FI114097B - Trisyklisiä 5,6-dihydro-9H-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-alfa]pyridiinejä - Google Patents
Trisyklisiä 5,6-dihydro-9H-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-alfa]pyridiinejä Download PDFInfo
- Publication number
- FI114097B FI114097B FI974434A FI974434A FI114097B FI 114097 B FI114097 B FI 114097B FI 974434 A FI974434 A FI 974434A FI 974434 A FI974434 A FI 974434A FI 114097 B FI114097 B FI 114097B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridine
- pyrazolo
- triazolo
- ethyl
- cyclopentyl
- Prior art date
Links
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 title claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 title claims description 4
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 101710111837 Cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 title 1
- 102000018594 Tumour necrosis factor Human genes 0.000 title 1
- 108050007852 Tumour necrosis factor Proteins 0.000 title 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- IEEJXQNVBDRVOQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,3,7,9,11-pentaene Chemical class C1=CC2=CN=NC2=C2N=NCN21 IEEJXQNVBDRVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- -1 pyridine compound Chemical class 0.000 claims description 32
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 22
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 22
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 16
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 12-cyclopentyl-10-ethyl-5-(2-iodophenyl)-3,4,6,11,12-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,10-tetraene Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)I)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CZSOESDMMFWTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- AJOWVHDRHWCPEK-UHFFFAOYSA-N chembl376440 Chemical compound C1CN2C(C3=CSC=C3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 AJOWVHDRHWCPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNYHISBJRQVMAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NNC2=C1 KNYHISBJRQVMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-5,6-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 QJLZPHIDOKBEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1CN=C(SC)C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 SWACGCLWAODPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 Chemical class C1CN2C=NN=C2C2=C1C=NN2 BAIYDCLETZLHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 Chemical compound CCC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CCN1C2=NN=C1C1(C)CCCCC1 PISKBBMPBXMWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N cerium(4+) Chemical compound [Ce+4] ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNVUSQFRKXKQI-UHFFFAOYSA-N chembl218221 Chemical compound C1CN2C(CCC)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 VFNVUSQFRKXKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N chembl218653 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 CEMQXLVYSIOKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N chembl219223 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DICDEJDXIQKUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N chembl374995 Chemical compound C1CN2C(C3CCCC3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 OTBUQMMSFVAASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYLAYNHYQLQFKX-UHFFFAOYSA-N chembl425987 Chemical compound C1CN2C(CC=3C=CC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 SYLAYNHYQLQFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1CCCC1 GONHTJWVIZVBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
114097
Trisyklisiä 5,6-dihydro-9ff-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatso-lo[4,3-a]pyridiinejä
Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee trisyklisiä 5,6-dihydro-9H- pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiinejä, jotka ovat selektiivisiä IV-tyypin fosfodiesteraasin (PDE) estäjiä tai kasvaimen kuoliotekijän (TNF) muodostumisen estäjiä ja siten käyttökelpoisia hoidettaessa astmaa, niveltuleh-10 dusta, keuhkoputkentulehdusta, kroonista hengitysteiden ah-taumasairautta, psoriaasia, allergista nuhaa, ihotulehdusta ja muita tulehdussairauksia, kuin myös AIDS:a, verenmyrkytystä, verenmyrkytysshokkia ja muita sairauksia, kuten kuihtumista, joihin liittyy TNF:n muodostumista. Esillä 15 olevan keksinnön yhdisteillä voi olla yhdistetty PDE IV ja TNF -estovaikutus.
Tämä keksintö koskee myös menetelmää tällaisten yhdisteiden käyttämiseksi edellä olevien sairauksien hoitamiseksi nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä, sekä tähän tar-20 koitukseen käyttökelpoisia lääkekoostumuksia.
Siitä lähtien, kun syklinen AMP todettiin solun-sisäiseksi toisiolähetiksi (E.W. Sutherland ja T.W. Rail, * Pharmacol. Rev., 1960, 12, 265), fosfodiesteraasien estoa **· on käytetty muuntelun kohteena, ja näin erilaisiin sairaus- ·;· 25 prosesseihin on vaikutettu tätä kautta. Viime aikoina on • 1 · « tunnistettu erillisiä PDE-luokkia (J.A. Bravo ja D.H.
Reifsnyder, TiPS, 1990, _11, 150), ja niiden selektiivisen eston avulla on päästy parempaan lääkehoitoon (C.D. Nichol- . son, R.A. Challiss ja M. Shahid, TiPS, 1991, 12, 19) . Eri- ·;;; 30 tyisesti on havaittu, että IV-tyypin PDE:n estolla voidaan • · ’···' estää tulehdusvälittäjäaineen vapautumista (M.W. Verghese ym., J. Mol. Cell Cardiol., 1989, 12 (Suppl. II), S 61) ja » 1 1 · " relaksoida hengitysteiden sileää lihasta (T.J. Torphy jul-kaisussa Directions for New Anti-Asthma Drugs, toim. S.R.
't>;‘ 35 O'Donnell ja C.G.A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag) .
'···’ Siten yhdisteet, jotka estävät IV-tyypin PDErtä, mutta 114097 2 joilla on heikko vaikutus muihin PDE-tyyppeihin, estävät tulehdusvälittäjäaineiden vapautumisen ja relaksoivat hengitysteiden sileää lihasta aiheuttamatta sydänverisuonivai-kutuksia tai vaikuttamatta verihiutaleisiin.
5 TNF:n tiedetään olevan mukana monissa infektio- ja autoimmuunisairauksissa, kuihtuminen mukaan lukien (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Lisäksi on osoitettu, että TNF on tulehdusvasteen ensisijainen välittäjäaine verenmyrkytyksessä ja verenmyrkytysshokissa (C.E. Spooner 10 ym., Clinical Immunology and Immunopatholoqy, 1992, 62, SH) .
Keksinnön yhteenveto
Esillä oleva keksintö koskee pyratsolo-1,2,4-tri-atsolo[4,3-d]pyridiiniyhdistettä, jonka kaava on R1
, I
YYi, N-N R3 15 ;;·) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, joi- : *' loin R1 on Ci-6-alkyyli, ..li* R2 on Ci-i4-alkyyli, C3-7-sykloalkyyli, joka voi olla • *·. 20 substituoitu metyylillä; fenyyli, joka voi olla substitu- toitu hydroksilla, Ci-5-alkyylillä, Ci-5-alkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä; pyridyyli, furyyli, tie-nyyli tai pyratsolyyli, joka voi olla substitutoitu metyy-.···, Iillä ja/tai kloorilla; bentsyyli, joka voi olla substitu- 25 toitu yhdellä tai kahdella metoksiryhmällä; tai a~ : hydroksibentsyyli, ja R3 on syklopentyyli tai p-f luorifenyyli .
;v. Tässä käytettävällä termillä "alkyyli" tarkoite- > » taan, ellei toisin ole mainittu, tyydyttyneitä yhdenarvoi- » · t I 1 114097 3 Tässä käytettävä termi "alkoksi" käsittää O-alkyyliryhmät, joissa "alkyyli" on edellä määritelty.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 on metyyli, etyyli tai isopropyyli.
5 Erityisesti edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet: 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-fenyyli-9i7-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(furan-2-10 yyli)-9H-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(2-pyridyy-li) -9H-pyratsolo [3,4-c]-l,2,4-triatsolo [4,3-ex] pyridiini ; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(4-pyridyy-li)-9H-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini; 15 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(3-tien- yyli)-9tf-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini; 3-bentsyyli-9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-9 H- pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-propyyli-9fi-20 pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini; 3,9-disyklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-9H-pyrat-solo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo [4,3-a] pyridiini ; * '/· 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(1-metyy- tid* lisykloheks-l-yyli) -9il-pyratsolo [3,4-c] -1,2,4-triatsolo- *· 25 [4,3-a] pyridiini; j*. 3- (tert-butyyli) -9-syklopentyyli-5, 6-dihydro-7- etyyli-9H-pyratsolo [3,4-c] -1,2,4-triatsolo [ 4,3-a] pyridiini ; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(2-metyyli-. fenyyli)-9H-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]pyrid- *"* 30 iini; • e '·;·* 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3- (2-metoksi- : fenyyli) -9fi-pyratsolo [3,4-c]-1,2,4-triatsolo [4,3-a]pyrid- • * * » iini; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3- (tien-2- ‘^1* 35 yyli)-9tf-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini; 114097 4 3-(2-kloorifenyyli)-9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-9#-pyratsolo [3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a] pyridiini ; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(2-jodi-fenyyli) -9if-pyratsolo [3,4-c] -1,2,4-triatsolo [4,3-a] pyrid-5 iini; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(2-trifluo-rimetyylifenyyli)-9H-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo-[4,3-a]pyridiini; ja 5,6-dihydro-7-etyyli-9-(4-fluorifenyyli)-3-(Ι-ΙΟ metyylisykloheks-1-yyli)-9H-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo [4 , 3-α] pyridiini.
Esillä oleva keksintö koskee myös kaavan (I) mukaista yhdistettä käytettäväksi IV-tyypin fosfodiesteraasin (PDE) sekä TNF-tuotannon estämiseen.
15 Esillä oleva keksintö koskee myös farmaseuttista koostumusta, jolla (a) hoidetaan astmaa, niveltulehdusta, keuhkoputkentulehdusta, kroonista hengitysteiden ahtauma-sairautta, psoriaasia, allergista nuhaa, ihotulehdusta ja muita tulehdussairauksia, joille on tunnusomaista IV-tyypin 20 fosfodiesteraasiaktiivisuus (PDE), AIDS:a, verenmyrkytystä, verenmyrkytysshokkia sekä muita sairauksia, kuten kuivettuni* mistä, joihin liittyy TNF-tuotantoa, tai (b) estetään IV- tyypin fosfodiesteraasia sekä TNF:n muodostumista, ja se •j. käsittää tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai 25 sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja yhdessä far-;·, maseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa.
» I · "... Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus ’ Seuraavissa reaktionkulkukaavioissa valaistaan, mutta ei rajoiteta, esillä olevan keksinnön yhdisteiden • •d 30 valmistusta. Ellei toisin ole mainittu, R1, R2 ja R3 ovat reaktionkulkukaaviossa ja niitä seuraavassa selitysosassa ] kuten edellä määriteltiin R9 = R10 = H) .
> · · * 114097 5
Valmistus 1
O
III
10
IV
15 a 20 jQi^»
20 HjCO O
v
S ” jcA
h3co^^ o
•:j 30 VI
i · 6 ^14097
Valmistus 2 R5 0 5 R10 JL J·^ rip·1 ΧτΥ"”“ H3C0 0 10 VI 1 1
T
15 V R1 20 H3C0^-J 0 j,3
VII I
E
25 *‘vV'‘ ··· 30 O 0 r*
IX
7 114097
Valmistus 3 R9 «‘LX—Λ 5 T \\ il
—— VIII —IX
h3co
XII
10
Valmistus 4 R9 R10/.—-j'8'* is xii —2— viii —2— [x .>J 0 i’
HjCO
XIII
Kaavio 1 20 : Vw"1
: ,/N. J! N
^ γχ 0 R3
Ι’Γ: IX
.·. 30 • · 1 R9 !:!.! R10 JL /1 s· ~ '
S R3 X
Kaavio 2 8 114097 -'Xv" - sch3 r3
XI
10
Kaavio 3 N-N R3
XIV
20 0 R9 S- 1_^ςΗ0 -:!· VV? : ·. ’. N-N r3
...’•'25 XV
2 .’·:·. r“JL *s~Rlz
'£KT
. Ί Λ il |I I , 3 0 n-n r3
.· XVI
3
’> -?V
N-N R3 114097 9
Valmistuksen 1 reaktiossa 1 2-pyrrolidinoniyhdiste, jonka kaava on III, muutetaan vastaavaksi N-(4-metoksi-fenyyli)-2-pyrrolidinoniyhdisteeksi, jonka kaava on IV, saattamalla III reagoimaan 4-jodianisolin tai 4-bromi-5 anisolin kanssa puhtaana kuparijauheen ja kaliumkarbonaatin läsnä ollessa. Reaktioseosta kuumennetaan lämpötilaan, joka on noin 110 - 170 °C, edullisesti noin 150 °C, noin 14 - 22 tuntia, edullisesti noin 18 tuntia, tehottomissa reaktio-olosuhteissa .
10 Valmistuksen 1 reaktiossa 2 R^’-halogenidi, jossa R1 on Ci-6-alkyyli, lisätään suspensioon, jossa on magnesiumia vedettömässä aproottisessa liuottimessa. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa, kunnes kaikki magnesium on käytetty, ja sen jälkeen se jäähdytetään lämpöti-15 laan, joka on noin -15 - 15 °C, edullisesti noin 0 °C. N-(4-metoksifenyyli)-2-pyrrolidoniyhdiste, jonka kaava on IV, lisätään sitten ja reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan samalla, kun sitä sekoitetaan noin 1,5 - 2,5 tuntia, edullisesti noin kaksi tuntia. Sopivia alkyylihalogenideja 20 ovat bromimetaani, bromietaani tai bromipropaani. Edullinen vedetön aproottinen liuotin on vedetön eetteri.
Haluttu välituote eristetään ja muutetaan vastaa- : ' : vaksi 1,2,5, β-tetrahydropyridiiniyhdisteeksi, jonka kaava ·;· on V, dispergoimalla saostuma seokseen, jossa on ei- ·· 25 polaarista aproottista liuotinta ja emästä. Etyylioksalyy- ;·. likloridia lisätään ja reatkioseosta kuumennetaan palautus- * ( » jäähdytyslämpötilassa noin 1,5 - 4,5 tuntia, edullisesti noin kolme tuntia. Edullinen ei-polaarinen aproottinen liuotin on bentseeni, ja edullinen emäs on natriumhydroksidi.
*** 30 Liuottimet poistetaan ja syntynyttä jäännöstä käsitellään * · liuoksella, jossa on natriumalkoksidia etanolissa. Kun on • kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilassa noin 1-3 tun- tia, edullisesti noin 1,5 tuntia, seos väkevöidään alenne-(>*t tussa paineessa ja tehdään happamaksi pH-arvoon 3 kloorive- : ·“ 35 tyhapolla.
114097 10
Valmistuksen _1 reaktiossa 3 yhdiste, jonka kaava on V, muutetaan vastaavaksi 3-metoksi-l,2,5,6-tetrahydropyri-diiniyhdisteeksi, jonka kaava on VI, kuumentamalla palautus jäähdytyslämpötilassa seosta, jossa on yhdistettä V ja 5 3-metyyli-l-p-tolyylitriatsiinia aproottisessa liuottimes-sa, edullisesti 1,2-dikloorietaanissa, noin 30 minuutista kahteen tuntiin, edullisesti 45 minuuttia.
Valmistuksen 2_ reaktiossa 1 1,2,5,6-tetrahydropyri-diiniyhdiste, jonka kaava on VII, jossa R11 on vety tai 10 metyyli, muutetaan vastaavaksi 4,5,6,7-tetrahydro-7-okso-lH-pyratsolo[3,4-c]pyridiiniyhdisteeksi, jonka kaava on VIII, saattamalla yhdiste VII reagoimaan hydratsiiniyhdis-teen kanssa, jonka kaava on R3HNNH2, jossa R3 on määritelty edellä. Kumpaakin kaavan VII mukaista johdannaista, 3-15 hydroksia ja 3-metoksia, voidaan käyttää lähtöaineena yhdessä kolmesta reaktio-olosuhteiden sarjasta.
Eräässä reaktio-olosuhteiden sarjassa 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniyhdiste, jonka kaava on VII, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jonka kaava on VII, saattamalla 20 yhdiste VII reagoimaan hydratsiinihydrokloridin ja natrium-alkoksidin kanssa vedettömässä polaarisessa proottisessa liuottimessa. Edullinen natriumalkoksidi on natriummetoksi- t · » : ‘ i di, ja edullinen vedetön polaarinen proottinen liuotin on ·;· vedetön etanoli. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdy- ··· 25 tyslämpötilassa noin 9-15 tuntia, edullisesti noin 12 :·. tuntia.
* * » ,*;>t Toisessa reaktio-olosuhteiden sarjassa 1,2,5,6- tetrahydropyridiiniyhdiste VII muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jonka kaava on VIII, saattamalla yhdiste VII rea-30 goimaan hydratsiinin kanssa vedettömässä polaarisessa * · proottisessa liuottimessa, edullisesti etanolissa. Reak- ; tioseosta kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa noin 16 - 24 tuntia, edullisesti noin 20 tuntia.
* ·
Kolmannessa reaktio-olosuhteiden sarjassa 1,2,5,6- ; ·* 35 tetrahydropyridiiniyhdiste, jonka kaava on VII, muutetaan ;.· vastaavaksi yhdisteeksi, jonka kaava on VIII, saattamalla 114097 11 yhdiste VII reagoimaan joko hydratsiinin tai hydratsiini-hydrokloridin kanssa polaarisessa proottisessa liuottimes-sa, edullisesti metanolissa. Reaktioseosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on noin 70 - 110 °C, edullisesti noin 5 90 °C, heikossa typpivirrassa, kunnes kaikki liuotin on poistunut. Puhdasta seosta kuumennetaan sitten lämpötilassa, joka on noin 120 - 180 °C, edullisesti noin 150 °C, noin 30 - 90 minuuttia, edullisesti 60 minuuttia.
Valmistuksen 2 reaktiossa 2 yhdiste, jonka kaava on 10 VIII, muutetaan vastaavaksi 6-H-4,5,6,7-tetrahydro-7-okso-lH-pyratsolo[3,4-c]pyridiiniyhdisteeksi, jonka kaava on IX, saattamalla liuos, jossa on yhdistettä VIII polaarisessa aproottisessa liuottimessa, edullisesti asetonitriilissä, reagoimaan liuoksen kanssa, jossa on kerium(IV)ammonium-15 nitraattia vedessä, lämpötilassa, joka on noin -15 - 15 °C, edullisesti noin 0 °C, noin 20 - 50 minuuttia, edullisesti noin 35 minuuttia. Kun reaktio on päättynyt, seos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään sitten kylläisellä natriumbikar-20 bonaatilla, sen jälkeen natriumsulfiitilla.
Valmistuksen 3 reaktiossa 1 yhdiste, jonka kaava on XII ja joka on valmistettu US-patentissa 3 423 414 kuvatul-; \· la tavalla, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jonka kaava ’;* on VIII, jossa R1 on dimetyyliamino, käsittelemällä yhdis ti* 25 tettä XII natriumhydridillä polaarisessa aproottisessa liu-j‘. ottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on noin 0-62 °C, edullisesti noin 25 °C, noin 1-6 tun- ♦ · · nin ajan, edullisesti noin tunnin ajan. Ylimäärä metyylijo-. didia lisätään sitten reaktioseokseen huoneenlämpötilassa *;;; 30 ja reaktioseoksen annetaan sitten sekoittua noin 1-24 v · tuntia, edullisesti noin kaksi tuntia.
: Valmistuksen _3 reaktiossa 2 yhdiste, jonka kaava on VIII, saatetaan edelleen reagoimaan, jolloin saadaan vastaava 6-H-4,5,6,7-tetrahydro-7-okso-lH-pyratsolo[3,4-c]py-·’ 35 ridiiniyhdiste, jonka kaava on IX, jossa R1 on dialkyy- 114097 12 liamino, seuraamalla menetelmää, joka on kuvattu edellä valmistuksen 2 reaktiossa 2.
Valmistuksen _4 reaktiossa 1 yhdiste, jonka kaava on XII, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jonka kaava on 5 XIII, saattamalla yhdiste XII reagoimaan bromitrimetyy- lisilaanin ja natriumnitriitin kanssa aproottisessa liuot-timessa, kuten hiilitetrakloridissa, lämpötilassa, joka on noin 0-25 °C, edullisesti noin 25 °C, reaktioajan ollessa noin 6-48 tuntia, edullisesti noin 24 tuntia.
10 Valmistuksen j4 reaktiossa 2 yhdiste, jonka kaava on XIII, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jonka kaava on VIII, jossa R1 vinyyli, saattamalla yhdiste XIII reagoimaan vinyylitributyylitinan ja katalyyttisen määrän kanssa tet-rakis(trifenyylifosfiini)palladium(O):ta ei-polaarisessa 15 aproottisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, lämpötilassa, joka on noin 80 - 120 °C, edulliseseti noin 100 °C, reaktioajan ollessa noin 24 - 72 tuntia, edullisesti noin 48 tuntia.
Valmistuksen _3 reaktiossa 3 yhdiste, jonka kaava on 20 VIII, saatetaan edelleen reagoimaan, jolloin saadaan vastaava 6-H-4,5,6,7-tetrahydro-7-okso-lH-pyratsolo[3,4-c]- i . pyridiiniyhdiste, jonka kaava on IX, jossa R1 on alkenyyli, > ' 1 seuraamalla edellä valmistuksen 2 reaktiossa 2 kuvattua me- • · — ;· netelmää.
·· 25 Kaavion 1_ reaktiossa 1 laktaamiyhdiste, jonka kaava • « · * .··. on IX, muutetaan vastaavaksi tiolaktaamiyhdisteeksi, jonka
» M
t · j · t kaava on X, saattamalla yhdiste IX reagoimaan fosfo ri (3) pentasulf idin kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten 1,4-dioksaanissa tai pyridiinissä. Reak-30 tioseosta kuumennetaan palautus jäähdytyslämpötilassa noin f i 12 - 48 tuntia, edullisesti noin 18 tuntia.
| Kaavion 1 reaktiossa 2 tiolaktaami X muutetaan vas- taavaksi trisykliseksi 5,6-dihydro-9H-pyratsolo[3,4-c]1,-2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiiniyhdisteeksi, jonka kaava on I, ; ·* 35 käsittelemällä yhdistettä X vedettömällä hydratsiinilla ve- dettömän aproottisen liuottimen, kuten pyridiinin läsnä oi- 114097 13 lessa, tehottomissa reaktio-olosuhteissa. Reaktioseosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on noin 50 - 100 °C, edullisesti noin 70 °C, noin 5-30 minuuttia, edullisesti noin viisi minuuttia. Haihtuvat aineet poistetaan sitten alenne-5 tussa paineessa ja lisätään tuoretta vedetöntä aproottista liuotinta, edullisesti pyridiiniä, sen jälkeen sopivaa hap-pokloridia, jonka kaava on R2C0C1, jossa R2 on määritelty edellä. Syntynyttä reaktioseosta sekoitetaan noin 1-4 tuntia, edullisesti noin kaksi tuntia. Haihtuvat aineet 10 poistetaan jälleen alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan aproottiseen liuottimeen, kuten dimetyyliformamidiin, ja kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa noin 1-4 tuntia, edullisesti noin kaksi tuntia.
Kaavion 2 reaktiossa 1 tiolaktaamiyhdiste, jonka 15 kaava on X, muutetaan vastaavaksi metyylitioyhdisteeksi, jonka kaava on XI, käsittelemällä seosta, jossa on yhdiste X ja silikageeliä aproottisessa liuottimessa, kuten eetterissä, liuoksella, jossa on diatsometaania eetterissä. Re-aktiolämpötila on tavallisesti noin -5 - 10 °C, edullisesti 20 noin 0 °C, reaktioajan ollessa noin 30 minuutista viiteen tuntiin, edullisesti noin yksi tunti.
Kaavion 2 reaktiossa 2 metyylitioliyhdiste, jonka « * i j *: kaava on XI, muutetaan vastaavaksi trisykliseksi 5,6-di- *;· hydro-9H-pyrat solo [3,4-c]-l,2,4-triatsolo [4,3-a] pyridiini- • M t
... 25 yhdisteeksi, jonka kaava on I, käsittelemällä yhdistettä XI
;*. hydratsiinilla, jonka kaava on R2CONHNH2, tai vastaavalla t ft » hydrokloridisuolamuodolla, aproottisessa liuottimessa, ku- • * · ten pyridiinissä, tehottomissa reaktio-olo-suhteissa. Reak- , tioseosta kuumennetaan sitten lämpötilassa, joka on noin » < · '·· 30 120 - 150 °C, edullisesti noin 135 °C, noin 2-6 tuntia, t t edullisesti noin neljä tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan : f. sitten alennetussa paineessa ja syntynyttä öljyä kuumenne- < < t * taan edelleen lämpötilassa, joka on noin 135 - 165 °C, edullisesti noin 150 °C, noin 2-6 tuntia, edullisesti : >' 35 noin neljä tuntia.
» » t * 114097 14
Kaavion _3 reaktiossa 1 yhdiste, jonka kaava on XIV, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi XV seuraamalla menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Canadian Journal of Chemistry, 33, 1714 (1955).
5 Kaavion 3 reaktiossa 2 yhdiste, jonka kaava on XV, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jonka kaava on XVI, jossa R12 on Ci-6-alkyyli, saattamalla XV reagoimaan alkyylili-tiumin kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten eetterissä, lämpötilassa, joka on noin -50 - -80 °C, 10 edullisesti noin -78 °C, reaktioajan ollessa noin 15 minuutista kahteen tuntiin, edullisesti noin 30 minuuttia.
Kaavion _3 reaktiossa 3 yhdiste, jonka kaava on XVI, muutetaan vastaavaksi 5,6-dihydro-9H-pyratsolo[3,4-c]l,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiiniyhdisteeksi, jonka kaava on I, 15 jossa R1 on Ci-6-asyyli, käsittelemällä yhdistettä XVI pyri-diniumkloorikromaatilla ei-polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, huoneenlämpötilassa noin 6-24 tunnin ajan, edullisesti noin 12 tunnin ajan.
Yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-20 vien suolojen kyky estää fosfodiesteraasi IV:ää (PDE4) ja siten olla osoituksena niiden tehokkuudesta tulehdussaira-c* uksien hoidossa esitetään seuraavan in vitro -kokeen avul- t * · — I --- ;*·*: la.
• · Biologinen koe .1. 25 Ihmisen eosinofiili PDE4 ;·. Ihmisen ääreisverenkierron verta otetaan etyleeni- *... diamiinitetraetikkahappoon, laimennetaan suhteessa 1:2 pi- ♦ * · * peratsiini-N,N'-bis-2-etaanisulfonihappopuskuriin (PIPES) ja laitetaan sitten kerrokseksi suodosliuoksen päälle. Gra- ••G 30 dientit muodostetaan sentrifugoimalla 30 minuuttia kierros- nopeudella 2 000 rpm 4 °C:ssa. Eristysmenetelmän, joka pe- j rustuu Kita ym:n menetelmään julkaisussa J. Immunol., 152, ,···, 5457 (1994), loppuosa suoritetaan 4 °C:ssa. Neutrofii- • li/eosinofiilikerros otetaan talteen keittosuodosgradien- : 35 tista ja punasolut hajotetaan. Jäljelle jäävät solut pes- tään PIPES:llä (1 % FCS) , niitä inkuboidaan anti-CDl6- 114097 15 mikropallosten (MACS) kanssa yksi tunti ja ne kaadetaan magneettikolonniin neutrofiilien poistamiseksi. Eosinofii-lit otetaan talteen eluaatista ja niiden elinkelpoisuus analysoidaan tryptaanisinen avulla ja niiden puhtaus diff-5 quick-värjäyksen avulla. Eosinofiilipuhtaus on tavallisesti suurempi kuin 99 % tätä menetelmää käytettäessä.
Puhdistetut eosinofiilit suspensoidaan uudelleen 750 pl:aan PDE-hajotuspuskuria (20 mM trietyyliamiinia, 1 mM etyleenidiamiinitetraetikkahappoa, 100 pg/ml basitra-10 siinia, 2 mM bentsamidiinia, 50 μΜ leupeptiiniä, 50 μΜ PMSF:a, 100 μg/ml soijatrypsiiniestäjää) ja jäädytetään nopeasti nestetypessä. Solut sulatetaan sitten hitaasti ja niitä käsitellään ultraäänellä. Kalvoja sekoitetaan Vortex-sekoittimessa (hajoaminen varmistetaan värjäämällä fragmen-15 tit tryptaanisinellä). Hajotettuja soluja sentrifugoidaan nopeudella 45k rpm 30 minuuttia 4 °C:ssa kalvojen eristämiseksi. Sytosoli dekantoidaan ja kalvo suspensoidaan uudelleen 200 pg/ml:aan käytettäväksi PDE-lähteenä hydrolyysiko-keessa, josta saadaan ikkuna, jossa tuikelaskennassa saa-20 daan 3 000 - 5 000 sykäystä.
Yhdisteet liuotetaan dimetyylisulfoksidiin pitoi-( c suutena 10~2 M, sitten ne laimennetaan suhteessa 1:25 ve- *: teen pitoisuudeksi 4 x 10-4 M. Tämä suspensio sarjalaimen- •j· netaan suhteessa 1:10 4 %: seen dimetyylisulfoksidiin siten, 25 että lopulliseksi dimetyylisulfoksidipitoisuudeksi kokeessa ;·, saadaan 1 %.
• * »
Fosfodiesteraasin estokoe • * · * 12 x 75 mm:n lasiputkiin lisätään: 25 μΐ PDE-koepuskuria (200 mM Tris/40 mM MgCl2) 30 25 μΐ 4 nM/ml cAMP-kantaa ·...· 25 μΐ koeyhdistettä : .·. 25 μΐ PDE-lähdettä (kalvoa) ,···. Taustakontrolli = kalvo, jota keitetty 10 min
Positiivinen kontrolli = 25 μΐ keittämätöntä kalvoa : ’.· 35 Inkuboidaan 25 minuuttia 37 °C:ssa vesihauteessa.
114097 16
Reaktio pysäytetään keittämällä näytteitä viisi minuuttia. Näytteet applikoidaan Affigel-kolonniin (1 ml poh-jatilavuus), joka on aikaisemmin tasapainotettu 0,25 M etikkahapolla, sen jälkeen 0,1 mM N-[2-hydroksietyyli]pi-5 peratsiini-N'-2-etaanisulfonihapolla (HEPES)/0,1 mM NaCl -pesupuskurilla (pH 8,5). cAMP pestään pois kolonnista HEPES/NaCl:11a, 5'-AMP eluoidaan 4 ml:n tilavuuksina 0,25 M etikkahapolla. 1 ml eluaattia lasketaan 3 ml:ssa tuikenes-tettä yhden minuutin ajan ([3H]).
10 Substraattimuutos = l-(eluoitu cmp - taustan cpm/ kontrollin cpm - taustan cpm) x 100.
ICso-arvot johdetaan eston titrauskäyrästä lineaarisella regressiolla (lineaarinen osuus), ja ne ilmoitetaan μΜ:na.
15 TNF
Yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen kyky estää TNF:n muodostumista ja siten osoittaa niiden tehokkuus hoidettaessa sairauksia, joihin liittyy TNF-tuotantoa, esitetään seuraavan in vitro -kokeen 20 avulla: Ääreisverenkierron verta (100 ml) otetaan vapaaeh-, toisilta koehenkilöiltä etyleenidiamiinitetraetikkahappoon ; ‘ ; (EDTA) . Yksitumaiset solut eristetään Ficoll/Hypaquella ja ·· pestään kolme kertaa epätäydellisessä Hank'in tasapainote- 25 tussa suolaliuoksessa (HBSS) . Solut suspensoidaan uudelleen ;·. lopulliseen pitoisuuteen 1 x 105 solua/ml esilämmitettyyn RPMI:hin (joka sisältää 5 % FCS:a, glutamiinia, pen/ step-iä ja nystatiinia) . Monosyyttejä laitetaan 1 x 10 so-lua/1,0 ml 24-koloiselle levylle. Soluja inkuboidaan » · · 30 37 °C:ssa (5 % hiilidioksidi) ja niiden annetaan kiinnittyä levyihin kahden tunnin ajan, jonka jälkeen kiinnittymättö-j .h mät solut poistetaan varovasti pesemällä. Koeyhdisteet (10 .··. μΐ) lisätään sitten soluihin kolmena - neljänä pitoisuutena kutakin, ja niitä inkuboidaan yksi tunti. Lipopolysakkari-: ·' 35 dia (LPS) (10 μΐ) lisätään sopiviin koloihin. Levyjä inku- boidaan yön yli (18 tuntia) 37 °C:ssa. Inkuboinnin lopussa 114097 17 TNF analysoitiin ELISA-kerrostekniikalla (R & d Quantikine Kit) . IC5o-määritykset tehdään kullekin yhdisteelle ja ne perustuvat regressioanalyysiin.
Tämän keksinnön yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk-5 syttäviä suoloja ovat, mutta eivät rajoitu näihin, suolat, jotka on muodostettu seuraavien happojen kanssa: HC1, HBr, HN03, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, P-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, glukoni-happo, viinihappo, maleiinihappo ja meripihkahappo. Tämän keksinnön yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä ka-10 tioniaktiivisten suoloja, joiden kaava on I, jossa R5 on CO2R6 ja R6 on vety, ovat, mutta eivät rajoitu näihin, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium-, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini-, N-metyyliglugamiini- (meglu-miini-), etanoliamiini- ja dietanoliamiinisuolat.
15 Annosteltaessa ihmisille tulehdussairauksien hoita miseksi tai ennaltaehkäisemiseksi suun kautta annosteltavien yhdisteiden, joiden kaava on I, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen (tästä eteenpäin niihin viitataan esillä olevan yhdisteen aktiivisina yhdisteinä) an-20 nostuksen ovat tavallisesti noin 0,1 - 400 mg päivässä kes-kivertoaikuispotilaalle (70 kg) . Siten tyypillisen aikuis-potilaan tapauksessa yksittäiset tabletit tai kapselit si-: ‘y sältävät 0,1 - 50 mg vaikuttavaa yhdistettä sopivassa far- *.·· maseuttisesti hyväksyttävässä vehiikkelissä tai kantaja- ··· 25 aineessa. Suonensisäisesti annettavat annokset ovat taval- :\ lisesti 0,1 - 40 mg per yksittäinen haluttu annos. Annos- • »« .·;·. teltaessa nenän kautta tai inhalaationa annostus formuloi- » » » daan tavallisesti käsittämään 0,1 - 1 % (w/v) liuoksen.
, Käytännössä hoitava lääkäri määrittää todellisen annostuk- yy 30 sen, joka sopii yksittäiselle potilaalle parhaiten, ja se voi vaihdella potilaan iästä, painosta ja vasteesta riippu- j en. Edellä olevat annostukset ovat esimerkkejä keskiverto- ‘ » * * tapauksista, mutta voi luonnollisesti olla yksittäisiä ta-pauksia, joissa korkeammat tai alhaisemmat annosrajot ovat : ·' 35 kohdallaan, ja kaikki tällaiset annostukset kuuluvat kek- '...· sinnön suojapiiriin.
114097 18
Annosteltaessa ihmisille TNF:n estoon voidaan käyttää monia eri antoreittejä, kuten annostelu suun kautta, ruoanrulatuskanavan ulkopuolelle ja paikallisesti. Tavallisesti vaikuttava yhdiste annostellaan suun kautta tai ruo-5 ansulatuskanavan ulkopuolelle annostuksina, jotka ovat noin 0,1 - 25 mg/kg saajan ruumiinpainoa kohden päivässä, edullisesti noin 0,3-5 mg/kg. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan myös annostella paikallisesti voiteena tai emulsiovoiteena, joiden pitoisuus on noin 0,5 - 1 %, tavallisesti si-10 veltynä kaksi tai kolme kertaa päivässä hoidettavalle alueelle. Joitakin vaihteluita annostuksissa esiintyy kuitenkin välttämättä, ja ne riippuvat hoidettavan potilaan tilasta. Annostelusta vastaava henkilö määrittää kussakin tapauksessa sopivan annoksen yksittäiselle potilaalle.
15 Käytettäessä ihmisille esillä olevan keksinnön vai kuttavat yhdisteet voidaan annostella yksinään, mutta tavallisesti ne annostellaan seoksena farmaseuttisen laimen-timen tai kantaja-aineen kanssa, joka on valittu aiotun antotavan ja farmaseuttisen peruskäytännöns perusteella. Esi-20 merkiksi ne voidaan annostella suun kautta tabletteina, jotka sisältävät apuaineita, kuten tärkkelystä tai lak-toosia, tai kapseleina tai ovaaleina joko yksistään tai : · .· seoksena apuaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensi- *·· oina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Ne voidaan 25 injisoida ruoansulatuskanavan ulkopuolelle; esimerkiksi suonensisäisesti, lihakseen tai ihon alle. Annosteltaessa
I I I
ruoansulatuskanavan ulkopuolelle niitä on parasta käyttää
I
steriilinä vesiliuoksena, joka voi sisältää muita aineita; esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia, jotta liuok-30 sesta saadaan isotoninen.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavin esi- I ·'- merkein, mutta niiden yksityiskohtiin ei tule rajoittua.
1 · » * .··*. Valmistuksissa 1-4 käytettävät lähtöaineet valmistetaan • PCT-julkaisussa WO 95/01980 kuvatulla tavalla.
: 35 114097 19
Valmistus 1 l-syklopentyyli-3-etyyli-6-(metoksifenyyli)-7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-lH-pyratsolo[3,4-c]pyridiini
Sekoitettua seosta, jossa oli 3-metoksi-l-(3-metok-5 sifenyyli)-2-okso-4-propionyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridii-niä (0,49 g, 1,7 mmol), syklopentyylihydratsiinihydroklori-dia (0,40 g) ja natriummetoksidia (46 mg, 0,85 mmol) vedettömässä etanolissa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-laan. 16 tunnin kuluttua seos väkevöitiin alennetussa pai-10 neessa ja kromatografoitiin silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina 1:4 etyyliasetaatti/heksaania, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä eetteristä saatiin valkoisia neulamaisia kiteitä. Sp. 64 -65 °C; MS m/z 8M+] 340,2025; HRMS [M+] 340,2046.
15 Valmistus 2 l-syklopentyyli-3-etyyli-7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-IH-pyratsolo[3,4-c]pyridiini
Sekoitettua liuosta, jossa oli l-syklopentyyli-3-etyyli-6-(4-metoksifenyyli)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-20 pyratsolo[3,4-c]pyridiiniä (2,58 g, 7,60 mmol) asetonitrii-lissä (90 ml) 0 °C:ssa, käsitellään liuoksella, jossa on , keriumammoniumnitraattia (12,5 g, 22,8 mmol) vedessä (110 • ml). Kun on sekoitettu 35 minuuttia, seos laimennetaan ve- *;· dellä (550 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (100 ml x 4).
··· 25 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 50 % kylläisellä nat- riumbikarbonaatilla (250 ml), sen jälkeen 10 % natriumsul- * » · fiitilla, kunnes vesifaasista tulee haalean keltaista. Orgaaninen kerros pestään sitten edelleen kylläisellä bikar-, bonaatilla ja suolaliuoksella, ja sitä käsitellään väriä 30 poistavalla puuhiilellä. Kun on sekoitettu 30 minuuttia, i · seos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan seliitin lä-• pi ja väkevöidään alennetussa paineessa. Ruskea jäännös uu- delleenkiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 0,814 g kul-, lankeltaista kiinteää ainetta. Sp. 143 - 145 °C; MS /M/Z) 35 234; ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,62 - 2,13 (m, 8H) , 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 114097 20 6,8 Hz, 2H) , 3,51 (dt, J = 2,7 ja 6,8 Hz, 2H) , 5,47 (s, 1H), 5,61 (pentetti, J = 7,7 Hz, 1H).
Valmistus 3 l-syklopentyyli-3-etyyli-7-tio-5,6,7,8-tetrahydro-5 lH-pyratsolo[3,4-c]pyridiini
Liuosta, jossa oli l-syklopentyyli-3-etyyli-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyratsolo[3,4-c]pyridiiniä (10,0 g) vedettömässä 1,4-dioksaanissa, käsiteltiin fosfori(3)penta-sulfidilla (3,9 g). Kun oli sekoitettu palautusjäähdytys-10 lämpötilassa 12 tuntia, seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Syntynyt keltainen öljy liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Oranssi jäännös puh-15 distettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina gradienttiseosta, jossa oli heksaaneja mety-leenikloridissa, jolloin saatiin 9,3 g keltaista kiinteää ainetta. Sulamispiste 152 - 3 °C; Anal, lasketut arvot yhdisteelle C13H19N3S: C, 62,63; H, 7,68; N, 16,86. Saadut ar-20 vot: C, 62,14; H, 7,51; N, 16,35.
Valmistus 4 ,7' l-syklopentyyli-4,5-dihydro-3-etyyli-7-metyylitio- : ' lH-pyratsolo [3,4-c]pyridiini ;· Magneetilla sekoitettu seos, jossa oli 1-syklopen- ··. 25 tyyli-3-etyyli-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyratsolo- :\ [3,4-c]pyridiiniä (0,322 grammaa), neutraalia silikageeliä (10 grammaa) ja eetteriä (100 ml) 500 ml:n erlenmeyer-kolvissa, jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän seokseen lisättiin hitaasti ylimäärin liuosta, jossa oli diatsometaania eette-30 rissä. Ilmeni kaasun kehitystä, ja yhden tunnin kuluttua « i ’...· reaktio tukahdutettiin etikkahapolla (1 tippa) , suodatet- • */; tiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltaista öljyä. Öljy puhdistettiin kromatografoimalla si-likageelipylväässä, käyttäen 1:4 etyyliasetaatti/heksaania 35 eluenttina, ja näin saatiin 0,232 g keltaista öljyä. Anal.
114097 21 lasketut arvot yhdisteelle C14H21N3S: C, 63, 85; H, 8,04; N, 15,94. Saadut arvot: C, 64,01; H, 8,37; N, 15,71.
Esimerkki 1 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(3-pyridyy-5 li)-9H-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini l-syklopentyyli-4,5-dihydro-3-etyyli-7-metyylitio-lH-pyratsolo[3,4-c]pyridiiniä (0,036 g, 0,14 iranol) ja niko-tiinihappohydratsidia (0,021 g, 0,15 mmol) liuotettiin vedettömään pyridiiniin (5 1) liekkikuivatussa kolvissa. Li-10 sättiin uunissa kuivattu lauhdutin, jossa oli kumisuljin ja sisäänmenoputki kaasua varten. Kumitulpan ja lauhduttimen keskuksen läpi pistettiin pitkä ruostumattomasta teräksestä valmistettu neula magneetilla sekoitettuun liuokseen. Typen annettiin kuplia pitkän neulan läpi. Kolvia lämmitettiin 15 135 °C:ssa neljä tuntia. Pyridiini poistettiin sitten huuh- telemalla typellä. Syntynyttä öljyä kuumennettiin 150 °C:ssa neljä tuntia. Kolvi jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja se sisälsi 0,045 g käsittelemätöntä otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. Käsittelemätön 20 tuote ei sisältänyt ohutkerroskromatografiällä mitattavissa olevia epäpuhtauksia. Tuote voidaan puhdistaa joko pylväs-kromatografoimalla silikageelipylväässä, käyttäen eluentti- » na gradienttiseosta, jossa on etyyliasetaattia/heksaania, ;· tai uudelleenkiteyttämällä seoksesta, jossa on etyyliase-
··· 25 taattia heksaanissa. Sp. 140 - 5 °C (käsittelemätön); 1H
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,72 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 2,16 (m, 4H) , 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,25 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 5,60 , (kvintetti, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,9 ja 7,8 Hz, 1 1 » 30 1H) , 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,75 (dd, J = 1,4 ja 4,9 Hz, • » 1H) , 8,9 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ; Anal, lasketut arvot yhdis- : teelle C19H22N6: C, 68,23; H, 6,63; N, 25,13. Saadut arvot: ;··; C, 67,39; H, 6,87; N, 24,00.
I » I
II I
114097 22
Esimerkit 2-18
Saattamalla sopiva hydratsidi reagoimaan 1-syklo-pentyyli-4,5-dihydro-3-etyyli-7-metyylitio-lH-pyratsolo-[3,4-c]pyridiinin kanssa vastaavalla tavalla kuin esimerkin 5 1 menetelmässä, saadaan seuraavat yhdisteet, joiden kaava on I, jossa R1 on etyyli ja R3 syklopentyyli.
« 114097 23 (N ro σι iH t" σι n1 rouoror-cncNt^oo en o co ro *p tn oo -H OUlHLfl^OO^CO O H 03 rH O ΓΟ 03
M (N'''-'''(N(NHCN ' (N H
S 'tncooocnoooit'' ' - ~ ~ o S'- N’rHrHrHHrHHrH ΟΟΓ'Ο'Ψ O) 03 LT) H 43 S n ro tn to oro ID 0 ro~'~·--'' rorororo 'in ^ ro Ö > dP ro o o (» cn 03 ro roro (OM .—.Hrouorocoacn j—. >—· .—> .—> to ro N* ·—· flJ'W''''''' m a se s ' id m a -ΗΚ+Γ'Γ-ωι^ωιοιη + + + + id — ro + + « -U 2 2 2 2 2 N 2 2 •U p dP ^.......’—' —1 1—1 1—1 ' —^ N 1—1 O 03 CN (N O H UO N< 00 g ^ m in in tn vo g m m S <d U 2.......2 2 2 2 - 2 2
KM ΚΓ'σι^Ηοοωοο K K K K co ω CO K K
iti ^ dp ttiiDvoioc^vovoin aaaa a 2 2 a w
[- r- rH 10 r- n< in H
rl ID CN 00 H CN O O H
Mr-, SM H 03 (33 O 03 O CO o SO CNCNHHCNHrNH ro O H [- CN O N< H > £ ro σιΗοοοο ooo
IdM O''''''' O H 03 rH ~ N< 03 ÖMdPiNinrocoLnrorotN cn (N H cn id in h M 'inoimcNOiiDo - ~ ~ ' id oo [- o sp - oo un -HpitirocDiocot-iocotn ro n< in to to o ro (β 4J ro rorororo N< ro M ® dP ''''''' Λί r-.inOimOlOlN'tN r-. r-1 r-, I-1 ro I—. r->
WM'Eticoroininroi-co a K K K ro a CC
2 rt O +.......+ + + + ' + + K r-ι giDOi^ptNOioooo 2222 ω 2 2 a — dP —'IDUDlDr-UJUDin —. .— .— .—. UD — (Nroin in o n< n* ro o in c— inroocN σι ^f'i'pinM'^i'O'Ov rp π< -31 N< in in ro • ΓΟΓΟΓΟΓΟΙ— 00 031— O' C— 03 ro en ro (— «ρ
Pi rocNuoino'uoo'oo ro'p^p'D *p ro to o ro S rorororororororo rorororo rororoN* ro
O
r- o
OutNCNCNf'rOCO CD C- ro CT3 a t" tN
rH
J . I I I I I I I I I I I I II
* kN
’ · imO^O^fNJHU) LO O l> CFi Γ0 *r~i O 00
Qi Οϊ rO CO O rO LO PO O H ^ ^ OLnrHH <J\
* in rHrHrHrHCNrHrOrHCNrHCNrH O rH rH
I *H l -H
t I · -H rH S '—I
’ -Hi—I Ο -Η -H i>i * -H -H -H I—I in W I—I -U i—I J>i
# rH I—IrH^iS-l-HiHdJiHW
I· S S S S -P nJ S £ S P 1
>1 >H ΪΗ β 0) Μ β > β β -H
β fifi(Ug>-,<UrO<U (UM
; ; · -H <U (U <U MH I -H a MH I MH -H X) Λί -H
» rH MH MH MH -H M4 H -H -H -H -H rH -H O rH
>ι -H -H -H -H M I >, rH -H M M -H M >, M 4J -H >1
StDrHrH ΜΛί-Η>,>ιΜΛίΛ!ΗΧ; >, Λί 11) H >, >1 S O O >1 0 Ό O £ S Ti
rH (Tj 0 >H S 0 M O CN P >1 M P >1 M -H M -H >ί -H
>ιΜ4Ηβ4Η4Ητίοΐ(υω,α,0βΓ0ΜΌτΙωίΗ . S2®®®®SrHfigp>,s®SSSiPS
*'* pMHgMHggXlXiiU^fiXlXiMHXjaXiN-fift
· * ^ <u I I I I I I I -H I <U I l -H I I I ' (U I
;; K |l·^CNrOrOlNCNN,ΓOPιnI£!ΓOCNr^CNCNÖrO,£)N, io * * mm (Nro^LnvOr^coc^ o h on ro ^lovor- oo
1 t , t * Ix] £ HHHrH HHHrH H
J S » 114097 24
Esimerkki 19 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(tien-2-yyli)-9H-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini l-syklopentyyli-3-etyyli-7-tio-4,5,6,7-tetrahydro-5 lH-pyratsolo[3,4-c]pyridiiniä (0,35 g, 1,4 mmol) liuotettiin 4 ml:aan vedetöntä pyridiiniä liekkikuivatussa kolvissa, typpiatmosfäärissä. Kolvi lämmitettiin 70 °C:seen ja lisättiin 1,5 mml vedetöntä hydratsiinia. Keltaisesta liuoksesta tuli vaaleanpunaista, ja sitä sekoitettiin viisi 10 minuuttia. Pyridiini ja ylimäärä hydratsiinia poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vaaleanpunaista kiinteää ainetta, joka muuttui vaalean vihreäksi sen jälkeen, kun se laitettiin tyhjöön (noin 0,1 mm) 30 minuutiksi. Seuraavaksi kolviin lisättiin vedetöntä pyridiiniä (4 15 ml), sen jälkeen 2-tiofeenikarbonyylikloridia (0,69 g, 4,7 mmol) ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Pyridiini poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin dime-tyyliformamidiin (4 ml) ja sitä kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin sitten 20 ympäristön lämpötilaan, se laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi pH-;* arvoon 12, käyttäen 1 N natriumhydroksidia, ja se uutettiin etyyliasetaatilla kolme kertaa. Yhdistetyt orgaaniset uut-;* teet pestiin 1 N natriumhydroksidilla, vedellä ja suolaliu- j. 25 oksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alen- » » < · netussa paineessa. Syntynyt öljy puhdistettiin kromatogra- > · » /;·_ foimalla silikageelillä, käyttäen eluenttina gradient- tiseosta, jossa oli etyyliasetaattia ja heksaania, jolloin , saatiin 304 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä ai- 30 neena. Sulamispiste 125 - 6 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,60 - 1,74 (m, 2H) , 1,9 - 2,0 (m, 2H) , 2,11 - 2,21 (m, 4H) , 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , * * 1 » .···. 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 5,60 (kvintetti, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 3,9 ja 5,1 Hz, * *’ 35 1H) , 7,49 - 7,54 (m, 2H); Anal, lasketut arvot yhdisteelle * » 114097 25
Ci8H2iN5S: C, 63,68; H, 6,24; N, 20,63. Saadut arvot: C, 63,66; H, 6,19; N, 21,00.
Esimerkit 20 - 30
Saattamalla sopiva happokloridi reagoimaan hydrat-5 siinin ja l-syklopentyyli-3-etyyli-7-tio-4,5, 6, 7-tetrahyd-ro-lH-pyratsolo[3,4-c]pyridiinin kanssa vastaavalla tavalla kuin esimerkin 19 menetelmässä, saadaan seuraavat yhdisteet, joiden kaava on I, jossa R1 on etyyli ja R3 syklopen-tyyli.
10 » ! * » - * > « * > * » < f t - * · I ♦ ; » t · * ·
» S
» f * li» I »
♦ I
· 114097 26 00 LT) 00 oo-^mn^ ui m σι h h H^OOOrO VO o co r~ m to CN - - - CN CN - - - - ui co σι - -ro -4* vo cn O CN H H VO ^ cn hh cn
H 4J Ά O CNJ UI
ιβ O ro - - - ro o ro - - - Ö > dP ui cn r~ o << on oo ιβ P . oo ro . ro . a\ oui oo «J - td - ' -K K - - - HÄ+>HlO+^ + U) UIU) 00
«us S N S
-Uiadp'— ^ - - — — - - - t) vo vo E o^no wid'WuifMoico--.w m νο vo 2 m U 2 - - - S S - - - KW K VO UI UI K CO K H HH 00 ÖJ ^ dP tr! vo vo vo K S K vo ui vo vo H UI N* CTl UI UI Nt< •H OOOO H CN Γ0 ta - - - - - - - S 4J ui σι σι cn ui t- in
So CO CN H H UI CO (N HH (N
H > 2 co ^}| UI
iti M H - - - ro co - -- ÖRldPCNOrorocN cn ^ co ro oo
Rt -OOOO·- «f- OOU) VO
40-0 - - - VO <4< - -- -HpWOHVOVOCN UI UI UI 00
Rt 4J ro n n U CD dP - - - - - - - Λ! i—. σν <ri σν i—i . vo σι ro r-
Mta-ÄrocNCNti! W co cn co ov S Λ O + - - - + + - - - -
K H 2 VO UI UI s 2 H (N CN CO
W ^ dP “ VO VO VO '1 —1 VO Ulvo VO
Γ- γο h σισνοο'ί r~ ·νρ n< ui I 00 CO O' -d1 co co -3* • σι h r- t-~ ui cn ro co σΐΗ ro
01 OI Γ- VO VO CN CJI UI VO UIO H
2 CN CN Γ0 Γ0 Γ0 CN Γ0 CO -φ τρ Γ0
Cl lii d ro Γ- Ui UI
tn
1 II I I I I
• 1 kN kN
' · CN CO m—i -|—i -n H UI rf H* . , Pi OOt-rOUliHiHiHVO'R'UI'Ri
‘ · W CO H H H =0 =0 =0 H H H H
' Ή
. I—I
· -H -H I ro £>ί
* ' rH γΗ Oi -P
* Ϊ>ί £>ι ·Η ιΗ *0 ·Η d) s , , !>ι κΝ Ή ι^4 -Η «Η 0 Ή
* * * Ö Ρη |>ι *Η Σ>ί-Η Ρ ί>ι Ή ι—I
* * * *Η 1) (ϋ S Η Cllrl ΪΗ ^ ^1 £>1 -Η Μ-Ι M-J Ρ >ι -Η >ι Q< Ö O >ι t>i *Η ·Η Π £>ι ι—I £>ι -H 1) Ρ -Ρ ^ -Η Ρ Ρ <D Ρ< >ι I Ρ 4-1 γΗ *Η 3 O) H O O pL| Ο ί>ιΗ Ο -Η *Ρ ι—I ,-Ο * Ο >ι Ο Ο Ο Ρ Ρ ι o Tl -η >< ι
‘ * Ρ £>1 ι—I rH ι—iQjQJCOrH'HOP^iP
*♦«. Ο Ε^^Η·π^β ^
»,« r4 i(l)iiSCQi<l)i>iii(U<U
;» ft 0S<NroCOHH4H(Ni>i(N(NiP4J
j o UP OHCNCO^UIVO Γ- CD 01 o
* . Μ β CN CN CN CN CN CN CN CN CNCN CO
114097 27
Esimerkki 31 5,6-dihydro-7-etyyli-9-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylisykloheks-l-yyli)-9ff-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-tri-atsolo[4,3-a]pyridiini 5 3-etyyli-l-(4-fluorifenyyli)-7-tio-4,5, 6, 7-tetra- hydro-lH-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiiniä (0,092 g) liuotettiin vedettömään pyridiiniin (5 ml) ja liuos lämmitettiin 70 °C:seen. Lisättiin vedetöntä hydrat-siinia (2 ml) ja syntynyt keltainen liuos muuttui hitaasti 10 beigeksi. Viiden minuutin kuluttua haihtuvat aineet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta. Seuraavaksi lisättiin vedetöntä pyridiiniä (5 ml) , sen jälkeen 1-metyylisykloheksaanikarbonyy-likloridia (0,2 g). Kun oli sekoitettu kaksi tuntia ympä-15 ristön lämpötilassa, pyridiini poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin dimetyyliformamidiin (5 ml) .
Kun oli sekoitettu 12 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, liuos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaani-20 set uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Väkevöimällä alennetussa ·' paineessa saatiin vaalean ruskeaa öljyä. Öljy puhdistettiin : kromatografoimalla silikageelipylväässä, käyttäen eluentti- ; na 1:2 etyyliasetaatti/heksaania, jolloin saatiin 0,09 =j. 25 grammaa haalean keltaista kiinteää ainetta. Sulamispiste !\* 60 - 61 °C; MS (m/z) 380.
i » · • · · • » I I » * · »
• il I
• > * a » · i »
Claims (8)
1. Pyratsolo-1,2,4-triatsolo[4,3-d]pyridiiniyhdiste, jonka kaava on R1 , I yyS; N-N R3 5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jolloin R1 on Ci-6-alkyyli, R2 on Ci-14-alkyyli, C3-7_sykloalkyyli, joka voi olla 10 substituoitu metyylillä; fenyyli, joka voi olla substitu-toitu hydroksilla, Ci-5-alkyylillä, Ci_5-alkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä; pyridyyli, furyyli, tie-nyyli tai pyratsolyyli, joka voi olla substitutoitu metyylillä ja/tai kloorilla; bentsyyli, joka voi olla substitu-. 15 toitu yhdellä tai kahdella metoksiryhmällä; tai a- • hydroksibentsyyli, ja R3 on syklopentyyli tai p-fluorifenyyli.
, :* 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on etyyli. : 20
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R3 on syklopentyyli tai p-fluorifenyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n -n e t t u siitä, että se on valittu ryhmästä, joka koostuu *!’ 25 seuraavista yhdisteistä: I 9-syklopentyyli-5, 6-dihydro-7-etyyli-3-(4-pyridyy- li) -9H-pyratsolo [3, 4-c] -1,2,4-triatsolo [4,3-a] pyridiini; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-fenyyli-9H-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini; ! I » 114097 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(3-ti-enyyli)-9H-pyratsolo[3,4-c]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-pyridiini; 3,9-disyklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-9H-5 pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridiini; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(1-metyyli-sykloheks-l-yyli)-9#-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo-[4,3-a]pyridiini; 3-(tert-butyyli)-9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-10 etyyli-977-pyratsolo [3,4-c] -1,2,4-triatsolo [4,3-a]pyridiini; 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(tien-2-yy-li) -9ff-pyratsolo [3, 4-c] -1,2,4-triatsolo [4,3-a]pyridiini; 3-(2-kloorifenyyli)-9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-917-pyratsolo [3,4-c] -1,2,4-triatsolo [4,3-a]pyridiini; 15 9-syklopentyyli-5,6-dihydro-7-etyyli-3-(2-jodi- fenyyli) -9H-pyratsolo [3,4-c] -1,2,4-triatsolo [4,3-a] -pyridiini; 5,6-dihydro-7-etyyli-9-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylisykloheks-l-yyli)-9H-pyratsolo[3, 4-c]-1,2,4-tri-20 atsolo[4,3-a]pyridiini.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen yhdis-te käytettäväksi lääkeaineena IV-tyypin fosfodiesteraasin (PDE) estämiseksi ja kasvaimen kuoliotekijän (TNF) muodos-·>· tumisen estämiseksi.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen yhdis- • · * * ;·. te käytettäväksi lääkeaineena nisäkkään tulehdusta vastaan. I > *
7. Jonkin patentttivaatimuksen 1-4 mukainen yhdiste käytettäväksi lääkeaineena tilan hoitamiseen tai ennaltaehkäisemiseen, joka tila on valittu ryhmästä, joka ··* 30 koostuu seuraavista: astma, niveltulehdus, keuhkoputkentu- '...· lehdus, krooninen hengitysteiden ahtaumasairaus, psoriaasi, | allerginen nuha, ihotulehdus ja muut tulehdussairaudet, AIDS, verenmyrkytysshokki sekä muut sairaudet, kuten kui-vettuminen, joihin liittyy TNF:n muodostumista. 114097
8. Farmaseuttinen koostumus, jolla (a) hoidetaan astmaa, niveltulehdusta, keuhkoputkentulehdusta, kroonista hengitysteiden ahtaumasairautta, psoriaasia, allergista nuhaa, ihotulehdusta ja muita tulehdussairauksia, joille on 5 tunnusomaista IV-tyypin fosfodiesteraasiaktiivisuus (PDE), AIDS:a, verenmyrkytystä, verenmyrkytysshokkia sekä muita sairauksia, kuten kuivettumista, joihin liittyy kasvaimen kuoliotekijän (TNF) muodostumista, tai (b) estetään IV-tyypin fosfodiesteraasia sekä TNF:n mudostumista, 10 tunnettu siitä, että se käsittää tehokkaan määrän patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. » 1 · * · > · » t * » · » 1 Π4097
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002223624A CA2223624C (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines |
| CA2223624 | 1995-06-06 | ||
| PCT/IB1995/000429 WO1996039408A1 (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO[3,4-c]-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-α]PYRIDINES |
| IB9500429 | 1995-06-06 | ||
| HU9601541A HUP9601541A3 (en) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolol[4,3-a]-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU9601541 | 1996-06-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI974434A FI974434A (fi) | 1997-12-05 |
| FI974434A0 FI974434A0 (fi) | 1997-12-05 |
| FI114097B true FI114097B (fi) | 2004-08-13 |
Family
ID=89994031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI974434A FI114097B (fi) | 1995-06-06 | 1997-12-05 | Trisyklisiä 5,6-dihydro-9H-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-alfa]pyridiinejä |
Country Status (43)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| EP1380585B1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrazolopyridinone as intermediate |
| US6326495B2 (en) * | 1999-04-30 | 2001-12-04 | Pfizer Inc. | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein |
| ES2260043T3 (es) | 1999-08-21 | 2006-11-01 | Altana Pharma Ag | Combinacion sinergica de roflumilast y salmeterol. |
| EP1265861A2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| US20040147544A1 (en) * | 2001-05-25 | 2004-07-29 | Michael Yeadon | Pde4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| ATE347361T1 (de) * | 2001-05-25 | 2006-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kombination eines pde4-inhibitors mit tiotropium zur behandlung obstruktiver atemwegserkrankungen |
| GB0122031D0 (en) * | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Pfizer Ltd | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| GB0129395D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| US20050107420A1 (en) * | 2002-05-23 | 2005-05-19 | Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| WO2006075748A1 (ja) * | 2005-01-17 | 2006-07-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性結膜疾患治療剤 |
| BRPI0617674A2 (pt) | 2005-10-19 | 2011-08-02 | Ranbaxy Lab Ltd | composições farmacêuticas e seus usos |
| KR101433394B1 (ko) | 2006-07-05 | 2014-08-26 | 다케다 게엠베하 | 염증성 폐질환의 치료를 위한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타제 억제제와 포스포디에스터라제 4 억제제의 병용 |
| WO2010043676A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (pi3-kinases) inhibitor |
| ES2527363T3 (es) | 2009-12-04 | 2015-01-22 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de triciclopirazol |
| WO2013084182A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697532A (en) * | 1970-08-12 | 1972-10-10 | Squibb & Sons Inc | 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones |
| CZ3696A3 (en) * | 1993-07-06 | 1997-06-11 | Pfizer | Bicyclic tetrahydropyrazolepyridines per se and for treating diseases, and pharmaceutical compositions based thereon |
| CA2143143A1 (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 EP EP95918707A patent/EP0837860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000429 patent/WO1996039408A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 MX MX9709897A patent/MX9709897A/es unknown
- 1995-06-06 AT AT95918707T patent/ATE214700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 PT PT95918707T patent/PT837860E/pt unknown
- 1995-06-06 DE DE69525978T patent/DE69525978T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 ES ES95918707T patent/ES2172583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/973,590 patent/US6004974A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 JP JP08511176A patent/JP3107827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 DK DK95918707T patent/DK0837860T3/da active
- 1995-06-06 CA CA002223624A patent/CA2223624C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 SK SK718-96A patent/SK282167B6/sk unknown
-
1996
- 1996-05-02 TW TW085105271A patent/TW460469B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 AP APAP/P/1996/000806A patent/AP609A/en active
- 1996-05-20 AR ARP960102626A patent/AR002745A1/es unknown
- 1996-05-27 PL PL96314459A patent/PL184195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 IL IL11848596A patent/IL118485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IS IS4350A patent/IS1913B/is unknown
- 1996-06-04 BR BR9602627A patent/BR9602627A/pt active Search and Examination
- 1996-06-04 SA SA96170065A patent/SA96170065B1/ar unknown
- 1996-06-04 LV LVP-96-174A patent/LV11620B/en unknown
- 1996-06-05 NO NO962320A patent/NO306256B1/no unknown
- 1996-06-05 TN TNTNSN96083A patent/TNSN96083A1/fr unknown
- 1996-06-05 KR KR1019960020169A patent/KR100191972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 MY MYPI96002201A patent/MY116527A/en unknown
- 1996-06-05 BG BG100640A patent/BG62568B1/bg unknown
- 1996-06-05 MA MA24263A patent/MA23893A1/fr unknown
- 1996-06-05 RU RU96111027/04A patent/RU2161158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 SG SG1996009983A patent/SG54341A1/en unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19961626A patent/CZ287251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 NZ NZ286734A patent/NZ286734A/en unknown
- 1996-06-05 AU AU54773/96A patent/AU694871B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 DZ DZ960088A patent/DZ2044A1/fr active
- 1996-06-05 HU HU9601541A patent/HUP9601541A3/hu unknown
- 1996-06-05 YU YU34696A patent/YU49346B/sh unknown
- 1996-06-06 HR HR960268A patent/HRP960268B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 TR TR96/00482A patent/TR199600482A1/xx unknown
- 1996-06-06 RO RO96-01157A patent/RO115881B1/ro unknown
- 1996-06-06 OA OA60834A patent/OA10458A/en unknown
- 1996-06-06 CO CO96029521A patent/CO4700460A1/es unknown
- 1996-06-06 SI SI9600186A patent/SI9600186A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 CN CN96107630A patent/CN1061044C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974434A patent/FI114097B/fi active
-
1998
- 1998-10-24 KR KR1019980044720A patent/KR100225719B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114097B (fi) | Trisyklisiä 5,6-dihydro-9H-pyratsolo[3,4-c]-1,2,4-triatsolo[4,3-alfa]pyridiinejä | |
| EP2598505B1 (en) | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines | |
| US8138193B2 (en) | Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases | |
| AU2007275816A1 (en) | 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-HIV agents | |
| TW201136936A (en) | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors | |
| TW200938547A (en) | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors | |
| US8044065B2 (en) | Benzothienopyridines for use as inhibitors of Eg5 kinesin | |
| US6303613B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| CZ224897A3 (cs) | Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US20090036482A1 (en) | Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors | |
| CA2540230A1 (en) | Aminopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors | |
| AP932A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines. | |
| TW202342013A (zh) | 雜環化合物、其組成物及用其進行治療之方法 | |
| WO2000006576A1 (en) | Compounds | |
| TW201134826A (en) | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors | |
| UA45961C2 (uk) | ТРИЦИКЛІЧНІ 5,6-ДИГІДРО-9Н-ПІРАЗОЛО[3,4-с]-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРИДИНИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ (PDE) ТИПУ IV, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ |