JPH08501318A

JPH08501318A - 選択的ｐｄｅ▲下ｉ▼▲下ｖ▼阻害物質としてのカテコールジエーテル類

Info

Publication number: JPH08501318A
Application number: JP6513129A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．ダプランティア，アレン; エフ．エッグラー，ジェイムズ; マーファット，アンソニー; マサムネ，ヒロコ
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1993-10-29
Publication date: 1996-02-13
Anticipated expiration: 2015-10-23
Also published as: HU9303423D0; PL309257A1; NO952178D0; BR9307570A; AU5539694A; NO952178L; NZ257955A; FI935379A0; CA2150812A1; PT672031E; WO1994012461A1; CA2400368A1; EP0672031A1; EP0672031B1; HUT65928A; RU95113454A; DE69332762D1; IL107758A; DE69332762T2; JP3100984B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型の選択的阻害物質である４−置換カテコールジエーテル化合物に関する。本発明の化合物は、ＰＤＥ_IVの阻害ならびに、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およびおよび他の炎症性疾患の治療に有用である。本発明は、また、この化合物から成る医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】選択的ＰＤＥ_IV阻害物質としてのカテコールジエーテル類発明の背景本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型の選択的阻害物質であり、それ自体、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およびおよび他の炎症性疾患の治療に有用である一連の４−置換カテコールジエーテル化合物に関する。また、本発明は、この化合物の薬学的に許容される塩；哺乳類、特にヒトの炎症症状の治療におけるこのような化合物の使用法；及びそのために有用な医薬組成物に関する。本発明により治療することのできる″炎症症状″としては、慢性閉塞性肺疾患、ショック、アトピー性皮膚炎、気管支炎、リウマチ様関節炎および骨関節炎が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。サイクリックＡＭＰが細胞内第二メッセンジャーである（E.W.Sutherland,and T.W.Rall,Pharmacol.Rev..1960、12、265）という認識以来、ホスホジエステラーゼの阻害は、疾患経過の範囲における調節の標的、よって、治療的介入の標的であった。更に最近では、ＰＤＥの別の系が認識されており（J.A.Beavo and D.H. Reifsnyder,Tips.1990,11,150）、これらの選択的阻害が改善された薬物治療をもたらしている（C.D.Nicholson,R.A.Challiss and M.Shahid,TiPS,1991,12,19 ）。更に詳しくは、ＰＤＥＩＶ型の阻害は、炎症仲介物質放出阻害（M.W.Verg hese等，J.Mol.Cell Cardiol，1989,12(Suppl.II),S61）および気道平滑筋弛緩（T.J.Torphyin Directions for New Anti-Asthma Drugs，eds S.R.O'Donnell and C.G.A.persson, 1988.37,Birkhauser-Verlag）をもたらすことができると認識されてきた。従って、ＰＤＥＩＶ型を阻害するが他のＰＤＥ型に対してはそれほど活性が高くない化合物は、炎症仲介物質の放出を阻害し、心臓血管の作用または抗血小板物質作用を引き起こすことなく気道平滑筋を弛緩させる。特定のピリミドン化合物は、抗うつ薬として有用であることがヨーロッパ特許出願ＥＰＯ２４７７２５Ａ２にSaccomano等により開示されている。同じピリミドン化合物が、喘息および特定の皮膚疾患に対して有用であることが１９９０年４月２０日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９０／０２１６２に開示されている。発明の概要本発明は、一連の４−置換カテコールジエーテル化合物及びこのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。これらの新規な化合物は、哺乳類、特にヒトにおいて抗炎症活性を有する。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物、一般式Ｉの化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物および光学異性体ならびに薬学的に許容されるそれらの塩である（ここで、Ｒ¹は、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルコキシ部分に３個から７個の炭素およびアルキル部分に２個から４個の炭素を有するアルコキシアルキル、アルキル部分に２個から６個の炭素を有するフェノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキル、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキル、アルキル部分に２個から６個の炭素を有しアミノが（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルで任意に置換されてもよいフェニルアミノアルキルならびにインダニルから成る群から選ばれ、ここで、このアルキル、フェノキシアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、フェニルアルキルおよびインダニルのアルキル部分は、任意に、１個以上のフッ素原子、−ＯＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで置換されてもよく、このフェニルアルキル、フェノキシアルキルおよびインダニルのアリール部分は、任意に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはハロゲンで置換されてもよく；ＡおよびＢは、独立に、共有結合、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン、任意に置換される（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニルおよび任意に置換されるフェニレンから成る群から選ばれ、ここで、この任意に置換されるアルキレンは、一置換されてもよく、各置換基は、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁶およびヒドロキシから成る群から選ばれ、この任意に置換されるアルケニルは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコシキまたはＣＯ₂Ｒ⁶で一置換されてもよく、この任意に置換されるフェニレンは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁶またはヒドロキシで一置換されてもよく、ここで、Ｒ⁶は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＲ⁶およびＳから成る群から選ばれ、ここで、Ｒ⁶は、上記で定義した通りであり；Ｚは、下記から成る群から選ばれる（ここで、Ｑ¹，Ｑ²，Ｑ³およびＱ⁴は、独立に、Ｎ、ＣＨであるか又は、Ｂに結合している場合、Ｃであり、但し、Ｑ¹，Ｑ²，Ｑ³およびＱ⁴の内少なくとも２個はＮではなく；Ｘは、Ｏ、ＮＲ⁴およびＳから成る群から選ばれ；Ｘ¹，Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、独立に、Ｏ、ＮＲ⁴、Ｓ，Ｃ＝Ｏ，ＣＨ₂から成る群から選ばれるが、Ｂに結合している場合はＣＨであり；ｂは、１から２の整数であり；ｅは、１から３の整数であり；ｇは、１から４の整数であり；ｊは、１から５の整数であり；ｍは、１から７の整数であり；各Ｒ³は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＨ（Ｒ⁷）ＣＯ₂ Ｒ⁴、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ₂ ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＳＯ₃Ｈ、アルキル部分に１個から４個の炭素を有するフェニルアルキル、ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｎ（ＳＯ₂Ｒ⁸）₂ およびＮＨＳＯ₂Ｒ⁸から成る群から選ばれ、ここで、各Ｒ⁴は、独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはハロゲンで任意に置換されるフェニル、ＣＨ（Ｒ⁷）ＣＯ₂Ｒ⁶、（Ｃ₃ −Ｃ₇）シクロアルキル、アルキル部分に１個から４個の炭素を有するフェニルアルキルおよび、ジアルキルアミノ部分に計５個の炭素を有しアルキル部分に２個から５個の炭素を有するジアルキルアミノアルキルから成る群から選ばれ、ここで、Ｒ⁶は、上記で定義した通りであり、各Ｒ⁵は、独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルキル部分に１個から４個の炭素を有するフェニルアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびオキサゾリルから成る群から選ばれるか又はＲ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している窒素と共に、任意に置換された飽和もしくは未飽和の５−もしくは６−員環、２個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは未飽和の６−員複素環式環、またはフルオロで任意に置換されたキノリン環を形成し、ここで、この任意に置換された飽和もしくは未飽和の５−もしくは６−員環は、一−または二−置換されてもよく、各置換基は、独立に、１個から４個の炭素を有するアルキル、Ｒ⁷が下記で定義する通りであるＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ₂ およびＮ（ＣＨ₃）₂から成る群から選ばれ、２個のヘテロ原子を含有する、この飽和もしくは未飽和の６−員複素環式環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ₃、ＮＣＯＣＨ₃およびＮＣＨ₂Ｐｈから成る群から選ばれる第二ヘテロ原子を有し；各Ｒ⁷は、独立に、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから成る群から選ばれ；およびＲ⁸は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、フェニルおよび、アルキル部分に１個から４個の炭素を有するフェニルアルキルから成る群から選ばれ；但し、Ｒ¹がメチルまたはエチルであり、Ｒ²が（Ｃ₇−Ｃ₉）ポリシクロアルキルまたはインダニルであり、Ａ、ＢおよびＹが共有結合であり、ＸがＮであり、Ｒ³が水素である場合、Ｚは、ではなく、但し、Ｒ¹がメチルまたはエチルであり、Ｒ²が（Ｃ₇−Ｃ₉）ポリシクロアルキルまたはインダニルであり、Ａ、ＢおよびＹが共有結合であり、Ｑ¹．Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴ が、ＣＨであるか又は、Ｂに結合している場合Ｃであり、Ｒ³が水素である場合、Ｚは、ではない））。本明細書および付記する特許請求の範囲で用いた用語″アルキル″および″アルコキシ″には、直鎖および分枝鎖の基の両方が含まれ；用語″ハロゲン″には、フルオロ、クロロおよびブロモが含まれ；用語″ＮＣＨ₂Ｐｈ″における記号″Ｐｈ″は、フェニルを意味する。二環式である置換基Ｚのこれらのメンバーは、結合が描かれているＺ置換基の環を介して一般式（Ｉ）の化合物の残りに結合している。当業者に容易に明らかであるように、Ｚがのいすれかであり、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴のうち１つ以上がＮである場合、Ｚは、その環窒素原子の１つを介して残りの分子と結合することはできない。更に、やはり当業者に容易に明らかであるように、Ｚがであり、Ｘ¹，Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴のうち１つ以上が、Ｏ，Ｓ．Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂ である場合、Ｚは、上記原子または基の１つを介して残りの分子と結合することはできない。好ましい化合物群は、Ｒ¹が、メチルおよびジフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ²が、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキル、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキルおよびアルキル部分に２個から６個の炭素を有するフェノキシアルキルから成る群から選ばれ；Ａが、共有結合、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレンおよび（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニルから成る群から選ばれ；Ｂが、共有結合、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレンおよび（Ｃ₂ −Ｃ₅）アルケニルで任意に置換されるフェニレンから成る群から選ばれ；Ｙが、共有結合、ＯおよびＮＲ⁶から成る群から選ばれ；Ｚが、から成る群から選ばれ；各Ｒ³が、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＨ（Ｒ⁷）ＣＯ₂ Ｒ⁴、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ニトロ、ヒドロキシ、Ｎ（ＳＯ₂Ｒ⁸）₂およびＮＨＳＯ₂Ｒ⁸から成る群から選ばれ、ここで、各Ｒ⁴が、独立に、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から選ばれ、Ｒ⁵が、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から選ばれ、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³、Ｑ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、ｂ、ｅ、ｇ、ｊ、ｍ、Ｒ⁶およびＲ⁸ が上記で定義した通りであるところの上記一般式（Ｉ）の化合物群である。更に好ましい化合物群は、Ｒ¹が、メチルおよびジフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ²が、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキルおよび、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキルから成る群から選ばれ；Ａが、共有結合およびメチレンから成る群から選ばれ；Ｂが、共有結合、メチレンおよびフェニレンから成る群から選ばれ；Ｙが、共有結合およびＯから成る群から選ばれ；Ｚが、から成る群から選ばれ；ここで、Ｒ³、ｅ、ｇおよびｊが上記で定義した通りであるところの上記一般式（Ｉ）の化合物群である。好ましい化合物の別の群は、Ｒ¹が、メチルおよびジフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ²が、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキルおよび、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキルルから成る群から選ばれ；Ａ、ＢおよびＹが、共有結合であり：Ｚが、であり、ここで、Ｒ³およびｊが上記で一般式（Ｉ）のために定義した通りであるところの上記一般式（Ｉ）の化合物群である。好ましい化合物の別の群は、Ｒ¹が、メチルおよびジフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ²が、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキルおよび、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキルから成る群から選ばれ；Ａ、ＢおよびＹが、共有結合であり；Ｚが、から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ³、ｇおよびｅが上記で一般式（Ｉ）のために定義した通りであるところの上記一般式（Ｉ）の化合物群である。一層好ましい化合物の別の群は、Ｒ¹が、メチルおよびジフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ²が、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキルおよび、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキルから成る群から選ばれ；Ａがメチレンであり；Ｂが共有結合であり；ＹがＯであり；Ｚが、であり、ここで、Ｒ³およびｊが一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りであるところの上記一般式（Ｉ）の化合物群である。更に好ましい化合物の別の群は、Ｒ¹が、メチルおよびジフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ２が、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキルおよび、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキルから成る群から選ばれ；Ａがメチレンであり；ＢおよびＹが共有結合であり；Ｚが、であり、ここで、Ｒ³およびｇが一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りであるところの上記一般式（Ｉ）の化合物群である。更に好ましい化合物の別の群は、Ｒ¹が、メチルおよびジフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ²が、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキル、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキルおよび、アルキル部分に２個から６個の炭素を有するフェノキシアルキルから成る群から選ばれ；Ａがメチレンであり；Ｂがフェニレンであり；ＹがＯで、Ｚが、から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ³、ｇおよびｅが一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りであるところの上記一般式（Ｉ）の化合物群である。本発明の化合物の合成に必要とする出発材料および試薬は、市販的に、文献に記載の方法により、または下記調製法で例示した方法のいずれかにより容易に入手可能である。発明の詳細な説明本発明の化合物は、本発明による多数の異なる方法により調製することができる。（ａ）一つの方法において、一般式（ＩＶ）の化合物は、以下の反応手順により、ウィッチヒ合成により調製することができる：（ここで、Ｒ¹，Ｒ²、Ｒ³およびｊは、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）。代表的手法では、乾燥ＴＨＦに溶解または懸濁した約１当量の臭化フェニルホスホニウム（ＩＩＩ）を、ヘキサン中の約１．１当量の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉで処理する。この混合物を約−７８℃で約１時間撹拌する。次いで、無水ＴＨＦに溶解した約１当量のアルデヒド（ＩＩ）を約−７８℃で加えてイリド溶液を形成させる。約−７８℃で約１時間撹拌した後、反応混合物を約１８時間にわたって室温に温める。これを水中に注ぎ、酢酸エチルのような溶媒で２回抽出することにより反応を仕上げる。酢酸エチルを蒸発させ、粗生成物を、溶出液として１５％エーテル／ヘキサンを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて所望の化合物（ＩＶ）を得る。（ＩＶ）のシスおよびトランスの両方の異性体を単離する。（ｂ）別の方法において、ｊが１であり、Ｒ³がメチルまたはエチルエステルのいずれかであるところの一般式（ＩＶ）の化合物をけん化して類似の酸を得る。代表的手法において、一般式（ＩＶ）のエステル１当量をメタノールのようなプロトン性溶媒に溶解する。エステルを、次いで、約１．５から１０当量（代表的には２当量）のＩＮのＮａＯＨと混合し、還流温度で約０．５時間から５時間（代表的には１．５時間）加熱する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルのような溶媒で１回洗浄する。水層を、代表的にはＨＣｌ（水性）で約ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。純粋な所望の生成物は、結晶化またはシリカケル上のカラムクロマトグラフィーのような当業者等に公知の標準方法により得ることができる。（ｃ）更に別の方法において、二重結合を有する一般式（ＩＶ）の化合物を水素化して相当するアルキレン類似体を得ることができる。代表的手法では、約１当量の化合物（ＩＶ）を、メタノールおよびテトラヒドロフランのようなプロトン性およびエーテル溶媒の混合物に加えた約０．２ｇから１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃと混合する。混合物をパー（Parr）の装置内に入れ、約１０から５５ｐｓｉＨ₂ 、通常約２０ｐｓｉＨ₂で加圧し、室温（温度は必要に応じて上げることができるが）で約１から２４時間、代表的には約２時間振蕩する。反応混合物をセライトを介して濾過して触媒を除去し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する。（ｄ）別の方法において、一般式（ＶＩＩ）の特定の化合物は、以下の一般的反応手順によりウィリアムソン合成により調製することができる：（ここで、Ｒ¹，Ｒ２、Ｒ３およびｊは、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）。代表的手法では、約１から２当量、代表的には約１．０５当量のＮａＨの６０％油分散液を、一般式（Ｖ）のアルコール溶液に室温で加える。一般式（Ｖ）のアルコールは、通常、乾燥ジメチルホルムアミドに溶解する。混合物を約０．５から２時間、代表的には約１時間約室温で撹拌し、この時点で一般式（ＶＩ）のブロモ化合物を加える。反応混合物を１００−１２５℃で約２４時間から７２時間撹拌加熱する。反応は、これを水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、続いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することにより仕上げる。（ｅ）更なる方法において、一般式（ＩＸ）の特定の化合物は、以下の一般的反応手順により、ミツノブ型反応により調製することができる：（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｊは、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）。代表的手法では、約１から５当量、代表的には１．２当量のジイソプロピルアソジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）またはジエチルアソジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）を、約１当量のアルコール（Ｖ）、約１当量のフェノール（ＶＩＩＩ）および約１．１当量のトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）の混合物に加える。全リアクタントを、テトラヒドロフランのような乾燥溶媒に溶解する。反応物を、室温で約６から２４時間、代表的には１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗油を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して一般式（ＩＸ）の化合物を得る。（ｆ）別の方法では、一般式（ＸＩ）の特定の化合物は、以下の一般的反応手順により調製する：（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｇは、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）。ピロリジンのような第二アミン塩基約１当量を、メタノールのようなプロトン性溶媒に溶解した適切に置換したクロマノン（Ｘ）約１当量および必要とするアルデヒド（ＩＩ）約１当量の室温溶液に加える。混合物を、約６から２４時間、通常１８時間撹拌する。混合物を濾過して所望の生成物を固形物として得る。一般式（ＸＩ）の化合物を、次いで、結晶化またはカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製する。一般式（ＸＩＩ）の化合物は、化合物（ＸＩ）を上記方法（ｃ）と同様に水素化することにより得る。（ｇ）更なる方法では、上記方法（ｆ）に記載の一般式（ＸＩＩ）のクロマノン化合物のケトン部分を、ＮａＢＨ₄のような還元剤を用いて相当するアルコールに還元することができる。約０．８当量の水素化硼素ナトリウムを、メタノールおよびテトラヒドロフランに溶解した約１当量のクロマノン（ＸＩＩ）および約１当量のＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏの溶液に加える。溶液の温度は、通常、約−２０ ℃から−７８℃、好ましくは−５０℃である。反応混合物を約１８時間にわたって室温に温める。反応は、酢酸エチルで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ（水性）、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で各々１回洗浄することにより仕上げる。次いで、これをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する。（ｈ）一般式（ＸＩＩＩ）を有する特定の化合物（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｇは、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）は、以下の手順により合成することができる：乾燥ＤＭＦに溶解した約１当量の（ＸＩＶ）の溶液を、乾燥ＤＭＦに懸濁した約１．１当量のＮａＨの懸濁液に約０℃で滴下する。乾燥ＤＭＦに溶解した（ＩＩ）の１当量溶液を加え、溶液を約０℃で約３０分間撹拌する。混合物を約１８時間にわたって室温に戻す。混合物を水中に注ぎ、ｐＨ１に酸性化する。その結果できた沈殿を濾過し乾燥する。更なる精製は、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより行う。（ｉ）更に別の方法では、上記方法（ｈ）に記載の一般式（ＸＩＩＩ）のアルコールを脱水して相当するアルケニル類似体を得ることができる。代表的手法では、約１．５当量の塩化オキサリルを、乾燥塩化メチレンに溶解した約２当量の乾燥ＤＭＳＯ溶液に約−５０℃から−７８℃、好ましくは−６５℃で加える。乾燥塩化メチレンに溶解した、上記方法（ｈ）に記載の一般式（ＸＩＩＩ）のアルコール溶液を、ＤＭＳＯの冷却溶液に加える。この混合物を撹拌しながら約１時間にわたって約−３０℃に温める。次いで、これを約−７８℃に冷却し、２から１０当量のトリエチルアミンを加える。この混合物を室温で約１時間撹拌する。反応は、当業者等に公知の標準方法により仕上げ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーまたは結晶化のいすれかにより精製する。（ｊ）一般式（ＸＶＩ）の特定の化合物は、下記に示す手順により合成することができる：（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｂは、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）。代表的手法では、一般式（ＸＶ）のケトンを、グリオキシル酸一水和物と共に約１００℃から１５０℃、好ましくは１２０℃で加熱する。反応物を約６０℃に冷却し、約２ｍｌのＨ₂Ｏを加える。約２０から３０滴の濃ＮＨ₄ＯＨおよび約１当量のヒドラジン一水和物を加える。混合物を、次いで、約２時間還流加熱する。これを室温に冷まし、約５ｍｌの水を加える。混合物を、約５０から７２時間、好ましくは約６０時間撹拌する。この懸濁液を濾過し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー、続いて結晶化により精製する。（ｋ）一般式（ＸＩＸ）の特定の化合物は、以下の手順によりパラジウムクロスカップリングにより調製する：（ここで、Ｒ¹，Ｒ²、Ｒ³およびｊは、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）。代表的手法は、乾燥ＴＨＦに溶解した約１当量の適切なブロモ化合物（ＸＶＩＩ）溶液を調製し、これを約−７８℃に冷却することにより行う。ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液約１．１当量を、ブロモ化合物に加え、約−７８℃で約４０分間撹拌する。エーテルに溶解したＺｎＣｌ₂の１．０Ｍ溶液約１．２当量を加え、反応混合物を約３５分にわたって室温に温める。触媒量である約０．０５当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）および必要とされるハロ化合物（ＸＶＩＩＩ）（ここで、″ハロ″は、Ｉ、ＢｒまたはＣｌであるが、好ましくはＩまたはＢｒである）を反応混合物に加え、約１２時間撹拌する。反応物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて所望の一般式（ＸＩＸ）の化合物を得る。（１）一般式（Ｉ）の特定の化合物を調製するのに有用である更なる方法は、一般的手順：（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）によるＢｕ₃ＳｎＮ₃を用いたシアノ基からのテトラゾールの形成を含む。代表的方法では、乾燥ＴＨＦに溶解した一般式（ＸＸ）のシアノ化合物約１当量を、Ｂｕ₃ＳｎＮ₃の乾燥ＴＨＦ溶液と混合し、混合物を約４日間還流温度で加熱する。混合物を室温に冷まし、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて所望のテトラゾール（ＸＸＩ）を得る。（ｍ）一般式（Ｉ）の特定の化合物は、一般的反応手順：（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りであり、原文２１ページ中段左の化学式は、Ｑ¹，Ｑ²、Ｑ³、Ｑ⁴、Ｒ³、ｂおよびｅが一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りであるところのである）により、ブロモ化合物（ＸＶＩＩ）とアミノ化合物（ＸＸＩＩ）との反応によっても合成することができる。代表的手法では、上記図式に示した全試薬約１当量の混合物を、約１１０−１５０℃に約２４時間加熱する。混合物を室温に冷まし、当業者等に周知の標準法により仕上げる。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより一般式（ＸＸＩＩＩ）の所望の化合物を得る。（ｎ）以下の手法を用いて一般式（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）の化合物を合成する。一般式のアルデヒド約１当量を、任意に置換した２−メルカプトアニリン約１当量と混合し、蒸気浴上で約１５分間加熱する。反応混合物を冷まし、１０％ＦｅＣｌ₃ のメタノール溶液に溶解し、一晩撹拌する。反応物をＨ₂Ｏで希釈し、クロロホルムで抽出する。クロロホルムを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかけて一般式（ＸＸＩＶ）の所望のベンゾチアゾール誘導体を得る。（ｏ）以下の手法を用いて一般式（ここで、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）の化合物を合成する。一般式の化合物約１当量を、蟻酸エチルおよび約２５ｍｌの蟻酸と混合し、約１００℃ で約１８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて一般式（ＸＸＶ）の所望のベンズイミダゾール誘導体を得る。（ｐ）一般式（ここで、Ｒ¹，Ｒ²、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴は、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）の化合物を以下の常法により合成する。一般式の化合物をＰＯＣｌ₃と混合し、約２４時間還流加熱する。余分なＰＯＣｌ₃を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して一般式（ＸＸＶＩＩ）の所望のオキサゾロ誘導体を得る。（ｑ）一般式（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｂは、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）を有する化合物を以下の常法により合成する。一般式の化合物をエタノール中のクロロアセトアルデヒドと混合し、約６時間還流温度で加熱する。揮発成分を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して一般式（ＸＸＩＸ）の所望のチアゾール誘導体を得る。（ｒ）一般式（ここで、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）を有する化合物を以下の常法により合成する。一般式（ＩＩ）の化合物を一般式の適切な化合物と混合し、混合物を約１２０℃で約１から６時間加熱する。その結果できた残存物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて一般式（ＸＸＸＩ）の所望の誘導体を得る。（ｓ）一般式（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、一般式（Ｉ）のために上記で定義した通りである）を有する化合物を下記の２つの常法の一つにより合成する。初めの常法は、一般的手順により具体的に示されるミツノブ型反応である。この反応は、上記常法（ｅ）で提供した説明と同様に行う。２番目の常法は、以下の一般的手順：ＸＸＸＩＶ＋ハロ−Ｒ²→ＸＸＸＩＩＩ（ここで、″ハロ″は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）により行う。一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、無水ＤＭＳＯに溶解する。この混合物に約２．５当量の無水Ｋ₂ＣＯ₃および適切なハロゲン化物（ハロ−Ｒ²）を加える。反応混合物を約２−５時間約８０℃に加熱する。反応混合物を常法により仕上げた後、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離する。以下の実施例と共に上記方法ａからｓで概説した合成方法は、本発明の化合物を調製するために用いた且つ用いることのできる方法である。これらの化合物または薬学的に許容されるその塩のホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ₄）を阻害し、その結果として炎症性疾患の治療に有効性を示す能力を、以下のインビトロアッセイにより示す。生物学的アッセイ（ヒト肺ＰＤＥ_IV）３０から４０グラムのヒトの肺組織を、５０ｍｌのｐＨ７．４のトリス／フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）／シヨ糖緩衡液に入れ、Tekmar Tissumizer^R（Tekmar社，7143 KemperRoad，シンシナチ，オハイオ45249）を用い、全速で３０秒間ホモジナイズする。ホモジネートを４℃で４８，０００ｘｇで７０分間遠心分離する。上澄を０．２２μｍのフィルターを介して２回濾過し、ｐＨ７．４のトリス／ＰＭＳＦ緩衝液で予備平衡化したＭｏｎｏ−ＱＦＰＬＣカラム（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー社、800 Centennial Avenue, Piscataway,ニュージャージー08854）に供する。１ｍｌ／分の流速を用いてサンプルをカラムに供し、続いて２ｍｌ／分の流速を次の洗浄および溶出に用いる。ｐＨ７．４のトリス／ＰＭＳＦ緩衝液中の逐次増加ＮａＣｌ勾配を用いてサンプルを溶出する。８ｍｌの画分を集める。画分は、［³Ｈ］ｃＡＭＰ加水分解により測定される特異的ＰＤＥ_ＩＶ活性及びこの加水分解を阻害する公知のＰＤＥ_Ｉ _Ｖ阻害物質（例えば、ロリプラム（rolipram））の能力をアッセイする。適切な画分をプールし、エチレングリコールで希釈し（２ｍｌのエチレングリコール／５ｍｌの酵素調製物）、使用するまで−２０℃で貯蔵する。化合物を１０ｍＭ濃度でＤＭＳＯに溶解し、１：２５で水に希釈する（４００ μＭの化合物、４％ＤＭＳＯ）。４％のＤＭＳＯで更なる一連の希釈を行い所望の濃度を達成する。アッセイ用試験管内の最終ＤＭＳＯ濃度は、１％である。重複して、１２ｘ７５ｍｍのガラスの試験管に以下のものを順に加える（全ての濃度は、アッセイ用試験管における最終濃度として示す）。ｉ）２５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（１％、対照およびブランク用）ｉｉ）２５μｌのｐＨ７．５トリス緩衝液ｉｉｉ）［³Ｈ］ｃＡＭＰ（１μＭ）ｉｖ）２５μｌのＰＤＥ_ＩＶ酵素（ブランク用の酵素は、沸騰水中で５分間プレインキュベートする）反応用試験管を振蕩し、水浴（３７℃）中に２０分間入れ、この時点で、試験管を沸騰水浴に４分間入れることにより反応を停止させる。氷浴中の各試験管に洗浄用緩衡液（０．５ｍｌ．０．１Ｍの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）／０．１ＭのＮａＣｌ，ｐＨ８．５）を加える。洗浄用緩衝液で既に平衡化したＡｆｆｉ−Ｇｅｌ６０１カラム(Bio rad Laboratories社，P.O.Box 1229,85A Marcus Drive,Melville，ニューヨーク 11747）（ボロネートアフィニティケル、１ｍｌの床容量）に各試験管の内容物を供する。［³Ｈ］ｃＡＭＰを、２ｘ６ｍｌの洗浄用緩衝液で洗浄し、［³Ｈ］５′ ＡＭＰを、次いで、４ｍｌの０．２５Ｍ酢酸で溶出する。撹拌後、１ｍｌの溶出液を適切なバイアルに入った３ｍｌのシンチレーション液に加え、［³Ｈ］をカウントする。阻害％は、下記式により決定する：阻害％＝１−平均ｃｐｍ（試験化合物）−平均ｃｐｍ（ブランク）平均ｃｐｍ（対照）−平均ｃｐｍ（ブランク）ＩＣ₅₀は、［³Ｈ］ｃＡＭＰの［³Ｈ］５′ＡＭＰへの特異的加水分解を５０％阻害する化合物の濃度と定義する。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、ＨＣｌ，ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸およびコハク酸と共に形成されるものが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。更なる塩基性窒素を含有する一般式（Ｉ）の化合物の場合、通常の一酸付加塩と同様に二酸付加塩（例えば、ジヒドロクロライド）を形成することは、当然、可能である。本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオン性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ −メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミンおよびジエタノールアミンのそれが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。炎症症状の治癒的または予防的処置でのヒトへの投与には、本化合物の経口投与量は、通常、平均成人患者（７０ｋｇ）１日当たり０．１−１００ｍｇの範囲である。従って、代表的成人患者用の個々の錠剤またはカプセル剤は、適切な薬学的に許容される賦形剤または担体中に０．１から５０ｍｇの活性化合物を含有する。静脈投与用投与量は、代表的には、必要に応じて１回量当たり０．１から１０ｍｇの範囲内である。鼻腔内または吸入器による投与には、用量は、通常、０．１から１％（ｗ／ｖ）溶液として処方されている。実際には、医師が個々の患者に最も適している実際の投与量を決定し、それは、年齢、体重および特定の患者の応答と共に変化する。上記の投与量は、平均的ケースを例示したものであり、それより多い又は少ない投与量範囲が有利である個々の例が当然存在するが、そのような投与量全てが本発明の範囲内である。ヒトへの用途には、一般式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるが、通常、意図する投与経路および標準製薬慣習に関して選ばれる製薬希釈剤または担体と混合して投与する。例えば、これらは、デンプンまたは乳糖のような医薬品添加物を含有する錠剤または、単独もしくは医薬品添加物との混合のいずれかのカプセル剤もしくは卵形剤の形態で、または着香剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。これらは、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与には、これらは、他の物質、例えば、溶液を等張にするのに十分な塩類またはブドウ糖を含有していてもよい減菌水溶液の形態で最善に用いる。従って、更なる態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩から成る医薬組成物を提供する。また、本発明は、ホスホジエステラーゼIVを阻害する量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする哺乳類に投与することから成る、この哺乳類におけるホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ_IV）を阻害する方法を提供する。本発明は、更に、抗炎症量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳類に投与することから成る、この哺乳類における炎症症状を治療する方法を提供する。更に、本発明は、有効量の化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳類に投与することから成る、この哺乳類におけるエイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎またはショックを治療する方法を提供する。以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、その細部に制限されるわけではない。実施例１メチル３−［２−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフエニル］エテニル］ベンゾエート５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに懸濁した３−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１．５５ｇ、３．１６ミリモル、１．０５当量）の−７８℃の懸濁液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍで１．２０ｍｌ，３．０１ミリモル、１．０当量）を滴下した。−７８℃で４５分間撹拌後、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した３−シクロペンチロキシ−４− メトキシベンズアルデヒド（０．６６３ｇ、３．０１ミリモル、１．０当量）溶液を滴下し、反応混合物を１８時間にわたって室温に温めた。反応混合物を３００ｍｌのＨ₂Ｏ中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して２．１２ｇの黄色油状物質を得た。１５％エーテル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより３８６ｍｇ、３６％のシス異性体および３８０ｍｇ、３６％のトランス異性体を得た。質量スペクトル：Ｍ⁺＝３５２実施例２−３実施例１と同様の手法を用い、適切なアルデヒドと必須のアリールトリフェニルホスホニウムブロマイドとの反応により、一般式：を有する以下の化合物を得た。実施例４３−［２−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフエニル］エテニル］安息香酸８ｍｌのメタノール中の３−［２−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］エテニル］安息香酸メチル（３３５ｍｇ、０．９５１ミリモル、１．０当量）および１．９ｍｌ（１．９０ミリモル、２．０当量）の１ＮのＮａＯＨの混合物を１．５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷まし、真空で濃縮し、１００ｍｌのＨ₂Ｏ中に注ぎ、ｐＨ１２に塩基性にし、酢酸エチルで１回洗浄した。水層をｐＨ４に酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して２９５ｍｇの白色ろう状結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により１１０ｍｇ、３４％のシス異性体を白色結晶として得た。融点：９３− ９４℃。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｏ₄から算定した理論値：Ｃ,74.53;Ｈ,6.55．測定値：Ｃ,74.32;Ｈ,6.68．実施例５−６実施例４と同様の手法を用い、適切なメチルエステルの反応により、以下の化合物を得た：実施例７４−［２−［４−メトキシ−３−（１−メチル−４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル］安息香酸メチル３０ｍｌのメタノールおよび３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４−［２−［４−メトキシ−３−（１−メチル−４−フェニルブトキシ）フェニル］エテニル］安息香酸メチル（１．１８ｇ、２．７４ミリモル、１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃを０．６００ｇの混合物をパー（Parr）の水素化装置に入れ、２０ｐｓｉのＨ₂下、室温で１．５時間振蕩した。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空で濃縮し、２０％エーテル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて１．００ｇ、８４％の清澄な油状物質を得た。元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｏ₄から算定した理論値：Ｃ,77.75;Ｈ,7.46．測定値：Ｃ,77.55;Ｈ,7.55．実施例８−１０実施例７と同様の手法を用い、適切なアルケニルアリールメチルエステルの反応により、以下の化合物を得た：実施例１１４−［２−［４−メトキシ−３−（１−メチル−４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル］安息香酸実施例４と同様の手法を用い、４−［２−［４−メトキシ−３−（１−メチル −４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル］安息香酸メチルの反応により、標記化合物７３５ｍｇ、９１％を白色結晶として得た。融点：１１２℃。元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｏ₄から算定した理論値：Ｃ,77.48;Ｈ,7.23．測定値：Ｃ,77.62;Ｈ,7 .36．実施例１２−１４実施例１１と同様の手法を用い、適切なメチルエステルの反応により、以下の化合物を得た：実施例１５３−［［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］メトキシ］メチル］安息香酸２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解した３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニルメタノール（１．０５ｇ、４．２３ミリモル、１．０当量）の室温溶液に６０％のＮａＨ（１７８ｍｇ、４．４４モル、１．０５当量）を加えた。室温で４５分間撹拌後、（１．４５ｇ、６．３５ミリモル、１．５当量）のメチル−３−ブロモメチルベンゾエートを加えた。室温で６０時間後、反応混合物を３００ｍｌのＨ₂Ｏ中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を、Ｈ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して２．３３ｇの黄色油状物質を得た。１０％、次いで２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、３２２ｍｇ，１９％の無色油状物質、３−［［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］メトキシ］メチル］安息香酸メチルを得た。１０ｍｌのメタノール中の上記メチルエステル（無色油状物質）（３１０ｍｇ．０．７８２ミリモル、１．０当量）および３ｍｌの１ＮのＮａＯＨの混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷まし、真空で濃縮し、１５０ｍｌのＨ₂Ｏおよび２５ｍｌの酢酸エチル中に注ぎ、ｐＨ４．５に酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して０．２８ｇの淡黄色油状物質を得た。５％のＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてエーテル／石油エーテルからの再結晶により、２１７ｍｇ、７３％の白色結晶を得た。融点：７７−７９℃。元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｏ₅から算定した理論値：Ｃ,72.31;Ｈ ,6.86．測定値：Ｃ,72.30;Ｈ,6.80．実施例１６２−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］メトキシ］ニコチン酸２０mlの無水ジメチルホルムアミドに加えた（±）−３−エキソ−ノルボルニロキシ−４−メトキシベンジルアルコール（０．８２ｇ、３．３ミリモル、１．０当量）およびＮａＨ（６０％油分散液）（０．２６３ｇ、６．６ミリモル、２．０当量）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。２−クロロニコチン酸（０．５２ｇ、３．３ミリモル、１．０当量）を加え、反応混合物を２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷まし、真空で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、２ＮのＮａＯＨで洗浄した。この塩基性洗浄物をｐＨ５−６に酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＨ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して９４４ｍｇの白色半固形物を得た。２¹／₂％、次いで４％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、６９ｍｇ、６％の白色無定形泡状物質を得た。融点：５０℃＋（分解）。実施例１７６−［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］メトキシ］−α−メチル−２−ナフタレン酢酸３５mlの無水ジメチルホルムアミドに加えたα−メチル−２−（５−ヒドロキシナフタレン酢酸（０．５０ｇ、２．３１ミリモル、１．０当量）およびＫ₂ＣＯ₃（１．１２ｇ、３．５当量、８．０９ミリモル）の混合物に（±）−３−エキソ −ノルボルニロキシ−４−メトキシベンジルブロマイド（０．７１９ｇ、２．３１ミリモル、１．０当量）を加えた。Ｎ₂下、室温で１８時間撹拌後、反応混合物を３５０ｍｌのＨ₂Ｏ中に注ぎ、ｐＨ４−５に酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、真空で濃縮して黄褐色油状物質を得た。２1/2％のＣＨ₃ＯＨ −ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、０．５２ｇの白色無定形固形物を得た。イソプロパノール−ヘキサンからの再結晶により０．４７ｇ、４６％の淡黄色結晶を得た。融点：１２５−１２８℃。元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀ Ｏ₅から算定した理論値：Ｃ.75.31;Ｈ,6.77．測定値：Ｃ,75,26;Ｈ,7.01．実施例１８３−［［３−（シクロペンチロキシ）−４− メトキシフェニル］メトキシ］安息香酸メチル３０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３−シクロペンチロキシ−４−メトキシベンジルアルコール（１．１０ｇ、４．９９ミリモル、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．４９ミリモル、１．１当量）およびメチル −３−ヒドロキシ−ベンゾエート（０．７５ｇ、４．９９ミリモル、１．０当量）の混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２ｍｌ、５．９９ミリモル、１．２当量）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮し、１０％、次いで１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて８９７ｍｇ、５０％の清澄な油状物質を得た。高分解能質量スペクトル：理論値：３５６．１６２４。測定値：３５６．１６００。実施例１９テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−（１Ｈ）−ピリミジノン３ｍｌのＨ₂Ｏおよび３ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解したテトラヒドロ− ５−（４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０２ｍｇ．０．４５９ミリモル、１．０当量）および６４ｍｇのＮａＯＨ（１．６１ミリモル、３．５当量）の溶液中にクロロジフルオロメタンを吹き込んだ。室温で１時間後、反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。継続してクロロジフルオロメタンを吹き込んだ。反応混合物を室温に冷まし、１５０ｍｌのＨ₂ Ｏおよび７５ｍｌの酢酸エチル中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を２ＮのＮａＯＨで２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して１３．５ｍｇの白色固形物を得、これを、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して８．４ｍｇ、７％のオフホワイトの結晶を得た。融点：２１５−２１６℃。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃Ｆ₂から算定した理論値：Ｃ,52.95;Ｈ,5.18;Ｎ ,10.29．測定値：Ｃ,52.88;Ｈ,4.91;Ｎ,10.13．実施例２０５−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−ジフルオロ −メトキシフェニル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン５０ｍｌの無水ピリジン中の３−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２− イロキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］ペンタンジアミド（１．１６ｇ、３．０３ミリモル、１．０当量）のスラリーにＰｂ（ＯＡｃ）₄（９５％を２．９６ｇ、６．６７ミリモル、２．２当量）を少量ずつ加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を６００ｍｌのＨ₂Ｏ中に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して１．４ｇの黄色固形物を得た。２1/2％、次いで３％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂ で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１．０６ｇの白色固形物を得た。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により５９８ｍｇ、５６％の白色結晶を得た。融点：２１７−２１９℃。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｆ₂から算定した理論値：Ｃ,61.35;Ｈ,6.29;Ｎ,7.95．測定値：Ｃ,61.53;Ｈ,6.38;Ｎ,7.81．実施例２１テトラヒドロ−５−［３−（４−フェニルブトキシ）−４−メトキシフェニル］ −２（１Ｈ）−ピリミジノン２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中のテトラヒドロ−５−（３−ヒドロキシ −４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．０６ｇ、４．７５ミリモル、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２３ミリモル、１．１当量）および４−フェニル−１−ブタノール（７１４ｍｇ、４．７５ミリモル、１．０当量）の混合物にジインプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｌ、５．７０ミリモル、１．２当量）を加えた。１８時間還流加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、３５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮してオレンジ色の固形物を得た。４％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、５２７ｍｇの白色固形物を得、これを、酢酸エチルから再結晶させて４８０ｍｇ、２９％の白色針状物質を得た。融点：１４２ −１４３℃。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃から算定した理論値：Ｃ,71.17;Ｈ,7.40 ;Ｎ,7.90．測定値：Ｃ,71.12;Ｈ,7.32;Ｎ,7.75．実施例２２−２７実施例２１と同様の手法を用い、２（１Ｈ）−ピリミジン、テトラヒドロ−５ −（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−と一般式Ｒ−ＯＨの適切なアルコールとの反応により、以下の化合物を得た：実施例２８５−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］テトラヒドロ−１，３−ビス（２−キノリニルメチル）−２（１Ｈ） −ピリミジノン１２ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の５−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］テトラヒドロ−２（１Ｈ） −ピリミジノン（０．５００ｇ、１．５８ミリモル、１．０当量）および２−クロロメチルキノリン（０．２７９ｇ、１．５８ミリモル、１．０当量）の混合物にＮａＨ（６３ｍｇ、１．５８ミリモル、１．０当量、６０％油分散液）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を２５０ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＨ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、２1/2％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、５０ｍｇの固形物を得、これを、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて４５ｍｇ、５％の白色結晶固形物を得た。融点：１３５−１３６℃。実施例２９１−［（７−クロロ−２−キノリニル）メチル］−４−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン３０ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁したＮａＨ（６０％油分散液）（１４５ｍｇ、３．６３ミリモル、１．０当量）の室温懸濁液に４−［３−シクロペンチロキシ− ４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン（１．００ｇ、３．６３ミリモル、１．０当量）を加えた。室温で１時間撹拌後、２−クロロメチル−７−クロロキノリン（０．７７ｇ、３．６３ミリモル、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を２５０ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＨ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮して黄色油状物質を得た。５％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により０．６１ｇ、３７％の白色結晶を得た。融点：１０６−１０７℃。元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌから算定した理論値：Ｃ,69.15;Ｈ,6.03;Ｎ,6.21 ．測定値：Ｃ,69.22;Ｈ,5.75;Ｎ,6.15．実施例３０１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−４−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジノン実施例２９と同様の手法を用い、４−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジノンと２−クロロメチル−６−フルオロキノリンとの反応により、標記化合物を得た。融点：６５−６８℃。高分解能質量スペクトル：理論値：４３４．１９８３。測定値：４３４．２００５。実施例３１［（３−安息香酸）メチル−４−（３−シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリジノン２０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジノン（１．００ｇ、３．６３ミリモル、１．０当量）の室温溶液にＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６３ミリモル、１．０当量、６０％油分散液）を加えた。室温で４５分撹拌後、メチル−３−ブロモメチルベンゾエート（８３２ｍｇ、３．６３ミリモル、１．０当量）を加えた。室温で６０時間後、反応混合物を２００ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＨ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空で濃縮して淡黄色油状物質を得た。１０％、次いで２０％酢酸エチル−ＣＨ₂ Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより０．３３ｇ、２１％の清澄な油状物質を得た。８．０ｍｌのメタノールおよび２．０ｍｌの１ＮのＮａＯＨに加えた上記のメチルエステル（０．３３ｇ、０．７８ミリモル、１．０当量）の混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷まし、真空で濃縮し、Ｈ₂Ｏで希釈し、ｐＨ４．５に酸性にし、２ｘ２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して３００ｍｇの白色泡状固形物を得た。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により２７１ｍｇ、８５％の白色結晶を得た。融点：１１０−１１３℃。実施例３２３−［２−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−メテニル］−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン２５ｍｌのメタノールに溶解した６−メトキシクロマノン（１．００ｇ、５．６１ミリモル、１．０当量）および３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２− イロキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（１．３８ｇ、５．６１ミリモル、１．０当量）の室温溶液にピロリジン（４７０μｌ、５．６１ミリモル、１．０当量）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾過物をメタノールで２回洗浄して１．７６ｇ、７７％の黄色粉末を得た。融点：８２−８５℃ 。元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｏ₅から算定した理論値：Ｃ,73.86;Ｈ,6.45．測定値：Ｃ, 73.85;Ｈ,6.33．実施例３３３−［２−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−メチル］−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン１５ｍｌの酢酸エチルおよび１５ｍｌのテトラヒドロフランに加えた３−［２ −［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−メテニル］−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン −４−オン（１．４０ｇ、３．４４ミリモル、１．０当量）および６００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、パーのヒドロゲネーターに入れ、４０ｐｓｉＨ₂ 下、室温で２時間振蕩した。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空で濃縮して１．７８ｇの淡黄色油状物質を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより９６３ｍｇ、６８％の清澄な油状物質を得た。高分解能質量スペクトル：理論値：４０８．１９３７。測定値：４０８．１９３７。実施例３４３−［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）− ４−メトキシフェニル］−メチル］−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オール２０ｍｌのメタノールおよび７ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した３−［２ −［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−エチル］−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン −４−オン（８００ｍｇ、１．９６ミリモル、１．０当量）およびＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏ（７３０ｍｇ、１．９６ミリモル、１．０当量）の−５０℃溶液に水素化硼素ナトリウム（５９ｍｇ、１．５７ミリモル、０．８当量）を加えた。反応混合物を１８時間にわたって室温に温めた。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ（水性）で１回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて６８８ｍｇの白色無定形泡状物質を得た。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により５９３ｍｇ、７４％の白色結晶を得た。融点：１１５−１１７℃。元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｏ₅から算定した理論値：Ｃ,73.14;Ｈ,7.37．測定値：Ｃ,73.35;Ｈ,7.39．実施例３５２−［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−α−ヒドロキシ−メチル］−４−（フェニルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに懸濁したＮａＨ（１７９ｍｇ、４．４７ミリモル、１．１当量）（６０％油分散液）の０℃の懸濁液に、１０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した４−（フェニルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−（４Ｈ）−オン（１．０４ｇ、４．０６ミリモル、１．０当量）溶液を滴下した。０℃で３０分間撹拌後、１０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．０６ミリモル、１．０当量）溶液を滴下した。反応混合物を１８時間にわたって室温に戻し、次いで、１ＬのＨ₂Ｏ中に注ぎ、ｐＨｌに酸性にし、その結果できた沈殿を濾過し、乾燥して２ｇの黄色固形物を得た。２．５％のＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてエーテル−ヘキサンからの再結晶により４４０ｍｇ、２２％の黄色結晶を得た。融点：１５９−１６１℃。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₄Ｓから算定した理論値：Ｃ,71.83;Ｈ,6.23;Ｎ,2.79．測定値：Ｃ,71.89;Ｈ,6.43; Ｎ,2.81．実施例３６２−［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−メチレン］−４−（フェニルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン３ｍｌの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した乾燥ジメチルスルホキシド（８７μｌ、１．２４ミリモル、２．０当量）の−６５℃の撹拌溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２．０Ｍの塩化オキサリル（０．４６ｍｌ、０．９２７ミリモル、１．５当量）を加えた。混合物を約−６０℃で１５分間撹拌し、次いで、１０ｍｌの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解した２−［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４ −メトキシフェニル］ヒドロキシメチル］−４−（フェニルメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（３１０ｍｇ、０．６１８ミリモル、１．０当量）溶液を−６５℃で滴下した。混合物を１時間にわたって−３０℃に温め、次いで、−７８℃に冷却して、トリエチルアミン（０．４３ｍｌ，３．０９ミリモル、５．０当量）を混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、Ｈ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して０．３ｇの油状物質を得た。１０％酢酸エチル −ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより１２０ｍｇの黄色油状物質を得、これをエーテル−ヘキサンから再結晶させて５５ｍｇ、１８％の黄色固形物を得た。融点：１３５−１３７℃。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₉ＮＯ₃Ｓから算定した理論値：Ｃ,74.51;Ｈ,6.04;Ｎ,2.90．測定値：Ｃ,74.53;Ｈ,5.48;Ｎ,2.88 ．実施例３７６−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン３−エキソ−（±）−ノルボルニロキシ−４−メトキシアセトフェノン（０．８８ｇ、３．３８ミリモル、１．０当量）およびグリオキシル酸一水和物（０．３０ｇ、３．２９ミリモル、０．９５当量）の混合物を１２０℃で２．２時間加熱した。この淡黄色溶融物を６０℃に冷まし、２．０ｍｌのＨ₂Ｏを加えた。２５滴の濃ＮＨ₄ＯＨの添加により溶解をもたらした。ヒドラジン一水和物（０．１６３ｇ、３．２９ミリモル、０．９５当量）を加え、反応混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷まし、これに５ｍｌのＨ₂Ｏを加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。その結果できた懸濁液を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、風乾して０．８７ｇのクリーム色がかった黄色の固形物を得た。５％のＣＨ₃ＯＨ −ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてイソプロパノール−ヘキサンからの再結晶により０．５０ｇ、４９％のオフホワイトの結晶を得た。融点：１８８−１８９℃。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃から算定した理論値：Ｃ,_69.21;Ｈ,6.45;Ｎ,8.95．測定値：Ｃ,68.92;Ｈ,6.42;Ｎ,8.88．実施例３８１−［４−［［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ− ２−イロキシ）−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．３１７ミリモル、１．０当量）、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４．５− ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノール（７８ｍｇ、０．３４８ミリモル、１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（９１ｍｇ、０．３４８ミリモル、１．１当量）の室温混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５９μ１、０．３８０ミリモル、１．２当量）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで１回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して０．２ｇの油状物質を得た。５％のＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより８５ｍｇの油状物質を得、これを、エーテル／ヘキサンから結晶させて６９ｍｇ、４５％の白色結晶を得た。融点：１４０−１４１℃。元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃から算定した理論値：Ｃ,68.42;Ｈ,5.54;Ｎ,8.55．測定値：Ｃ,68.56;Ｈ,5.38;Ｎ,8.53．実施例３９−４０実施例３８と同様の手法を用い、適切なカテコールと４−（２−メチル−１Ｈ −イミダゾ［４，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノールとの反応により以下の化合物を得た：実施例４１１−［４−［２−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−エテニルフェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン −５０℃の２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の［［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］トリフェニルホスホニウムプロマイド（１．７４ｇ、３．１３ミリモル、１．２当量）の撹拌懸濁液に、２．５Ｍのｎ −ＢｕＬｉ（１．１ｍｌ、２．７８ミリモル、１．１当量）を加えた。混合物を１時間にわたって０℃に温め、−７８℃に冷却し、２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン− １−イル）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、２．５３ミリモル、１．０当量）溶液を１０分にわたって滴下した。反応混合物を１８時間にわたって室温に温め、次いで、１０ｍｌの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応停止させた。混合物を２００ｍｌのＨ₂Ｏ中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂ Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して２ｇの油状物質を得た。６５％アセトン−ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより４０３ｍｇの粗生成物を得、これを、エーテル／ヘキサンから結晶させて３０５ｍｇ、３６％のシス型生成物を得た。トランス型生成物をクロマトグラフィーで単離して４７６ｍｇを得、イソプロピルエーテルから結晶させて４１５ｍｇ、３９％を得た。シス−生成物の融点：１２３−１２５℃。トランス−生成物の融点：１５６−１５８℃。シス−生成物の元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂から算定した理論値：Ｃ,76.21;Ｈ,6.40;Ｎ,9.87．測定値：Ｃ,76.14;Ｈ,6.34;Ｎ,9.71．実施例４２１−［４−［２−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−エチル］フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン１０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｍｌのメタノール中の１−［４−［２−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−エテニル］フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、０．７０５ミリモル、１．０当量）のシス型およびトランス型混合物ならびに３００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを、パーの水素化装置に入れ、５０ｐｓｉＨ₂ 下、室温で６時間振蕩した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮し、５％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて２３０ｍｇの清澄な油状物質を得た。エーテル−ヘキサンからの再結晶により２３９ｍｇ、７９％の白色結晶を得た。融点：１２３−１２５℃。元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂から算定した理論値：Ｃ,75.85;Ｈ,6.84;Ｎ,9.83．測定値：Ｃ,75.83;Ｈ,6.74;Ｎ,9.65．実施例４３１−［４−［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］メトキシフェニル］−２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール −５−カルボン酸メチル１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（３２０ｍｇ、０．９８６ミリモル、１．０当量）、（±）−３−エキソ−ノルボルニロキシ−４ −メトキシベンジルアルコール（２６９ｍｇ、１．０８ミリモル、１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ、１．１８ミリモル、１．２当量）の混合物に室温でジエチルアゾジカルボキシレート（２０１μＬ，１．２８ミリモル、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、３００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して０．７ｇの油状物質を得た。３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより２９８ｍｇ、５４％のオフホワイトの泡状物質を得た。質量スペクトル：Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅から算定した理論値：５５４．７。測定値：５５４。実施例４４１−［４−［［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］メトキシ］フェニル−２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ５−カルボン酸実質的に実施例４の手法による１−［４−［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］メトキシ］フェニル］−２− ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．４６９ミリモル、１．０当量）の反応により、標記化合物ｌ７８ｍｇ、７０％を白色固形物として得た。融点：２０９−２１１℃。元素分析：Ｃ₃₃Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₅から算定した理論値：Ｃ,73.31;Ｈ,6.71;Ｎ,5.18．測定値：Ｃ,72.92;Ｈ,6.74;Ｎ, 4.94．実施例４５１−［４−［［３−（ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イロキシ−４−メトキシフェニル］−メトキシ］フェニル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の４−［３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−２ −ブチルピリジン］フェノール（５７０ｍｇ、２．１３ミリモル、１．０当量）、（±）−３−エキソ−ノルボルニロキシ−４−メトキシベンジルアルコール（５８２ｍｇ、２．３５ミリモル、１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（６１６ｍｇ、２．３５ミリモル、１．１当量）の混合物に室温でジエチルアゾジカルボキシレート（４４１μｌ、２．５６ミリモル、１．２当量）を加えた。室温で６０時間撹拌後、反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで１回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して１ｇの油状物質を得た。５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてエーテル／ヘキサンからの再結晶により３２８ｍｇ、３１％の固形物を得た。融点：１２３−１２５℃。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃ から算定した理論値：Ｃ,74.97;Ｈ,6.90;Ｎ,8.46．測定値：Ｃ.74.63;Ｈ,7.12; Ｎ,8.29．実施例４６１−［４−［［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ］−４−ジフルオロメトキシフェニル］メトキシ］フェニル］−２−ブチル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン実施例４５と同様の手法を用い、（±）−３−エキソ−ノルボルニロキシ−４ −ジフルオロメチロキシベンジルアルコールと４−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−２−ブチルピリジンフェノールとの反応により、上記化合物を得た。融点：１２９−１３１℃。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃から算定した理論値：Ｃ, 69.78;Ｈ,6.23;Ｎ,7.82．測定稙：Ｃ,69.66;Ｈ,6.13;Ｈ,7.82．実施例４７３−［４−［［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］メトキシ］フェニル］−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジン２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール（４７０ｍｇ、１．７６ミリモル、１．０当量）、（±）−３−エキソ−ノルボルニロキシ−４−メトキシベンジルアルコール（４８０ｍｇ、１．９３ミリモル、１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（５０６ｍｇ、１．９３ミリモル、１．０当量）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（３６５μｌ、２．１１ミリモル、１．２当量）を加えた。室温で６０時間撹拌後、反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して０．８ｇの油状物質を得た。６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてエーテル／ヘキサンからの再結晶により１９５ｍｇ、２４％の黄褐色結晶を得た。融点：１３０−１３２℃。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃から算定した理論値：Ｃ,74.82;Ｈ,7.09;Ｎ,8.44．測定値：Ｃ .74.44;Ｈ,7.23;Ｎ,8.30．実施例４８３−［４−［［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ］−４−メトキシフェニル］メトキシ］フェニル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン実施例４７と同様の手法を用い、２−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−アザベンズイミダゾールと（±）−３−エキソ−ノルボルニロキシ−４ −メトキシベンジルアルコールとの反応により、標記化合物を得た。融点：７２ −７５℃。元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃から算定した理論値：Ｃ,73.82;Ｈ,6.42; Ｎ,9.22．測定値：Ｃ,73.12;Ｈ,6.34;Ｎ,8.86．実施例４９１−［４−［［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ］−４−メトキシ−フェニル］メトキシ］フェニル−２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の２−ブチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズイミダゾール（１２０ｍｇ、０．４８３ミリモル、１．０当量）、（±）−３−エキソ−ノルボルニロキシ−４−メトキシベンジルアルコール（１２６ｍｇ、０．５０７ミリモル、１．０５当量）およびトリフェニルホスフィン（１３９ｍｇ、０．５３１ミリモル、１．１当量）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（９０μｌ、０．５８０ミリモル、１．２当量）を加えた。室温で１８時間後、反応混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空で濃縮して０．２ｇの油状物質を得た。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてエーテル／ヘキサンからの再結晶により６６ｍｇ、２８％の白色結晶を得た。融点：１３４−１３６℃。元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₆ Ｎ₂Ｏ₃から算定した理論値：Ｃ,77.39;Ｈ,7.31;Ｎ,5.64．測定値：Ｃ,77.08;Ｈ, 6.94;Ｎ,5.43．実施例５０４−［４−メトキシ−３−（４−フェニルブチロキシ）フェニル］安息香酸 −７８℃の３０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１−メトキシ−２−（４−フェニル−１ −ブトキシ）−４−ブロモベンゼン（２．９ｇ、８．６５ミリモル、１．０当量）溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３．８１ｍｌ、９．５２ミリモル、１．１当量）を加えた。−７８℃で１５分撹拌後、エーテル中の１．０ＭのＺｎＣｌ₂ （１０．４ｍｌ、１０．４ミリモル、１．２当量）を加え、混合物を３５分にわたって室温に温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ、０．４３ミリモル、０．０５当量）およびメチル−４−ヨードベンゾエート（２．２７ｇ、８．６５ミリモル、１．０当量）を、反応物に加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＣＨＣｌ₃でコストリッピングし、酢酸エチル−ヘキサン（０−１０％）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、２．６１ｇ、７６％の黄色固形物を得た。実施例４の方法による加水分解により融点：１７８−１７９℃ の標記化合物を得た。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｏ₄から算定した理論値：Ｃ,76.56;Ｈ ,6.43．測定値：Ｃ,76.06;Ｈ,5.92．実施例５１−７２実施例５０と同様の手法を用い、適切なブロモカテコールと一般式Ｘ−Ａｒ− Ｃ−Ｏ（＝Ｏ）Ｒ⁴の必須のハロ芳香族エステルとの反応、続いて実質的に実施例４の手法による加水分解により、一般式：の以下の化合物を得た。実施例７３２−［（４−メトキシ−４′−ニトロ［１，１′−ビフェニル］−３−イル）オキシ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン −７８℃の５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の（±）−１−メトキシ−２−エキソ−ノルボルニロキシ−４−ブロモベンゼン（２ｇ、６．７３ミリモル、１．０当量）の撹拌溶液に、２．９６ｍｌの２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（７．４０ミリモル、１．１当量）を加えた。−７８℃で約４５分後、エーテル中の１．０ＭのＺｎＣｌ₂ （８．０７ｍｌ、８．０７ミリモル、１．２当量）を加え、反応混合物を３０分にわたって室温に温めた。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（３８９ｍｇ、０．３４ミリモル、０．０５当量）、次いで、１−ニトロ−４−ヨードベンゼン（１．６７ｇ、６．７３ミリモル、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（０−８％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて１．３２ｇ、５８％の黄色固形物を得た。融点：１３４−１３５℃。実施例７４４′−メトキシ−３′−（１−メチル−４−フェニル−ブトキシ）−［１，１′ −ビフェニル］−４−テトラゾール１０ｍｌのＨ₂０に溶解したＮａＮ₃（５２５ｍｇ、８．０７ミリモル、１．２当量）の溶液を、７５ｍｌのエーテルに溶解したＢｕ₃ＳｎＣｌ（１．８ｍｌ、６．７０ミリモル、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で４５分撹拌し、次いで、層を分離し、水層をエーテルでｌ回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、食塩で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して、次の反応に直接用いる清澄な無色油状物質を得た。５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の粗Ｂｕ₃ＳｎＮ₃（２．２２ｇ、６．７ミリモル、１．７当量）の混合物に、５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解したニトリル（１．５ｇ、４．０４ミリモル、１．０当量）（調製例３９参照）溶液を加えた。反応混合物を４日間還流加熱、撹拌した。混合物を冷まし、真空で濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸（７５：２４：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて５６５ｍｇ、３４％のオフホワイトの固形物を得た。融点：１３９−１４０℃。実施例７５４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェノキシ］安息香酸４５ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解した３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェノール（１ｇ、４．２７ミリモル、１．０当量）およびエチル−４−フルオロベンゾエート（０．６３ｍ１、４．２７ミリモル、１．０当量）溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（７０８ｍｇ、５．１２ミリモル、１．２当量）を加えた。１８時間還流加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、７５ｍｌのＨ₂Ｏ中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、食塩水で１回洗浄しＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して暗褐色油状物質を得た。酢酸エチル−ヘキサン（０−１５％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより５９０ｍｇ、２６％の淡黄色油状物質を得た。２０ｍｌのエタノールに加えた上記エステル（７５０ｍｇ、１．９６ミリモル、１．０当量）および１０ｍｌの２ＮのＮａＯＨの混合物を２時間還流加熱した。混合物を５０ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、ｐＨ４に酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮してオフホワイトの固形物を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により４２５ｍｇ、６１％の白色結晶固形物を得た。融点：１１６−１１７℃。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｏ₅から算定した理論値：Ｃ,71.16;Ｈ,6.27．測定値：Ｃ,70.98;Ｈ,6.1 8．実施例７６Ｎ−［３′−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドおよびＮ，Ｎ−［３′−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−ビス（１，１，１−トリフルオロジメタンスルホンアミド） −７８℃の６ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の３′−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ− ２−イロキシ）−４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−アミノ（４５０ｍｇ、１．４５ミリモル、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７４ミリモル、１．２当量）の混合物に、０．２７ｍｌの無水トリフル酸（１．６０ミリモル、１．０当量）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分、次いで０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＣＨＣｌ₃で２回コストリッピング(costripped)し、次いで、酢酸エチル−ヘキサン（１０％→ ３０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて１８７ｍｇ、２２％のＮ，Ｎ−［３′−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４ ′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−１，１，１−トリフルオロジメタンスルホンアミドおよび７０ｍｇ、１１％のＮ−［３′−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。ジメタンスルホンアミドの融点：１４６−１４７℃。メタンスルホンアミドの融点：１３８−１３９℃．ジメタンスルホンアミドの元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₆Ｓ₂Ｆ₆ から算定した理論値：Ｃ,46.07;Ｈ,3.70;Ｎ,2.44．測定値：Ｃ46.21;Ｈ,3.63;Ｎ ,2.51．実施例７７Ｎ−（３′−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イルメタンスルホンアミド０℃の１０ｍｌの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３′−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ −２−イロキシ）−４′−メトキシ［１，１′−ビフェニル］−４−アミノ（５２５ｍｇ、１．７０ミリモル、１．０当量）の撹拌溶液に、０．２８ｍｌのトリエチルアミン（２．０３ミリモル、１．２当量）、続いて３５５ｍｇの無水メタンスルホン酸（２．０３ミリモル、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌し、この時点で更なる２００ｍｇの無水メタンスルホン酸（１．１ミリモル、０．７当量）を加えた。室温で更に３０分撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、ＣＨＣｌ₃で２回コストリッピングし、酢酸エチル−ヘキサン（１０％−３５％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて７００ｍｇの化合物を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により６５０ｍｇ、９８％の結晶を得た。融点：１５１−１５３℃。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＯ₄Ｓから算定した理論値：Ｃ,65.08;Ｈ,6.51;Ｎ,3.61．測定値：Ｃ, 64.92;Ｈ,6.21;Ｎ,3.53．実施例７８１−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル１５ｍｌの１−メチル−２−ピロリジノンに加えた３−カルボメトキシインドール（１．０ｇ、５．７１ミリモル、１．０当量）、（±）−１−メトキシ−２ −エキソ−ノルボルニロキシ−４−ブロモベンゼン（２．２１ｇ、７．４２ミリモル、１．３当量）、臭化第一銅（３０．７ｍｇ、０．１０７ミリモル、０．２当量）および炭酸カリウム（８６６ｍｇ、６．２７ミリモル、１．１当量）の混合物を１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷まし、３５０ｍｌの酢酸エチルおよび３５０ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄しＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空で濃縮して淡褐色油状物質を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより１．０５ｇ、４７％の白色泡状固形物を得た。融点：１２０−１２２℃。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＮＯ₄ から算定した理論値：Ｃ,73.64;Ｈ,6.44;Ｎ,3.58．測定値：Ｃ,73.70;Ｈ,6.37; Ｎ,3.59．実施例７９１−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシ］ −１Ｈ−インドール−３−カルボン酸５０ｍｌのＣＨ₃ＯＨに加えた１−［３−（ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ −２−イロキシ）−４−メトキシフエニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（０．８５ｇ、２．１７ミリモル、１．０当量）および２０ｍｌの１ＮのＮａＯＨの混合物を１８時間還流加熱した。反応混合物を冷まし、１５０ｍｌのＨ₂Ｏで希釈し、ｐＨ１に酸性にした。形成した白色沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、風乾して０．６８ｇの白色固形物を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により５６５ｍｇ、６９％の白色粉末を得た。融点：２０３−２０５℃。元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＮＯ₄から算定した理論値：Ｃ,73.64;Ｈ,6.44;Ｎ,3.58．測定値：Ｃ,73.01;Ｈ,6.23;Ｎ,3.66．実施例８０２−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−５−フルオロベンゾチアゾール４−メトキシ−３−シクロペンチロキシベンズアルデヒド（４４０ｍｇ、２ミリモル）および２−メルカプト−５−フルオロアニリン塩酸塩（４００ｍｇ、２．１ミリモル）の混合物を蒸気浴上で１５分間加熱した。その結果できた粘稠なオレンジ色の油状物質を冷まし、メタノール中の１０％ＦｅＣｌ₃ ５ｍｌに溶解した。反応物を水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を乾燥し、蒸発させて７６０ｍｇの粗生成物を得、これを、シリカゲル上でＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて精製して５００ｍｇの生成物を得た。イソプロパノールからの再結晶により、１４０ｍｇの生成物を得た。融点：９６−９７℃。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₂NSF から算定した理論値：Ｃ,66.45;Ｈ,5.28;Ｎ,4.08．測定値：Ｃ,66.44;Ｈ,5.13; Ｎ,4.06．実施例８１−８２実施例８０と同様の手法を用い、適切なアルデヒドと２−メルカプト−３−アミノピリジンとの反応により、一般式の以下の化合物を得た。実施例８３１−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸１０ｍｌのジメチルホルムアミドに加えたシクロペンチルブロマイド（８００ｍｇ、５．３ミリモル）、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．６ｇ、５．３ミリモル）および２５１ｍｇの６０％水素化ナトリウムの混合物を１００℃で３０分間撹拌した。反応物を冷まし、Ｈ₂Ｏ上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて２ｇの粗生成物を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲル上の精製により１．１ｇの１−（３−シクロペンチル−４−メトキシフェニル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。融点：１２９−１３１℃。５ｍｌの１ＮのＮａＯＨを含有する２０ｍｌのメタノール中の５００ｍｇの上記メチルエステル溶液を、蒸気浴上で３０分間加熱した。反応物を冷まし、真空でメタノールを留去した。残存物を１ＮのＨＣｌで酸性にし、その結果できた固形物を濾過し、メタノールから再結晶させて１９８ｍｇの生成物を得た。融点＞２５０℃。実施例８４２−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン１５ｍｌのＰＯＣｌ₃に溶解した５００ｍｇの２−Ｎ［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニルカルボニル］アミノ−３−ヒドロキシピリジン溶液を２０時間還流加熱した。余分なＰＯＣｌ₃を蒸発させ、粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して１６５ｍｇの標記生成物を得た。融点：１０８−１０９℃。実施例８５２−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］オキサゾロ［５，４ｂ］ピリジン実施例８４と同様の手法を用い、４−メトキシ−３−シクロペンチロキシ安息香酸塩化物と２−ヒドロキシ−３−アミノピリジンとの反応により、標記化合物を得た。融点：１４１−１４２℃。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃から算定した理論値：Ｃ,69.66;Ｈ,5.85;Ｎ,9.03．測定値：Ｃ.69.51;Ｈ,5.76;Ｎ,8.90．実施例８６２−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）チアゾール１５ｍｌのエタノールに溶解した１３０ｍｇの３−シクロペンチロキシ−４− メトキシベンズチオアミドおよび１００ｍｇのクロロアセトアルデヒド溶液を６時間還流加熱した。揮発分を蒸発させ、残存物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いシリカゲル上で精製して９０ｍｇの生成物を得た。融点：７２−７５℃。実施例８７２−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−５−チアゾールカルボン酸実施例８６と同様の手法を用い、３−メトキシ−４−シクロペンチロキシベンズチオアミドとクロロカルボエトキシアセトアルデヒドとの反応により、標記化合物のエチルエステルを得、これを、塩基性条件下で加水分解して標記化合物を得た。融点：１７０−１７１℃。実施例８８４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−２−チアゾール酢酸ＴＨＦに溶解した４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルチアゾール（６６０ｍｇ、６．５ミリモル）溶液を、−７８℃のＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド溶液に滴下した。−７８℃で１時間後、乾燥ＣＯ₂を反応物中に２分間吹き込んだ。反応物を室温に温め、希ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて４２０ｍｇの生成物を得た。ヘキサンからの再結晶により２９０ｍｇの生成物を得た。融点：１９０−１９１℃。実施例８９４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル−２−チアゾールカルボン酸実施例８８と同様の手法を用い、調製例４３のクロロケトンとエチルチオオキサネートとの反応により、標記化合物のエチルエステルを得、これを、次いで、実施例８の手法により加水分解して標記化合物を得た。融点：１１２−１１３℃ 。実施例９０４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ−４−メトキシフェニル］−２−チアゾールアミン実施例８８と同様の手法を用い、調製例４３のクロロケトンとチオ尿素との反応により、標記化合物を得た。融点１６８−１７８℃。実施例９１１−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２０ｍｌのＤＭＦに溶解した２．０５ｇの１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、２．５ｇのシクロペンチルブロマイドおよび６６５ｍｇのＮａＨの溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥して１．４ｇの粗生成物を得た。ＣＨ₂ Ｃｌ₂からの再結晶により５７４ｍｇの生成物を得た。融点：６６−６８℃。実施例９２１−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン調製例４４と同様の手法を用いた３−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−［４− （３−アミノ）ピリジニル］アニリンと酢酸との反応、次いで、実施例９１と同様の手法を用いたシクロペンチルブロマイドとの反応により、標記化合物を得た。融点：１４４−１４５℃。実施例９３１−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン調製例４４と同様の手法を用いた３−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−［４− （３−アミノ）ピリジニル］アニリンとプロピオン酸との反応、次いで、実施例９１と同様の手法を用いたシクロペンチルブロマイドとの反応により、標記化合物を得た。実施例９４２−［３−［２−インドキシ］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡ．３−（２−インドキシ）−４−メトキシ安息香酸の調製アセトン（５０ｍｌ）に溶解した３−（２−インドキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（３．０ｇ，１１．２ミリモル）の磁気式撹拌溶液に、５０％水性Ｈ₂ＳＯ₄に溶解したＣｒ₂Ｏ₃の２．６７Ｍ溶液７ｍｌを加えた。これは、アセトンの穏やかな還流を達成するのに十分発熱し、且つ、外的冷却を必要としない。室温で一晩撹拌後、５０ｍｌのＨ₂Ｏを加え、アセトンを蒸気浴上で蒸発させた。粗生成物を濾過し、１ＮのＨＣｌ，続いて水で洗浄した。イソプロピルエーテルからの再結晶により１．９ｇのオフホワイトの結晶を得た。融点：１８９−１９１℃。Ｂ．３−（２−インドキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライドの調製１０ｍｌの塩化チオニルに溶解した０．５０ｇの３−（２−インドキシ）−４ −メトキシ安息香酸の溶液を１時間還流加熱した。減圧下の揮発分の留去により、鈍いピンク色の固形物を得、これを、精製することなく次の工程に直接用いた。Ｃ．標記化合物の調製０℃の乾燥ピリジン（１５ｍｌ）中の２，３−ジアミノピリジン（１．８ミリモル）の磁気式撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した３−（２−インドキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライド溶液を滴下した。１時間後、混合物を室温に温め、１６時間後、減圧下で揮発分を留去した。残存物を２５ｍｌの水に懸濁し、濾過し、水で洗浄して０．５９ｇの白色固形物を得た。融点：２２６−２２８℃。（分解）。上記アミドを１０ｍｌのオキシ塩化燐に懸濁し、１．５時間還流加熱した時点で、反応混合物は、均質であった。減圧下で揮発分を留去し、残分を２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムに懸濁し、濾過し、風乾した。カラムクロマトグラフィー、続いてエタノールからの再結晶により１８０ｍｇのオフホワイトの結晶を得た。融点：２０６−２０８℃。Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｏ₂Ｎ₃から算定した元素分析理論値：Ｃ,7 3.93;Ｈ,5.36;Ｎ,11.76．測定値：Ｃ,73.01;Ｈ,5.06;Ｎ,11.76．実施例９５２−［３−［２−インドキシ］−４−メトキシフェニル］チアゾ［５，４−ｂ］ピリジンＡ．３−アミノ−２−チオピリジンの調製３−アミノ−２−クロロピリジン（２５ｇ、１９０ミリモル）、硫化水素ナトリウム（５８ｇ、７８０ミリモル）およびプロピレングリコール（７５ｍｌ）の混合物を５時間還流加熱した。減圧下で溶媒を留去し、その結果できた残分を３００ｍｌの水に溶解し、ＡｃＯＨでｐＨ５に酸性にした。１時間撹拌後、混合物を濾過して１４．３ｇの暗褐色固形物を得た。トルエンからの再結晶により暗褐色針状物質を得た。融点：１３１−１３２℃。Ｂ．標記化合物の調製０℃の乾燥ピリジン（１５ｍｌ）中の３−アミノ−２−チオピリジン（０．２２ｇ）の磁気式撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した３−（２−インドキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライド（０．５０ｇ）溶液を滴下した。１時間後、混合物を室温に温め、１６時間後、揮発分を減圧下で留去した。残分を２５ｍｌの水に懸濁し、水で洗浄して０．６０ｇの黄金色の固形物を得た。融点：２５２−２５３℃（分解）。上記アミド（０．５８ｇ、１．５ミリモル）およびＰＯＣｌ₃（１０ｍｌ）を還流加熱した。１．５時間後、混合物を徐々に水中に注ぎ、冷まし、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して淡黄色固形物を得た。メタノールからの再結晶により０．３２ｇの生成物をそのＨＣｌ塩として得た。この塩を塩化メチレンに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄して白色固形物を得た。メタノールからの再結晶により０．２５ｇの白色固形物を得た。融点：１５９−１６０℃。Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｏ₂Ｎ₂Ｓから算定した元素分析理論値：Ｃ,70.57;Ｈ.4. 84;Ｎ,7.48．測定値：Ｃ,70.46;Ｈ,4.72;Ｎ,7.35．実施例９６２−［３−［２−インドキシ］−４−メトキシフェニル］オキサゾ［５，４−ｂ］ピリジンＡ．３−アミノ−２−ピリドンの調製３−ニトロ−２−ピリドン（２．０ｇ，１４ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）およびメタノール（５０ｍｌ）を、４５ｐｓｉのＨ₂下、パーのシェーカーに入れた。１８時間後、混合物を濾過し、濃縮して１．３ｇの淡いピンク色の固形物を得た。融点：１２３−１２５℃。Ｂ．標記化合物の調製０℃の乾燥ピリジン（１５ｍｌ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシピリジン（１．８ミリモル）の磁気式撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した３− （２−インドキシ）−４−メトキシベンゾイルクロライド溶液を滴下した。１時間後、混合物を室温に温め、１６時間後、揮発分を減圧下で留去した。残分を２５ｍｌの水に懸濁し、濾過し、水で洗浄して０．５７ｇの白色固形物を得た。融点：２８２−２８４℃（分解）。上記アミドを１０ｍｌのオキシ塩化燐に懸濁し、１．５時間還流加熱した時点で、反応混合物は、均質であった。減圧下で揮発分を留去し、残分を２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムに懸濁し、濾過し、風乾した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１６０ｍｇの白色固形物を得た。融点：１９３−１９４℃。実施例９７４′−メトキシ−３′−（４−フェニルブトキシ）−（±）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド乾燥塩化メチレンに懸濁した４−［４−メトキシ−３−（４−フェニルブチル −オキシ）フェニル］安息香酸（０．５２２ｇ、１．３８ミリモル）の懸濁液を、過剰の塩化チオニル（０．５０５ｍｌ、６．９３ミリモル）および触媒量の無水ＤＭＦ（３−５滴）で処理した。その結果生じた清澄な溶液を窒素雰囲気下で１時間還流加熱した。塩化メチレンを真空で留去し、その結果生じた淡黄色固形物残分を更なる１５ｍｌの乾燥塩化メチレンと共沸した。残分を１５ｍｌの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、０℃に冷却し（氷浴）、反応混合物中に乾燥無水アンモニアガスを、約５分間、直接吹き込んだ。これに続いて反応物を０℃で更に１時間撹拌し、この後、反応混合物を５００ｍｌの酢酸エチルおよび３００ｍｌのＨ₂ Ｏで希釈した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ３５０ｍｌ）、２ＮのＮａＯＨ（２ｘ３５０ｍｌ）、水（１ｘ３００ｍｌ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧下で蒸発させて白色固形物を得た。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により計０．３７ｇの白色結晶を得た。融点：１８０−１８２℃。Ｃ₂₄ Ｈ₂₅Ｏ₃Ｎから算定した元素分析理論値：Ｃ,76.77;Ｈ,6.71;Ｎ,3.73．測定値：Ｃ,76.93;Ｈ,6.71;Ｎ,3.73．実施例９８−１０４実施例９７と同様の手法を用い、適切なカルボン酸と一般式ＮＲ¹Ｒ²の必須のアミンとの反応により以下の化合物を得た：実施例１０５Ｎ−（２−メチルフェニル）スルホニル４′−メトキシ−３′−（１−メチル− ４−フェニルブトキシ）−（＋）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド１０ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した４′−メトキシ−３′−（１−メチル −４−フェニルブトキシ）−（十）［１，１′−ビフェニル］−４−カルボン酸（０．２５７ｇ、０．６５８ミリモル）の酸溶液に、水素雰囲気下、ジメチルアミノピリジン（８８．４６ｍｇ、０．７２８ミリモル）；ｏ−トルエンスルホンアミド（０．１２２ｇ、０．７１２ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１２４ｇ、０．６ミリモル）を加え、反応混合物を５０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その結果できた固形物を塩化メチレン：エーテル（〜１：１）と共にこねたところ、副生成物ＤＣＵの沈殿をもたらしたことから、これを濾過した。母液の濃縮、続いて３ｇの塩化メチレン：エーテル（〜１：１）を用いて更にこねることにより白色固形物の更なる沈殿が引き起こされたことから、これを濾過した。清澄な濾液を濃縮し、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を溶出液として用い、シリカゲルカラム上で精製した。所望の生成物を含有する画分の濃縮により、計０．３７ｇの白色泡状固形物を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により０．２０８ｇの白色固形物を得た。融点：９７−１００℃ 。実施例１０６２−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸３−（４−（４−メトキシフェニル）−ブトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（２．８ｇ）および３，４−ジアミノ安息香酸（１．４ｇ）を約１２０℃ で１時間にわたって加熱した。その結果できた残分をエーテルで溶出する５ｘ１０ｃｍのシリカゲルパッド上でクロマトグラフィーにかけて１．４ｇのベージュ色の固形物を得、これを、２０ｍｌのメタノールから再結晶させた。融点：１６７−１６９℃。ＭＳ_m/e450(Ｍ⁺+1).Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｏ₅Ｎ₂から算定した元素分析理論値：Ｃ,69.62;Ｈ,6.29;Ｎ,6.24．測定値：Ｃ,69.72;Ｈ,6.70;Ｎ,5.75．実施例１０７−２１１説明した方法により調製した、且つ当業者等に容易に明白である更なる実施例を以下の表に示す。実施例２１２４−（４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチロキシ）フェニル−２−メチルベンゾヒドロキサミム酸塩化オキサリル（５ｍｌ）に溶解した２−メチル−４−［４−メトキシ−３− （５−フェニルペンチロキシ）フェニル］安息香酸（０．１３ｇ、０．３２ミリモル）溶液を、窒素下、約１０分間還流加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残分を約２５℃（０．０５ｍｍ圧力）で乾燥した。残分を、次いで、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、約０℃のピリジン中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２２ｇ、０．３２ミリモル）溶液に徐々に加えた。約２５℃で約１６時間撹拌後、揮発分を減圧下で留去し、残分を１ＮのＨＣｌ中でスラリーにした。混合物を、次いで、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過に続く減圧下の濃縮によりベージュ色の固形物を得た。イソプロピルエーテル（１０ｍｌ）からの再結晶により０．０５５ｇの標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。融点：１２５−１２６℃。Ｃ₂₆Ｈ₂gＮＯ₄から算定した理論値：Ｃ,74.43;Ｈ,6.97;Ｎ,3.34．測定値：Ｃ,73 .85;Ｈ,6.78;Ｎ,3.34．実施例２１３２−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチロキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸塩化トロミル（２０ｍｌ）に溶解した４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチロキシ）−安息香酸（５．０ｇ，１５．９ミリモル）溶液を約１時間還流加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残存物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、約０℃のピリジン（２０ｍｌ）中のメチル−３，４−ジアミノベンゾエートの撹拌溶液に加えた。約１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）を加えた。その結果できた混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍｌｘ３）、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して７．３ｇの赤色泡状物質を得た。上記泡状物質をオキシ塩化燐（５０ｍｌ）に懸濁し、混合物を約１時間還流加熱した。その結果できた均質溶液を減圧下で濃縮し、水（１００ｍｌ）を加え、混合物を６ＮのＮａＯＨでｐＨ７−８に中和した。これに、飽和水性重炭酸塩（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して６．８１ｇの黄褐色の固形物を得た。上記固形物をエタノール（４５ｍｌ）と１ＮのＮａＯＨ（４５ｍｌ）との１：１の混合物に溶解した。約１時間還流撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、水（２００ｍｌ）に溶解し、エーテル（５０ｍｌ）で抽出した。水層を６ＮのＨＣｌでｐＨｌに酸性にし、濾過した。沈殿物のメタノール／イソプロパノールからの再結晶により４．４ｇの標記化合物を黄褐色の固形物として得た。融点：２０４ −２０６℃。¹HNMR(250MHz,DMSO-d₆)1.44-1.53(m,2H),1.60-1.72(m,2H),1.75-1. 88(m,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),3.87(s,3H),4.10(t,J=6.6Hz,2H),7.15-7.31(m,6H ),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.87-7.97(M,3H),8.21(s,1H)．Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄・HClから算定した理論値：Ｃ,66.88;Ｈ,5.83;Ｎ,6.00．測定値：Ｃ,67.20;Ｈ,5.75;Ｎ,6. 10．実施例２１４４−［３［４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ］ブチロキシ− ４−メトキシ］フェニル−３−メチル安息香酸２ｍｌのメタノールに溶解した調製例５１の化合物７０ｍｇ（０．１５６ミリモル）の溶液を、１９ｍｇ（０．３３ミリモル）のＫＯＨで処理し、混合物を室温で約３時間撹拌した。更に１９ｍｇのＫＯＨを加え、約１６時間撹拌を続けた。混合物を約５０℃で約０．５時間加熱し、蒸発により溶媒を留去した。残分を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して５１ｍｇの泡状物質を得た。ＥｔＯＡｃ− ヘキサン（１：１）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４２ｍｇ（６２％）の標記化合物を泡状物質として得た（Ｒ_f ０．２ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）。¹H-NMR:δ1.82-1.97(4H,m),1.99(3H,s),2.00 (3H,s),2.29(3H,s),3.96(3H,s),3.96-4.07(2H,m),4.62-4.68(1H,m),6.74-7.27(m ,7H),7.86(1H,d,J=8),7.92(1H,s),FAB MS(m/3):434(M+),417,258．実施例２１５４−［３−［（４−アミノフェニル）ブチロキシ］−４−メトキシ］フェニル− ３−メチル安息香酸７ｍｌのＭｅＯＨおよび３ｍｌの水の混合液に溶解した調製例５３の化合物１９０ｍｇ（０．４５２ミリモル）の溶液を２０．０ｍｇ（０．４５２ミリモル）のＮａＯＨで処理し、混合物を室温で約１６時間撹拌した。更に２０ｍｇのＮａＯＨを加え、約２４時間撹拌を続けた。混合物を部分的に蒸発させてＭｅＯＨを留去し、残分を６ＭのＨＣｌで慎重に中和した。油状の沈殿物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、油状物質になるまで蒸発させた。ヘキサンからの結晶により融点１５０−１５２℃の６０ｍｇ（３２５）の標記化合物を得た。¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.76-1.99(4H,m),2.33(3H, s),3.22(2H,t,J=7),3.89(3H,s),4.06(2H,t,J=5),6.62-7.32(9H,m)8.90(1H,d,J=8 ),7.99(1H,s).C₂₅H₂₇O₄N・¹/₂H₂Oから算定した理論値:C,72.44;H,6.81;N,3.38; 測定値：C,72.77;H,6.56; N,3.39.調製例１３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド１００ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３２．９ミリモル、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（９．４８ｇ、３６．１ミリモル、１．１当量）および（±）−エンド −ノルボルネオール（３．６９ｇ、３２．９ミリモル、１．０当量）の２５℃の溶液に、ニート(neat)なジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．８ｍｌ，３９．５ミリモル、１．２当量）を加えた。６時間還流後、反応混合物を１リットルのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、Ｈ₂Ｏで２回、１ＮのＮａＯＨで１回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、次いで、溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮および乾燥により２６．１ｇの粗生成物を得、これを、２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて５．６８ｇ、７０％収率の黄色油状物質を得た。IR(cm^-1):1680,1580.NMR(CDCl₃): δ 9.82(s,1H), δ4.27 (d,1H). 高分解能質量スペクトル(HRMS):246.1300.調製例２−８調製例１と同様の手法を用い、適切なバニリンと一般式Ｒ²−ＯＨの必須のアルコールとの反応により以下の化合物を得た：調製例９ビス（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）カーボネート１０ｍｌのＣＨＣｌ₃に臭素（８．２６ｍｌ．１６０ミリモル、２．２当量）を溶解し、次いで、これを、６０ｍｌのＣＨＣｌ₃中のビス（２−メトキシ−フェニル）カルボネート（２０．０ｇ、７２．９ミリモル、１．０当量）に室温で１０分にわたって滴下した。室温で６０分間撹拌し、次いで、反応混合物を濾過し、沈殿物をＣＨＣｌ₃で３回、ヘキサンで１回洗浄した。沈殿物をＣＨＣｌ₃から再結晶させて２０．７ｇ、６６％収率のビス（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）カーボネートを白色柱状物質として得た。調製例１０５−ブロモグアヤコール２５０ｍｌのメタノールおよび６０ｍｌ（１２０ミリモル、２．５当量）の２ＮのＮａＯＨに懸濁したビス（２−メトキシ−５−ブロモフェニル）−カーボネート（２０．７ｇ、４７．９ミリモル、１．０当量）の懸濁液を２時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、約１００ｍｌ容量に濃縮し、１ＬのＨ₂Ｏに注ぎ入れた。１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを２に調整した。この酸性混合物を分液漏斗に移し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、濃縮および乾燥により１９．０ｇの白色固形物を得、これを、石油エーテルから再結晶させて１７．６３ｇ、９１％収率の白色柱状物質を得た。調製例１１２−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した５−ブロモグアヤコール（１．５０ｇ、７．３９ミリモル、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（２．１３ｇ、８．１３ミリモル、１．１当量）およびＳ（−）エンド−ノルボルネオール（０．８２９ｇ、７．３９ミリモル、１．０当量）の２５℃の溶液にニートのジエチルアゾジカルボキシレート（１．４ｍｌ，８．８７ミリモル、１．２当量）を加えた。Ｎ₂下、室温で１８時間撹拌後、反応混合物を３５０ｍｌのエーテルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、次いで、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濃縮および乾燥により黄色油状物質を得、これを、約２５０ｍｌの１：１のエーテル−ヘキサンと共にこねてトリフェニルホスフィンオキサイドを取り出した。濾液を真空で濃縮し、１０％酢酸エチル −ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて１．７５ｇ、８０％収率の清澄な無色油状物質を得た。元素分析：C₁₄H₁₇O₂Brから算定した理論値：C,56.57;H,5.77%. 測定値：C,56.68;H,5.73%.調製例１２−１８調製例１１と同様の手法を用い、５−ブロモグアヤコールと一般式Ｒ²−ＯＨの必須のアルコールとの反応により以下の化合物を得た：調製例１９４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド６０ｍｌの１，４−ジオキサンに３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３６．２ミリモル、１．０当量）を溶解し、次いで、２４ｍｌのＨ₂ Ｏおよび３６．２ｍｌ（７２．４ミリモル、２．０当量）の２ＮのＮａＯＨを上記溶液に室温で加えた。外部温７０℃に加熱後、６０−７０℃の温度を維持しながら、反応混合物にクロロジフルオロメタンを５分間吹き込んだ。反応混合物を室温に冷まし、真空で濃縮し、１ＬのＨ₂Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを５に調整した。水層を、次いで、分液漏斗に移し、各３００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。粗生成物を、２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。１．３０ｇ、１９％を白色固形物として得た。元素分析：C₈H₆O₃F₂から算定した理論値：C,51.08;H,3.22. 測定値：C,51 .10; H,3.14. NMR(300MHz,CDCl3): δ 6.65(1H,t), δ 9.91(1H,s). 融点：８２ −８３℃。調製例２０３−（ジフルオロメトキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド標記化合物を調製例１９の反応手順により調製した。標記生成物を反応混合物からカラムクロマトグラフィーにより単離した。融点：６４−６６℃。NMR(300M Hz,CDCl3): δ 6.61(1H,t),δ 9.83(1H,s).調製例２１３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド２００ｍｌの２ＮのＮａＯＨおよび１００ｍｌのジオキサンに溶解した（±） −３−エキソ−ノルボルニロキシ−４−ヒトロキシベンズアルデヒド（３．２８ｇ、１４．１ミリモル、１．０当量）の７０℃の撹拌溶液にＨＣＦ₂Ｃｌガスを吹き込んだ。反応混合物を４００ｍｌのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、酸性にし、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で２回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次いで、濃縮して４ｇの粗生成物を得た。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより１．３ｇ、３３％の油状物質を得た。質量スペクトル(M+): 282. NMR(300MHz,CDCl₃): δ 9.90(s,1H), δ 6.64(t,1H).調製例２２３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１０ｍｌの無水ＤＭＦに加えた（±）−３−エキソ−ノルボルニロキシ−４− メトキシ−ベンズアルデヒト（５００ｍｇ、２．０３ミリモル、１．０当量）およびナトリウムチオメトキシド（２０１ｍｇ、２．８７ミリモル、１．４当量）の混合物を５０−６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を１５０ｍｌの０．５ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で２回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次いで、濃縮して０．５ｇの油状物質を得た。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより３２０ｍｇ、７２％の油状物質を得た。質量スペクトル(M+): 232. NMR(300MHz,CDCl₃): δ 9.76(s,1H).調製例２３２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−［（メチルチオ）メチル］フェノール１２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解したナトリウムチオメトキシド（９．００ｇ，１２２ミリモル、５．０当量）、（±）−３−エキソ−ノルボルニロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６．００ｇ、２４．４ミリモル、１．０当量）の溶液を、Ｎ₂下、４５分間還流加熱した。反応混合物を室温に冷まし、５００ｍｌの０．５ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで４回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、次いで、濃縮して６．８５ｇの褐色油状物質を得た。１０％酢酸エチル −ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより１．４７ｇ、２６％の淡黄色油状物質を得た。元素分析：C₁₅H₂₀O₂Sから算定した理論値：C,68. 14; H,7.62; S,12.13. 測定値：C,68.10; H,7.28; S,12.38. 融点＝７５−７７ ℃。調製例２４３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール１５ｍｌのＭｅＯＨおよび１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した（±）− ３−メトキシ−４−エキソ−ノルボルニロキシ−アセトフェノン（６７５ｍｇ、２．５９ミリモル、１．０当量）の撹拌溶液に水素化硼素ナトリウム（１０８ｍｇ、２．８５ミリモル、１．１当量）を加えた。室温で２時間後、反応混合物を濃縮し、２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ入れ、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、次いで、濃縮して０．７２ｇの清澄な油状物質を得た。１０％酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより６７２ｍｇ、９９％の清澄な油状物質を得た。質量スペクトル(M+):262.調製例２５−２８調製例２４と同様の手法を用い、以下のアルデヒド類の反応により相当するアルコール類を得た：調製例２９３−シクロペンチル−４−メトキシ安息香酸４０ｍｌの無水テトラヒドロフランに懸濁したメチルバニレート（５．０ｇ、２７ミリモル、１．０当量）、シクロペンタノール（２．５ｍｌ，２７ミリモル、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（７．４ｇ、２８ミリモル、１．０５当量）の撹拌懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４．７ｍｌ，２９．７ミリモル、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて７．０ｇ、＞１００％の油状物質、メチル −３−メトキシ−４−シクロペンチロキシベンゾエートを得た。メチル−３−メトキシ−４−シクロペンチロキシベンゾエート（７．０ｇ、２７ミリモル、１．０当量）、８ｍｌ（４２ミリモル、１．５当量）の５ＮのＮａＯＨおよび４０ｍｌのＭｅＯＨの混合物を３時間還流した。混合物を約２０ｍｌに濃縮し、４００ｍｌのＨ₂Ｏ（ｐＨ１０）に注ぎ入れ、エーテルで２回洗浄した。水層をｐＨ１に酸性にし、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次いで、濃縮して６ｇの白色固形物を得た。エーテル−ヘキサンからの再結晶により５．６０ｇ、８８％の白色結晶を得た。元素分析：C₁₃H₁₆O₄から算定した理論値：C,66.09; H,6.83. 測定稙：C,66.20; H,6.64.調製例３０３−シクロペンチロキシ−４−メトキシベンジルブロマイド１００ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した３−シクロペンチロキシ−４ −メトキシベンジルアルコール（４．４ｇ、２０ミリモル、１．０当量）の０℃ の撹拌溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（９．２ｇ、２２ミリモル、１．１当量）を１０分にわたって滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間にわたって室温に温めた。混合物を４００ｍｌのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、４００ｍｌのエーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃ で１回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次いで、濃縮して１０ｇの固形物を得た。１０％エーテル−ヘキサンと共にこね、続いて濾液を濃縮することにより、約２ｇの油状物質を得た。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより２．１７ｇ、３８％の油状物質を得た。調製例３１［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシ］メチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド５０ｍｌの無水トルエンに加えた３−シクロペンチロキシ−４−メトキシベンジルブロマイド（２．１ｇ、７．３６ミリモル、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（１．９３ｇ、７．３６ミリモル、１．０当量）の混合物を１８時間還流加熱した。その結果できた懸濁液を５０ｍｌのヘキサンで希釈し、０℃に冷却し、濾過した。濾過物をヘキサンで洗浄し、乾燥して３．０２ｇ、７３％の固形物を得た。融点＝２２８−２３０℃。調製例３２１−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−１−（３−フェニルプロピル）シクロプロパン（ａ）２−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−５−フェニル−１−ペンテンの調製（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−フェニルブチレート、ピリジン（０．２５ｍｌ）、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および無水トルエン（３０ｍｌ）の約０℃の溶液に、Tebbe試薬（チタノセンジクロライドおよびトリメチルアルミニウムから調製した）（トルエンに溶解した０．５５Ｍ溶液３０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を約２時間室温に温め、約０℃に再冷却し、３Ｎの水酸化ナトリウム（６ｍｌ）で反応停止させた。気体の放出が終了した後、エーテルを加え、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。２５％石油エーテル／エーテルで溶出する塩基性アルミナの短いカラムを介したクロマトグラフィーにより４．４ｇの黄色油状物質を得た。C₁₈H₁₉BrO₂から算定した質量スペクトル：347.2. 測定値：347. （ｂ）標記化合物の調製上記油状物質（４．４ｇ）を無水エーテル（８ｍｌ）に溶解し、沃化メチレン（１．２ｍｌ）、続いて亜鉛−銅対（０．９ｇ）および沃素（５ｍｇ）で処理した。約１７時間還流加熱後、混合物を濾過し、固形物をエーテルで洗浄した。合わせた有機層を飽和水性塩化アンモニウム、飽和水性重炭酸塩、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（０−１０％）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより３．２ｇの無色油状物質を得た。C₁₉H₂₁BrO₂から算定した質量スペクトル：361.3. 測定値：362.調製例３３３′−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ−４′−メトキシ）−１，１′−ビフェニル−４−アミノ１００ｍｌの酢酸エチルに加えた２−［（４−メトキシ−４′−ニトロ−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）オキシ］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．７ｇ、５．０１ミリモル、１．０当量）および１．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、４０ｐｓｉのＨ₂下、室温でバーの水素化装置上で１０分間振蕩した。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空で濃縮し、残分をＣＨ₃ＯＨ− ＣＨ₂Ｃｌ₂（１％→２¹／₂％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて１．４５ｇ、９５％の白色ろう状固形物を得た。融点：４６−５０℃。調製例３４３−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ペンタンジアミド５０ｍｌの無水ピリジンに加えた３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２− イロキシ）−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（３．４０ｇ，１２．０ミリモル、１．０当量）、ピペリジン（３３４μｌ、３．３７ミリモル、０．２８当量）およびシアノ酢酸（３．０６ｇ、３６．０ミリモル、３．０当量）の混合物を１７時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ₂Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、１ＮのＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ₃で１回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、１：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて２．１３ｇ、５１％の黄色油状物質を得た。元素分析：C₁₉H₂₀N₂O₂F₂から算定した理論値：C,65.87;H,5.82;N,8.0 9. 測定値：C,65.53; H,5.63; N,8.25. ３０ｍｌのアセトンおよび１５ｍｌのＨ₂Ｏに加えた２−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−ジフルオロメトキシ−フェニル］プロパン−１，３−ジニトリル（２．０２ｇ、５．８３ミリモル、１．０当量）および１．６７ｍｌの１０％水性Ｎａ₂ＣＯ₃の０℃の混合物に、Ｈ₂Ｏ₂（３０％を２５０ｍｌ，２９．２ミリモル、５．０当量）を滴下した。０℃で時間撹拌後、反応混合物を室温に温め、７２時間撹拌した。反応混合物を５５０ｍｌの酢酸エチルおよび４００ｍｌのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、１時間撹拌した。２層を分離し、水層を酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して２．０ｇの白色固形物を得た。１０％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより１．２９ｇ、５８％の白色粉末を得た。融点：１６８−１６９℃。元素分析：C₁₉H₂₄N₂O₄F₂から算定した理論値：C,59.67;H,6.33;N,7.33. 測定値：C,59.60 ; H,5.99; N,7.11.調製例３５２−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５ −カルボン酸メチル３０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドに加えたメチル−３−ニトロ−４−クロロベンゾエート（１．５ｇ、６．９８ミリモル、１．０当量）および４−アミノフェノール（７６０ｍｇ、６．９８ミリモル、１．０当量）の混合物を１８時間還流加熱した。混合物を３００ｍｌのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、ｐＨ５に酸性にし、エーテルで１回抽出した。その結果できたスラッジをセライトを介して濾過し、濾液層を分離した。水層をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して３．０ｇの油状物質を得た。３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより８５０ｍｇ、４２％の暗赤色のゴム状物質を得た。４０ｍｌの酢酸エチルに加えた４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］− ３−ニトロ安息香酸メチル（８５０ｍｇ、２．９５ミリモル、１．０当量）および８５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、パーの水素化装置に入れ、４０ｐｓｉのＨ₂下、３時間振蕩した。混合物をセライトを介して濾過し、濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて４７０ｍｇ、５６％のオフホワイトの固形物を得た。４−［４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−アミノ安息香酸メチル（４３６ｍｇ，１．６９ミリモル、１．０当量）および３ｍｌの吉草酸無水物の混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷まし、１０％酢酸エチル／ＣＨ₂ Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて油状物質を得、これを、１５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、５ｍｌの１ＮのＮａＯＨで１時間処理した。混合物を３００ｍｌのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、ｐＨ５に酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して０．６ｇの油状物質を得た。２¹／₂％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより３４５ｍｇ、６３％の白色泡状物質を得た。質量スペクトル：３２４．２。調製例３６４−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−２−ブチルピリジンフェノール１００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１００ｍｌのメタノールに加えた４− ［（２−ニトロ−４−ビリジニル）アミノ］フェノール（１．０ｇ、４．３３ミリモル、１．０当量）および５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、パーの水素化装置に入れ、５０ｐｓｉのＨ₂下、１時間振蕩した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空で濃縮して１．０１ｇ、＞１００％の黄褐色の固形物を得た。１０ｍｌの吉草酸無水物に加えた９００ｍｇ（４．４７ミリモル、１．０当量）の上記ジアミンの混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を１５０ｍｌの０．５ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、５分間撹拌し、エーテルで１回洗浄し、このエーテル洗液を０．５ＮのＨＣｌで抽出した。酸性抽出物を合わせ、ｐＨ１０に塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、０．５ＮのＮａＯＨで１回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して１ｇの油状物質を得た。５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、９００ｍｇ、５７％の油状物質を得た。２５ｍｌのメタノールに加えた４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５− ｃ］ピリジン−１−イル）安息香酸ブチル（９０８ｍｇ、２．４７ミリモル、１．０当量）および６ｍｌ（６ミリモル、５．０当量）の１ＮのＮａＯＨの混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を約１０ｍｌに濃縮し、２００ｍｌのＨ₂ Ｏに注ぎ入れ、エーテルで２回抽出した。水層を中和し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して１ｇの固形物を得た。１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、５９０ｍｇ、８９％の白色固形物を得た。融点：１６１−１６３℃。調製例３７４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール２５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに加えた２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（３．５ｇ、２２ミリモル、１．０当量）、ＫＩ（３．６５ｇ、２２ミリモル、１．０当量）、ＮａＨＣＯ₃（１．８５ｇ、２２ミリモル、１．０当量）および４−アミノ−フェノール（２．４０ｇ、２２ミリモル、１．０当量）の混合物を１８時間還流加熱した。混合物を４００ｍｌのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、ｐＨ７に中和し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、５％のＮａ₂ Ｓ₂Ｏ₃で２回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して４．８ｇの黒色固形物を得た。５０％酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、続いてインプロピルエーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂からの再結品により、３．７ｇ、７３％のオレンジ色−赤色の固形物を得た。５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび５０ｍｌのメタノールに加えたニトロピリジン（３．６ｇ，１５．６ミリモル、１．０当量）および０．９ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、パーの水素化装置に入れ、５０ｐｓｉのＨ₂下、１時間振蕩した。混合物をセライトを介して濾過し、真空で濃縮し（４ｇの紫色の固形物）、１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて３．５ｇの固形物を得た。酢酸エチルとこねることにより３．０ｇ、９６％のピンク色の固形物を得た。２５ｍｌの吉草酸無水物に加えた４−［（３−アミノ−２−ピリジニル）アミノ］フェノール（１．０ｇ、４．９７ミリモル、１．０当量）の混合物を８時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、１５０ｍｌの０．５ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、１０分撹拌し、エーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃で３回、Ｈ₂Ｏで１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して油状物質を得た。油状物質を１００ｍｌのＣＨ₃ＯＨに溶解し、６０ｍｌの２ＮのＮａＯＨで処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、２００ｍｌのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、エーテルで２回洗浄した。水層を中和し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して０．７ｇの固形物を得た。１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより５１０ｍｇ、３８％の固形物を得た。融点：２６８−２６９℃。調製例３８２−ブチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズイミダゾール４０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドに加えた１−クロロ−２−ニトロベンゼン（８．０ｇ、５１ミリモル、１．０当量）および４−アミノフェノール（５．５４ｇ、５１ミリモル、１．０当量）の混合物を１８時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、４００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌおよび４００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ入れ、撹拌し、セライトを介して濾過した。濾液層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して８ｇの暗色油状物質を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより１．６３ｇ，１４％の赤色固形物を得た。１００ｍｌの酢酸エチルに加えた４−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アミノフェノール（１．６ｇ、６．８９ミリモル、１．０当量）および８００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、パーの水素化装置に入れ、５０ｐｓｉのＨ₂下、３時間振蕩した。混合物をセライトを介して濾過し、真空で濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて１．３ｇ、９４％のオレンジから黄色の固形物を得た。４−Ｎ−（２−アミノフェニル）アミノフェノール（６００ｍｇ、３．００ミリモル、１．０当量）および１０ｍｌの吉草酸無水物の混合物を１８時間還流加熱した。混合物を５０ｍｌのメタノールに溶解し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性にし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、次いで、中和し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｈ₂Ｏで２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して１ｇの油状物質を得た。２¹／₂％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより１２４ｍｇ、１６％の固形物を得た。融点：１９２−１９４℃。調製例３９４′−メトキシ−３′−（１−メチル−４−フェニルブトキシ）−［１，１′− ビフェニル］−４−カルボニトリル４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した（±）−１−メトキシ−２−エキソ−ノルボルニロキシ−４−ブロモベンゼン（１．４ｇ、４．０１ミリモル、１．０当量）の−７８℃の溶液に、１．７６ｍｌ（４．４ミリモル、１．１当量）の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを滴下した。−７８℃で４０分撹拌後、エーテル中の１．０ＭのＺｎＣｌ₂（４．８１ｍｌ，４．８１ミリモル、１．２当量）を加え、混合物を３０分にわたって室温に温めた。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２３１ｍｇ，０．２ミリモル、０．０５当量）および４−ヨードベンゾニトリル（９１８ｍｇ、４．０１ミリモル、１．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、エーテル−ヘキサン（５−３０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて１．１ｇ、７４％の４′−メトキシ−３′−（１−メチル−４−フェニルブトキシ）−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルを得た。NMR(250MHz,CDCl3): 7.70(2H,m);7.59(2H,m);7.17(7H,m);6.96(1H,m); 4.42(1H,m); 3.90(3H,s); 1.35(3H,d,J=6.1Hz).調製例４０１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ５−カルボン酸メチル５０ｍｌのピリジンに加えた５−アミノ−２−メトキシフェノール（１０ｇ、７４．５ミリモル）および３−ニトロ−４−クロロ安息香酸メチル（１３．３ｇ、６２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。揮発分を真空で留去し、残分を酢酸エチルに溶解し、希ＨＣｌで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させて１２．７ｇの粗生成物を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂と共にこね、濾過して３．９ｇの精製した４−Ｎ（４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ−３ −ニトロ安息香酸メチルを得た。７５ｍｌのメタノールおよび５０ｍｌのＴＨＦに溶解した３．９ｇの上記ニトロ化合物の溶液ならびに木炭に担持した１０％パラジウム４００ｍｇを、パーのシェーカーで４０ｐｓｉＨ₂で５時間振蕩した。触媒を濾過により取り除き、溶媒を真空で蒸発させた。生成物４−Ｎ（４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル）アミノ−３−アミノ安息香酸メチル（３．４ｇ）を精製することなく用いた。２５ｍｌの蟻酸に加えた３．４ｇの上記アミンおよび９００ｍｇの蟻酸エチルの混合物を１００゜で一晩加熱した。溶媒を真空で蒸発させて１．６ｇの標記生成物を得た。調製例４１２−Ｎ［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル−カルボニル］アミノ−３−ヒドロキシピリジン４−メトキシ−３−シクロペンチロキシ安息香酸（１．２ｇ、５ミリモル）および２５ｍｌの塩化チオニルの混合物を３０分間還流加熱した。余分な塩化チオニルを真空で留去し、その結果できた酸塩化物を精製することなく用いた。上記の粗酸塩化物をＴＨＦに溶解し、５ｍｌのピリジンに溶解した６００ｍｇの２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンの０℃の溶液に加えた。０℃で２時間撹拌後、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発分を蒸発させ、残分をＨ₂Ｏと共にこね、濾過して１．４ｇの所望のアミドを得た。融点：１６５−１６６℃。調製例４２３−シクロペンチロキシ−４−メトキシベンズチオアミド調製例４１と同様の手法を用い、４−メトキシ−３−シクロペンチロキシ安息香酸をその酸塩化物に変換した。この酸塩化物（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃の水酸化アンモニウム水溶液に滴下した。３０分後、反応物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて４２０ｍｇの生成物を得た。融点１６７−１６８℃ 。２０ｍｌのトルエンに加えた４００ｍｇのこのアミドおよび４１３ｍｇのLawe sson's試薬の混合物を１時間還流加熱した。揮発分を蒸発させ、残分を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂／メタノールを用いてシリカゲル上で精製して２２０ｍｇの生成物を得た。融点：１４５−１４７℃。調製例４３４−［３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イロキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルチアゾール調製例４１の手法を用い、４−メトキシ−３−ノルボルニロキシ安息香酸を相当する酸塩化物に変換した。５０ｍｌのエーテルに溶解した６．９ｇのこの酸塩化物の溶液に、エーテルに溶解した２当量のジアゾメタン溶液を滴下した。その結果できたジアゾケトンを、次いで、過剰のＨＣｌ（ｇ）の添加により、クロロメチルケトンに変換した。揮発分の蒸発により３．５ｇのクロロメチルケトンを得、これを精製することなく用いた。５ｍｌのＤＭＦに溶解した２９４ｍｇのクロロメチルケトンおよび１２０ｍｇのチオアセトアミドの溶液を蒸気浴上で８時間加熱した。次いで、この反応物をＨ₂Ｏ上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥および蒸発させて２６０ｍｇの粗生成物を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／酢酸エチルを用いたシリカゲル上の精製により９０ｍｇの標記生成物を得た。融点：８１−８２℃。調製例４４１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン１００ｍｌのエタノールに加えた５．７ｇの３−ニトロ−４−クロロピリジン、３ｇのＮａＨＣＯ₃および５ｇの５−アミノ−２−メトキシフェノールの混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、残分を熱ＴＨＦでスラリー化して生成物を溶解させた。ＴＨＦを蒸発させることにより８．７ｇのニトロ生成物を得、これを、精製することなく用いた。上記で得たニトロ化合物（８．７ｇ）を、パーのシェーカー上でＨ₂およびＰｄ／Ｃを用い５時間還元した。この反応物をセライト上で濾過し、蒸発させて８．２ｇのアミン生成物を得た。１．７ｇの蟻酸エチルを含有する７５ｍｌの蟻酸に溶解した上記の２．７ｇのアミノピリジン溶液を１００℃で８時間加熱した。揮発分を蒸発させ、残分を、メタノール性ＮａＯＨで１００℃で２時間処理した。反応物を冷まし、ｐＨを１ＮのＨＣｌで７．０に調整した。その結果生じた固形物を濾過および乾燥して２．０５ｇの生成物を得た。融点：２３１−２３３℃。調整例４５１−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン（ａ）６−（４−フルオロフェニル）−１−ヘキサンの調製無水テトラヒドロフランに加えた６−ブロモ−１−ヘキサン（１０ｇ）、マグネシウム（１．５ｇ）およびヨードエタン（１滴）の懸濁液を、全マグネシウムが溶解するまで還流加熱した。その結果できたグリニャール試薬を約０℃に冷却し、エーテル（６７ｍｌ）に溶解したＺｎＣｌ₂の１Ｍ溶液で処理し、混合物を３０分にわたって室温に温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｇ）および４−ブロモフルオロベンゼン（６．７３ｍｌ）を、この反応物に加え、混合物を１時間還流加熱した。混合物を室温に冷まし、真空で濃縮し、ヘキサンで希釈し、濾過し、もう１度真空で濃縮した。エーテル −ヘキサン（０−５％）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより５ｇの無色油状物質を得た。（ｂ）５−（４−フルオロフェニル）ペンタナルの調製上記油状物質（２．５ｇ）を、１：９のメタノール−塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、約−７８℃に冷却し、混合物がライトブルーになるまでオゾンガスで処理した。この時点で、オゾンの添加を終え、混合物を窒素ガス雰囲気下においた。トリフェニルホスフィン（５ｇ）を加え、混合物を２４時間にわたって室温で静置した。反応混合物を真空で濃縮し、エーテルで希釈し、濾過し、真空でもう１度濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（１０−２０％）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより１．３ｇのアルデヒドを無色油状物質として得た。（ｃ）５−（４−フルオロフェニル）ペンタノールの調製上記アルデヒド（１．３ｇ）を約０℃のメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素化硼素ナトリウム（１．０ｇ）で処理した。１０分後、混合物を、飽和水性塩化アンモニウムで反応停止させ、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルを介した濾過により、１．２ｇを無色油状物質として得た。（ｄ）標記化合物の調製１−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタンを、５−ブロモグアヤコールおよび５−（４−フルオロフェニル）ペンタノールから調製例１１におけるのと同様にして調製した。融点：４６−４７ ℃。調製例４６１−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−４−（４−フルオロフェノキシ）ブタン（ａ）４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ブテンの調製４−ブロモ−１−ブテン（４．０ｇ）、４−フルオロフェノール（３．０ｇ）、炭酸カリウム（３．８ｇ）およびアセトン（７５ｍｌ）の溶液を１６時間にわたって還流加熱した。次いで、混合物を真空で濃縮し、エーテルで希釈し、水、続いて１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより１．６ｇの無色油状物質を得た。（ｂ）１−ブロモ−４−（４−フルオロフェノキシ）ブタンの調製氷浴を用いて１５℃以下に維持した石油エーテル（６０ｍｌ）中の上記油状物質（１．６ｇ）および過酸化ベンソイル（０．１３６ｇ）の混合物に無水ＨＢｒをくまなく吹き込んだ。３０分後、この系を窒素置換し、石油エーテル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。次いで、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（５−１０％）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより２．０８ｇを無色油状物質として得た。（ｃ）標記化合物の調製上記油状物質（２．０８ｇ）、５−ブロモグアヤコール（１．７１ｇ）、炭酸カリウム（３．５ｇ）およびジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）の混合物を約８０℃で３時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（２５０ｍｌ）に注ぎ入れ、２０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより２．２７ｇの白色結晶固形物を得た。融点：４４−４７℃。調製例４７４−メトキシ−３−（５−フェニルペントキシ）安息香酸タルト−ブタノール（３００ｍｌ）に溶解した４−メトキシ−３−（５−フェニルペントキシ）−ベンズアルデヒト（９．９０ｇ、３３．２ミリモル）および２−メチル−２−ブテン（５６．２ｍｌ，５３０ミリモル）の磁気式撹拌溶液に、水（２００ｍｌ）に溶解した亜塩素酸ナトリウム（２４．０ｇ）および燐酸二水素ナトリウム（２４．０ｇ）の溶液を１０分にわたって加えた。約３０分間激しく撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、６ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性にした。沈殿物を濾過および乾燥してMSm/z[M+]314の白色固形物９．４ｇを得た。調製例４８４−［（５−ブロモ−２−メトキシ）フェノキシ］酪酸エチルエステル１５．０ｇ（０．０７４０モル）の２−メトキシ−４−ブロモフェノール、１７．４ｇ（０．０８９０モル）の４−ブロモ酪酸エチル、２０．５ｇ（０．１４８モル）のＫ₂ＣＯ₃、および２００ｍｌのＤＭＦの混合物を約８０℃で撹拌し、約１６時間継続した。合わせたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し（１ｘ３００ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて２６．０ｇのオレンジ色の油状物質を得た。酢酸エチル−ヘキサン（１：４）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により１９．７ｇ（８４％）の標記化合物を清澄な油状物質として得た（Ｒ_f ０．５ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：７）。¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.25(3H,t,J=7),2.09-2.18(2H,m),2.51(2H,t,J=7),3.82(3H,s),4.03(2H,t,J=7), 4.13(2H,q,J=7),6.72(1H,d,J=8),6.97-7.08(2H,m,).調製例４９４−［（５−ブロモ−２−メトキシ）フェノキシ］ブタナール１５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した１．５０ｇ（４．７２ミリモル）の調製例４８の化合物の溶液を約−７８℃に冷却し、ヘキサンに溶解した１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液７．０８ｍｌ（７．０８ミリモル）を用いて、反応温度が−６０℃以上に上昇しないような速度で滴下処理した。更に０．５時間撹拌後、５ｍｌのメタノールを滴下した。発熱がおさまった後、２５ｍｌの１ＮのＨＣｌを加え、混合物を室温に温めた。ＴＨＦおよびメタノールを蒸発により除去し、残分を１５０ｍｌの１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２ｘ１００ｍｌ）、食塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて１．２５ｇの清澄な油状物質を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出液（３：７）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により５２３ｍｇ（４１％）の標記化合物を清澄な油状物質として得た（Ｒ_f ０．５ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）。1H-NMR δ 2.10-2.20(2H,m),2.68（2H,t,J=6),3.80(3H,s),4.00(2H,t ,J=6),6.71(1H,d,J=9),6.95-7.04(2H,m),9.82(1H,s). 調製例５０４−（５−ブロモ−２−メトキシ）フェノキシ−１−（３，４−ジメチル）フェニル−１−ブタノール５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した１７６ｍｇ（０．９５２ミリモル）の４−ブロモ−ｏ−キシレン溶液を約−７８℃に冷却し、ヘキサンに溶解したｎ−Ｂｕｌｉの２．５Ｍ溶液０．３２２ｍｌ（０．８０５ミリモル）で滴下処理した。発熱がおさまった時点で混合物を更に１０分撹拌し、５ｍｌのＴＨＦに溶解した２００ｍｇ（０．７３２ミリモル）の調製例４９の化合物の溶液を加えた。混合物を更に２０分撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させた。室温に温めた後、蒸発によりＴＨＦを除去し、残分を水で１００ｍｌに希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて４００ｍｇの清澄な油状物質を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出液（３：７）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により１７２ｍｇ（６２％）の標記化合物を油状物質として得た（Ｒｆ０．４ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。¹H-NMR(CDCl3)δ 1.81-1.87(4H,m),2.22(3H,s),2.23(3H,s),3.89(3H,s),3.9 6-4.01(2H,m),4.60-4.69(1H,m),6.66(1H,d,J=9),6.87-7.08(5H,m).調製例５１４−カルボメトキシ−２−メチルフェニルボロン酸５００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した５０．０ｇ（０．２３２モル）の４−ブロモ−３−メチレン安息香酸の約−７８℃の溶液に、ヘキサンに溶解したｎ−Ｂｕｌｉの２．５Ｍ溶液３００ｍｌ（０．５１１モル）を約０．５時間にわたって滴下した。約−７８℃で更に２０分撹拌後、６４．０ｇ（０．２７８モル）のトリブチルボランを滴下した。混合物を約−７８℃で更に３時間撹拌し、氷浴を取り除いた後、５００ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液を慎重に加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）および蒸発させた。残分をヘキサン中でこねて１６ｇの白色固形物を濾過により取り除いた。母液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出液（３：７から１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．００ｇの粗４−カルボキシ−２−メチルフェニルボロン酸を得た（Ｒ_f ０．１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）。この物質を６０ｍｌの塩化チオニルに溶解し、１時間還流した。余分な塩化チオニルを減圧下の蒸留により留去し、油状の残分を１００ｍｌのメタノールで希釈した。混合物を室温で約１６時間撹拌し、蒸発によりメタノールを留去した。残分を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出液（３：７から１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．３５ｇ（４％）の標記化合物を白色固形物として得た（Ｒ_f ０．３５ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）。¹H-NMR(DMSO-d⁶): δ 2.6 8(3H,s),3.81(3H,s),7.66-7.72(2H,m),7.93(1H,d,J=8).調製例５２４−［３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ］ブチロキシ −４−メトキシ］フェニル−３−メチル安息香酸メチルエステル４ｍｌのトルエンに溶解した１７０ｍｇ（０．４４８ミリモル）の調製例４９の化合物の溶液に、１７ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンハラジウム、２ｍｌのＥｔＯＨに溶解した８２ｍｇ（０．４４８ミリモル）の調製例５１の化合物溶液、および０．６７０ｍｌの飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液を加えた。その結果できた混合物を約４時間還流加熱した。混合物を部分的に蒸発させてトルエンおよびエタノールを留去し、残分をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて２２８ｍｇの褐色油状物質を得た。ＥｔＯＡｃ −ヘキサン溶出液（３：７）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、７２ｍｇ（３６％）の標記化合物を泡状物質として得た（Ｒ_f ０．４５ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）。¹H-NMR: δ 1.82-1.97(4H,m),2.20(3H,s ), 2.21(3H,s), 3.87(3H,s), 3.90(3H.s), 3.97-4.08(2H,m), 4.63-4.72(1H,m), 6.73-7.25(6H,m), 7.82(1H.d,J=8), 7.88(1H,s).調製例５３４−ブロモ−４−メトキシ−３−［（４−アミノフェニル）ブチロキシ］ベンゼン２９８ｍｇ（１．０９ミリモル）の調製例４９の化合物、１１ｍｇ（１．２０ミリモル）のアニリン、および５ｍｌのＭｅＯＨの混合物を室温で約１時間撹拌した。混合物を約０℃に冷却し、４６ｍｇ（１．２２ミリモル）のＮａＢＨ₄で処理した。約０℃で約２時間撹拌後、過剰の１ＮのＨＣｌを加え、混合物を部分的に蒸発させてＭｅＯＨを留去した。残分をＥｔＯＡｃで重層し、水層をｐＨ８に塩基性にした。有機層を分離し、水層の２回分のＥｔＯＡｃ抽出物と合わせた。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて油状物質を得、これを、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出液（１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１３５ｍｇ（３５％）の標記化合物を油状物質として得た（Ｒ_f ０．４ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：７）。¹H-NMR:δ 1.77-1.94(4H,m), 3.19(2H,t,J=6), 3.81(3H,s), 4.00(2H,t,J=6), 6.58-7.16(8H,m).調製例５４４−［３−［（４−アミノフェニル）ブチロキシ］−４−メトキシ］フェニル− ３−メチル安息香酸メチルエステル調製例５２と同様の手法に従い、１．８８ｍｇ（０．５３６ミリモル）の調製例５３の化合物と１０９ｍｇ（０．５９０ミリモル）の調製例５１の化合物とを結合させて１９３ｍｇ（８６％）の標記化合物を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った。1H -NMR: δ １．８０−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．
２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６），６．６０−７．３０（９Ｈ，
ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．９３（１Ｈ，ｓ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/38 9454−4Ｃ 31/40 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/41 9454−4Ｃ 31/415 9454−4Ｃ 31/425 9454−4Ｃ 31/435 9454−4Ｃ 31/44 ＡＢＦ 9454−4Ｃ 31/455 ＡＤＡ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/50 9454−4Ｃ 31/505 ＡＤＹ 9454−4Ｃ 31/54 9454−4ＣＣ０７Ｃ 47/277 59/66 65/24 69/94 205/35 205/44 217/76 217/80 219/14 235/32 235/46 235/56 255/49 323/16 323/18 327/48 Ｃ０７Ｄ 207/26 8217−4Ｃ 209/42 8217−4Ｃ 213/80 9164−4Ｃ 213/82 9164−4Ｃ 233/60 １０１ 7019−4Ｃ 233/90 Ｂ 7019−4Ｃ 235/08 7019−4Ｃ 237/14 8615−4Ｃ 239/10 8615−4Ｃ 257/04 Ｚ 7431−4ＣＥ 7431−4Ｃ 277/24 9283−4Ｃ 277/30 9283−4Ｃ 277/40 9283−4Ｃ 277/56 9283−4Ｃ 277/66 9283−4Ｃ 279/16 9283−4Ｃ 285/12 311/22 9360−4Ｃ 333/40 9455−4Ｃ 401/06 ２０７ 7602−4Ｃ 471/04 １０５Ｃ (72)発明者マーファット，アンソニーアメリカ合衆国コネチカット州ミスティック市ランターン・ヒル・ロード 333 (72)発明者マサムネ，ヒロコアメリカ合衆国コネチカット州ノアンク市ハイ・ストリート 68

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）の化合物、当該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物および光学異性体ならびに薬学的に許容されるそれらの塩（ここで、Ｒ¹は、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルコキシ部分に３個から７個の炭素およびアルキル部分に２個から４個の炭素を有するアルコキシアルキル、アルキル部分に２個から６個の炭素を有するフェノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキル、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキル、アルキル部分に２個から６個の炭素を有しアミノが（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルで任意に置換されてもよいフェニルアミノアルキルならびにインダニルから成る群から選ばれ、ここで、当該アルキル、フェノキシアルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、フェニルアルキルおよびインダニルのアルキル部分は、任意に、１個以上のフッ素原子、−ＯＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで置換されてもよく、当該フェニルアルキル、フェノキシアルキルおよびインダニルのアリール部分は、任意に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはハロゲンで置換されてもよく；ＡおよびＢは、独立に、共有結合、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン、任意に置換される（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニルおよび任意に置換されるフェニレンから成る群から選ばれ、ここで、当該任意に置換されるアルキレンは、一置換されてもよく、各置換基は、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁶およびヒドロキシから成る群から選ばれ、当該任意に置換されるアルケニルは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコシキまたはＣＯ₂Ｒ⁶ で一置換されてもよく、当該任意に置換されるフェニレンは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁶またはヒドロキシで一置換されてもよく、ここで、Ｒ⁶は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり：Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＲ⁶およびＳから成る群から選ばれ、ここで、Ｒ⁶は、上記で定義した通りであり；Ｚは、下記から成る群から選ばれる（ここで、Ｑ¹,Ｑ²,Ｑ³およびＱ⁴は、独立に、Ｎ、ＣＨであるか又は、Ｂに結合している場合、Ｃであり、但し、Ｑ¹，Ｑ²，Ｑ³およびＱ⁴の内少なくとも２個はＮではなく；Ｘは、Ｏ、ＮＲ⁴およびＳから成る群から選ばれ；Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は、独立に、Ｏ、ＮＲ⁴、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ₂から成る群から選ばれるが、Ｂに結合している場合はＣＨであり；ｂは、１から２の整数であり；ｅは、１から３の整数であり；ｇは、１から４の整数であり；ｊは、１から５の整数であり；ｍは、１から７の整数であり；各Ｒ³は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＨ（Ｒ⁷）ＣＯ₂ Ｒ⁴、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ₂ ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＮ，ＳＯ₃Ｈ、アルキル部分に１個から４個の炭素を有するフェニルアルキル、ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｎ（ＳＯ₂Ｒ⁸）₂ およびＮＨＳＯ₂Ｒ⁸から成る群から選ばれ、ここで、各Ｒ⁴は、独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはハロゲンで任意に置換されるフェニル、ＣＨ（Ｒ⁷）ＣＯ₂Ｒ⁶、（Ｃ₃ −Ｃ₇）シクロアルキル、アルキル部分に１個から４個の炭素を有するフェニルアルキルおよび、ジアルキルアミノ部分に計５個の炭素を有しアルキル部分に２個から５個の炭素を有するジアルキルアミノアルキルから成る群から選ばれ、ここで、Ｒ⁶は、上記で定義した通りであり、各Ｒ⁵は、独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルキル部分に１個から４個の炭素を有するフェニルアルキル、フェニル、ピリジル、ビリミジル、チアソリルおよびオキサゾリルから成る群から選ばれるか又はＲ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している窒素と共に、任意に置換された飽和もしくは未飽和の５−もしくは６−員環、２個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは未飽和の６−員複素環式環、またはフルオロで任意に置換されたキノリン環を形成し、ここで、当該任意に置換された飽和もしくは未飽和の５−もしくは６−員環は、一−または二−置換されてもよく、各置換基は、独立に、１個から４個の炭素を有するアルキル、Ｒ⁷が下記で定義する通りであるＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、オキソ、ヒドロキシ、ＮＨ2およびＮ（ＣＨ₃）₂から成る群から選ばれ、２個のヘテロ原子を含有する、当該飽和もしくは未飽和の６−員複素環式環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ₃、ＮＣＯＣＨ₃およびＮＣＨ₂Ｐｈから成る群から選ばれる第二ヘテロ原子を有し；各Ｒ⁷は、独立に、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから成る群から選ばれ；およびＲ⁸は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、フェニルおよび、アルキル部分に１個から４個の炭素を有するフェニルアルキルから成る群から選ばれ；但し、Ｒ¹がメチルまたはエチルであり、Ｒ²が（Ｃ₇−Ｃ₉）ポリシクロアルキルまたはインダニルであり、Ａ、ＢおよびＹが共有結合であり、ＸがＮであり、Ｒ³が水素である場合、Ｚは、ではなく、但し、Ｒ¹がメチルまたはエチルであり、Ｒ²が（Ｃ₇−Ｃ₉）ポリシクロアルキルまたはインダニルであり、Ａ、ＢおよびＹが共有結合であり、Ｑ¹，Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴ が、ＣＨであるか又は、Ｂに結合している場合Ｃであり、Ｒ³が水素である場合、Ｚは、ではない））。２．請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ¹が、メチルおよびジフルオロメチルから成る群から選ばれ；Ｒ²が、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキル、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキルおよびアルキル部分に２個から６個の炭素を有するフェノキシアルキルから成る群から選ばれ；Ａが、共有結合、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレンおよび（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニルから成る群から選ばれ；Ｂが、共有結合、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレンおよび（Ｃ₂ −Ｃ₅）アルケニルで任意に置換されるフェニレンから成る群から選ばれ；Ｙが、共有結合、ＯおよびＮＲ⁶から成る群から選ばれ；Ｚが、から成る群から選ばれ；各Ｒ³が、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＨ（Ｒ⁷）ＣＯ₂ Ｒ⁴、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ニトロ、ヒドロキシ、Ｎ（ＳＯ₂Ｒ⁸）₂およびＮＨＳＯ₂Ｒ⁸から成る群から選ばれ、ここで、各Ｒ₄が、独立に、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から選ばれ、Ｒ⁵が、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から選ばれるところの前記化合物。３．請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ² が、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₉）ポリシクロアルキルおよび、アルキル部分に１個から８個の炭素を有するフェニルアルキルから成る群から選ばれ：Ａが、共有結合およびメチレンから成る群から選ばれ；Ｂが、共有結合、メチレンおよびフェニレンから成る群から選ばれ；Ｙが、共有結合およびＯから成る群から選ばれ；Ｚが、から成る群から選ばれるところの前記化合物。４．請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ａ、ＢおよびＹが、共有結合であり；Ｚが、であるところの前記化合物。５．請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ａ、ＢおよびＹが、共有結合であり：Ｚが、から成る群から選ばれるところの前記化合物。６．請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ａがメチレンであり；Ｂが共有結合であり；ＹがＯであり；Ｚが、であるところの前記化合物。７．請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ａがメチレンであり；ＢおよびＹが共有結合であり；Ｚが、であるところの前記化合物。８．請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ａがメチレンであり；Ｂがフェニレンであり；ＹがＯで、Ｚが、から成る群から選ばれるところの前記化合物。９．一定量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される希釈剤または担体から成ることを特徴とする医薬組成物。１０．それを必要とする哺乳類においてホスホジエステラーゼＩＶを阻害する方法であって、ホスホジエステラーゼＩＶを阻害する量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を当該哺乳類に投与することを特徴とする前記方法。１１．哺乳類における炎症症状を治療する方法であって、抗炎症量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を当該哺乳類に投与することから成る前記方法。１２．哺乳類におけるエイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎またはショックを治療する方法であって、効果的な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を当該哺乳類に投与することから成る前記方法。