/step și nistatină). Monocitele sunt depuse (placate) ca 1 χ 106 celule în 1 ml în plăci cu 24 scobituri. Celulele sunt incubate la 37°C (5% bioxid de carbon) și se lasă să adere la plăci timp de 2 h, după care perioadă celulele neaderate sunt îndepărtate prin spălare ușoară. Compușii de încercare (10 μΙ) se adaugă apoi în celule la 3-4 concentrații fiecare și incubați timp de 1 h. Lipopolizaharida (LPS) (10 μΙ) se adaugă în fiecare scobitură (orificiul) corespunzător. Plăcile sunt incubate peste noapte (18 h) la 37°C. La sfârșitul perioadei de incubare TNF se analizează prin fracționare (separare) ELISA (Trusa R&D Quantikine Kit).
Determinările IC50 se efectuează pentru fiecare compus pe baza analizei de regresie liniară.
Sărurile de adiție cu acid, acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compușilor conform prezentei invenții le includ, dar nu limitează la acestea, pe cele formate prin adiție de HCI, HBr, HN03, HaSO4, H3P04, CH3S03H, p-CH3C6H4S03H, CH3C00H, acid gluconic, acid tartric, acid maleic și acid succinic. Sărurile cationice acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compușilor conform prezentei invenții corespunzătoare formulei generale I, în care R5 este C00R6 în care R6 este hidrogen, le includ, dar nu limitează la acestea, pe cele de sodium, potasiu, calciu, magneziu, amoniu, Ν,Ν’-dibenziletilendiamină, N-metilglucamină (meglumină), etanolamină și dietanolamină.
610
615
620
625
630
635
640
645
650
RO 115881 Bl
Pentru a se administra la oameni în tratamentul curativ sau cel profilactic al maladiilor inflamatorii, dozele orale ale compușilor cu formula generală I și sărurile acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în continuare considerate drept compuși activi, sunt, în genera,I în domeniul de la 0,1 ,,.400 mg zilnic pentru un adult cu greutatea medie 70 kg. Astfel, pentru un pacient adult caracteristic, tabletele individuale sau capsulele conțin de la 0,1 până la 50 mg compus activ, întrun vehiculant sau suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Dozările pentru administrarea intravenoasă sunt caracteristice în domeniul de la 0,1 până la 40 mg pe o singură doză așa cum se cere. Pentru administrarea intranazală sau inhalare, doza este în general formulată ca soluție de 0,1 până la 1% (gr/v). în practică, medicul va determina doza actuală care va fi cea mai utilă pentru un pacient individual și aceasta va varia cu vârsta, greutatea și răspunsul particular al fiecărui pacient. Dozele de mai sus sunt exemple pentru cazuri medii, dar, desigur, în anumite cazuri individuale sunt necesare doze mai mici sau mai mari.
Pentru a se administra la oameni în vederea inhibării TNF, pot fi utilizate o varietate de căi convenționale, inclusiv cea orală, parenterală sau topică. în general, compusul activ va fi administrat oral sau parenteral, la doze cuprinse între aproximativ 0,1 și 25 mg/kg corp greutate de subiect tratat zilnic, preferabil de la aproximativ 0,3 până la 5 mg/kg. Derivații cu formula generală I pot fi administrați topic sub formă de unguent sau cremă în concentrații de aproximativ 0,5% până la aproximativ 1%, aplicat, în general, de 2 sau 3 ori pe zi pe zona afectată. Cu toate acestea, vor fi necesare anumite variații în dozare depinzând de condiția subiectului ce urmează a fi tratat. Persoana responsabilă pentru administrare va determina, în orice situație, doza corespunzătoare pentru subiectul individual. Pentru uz uman, compușii activi conform prezentei invenții pot fi administrați singuri, dar în general vor fi administrați în amestec cu un diluant farmaceutic sau un suport farmaceutic selectat ținând cont de calea intenționată de administrare și de practica farmaceutică standard. De exemplu, pot fi administrați pe cale orală sub formă de tablete conținând asemenea excipienți cum ar fi amidonul sau lactoza, sau în capsule sau ovule fie singuri, fie în amestec de excipienți, sau sub formă de elixiruri sau suspensii conținând agenți aromatizanți sau coloranți. Pot fi injectați parenteral, de exemplu intravenos, intramuscular sau subcutanat. Pentru administrarea parenterală, cel mai bine pot fi utilizați sub forma de soluție apoasă sterilă care conține și alte sustanțe; de exemplu suficiente săruri sau glucoză pentru a face soluția izotonică.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției, cu mențiunea că materiile prime din preparările 1...4 sunt obținute conform descrierii din publicația PCT WO 9501980
Prepararea 1. 1 -ciclopentil-4,5-dihidro-3-etil· 7-metiltio-1 H-pirazol[3,4-c]-piridină Se agită magnetic un amestec de 1-ciclopentil-3-etil-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-1 Hpirazol[3,4-c]-piridină (0,322 g), gel de silice neutru (10 g) și eter (100 ml) într-un balon Erlenmeyer de 500 ml răcit la 0°C. La acest amestec se adaugă încet un exces de soluție de diazometan în eter. Dezvoltarea de gaz apare, după 1 h și reacția se stopează cu acid acetic (1 picătură], amestecul se filtrează și se concentrează la presiune redusă, pentru a se obține un ulei galben. Uleiul se purifică prin cromatografie pe silicagel, utilizând la eluarea coloanei amestec 1:4 acetat de etil/hexan și se obțin 0,232 g de ulei galben.
RO 115881 Bl
Analiza pentru C14H21N3S;
Calculat: C 63,85; H 8,04; N 15,94
Găsit: C 64,01; H 8,37; N 15,71.
Prepararea 2. 1-ciclopentil-3-etil-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[3,4-c]- 700 piridină
O soluție de 1-ciclopentil-3-etil-7-oxi>4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazol[3,4-c]-piridină (10,0 g) în 1,4-dioxan anhidru se tratează cu pentasulfură fosforoasă (3,9 g). După agitarea la reflux timp de 12 h amestecul se răcește la temperatura ambiantă și se concentrează la presiune redusă. Uleiul galben rezultat se dizolvă în clorură de metilen 705 și se spală cu apă și saramură, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează sub presiune redusă. Reziduul oranj se purifică prin cromatografiere pe silicagel, utilizând un gradient de amestecare al hexanilor în clorură de metilen ca eluent pentru a se obține 9,3 g de solid de culoare galbenă. Punctul de topire 152...153°C.
| Analiza pentru C13HigN3S; | 710 | ||
| Calculat: C 62,63; | H 7,68; | N 16,86 | |
| Găsit: C 62,14; | H 7,51; | N 16,35. |
Prepararea 3. 1-ciclopentil-3-etil-6-(4-metoxifenil]-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirazol[3,4-c]-piridină
Se încălzește la reflux, sub agitare un amestec de 3-metoxi-1-(3-metoxifenil)-2- 715 oxo4-propionil-1,2,5,6-tetrahidro-piridină (0,49 g, 1,7 mmoli), hidroclorură de ciclopentilhidrazină (0,40 g) și metoxid de sodiu (46 mg, 0,85 mmol) în etanol anhidru. După 18 h, amestecul se concentrează sub presiune redusă și se cromatografiază pe coloană cu silicagel, utilizând ca eluent un amestec 1:4 acetat de etil/hexan obținându-se un solid de culoare albă. Recristalizarea din eter duce la obținerea unui 720 produs cristalizat acicular. Punctul de topire 64...65°C; MS m/z (M+) 340,2025; HRMN (M+) 340,2046.
Prepararea 4. 1-ciclopentil-3-etil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[3,4-c]piridină
O soluție sub agitare conținând 1-ciclopentil-3-etil-6-(4-metoxifenil)-7-oxo- 725 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazol[3,4-c]-piridină (2,58 g,,7,60 mmol)în acetonitril (90 ml) la 0°C se tratează cu o soluție de nitrat de amoniu ceric (12,5 g, 22,8 mmol) în apă (110 ml). După agitarea timp de 35 min, amestecul se diluează cu apă (550 ml) și se extrage cu acetat de etil (100 x 4 ml). Straturile organice combinate se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu 50% (250 ml),urmată de spălare cu soluție 730 10% sulfit de sodiu până când soluția de spălare apoasă devine galben pal. Stratul organic se spală apoi în continuare cu soluție saturată de bicarbonat de saramură, și se tratează cu cărbune decolorant. După agitare timp de 30 min, amestecul se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează prin celit și se concentrează la presiune redusă. Reziduul brun se recristalizează din eter pentru a da 8,14 grame de turtă solidă. 735 Punctul de topire 143...145°C; MS (M/Z) 234; Ή-RMN (250 MHz, CDCI3)1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62-2,13 (m,8H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 2,7 și 6,8 Hz, 2H) 5,47 (s, 1 HJ, 5,61 (pentet, J = 7,7 Hz, 1H).
Exemplul 1. 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-piridil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4triazol [4,3-a]piridină 740
-ciclopentil-4,5-dihidro-3-etil-7-metiltio-1 H-pirazol(3,4-c)-piridină (0,036 g, 0,14 mmol) și hidrazida acidului nicotinic (0,021 g, 0,15 mmol) se dizolvă în piridină anhidră (5 ml) într-un balon uscat, la flacără.
RO 115881 Bl
Se adaugă un condensator uscat la etuvă, care a fost etanșat cu septum și care are o ieșire la un barbotor. Se introduce un ac lung de oțel inoxidabil prin septum și centrul condensatorului în soluția agitată magnetic. Se barbotează azot prin acul lung. Balonul se încălzește la 135°C timp de 4 h. Apoi se îndepărtează piridina sub purjare de azot. Uleiul rezultat se încălzește la 15O°C timp de 4 h. Balonul se răcește la temperatura ambiantă și conține 0,045 g de compus brut din titlu sub forma unui solid alb. Produsul brut nu conține nici o impuritate măsurabilă prin cromatografie în strat subțire. Produsul poate fi purificat fie prin cromatografiere pe coloană cu silicagel, utilizând un gradient de amestec de acetat de etil/hexan drept eluent, sau fie prin recristalizare dintr-un amestec de acetat de etil în hexan. Punctul de topire este de
14O...145°C (brut): 1H-RMN (300 MHz, CDCI3)0 1,24 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,72 (m,2H), 1,94 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,60 (quintet, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,9 și 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, H = 8,0 Hz, 1H). 8,75 (dd, J = 1,4 și 4,9 Hz, 1H) 8,9 (d, J = 1,7 Hz, 1H); Analiza pentru CigH22N6:
Calculat: C 68,23; H 6,63; N 25,13
Găsit: C 67,39; H 6,87; N 24,00.
Exemplele 2 - 18. Reacția hidrazidei corespunzătoare cu 1-ciclopentil-4,5dihidro-3-etil-7-metiltio-1 H-pirazol(3,4-c]-piridină, analog procedeului din exemplul 1, duce la următorii compuși cu formula I, unde R1 este etil și R3 ciclopentil.
in vo ro rrRO 115881 Bl
| HRMS sau analiza (găsit) %C, %H, %N | HRMS [M+H]334,2O32 | CD LD σί τ— co rx’ CD cu rx’ CD | 69,42;7,30;18,13 | fX LD co’ |X CD_ cd’ CU CD St CD | CD st oi CD CD ix’ O st τ— fX | 68,61 :6,82:18,82 | IX St σί τ- CD CD cd’ CD 00 cd’ CD | 58,54;5,93;17,88 | HRMS [M+H]338,2O93 | CD O του rx st co r T + CD Σ CE I | HRMS [M+H]350,1981 | HRMS [M+H]364,2137 | 68,68:6,63:20,04 | LD CO CO N X § CD Σ | MS[m/z)364 | CD CD CD CU ra’ □ st T + Σ cn Σ oc T | HRMS [M+H]335,1984 |
| HRMS sau analiza (calculat) %C, %H, %N | CU cn O cu st ω CC T + U.J | rx CD cu in in cd’ iii co cd’ CD | rx cu cd’ co CD cd’ cd’ co σί CD | ra σί CD LD cd’ iii ld_ st CD | CD V- O CU IO cu rx’ σί ld in' [X | |X cu σί co’ CD cd’ όί CD σί CD | St o o cu co’ CD_ CD St [X co CD | LD o oo cu (X ld’ cu ω co’ LD | co CD O CU co’ co co T + | o του rx’ st co I + | ra CD O LD CO I + | IX co cu St CD CO T + 1 —u | o CU CD CD CD co CO ra’ CD | o o st CU cd' O st I + | St co CD ld’ CD CO T + | ||
| G.M. | cu sf CC CC co | co co cu co | ld st LD CD CO | LD co’ ld co | ID st rx st CD | fx St co’ CD co | st St oi St CD | St CD rx’ 00 co | co St ix’ co co | IX st rx’ st co | LD St σί st co | IX st co CD CO | LO St σί St co | co St Sj co co | O LD co’ CD CO | cu LD rx’ o st | CD CO St CO CO |
| ω CL | 1 | (X CD LD CD | CU 0 co ST“ | LD sico | cu τ CD o | ΓΧ cu co | co LD cu | 00 CD CD | CD LO o co | [X CD | CD 0 St cu | CD 1 IX st | CD o cu | LD CO LD | Φ D | IX ό | O O CU ra cn |
| OJ CC | c Φ M— | c CD c_ Σ3 V cu | c CD M— X o Φ E LD | c <U V co | Έ (D H— Φ E cu | Έ Φ M— X o ω E cu | Έ ω M— X o c_ TD x: 4 | CU 1 c (D Țj CD E i î o 9 CD | o N CD c_ Q. 4J cu E 1 co LD | 'n c cu X) | c Φ M— X o c_ Ό co | 2-hidroxi-3-metilfenil | c ω X o c_ Ό x: CU | 'c_ 'O- CU | 'isi c <D X> X o c_ Ό X TO | N C CD .Q X O CD E TJ 1 st co' | -c_ 'CL 1 st |
| =«: X LU | cu | co | st | LD | CD | (X | ω | CD | O | - | cu | co | st | LD | CD | IX | ra |
RO 115881 Bl
Exemplul 19. 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-[tien-2-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4triazol [4,3-a]piridină
1-ciclopentil-3-etil-7-ticn4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazol[3,4-c]-piridină (0,35 g, 1,4 mmol) se dizolvă în 4 ml piridină anhidră într-un balon uscat, la flacără sub hidrogen. Balonul se încălzește la 70°C și se adaugă 1,5 ml de hidrazină anhidră. Soluția galbenă devine roz și se agită timp de 5 min. Piridină și excesul de hidrazină se îndepărtează apoi sub presiune redusă, pentru a rezulta un solid de culoare roz, care devine apoi verde deschis după ce a fost introdus sub vacuum (aproximativ 0,1 mm) timp de 30 min. Apoi se adaugă în balon piridină anhidră (4 ml) urmată de clorură de 2-tiofen carbonil (0,69 grame, 4,7 mmoli], și amestecul se agită timp de 2 h. Piridină se îndepărtează sub presiune redusă, reziduul se dizolvă în dimetilformamidă (4 ml) și se încălzește la reflux timp de 2 h. Amestecul se răcește la temperatura ambiantă, se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul apos se aduce la pH bazic pH=12 cu hidroxid de sodiu 1N și se extrage cu acetat de etil de trei ori. Straturile organice combinate se spală cu hidroxid de sodiu 1N, apă și saramură, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează sub presiune redusă. Uleiul rezultat se purifică prin cromatografiere pe silica gel în coloană, utilizând gradientul de amestecare acetat de etil și hexan ca eluent, pentru a obține 304 mg de compus din titlu sub forma unui compus alb. Punctul de topire 125...126°C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,25 (t,j=7,5Hz, 3H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 4H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,60 (quintet, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3,9 și 5,1 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H). Analiza pentru: C18H21N5S; Calculat: C, 6368; H, 6,24; N, 20,63; Găsit: C, 63,66; H, 6,19; N, 21,00.
Exemplele 20-30. Reacția dintre clorură acidă corespunzătoare cu hidrazina și 1-ciclopentil-3-etil-7-tio-4,5l6,7-tetrahidro-1H-pirazol[3,4-c]-piridină, analog procedeului descris în cadrul exemplului 19, duce la obținerea derivaților cu formula generală I, în care R1 este reprezentat de etil și R3 este reprezentat de ciclopentil.
in !—I oo
RO 115881 Bl
| HRMS sau analiza (găsit) %C, %H, %N | HRMS [M+H]300,2188 | 66,56:7,85:25,44 | co 00 00 cu st CD st cu ra CD | co □ cri ΓΧ CD cd' CD cu LD CD | HRMS [M+H]326,2345 | MS(m/z)300 | 00 ra CD cu st ra co I + ω Σ o: I | ra O co cu st CD ra o CD CD | cn 00 st § ra st CD ra | St rx cd cri ra ra co st CD | r~ ra cu cu oo 00 oo o CD oo CD |
| HRMS sau analiza (calculat) %C, %H, %N | ra ra cu O O ra I + | ra ra cu o CD rx cri co CO ra | LD O cri co o ra cri cu uri CD | st O cri co O cd cri cu ID CD | ra st co cu cd’ cu co T + | ra ra CD cu st ra co T + | CD rx cu cu sf rx ra CD 00 CD | ra cu ra co co st cri cu cu ra | ra st ix CD ra ra co co cu CD | St co cu cu ra CD co rx CD 00 CD | |
| G.M. | st cri CD cu | IX co_ rx cu | cn 00 rx CD CO | cn ra_ rx CD CD | 00 st ra cu CD | st st cri cn cu | st co ra co | rx ra_ oo CD CD | st CD cri ra st | st st O st | ra St co co |
| □old | cu cn ώ ra | ra 1 st IX | CU co | 00 LD V | 'S5 □ | ă5 ZJ | 'ω 2 | co 1 CD | rx ra st | ra 1 St ra | ra 1 st St |
| CU CE | Q. o Q. £ | ’Î3 CD E | c Φ »+— c_ O CJ CU | c Φ t o ? co | •M c Φ CL O O Ό | o c_ CL O N | ' T r- Φ _C o o _O Φ E 1 | CO 1 Ί3 ’c_ ΟΙ. O O 1 CU | Έ φ H— Ό O cu | c Φ M— '75 Φ E c_ O M— C_ V cu | '73 Σ3 _Q ώ. C. S |
| * X LLI | O cu | cu | CU CU | CD CU | st cu | ra cu | CD cu | rx cu | 00 cu | CD cu | O CO |
RO 115881 Bl
Exemplul 31. 5,6-dihidro-7-etil-9-[4-fluorofenil]-3-[ 1-metilciclohexil-1-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol-[4,3-a[piridină
Se dizolvă 3-etil-1 (4-fluorofenil)-7-tio-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazol[3,4-c]piridina (0,092 g) în piridină anhidră (5 ml) și soluția se încălzește la 7O°C. Se adaugă hidrazină anhidră (2 ml) și soluția galbenă rezultată devine ușor bej. După 5 min, materiile volatile sunt îndepărtate sub presiune redusă, pentru a se obține un solid de culoare galbenă. Apoi se adaugă piridină anhidră (5 ml), la clorură de 1-metilciclohexan carbonil (0,2 g). După agitarea timp de 2 h la temperatura ambiantă, piridină se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se dizolvă în dimetilformamidă (5 ml). După agitarea la reflux timp de 12 h, soluția se răcește la temperatura ambiantă, se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu apă și saramură, și apoi se usucă pe sulfat de sodiu. Concentrarea sub presiune redusă duce la obținerea unui ulei de culoare brună. Uleiul se purifică prin cromatografiere pe coloană cu silicagel, utilizând ca eluent amestec 1:2 acetat de etil/hexan, obținându-se 0,09 g de solid galben opal. Punctul de topire 60...61 °C; MS (m(z) 380.
Claims (8)
- Revendicări1. Derivați de triazol [4,3-a]piridine caracterizați prin aceea că au formula generală structurală I:(I) în careR1 este reprezentat de un atom de hidrogen, o grupă alchil cu 1 ...6 atomi de carbon, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...4 atomi de carbon, fenil, dimetilamino, cicloalchil cu 3-6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbonalchil cu 1...3 atomi de carbon sau acil cu 1...6 atomi de carbon, grupele alchil, fenil sau alchil fenil putând fi nesubstituite sau substituite cu una până la două grupe hidroxi, alchil cu 1 ...3 atomi de carbon, sau trifluormetil, sau cu până la trei atomi de halogen;R2 și R3 sunt fiecare independent selectați din cadrul grupului constând din hidrogen, o grupă alchil cu 1...14 atomi de carbon, alcoxi cu 1...7 atomi de carbonalchil cu 1 ...7 atomi de carbon, alchenil cu 1 ...14 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon-alchil cu 1...2 atomi de carbon, o grupă saturata sau nesaturată heterociclică (C4-CJ heterociclu (CHgț, în care n este □, 1 sau 2, conținând ca heteroatom una sau două grupe constând din oxigen, sulf, sulfonil, azot și NR4 undeRO 115881 BlR4 este reprezentat de un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...4 atomi de carbon; sau o grupă având formula generală II;(II)880 în care a este un număr întreg de la 1 la 5; fa este ca și c, zero sau 1; R5 este un atom de hidrogen, o grupă hidroxi, alchil cu 1 ...5 atomi de carbon, alchenil cu 2...5 885 atomi de carbon, alcoxi cu 1...5 atomi de carbon, cicloalcoxi cu 3...6 atomi de carbon, un atom de halogen, o grupă trifluormetil, CD2R6, C0NR6R7, NR6R7, NO2 sau S02NRbR7 unde R6 și R7 reprezintă independent un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1 ...4 atomi de carbon; Z este oxigen, sulf, S02, CO sau NR8 unde R8 este un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu 1...4 atomi de carbon; și Y este o grupă 890 alchilen cu 1...5 atomi de carbon sau alchenil cu 2...6 atomi de carbon eventual substituit cu până la două grupe alchil cu 1...7 atomi de carbon sau cicloalchil cu3...7 atomi de carbon; unde fiecare din grupele alchil, alchenil, cicloalchil, alcoxialchil sau heterociclice pot fi substituite cu 1...14, de preferință 1...5, grupe constând din alchil cu 1...2 atomi de carbon, trifluormetil sau un atom de halogen; și 895R9 și R10 sunt independent selectați din cadrul grupului constând dintr-un atom de hidrogen, grupe alchil cu 1...6 atomi de carbon, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, arii cu 6...10 atomi de carbon și ariloxi cu 6...10 atomi de carbon, precum și sărurile acestor compuși, acceptabile farmaceutic.
- 2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R1 este repre- 900 zentat de o grupă metil, etil sau izopropil.
- 3. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R3 este reprezentat de o grupă alchil cu 1 ...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon-alchil cu 1 ...2 atomi de carbon sau fenil eventual substituit cu una sau două grupe constând din 905 hidrogen, hidroxi, alchil cu 1...5 atomi de carbon, alchenil cu 2...5 atomi de carbon, alcoxi cu 1...5 atomi de carbon, halogen, trifluormetil, C02R6, CONR6R7, N0P sau S02NR6R7 unde R6 și R7 reprezintă fiecare independent hidrogen sau alchil cu 1 ...4 atomi de carbon.
- 4. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt repre- 910 zentați de următorii compuși:9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-fenil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a]piridină;9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(4-piridil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ocjpiridină;9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(3-tienil]-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3- 915 <x]piridină;3,9-diciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a]piridină;9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(metilciclohex-l-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4triazol[4,3-a]piridină;3-(terț-butil)-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3- 920 ccjpiridină;RO 115881 Bl9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tien-2-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ajpiridină;3-(2-clorfenil)-9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ajpiridină;9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-iodfenil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3ajpiridină; și
- 5,6-dihidro-7-etil-9-(4-fluorfenil-3-(1-metilciclohex-1-il)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4triazol[4,3-a]piridină.5. Metodă de tratament pentru inhibarea fosfodiesterazei (PDE) tip IV și producerea factorului de necroză a tumorii (TNF) caracterizată prin aceea că se administrează la un pacient o cantitate eficientă de derivat având caracteristicile din revendicarea 1.
- 6. Metodă de tratament al stării inflamatorii la mamifere caracterizată prin aceea că se administrează la acest mamifer atât o cantitate de derivat având formula generală I, cât și a sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
- 7. Metodă de tratament sau de prevenire a stării selectate din cadrul grupului constând din astm, artrită, bronșită, boală cronică obstructivă a căilor respiratorii, psoriazis, rinită alergică, dermatită și alte maladii inflamatorii cât și SIDA, șoc septic și alte maladii, cum ar fi cașexia, caracterizată prin aceea că, cuprinde producerea TNF și administrarea la un pacient a unei cantități eficiente de derivat având caracteristicile din revendicarea 1.
- 8. Compoziție farmaceutică pentru (a) tratamentul astmului, artritei, bronșitei, bolilor cronice obstructive ale căilor respiratorii, psoriazisului, rinitei alergice, dermatitei și a altor boli inflamatorii caracterizate prin activitatea fosfodiesterazei (PDE) tip IV, SIDA, sepsis, a șocului septic și altor boli, cum ar fi cașexia, cuprinzând producerea de TNF, sau (b) inhibarea fosfodiesterazei (PDE) tip IV și producerea factorului de necroză a tumorii (TNF), caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă de derivat având caracteristicile din revendicarea 1 și un suport purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002223624A CA2223624C (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines |
| PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES |
| HU9601541A HUP9601541A3 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115881B1 true RO115881B1 (ro) | 2000-07-28 |
Family
ID=89994031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-01157A RO115881B1 (ro) | 1995-06-06 | 1996-06-06 | Derivati de triazol [4,3-alfa]piridine, compozitie farmaceutica si metoda de tratament |
Country Status (43)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) * | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| US6326495B2 (en) | 1999-04-30 | 2001-12-04 | Pfizer Inc. | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein |
| EP1380585B1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolopyridinone as intermediate |
| MXPA02001830A (es) | 1999-08-21 | 2002-08-12 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor. |
| CA2402384A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| ES2276942T3 (es) * | 2001-05-25 | 2007-07-01 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Combinacion de un inhibidor de pde4 y tiotropio o un derivado del mismo para tratar vias respiratorias obstructivas y otras enfermedades inflamatorias. |
| NZ529335A (en) * | 2001-05-25 | 2005-09-30 | Pfizer | A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| GB0122031D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Pfizer Ltd | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| GB0129395D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| US20050107420A1 (en) * | 2002-05-23 | 2005-05-19 | Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| WO2006075748A1 (ja) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性結膜疾患治療剤 |
| CA2626612A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| RS53461B (en) | 2006-07-05 | 2014-12-31 | Takeda Gmbh | COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES |
| WO2010043676A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (pi3-kinases) inhibitor |
| EP2507244B1 (en) | 2009-12-04 | 2014-11-05 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Tricyclopyrazole derivatives |
| WO2013084182A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697532A (en) * | 1970-08-12 | 1972-10-10 | Squibb & Sons Inc | 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones |
| BR9406946A (pt) * | 1993-07-06 | 1996-08-06 | Pfizer | Tetra-hidro-pirazolpiridinas bicíclicas |
| CA2143143A1 (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 SK SK718-96A patent/SK282167B6/sk unknown
- 1995-06-06 JP JP08511176A patent/JP3107827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000429 patent/WO1996039408A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 CA CA002223624A patent/CA2223624C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DE DE69525978T patent/DE69525978T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 PT PT95918707T patent/PT837860E/pt unknown
- 1995-06-06 MX MX9709897A patent/MX9709897A/es unknown
- 1995-06-06 US US08/973,590 patent/US6004974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 AT AT95918707T patent/ATE214700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 EP EP95918707A patent/EP0837860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DK DK95918707T patent/DK0837860T3/da active
- 1995-06-06 ES ES95918707T patent/ES2172583T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-02 TW TW085105271A patent/TW460469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 AP APAP/P/1996/000806A patent/AP609A/en active
- 1996-05-20 AR ARP960102626A patent/AR002745A1/es unknown
- 1996-05-27 PL PL96314459A patent/PL184195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11848596A patent/IL118485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IS IS4350A patent/IS1913B/is unknown
- 1996-06-04 LV LVP-96-174A patent/LV11620B/en unknown
- 1996-06-04 BR BR9602627A patent/BR9602627A/pt active Search and Examination
- 1996-06-04 SA SA96170065A patent/SA96170065B1/ar unknown
- 1996-06-05 RU RU96111027/04A patent/RU2161158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 HU HU9601541A patent/HUP9601541A3/hu unknown
- 1996-06-05 YU YU34696A patent/YU49346B/sh unknown
- 1996-06-05 SG SG1996009983A patent/SG54341A1/en unknown
- 1996-06-05 NZ NZ286734A patent/NZ286734A/en unknown
- 1996-06-05 TN TNTNSN96083A patent/TNSN96083A1/fr unknown
- 1996-06-05 DZ DZ960088A patent/DZ2044A1/fr active
- 1996-06-05 MA MA24263A patent/MA23893A1/fr unknown
- 1996-06-05 MY MYPI96002201A patent/MY116527A/en unknown
- 1996-06-05 BG BG100640A patent/BG62568B1/bg unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19961626A patent/CZ287251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 KR KR1019960020169A patent/KR100191972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 AU AU54773/96A patent/AU694871B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 NO NO962320A patent/NO306256B1/no unknown
- 1996-06-06 TR TR96/00482A patent/TR199600482A1/xx unknown
- 1996-06-06 CO CO96029521A patent/CO4700460A1/es unknown
- 1996-06-06 RO RO96-01157A patent/RO115881B1/ro unknown
- 1996-06-06 OA OA60834A patent/OA10458A/en unknown
- 1996-06-06 CN CN96107630A patent/CN1061044C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 HR HR960268A patent/HRP960268B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 SI SI9600186A patent/SI9600186A/sl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974434A patent/FI114097B/fi active
-
1998
- 1998-10-24 KR KR1019980044720A patent/KR100225719B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2166721C (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines | |
| RO115881B1 (ro) | Derivati de triazol [4,3-alfa]piridine, compozitie farmaceutica si metoda de tratament | |
| NL1026029C2 (nl) | Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan. | |
| AU746586B2 (en) | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
| CN109310675A (zh) | 治疗性抑制化合物 | |
| AU702105B2 (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments | |
| WO1997047622A1 (fr) | Inhibiteurs de production de cytokines, composes triazepine et intermediaires correspondants | |
| US20020010183A1 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| JPH11509517A (ja) | 化学物質 | |
| US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
| JP2011526295A (ja) | ５員および６員複素環化合物 | |
| SK16972002A3 (sk) | Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy | |
| AP932A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines. | |
| WO2024002377A1 (zh) | 一类prmt5抑制剂及其用途 | |
| AU9240298A (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments |