CN1061044C - 三环5,6－二氢－9H－吡唑并[3,4－C]－1,2,4－三唑并[4,3－α]吡啶 - Google Patents

三环5,6－二氢－9H－吡唑并[3,4－C]－1,2,4－三唑并[4,3－α]吡啶 Download PDF

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Abstract

一种式Ⅰ化合物，其中R1、R2、R3、R9、R10如上文定义。式Ⅰ化合物及其药学可接受盐可用于抑制Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE)和产生肿瘤坏死因子(TNF)；还可用于治疗以Ⅳ型磷酸二酯酶为特征的哮喘、关节炎、支气管炎、慢性妨碍性导气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症性疾病以及涉及TNF生成的艾滋病、脓毒症、脓毒性休克及其它疾病如恶病质。

Description

三环5,6－二氢－9H－吡唑并[3,4－C]－1,2,4－三唑并[4,3－α]吡啶
本发明涉及三环5，6-二氢-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶，它是Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE)或产生肿瘤坏死因子(TNF)的选择性抑制剂，它们可用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性妨碍性导气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症性疾病和涉及TNF产生的艾滋病、脓毒症、脓毒性休克及其它疾病如恶病质的方法。本发明化合物可具有PDE Ⅳ和TNF的抑制活性。
本发明还涉及所述化合物用于治疗哺乳动物特别是人的上述疾病的方法及其有用的药物组合物。
由于认识到环AMP是细胞内二级信使(E．W．Sutherland and T．W．Rall，Pharmacol．Rev．，1960，12，265)，抑制磷酸二酯酶是调节的目标，因此在一些疾病范围内引入治疗。最近，PDE已明确地分类(J．A．Beavo and D．H．Reifsnyder，TiPS，1990，11，150)，其选择性抑制改善了药物治疗(C．D．Nicholson，R．A．Chall-iss and M．Shahid，TiPS，1991，12，19)。更特别地，已经认识到，抑制Ⅳ型磷酸二酯酶可导致抑制炎症性介质的释放(M．W．Vergheseet a1．J．Mol，Cell Cardiol．，1989，12，(Suppl．Ⅱ)，S 61)和导气管平滑肌肉的放松(T．J．Torphy Directions for NewAnti-Asthma Drugs，eds S．R．O＇ Donnell and C．G．A．Per-sson，1988，37，Birkhauser-Verlag)。这样，在不造成心血管作用和抗血小板作用的条件下，抑制IV型PDE的化合物抑制了炎症性介质的释放并放松了导气管平滑肌肉，所述化合物对其它类型的PDE的活性较差。
一般认为，TNF与许多传染性疾病和自体免疫疾病有关，包括恶病质(W．Friers，FEBS Letters，1991，285，199)。进一步地，已经表明：在脓毒症和脓毒性休克中，TNF是炎症性反应的主要介质(C．E．Spooner et al．，Clinical Immunology and Immunopa-thology，1992，62，S11)。
本发明涉及式Ⅰ化合物：及其药学可接受盐；其中
R1为氢，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C4)链烯基、苯基、二甲基氨基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C6)酰基，其中烷基、苯基或链烯基可由最多两个羟基、(C1-C3)烷基或三氟甲基或最多三个卤原子取代；
R2和R3各自独立选自氢、(C1-C14)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷基、(C2-C14)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基、饱和或不饱和的(C4-C7)杂环(CH2)n基团，其中n为0、1或2，所含杂原子为一个或两个选自氧、硫、磺酰基、氮和NR4，其中R4为氢或(C1-C4)烷基；或者式Ⅱ基团：其中a为1至5的整数；b和c为0或1；R5为氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2NR6R7，其中R6和R7各自独立为氢或(C1-C4)烷基；其中Z为氧、硫、SO2、CO或NR8，其中R8为氢或(C1-C4)烷基；以及Y为任选地由最多两个(C1-C7)烷基或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C5)亚烷基或(C2-C6)链烯基；其中各个烷基、链烯基、环烷基、烷氧基烷基或杂环基团可由1至14个(C1-C2)烷基、三氟甲基或卤素取代，优选1至5个；以及
R9和R10各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基和(C6-C10)芳氧基。
除非另有指明，这里使用的术语“烷基”包括含直链、支链或环部分或其组合的饱和的一价烃基。
这里使用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中烷基如上文定义。
除非另有指明，这里使用的术语“噻吩甲基”是由噻吩-CH2-定义的。
除非另有指明，这里使用的术语“芳基”包括由芳烃除去一个氢原子衍生的有机基团如苯基或萘基，所述基团可由氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基中的1至3个取代基任意地取代。
这里使用的术语“芳氧基”包括O-芳基，其中芳基如上文定义。
除非另有指明，这里使用的术语“酰基”包括通式RCO的基团，其中R为烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳基烷氧基，术语“烷基”或“芳基”如上文定义。
在优选的式Ⅰ化合物中，R1为甲基、乙基或异丙基。
在其它优选的式Ⅰ化合物中，R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基或由氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C1-C5)烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2N6R7中1或2个基团任意取代的苯基，其中R6和R7各自独立为氢或(C1-C4)烷基。
特别优选的式Ⅰ化合物包括下列：
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-苯基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(呋喃-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，3-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-吡啶基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(4-吡啶基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(3-噻吩甲基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
3-苄基-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-丙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，3-三唑并[4，3-α]吡啶；
3，9-二环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(1-甲基环己-1-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
3-叔丁基-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-甲基苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
3-(2-氯苯基)9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-碘苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-三氟甲基苯基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
5，6-二氢-7-乙基-9-(4-氟苯基)-3-(1-甲基环己-1-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶。
本发明还涉及抑制Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE)以及TNF生成的方法，包括对患者服用有效剂量式Ⅰ化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物炎症性疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物服用消炎剂量式Ⅰ化合物或其药学可接受盐。
本发明还涉及用于(a)治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性妨碍性导气管痰病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它以IV型磷酸二酯酶(PDE)活性为特征的炎症性疾病、涉及TNF生成的艾滋病、脓毒症、脓毒性休克及其它痰病如恶病质，或(b)抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)和TNF的生成，含有效剂量式Ⅰ化合物或其药学可接受盐以及药学可接受载体的药物组合物。
本发明还涉及治疗或预防哮喘、关节炎、支气管炎、慢性妨碍性导气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症性疾病、涉及TNF生成的艾滋病、败血性休克及其它疾病如恶病质的方法，包括对患者服用有效剂量式Ⅰ化合物或其药学可接受盐。
下述反应流程揭示了本发明化合物的制备，但并不局限于此。除非另有指明，反应流程及下文讨论中的R1、R2、R3、R9和R10如上文定义。
制备1
Figure 9610763000121
制备2
制备3
Figure 9610763000141
制备4
流程1
流程2
Figure 9610763000152
流程3
Figure 9610763000161
在制备1的反应1中，在只有铜粉和碳酸钾存在下，通过式Ⅲ化合物与4-碘苯甲醚或4-溴苯甲醚反应，式Ⅲ的2-吡咯烷酮化合物转变成了相应的N-(4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮式Ⅳ化合物。在惰性反应条件下，将反应混合物加热到大约110℃至170℃，优选大约150℃；加热时间大约14小时至22小时，优选大约18小时。
在制备1的反应2中，将R1为(C1-C6)烷基的R1卤化物加入到镁的无水非质子传递溶剂悬浮液中。将反应混合物加热回流，直至镁被消耗掉，然后冷却至大约-15℃至15℃，优选大约0℃。加入式Ⅳ的N-(4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮化合物，将反应混合物温热至室温，同时搅拌大约1．5小时至2．5小时，优选大约2小时。适当的烷基卤化物包括溴甲烷、溴乙烷或溴丙烷。优选的无水非质子传递溶剂为无水乙醚。
通过将沉淀分散在非极性非质子传递溶剂和碱的混合物中，分离所需的中间体，并将其转变成相应的式Ⅴ的1，2，5，6-四氢吡啶化合物。加入乙基草酰氯，回流加热反应混合物大约1．5小时至4．5小时，优选在约3．0小时。优选的非极性非质子传递溶剂为苯，优选的碱为氢氧化钠。除去溶剂，用烷醇钠溶液的乙醇溶液处理所得的残留物。回流加热大约1小时至3小时，优选大约1．5小时后，减压浓缩混合物，用盐酸酸化至pH大约为3。
在制备1的反应3中，通过回流加热式V和3-甲基-1-对-甲苯基三氮烯的在非质子传递溶剂，优选1，2-二氯乙烷中的反应混合物，加热时间大约为30分钟至2小时，优选45分钟，将式Ⅴ化合物转变成相应的式Ⅵ的3-甲氧基-1，2，5，6-四氢吡啶化合物。
在制备2的反应1中，通过式Ⅶ与R3为上文定义的式R3HNNH2的肼化合物反应，将R11为氢或甲基的式Ⅶ的1，2，5，6-四氢吡啶化合物转变成相应的式Ⅷ的4，5，6，7-四氢-7-氧代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶化合物。式Ⅶ化合物的两种衍生物3-羟基和3-甲氧基均可在三组不同的反应条件下用作起始原料。
在第一组反应条件下，通过式Ⅶ与肼的盐酸盐和无水极性质子传递溶剂中的烷醇钠反应，将式Ⅶ的1，2，5，6-四氢吡啶化合物转变成相应式Ⅷ化合物。优选的烷醇钠为甲醇钠，优选的无水极性质子溶剂为无水乙醇。回流加热反应混合物大约9小时至15小时，优选大约12小时。
在第二组反应条件下，通过式Ⅶ与无水极性质子传递溶剂优选乙醇中的肼反应，将式Ⅶ的1，2，5，6-四氢吡啶化合物转变成相应的式Ⅷ化合物。回流加热反应混合物大约16小时至24小时，优选大约20小时。
在第三组反应条件下，通过式Ⅶ与极性质子传递溶剂优选乙醇中的肼或肼的盐酸盐反应，将式Ⅶ的1，2，5，6-四氢吡啶化合物转变成相应式Ⅷ化合物。在平和的氮气流条件下，将反应混合物加热至大约70℃至110℃，优选大约90℃，直至除去所有的溶剂。将纯混合物加热至大约120℃至180℃，优选大约150℃，加热时间大约为30分钟至90分钟，优选大约60分钟。
在制备2的反应2中，通过将式Ⅷ的极性质子传递溶剂优选乙腈的溶液与硝酸铈(Ⅳ)铵的水溶液在大约-15℃至15℃优选大约0℃下反应大约20分钟至50分钟优选大约35分钟，将式Ⅶ化合物转变成式Ⅸ的6-H-4，5，6，7-四氢-7-氧代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶化合物。反应完成后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。先用饱和碳酸氢钠洗合并的有机物，然后再用亚硫酸钠洗。
在制备3的反应1中，通过在大约0℃至62℃优选大约25℃下，用极性非质子传递溶剂如四氢呋喃中的氢化钠处理式Ⅻ大约1小时至6小时优选大约1小时，将如利用美国专利3，423，414中描述的方法制备的式Ⅻ化合物转变成相应的R1为二乙基氨基的式Ⅷ化合物。在室温下向反应混合物中加入过量的甲基碘，搅拌反应混合物大约1小时至24小时，优选大约2小时。
在制备3的反应2中，根据上述制备2的反应2中的步骤，式Ⅷ化合物进一步反应，得到相应的式Ⅸ的6-H-4，5，6，7-四氢-7-氧代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶化合物，其中R1为二烷基氨基。
在制备4的反应1中，通过在大约0℃至25℃优选大约25℃下，将式Ⅻ与溴三甲基硅烷和非质子传递溶剂如四氯化碳中的亚硝酸钠反应大约6小时至48小时优选大约24小时，将式Ⅻ化合物转变成相应的式ⅩⅢ化合物。
在制备4的反应2中，通过在大约80℃至120℃优选大约100℃下，将式ⅩⅢ与非极性非质子传递溶剂如苯中的乙烯基三丁基锡和催化量的四(三苯基膦)钯(0)反应大约24小时至72小时优选大约48小时，将式ⅩⅢ化合物转变成相应的式Ⅷ化合物，其中R1为乙烯基。
在制备3的反应3中，根据上述制备2的反应2中的步骤，式Ⅷ化合物进一步反应，得到相应的式Ⅸ的6-H-4，5，6，7-四氢-7-氧代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶化合物，其中R1为链烯基。
在流程1的反应1中，通过将式Ⅸ与极性非质子传递溶剂如1，4-二噁烷或吡啶中的五硫化二磷反应，将式Ⅸ的内酰胺化合物转变成相应的式Ⅹ的硫代内酰胺化合物。回流加热反应混合物大约12小时至48小时，优选大约18小时。
在流程1的反应2中，通过在惰性反应条件下，在无水非质子传递溶剂如吡啶存在下，将式Ⅹ与无水肼反应，将式Ⅹ的硫代内酰胺转变成相应的式Ⅰ的三环5，6-二氢-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶化合物。反应混合物加热到大约50℃至100℃，优选70℃，加热时间为大约5分钟至30分钟，优选5分钟。然后减压除去挥发性物质，加入新的无水非质子传递溶剂优选吡啶，再加入式R2COCl的适当酰氯，其中R2为上文定义。搅拌所得反应混合物大约1小时至4小时，优选大约2小时。再减压除去挥发性物质。残留物溶解在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中，回流加热大约1小时至4小时，优选大约2小时。
在流程2的反应1中，通过利用重氮甲烷的乙醚溶液处理非质子传递溶剂如乙醚中的式Ⅹ和硅胶混合物，将式Ⅹ的硫代内酰胺化合物转变成相应的式Ⅺ的甲基硫代化合物。反应温度通常在大约-5℃至10℃，优选大约0℃，反应时间大约为30分钟到5小时，优选大约1小时。
在流程2的反应2中，通过在惰性反应条件下，将式Ⅺ与非质子传递溶剂如吡啶中的式R2CONHNH2的酰肼或对应的盐酸盐形式反应，将式Ⅺ的甲硫基化合物转变成相应的式Ⅰ的三环5，6-二氢-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶化合物。加热反应混合物至大约120℃至150℃，优选大约135℃；加热时间大约为2小时至6小时，优选大约4小时。减压除去挥发性物质，所得油状物进一步加热到大约135℃至165℃，优选大约150℃；加热时间大约2小时至6小时，优选大约4小时。
在流程3的反应1中，根据Canadian Journal of Chemistry，33，1714(1955)中描述的方法，将式ⅪⅤ化合物转变成相应的式ⅩⅤ化合物。
在流程3的反应2中，通过在大约-50℃至-80℃优选大约-78℃下，将式ⅩⅤ与极性非质子传递溶剂如乙醚中的烷基锂反应大约15分钟至2小时优选大约30分钟，将式ⅩⅤ的化合物转变成相应的R12为(C1-C6)烷基的式ⅩⅤⅠ化合物。
在流程3的反应3中，通过在室温下，利用非极性非质子传递溶剂如二氯甲烷中的氯铬酸吡啶鎓处理式ⅩⅤⅠ大约6小时至24小时优选12小时，将式ⅩⅤⅠ的化合物转变成相应的式Ⅰ的5，6-二氢-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶化合物，其中R1为(C1-C6)酰基。
化合物或其药学可接受盐抑制磷酸二酯酶IV(PDE4)的能力及其因此治疗炎症性疾病的有效性的说明表示在下述的体外测定中。
                    生药测定
               人的嗜酸性细胞PDE4
将人的外周血液收集在乙二胺四乙酸中，以1∶2在哌嗪-N，N＇-二-2-乙基磺酸(PIPES)缓冲液中稀释，然后在percoll溶液上成层。在4℃下，通过2000rpm离心形成梯度。根据Kita et a1．，J．Immuno1．，152，5457(1944)中的步骤，在4℃下进行残留物的分离过程。从percoll梯度中收集中性白细胞／嗜酸性细胞层，溶解血液红细胞。在PIPES(1％FCS)中清洗剩下的细胞，用抗CD16微水珠(MACS)孵育1小时，穿过一磁柱以除去中性白细胞。嗜酸性细胞收集在洗脱液中，通过锥虫蓝分析存活能力，并通过快速分散染色(diff-quick stain)分析纯度。使用该方法的嗜酸性细胞纯度通常大于99％。
纯化的嗜酸性细胞再悬浮在750μlPDE溶解缓冲液(20mM三乙胺、1mM乙二胺四乙酸、100μg／ml杆菌肽、2mm苄脒、50μm le-upeptin、50μm PMSF、100μg／ml大豆胰蛋白酶抑制剂)，并在液氮中快速冷冻。细胞慢慢地融化并声处理。旋转细胞模(通过在碎片上染锥虫蓝来确定细胞膜的破坏)。在4℃下，45k rpm将破坏的细胞离心分离细胞膜。滗析出细胞溶质(cytosol)，细胞膜重新悬浮至200μg／ml，以供在水解测定中用作PDE源，从而产生一个3000-5000计数的窗口。
在10-2M，将化合物溶解在二甲基亚砜中，然后1∶25在水中稀释至4×10-4M。此悬浮液连续1∶10在4％二甲基亚砜中稀释，在测定中的最后二甲基亚砜浓度为1％。磷酸二酯酶抑制性测定
向12×75mm玻璃管中加入：
25μ1PDE测定缓冲液(200mM Tris／40mM MgCl2)
25μl4nM／ml cAMP原料
25μl测试化合物
25μ1PDE源(细胞膜)背景控制=细胞膜沸腾10＇阳性对照=25μl未沸细胞膜在37℃水浴中孵育25分钟。
通过沸腾样品5分钟使反应停止。将样品放置于先用0．25M乙酸乙酯平衡、再用0．1 mM N-[2-羟基乙基]哌嗪-N＇-2-乙磺酸(HEPES)／0．1mM NaCl清洗缓冲液(pH8．5)平衡的Affigel柱(1ml柱床体积)中。用HEPES／NaCl清洗掉柱上的cAMP，0．25M乙酸在4ml体积中洗脱5＇-AMP。在3ml闪烁液体计数1ml洗脱液1分钟([3H])。
基质转换=(cpm阳性对照×4)／总活性。对于有效实验，转换率必须在3-15％之间。
抑制％=1-(洗脱cpm-背景cpm／对照cpm-背景cpm)×100。
IC500是通过抑制滴定曲线(线性部分)的线性回归产生的，并以μM示。
                         TNF
化合物及其药学可接受盐抑制TNF生成的能力以及治疗涉及TNF产生的疾病的有效性的说明显示在下述的体外测定中：
用乙二胺四乙酸(EDTA)收集人的志愿者的外周血液(100ml)。通过Ficoll／Hypaque分离单核细胞，在不完全Hanks＇平衡盐溶液(HBSS)清洗三次。细胞以最后浓度为每毫升1×106个细胞重新悬浮在预热过的RPMI(含5％FCS、谷酰胺、pen／step和制真菌素)中。单核细胞以每1．0ml 1×106个细胞放置在24孔板上。细胞在37℃(5％二氧化碳)孵育，并允许粘在板上2小时，此后通过轻轻地清洗，除去没有粘上的细胞。然后试验化合物(10μl)以每次3-4个浓度加入到细胞上，孵育1小时。在适当的细胞上加上脂多糖(LPS)(10μl)。板在37℃下孵育过夜(18小时)。在孵育的后期，通过夹层ELISA(R＆D Quantikine Kit)分析TNF。在线性回归分析基础上测定每次化合物的IC50。
本发明化合物的药学可接受的酸加成盐包括但不局限于那些与HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、对-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸形成的盐。其中R5为CO2R6和R6为氢的本发明式Ⅰ化合物的药学可接受阳离子盐包括但不局限于那些钠、钾、钙、镁、铵、N，N＇-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺(麦格鲁明)、乙醇胺和二乙醇胺的盐。
对有疗效性或预防性地治疗炎症性疾病的患者进行给药，式Ⅰ化合物及其药学可接受盐(下文也被认为是本发明的活性化合物)的口服剂量通常为平均成年患者(70kg)每天0．1-400mg。这样，对典型的成年患者，在适合药学可接受的载体中的每个药片或胶囊可含0．1-50mg的活性化合物。根据需要，典型的静脉给药剂量为每剂量0．1-40mg。对鼻腔或吸管给药，剂量通常是以0．1-1％(w／v)溶液形式。实际上，应是医生确定每位患者的实际剂量，所述剂量将根据患者的年龄、体重和特殊的患者反应确定。上述剂量只是平均情况的实例，当然特殊情况的高剂量或低剂量范围也是值得的，所有这些剂量都是本发明的范围。
对于抑制TNF的人进行给药，可采用的各种常规给药途径包括：口服、非肠道给药和局部给药。一般地，活性化合物可以大约每天每千克患者体重0．1-25mg的剂量口服或非肠道给药，优选大约0．3-5mg。式Ⅰ化合物也可以浓度为大约0．5％-1％的油膏或乳膏局部给药，一般对感染面每天施用2次或3次。但是根据接受治疗的患者的病情。可必要地改变剂量。无论如何，负责给药的人应确定患者个体的适当剂量。
对人施用，本发明的活性化合物可以单独使用，但通常可根据给药途径和标准药物规程选择药物稀释剂或载体混合给药。例如，以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或以单独的或与赋形剂混合的胶囊或卵状丸体形式，或以含香味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂形式口服。还可非肠道注射，如静内、肌内或皮下。对于非肠道给药，最好是以含其它物质如使溶液等渗的足够盐或葡萄糖的无菌水溶液形式存在。
通过下述实施例说明本发明，但不局限于这些具体内容。在制备1-4中使用的起始原料是通过PCT公开WO 95／01980中描述的方法制备的。
                   制备11-环戊基-4，5-二氢-3-乙基-7-甲基硫代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
将在500ml爱伦美氏烧瓶中的磁搅拌着的1-环戊基-3-乙基-7-硫代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0．322g)、中性硅胶(10g)和乙醚(100ml)混合物冷却至0℃。向该混合物中慢慢加入过量的重氮甲烷的乙醚溶液。放出气体，1小时后，用乙酸(1滴)骤冷反应，过滤并减压浓缩得到黄色油状物。硅胶柱色谱纯化所述油状物，利用1∶4乙酸乙酸／己烷洗脱得到0．232g黄色油状物。C14H21N3S的元素分析计算值：C，63．85；H，8．04；N，15．94。实测值：C，64．01；H，8．37；N，15．71。
                    制备21-环戊基-3-乙基-7-硫代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
利用五氧化二磷(3．9g)处理1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(10．0g)的无水1，4-二噁烷溶液。回流搅拌12小时后，将混合物冷却至环境温度并减压浓缩。所得黄色油状物溶解在二氯甲烷中，用水和盐水清洗，在硫酸钠上干燥，减压浓缩。硅胶柱色谱纯化桔黄色残留物，利用己烷的二氯甲烷梯度混合物洗脱，得到9．3g黄色固体。MP 152-3℃；C13H19N3S的元素分析计算值：C，62．63；H，7，68；N，16．86。实测值：C，62．14；H，7．51；N，16．35。
                   制备31-环戊基-3-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
将搅拌着的3-甲氧基-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-4-丙酰-1，2，5，6-四氢-吡啶(0．49g，1．7mmo1)、环戊基肼盐酸盐(0．40g)和甲醇钠(46mg，0．85mmol)的混和物于无水乙醇加热至回流。16小时后，减压浓缩混合物，硅胶柱色谱纯化，利用1：4乙酸乙酯／己烷洗脱得到白色固体。由乙醚重结晶得到白色针状物。MP 64-65℃；MS m／z[M+]340．2025；HRMS[M+]340．2046。
               制备41-环戊基-3-乙基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
在0℃利用硝酸高铈铵(12．5g，22．8mmol)的水溶液(110ml)处理搅拌着的1-环戊基-3-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(2．58g，7．60mmol)的乙腈(90ml)溶液。搅拌35分钟后，用水(550ml)稀释混合物，用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。先用50％饱和碳酸氢钠(250ml)清洗合并的有机物，再用10％亚硫酸钠清洗，直至含水洗液变成浅黄色。有机层再进一步用饱和碳酸氢钠和盐水清洗，并用脱色炭处理。搅拌30分钟后，在硫酸钠上干燥，通过硅藻土过滤，减压浓缩。由乙醚重结晶褐色残留物得到0．814g褐色固体。M．P．143-145℃；MS(M／Z)234；1H NMR(250MHz，CDCI3)1．21(t，J=7．6Hz，3H)，1．62-2．13(m，8H)，2．62(q，J=7．6Hz，2H)，2．73(t，J=6．8Hz，2H)，3．51(dt，J=2．7和6．8Hz，2H)，5．47(s，1H)，5．61(pentet，J=7．7Hz，1H)。
                实施例19-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(3-吡啶基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶
在火焰干燥的烧瓶中，将1-环戊基-4，5-二氢-3-乙基-7-甲基硫代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0．036g，0．14mmol)和烟酸肼酰(0．21g，0．15mmol)溶解在无水吡啶(5ml)中。加入烘干的浓缩器，该浓缩器由隔膜密封并有一泡吹器出口。一根长的不锈钢针穿过隔膜和浓缩器中心至磁性搅拌的溶液。通过长针吹入氮气。烧瓶加热至135℃4小时。在氮气吹洗条件下，除去吡啶。所得油状物加热至150℃4小时。烧瓶冷却至环境温度，烧瓶中含0．045g粗的白色固体标题化合物。通过薄层色谱测定，粗产物中不含任何杂质。硅胶柱色谱纯化产物，利用乙酸乙酯／己烷梯度混合物洗脱，或者由乙酸乙酯的己烷混合物重结晶。MP140-5℃(粗)；1HNMR(300MHz，CDCI3)δ1．24(t，J=7．6Hz，3H)，1．72(m，2H)，1．94(m，2H)，2．16(m，4H)，2．66(q，J=7．6Hz，2H)，2．98(t，J=7．0Hz，2H)，4．25(t，J=7．0Hz，2H)，5．60(quintet，J=7．7Hz，1H)，7．48(dd，J=4．9和7．8Hz，1H)，8．05(d，J=8．0Hz，1H)，8．75(dd，J=1．4和4．9Hz，1H)，8．9(d，J=1．7Hz，1H)；C19H2N6的元素分析计算值：C，68．23；H，6．63；N，25．13．实测值：C，67．39；H，6．87；N，24．00。
                 实施例2-18
根据实施例1的类似步骤，利用适当的肼酰与1-环戊基-4，5-二氢-3-乙基-7-甲基硫代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶反应，得到下述R1为乙基、R3为环戊基的式Ⅰ化合物。
实施例序号     R2  MP℃     MW  HRMS或分析(计算)％C，％H，％N  HRMS或分析(实测)％C，％H，％N
2 苯基  - 333．42 [M+H]334．2032  HRMS[M+H]334．2032
3 2-呋喃基 95-97 323．43 66．85，6．55，21．67 67．29，7．13，19．56
4 3-甲氧基苯基 130-2 363．45 69．39，6．93，19．27 69．42，7．30，18．13
5 3-噻吩甲基 134-5 353．5 64．55．6．56，19．81 64．62，6．67，18．57
6 2-甲基苯基 109-12 347．45 72．59，7．25，20．16 71．40，7．38，19．49
7 2-甲氧基苯基 132-7 363．47 69．39，6．93，19．27 68．61，6．82，18．82
8 4-羟基苯基 251-3 349．44 68．74，6．63，20．04 66．86，6．69，19．47
9 3-氯-4-甲基噻吩-2-基 136-8 387．94 58．82，5．72，18．05 58．54，5．93，17．88
10 5-(3-甲基吡唑) 305-6 337．43 [M+H]338．2093 HRMS[M+H]338．2093
11 苄基 116-7 347．47 [M+H]347．2110 HRMS[M+H]347．2109
12 3-羟基苯基 240-3 349．45 [M+H]350．1981 HRMS[M+H]350．1981
13 2-羟基-3-甲基苯基 147-9 363．47 [M+H]364．2137 HRMS[M+H]364．2137
14 2-羟基苯基 209 349．45 68．33，6．66，20．11 68．68，6．63，20．04
15 2-吡啶基 153-5 334．43  MS(m／z)335
16 α-羟基苯基 oil 363．50  MS(m／z)364
17 3，4-二甲氧基苄基 110-7 407．52 [M+H]408．2400 HRMS [M+H]408．2399
18 4-吡啶基 198-200 334．39 [M+H]335．1984 HRMS[M+H]335．1984
               实施例199-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶
在氮气气氛下，在火焰干燥的烧瓶中将1-环戊基-3-乙基-7-硫代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0．35g，1．4mmol)溶解在4ml无水吡啶中。烧瓶温热至70℃，加入1．5ml无水肼。黄色溶液变成了桃红，搅拌5分钟。减压除去吡啶和过量的肼，得到桃红固体，放置真空(大约0．1mm)30分钟后变成浅绿色。接着向烧瓶中先加入无水吡啶(4ml)，再加入2-硫代苯碳酰氯(0．69g，4．7mmol)，搅拌混合物2小时。减压除去吡啶，残留物溶解在二甲基甲酰胺(4ml)，回流加热2小时。然后将混合物冷却至环境温度，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用1N NaOH将水层碱化至pH=12，乙酸乙酯萃取3次。用1N NaOH、水和盐水清洗合并的有机物，在硫酸钠上干燥并减压浓缩。硅胶柱色谱纯化油状产物，利用乙酸乙酯／己烷梯度混合物洗脱得到304g白色固体标题化合物。MP 125-6℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1．25(t，J=7．5Hz，3H)，1．60-1．74(m，2H)，1．9-2．0(m，2H)，2．11-2．21(m，4H)，2．67(q，J=7．6Hz，2H)，3．00(t，J=7．1Hz，2H)，4．30(t，J=7．1Hz，2H)，5．60(quintet，J=7．7Hz，1H)，7．20(dd，J=3．9和5．1Hz，1H)，7．49-7．54(m，2H)，C18H21N5S的元素分析计算值：C，63．68；H，6．24；N，20．63。实测值：C，63．66；H，6．19；N，21．00。
                   实施例20-30
根据实施例19的类似步骤，利用适当的酰基氯与1-环戊基-3-乙基-7-硫代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶反应，得到下述R1为乙基、R3为环戊基的式Ⅰ化合物。
实施例序号     R2  MP℃     MW  HRMS或分析(计算)％C，％H，％N  HRMS或分析(实测)％C，％H，％N
    20 正丙基     88-92     299．41 [M+H]300．2188 HRMS[M+H]300．2188
    21 甲基     174-5     271-37  66．39，7．80，25．81  66．56，7．85，25．44
    22 2-氯苯基     132-4     367．89  65．29，6．03，19．05  65．24，6．42，18．83
    23 3-氯苯基     158     367．89  65．29，6．03．19．04  65．26，6．37，19．03
    24 环戊基     油状     325．48 [M+H]326．2345 HRMS[M+H]326．2345
    25 异丙基     油状     299．44  MS(m／z)300
    26 1-甲基环己-1-基     油状     353．4 [M+H]354．2658 HRMS[M+H]354．2658
    27 2-氯吡啶-1-基     161-3     368．87  61．86，5．74，22．79  61．90，5．94，23．05
    28 2-碘苯基     145-7     459．34  52．29，4．83，15．25  51．64，5．00，14．89
    29 2-三氟甲基苯基     154-5     401．44  62．83，5．53，17．45  61．43，5．53，16．74
    30 叔丁基     144-5     313．45  68．97，8．68，22．34  68．60，8．88，22．51
                实施例315，6-二氢-7-乙基-9-(4-氟苯基)-3-(1-甲基环己-1-基)-9H-吡唑并[3，4-c1-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶
将3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-硫代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0．092g)溶解在无水吡啶(5ml)中，溶液温热至70℃。加入无水肼(2ml)，所得黄色溶液慢慢地变成米色。5分钟后，减压除去挥发性物质，得到黄色固体。接着，先加入无水吡啶(5ml)，再加入1-甲基环己烷碳酰氯(0．2g)。环境温度搅拌2小时后，减压除去吡啶，残留物溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中。回流搅拌12小时后，溶液冷却至环境温度，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水清洗合并的有机物，然后在硫酸钠上干燥。减压浓缩得到浅褐色油状物。硅胶柱色谱纯化油状物，用1∶2乙酸乙酯／己烷洗脱，得到0．09g浅黄色固体。MP 60-61℃；MS(M／Z)380。

Claims (8)

1、一种式Ⅰ化合物，
Figure 9610763000021
及其药学可接受盐；其中
R1为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C4)链烯基、苯基、二甲基氨基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C6)酰基，基中烷基、苯基或链烯基可由最多两个羟基、(C1-C3)烷基或三氟甲基或最多三个卤原子取代；
R2和R3各自独立选自氢、(C1-C14)烷基、(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷基、(C2-C14)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基、饱和或不饱和的(C4-C7)杂环(CH2)n基团，其中n为0、1或2，所含杂原子为一个或两个选自氧、硫、磺酰基、氮和NR4，其中R4为氢或(C1-C4)烷基；或者式Ⅱ基团：其中a为1至5的整数；b和c为0或1；R5为氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2NR6R7，其中R6和R7各自独立为氢或(C1-C4)烷基；其中Z为氧、硫、SO2、CO或NR8，其中R8为氢或(C1-C4)烷基；以及Y为任选地由最多两个(C1-C7)烷基或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C5)亚烷基或(C2-C6)链烯基；其中各个烷基、链烯基、环烷基、烷氧基烷基或杂环基团由1至14个(C1-C2)烷基、三氟甲基或卤素取代，优选1至5个；以及
R9和R10各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基和(C6-C10)芳氧基。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基、乙基或异丙基。
3、根据权利要求1的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基或由氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)链烯基、(C1-C5)烷氧基、卤素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、1NR6R7、NO2或SO2N6R7中1或2个基团任意地取代的苯基，其中R5和R7各自独立为氢或(C1-C4)烷基。
4、根据权利要求1的化合物，该化合物选自：
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-苯基-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(4-吡啶基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(3-噻吩甲基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
3，9-二环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-C]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(1-甲基环己-1-基)-9H-吡唑并[3，4-C]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
3-叔丁基-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-C]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(噻吩-2-基)-9H-吡唑并[3，4-C]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
3-(2-氯苯基)9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-9H-吡唑并[3，4-C]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-碘苯基)-9H-吡唑并[3，4-C]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
5，6-二氢-7-乙基-9-(4-氟苯基)-3-(1-甲基环己-1-基)-9H-吡唑并[3，4-C]-1，2，4-三唑并[4，3-α]吡啶；
5、权利要求1的化合物在制备抑制Ⅳ型磷酸二酯酶以及肿瘤坏死因子生成的药物中的应用。
6、式Ⅰ化合物或其药学可接受盐在制备治疗哺乳动物炎症性疾病的药物中的应用。
7、权利要求1化合物在制备治疗或预防哮喘、关节炎、支气管炎、慢性妨碍性导气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症性疾病和涉及TNF产生的艾滋病、脓毒性休克及其它疾病的药物中的应用。
8、一种药物组合物，用于(a)治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性妨碍性导气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它以Ⅳ型磷酸二酯酶活性为特征的炎症性疾病，涉及TNF产生的艾滋病、脓毒症、脓毒性休克及其它疾病，或(b)抑制Ⅳ型磷酸二酯酶和生成TNF，其含有有效剂量权利要求1化合物以及药学可接受载体。
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