TW460469B

TW460469B - Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines

Info

Publication number: TW460469B
Application number: TW085105271A
Authority: TW
Inventors: Allen Jacob Duplantier; Kelvin Cooper
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-05-02
Publication date: 2001-10-21
Also published as: BR9602627A; CA2223624C; SG54341A1; KR970003440A; PL184195B1; JPH10510242A; NO962320L; KR100225719B1; CN1142499A; IL118485A; IL118485A0; WO1996039408A1; NO962320D0; PL314459A1; HRP960268A2; DE69525978T2; HU9601541D0; EP0837860B1; IS4350A; CA2223624A1

Description

460469 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 A7 ______B7__五、發明説明（1 ) 發明背景本發明係關'於三環5,6 -二氫- 9H -吡唑並[3,4-c]-l,2, [三唑並[4, 3-a]吡啶類化合物，其可作爲VI型磷酸二酯酶（PDE)或製造腫瘤壞死因子（TNF)之選擇性抑制劑，因此可用於治療氣喘、關節炎、支氣管炎、慢性氣道阻礙症、牛皮癣、過敏性鼻炎、皮虜炎及其他發炎性疾病、以及 AIDS、敗血病、敗血性休克及其他與TNF之製造相關的疾病例如惡病質，本發明之化合物可結合PDE IV及TNF抑制活性。本發明也關於在晡乳動物尤其是人類上使用此種化合物治療上述疾病之方法，以及可用於此用途之藥學組成物 0 自從了解環系AMP爲細胞內第二信使後（E.W. Sutherland and T.W. Rail, Pharmacol. Rev,, 1960,12 ,26 5 ),抑制磷酸二酯酶已經成爲調節之目標，以便治療性地阻撓疾病之發展，最近頃經確認獨特種類之PDE(J. A .Beavo and D.H. Reifsnyder, T i PS . 1 990, 1 1,150 ). 且其選擇性的抑制效應已導致改進薬物之療效（C.D. Nicholson, R.A. Chaliiss and M. Shahid, T ι PS _ 19 91 ,12, 19)，更具體地說，頃經證實V丨型PDE之抑制性可導致抑制發炎性介體之釋放（M.W. Verghese et a 1 . . ,L_ Mol. Cell Cardiol.. 1989, U(Suppl. i[), S 61)及氣道平滑肌之懸她（T.J. Torphy in Directions for New Ant i - Asthma Drugs . eds S.R. O'Donnell and C.G.A. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6046 9 Λ7 B7 五、發明説明（2 )

Persson, 1988, 37, Birkhauser~Verlag),因此，可抑制VI型PDE但對其他類型PDE之對抗活性不良的化合物，可抑制釋放發炎性介體及鬆弛氣道平滑肌，但不會造成心與血管之效應及破壞血小板的效應。 TNF證實與許多傳染性及自體免疫性疾病相關，包括惡質體（W F r i e r s , FEBS Letters, 1991, 285, 199), 而且頃經顯示TNF爲見於敗血病及敗血性休克中發炎性回應之主要介體（C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology. 1992, 62, Sll)0 發明概沭本發明係關於下式之化合物 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} R9 R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製及其製藥上可被接受之鹽類，其中 R1 爲氫、（Ci-Ce)烷基、（C^-Ce)烷氧基、（C2-C4)烯基、苯基、二甲胺基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷基（ CT-C3)烷基或（Ci-Ce)醯基，其中烷基、苯基或烯基可被多至兩個羥基、（CiU烷基或三氟甲基、或多至三個鹵素取代：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 6046 9 A7 B7

五、發明説明（3 ) @與@彼此獨立地選自氫、（Ca-C14)烷基、（Ca-O )焼氧基（Ci-Ct)'焼基、（C2-C14)嫌基、（C3-C7)環院基、（ C3-C7)環烷基（Ci-C2)烷基、飽和或不飽和（C4-C7)雜環族 (CH2)n基團其中π爲0、1或2並含一或兩個包括氧、硫、磺醯基、氮及M4之雜原子且其中R4爲氫或（Cx-Cd烷基 :或爲下式之基圃 f~, <R5)a ~(V)b-(Z)c-^ Λ". II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印震其中a爲1至5之整數；b與c爲0或1; R5爲氫、羥基、（b-Cs)烷基、（C2-Cs)烯基、（Ch-Cs)烷氧基、（C3-C6)環烷氧基、鹵素、三氟甲基、C〇2E6、C0NR6R7、NR6R7、N〇2或 S〇2NR6R7、其中R6與R7彼此獨立地爲氫或（d-CO烷基：其中Z爲氧、硫、S〇2、C0或NR8且其中R3爲氫或（(^-(：4)烷基；Y爲（C:-C5)烷揮基或（C2-C6)烯基並視需要被多至兩個（Ci-C?)烷基或（C3-C7)環烷基取代：其中每個烷基、烯基、環烷基、烷氧烷基或雜環基可被1至14個包括（Ci-Cz )烷基、三氟甲基或鹵素取代，以1至5個較佳：且 R9與R1G彼此獨立地選自包括氫、（Ci-Ce)烷基、（Cr C6)烷氧基、（Cs-C】。）芳基及（Ce-Ci。）芳氧基。本案中所使用之"烷基"，除非另外說明，係包括具有直鏈、枝鏈或環狀部份或其混合之飽和單價烴基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 Ο 4 6 :) Α7 ______ Β7____ __ 五、發明説明（4 ) 本案中所使用之"烷氧基係包括0 -烷基且其中"烷基’’相同於上述之定義。本案中所使用之’'瞜吩甲基_V除非另外說明，係指瞎吩-CH2-。本案中所使用之”芳基"，除非另外說明，係包括衍生自移去一個氫的芳族烴之有機基團，例如苯基或棻基，並視需要被1至3個獨立地選自包括氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、（CrCe)烷氧基、（C6-C1<3)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及（Ci-Ce)烷基之取代基取代。本案中所使用之"芳氧基"，係包括0 -芳基且其中"芳 .基“相同於上述之定義。本案中所使用之"醯基"，除非另外說明，係包括通式爲RC0之基團且其中R爲烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，且其中”烷基’‘或_'芳基"相同於上述之定義。拿隹!的式1化合物包括其中R1爲甲基、乙基或異丙基 0 其他較佳的式I化合物包栝其中R3爲（Ci-Ce)烷基、（ C2-C6)嫌基、（C3-C7)環院基、（C3-C?)環院基（Ci-C6)^ 基或苯基並視需要被1或2個包括氫、羥基、（Ci-Cs)院基、（C2-Cs)烯基、（Ci-C5)烷氧基、鹵素、三氟甲基、 C〇2R6、C0NR6R7、NRsii7、N〇2 或 S〇2NRsR7 取代，其φ R6與R7彼此獨立地爲氫或（CrCO烷基。特別適宜的式l·化合物包括下列：本紙張尺度通用中國國家標隼（匚阳）,\4規格（210乂297公釐）~--- -- - -----I I - -I - In I -- - i^n HI ·ιI - -iJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 d 6 0 d 6 :〕 A7 B7五、發明説明（5 ) 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-苯基- 9H-吡唑並[3,4-(：]-1，2,4-三唑並[4,31]吡啶； 9-環戊基-5 ,6-二氫-7-乙基- 3-(呋喃-2-基）-9H-吡唑並[3,4-c]-l，2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶； 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 3-(2-吡啶基）-9H-吡唑並[3,4-c]-l，2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶； 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 3-(4-吡啶基）-9H-吡唑並[3,4-(：]-1，2,4-三唑並[4,31]吡啶； 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(3-瞜吩甲基）-911-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶； 3-笮基-9,環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶： 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-丙基- 9H-吡唑並[3,4-。3_1，2,4-三唑並[4)31]吡啶； 3,9-二環戊基-5,6-二氫-7-乙基，9H·吡唑並[3,4-c]-1，2,4-三唑並[4,3-&]吡啶： 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 3-(卜甲基環己-卜基）-911-吡唑並[3,4-(；卜1,2,4-三唑並[4,31]吡啶： 3-(第三丁基）-9_環戊基-5,6-二氫-7-乙基-9}1-吡唑並[3,4-c]-l,2,4 -三唑並[4,3-a ]吡啶； 9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 3-(2 -甲基苯基）-9Η·吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶： 9-環戊基- 5,6-二氫-7 -乙基- 3-(2 -甲氧基苯基）-9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4 -三唑並[4,3-a ]吡啶； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用令國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0 X297公釐） M濟部中央標芈局員工消f合作杜印製 460^6 - A7 ______B7__五、發明説明（6 ) 9-環戊基- 5,6-二氫-7-乙基- 3-(睡吩-2-基），9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶： 3-(2-氯苯基）-9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基- 9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶： 9-環戊基-5 ,6-二氫-7-乙基-3-(2-碘苯基）-9H-吡唑並[3,4-c]-l，2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶： 9-環戊基- 5J-二氫-7-乙基- 3-(2-三氟甲基苯基）-9H -吡唑並[3,4-(：]-：1,2,4-三唑並[4,3-3]吡啶：及 5,6-二氫-7-乙基- 9-(4-氟苯基）-3-(卜甲基環己-1-基）-9H-吡唑並[3,4-c]-l,2,4-三唑並[4,3-a ]吡啶：本發明也關於抑制IV型磷酸二酯酶（PDE)及TNF的製造之方法，其中包括將有效劑量根據式I之化合物或其製藥上可被接受之鹽類用蕖至病人身上。本發明還關於在晡乳動物上治療發炎情形之方法，其中包括將有效劑量根據式I之化合物或其製藥上可被接受之鹽類用藥至該晡乳動物身上。本發明也關於一種藥劑組成物，可供（a)治療氣喘、關節炎、支氣管炎、慢性氣道阻礙症、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮虜炎及其他VI型磷酸二酯酶（PDE)活性特徵之發炎性疾病、AIDS、敗血病、敗血性休克及其他與TNF之製造相關的疾病例如惡病質，或（b)抑制丨V型磷酸二酯酶（PDE) 及TNF之製造，其中包含根據式丨之化合物或其製薬上可被接受之鹽類以及製薬上可被接受之載劑。 ϋ m ί - —Ji · n In . ^^1 I »il— n ^^1 \~/ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 460469 A7 B7 五、發明説明（7 ) 本發明也關於治療或預防包括氣喘、關節炎、支氣管炎、慢性氣道阻礙症、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮虜炎及其他發炎性疾病、AIDS、敗血疴、敗血性休克及其他與TNF 之製造相關的疾病例如惡病質之方法，其中包括將有效劑置根據式丨之化合物或其製藥上可被接受之鹽類用藥至病人身上。發明之詳細說明下列反應圖例係非限定地說明艮據本發明化合物之方法，除非另外指明，在圖例及討論中的R1、R2、R3、 R9及R1Q相同於上述之定義。裝 I I I —r (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經涛部t央標芈局員工消f合作社印裝本紙張尺度通汛中國國家標隼（CNS)A4規格（210 X 297公釐）.1〇 - 4 6 0 4 69 A7 B7 五、發明説明（8 ) 製備1 ο

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(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C3

V 本紙悵尺度適用中國國家橾荜（CNS > Μ規格（210X297公釐）-Π - 460469 A7 B7 五、發明説明（9 ) 製備2 Η

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1 R 2 111 經濟部中夹標準局I工消費合作社印裂

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X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 4 604B3 A7 B7 五、發明説明（10) 製備3

X (請先閱讀背面之注意事項再填.寫本頁) 裝.

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，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-13 - 460469 A7 _B7 五、發明説明（11) 圖例1

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1* R 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂

X 例圖經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

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T1 X 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）五、發明説明（l2) 圚例3 R9 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装

I 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210κ 297公釐）_】5 - ^^^1 ^m* fl^i ^^^^1 —Iss —^a^i flu ^^^^1 TJ ΧΛ. 二=e (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 _B7_五、發明説明（13) 在製備1之反應1中♦將式丨丨I之2 -吡咯啶酮化合物轉化成相對應式丨V之N-(4 -甲氧基苯基）-2 -吡咯啶酮化合物，使ΙΠ與4-碘茴香醚或4-溴茴香醚在銅粉及碳酸鉀存在下反應，在惰性反應情形下將反應混合物加熱至溫度範圍爲約110至約170°C,以約1 5 0 9C較佳，歷時約14至約22小時，以約18小時較佳。在製備1之反應2中，將R1鹵化物，其中R1爲（C^-Ce) 烷基，添加至鎂在無水非質子溶劑中之懸浮液，將反應混合物加熱至迴流直到耗盡全部的鎂，然後將其冷卻至溫度範圔爲約-15至約15°C,以約0°C較佳，然後加入式IV之N-(4 -甲氧基苯基）-2 -吡咯啶酮化合物，並將反應混合物溫熱至室溫同時並搅拌歷時約1 . 5小時至約2 . 5小時，以約2 小時較佳，合適的烷基鹵化物包括甲基溴、乙基溴或丙基溴，較佳的無水非質子溶劑爲無水乙醚。使沈澱物分散在非極性非質子溶劑與鹸之混合物中，將所需的中間物分離並轉化成相對應式V之1,2,5,6 -四氫吡啶化合物，加入乙基乙二醯氯並將反應混合物加熱至迴流歷時約1 . 5小時至約4 . 5小時，以約3 . 0小時較佳，較佳的非極性非質子溶劑爲苯且較佳的鹼爲氫氧化鈉，將溶劑移除並用烷醇鈉在乙醇中之溶液處理所得的殘留物，加熱至迴流歷時約丨小時至約3小時後，以約1 . 5小時較佳，在減壓下將混合物濃縮並用氫氮酸將其酸化至pH爲約3。在製備L之反應3中，將V與3-甲基-卜對甲苯基三氮烯在非質子溶劑中之反應混合物加熱至迴流，以1,2 -二氯以-16 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） .= 1---- - - ----s I - - - -I . -- - H ^^1 - I- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 60469 A7 經濟部中夹標準局貝工消費合作社印裝 _B7__五、發明説明（I4) 烷較佳，歷時約30分鐘至約2小時，以約45分鐘較佳，將式V化合物轉化成相對應式V丨之3 -甲氧基-1,2,5,6 -四氫吡啶化合物。在製備L之反應1中，使式VII之1,2,5,6-四氫吡啶化合物，其中811爲氫或甲基，與式R3HNNH2之阱化合物反應，其中R3相同於上述之定義，將VII轉化成相對應式VI丨1 之4,5,6,7-四氫-7-酮基-111-吡唑並[3,4-(：]吡啶，式711 、3 -羥基極3 -甲氧基化合物之衍生物都可在一或三組不同反應情形下作爲起始物質使用。在其中一組反應情形下，將式VII之1,2,5,6-四氫吡啶化合物轉化成相對應之式VI丨丨化合物，是經由將1ΠΙ與肼鹽酸鹽極烷醇鈉在無水極性質子溶劑中反應，較佳的烷酵鈉爲甲醇鈉且較佳的無水極性質子溶劑爲無水乙醇，將反應混合物加熱至迴流歷時約9小時至約15小時，以約12 小時較佳。在第二組反應情形下，將式V[I之1,2,5,6-四氫吡啶化合物轉化成相對應之式VIII化合物，是經由將V丨I與肼在無水極性質子溶劑中反應，以乙醇較佳，將反應混合物加熱至迴流歷時約丨6小時至約24小時，以約20小時較佳。在第三組反應情形下，將式V 1.1之1 , 2 , 5，6 -四氫吡啶化合物轉化成相對應之式V丨ί I化合物，是經由將V I丨與肼或肼鹽酸鹽在極性質子溶劑中反應，以甲醇較佳，將反應混合物加熱至溫度範圍爲約70°C至約1 10°c ,以約90°C較佳，在溫和氮氣流下直到移去全部的溶劑，然後將混合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）—Γ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 6 CM 6 s A7 ___B7__五、發明説明（15) 加熱至溫度範圍爲約12(TC至約180°C ,以約15ITC較佳，歷時約30分鐘至.約90分鐘，以60分鐘較佳。在製備1之反應2中，將式VI II化合物轉化成相對應式 IX之6-H-4,5,6,7-四氫-7-酮基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶化合物，是經由將VI【I在以乙睛較佳之極性非質子溶劑中的溶液，與硝酸銨铈（VI)在水中之溶液反應，反應溫度爲約 -15°C至約15°C,以約（TC較佳，歷時約20分鐘至約50分鐘，以約35分鐘較佳，反應完成後，用水將混合物稀釋並用醋酸乙酯萃取，合併的有機液依序用飽和的碳酸氫鈉及亞硫酸鈉清洗。在製備i之反應1中，將相同於美國專利3,423,4 1 4所述的方法製備之式XII化合物轉化成相對應之式VIII化合物，其中R1爲二甲胺基，是經由將XII用氫化鈉在極性非質子溶劑中處理，例如在四氫玦喃中，反應溫度爲約〇°C 至約62°C,以約25°C較佳，歷時約1小時至約6小時，以約 1小時較佳，然後在室溫下將過量的甲基碘添加至反應混合物中，並攪拌反應混合物歷時約1小時至約2 4小時，以約2小時較佳。在製備i之反應2中，根據上述製備1之反應2之步驟，將式Vin化合物進一步反應而得到相對應式丨X之6-H-4,5, 6,7-四氣-7-酮基-111-吡唑並[3,4-(：]吡啶化合物。在製備i之反應1中，將式X丨丨化合物轉化成相對應之式ΧΙΠ化合物，是經由將XII用溴三甲基矽烷及亞硝酸鈉在非質子溶劑中反應，例如在四氮化碳中，反應溫度爲約 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度過用令國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-18 - 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 A7 ____B7_五、發明説明（16) 0 °C至約2 5 °C，以約2 5 °C較佳，歷時約6小時至約4 8小時，以約2 4小時較佳.。在製備i之反應2中，將式ΧΠΙ化合物轉化成相對應之式ΤΠ II化合物，其中R1爲乙烯基，是經由將ΧΠΙ用乙烯基三丁基錫及催化劑量之肆（三苯基膦）鈀（0)在非極性非質子溶劑中反應，例如在苯中，反應溫度爲約80 °C至約120 °C，以約10(TC較佳，歷時約24小時至約7 2小時，以約4 8 小時較佳。在製備之反應3中，根據上述製備2之反應2之步驟，將式VIII化合物進一步反應而得到相對應式IX之6-H-4,5, 6,7-四氫-7-萌基-111-批哩並[3,4-(；]妣陡化合物。在圖例i之反應1中，將式IX之內醯胺化合物轉化成相對應式X之硫內醯胺化合物，是經由將IX與五硫化二磷在極性非質子溶劑中反應，例如在1,4 -二噁烷或吡啶中，將反應混合物加熱至迴流歷時約12小時至約48小時，以約18 小時較佳。在圖例i之反應2中，將式X之硫內醯胺化合物轉化成相對應式I之三環5,6 -二氫- 9H -吡唑並[3,4-c]_l,2,4 -三唑並[4,3-a]吡啶化合物，是經由在情性反應情形下將X 用無水胼在無水非質子溶劑存在下處理，例如在吡啶中，將反應混合物加熱至溫度範圍爲約5Q°C至約1Q(TC,以約 70°C較佳，歷時約5分鐘至約3(3分鐘，以約5分鐘較佳，然後在減壓下將揮發性物質去除，加入新鲜的無水非質子溶劑，以吡啶較佳，隨後再加入式R2C0C1之適當醯基氯，其本紙蒗尺度適用t國國家榡孳（CNS ) A4規格（210乂 297公釐）-19 - --------裝------訂 (請先閱讀背面之注^h項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消费合作社印策五、發明説明（17) 中R2相同於上述之定義，將所得的反應混合物攪拌歷時約 1小時至約4小時、，以約2小時較佳，再度於減壓下將揮發性物質去除，將殘留物溶解在非質子溶劑中，例如二甲基甲醯胺，並加熱至迴流歷時約I小時至約4小時，以約2小時較佳。在圖例1之反應1中，將式X之硫內醯胺化合物轉化成相對應式XI之甲硫基化合物，是經由將X及矽膠在非質子溶劑中之混合物，例如在乙醚中，用重氮甲烷在乙醚中之溶液處理，反應溫度範圍通常爲約-5°c至約itrc,以約〇 °C較佳，歷時約30分鐘至約5小時，以約1小時較佳。在圖例之反應2中，將式XI之甲硫基化合物轉化成相對應式I之三環5,6-二氮- 9H-吡唑並[3,4-cM,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶化合物，是經由在惰性反應情形下將XI與式E2COIiHNH2之化合物或其相對應之鹽酸鹽形式在非質子溶劑中反應，例如在吡啶中，將反應混合物加熱至溫度範圍爲約120°C至約150°C,以約135°C較佳，歷時約2小時至約6小時，以約4小時較佳，然後在減壓下將揮發性物質去除，並進一步將所得的油加熱至溫度範圍爲約135°C至約165°C，以約150°C較佳，歷時約2小時至約6小時，以約 4小時較佳。在圖例之反應1中，根據Canadian Journal of Chemistry, ϋ, 1 7 1 4 ( 1 955 )所述之步驟，將式XIV化合物轉化成式X V之化合物。在圖例之反應2中，將式XV化合物轉化成相對應之式本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X297公釐)~. 9〇 - ~ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中失橾準局員工消費合作社印装 A7 ___B7_五、發明説明（18) XVI化合物，其中R12爲（Ci-C6)烷基，是經由將XV與烷基鋰在極性非質子溶劑中反應，例如在乙醚中，反應溫度爲約-50°C至約-80°C,以約-78°C較佳，歷時約15分鐘至約2 小時，以約30分鐘_較佳。在圖例i之反應3中，將式XVI化合物轉化成相對應式I 之 5,6-二 Μ-9Η-吡唑並[3,4-c]-l，2,4-三唑並[4,3-a ]耻啶化合物，其中R1爲（C^-Cs)醯基，是經由在室溫下將XVI 用氯鉻酸錠在非極性非質子溶劑中處理，例如在二氯甲烷中，歷時約6小時至約2 4小時，以約1 2小時較佳。本化合物及其製薬上可被接受鹽類的抑制磷酸二酯酶 IV之能力，以及因此而顯示其治療發炎性疾病之效應，係用下列活體外試驗說明。牛物試驗人體嗜伊紅血球PDE4 將人體末梢血液收集在乙二胺四醋酸中，以1:2稀釋在哌嗪- Ν,Ν-雙-2-乙磺酸（P丨PES)緩衝液中，然後在佩科爾溶液中層析，在4°C及20G〇rprn下離心歴時30分鐘而形成梯度，其餘的分離步驟則是根據Kita et a!., J. Immunol . , L51, 5 4 5 7 ( 1 9 9 4 )之步驟在41下進行，從佩科爾梯度收集嗜中性白血球/嗜伊紅血球層並將紅血球細胞溶解.剩餘的細胞在PIPES(1%FCS)中清洗，用抗- CD16 微球（MACS)孵育歷時1小時，然後移轉至磁性管柱將嗜中性白血球移除，在溶離液中收集嗜伊紅血球並用錐藍分析本紙張尺度邊用t國國家梂準（CNS > A4規格（210X297公釐)~~. - ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 60469 A7 B7 五、發明説明（19) 其生存力及用快速鑑定染色法分析其純度，使用此方法時，嗜伊紅血球之純度通常大於99%。將純化的嗜伊紅血球再度懸浮在750微升PDE溶解緩衝液（20毫莫耳濃度三乙胺、1毫莫耳濃度乙二胺四醋酸、 100微克/毫升桿菌紳、2奄莫耳滇度苯甲醯胺、50微莫耳濃度亮紳素、50微莫耳濃度PMSF、100微克/毫升大豆胰蛋白酶抑制劑）並在液態氮中快速冷凍，使細胞緩慢解凍並施以超音波，將細胞膜漩渦攪拌（分裂是由碎片之錐藍染色證實），分裂的細胞在4°C及45K rpm下離心歷時30分鐘以便分離細胞膜，將胞液倒除並將細胞膜再度懸浮成200 微克/毫升供在水解試驗中作爲PDE來源以產生3000至5000 個計數。化合物以10_ 2莫耳濃度溶解在二甲亞硯中，然後在水中以1:25稀釋成4Χ11Γ4莫耳濮度，此懸浮液在4 %二甲亞碾中以1:10依序稀釋，使試驗中最終二甲亞硒濃度微1%。磷酸二酯醅抑制試驗經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在12x75毫米玻璃管中添加： 25微升PDE試驗緩衝液（200毫莫耳漉度Tris/40毫莫耳濃度MgC丨2) 25微升4毫微莫耳/毫升cAMP儲備溶液 25微升測試化合物 25微升PDE源（細胞膜）背景對照組=沸騰1 0分鐘之細胞膜本紙浪尺度適中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐} n A7 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 _________ B7五、發明説明（2〇) 正對照組=2 5微升未沸騰之細胞膜在3 7°C水浴冲孵育歷時25分鐘。將樣品沸騰5分鐘而停止反應，將樣品施加至先前用 0_25莫耳濃度醋酸再用0.1毫莫耳濃度N-[2-羥乙基]哌嗪-N '-2 -乙磺酸（HEPES)/0.1毫莫耳濃度NaCl清洗緩衝液（ PH8.5)平衡之Affi-矽膠管柱（1毫升矽膠床體積），用 HEPES/ NaC丨將cAMP洗離管柱，用0.25莫耳漉度醋酸以4毫升體積溶離5’-AMP，1亳升溶離液在3毫升閃爍液中計數歷時1分鐘（[3H]。基質轉化=(cpni正對照組x4)/總活性，實驗之轉化率必須介於3至丨5¾才有效。抑制％=1-(溶離的cpm -背景cpm/對照組cpm-bkgd cpm) x 1 0 0 0 IC5〇是由抑制滴定曲線（線性部份）經線性回歸而產生 :並以；i it表示。 TNF 本化合物及其製藥上可被接受鹽類的抑制TNF產生之能力，以及因此而顯示其治療關於TNF製造所引起的疾病之效應，係用下列活體外試驗說明：從人體自願者之末梢血（lOOmls)收集在乙二胺四醋酸 (EDTA),用Ficoll/Hypaque將單核細胞分離*並在不完 I I..... I - - I ϋ - - n I - - ^^1 n m ; Τ» *-* (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ2<Π公釐）-23 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 4 60469 A7 B7五、發明説明（21) 全Hanks'平衡鹽溶液（HBSS)清洗三次，將細胞再度旋浮在預熱之RPMI(含5.%FCS、谷酿胺、pen/step及製徽菌素）使最終濃度微每升含lxlQ6細胞，將單核細胞以1.0毫升含 lxlO6細胞培養在24-槽之培養盤中，在37°C(5%二氧化碳）下培養細胞並使其連接至培養盤歷時2小時，然後經由溫和清洗將未連接之細胞移除，然後將測試化合物（1Q微升）各以3-4澳度添加至細胞並孵育歷時1小時，將脂多糖（LPS )(10微升）添加至適當的槽中，在37°C下將盆養盤孵育過夜（18小時），在孵育結束後，用三明治ELISA分析TNF(R&D Quantikine Kit),以線性回歸爲基準測試各化合物之 I C 5 Ο ° 本發明化合物在藥學上可被接受之酸式加成鹽類包括但不限定於與 HC 丨、HBr、 HN〇3n H2S〇4, H3PO4. CHaSOaH 、p-CH3C6H4S〇3ii、CH3C〇2H、葡糖酸、酒石酸、馬來酸及琥珀酸所形成者，本發明其中R5爲C〇2R6且R6爲氫之式I化合物在薬學上可被接受之陽離子性鹽類包括但不限定於與鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、N,Ν'-二笮基乙二胺、Ν -甲基葡胺 (膽影葡胺）、乙醇胺及二乙醇胺所形成者。供用薬至人體以治療或預防處理發炎疾病時，對於平均成年病人（70公斤），式I化合物及其製藥上可被接受之鹽類（以下統稱爲本發明之活性化合物）的每日口服劑量範圍通常爲0.1-400毫克，因此對於典型的成年病人，使用在適當的製藥上可被接受之媒劑或載劑中的個別片劑或膠囊其中含0.1至50毫克活性化合物，靜脈用藥劑量通常每本紙張尺度適闲中國國家標準（CNS ) A·»規格（210X29?公釐). ?Λ - (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 A 60469 A7 ______B7_五、發明説明（22 ) 單一所镰劑置爲0.1至40毫克，對於鼻內或吸入用藥，其劑量通常調配成0.1至1¾(重量/體稹）溶液，竇際上S生將根據個別病人的最適當需求而決定確實劑量，並隨著特定病人之年齡、體重及反應而改變，上述劑置爲平均情形下之實例，當然個別情形可高魚貨低於此劑量範圍，且全部這些劑量範圍都包含在本發明範圍內。用薬至人體供抑制TNF時，可使用多種習知的途徑，包括口服、腸道外注射及局部用薬，一般而言，口服或腸道外注射係每天以約0. 1至25毫克/公斤治療主體體重用藥本活性化合物，以約0.3至5毫克/公斤較佳，式I化合物也可以約0.5¾至約1¾濃度之軟育或乳液以局部方式用藥，每天在感染部位使用2或3次，但決定於處理主體之情形，部份劑量可加以改變，在任何情形下負責用藥者，將決定個別主體之適當劑量。對於在人體上使用，本發明化合物可單獨用薬，但通常與根據用藥途徑及標準製薬實務而選澤之製藥稀釋劑或載劑混合而一起用薬，例如其可用含例如澱粉或乳糖之賦形劑的片劑形式、單獨或混含賦形劑之膠嚢、或含香料或色素之酏劑或懸浮液形式口服用薬。其也可經由腸道外注射用藥，例如靜脈注射、肌肉注射或皮下注射，對於腸道外注射用藥，其最好是以無菌水溶液形式使用其中可含其他物質，例如足量的鹽類或葡萄糖以便使溶液具有等滲性 α 本發明用下列賁例說明，但並不僅限於此範園內，在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-巧- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460469 五、發明説明（23) 製備1-4中所使用的起始物質係根據PCT Publication W0 95/0 1 98 0之揭示瞿備。經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備1 卜瑷戊基-4.5-二氣-3-乙某-7-甲硫基-11吡唑並[3.4-<:1 吡啶將在500毫升錐形瓶中磁性攪拌下的1-環戊基-3-乙基 -7-硫基-4,5,6,7-四氣-111-吡唑並[3,4-<:〕吡啶（0.322克 )、中性矽膠（10克）及乙醚（100毫升）混合物冷卻至0°C, 緩慢將過置偶氮甲烷在乙醚之溶液添加至此混合物中，氣泡產生並在1小時後用醋酸（1滴）將反應停止，過濾並在眞空下濃縮後得到黃色油，用層析法在矽膠管上純化此油，以1:4醋酸乙酯/己烷溶離，得到0.232克黃色油，元素分析 Ci4H2iN3S 理論値：，C, 63.85 : Η, 8.04： , Ν, 15.94 ，實驗値：C, 64.01: Η, 8.37: Ν, 15.71。製備2 1-環戊基-3-乙基-7-硫基-4.5.6.7 -四氙-1Η -吡唑並「3.4-c 1妣陡將卜環戊基-3-乙基-7-酮基-4,5,6,7-四Μ-1Η-吡唑並[3,4-c]吡啶（10.0克）在無水1,4 -二噁烷中的溶液用五硫二磷（3. 9克）處理，在迴流下攪拌歷時12小時後，使混合物冷卻至環境溫度並在減壓下澳縮，將所得的黄色油溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-96 - ---------t农------1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印复 60469 A7 __B7 五、發明説明（24) 解在二氮甲烷並用水及鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，用餍析.法在矽膠管柱上純化此橙色殘留物，以己烷在二氯甲烷之梯度混合物溶離，得到9.3克黃色固體，熔點爲152-31,元索分析(：13}1191^5理論値：，（；，62,63 :H, 7.68: , N, 16.86，實驗値：C, 62.14: H,7.51: N ,16.35° 製備3 1-環戊某-3-乙基- 6-(4 -甲氧基苯某）-7-酮某-4.5.6.7-四氣-ΙΗ-吡唑並「3 . 4-c 1吡啶將3 -甲氧基-1-(3 -甲氧基苯基）-2-酮基-4-丙醢基-1, 2,5,6-四氫吡啶（0.49克，1.7毫莫耳）、環戊阱鹽酸鹽（ 0.40克）及甲醇鈉（46毫克，0.85毫莫耳）在無水乙醇中的攪拌混合物加熱至迴流，歷時16小時後，在減壓下將混合物濃縮，將所得的黃色油溶解在二氯甲烷並用水及鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥並在減壓下澳縮，用層析法在矽膠管上純化，以1:4醋酸乙酯/己垸溶離後得到白色固體，從乙醚中再結晶後得到白色針狀，熔點爲64-65 °C: MS m/z [M+] 3 4 0 . 2 0 2 5； HRMS [M+] 3 4 0.2 0 4 6 ° 製備4 卜環戊基-3-乙某-7-酮基- 4.5·6.7 -四瓿-1H-吡哗並f3.4-c 1 Btt：陡在0°C下，將1-環戊基-3-乙基- 6-(4 -甲氧基苯基）-7- 本紙浪尺度適用f國國家標準（CMS ) A4规格（210X 297公釐）· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 6046b1 A7 B7五、發明説明（25 ) 酮基-4,5,6,7-四氫-111-吡唑並[3,4-(：]吡啶（2.58克， 7.60毫莫耳）在乙中的搅拌溶液用硝酸銨铈（12.5克， 22.8毫莫耳）在水（110毫升）中之溶液處理，撅拌歴時35分鐘後，用水（550毫升）稀釋並用醋酸乙酯（100毫升x4)萃取 ,合併的有機液依序用50¾飽和碳酸氫鈉（ 250毫升）及10¾ 亞硫酸鈉清洗，直到水洗液變成淡黃色，然後再用飽和碳酸氫鈉及鹽水清洗有機層，並用脫色碳處理，攪拌歷時30 分鏟後將混合物經由硫酸鈉乾燥，棕色殘留物從乙醚中再結晶後得到0.8 14克褐色固體，熔點爲1 4 3 - 1 4 5°C; MS U/ z ) 2 3 4 : M MR ( 250MHz， CDCU) 1 . 21(t , J = 7.6Hz , 3H )、1.62-2.13(m, 8H)、2.62(q, J = 7.6Hz, 2H)、2.73(t， J=6.8Hz,2H)、 3.51(dt, J=2.7及6_8Hz， 2H)、 5.47(s,lH )、5 . 6 1 ( p，J = 7 . 7 it z，1 H )。實例1 9 -環戊基-5.6 -二氣-7-乙某-3- (3 -吡啶基）-9H -吡唑並「3. 4 - c卜1 . 2 . 4 -三哗並f 4 . 3 - a】吡啶在經火燄乾燥後的燒瓶中，將1-環戊基-4,5 -二氫- 3-乙基-7-甲硫基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶（0.036克，0.14毫莫耳）及尼古丁酸醯阱（G.Q21克，0.15毫莫耳）溶解在無水吡啶（5奄升）中.添加經烤爐乾燥後之冷凝管，其係用隔膜密封並有一出口至泡沫計，用長不銹鋼針管穿透隔膜及冷凝管中心進入磁性攪拌之溶液中，經由長針通入氮氣，將燒瓶加熱至135°C歷時4小時，然後在氮氣吹提下將吡啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）-28 _ 46046^ A7 B7 五、發明説明（26) 移除，將所得的油加熱至150°c歷時4小時，使燒瓶冷卻至環境溫度並含有0.045克白色固體之粗標題化合物，用薄層層析法無法測出粗產物中含任何雜質，此產物可用管柱層析法在矽膠管柱上用醋酸乙酯/己烷之梯度混合物溶離而純化，或從醋酸乙酯在己烷中的混合物再結晶而純化，熔點爲 140-5°C(粗產物）；1 NMR ( 300MHz, CDC13) dl. 2 4 ( t , J = 7 . 6 Η z , 3 Η )、1 · 7 2 ( m，2 Η )、1 . 9 4 ( m，2 Η ) ' 2 . 1 6 ( m , 4 Η )、2 · 6 6 ( q , J = 7 . 6 Η z，2 Η )、2 . 9 8 ( t , J = 7 . 0 Η z , 2 Η ) 、4 . 2 5 (t，J = 7 . 0 H z , 2 H )、5 . 6 0 ( q , J = 7 . 7 H z，1 H )、7 . 4 8 (dd, J=4.9及7.8Hz，lH)、 8.05(d， J=8.0Hz，lH)、 8.75( (1(1,』=1.4及4.91^,111)、8.9([1,_1=1.7112，1}〇;元素分析 C19H22N6理論値：♦ C , 68.23： Η, 6.63； , N , 25.13 ，實驗値：C, 67.39: Η,6.87: N, 24.00。實例2 -1 8 類似於實例1之步驟，適當醯肼與卜環戊基-4,5 -二氫經濟部中央橾準局員工消費合作社印$. ^^1 - - - I 1 I- - I l^i ^^1 ^^1---- TJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 -乙基-7-甲硫基-1H -吡唑並[3,4-c]吡啶反應，可得到下列式I化合物其中R1爲乙基且R3爲環戊基。本紙浪尺度通用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐）.29 - 4 6 4.、—- A7 B7 五、發明説明（27

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3ε03·κϊε tH + 51 S2CTH (οΙΑ,6ιηιγσ)3γ9 «81. oe.z cuvoico Z9«t 卜9.9 049 s 6 寸·6l· 8ε’卜 0寸一ζ CNloooot s.9 S.9

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A B7 五、發明説明（3〇)

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Claims

460469 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 t i.r_ 附件一：第85105271號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國9 0年4月呈

及其製藥上可被接受之鹽類，其中 R1 爲（Cl — C6 )烷基； R2爲（Ci — C6 )烷基、可爲（Ct— C2)烷基所取代之（c3 — c7 )環烷基 '雜環基（<：112)11基團（其中該雜環基爲吡啶基、呋喃基、吡唑基或_吩基且可爲一至兩個（Cl — )烷基或鹵素所取代；〇爲〇 — III — I 11IIII^* — |— ||1|^_|| — 11 — — · - n n I C諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1或2 或爲下式之基團 —(ch2)„ (R5) 其中a爲1至3之整數；m爲Ο、1或2 ; s知，爲氫、羥基、（Cn — C5 )烷基、（C: -c5 )院氧基 _素或三氟甲基本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 >： 297公:ϊ_) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^? AS 60469 g D8 六、申請專利範圍 R3爲（C3— C7)環烷基，或可爲鹵素所取代之苯基；且 R 9與R i。各爲氫^ 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲甲基、乙基或異丙基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 9 一環戊基—5，6 —二氫—7-乙基-3 —苯基一 9H —吡唑並〔3 ，4 — c〕一1 ，2，4 —三唑並〔4 ，3 — a〕II 比淀； 9—環戊基—5 ，6—二氣—7 —乙基—3— (4 — 吡啶基）-9H —肶唑並〔3 ，4 — c〕-1 ，2，4~ 三唑並〔4 *3 — a〕吡啶； 9 一環戊基-5 ，6 —二氫-7-乙基-3- (3 — 瞎吩甲基）- 9H~吡唑並〔3，4-c〕一 1 ，2，4 -三唑並〔4，3 — a〕吡啶； 3，9 —二環戊基一 5 ，6 —二氫—7 —乙基—9H -吡唑並〔3，4 — c〕-1 ，2 ，4-三唑並〔4，3 _ a〕耻陡； 9 —環戊基—5 ’ 6—二氫—7 —乙基—3 — （1 — 甲基環己-1-基）-9H-吡唑並〔3 ，4 一 c〕— 1 ，2 ，4 -三唑並〔4，3 — a〕吡啶； 3_ (第三丁基）一 9 —環戊基—5 ，6 —二氫一 7 —乙基一9H — 吡唑並〔3 ，4-c〕一 1 ，2 ，4 -三本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公爱) ------------ 於--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 - 經濟部智慧財產局員工消t合作社印- A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍哩並〔4 ’ 3 — a〕吡啶； 9 —環戊基—5，6 —二氮一 7 —乙基—3— (D塞吩一 2 -基）—9H —吡唑並〔3 ，4 一 c〕— 1 ’ 2，4 一三唑並〔4，3 — a〕吡啶； 3 -（2-氯苯基）—9 —環戊基—5，二氫一乙基—9H — D比嗤並〔3 ，4 — c〕— 1 ’ 2 ’ 4_ 三唑並〔4，3 — a〕吡啶； 9_環戊基一 5，6 —二氮一7 —乙基一 3 - （2_ 碘苯基）—9H —吡唑並〔3，4 一 c〕一 1 ，2 ，4- 三唑並〔4 ’ 3 ~ a〕吡啶；及 5 ，6 —二氫一7 -乙基一9 - (4 一氟苯基）-3 —(1—甲基環己一1—基）- 9H —吡唑並〔.4 ’ 4 — c〕一 1 ，2 ，4 一三哩並〔4 ，3 — a〕口比 π桌K? * 4. —種用於抑制VI型磷酸二酯酶（PDE> 瘤壞死因子（TN F )製造之醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第i項之化合物。 5. —種用於治療晡乳動物發炎性疾病之醫藥組成物，其包含抗發炎量之如申請專利範圍第1項之化合物及其藥學上可被接受之鹽類》 6. —種用於（a)治療氣喘、關節炎、支氣管炎、慢性氣道阻礙症、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮膚炎及其他 V I型磷酸二酯酶（PDE )活性特徵之發炎性疾病、 A I D S、敗血病、敗血性休克及其他與TNF之製造相關的疾病（例如惡病質），或（b )抑制1 V型磷酸三酯本紙張尺度適用中國國家標進（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注急事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 I . 4 60469 AS B8 CS D8 t、申請專利範圍酶（PDE)及TNF之製造的醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及製藥學上可被接受之載劑。 1 ί - - 1 - -- - Ϊ. n Ϊ— n · n I I p - - - n i— n 一口H 1^1 i n E (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部-智慧財產局員工消f合作社印制π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公S ) 460469 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 t i.r_ 附件一：第85105271號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國9 0年4月呈

及其製藥上可被接受之鹽類，其中 R1 爲（Cl — C6 )烷基； R2爲（Ci — C6 )烷基、可爲（Ct— C2)烷基所取代之（c3 — c7 )環烷基 '雜環基（<：112)11基團（其中該雜環基爲吡啶基、呋喃基、吡唑基或_吩基且可爲一至兩個（Cl — )烷基或鹵素所取代；〇爲〇 — III — I 11IIII^* — |— ||1|^_|| — 11 — — · - n n I C諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1或2 或爲下式之基團 —(ch2)„ (R5) 其中a爲1至3之整數；m爲Ο、1或2 ; s知，爲氫、羥基、（Cn — C5 )烷基、（C: -c5 )院氧基 _素或三氟甲基本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 >： 297公:ϊ_)