CN1048015C - 双环四氢吡唑并吡啶类化合物 - Google Patents

双环四氢吡唑并吡啶类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1048015C
CN1048015C CN94193233A CN94193233A CN1048015C CN 1048015 C CN1048015 C CN 1048015C CN 94193233 A CN94193233 A CN 94193233A CN 94193233 A CN94193233 A CN 94193233A CN 1048015 C CN1048015 C CN 1048015C
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
ethyl
oxygen
tetrahydrochysene
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN94193233A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1129940A (zh
Inventor
艾伦·J·杜普兰蒂尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1129940A publication Critical patent/CN1129940A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1048015C publication Critical patent/CN1048015C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3和X如说明书中所定义。式(Ⅰ)的化合物及其药物可接受的盐类用于抑制Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE)和肿瘤坏死因子(TNF)的生成，并用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性气管障碍性疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症疾病、爱滋病、败血性休克及其它与TNF的生成相关的疾病。

Description

双环四氢吡唑并吡啶类化合物
本发明涉及一系列的双环四氢吡唑并吡啶类化合物，该类化合物可选择性地抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)及肿瘤坏死因子(以下称TNF)的生成，因此用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性气管障碍性疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症疾病；以及爱滋病、败血性休克及其它与TNF的生成相关的疾病。
本发明还涉及使用该类化合物治疗哺乳动物特别是人体的上述疾病的方法及其药物组合物的使用。
自从认识到环AMP是细胞间第二信使以来(E.W.Sutherland，and T.W.Rall，Pharmacol.Rev.，1960，12 1265)，在相当数量的疾病过程中，磷酸二酯酶抑制一直是用于调节和治疗干涉的目标。最近，已认知一些独特的PDE(J.A.Beavo and D.H.Reifsnyder，TiPS，1990，11，150)，其选择性抑制作用使药物治疗得到改善(C.D.Nicholson，R.A.Challiss and M.Shahid，TiPS，1991，12.19)。特别是，已经认识到IV型PDE的抑制可以导致炎症介质释放(M.W.Verghese et al.，J.Mol.Cell Cardiol.，1989，12(Suppl.II)，S 61)及气管平滑肌放松的抑制(T.J.Torphy，Directions for NewAnti-Asthma Drugs，eds S.R.O′Donnell and C.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag)。因此，某些抑制IV型PDE的化合物，尽管对其它类型的PDE作用很弱，仍可以抑制炎症介质的释放，并可以使气管平滑肌放松，且不引起心血管及抗血小板作用。
认为TNF涉及许多传染性的及自身免疫的疾病(W.Friers，FEBSletters，1991，285，199)，进而可以表明TNF在脓毒病和败血性休克中是所见的炎性反应的主要介质(C.E.Spooner et al.，Cl-inical Immunology and Immunopathology；1992，62，S11)。
本发明涉及下式的化合物及其药物可接受的盐类：
Figure C9419323300071
其中R1是氢，C1-C7烷基、C2-C3链烯基、C3-C5环烷基或亚甲基C3-C5环烷基，其中每个烷基或链烯基可以任选地被至多两个C1-C2烷基或三氟甲基或者至多三个卤素取代；X是氧或两个氢原子，R2和R3各自独立地选自氢、C1-C14烷基、C1-C14烷氧基，C2-C7链烯基，C4-C7的含氧、硫、SO2或NR5的杂环基，其中R5是氢或C1-C4烷基，或下式的基团
Figure C9419323300072
其中a是1至5的整数；b和C是0或1；R4是氢、羟基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷氧基，卤素、三氟甲基，CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2NR6R7，其中R6和R7各自独立地选自氢或C1-C4烷基；其中Z是氧、硫、SO2或NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；且Y是可以被至多两个C1-C7烷基或C3-C7烷基任意取代的C1-C5亚烷基或C2-C6链烯基；或者是下述基团
Figure C9419323300081
其中P是1至3的整数，W是氧或羟基，R9是C1-C3烷基，其中所述的烷基、链烯基、环烷基、烷氧基烷基或杂环基可以被下述1至14个，优选1至5个的选自C1-C2烷基，三氟甲基或卤素的基团任意取代，条件是当R1是乙基且R2是4-甲基苯基时，R3不是氢、甲基、苯基、4-氟苯基或2-吡啶基；当R2是4-甲基苯基且R3是4-氟苯基时，R1不是苯基、甲基或正丙基；当R1是乙基且R2是苯基时R3不是4-氯苯基，4-氟苯基或4-甲基苯基以及当R1是乙基且R2是4-甲氧基苯基时，R3不是4-氟苯基。
在一个具体方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是C1-C3烷基，R2和R3分别独立地选自C3-C7环烷基、含SO2的C4-C7杂环基或下式基团
其中a是1至5的整数，R4是氢、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或卤素。
在另一个具体方案中，本发明涉及的式I化合物，其中R1是乙基或异丙基；R2是苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基或3-三氟甲苯基，R3是环丁基、环戊基，环己基、3-环丁砜基(sulfolanyl)、4-氟苯基或3，4-二氯苯基。
本发明还涉及用于抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)及肿瘤坏死因子(TNF)产生的药物组合物，该药物组合物包括药用有效量的式I化合物及其药物可接受的盐类和药物可接受的载体。
本发明还涉及一种用于抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)及肿瘤坏死因子(TNF)产生的方法，该方法包括给患者施用有效剂量的式I化合物及其药物可接受的盐类。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物炎症疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用抗炎有效量的式I化合物及其药用可接受的盐类。
本发明还涉及用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性气管障碍性疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症疾病、爱滋病、败血性休克及其它与TNF的生成相关的疾病的药物组合物，该药用组合物包括药用有效量的式I化合物及其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
本发明还涉及治疗或预防选自哮喘、关节炎、支气管炎、慢性气管障碍性疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症疾病、爱滋病、败血性休克和其它与TNF的生成相关疾病的方法，该方法包括给患者施用有效剂量的式I化合物及其药物可接受的盐类。
本发明特别优选的化合物是：
3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(3，4-二氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-(3-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-(3-三氟甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环己基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-异丙基-1-环戊基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环丁基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-(2-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(3-环丁砜基sulfolanyl)-6-(3-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(3-环丁砜基)-6-(3-甲氧苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环丁基-6-(3-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(3-环丁砜基)-6-(3-三氟甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环丁基-6-(3-三氟甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环丁基-6-(2-甲苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶。
本文使用的“卤素”一词，除非另有说明，是指氯、氟和溴。
除非另有说明，本文中的烷基、烷氧基及链烯基可以是直链的，或者如果含有三个或更多的碳原子可以是直链的、支链的、环状的或环状与支链的或直链部分的结合。
根据本发明可以被治疗的“炎症疾病”不限于哮喘、慢性障碍性肺部疾病、支气管炎及关节炎。
本文中所用的R1、R2和R3，除非另有说明，均如上述式I中所定义。
下述的反应方法用于说明但并不限制本发明化合物的制备。
                          方法1
Figure C9419323300121
                         方法2
Figure C9419323300122
在方法1的第1步反应中，式IV的2-吡咯烷酮化合物在铜粉和碳酸钾存在下，通过IV与卤代芳基反应转化成其中“芳基”为式II基团的相应的N-芳基-2-吡咯烷酮化合物。合适的卤代芳烃包括1-碘或1-溴-4-甲氧基苯、3-甲氧基苯、2-甲氧基苯、3-甲苯、4-甲苯、2-甲苯、3-三氟甲苯、2-三氟甲苯、3，4-二甲氧基苯或3-环戊氧-4-甲氧基苯。该反应通常在惰性反应条件下进行，反应温度通常在约110℃至约170℃之间，优选约150℃，反应时间约14小时至约22小时，优选18小时。
在方法1的第2步反应中，将R1的卤代物加入到无水非质子溶剂中的镁的悬浮液中，将该反应混合物加热至回流直至所有的镁被消耗。然后冷却至约-15℃至15℃之间优选约0℃。然后加入式V的N-(芳基)-2-吡咯烷酮化合物，搅拌下将反应混合物加热至室温达1.5小时至2.5小时之间，优选达2小时。合适的卤代烷包括溴甲烷、溴乙烷或溴丙烷。优选的无水非质子溶剂是无水醚。反应完成后，所需的中间体可用下述常规方法分离，例如首先用水和盐水洗涤合并的有机相，然后在硫酸钠上干燥，过滤并减压蒸发以浓缩，得到白色固体状的易于回收的沉淀物。
将上述沉淀物分散于非极性非质子溶剂和碱的混合液中而转化成相应的式VI 1，2，5，6-四氢吡啶化合物。在剧烈搅拌下加入乙基草酰氯并将该反应混合物加热回流1.5小时至约4.5小时，优选3小时。优选的非极性非质子溶剂是苯，优选的碱是氢氧化钠。然后将溶剂除去，所得的残留物用烷基醇钠于乙醇中的溶液处理。加热回流1至3小时，优选约1.5小时后，将混合物减压浓缩并用盐酸酸化到PH＝3。
在方法1的第3步反应中，式VI化合物与3-甲基-1-对一甲苯基三氮烯在非质子溶剂中加热回流，而转化成式VII的相应的3-甲氧基-1，2，5，6-四氢吡啶化合物，优选的非质子溶剂是1，2-二氯乙烷，反应时间是30分钟至约120分钟，优选45分钟。
在方法2的第1步反应中，其中R5是氢或甲基的式VIII化合物1，2，5，6-四氢吡啶，通过式VIII-与式R3HNNH2的肼反应而转化成相应的式IX化合物4，5，6，7-四氢-7-氢-1H-吡啶并[3，4-c]吡啶。式VIII化合物的两个衍生物，3-羟基和3-甲氧基化合物可被用作起始物按下述三组不同反应条件的任何一个进行。
在其中一组反应条件下，式VIII的1，2，5，6-四氢吡啶化合物通过VIII与盐酸肼和醇钠在无水极性质子溶剂中反应，而转化成相应的式IX化合物。优选的醇钠是甲醇钠，优选的无水极性质子溶剂是无水乙醇。反应混合物加热回流9至15小时，优选约12小时。
在第二组反应条件下，式VIII化合物1，2，5，6-四氢吡啶通过VIII与肼基苯甲酸在无水极性质子溶剂优选乙醇中反应，而转化成相应的式IX化合物。反应混合物加热回流16至24小时优选20小时。生成的化合物IX进一步通过IX与甲醇钠在极性质子溶剂优选甲醇中反应15至45分钟，优选30分钟而得到相应的1-(4-苯甲酰胺)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶化合物。减压除去极性质子溶剂，所得的固体悬浮于非极性质子溶剂中，优选为苯中，然后在减压下除去非极性溶剂。所得干燥固体悬浮在冷醚中，并用草酰氯和N，N-二甲基甲酰胺处理并搅拌约30至90分钟，优选60分钟。除去溶剂，将粗产物溶于无水四氢呋喃中。将所得溶液在-10℃至10℃之间，优选0℃滴加到搅拌的氢氧化铵溶液中。
在第三组反应条件下，式VIII化合物1，2，5，6四氢吡啶通过VIII与盐酸肼在极性质子溶剂优选甲醇中进行反应，而转化成相应的式IX化合物。反应混合物在缓慢的氮气流下加热到70℃至110℃优选约90℃，直至除去所有的溶剂。然后将纯净的混合物加热至约120℃至约180℃，优选约150℃，达约30至90分钟，优选60分钟。
所形成的式IX化合物通过IX与硝酸铈铵(IV)的水溶液在极性非质子溶剂，优选乙腈中进行反应，而转化成相应的6-R2-4，5，6，7-四氢-7-氧-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶化合物，其中R2是式II以外的基团，该反应的温度在-15℃至约15℃之间，优选0℃，反应时间约20分钟至约50分钟，优选35分钟。当反应完成后，用水稀释该混合物并用乙酸乙酯提取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠，接着用亚硫酸钠洗涤。所形成的化合物用氢化钠在极性非质子溶剂优选四氢呋喃中进行处理，加热至回流并搅拌，约30至约60分钟，优选45分钟。将该反应混合物冷却至约20℃至30℃，优选25℃，加入式R2卤代物的卤代烷，其中R2如式I中所定义的，但不是式II的基团。将该反应混合物搅拌并加热至回流达约12至约20小时，优选16小时。
在方法2的第2步反应中，2-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的式IX化合物通过IX与还原剂优选氢化锂铝在非极性非质子溶剂优选乙醚中进行反应，而转化成相应的式X化合物。该反应物搅拌约12小时至约20小时，优选16小时。然后加入水和碱，优选氢氧化钠，继续搅拌反应混合物约1.5小时至约2.5小时，优选2小时并过滤，滤液浓缩到白色固体。
所述化合物或其药物可接受的盐类对磷酸二酯酶IV(PDE4)的抑制能力以及相应的治疗炎症疾病的效能通过下述体外检测而说明。生物测试(人肺PDEIV)
将30至40g的人体肺组织置于50ml的PH 7.4 Tris/苯甲磺酰基氟化物(PMSF)/蔗糖缓冲液中，用Tekmar TissumizerR(TekmarCo.，7143 Kemper Road，Cincinnati，Ohio 45249)全速匀浆30秒。将匀浆在4℃离心(48.000×g)70分钟，上清液用0.22μm滤器过滤两次，并加到用PH 7.4 Tris/PMSF缓冲液预平衡过的Mono-QFPLC柱(Pharmacia LKB Biotechnology 800(entennial Avenue，Piscat-away，New Jersey 08854)上。样品上柱时流速为每分钟1ml，随后以每分钟2ml的流速冲洗并洗脱，在pH 7.4的Tris/PMSF缓冲液中梯度增加NaCl的比例来洗脱，每份收集8ml馏分，收集的各馏份被用于测定特定的PDEIV活性它是通过[3H]cAMP的水解并通过已知的PDEIV抑制剂(例如rolipram)抑制水解而测定的。汇集相应的各馏份用乙二醇稀释(2ml的乙二醇/5ml的酶制剂)并于-20℃储存备用。
将受试化合物溶于DMSO中，浓度为10mM，在水中稀释成1∶25(400μm受试化合物，4％DMSO)。用4％DMSO制成系列稀释液以得到所需的各种浓度，受试管中最终DMSO浓度为1％，在重复过程中向12×75mm的玻璃管中依次加入下述物质(所述浓度全部指在受试管中的最终浓度)
i)25μl化合物或DMSO(1％用于对照和空白)
ii)25μl PH 7.5的Tris缓冲液
iii)[3H]cAMP(1μm)
iv)25μl PDEIV酶(用于空白试验，所述酶在沸水中预培养5分钟)。
振摇反应试管并将其置于水浴(37℃)中20分钟，然后将试管置于沸水浴中4分钟使反应中止。将洗涤缓冲液(0.5ml，0.1M的4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)/0.1M NaCl，PH 8.5)加入到各个置于冰浴上的试管中。将每一试管中的内容物加到Affi-Gel 601柱(Biorad Laboratories，P.O.Box 1229，85A MarcusDrive，Melville，New York 11747)(硼的亲和硅胶boronate aff-inity gel)，床体积为1ml)该柱预先用洗涤缓冲液平衡。[3H]cAMP用6ml洗涤缓冲液洗两次，[3H]5′AMP用4ml的0.25M醋酸洗脱。涡旋以后，将1ml的活脱液加入到盛有3ml闪烁液的相应的管形瓶中，涡旋后记录[3H]的值。
IC50定义为使[3H]cAMP水解成[3H]5′AMP抑制50％时该化合物的浓度。(TNF)
所述化合物及其药物可接受的盐类对TNF产生的抑制能力以及其对与TNF的生成相关的疾病的治疗效用以下述体外测定结果表示：
从自愿者身上采集外周血(100ml)并置于乙二胺四乙酸(EDTA)中。通过Ficoll/Hypaque分离出单核细胞并在不完全的HBSS中洗涤三次。将细胞重新悬浮于预热过的RPMI中(含有5％Fcs，谷氨酸、圈/步(pen/step)和制霉菌素)，其终浓度为每ml含1×106细胞。单核细胞在24孔板上进行平板培养，浓度为每1.0ml中有1×106细胞。将上述细胞在37℃培养(5％二氧化碳)并允许在板上附着2小时，随后轻轻洗涤以除去尚未附着的细胞。将受试化合物(10μl)加到各为3-4浓度的细胞中培养1小时。向相应的孔中加入LPS(10μl)。将该板在37℃培养过夜(18hrs)。培养过程结束时用多层ELISA(R& D Quantikine Kit)分析TNF的值，基于线性回归分析确定每个受试化合物的IC50。
本发明中所述化合物的药物可接受的酸加成盐包括但并不局限于与下列酸形成的盐：HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、P-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸。本发明式I化合物(其中R4是CO2R6且R6是氢)的药物可接受的阳离子盐类包括但并不限于下述的盐：钠、钾、钙、镁、铵、N，N′-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺(麦格鲁明)、乙醇胺和二乙醇胺的盐。
当施用于人体用于炎症疾病的治疗和预防时，式I化合及其药用可接受盐类(此后亦称本发明的活性化合物)的口服剂量通常对一般体重70kg的成年患者为每天0.1-100mg的范围的内。因此对于特定的成年患者，每片中或每粒胶囊中含有0.1至50mg的活性化合物，以及合适的药用赋形剂和载体。静脉施用的剂量通常是每一所需的单个剂型中为0.1至10mg的范围内，经鼻或口吸入施用时，所述剂量通常配制成0.1至1％(w/v)的溶液。实际上医生将根据患者的情况决定个别患者最适宜的实际剂量，并根据具体患者年龄、体重及反应而适当增减。上述剂量是一般情况下的举例，当然可以根据个别情况增加或减少所用剂量，全部这种剂量都在本发明的范围之内。
当施用于人体用于抑制TNF时，可以使用多种常规的给药途径包括口服、非胃肠给药和局部用药。通常所述活性化合物可通过口服或非胃肠施用，其剂量为每天每公斤要治疗患者体重的0.1至25mg，优选约0.3至5mg/每公斤，但是根据要治疗患者状况而有某些变化剂量是必然的，在任何情况下患者对用药的反应都取决于相应的剂量。
本发明的活性化合物可以单独施用于人体，但是通常是与可药用的稀释剂或载体一起施用的，所述的载体根据拟用的施用途径和标准药物实验而选择。例如可以按片剂形式口服施用，片剂中含有赋形剂如淀粉或乳糖，或以胶囊或滴丸剂(ovale)形式单独或与赋形剂结合施用，或以含有香味剂或着色剂的酏剂或混悬剂形式施用，也可以非肠胃注射给药，例如静脉注射、肌肉注射、或皮下注射。对于非肠胃给药，最好是以无菌水溶液的形式，其中可能还含有其它物质例如，足够的盐或葡萄糖以使溶液等渗。
因此，本发明的另一方面是提供药物组合物，该组合物含式I化合物和其药物可接受的盐类以及药物可接受的稀释剂或载体。
本发明用下述实施例进一步说明，但并不局限于此。实施例1
3-乙基-1-(4-甲氧苯基)-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-羟基-2-氧-1-苯基-4-丙酰基-1，2，5，6-四氢吡唑(1.0g，4.1mmole)、4-甲氧基苯肼盐酸盐(0.8g，4.6mmole)和甲醇钠(0.11g，2mmol)于35ml无水乙醇(镁蒸馏)中的混合物加热回流。12小时后，减压旋转蒸发掉溶剂，粗产物在4×20cm的硅胶柱上色层纯化，用乙醚/己烷(1∶1)洗脱，得到345mg的红色油状的标题化合物，室温放置析出结晶。所要的1-(4-甲氧基苯基)区域异构体比副产物2-(4-甲氧苯基)的极性低。M.P.43-45℃，IR(氯仿)内酰胺C＝O，1665cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(s，3H)；4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22-7.39(m，5H)，7.45(d，J＝9.0Hz，2H)；C21H21N3O2的分析计算值：C，72.60；H，6.09；N，12.09。实测值：C，72.48；H，6.08；N，11.66；MS m/z(M+)347。实施例2-15
按照实施例1的方法，将相应的肼盐酸盐与需要的4-烷酰基-3-羟基-2-氧-1，2，5，6-四氢吡啶反应，得到下列化合物。
例号 R13 R26  R31 M.p.℃ 质谱或元素分析(计算值)％C，％H，％N 质谱或元素分析(实测值)％C，％H，％N
 2 乙基 苯基 甲基 80-83 70.56，6.71，16.46  70.61，6.77，15.51
 3 乙基 苯基 叔丁基 120-121 72.70，7.79，14.13  72.50，7.96，14.16
 4 乙基 4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 42-45 70.01，6.14，11.13  70.05，6.07，11.00
 5 乙基 4-氟苯基 叔丁基 92-94 (M+)315.1747  HRMS(M+)315.1741
 6 乙基 苯基 3，4-二氯苯基 (油) [M+]386.26  MS m/z[M+]386
 7 乙基 4-氟苯基 4-甲氧基苯基 129-130° 69.03，5.52，11.50  68.75，5.37，11.43
 8 甲基 苯基 4-氟苯基 139-140° [M+]321.3  MS m/z[M+]322
 9 乙基 苯基 环戊基 73-75 (M+)309.1841  HRMS(M+)309.1823
 10 甲基 苯基 4-甲氧基苯基 167-168 (M+)333.1477  HRMS(M+)333.1477
 11 乙基 苯基 5-苯基戊基 (油) (M+)388.2389  HRMS(M+)388.2395
 12 甲基 4-甲氧基苯基 4-氟苯基 140-142° 68.36，5.16，11.96  67.92，5.03，11.72
 13 甲基 4-甲氧基苯基 3-氟苯基 133-138 68.36，5.16，11.96  68.04，5.04，11.75
 14 乙基 4-氧基苯基 3，4-二氯苯基 50-60 60.59，4.60 10.09  60.34，4.56，9.86
 15 乙基 3-甲氧基苯基 甲基 (油) [M+]285.35  MS m/z[M+]286
注：重结晶溶剂 a异丙醚 b5％乙酸乙酯/石油醚实施例16
3-乙基-1-(4-苯基羧酸)-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-羟基-2-氧-1-苯基-4-丙酰基-1，2，5，6-四氢吡唑(1.0g，4.08mmole)、4-肼苯甲酸(0.68g，4.49mmole)和30ml的无水乙醇加热回流。20小时后，该混合物在减压下，旋转蒸发浓缩，将固体残留物悬浮于乙酸乙酯(500ml)和PH 4缓冲液(200ml)的混合溶液中，分出有机相(将多数副产物2-(4-苯基羧酸)除去)，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，甲醇重结晶，得到0.64g桔红色固体标题化合物。M.P.261-263℃，1HNMR(300MH2，DMSO-d6d 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.5Hz，2H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，7.20-7.41(m，5H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，13.05(s，1H)；MS m/z(M+)362。实施例17
1-(4-苯甲酰胺)-3-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
向搅拌着的甲醇钠于甲醇(由6.6mg的钠制得)的溶液中，加入3-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(4-苯基羧酸)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(96mg，0.25mmole)。30分钟后，减压蒸去甲醇，将固体残留物悬浮于苯中，然后减压蒸去苯，将所得的干燥固体物悬浮于冷乙醚(冰浴)中，用乙二酰氯(31μl，0.35mmole)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。搅拌1小时后，减压蒸去挥发物质，将粗产物溶于无水四氢呋喃中，将所得的溶液溶于0℃下滴加到剧烈搅拌着的氢氧化铵中。温热至室温2小时后，将反应混合物减压浓缩直至黄色固体物沉淀。此时将该混合物用水稀释至100ml并过滤，所得的沉淀物用水洗，得到81mg的标题化合物。分解点243-245℃；1H NMR(DMS-d6)1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.93(t，J＝6.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，8.04(s，1H)；C22H22N4O3的分析计算值：C，67.68；H，5.68；N，14.35。实测值：C，67.19；H，5.31；N，13.55。C22H22N4O3[M+]HRMS计算值：391.1770，实测值：391.1781。
起始物3-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(4-苯基羧酸)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶是用相应的试剂，按照实施例16的方法制备。实施例18
1-(3，4-氯苯基)-3-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
3-甲氧基-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧-4-丙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶(0.49g，1.7mmole)、3.4-二氯苯基肼盐酸盐(0.40g，1.87mmol)和甲醇钠(46mg，0.85mmole)于无水乙醇中的搅拌混合物加热到回流。16小时后，将该混合物减压浓缩，并在硅胶柱上层析，用1∶4的乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得到白色固体。乙醚重结晶得到0.46g白色针状结晶。M.P.97-99℃，1H NMR(250MHz，CDCl3)1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，6.78-6.91(m，3H)，7.29-7.49(m，3H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)；MS m/z[M+]416。实施例19-42
按照实施例18的方法，将相应的肼盐酸盐与所需的4-烷酰基-3-甲氧基-2-氧-1，2，5，6-四氢吡啶反应，得到下述化合物。
例号  R1 R2 R3 M.p.℃ 质谱或元素分析(计算值)％C，％H，％N 质谱或元素分析(实测值)％C，％H，％N
19 甲基 4-甲氧基苯基 3-4-二氯苯基 143-144° 59.71，4.26，10.45 56.13，4.02，9.65
20 乙基 3-甲氧基苯基 环戊基 64-65 [M+]340.2025 HRMS[M+]340.2046
21 乙基 4-甲氧基苯基 环戊基 96-98 70.77，7.42，12.38 70.44，7.68，11.69
22 甲基 4-甲氧基苯基 环戊基 121-122 70.13，7.12，12.91 69.48，7.10，12.70
23 异丙基 苯基 3，4-二氯苯基 油 [M+]400.0983 HRMS[M+]400.0966
24 乙基 3，4-二甲氧基苯基 环戊基 107-108 [M+]369.46 MS m/z[M+]369
25 乙基 3，4-二甲氧基苯基 3，4-二氯苯基 190-191° 59.20，4.74，9.41 59.41，4.46，9.71
例号 R1 R2 R3 M.p.℃ 质谱或元素)r分析(计算值)％C，％H，％N 质谱或元素)r分析(实测值)％C，％H，％N
26 异丙基 4-甲氧基苯基 3，4-二氯苯基 145-147° 61.40，4.92，9.76 61.29，4.81，9.53
27 丙基 4-甲氧基苯基 环戊基 102-103° 71.36，7.70，11.89 70.98，7.66，11.73
28 异丙基 3-甲氧苯基 3，4-二氯苯基 126-127° 61.40，4.92，9.76 61.55，5.10，9.97
29 乙基 4-甲氧基3-环戊氧基苯基 3，4-二氯苯基 54-56 62.40，5.44，8.40 62.15，5.50，7.97
30 乙基 4-甲氧基3-环戊氧基苯基 环戊基 88-89 [M+]423.55 MS m/z [M+]423
31 乙基 3-甲氧苯基 4-氟苯基 139-140° 69.03，5.79，11.50 69.05，5.42，11.57
32 乙基 2-甲氧苯基 环戊基 119-120 70.77，7.42，12.38 70.63，7.16，12.01
33 乙基 2-甲氧苯基 4-氟苯基 103-104′ [M+]365.41 MS m/z[M+]366
34 乙基 3-甲苯基 环戊基 油 74.27，7.79，12.99 74.54，7.89，12.63
35 乙基 3-甲苯基 4-氟苯基 油 72.19，5.77，12.02 72.06，5.55，11.52
36 乙基 3-三氟甲苯基 环戊基 油 63.65，5.87，11.13 63.95，5.73，10.97
37 乙基 3-三氟甲苯基 4-氟苯基 139-140′ 62.53，4.25，10.42 62.60，4.08，10.41
38 乙基 4-甲苯基 环戊基 93-94 74.27，7.79，12.99 74.10，7.52，12.59
39 乙基 2-甲苯基 4-氟苯基 141-142° 72.19，5.77，12.03 72.36，5.52，12.09
40 乙基 2-甲苯基 环戊基 130-131 MW 323.44 MS m/z 323
例号 R1 R2 R3 M.p.℃ 质谱或元素分析(计算值)％C，％H，％N 质谱或元素分析(实测值)％C，％H，％N
41 乙基 2-三氟甲苯基 4-氟苯基 48-50  MW 403.38 MS m/z 404
42 乙基 3-甲苯基 3-环丁砜基 油 MW 373.47 MS m/z 374
注：重结晶溶剂：a是5％乙酸乙酯/石油醚，b是异丙醚，c是乙酸乙酯/己烷，d为乙醚，e为5％乙酸乙酯/戊烷，f为戊烷。实施例43
1-环己基-3-乙基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡啶并[3，4-c]吡啶
3-甲氧基-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧-4-丙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶(0.80g，2.8mmole)和环己肼盐酸盐(0.54g，3.6mmole)于甲醇(15ml)中的溶液，在缓慢的氮气流下被加热至90℃，直至将所有的溶剂除去。然后，将该纯净的混合物在氮气氛下加热至约150℃达1小时。然后冷却至室温，将该混合物溶于乙醚，先用1N盐酸再用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，进行硅胶柱层析，用1∶1的乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得到0.47g黄色油状目标化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)1，20-1.52(m，6H，包括t在1.23，J＝7.6Hz，3H)，1.64-1.74(m，1H)，1.80-2.06(m，6H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.97(t，J＝6.7Hz，2H)，5.13(tt，J＝4.3和11.3Hz，1H)6.79-6.93(m，3H)，7.31(t，J-8.1Hz，1H)；对C21H27N3O2[M+]的HRMS计算值：353.2103。实测值：353.2094。实施例44-57
按照实施例43的方法，将相应的肼盐酸盐与所需的4-烷酰基-3-甲氧基-2-氧-1，2，5，6-四氢吡啶反应，得到下列化合物。
例号 R1 R2 R3 M.p.℃ 质谱或元素分析(计算值)％C，％H，％N 质谱或元素分析(实测值)％C，％H，％N
 44 异丙基 4-甲氧基苯基 环戊基 102-103a [M+]354 Ms[M+]354
 45 异丙基 3-甲氧苯基 环戊基 99-100b 71.36，7.70，11.89 71.10，7.56，11.73
 46 乙基 3-甲氧苯基 环丁基 73-74b 70.13，7.12，12.91 70.10，7.22，12.93
 47 乙基 苯基 亚甲环丙基 60-62c 73.19，7.17，14.23 73.34，7.08，13.95
 48 乙基 3-甲氧苯基 亚甲环丙基 油 [M+]326 MS[M+]326
 49 乙基 4-甲氧苯基 苯基 156-157b 72.60，6.09，12.10 72.35，5.91，12.02
 50 乙基 3-甲氧苯基 3-环丁砜基 油 58.59，5.95，10.79 58.46，6.03，9.82
 51 乙基 3-甲氧苯基 4-三氟甲苯基 124-125b 63.61，4.85，10.12 63.40，4.51，10.09
 52 乙基 3-甲苯基 环丁基 油 73.75，7.49，13.58 73.22，7.56，13.03
 53 乙基 3-三氟甲苯基 3-环丁砜基 油 MW 427.44 MS m/z 428
 54 乙基 3-三氟甲苯基 环丁基 油 62.80，5.55，11.56 63.01，5.54，11.19
 55 乙基 苯基 2-二氢化 155-156c 77.28，6.49，11.76 77.35，6.48，11.08
56 乙基 2-甲苯基 茚基环丁基 100-102 MW 309.41 MS m/z 310
 57 乙基 3-甲氧苯基 2-二氢化茚基 60-62′ MW 387.48 MS m/z 388，389，390
注：重结晶溶剂：a为乙酸乙酯/己烷，b为乙醚/戊烷，C为异丙醚/戊烷，d为乙酸乙酯/石油醚，e为乙酸乙酯，f为乙酸乙酯/己烷。实施例58
3-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
向搅拌着的3-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.3g，0.82mmole)于50ml乙醚的溶液中，加入氢化锂铝(33mg，0.86mmole)，搅拌16小时后，加水0.5ml，接着加入3N氢氧化钠1ml。搅拌2小时，白色沉淀通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，然后进行硅胶柱层析，用1∶3的乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到0.12g淡黄色膏状标题化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.23(s，2H)，6.84-6.99(m，6H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)；MS m/z[M+]352。实施例59-63
按照实施例58方法，将相应的7-氧-2，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶与氢化锂铝反应，得到下述化合物。
例号 R1 R2  R3 M.p.℃ 分子量 质谱[M+](测量)
59 乙基 4-甲氧基-3-环戊氧基苯基 环戊基 油 409.57 409
60 乙基 苯基 3，4-二氯苯 油 372.30 371.373
61 乙基 苯基 环戊基 油 295.43 296
62 乙基 3-甲氧苯基 环丁基 油 311.43 312
63 乙基 3-甲氧苯基 环己基 油 339.48 340
实施例64
1-环戊基-3-乙基-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡啶并[3，4-c]吡啶
搅拌着的1-环戊基-3-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡啶并[3，4-c]吡啶(2，58g，7.60mmole)于乙腈(90ml)中的溶液，在0℃用硝酸铈铵(12.5g，22.8mmole)在水(110ml)中的溶液进行处理。搅拌35分钟，混合物用水(550ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×4)萃取，合并的有机相先用50％的饱和碳酸氢钠(250ml)洗，然后用10％的亚硫酸钠洗涤，直至水相洗液成为淡黄色。然后，有机相再用饱和碳酸氢钠和盐水洗，并用脱色活性碳处理。搅拌30分钟后，混合物用硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。棕色残留物用乙醚重结晶得到8.14g的棕褐色固体。M.P.143-145℃；MS(M/Z)234；1H NMR(250MHz，CDCl3)1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，162-2.13(m，8H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，3.51(dt，J＝2.7及6.8Hz，2H)，5.47(s，1H)，5.61(五重峰，J＝7.7Hz，1H)实施例65
1-环戊基-3-乙基-6-环丙基甲基-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡啶并[3，4-c]吡啶
1-环戊基-3-乙基-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡啶并[3，4-c]吡啶(0.21g，0.92mmole)于THF(5ml)中的溶液，用60％氢化钠于矿物油(40mg，1.01mmole)中的溶液进行处理。回流搅拌45分钟后，将反应混合物冷却至25℃，加入(溴甲基)-环丙烷(0.31g，2.29mmole)。将该混合物搅拌回流16小时，然后在减压浓缩前冷却至25℃，用硅胶柱层析纯化，用1∶1的乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到0.19g的无色油状标题化合物。MS m/z[M+]288；1H NMR(300MHz，CDCl3)0.26-0.31(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)，0.85-1.06(m，1H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.62-2.08(m，8H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，3，39(d，J＝6.9Hz，2H)，3.63(t，J＝6.8Hz，2H)，5.67(五重峰，J＝7.8Hz，1H)。制备1
4-异丁酰-3-甲氧基-1-苯基-2-氧-1，2，5，6-四氢吡啶
将搅拌着的新蒸馏过的二异丙胺(0.16ml，2.21mmole)于无水四氢呋喃(4ml)中的溶液冷却至0℃。然后用2.5M的正丁基锂(0.85ml，2.11mmole)处理。15分钟后，将该混合物冷却至-78℃，通过套管滴加预冷却后的4-丙酰基-3-甲氧基-1-苯基-2-氧-1，2，5，6-四氢吡啶(0.52g，2.0mmole)于四氢呋喃(4ml)中的溶液。约20分钟后，将碘甲烷(0.20ml，3.0mmole)加到该亮橙红色的溶液中，并将混合物回复到室温2.5小时。将该反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中，有机相用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上层析纯化，用1∶4的乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到0.12g的黄色油状标题化合物和0.19g的回收的起始物。1H NMR(250MHz，CDCl3)1.15(d，6H)，2.72(t，2H)，3.47(七重峰，1H)，3.82(t，2H)，3.97(s，3H)，7.21-7.45(m，5H)；MS m/z[M+]274。制备2-3
按照制备1的方法，将相应的3-甲氧基-2-氧-4-丙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶与二异丙胺锂和碘甲烷反应，得到下述式VII的化合物。
制备号     R2   m.p.℃    M.W.    质谱[M+]
    2  4-甲氧基苯基     油   303.36     304
    3  3-甲氧基苯基     油   303.36     304
制备4
3-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-氧-4-丙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶
将3-羟基-1-(4-甲基苯基)-2-氧-4-丙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶(5.9g，23mmole)和3-甲基-1-对-甲苯基三嗪(5.1g，34mmole)于1，2-二氯乙烷中的溶液加热回流45分钟。将该混合物冷却至室温，并倒入水中，用6N盐酸酸化。水相用二氯甲烷抽提3次，合并的有机相先用1N盐酸洗涤，再用水和盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得的定量棕色油状物用薄层层析纯化，不需更进一步纯化即可使用。1H NMR(300NHz，CDCl3)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.71(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，7.20(s，4H)；MS[M+]273。制备5-14
按照制备4的方法，将相应的3-羟基-1-芳基-2-氧-4-烷酰基-1，2，5，6-四氢吡啶与3-甲基-1-对甲苯基三嗪反应，得到式VI的下述化合物。
制备号     R1     R2 m.p.℃   M.W. 质谱[M+]
    5     乙基     苯基   油   259.31  260
    6     甲基   4-甲氧基苯基   油   275.30  275
    7     乙基   4-甲氧基苯基   81-82   289.33  289
    8     正丙基   4-甲氧基苯基   油   303.36  303
    9     乙基   3-甲氧基苯基   59-60   289.33  289，290
    10     乙基   2-甲氧基苯基   油   289.33  289
    11     乙基   3，4-二甲氧苯基   油   319.26  319
    12     乙基   3-环戊氧-4-甲氧苯基   油   373.45  373
    13     乙基   3-甲苯基   油   273.33  273
    14     乙基   3-三氟甲苯基   油   327.30  327
制备15
3-羟基-1-(3-甲基苯基)-2-氧-4-丙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶
向搅拌着的镁切屑(1.9g，79mmole)于30ml无水醚中的悬浮液中滴加溴乙烷(5.9ml，79mmole)。加入约1ml后开始温和地回流，当全部的镁消耗完全后，将反应混合物冷却至0℃并立即加入N-(3-甲基苯基)-2-吡咯烷酮(8.7g，50mmole)，温热至室温并搅拌2小时后，将该反应混合物倒入冰上并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩，得到8.8g的白色固体。
将上述固体分散在40ml苯和86ml 1N氢氧化钠的混合液中，在剧烈机械搅拌下加入乙基草酰氯(7.2ml，64mmole)。搅拌并回流1.5小时后分层，水相用乙酸乙酯抽提。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到琥珀色油状物。GCMS(M+]305。
将上述中间体溶于20ml的无水乙醇中，用甲醇钠在甲醇中的溶液(通过将钠(1.0g)小心地加入10ml无水甲醇中制得)处理。搅拌回流1.5小时后，减压浓缩混合物并加入100ml的水。该混合物用6N盐酸酸化至PH3，滤出暗黄色沉淀并用水洗涤，用75ml异丙醚重结晶得到6.8g的淡黄色结晶。M.P.115-116°；1H NMR(300MHz，CDCl3)1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.74-2.82(m，4H)，3.85(t，J＝6.8Hz，2H)，7.08-7.14(m，3H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)MS m/z[M+]259。制备16-29
按照制备15的方法，将相应的2-吡咯烷酮与所需的溴代烷基镁反应，随后用乙基草酰氯和碱处理，得到下述的式VI化合物。
制备号     R1     R2  m.p.℃   M.W. 质谱[M+]
    16     甲基     苯基   油  231.25     231
    17     乙基     苯基 140-142  245.28     245
    18     乙基   4-氟苯基 133-135  263.27     263
    19     甲基   4-甲氧苯基   油  261.28     262
    20     乙基   4-甲氧苯基 121-122  275.30     276
    21     正丙基   4-甲氧苯基 125-126  289.33     289
    22     乙基   3-甲氧苯基 129-130  275.30     275
    23     乙基   2-甲氧苯基 119-120  275.30     275
    24     乙基   4-甲苯基 110-112  259.30     260
    25     乙基   2-甲苯基   油  259.30     259
    26     乙基   3-三氟甲苯基 117-118  313.28     313
    27     乙基   2-三氟甲苯基   油  313.28     313
    28     乙基  3，4-二甲氧基苯基 179-180  305.33     306
    29     乙基   3-环戊氧-4-甲氧苯基 133-134  359.42     360
制备30
N-(2-甲氧苯基)-2-吡咯烷酮
2-吡咯烷酮(15.0g，176mmole)，2-碘苯甲醚(7.6ml，59mmole)、铜粉(7.5g，117mmole)和碳酸钾(8.1g，59mmole)的混合物于150℃在氮气氛下搅拌。18小时后该反应混合物通过一6×15cm的硅胶垫过滤，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到淡黄色油状物。未反应的试剂减压蒸馏除去(0.6mm，80-100℃)，留下9.2g的蜜样油状的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.20(五重峰，2H)，2.55(t，2H)，3.75(t，2H)，3.82(s，3H)，6.93-7.02(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)；MS m/z[M+]191。制备31-39
按照制备30的方法，将相应的碘或溴苯与2-吡咯烷酮进行反应，得到下述的式V化合物。
  制备号     R     M.W.     质谱[M+]
    31   4-甲氧苯基   191.22     191
    32   3-甲氧苯基   191.22     191
    33   3-甲苯基   175.23     175
    34   4-甲苯基   175.23     175
    35   2-甲苯基   175.23     175
    36   3-三氟甲苯基   229.20     229
    37   2-三氟甲苯基   229.20     229
    38   3，4-二甲氧苯基   221.26     221
    39   3-环戊氧-4-甲氧基苯基   275.35     275

Claims (7)

1、式I的化合物及其药用盐：
Figure C9419323300021
其中R1是C1-C3烷基；X是氧或两个氢原子；R2选自氢、C3-C7环烷基低级烷基或下式III的基团
Figure C9419323300022
其中a是1至5的整数；R4是氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷氧基、卤素或三氟甲基；R3选自低级烷基、2-二氢化茚基、C3-C7环烷基、亚甲环丙基、3-环丁砜基、苯甲酰胺、苯基羧酸、5-苯基戊基或下式III的基团
Figure C9419323300023
其中a是1至5的整数；R4是氢、C1-C5烷氧基、卤素、三氟甲基；前提是当R1为乙基和R2为4-甲基苯基，R3不能为甲基、苯基、4-氟苯基和前提是当R2为4-甲基苯基和R3为4-氟苯基，R1不能为甲基或正丙基和前提是当R1为乙基和R2为苯基，R3不能为4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲基苯基以及当R1是乙基且R2是4-甲氧基苯基时，R3不是4-氟苯基和前提是当R2为苯基，它在苯环的2或3位单取代或在苯环的2和3位二取代。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-C3烷基，R2选自下式III的基团
其中a是1至5的整数；R4是氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或卤素；R3选自C3-C7环烷基或下式III的基团
其中a是1至5的整数；R4是氢、C1-C5烷氧基或卤素。
3、根据权利要求1的化合物，其中R1是乙基或异丙基；R2是苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基或三氟甲基苯基，R3是环丁基、环戊基，环己基、3-环丁砜-基、4-氟苯基或3，4-二氯苯基。
4、根据权利要求1的化合物，它选自下列化合物：
3-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-苯基-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(3，4-二氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-(3-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-(3-三氟甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环己基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-异丙基-1-环戊基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环丁基-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环戊基-6-(2-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(3-环丁砜-基)-6-(3-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(3-环丁砜-基)-6-(3-甲氧基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环丁基-6-(3-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-(3-环丁砜-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环丁基-6-(3-三氟甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-乙基-1-环丁基-6-(2-甲基苯基)-7-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶。
5、权利要求1的化合物及其药用盐，其前提条件是R2或R3之一不是下式III的基团
其中a是1，R4是C1-C5烷氧基、卤素或三氟甲基。
6、一种用于抑制IV型磷酸二酯酶及肿瘤坏死因子的生成并用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性气管障碍性疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症疾病、爱滋病、败血性休克及与肿瘤坏死因子的生成相关的其它疾病的药物组合物，该药物组合物含有药用有效量的任一权利要求1-5的化合物和可药用的载体。
7、任一权利要求1-5的化合物在制备抑制IV型磷酸二酯酶及肿瘤坏死因子的生成并在治疗或预防下述疾病：哮喘、关节炎、支气管炎、慢性气管障碍性疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症疾病、艾滋病、败血性休克以及其它与TNF生成相关的疾病的药物中的应用。
CN94193233A 1993-07-06 1994-06-16 双环四氢吡唑并吡啶类化合物 Expired - Fee Related CN1048015C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8829293A 1993-07-06 1993-07-06
US08/088,292 1993-07-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1129940A CN1129940A (zh) 1996-08-28
CN1048015C true CN1048015C (zh) 2000-01-05

Family

ID=22210524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94193233A Expired - Fee Related CN1048015C (zh) 1993-07-06 1994-06-16 双环四氢吡唑并吡啶类化合物

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0707585A1 (zh)
JP (1) JP2944048B2 (zh)
KR (1) KR100228949B1 (zh)
CN (1) CN1048015C (zh)
AU (1) AU695301B2 (zh)
BR (1) BR9406946A (zh)
CA (1) CA2166721C (zh)
CZ (1) CZ3696A3 (zh)
EG (1) EG20513A (zh)
FI (1) FI943208A (zh)
HU (1) HUT74170A (zh)
IL (1) IL110175A (zh)
MX (1) MX9405132A (zh)
NO (1) NO305029B1 (zh)
NZ (1) NZ266525A (zh)
PL (1) PL312426A1 (zh)
RU (1) RU2131876C1 (zh)
TW (1) TW316904B (zh)
WO (1) WO1995001980A1 (zh)
ZA (1) ZA944844B (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU702105B2 (en) * 1994-10-20 1999-02-11 Pfizer Inc. Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments
SK282167B6 (sk) * 1995-06-06 2001-11-06 Pfizer Inc. Tricyklické 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridíny a farmaceutický prostriedok na ich báze
AP932A (en) * 1996-08-26 2001-02-02 Pfizer Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo (3,4c)-1,2,4,-triazolo (4,3-a) pyridines.
CN1234031A (zh) * 1996-09-04 1999-11-03 辉瑞大药厂 吲唑衍生物及其作为磷酸二酯酶(pde)iv型和肿瘤坏死因子(tnf)产生的抑制剂的应用
ES2232202T3 (es) 1998-12-23 2005-05-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.
US6858616B2 (en) 1998-12-23 2005-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
US6326495B2 (en) 1999-04-30 2001-12-04 Pfizer Inc. Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4H-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein
EP2193808A1 (en) 1999-08-21 2010-06-09 Nycomed GmbH Synergistic combination
TWI243055B (en) * 2000-04-13 2005-11-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for use in treatment of dermatitis
BR0113176A (pt) * 2000-08-10 2003-06-17 Pharmacia Italia Spa Compostos biciclo-pirazol, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, uso dos compostos na fabricação de medicamentos, processos para a preparação dos compostos, coleção quìmica combinatória e métodos para o tratamento de mamìferos incluindo humanos utilizando os compostos
US6960595B2 (en) * 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
CA2441772A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-¬3,4-c|-pyridin-7-ones as factor xa inhibitors
WO2002085356A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrazolo-[3, 4-c]-pyrid in-7-ones as factor xa inhibitors
JP4196678B2 (ja) 2001-04-26 2008-12-17 味の素株式会社 複素環化合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1611131B1 (en) 2003-02-27 2010-09-15 Palau Pharma, S.A. Pyrazolopyridine derivates
US7135469B2 (en) * 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
DE102005031580A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Sulfolanylpyrazole und ihre Verwendung
AR065804A1 (es) * 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
MX2016001714A (es) 2013-08-09 2016-10-03 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato.
CN110357888A (zh) * 2018-04-09 2019-10-22 南京药捷安康生物科技有限公司 杂环磷酸二酯酶抑制剂及其用途
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3340269A (en) * 1964-09-08 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine
US3365459A (en) * 1964-09-08 1968-01-23 Ciba Geigy Corp Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives
EP0531901A2 (en) * 1991-09-09 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed pyrazole derivatives with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1463883A (fr) * 1964-09-08 1966-07-22 Ciba Geigy Procédé de préparation de triaza-composés bicycliques

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3340269A (en) * 1964-09-08 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine
US3365459A (en) * 1964-09-08 1968-01-23 Ciba Geigy Corp Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives
EP0531901A2 (en) * 1991-09-09 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed pyrazole derivatives with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA，VOI.86(5),29733C 1997.1.1 Kametani,Tetsujietal *

Also Published As

Publication number Publication date
NO305029B1 (no) 1999-03-22
JPH08507084A (ja) 1996-07-30
CA2166721A1 (en) 1995-01-19
NO960056D0 (no) 1996-01-05
AU6805794A (en) 1995-02-06
PL312426A1 (en) 1996-04-29
CN1129940A (zh) 1996-08-28
CA2166721C (en) 1999-07-27
IL110175A (en) 2000-01-31
FI943208A (fi) 1995-01-07
HU9503934D0 (en) 1996-03-28
BR9406946A (pt) 1996-08-06
HUT74170A (en) 1996-11-28
NZ266525A (en) 1997-10-24
MX9405132A (es) 1995-01-31
ZA944844B (en) 1996-01-05
WO1995001980A1 (en) 1995-01-19
TW316904B (zh) 1997-10-01
EG20513A (en) 1999-06-30
FI943208A0 (fi) 1994-07-05
CZ3696A3 (en) 1997-06-11
KR100228949B1 (ko) 1999-11-01
KR960703852A (ko) 1996-08-31
IL110175A0 (en) 1994-10-07
RU2131876C1 (ru) 1999-06-20
NO960056L (no) 1996-01-05
AU695301B2 (en) 1998-08-13
JP2944048B2 (ja) 1999-08-30
EP0707585A1 (en) 1996-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1048015C (zh) 双环四氢吡唑并吡啶类化合物
CN1046274C (zh) 用作消炎剂的异噁唑啉化合物
CN1050129C (zh) 二环四氢吡唑并吡啶和其作为药物的应用
CN1048985C (zh) 作为5－ht1a拮抗剂的哌嗪衍生物
JP5767393B2 (ja) 新規二環式ピリジノン
CN108779096B (zh) 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP2379548B1 (en) Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases
EP2146989B1 (en) Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases
CN1312810A (zh) 作为磷酸二酯酶4抑制剂的取代1,8－二氮杂萘－4(1h)－酮类化合物
BG64447B1 (en) Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof
JPH08501318A (ja) 選択的ｐｄｅ▲下ｉ▼▲下ｖ▼阻害物質としてのカテコールジエーテル類
CN1592744A (zh) 具有cb1拮抗、激动或部分激动活性的噻唑衍生物
UA69436C2 (uk) Фенілфенантридини з інгібувальною щодо фде-4 активністю
KR20020093974A (ko) 아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도
EA011087B1 (ru) Соединения и фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
CN1061044C (zh) 三环5,6－二氢－9H－吡唑并[3,4－C]－1,2,4－三唑并[4,3－α]吡啶
CN1259131A (zh) 化合物
CA2223472A1 (en) Therapeutic agents
AU2021200290B2 (en) Novel substituted benzimidazole derivatives as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors
WO2002072567A2 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1083066A (zh) 噻吩并噻嗪衍生物和它们的制备方法及应用
CN1071167A (zh) 精神安定剂2-取代的全氢化-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪类化合物
RU2155765C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров
CN1259132A (zh) 化合物
NZ792401A (en) Novel substituted benzimidazole derivatives as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee