CZ141795A3 - 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ141795A3
CZ141795A3 CZ951417A CZ141795A CZ141795A3 CZ 141795 A3 CZ141795 A3 CZ 141795A3 CZ 951417 A CZ951417 A CZ 951417A CZ 141795 A CZ141795 A CZ 141795A CZ 141795 A3 CZ141795 A3 CZ 141795A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
CZ951417A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen J Duplantier
James F Eggler
Anthony Marfat
Hiroko Masamune
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CZ141795A3 publication Critical patent/CZ141795A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/38—2,3-Dihydro derivatives, e.g. isoflavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
    • C07C2603/64—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings having a tricyclo[2.2.1.0(2,6)]heptstructure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Electroplating Methods And Accessories (AREA)
  • Chemically Coating (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká řady 4-subsriouovanýcii katechoidietherových sloučenin, které jsou selektivními inhibitory fosfodiesterasy (PDE) typu IV a jako takové jsou užitečné při léčbé AIDS, asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstrukce dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných inflamatorních chorob.
Vynález se také týká farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin, způsobu používáni těchto sloučenin při léčbě inflamatorních chorob savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků, které se hodí k tomuto účelu.
ý Jako neomezující příklady inflamatorních chorob, ” které’ je možno léčit podle vynálezu, je možno uvést chronickou obstruktivní plicní chorobu, šok, atopickou dermatitis, bronchitis, rheumatoidni arthritis a osteoarthritis.
Dosavadní stav techniky
Od té doby, co se zjistilo, že cyklická AMP je intracelulárním sekundárním mediátorem (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 1960, 12, 265), se stala inhibice fosfodiesteras cílem pro modulaci a v důsledku toho pro terapeutickou intervenci u řady chorobných procesů. V pozdější době byly zjištěny určité třídy PDE (J. A. Beavo a D. H. Reifsnyder, TiPS, 1990, 11, 150) a jejich selektivní inhibice vedla ke zlepšené chemoterapii (C. D. Nicholson, R. A. Challiss a M. Shahid, TiPS, 1991, 12, 19).
Zejména se zjistilo, že inhibice PDE typu IV může vést k inhibici uvolňování inflamatorního mediátoru (M. W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 1989, 12 (suppl. II) Ξ 61) a relaxaci hladkého svalu dýchacích cest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed. S. R. 0’Donnell a C. G. A. Persson, 1983, 37, Birkhouser-Verlag). Sloučeninv. které inhibují PDE typu IV, ale které mají špatnou účinnost proti jiným typům PDE, budou tedy inhibovat uvóTň'0v án ř—in f ±a mat o r n i c h-med-i-á-to rů-a—v-yv-o-l-á-v-a-t—re 1 a x acihladkého svalu dýchacích cest bez toho, že by měly kardiovaskulární účinky nebo účinky proti krevním destičkám.
Určité pyrimidonové sloučeniny byly publikovány jako antidepresiva {Saccomano et al., evropská patentová —přih-l-ášk-a - -EP -0- 24 7- -7 2 5--A2-).. -0. -stejných .pyrimidonových sloučeninách bylo též publikováno, že jsou užitečné proti asthma
.j
-a—určitým, chorobám kůže (mezinárodni patentová přihláška PCT/US 90/02162, podaná 20. dubna 1990.
T“'*'
- ÍK«|t
--Ψ.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je skupina 4-substituovaných katecholdietherových sloučenin a jejich farmaceuticky t vhodných solí. Tyto nové sloučeniny vykazují antiinflamatorní účinnost u savců, zejména lidí. Předmětem vynálezu jsou tedy 4-substituovane katecholdiethery obecného vzorce I
-Y-B-Z kde
R1 představuje methylskupinu, ethylskupinu, difluormethylskupinu nebo trifluormethylskupinu; -3
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, álkoxyalkýlskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové částí a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cvkloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycyklcalkylskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenylaminoalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž aminový zbytek je popřípadě alkylsubstituován alkylskupinou s 1 až atomy uhlíku nebo indanylskupinu, přičemž alkylová část výše uvedené alkylskupiny, fenoxyalkylskupiny, cykloalkylskupiny, polycykloalkylskupiny, fenylalkylskupiny a indanylskupiny je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a arylová část výše uvedené fenylalkylskupiny, fenoxyalkylskupiny a indanylskupiny je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
**. ?? /.· : - :, ϊΑ a B nezávisle představuje vždy kovalentní vazbu, popřípadě substituovanou alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě sustituovanou fenylenovou skupinu, přičemž výše uvedená popřípadě substituovaná alkylenová skupina může být monosubstituována a každý substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO^R6 a hydroxyskupinu,
... .- 4 popřípadě substituovaná alkenvlová skupina může být <
monosubstituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou CO2R6 a *' popřípadě substituovaná fenylenová skupina může být monosubstíutována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy j ____________uhliku.,._skup_inou CO2_R6, v níž R6 znamená atom__j vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyskupinou;
Ύ představuje kovalentni vazbu, atom kyslíku, skupinu
NR6, v níž R6 má výše uvedený význam, nebo atom síry;
představuje skupinu zvolenou ze...souboru zahrnujícího skupiny následujících vzorců
I
N
» (R3)i
I
kde q1 , Q2, Q3 a Q4 nezávisle představuje vždy atom dusíku, skupinu CH nebo když je také vázán k B, atom uhlíku, přičemž alespoň dva ze symbolu Q1, Q2, QJ a Q4 jsou odlišné od dusíku;
----X------přestavuje atom kyslíku, skupinu NR4 nebo atom síry;
X1, X2, X3 a X4 nezávisle představuje vždy atom kyslíku, skupinu NR4, atom síry, skupinu C=0, skupinu CH2 nebo když je také vázán k B skupinu CH;
b přestavuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2;
e představuje celé číslo’ s hodno tou dd*~r~ďo“37 g představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
j představuje celé číslo, s hodnotou od l do 5;
’ . , W I . * Š1' ’* I ' ' v i*1' ··*· - s ’ . .
‘ m * představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 7?
r3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(R7)CO2R4, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CO2R4, CONR4R5, CONHOH, CH2NR4R5 nebo NR4R5, nitroskupinu, hydroxyskupinu, kyano-. skupinu, skupinu SO3H, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce SO2NR4R5, N(SO2R8)2 nebo NHSO2R8, kde
R4 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinóu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, skupinu CH(R7 )CO2R6, v níž má R6 výše uvedený význam, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylakylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkylaminoalkylskupinu s celkem 5 atomy uhlíku v dialkylaminové části a 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
R-> při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidylskupinu, thiazolylskupinu nebo oxazolylskupinu nebo
R4 a R5 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoři popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, nasycený nebo nenasycený šestičlenný heterocyklický kruh obsahující dva heteroatomy nebo chinolinový kruh popřípadě substituovaný fluorem, přičemž -v. -7--: w 11,-,.-..---.....
přičemž výše uvedený popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě mono- nebo disubstituován, kde každý substituent je nezávisle zvolen že souboru zahrnujícího alkylskupinu š 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO2R7, kde R7 má výše uvedený význam, skupinu CONH2 nebo CON(CH3)2, oxoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a ve výše uvedeném nasyceném nebo nenasyceném šestičlenném heterocyklickém kruhu obsahujícím dva heteroatomy je druhý heteroatom zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce O, S, NH, NCH3, NCOCH3 a NCH2?h;
R7 při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
a racemické-diastereomerické směsi a optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli,
.....-přičemž když -R1 představuje.methylskupinu..nebo._ethylskupinu.;.
R2 představuje polycykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo indanylskupinu; A, B a Y znamenají kovalentní vazby; X představuje atom dusíku; a R3 představuje atom vodíku; potom Z nepředstavuje skupinu vzorce — ¢. -'.i“
nebo ethyl7 až 9 atoskupinu; R2 představuje polycykloalkylskupinu se my uhlíku nebo indanylskupinu; A, B a Y znamenají kovalentní vazby; Q1, Q2, Q3 a Q4 představuje vždy skupinu CH, nebo když je vázán k B, skupinu C; a R3 představuje atom 'vodíku; potom Z nepředstavuje skupinu vzorce
Pod označením alkylakupina a alkoxyskupina, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí příslušné skupiny jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem. Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor a hrom a symbol Ph ve skupině NCH2?h znamená fenylskupinu.
Členy souboru představovaného symbolem Z, které jsou bicyklické, jsou připojeny ke zbytku sloučeniny obecného vzorce I prostřednictvím kruhu substituentu Z, v němž je zakreslena vazba.
Jak je odborníkům v tomto oboru zřejmé, pokud Z představuje skupinu obecného vzorce
nebo
atom dusíku, zbytek Z nemůže být ke zbytku molekuly vázán prostřednictvím jednoho z jeho kruhových atomů dusíku.
• ....... --Dále- je odborníkům také zřejmé; že když Z před- * stavuje skupinu obecného vzorce
a jeden nebo více ze symbolů X1, X2, X3 a X4 představuje atom kyslíku, atom síry, karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, zbytek Z nemůže být ke zbytku molekuly vázán prostřednictvím některého z výše uvedených atomů nebo skupin.
r\
Přednostní skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde r1 představuje methylskupinu nebo difluormethylskupinu;
η '
Rz představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu se 6 až 9 atomy t uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a fenoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
A představuje kovalentní vazbu, alkylenskupinu s 1 až atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku; .
B představuje kovalentní vazbu, fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenskupinu s 1 až. 5 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku;
představuje kovalentní vazbu, atom kyslíku nebo skupinu NR°, v níž R5 má výše uvedený význam;
představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnující ho skupiny následujících vzorců
H
kde
R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(R7 )CO2R4, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CO2R4, CONR4R5, nitroskupinu, hydroxyskupinu, skupinu N(SO2RS)2 nebo NHSO2R8, kde
R4 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R pn každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Q1, Q2, Q3, Q4, X, X1, X2, X3, X4, b, e, g, j, m, R6 a R8 mají význam uvedený výše.
!* >r·
Jako skupinu sloučenin podle vynálezu, které se dává obzvláštní přednost, je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde neR' představuje methylskupinu nebo diflucrmethylskupinu;
představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy -uhlíku-,—poly.c.yk.loalky_lskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku nebo fenylakylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
představuje kovalentní vazbu nebo methylenskupinu;
představuje kovalentní vazbu, methylenskupinu nebo fenylenskupinu;
představuje kovalentní vazbu nebo atom kyslíku;
představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny následujících vzorců:
<R3)
<R3),
(R3),
-'i
další skcpxnu předneseních sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje methylskupinu nebo difluormethylskupinu; R^ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycvkloalkylskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části; každý ze symbolu A, B a Y představuje kovalentní vazbu; a Z představuje skupinu obecného vzorce kde R a j mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Další skupinu přednostních sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje methylskupinu nebo difluormethylskupinu; představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycykloalkyl-
..«*- * jjS · r -7. *· . · skupinu se 6 až 9 atomy uhlíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části; každý ze symbolů A,. B a Y představuje kovalentní vazbu; a Z představuje skupinu obecného vzorce
?)
kde R3 , g a e mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Ještě další skupinu přednostních sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje methylskupinu nebo difluormethylskupinu; představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, pclycykloalx.ylskupinu se 5 až 9 auorny uhxiA.u něco fenyx- ____alkylskupinu_s l_až 8 torny uhlíku v alky lově části;
A představuje methylenskupinu; B představuje kovalentní vazbu; Y představuje atom kyslíku; a Z představuje skupinu obecného vzorce (R3) ,
kde R3 a j mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Ještě další skupinu přednostních sloučenin podle ,··ι*«ι J «·>»' rfuJU*· *.%» *· * _ vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 o
představuje methylskupinu nebo difluormethylskupinu; R* představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části; *
A představuje methylenskupinu; B a Y představuje vždy kovalentní vazbu; a Z představuje skupinu obecného vzorce
(R3), kde R3 a g mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Ještě další skupinu přednostních sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje methylskupinu nebo difluormethylskupinu; R2 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycyklaalkylskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 az 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
A představuje methylenskupinu; 3 a představuje fenylenskupinu, Y představuje atom kyslíku; a 2 představuje skupinu
kde R , g a e mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Výchozí látky a reakční činidla, kterých je zapotřebí pro syntézu sloučenin podle vynálezu, jsou snadno • ‘ .-VJ-W i 1·^—— dostupná, bud na trhu nebo metodami popsanými v literatuře nebo metodami, které jsou uvedeny pro ilustraci v následujících preparativních příkladech.
Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrábět řadou různých postupů, které rovněž spadají do rozsahu tohoto __________________ vynálezu.
a)'Při jednom postupu je možno určité sloučeniny obecného vzorce IV vyrobit Wittigovou syntézou, která probíhá podle následujícího reakčního schématu
’#* · *· r (II)
Tento postup se typicky provádí takto: Přibližně jeden ekvivalent fenylfosfoniumbromidu vzorce III se rozpustí nebo suspenduje v suchém tetrahydrofuranu a na vznik„—1-ý-j-oztok— se—působí—př-i-bl-i-žně-l--l-^ekv-i-val.ent.u...2.5M roztoku _ n-butyllithia v hexanu. Vzniklá směs se asi 1 hodinu míchá při. teplotě přibližně -78’C. Ke vzniklému roztoku .ylidu se.... při teplotě asi -78’C přidá přibližně jeden ekvivalent
................- -a-l-dehydu vzorce -IIv.e._f ormě. ro.ztoku. v. .bezvodém tetrahydro-__ furanu. Vzniklá směs se asi hodinu míchá při asi -78’C a ··*-*- ....... potom se vzniklá reakční směs nechá v průběhu asi 18 hodin ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zpracuje tak, že se nalije do vody a vodná směs se 2 x extrahuje rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Potom se ethylacetát z extraktu odpaří a surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použiti 15% etheru v hexanové směsi, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina vzorce IV a izoluje se jak cis-, tak trans-isomer této sloučeniny.
-v
b) Při jiném postupu se sloučenina obecného vzorce IV, kde j představuje číslo 1 a R3 představuje methyl- nebo ethylesterovou skupinu, zmýdelní za vzniku analogické kyseliny. Při typickém provedení tohoto postupu se jeden ekvivalent estéru vzorce IV rozpustí v protickém rozpouštědle, jako je methanol. Ke vzniklému roztoku se přidá asi 1,5 až 10 ekvivalentů (obvykle 2 ekvivalenty) 1N roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu v rozmezí od asi 0,5 do asi 5 hodin (obvykle 1,5 hodiny). Re17 akční směs se nalije do vody a vodná směs se jednou promyje rozpouštědlem, jako ethylacetátem. Potom se vodná vrstva okyselí na asi pH 4, obvykle vodnou kyselinou chlorovodíkovou a 3 x extrahuje ethylacetátem. Čistý požadovaný produkt se může získat standardními metodami, které jsou běžné v tomto oboru, jako je krystalizace nebo sloupcová chromarcgrafie na silikágelu.
c) Při ještě dalším postupu se může sloučenina obecného vzorce IV obsahující dvojnou vazbu hydrogenovat na odpovídající alkylenový analog. Při typickém provedení tohoto postupu se asi 1 ekvivalent sloučeniny vzorce IV smíchá s asi 0,2 až 1 g 10% palladia na uhlíku ve směsi protickéno a etherového rozpouštědla, jako je methanol a tetrahydrofuran. Vzniklá směs se převede do Parrova hydrogenačniho zařízeni a do tohoto zařízení se uvede vodík do tlaku asi 69 až 383 kPa, obvykle asi 137 kPa a potom se směs třepe při teplotě místnosti (přestože teplotu je možno podle potřeby i zvyšovat) po dobu asi 1 až asi 24 hodin, obvykle po dobu asi 2 hodin. Vzniklá reakční směs se přefiltruje přes celit, aby se odstranil katalyzátor a produkt se přečistí chromatografii na silikágelu.
?'
d). Při alternativním postupu je možno'některé sloučeniny obecného vzorce VII vyrobit. Williamsonovou-syntézou-,-která probíhá podle následujícího obecného reakčního schématu
(VII) kde R1, R2, R3 a j mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Při typickém provedení tohoto postupu se asi jeden až dva ekvivalenty (obvykle asi 1,05 ekvivalentu) 60% olejové disperse natriumhydridu přidá při teplotě místnosti k roztoku alkoholu obecného vzorce V. Alkohol vzorce v je obvykle rozpuštěn v suchém dimethylformamidu. Vzniklá směs se asi 0,5 až 2 hodiny (obvykle asi 1 hodinu) míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá brómovaná sloučenina obecného vzorce VI. Reakčni směs se asi 24 až asi 7 2 hodin míchá a zahřívá na 100 až 125C. Reakčni směs se zpracuje tak, že se nalije do vody a vodná směs se 2 x extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
e) Při dalším postupu se určité sloučeniny obecného vzorce IX mohou vyrobit reakcí Mitsunobuova typu, která
..... probíhá podle následujícího obecného reakčního schématu:
kde R1, R2, R3 a j mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Při typickém provedení tohoto postupu se asi 1 až asi 5 ekvivalentů (obvykle 1,2 ekvivalentu) diisopropyla2oΛ,ύ i# * 4
dikarboxylátu (DIAD) nebo diethylazodikarboxylá-tu (DEAD)· přidá ke směsi asi 1 ekvivalentu alkoholu obecného vzorce V, asi 1 ekvivalentu fenolu obecného vzorce VIII a asi 1,1 ekvivalentu trifenylfosfinu (TPP). všechny tyto reakční slcž ky jsou rozpuštěny v suchém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se asi 6 až asi hodin (obvykle ló hodin) míchá při tepxoté místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a surový olej se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, přičemž se 2Íská sloučenina obecného vzorce I
f) Při ještě dalším postupu je možno určité sloučeniny obecného vzorce XI vyrobit podle následujícího obecného reakčního schématu:
pyrro 1 idin
HO
kde R1, R2, R3 a g mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Při typickém provedení tohoto postupu se asi 1 ekvivalent sekundární aminové báze, jako je pyrrolidin, přidá při teplotě místnosti k roztoku asi 1 ekvivalentu vhodného substituovaného chroraancnu obecného vzorce X a asi 1 ekvivalentu příslušného aldehydu obecného vzorce II v erotickém rozpouštědle, jako je methanol. Směs se asi 6 až asi 24 hodin, obvykle asi IS hodin míchá. Vzniklá směs se pře___filtruje, a tak se oddělí požadovaný produkt ve formě pevné látky. Získaná sloučenina obecného vzorce XI se přečistí buď1 krystalizací nebo sloupcovou chromatografií. Sloučenina obecného vzorce XII se získá hydrogenací sloučeniny obecného vzorce XI, která se provádí podobně jako hydrogenace při postupu c) uvedeném výše.
g) Při dalším postupů se může ketoskupina chromano- — . nové sloučeniny obecného vzorce XII, definované, výše při
----------;____r_,_ .___.___ . i*·· postupu f) , redukovat na odpovídajTcí—al-koho-l-i-ckou-s-kupi-nu--pomocí redukčního činidla, jako je tetrahydroboritan sodný.
, - »'. <·. ···< -· I * ' * '· **' ’«· ' ’ *' T ' ii’·*··**·**
Při tom se asi 0,8 ekvivalentu tetrahdroboritanu sodného přidá k roztoku přibližně 1 ekvivalentu chromanonu vzorce XII a asi 1 ekvivalentu heptahydrátu chloridu čeřitého v methanolu a tetrahydrofuranu. Teplota roztoku je obvykle v r >. „ rozmezí od asi -20 do asi -78’C a přednostně je asi -50‘C.· .>·?
Reakční směs se nechá v průběhu asi 18 hodin ohřát na teplotu místnosti a potom se zpracuje tak, že se zředí ethylacetátem, jednou promyje nejprve vodným roztokem chloridu amonného, potom vodou a nakonec roztokem chloridu sodného.
Potom se organická fáze vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
h) Určité sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII)'
d' •D .11, kde R1, R2, R3 .a g mají.význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno syntetizovat podle následujícího reakčního schématu:
Při tomto postupu se roztok asi l ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce XIV v suchém dimethylformamidu přikape k suspenzi asi 1,1 ekvivalentu natriumhydridu v suchém dine thylformamidu při asi 0’C. Vzniklý roztok se asi 30 minut míchá při asi 0’C a potom se k němu přidá 1 ekvivalent roztoku sloučeniny obecného vzorce II v suchém dimethyl-ó formamidu. Teplota směsi se nechá v průběhu asi 18 hodin vyrovnat na teplotu místnosti a potom se směs nalije do vody a vodná směs se okyselí na pH 1. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Další přečištěni produktu se provádí chromatograficky na silikagelu.
i) Při ještě dalším postupu se může alkohol obecného vzorce XIII, který byl popsán při postupu h) de-* 4 hydratovat na odpovídající alkenylový analog. Tento postup se obvykle provádí tak, že se asi 1,5 ekvivalentu oxalylchloridu přidá k roztoku asi 2 ekvivalentů suchého dimethylsulfoxidu v suchém methylenchloridu při teplotě v rozmezí od asi -50 do asi 78’C, přednostně při asi -65*C. K chladnému roztoku dimethylsulfoxidu se přidá roztok alkoholu obecného vzorce XIII popsaného v postupu h), který je rozpuštěn v suchém methylenchloridu. Vzniklá směs se nechá ohřát za míchání v průběhu asi 1 hodiny na asi -30C. Potom se znovu ochladí, na asi -78’C a přidá se k ní 2 až 10 ekvivalentů triethylaminu. Reakční směs se asi 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se zpracuje standardními
3* >1 metodami, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Přečištění produktu se provádí bud sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo krystalizací.
j) Některé ze sloučenin obecného vzorce XVI je možno syntetizovat podle následujícího reakčního schématu
kde R* 1, R2, R3 a b mají význam uvedený výše u obecného vzorce I. _
Při typickém provedeni tohoto postupu se keton obecného vzorce XV zahřívá s monohydratem glyoxylbVé“kyše·®“ liny na teplotu asi 100 ažr150’C, přednostně asi 120°C. __ Reakční směs se ochladí na asi 60 4C a přidají se k ní asi 2 ml vody. Potom s k ni přidá asi 20 až 30 kapek koncentrovaného hydroxidu amonného a asi 1 ekvivalent mohohydrátu hydrazinu. Vzniklá směs se asi 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní asi 5 ml vody. Dále se směs asi 50 až 72 hodin (přednostně asi 60 hodin) míchá. Suspenze se přefiltruje a produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a následnou krystalizací.
k) Některé ze sloučenin obecného vzorce XIX je
I možno vyrobit spojovací reakcí za použití palladia, která i
probíhá podle následujícího reakčního schématu:
1. n-BuLi
2. ZnCl;
3. PdCPPhj/r
kde R1, R2, R3 a j mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Při typickém provedení tohoto postupu se postupuje takto: Roztok asi 1 ekvivalentu příslušné brómované sloučeniny obecného vzorce XVII v suchém tetrahydrofuranu se cciii& ji š5x na -1 ú v. a prima se κ němu asi χ,χ ex.vivaxentu 2,5M roztoku n-butyllithia, načež se vzniklá reakční směs asi 40 minut míchá při asi -78’C. Potom se k reakční směsi přidá asi 1,2 ekvivalentu 1,OM roztoku chloridu zinečnatého v etheru a vzniklá reakční směs se nechá během asi 35 minut ohřát na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá katalytické množství (asi 0,05 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a požadovaná halogenovaná sloučenina obecného vzorce XVIII, kde Halo představuje jod, brom nebo chlor, přednostně jod nebo brom, a vzniklá reakční směs se asi 12 hodin míchá. Potom se reakční směs zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu. Získá se požadovaná sloučenina obecného vzorce XIX. ...
1) Ještě další postup, kterého se používá pro výrobu určitých sloučenin obecného vzorce I, zahrnuje tvorbu tetrazolové skupiny z kyanoskupiny za použití tributylcínazidu vzorce Bu3SnN3. Tato reakce probíhá podle následujícího schématu:
a*
BujSnNj
THF teplo
ÍXX1 ) kde R1 a R2 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I
Při tomto postupu se obvykle postupuje tak, že se asi 1 ekvivalent kyanosioučeniny obecného vzorce XX rozpuštěné v suchém tetrahydrofuranu smíchá se suchým tetrahydrofuranovým roztokem tributvlcínazidu vzorce Bu^SnH-j a vzniklá směs se asi 4 dny zahřívá na teplotu zpětného toku. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a zkont-v.,-io Thvřav <=o nřgč’!4·’ c^ 1''maf'~c'aií na silikscelu a tak se získá požadovaný tetrazol obecného vzorce XXI.
m) Některé sloučeniny obecného vzorce I je také možno syntetizovat reakcí brómované sloučeniny obecného vzorce XVII s aminosloučeninou obecného vzorce XXII, která
lRx0
Re0
V m ¢- l t I > ' 4 Á-VítíJÍ. ί^ΐ „ v.
i.«Ví. -i** v* ..i-i·, -^ .-¾ kde R3- a R2 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a skupina vzorce
HN představuje skupinu vzorce (R3 k
nebo
kde Q1, Q2, Q3, Q4, R3, b a e mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Při typickém provedeni tohoto postupu se směs vždy asi jednoho ekvivalentu všech reakčních činidel uvedených v tomto schématu asi 24 hodin zahřívá na teplotu přibližné v rozmezí od ϊϊύ do I5u:C. Potom se směs ochladí na cepiocu místnosti a zpracuje standardním metodami, které jsou obvyklé v tomto oboru. Požadovaná sloučenina obecného vzorce XXIII se získá chromatografováním surového produktu na silikagelu.
n) Následujícího postupu se používá pro syntetizaci sloučenin obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde R1 a R2 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
• * i./'*' .Při tomto postupu se asi 1 ekvivalent aldehydu obecného vzorce II
CHO (II) smíchá s asi 1 ekvivalentem popřípadě substituovaného. 2merkaptóanilinu a vzniklá směs se asi 15 minut zahřívá na parní lázni. Reakční směs se ochladí a rozpustí v 10% methanolovém roztoku chloridu železitého, načež následuje míchání přes noc-.' Potom se reakční směs zředí vodou a extrahuje chloroformem. Chloroform se z extraktu odpaří a zbytek se přečistí chromatografií. Tak se získá požadovaný benzothiazolový derivát obecného vzorce XXIV.
o) Následujícího postupu se používá pro syntetizaci sloučenin obecného vzorce XXV
kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Při tomto postupu se asi 1 ekvivalent sloučeniny obecného “vzorce XXVI ----------------------------* ,1» >·;
smíchá s ethylformiátem a přibližně 25 ml kyseliny mravenčí a vzniklá směs se asi 18 hodin zahřívá na asi 100’C. Potom se odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na * : ’ . * * · ir· silikagelu. Získá se požadovaný benzimidazolový derivát obecného vzorce XXV.
p) Sloučeniny obecného vzorce XXVII kde R , R' u obecného vzorce I, postupem:
(XXVII) se syntetizují následujícím obecným
Sloučenina obecného vzorce XXVIII
se smíchá ? c-xych! cr.i den fosforečným a asi ?4 hrd''.η za hř :··.·.= na teplotu zpětného toku. Nadbytek oxychloridu fosforečného se odpaří a surový produkt se přečistí chromatcgrafií na silikagelu. Získá se požadovaný oxazolový derivát obecného vzorce XXVII.
q) Sloučeniny obecného vzorce XXIX
(XXIX)
Ji kde r\ R2, R3 a b mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se syntetizují následujícím obecným postupem:
Sloučenina obecného vzorce XXX
(XXX) se smíchá s chloracetaldehydem v ethanolu a vzniklá směs se asi 6 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Těkavé složky se odpaří a zbytek se přečistí chromátografií na silikágelu. Získá se požadovaný thiazolový derivát obecného vzorce XXIX.
r) Sloučeniny obecného vzorce XXXI
(XXXI)
J -
vzorce' I, se syntetizují následujícím obecným postupem:
Sloučenina obecného vzorce II se smíchá s příslušnou sloučeninou obecného vzorce XXXII
:XXXII) ' a “ vž n i'kTá~smě's~se'~as-i“~l~až-as-i— 6-hod-i-n—zah-ř-i-vá-na~asi_1.2.0_LC,
Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, a tak se získá požadovaný derivát obecného vzorce XXXI.1
s) Sloučeniny obecného vzorce XXXIII
7' '>%'*** ‘n • · Ja-V x.* '· ^<-·
(XXXIII) kde R1 a R2 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, se syntetizují jednou ze dvou následujících obecných metod;
První z těchto obecných metod je reakce Mitsunobuova typu, která je ilustrována v následujícím reakčním schématu:
HN
NK
O < XXXI V 1
Tato reakce se provádí podobným způsobem, jak je to uvedeno výše při popisu obecného postupu e).
Druhá z těchto obecných metod se provádí podle schématu
XXXIV + Halo-R2 > XXXIII kde Halo představuje chlor, brom nebo jed.
Při tomto postupu se sloučenina obecného vzorce XXXIV rozpustí v bezvodém dimethylsulfoxidu a ke vzniklému roztoku se přidá asi 2,5 ekvivalentu bezvodého uhličitanu draselného a příslušného halogenidu vzorce Halo-R2. Reakční směs se asi 2 až 5 hodiny zahřívá na asi 80’C a potom sé obvyklým způsobem zpracuje. Požadovaný produkt s izoluje chromatografií na silikagelu.
Výše uvedené syntetické metody a také dále uvedené příklady popisují způsoby, kterých je možno použít pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu.
Schopnost sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat fosfódiesterasu IV (PDEiy), a tedy jejich účinnost při léčbě inflamatorních chorob, je možno demonstrovat pomocí následujícího testu in vitro.
Biologický test (PDEIV z lidských plic) až 40 g plicni tkáně člověka· se umísti do 50 ml pufru Tr is/fenylmethylsulfonylfluorid (PMSr)/sacharosa o pK 7,4 a homogenizuje za použiti zařízení Tekmar Tissumizer (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) po
Ί ΓΊ τί-τι «óvrvcci *-« rr·'- 1 e + > . ~ Γ ” í? ·? Γ 5 ť. ££ Ω f? “ Ť“. s“
-- --* - ~ *---£---“ — J * 2--- «***«*· „ . X* w -- S-.
duje 70 minut při 48 000 x g při teplotě 4’C. Supernatant se x přefiltruje přes filtr s průměry pórů 0,22 μη a nanese na sloupec Mono-Q FPLC (Pharmacia LKB Biotechnology, 800, Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), který je předem ekvilibrován v pufru Tris/PMSF o pH 7,4. Pro nanášení vzorku na sloupec’ se používá průtoku 1 ml/min a následující promývání a eluce se provádí průtokovou rychlostí 2 ml/min.
Vzorek se eluuje ze sloupce za ~póužití~vzestupného_stupňovi^-------tého gradientu chloridu sodného v pufru Tris/PMSF opH 7,4.
Sbí ra_jí—se frakce“□“7obj‘emu“8~m'rr-Frakce“se“Z-koušej-í—na-spe=cifickou aktivitu PDEjy, což se provádí hydrolýzou (2 3H]cAMP přičemž se využívá schopnosti známého inhibitoru PDEjy (například rolipramu) inhibovat tuto hydrolýzu. Vhodné frakce se spojí, zředí ethylenglykolem (2 ml ethylenglykolu/5 ml enzymatického přípravku) a zředěný roztok se skladuje až do ;,.f použití při teplotě -20‘C.
'tííW&lip t
Sloučeniny se rozpustí v díraethylsulfoxidu na koncentraci lOmM á roztoky se zředí v poměru 1 : 25 vodou (400μΜ koncentrace sloučeniny, 4% koncentrace dimethylsulfoxidu). Požadované koncentrace se nastaví následujícím sériovým ředěním 4% roztoku dimethylsůlfoxidu. Výsledná koncentrace dimethylsůlfoxidu ve zkumavce je 1%. Pokus se zopakuje za použití dále uvedených látek, které se v uvedeném pořadí přidají do skleněné zkumavky o rozměrech 12 x. 75 mm (všechny uváděné koncentrace jsou výsledné koncentrace ve zkumavce):
i) ii) iii)
H iv) μΐ sloučeniny nebo dimethylsulfoxidu (1% v případě kontrolního a slepého pokusu) μΐ Tris pufru o pH 7,5 [3H]cAMP (ΙμΜ) μΐ roztoku enzymu PDEjV (v případě slepého pokusu se enzym předběžné inkubuje 5 minut ve vrouc?' vodě).
Obsah zkumavek se protřepe a potom se zkumavky umístí na 20 minut do vodní lázně o teplotě 37 “C, načež se reakce zastaví přenesením zkumavek do lázně s vroucí vodou na dobu 4 minut. Ďo každé zkumavky umístěné v ledové lázni se přidá promývaci pufr (0,5 ml, O,1M roztok 4-{2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonové kyseliny (HEPES)/O,1M roztok chloridu sodného, pH 8,5. Obsah každé zkumavky se nanese na sloupec Affi-gel 601 (Bíorad Laboratories, P.O.
Box 1229, 85A Marcus Drive, Melville, New York, 11 747) (boronátový afinitni gel, objem lože 1 ml), který byl předběžně ekvilibrován v promývacím pufru. [3H]cAMP se vymyje 2 x 6 ml promývacího pufru a potom se eluuje [3H)5'AMP pomoci 4 ml 0,25M kyseliny octové. Po vířivém promíchání se 1 ml eluátu přidá ke 3 ml scintilační kapaliny umístěné ve vhodné nádobě, směs se promíchá vířením a potom se spočítá [3H].
Procentická inhibice se vypočítá z následujícího vzorce:
průměr cpm - průměr cpm (zkouš. slouč.) (slepý pokus) inhibice (%) = 1 - --průměr cpm - průměr cpm (kontrol.pokus) (slepý pokus)
Hodnota IC50 je definována jako koncentrace sloučeniny, která inhibuje z 50 % specifickou hydrolýzu [3H]cAMP na [3H]5'AMP.
Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných soli sloučenin podle vynálezu je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodikovou, kyselinou dusičnou, kyselnou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou. V případě sloucenin obecného vzorce I, které obsahují přídavný bazický dusík, jsou samozřejmě-mozne-^“ádichlnsOTi-se-dvěma-ekvi---------* valenty kyseliny, například dihydrochloridy, stejně tak jako obvyklé adiční soli s jedním ekvivalentem kyseliny. Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí sloučenin podTě vynálezu s kationty je-možno uvést soli se sodíkem., draslíkem, vápníkem, hořčíkem, amoniem, N,N’-dibenzylethy~lendiaminem,· N-methylglukaminem- (-meglum-i-nem-)-,-e-thanolami^---------------- ...
nem a diethanolaminem.
Pro podávání člověku při kurativní a profylaktické léčbě inflamatorních chorob přicházejí obvykle v úvahu orální dávky sloučenin podle vynálezu ležící v rozmezí od 0,1 do 100 mg za den, vztaženo na průměrného, dospělého pacienta o hmotnosti 70 kg. Pro typického dospělého pacienta se tedy hodí tablety a kapsle, z nichž každá obsahuje 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny ve vhodném farmaceutickém vehikulu nebo nosiči. Dávky v případě intravenosního podáváni obvykle leží v rozmezí od 0,1 do 10 mg (jedna dávka). Pro intranasální nebo inhalační podávání přichází v úvahu farmaceutický prostředek obsahující účinnou sloučeninu v množství 1 až 10 g/litr. Skutečnou dávku, která se bude nejlépe hodit pro každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetřující lékař. Tato dávka se bude měnit podle věku, hmotnosti a odpovědi léčeného pacienta. Výše uvedené dávky mají povahu příkladů vhodných pro průměrné případy, ale v jednotlivých konkrétních případech je samozřejmě možno používat jak vyš- .
šího, tak nižšího dávkování. Do rozsahu vynálezu spadá použití sloučeniny podle vynálezu v libovolném dávkování.
Pro aplikaci člověku se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávač samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem, který je zvolen s ohledem na zamýšlenou cestu nedávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Ťak například, když se má použít orálního dávkování, jsou vhodnými farmaceutickými prostředky tablety, které jako excipienty obsahuji škrob nebo laktcsu, nebo kapsle či ovule, obsahující účinnou látku bud samotnou nebo ve směsi s excipienty. Pro orální podávání se může použít také elixírů nebo suspenzí, které obsahují aromatizační látky nebo barvicí činidla. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat ve formě parenterálních injekcí, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí farmaceutické prostředky v podobě sterilního vodného roztoku, který může také obsahovat jiné přísady, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci roztoku.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické prostředky, jejich podstata spočívá v tom, že obsahuji sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich^farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodnými ředidly nebo nosiči.
Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice fosfodiesterasy IV (PDEIV) u savců, kteří takové opatření potřebují, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuJ ticky vhodná sůl v množství inhibujícím fosfodiesterasu IV.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby inflamatorních chorob u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sul v antiinflamatorně účinném množství.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby AIDS, asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní plicní choroby, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis nebo šoku u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podává sloučenina obecného vzorce I nebo její.farmaceuticky vhodná sůl v~mhdzstvř~které -je--úč-i-nné-pro-léčbu..— těchto chorob.
Vynález je blíže obasnén v následujících příkladech provedení: Uvedené příklady mají výhradně.ilustrativní charakter, ale rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
- - - ·». . W ·. *-*»<*« . » «.***¥; -* ·.,%·.
o
Methyl-3-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethenyl]benzoát , ; ; K suspenzi 3-methoxykarbonylbenzyltrifenylfosfoniumbromidu (1,55 g, 3,16 mmol) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě -78’C se přikape roztok n-butyllithia (1,20 ml, 2,5M, 3,01 mmol, 1,0 ekvivalentu). Směs se 45 minut míchá při -78*C a potom s k ní přikape roztok 3cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (0,663 g, 3,01 mmol, f 1,0 ekvivalentu) ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá v průběhu 18 hodin zahřát na teplotu místnosti a potom se nalije do 300 ml vody. Vodná směs se 2 x extrahuje ethylacetátem a vzniklé extrakty se spojí, jednou promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem’ sodným a zkoncentrují na 2,12 g žlutého ol'eje. Tento olej se rozdělí chromatografií na silikagelu za použití 15% etheru v
v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 336 mg (36 %) cisisomeru a 330 mg (36 %) trans-isomeru. hmotnostní scektrum: M” = 352.
K”)
Pří lady
O — ČA. 1 . J J.t — J — k- _ -l_ fenylfosfoniumbromidem, která se provádí způsobem popsaným v příkladu 1, se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce.
Příklad 4
Ca
3-[2-[3-(cyklcpentyloxy)-4-methoxyfenyljetnenyljcenzoová kyselina
Směs methyl-3-Γ2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl jethenyl Jbenzcátu (335 mg, 0,951 mnol, 1,0 ekvivalentu) v 8 ml methanolu a 1,9 ml 1N roztoku hydroxidu sodného (1,90 mmol, 2,0 ekvivalentu) se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Foton se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se nalije do 100 ml vody. Vodný roztok se zalkalizuje na pH 12 a jednou promyje ethylacetátem. Potom se vodná vrstva okyselí na pH 4 a 3 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spoji, promyjí jednou vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 295 mg bílých voskovitých krystalů. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, a tak se získá 110 mg (34 %) cis-isomeru ve formě bílých krystalů o teplotě táni 93 až 94’C. Elementární analýza pro C21H22O4:
vypočteno: C 74,53, H 6,55 nalezeno: C 74,32, H 6,63 %.
' Příklad 5 - a 6 >' -- ·/...· .
Když se vhodné methylestery podrobí reakčnímu postupu, který je analogický postupu popsanému v příkladu 4, získají se sloučeniny uvedené v následující tabulce.
COjH'
?ř. č. ísomer R’ RJ t.t. (°C ) Analýza
vypočteno W nalezeno
C H C H
5 Trans ch3 Cr 137- 138° 74,53 6,55 74,27 6,39
6 1 Cis | ch3 Cr 79-81° - - - I
Příklad 7
Methyl-4-[ 2- [ 4-methoxy—3—(-l-methyl-4-f.enylbutoxy) fenyl] ethyl]benzoát
Směs methyl-4-[2-[4-raethoxy-3-(l-methyl-4-fenylbutfv7y)~f'enyl-leťh&ny-l-1-ben-z-oá-tu-(-l-,.l·8^0.,-2.,.7,4..,.1001 ,_1,0 ekviva-____ lentu) a 600 g 10% palladia na uhlíku v 30 ml methanolu a 30 ml tetrahydrofuránu se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a třepe při teplotě místnosti 1,5 hodiny za tlaku 137 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí rychlé chromatografii na sloupci silikagelu za+použiti^ 20% etheru v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,00 g (84 %) čirého oleje.
Elementární analýza pro C28H32°4: vypočteno: C 77,75, H 7,46 nalezeno: C 77,55, H 7,55 %.
Příklady 8 až 10
Reakcí vhodných alkenylarylmethyletheru, která se provádí za podobných podmínek, jaké jsou uvedeny v příkladu 7, se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce.
COoCH
Příklad 11
4- [ 2- [ 4-methoxy-3-(1-methy1-4-fenylbutoxy)fenyl]ethyl]benzoová kyselina
Reakcí methyl 4-[2-[4-roethoxy-3-(l-methyl-4-fenylbutoxy)fenylJethyl]benzoátu, způsobem popsaným v příkladu 4, se získá sloučenina jmenovaná v nadpise (735 mg, 91 %) ve
------------f G-r-rně--bí-l-ýCh -kr-ystalú- .o-teplotě,..tání J.lJJjČ,,________
Elementární analýza pro ε27Η30Ο4: vypočteno: C 77,48, H 7,23 nalezeno: C 77,62, H 7,36 %.
Příklady 12 až 14
Reakcí vhodných methylesterů, která se. provádí za -podobných—podmínek-,—jaké—j.so.U-Uvedeny-V .příkladu 11, se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce.
:-441
COoll
Příklad 15
3-[ [ [3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyljmethoxy]methyl]benzoová kyselina
K roztoku 3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenylmethanolu (1,05 g, 4,23 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu, který má teplotu místnosti, se př-idá--60% -na.triumhy.dr.id__(.178._mg, __4_,_4 £_mol1,05 ekvivalentu). Směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá methyl-3-brommethybenzoát (1,45 g, 6,35 mmol, 1,5 ekvivalentu). Směs se 60 hodin udržuje při teplotě místnosti a potom se nalije do 300 ml vody. Vodná směs se 2 x extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se 2 x promyjí vodou., jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují.. Získá se 2,33 g žlutého oleje, který se zpracuje chromatografii na silikagelu za použití 10% a potom 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního ,cÍňi~ďlaT : Získá se 322 mg (19 %) bezbarvého oleje, který je tvořen, methyl-3-[[[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]methoxy]methyl]ben zoátem.
ΐ·
Směs výše uvedeného methylesteru ve formě bezbarvého Oleje (310 mg,'0,782 mmol,’1,0 ekvivalentu) v 10 ml methanolu a 3 ml 1N roztoku hydroxidu sodného se 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nalije do 150 ml vody a 25 ml ethylacetátu, směs se okyselí na pH 4,5 a 2 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí jednou vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují na 0,28 g světle žlutého oleje. Tento olej se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 5% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního.činidla. Potom se získaný produkt ještě překrystaluje ze směsi etheru a petrol etheru. Získá se 2X7 mg (73 %) bílých krystalů o teplotě tání 77 až 79°C.
Elementární analýza pro C23H2S°5: vypočteno: C 72,31, H 6,S6 nalezeno: C 72,30, H 6,S0 %.
Σ) -f l··
2-[3-(bicyklo(2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenylmethoxy ]nikotinová kyselina
Směs (±) - 3-exo-norbornyloxy-4-methoxybenzylalkoholu (0,82 g, 3,3 mmol) a natriumhydridu (60% disperse v oleji, 0,263 g, 6,6 mmol) ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 2-chlornikotinová kyselina (0,52 g, 3,3 mmol, 1,0 ekviválentu) a vzniklá směs se 24 hodin vaři pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a •-Λ zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného. Bazická promývaci kapalina se okyselí na pH 5 až 6 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 94 4 mg bílé polopevné látky. Chromatografií na silikagelu za použití . nejprve 2,5% a potom 4% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, se získá 69 mg (6 %) bílé amorfní pěny o teplotě tání nad 50’C (za rozkladu).
Příklad 17
6-[ [ 3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]methoxy]a-methyl-2-naftalenoctová kyselina (+)-3-exo~norbornyloxy-4-methoxybenzylbrcnid (0,719 g, 2,31 mmol, 1,0 ekvivalentu) se přidá ke směsi a-methyl-2(5-hydroxynaftalen)octové kyseliny (0,50 g, 2,31 mmol) a uhličitanu-draselného--(-l-, 12-g,_3.,.5. ekvivalentu8,09 mmol) _ ve 35 ml bezvodého dimethylformamidu, Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a potom se nalije do 350 ml vody. Vodná směs se okyselí na pH 4 až 5 a extrahuje e.thylacetá.tem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 2 x vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší
- --se-síranem sodným a. zkoncentruj.í za sníženého tlaku na žlutohnědý olej. Tento.olej se zpracuje chromatografií na sili--------^_Jca.q.eJLii_ža použiti 2,5¾ roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 0,52 g bílé amorfní pevné'
- látky. Překrystalováním tohoto produktu ze směsi isopropyl- .<.>··.. alkoholu a hexanu, se získá 0,47 g (46 %) světle žlutých krystalů o teplotě tání 125 až 128 °C.
Elementární analýza pro C28H300.5 vypočteno?C 75,31/Ή 6,77 nalezeno: C 75,26, H 7,01 %.
i ·’
Příklad 18
Methyl-3- [ [ 3- (cyklopentyloxy )-4-methoxyfeny 1 ]methoxy]benzoát
Ke směsi 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzylalkoholu (1,10 g, 4,99 mmol, 1,0 evivalentu), trifenylfosfinu (1,44 g, 5,49 mmol, 1,1 ekvivalentu) a methyl-3-hydroxybenzoátu (0,7 g, 4,99 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá diisopropylazodikarboxyiát (1,2 j· ml, 5,99 mmol, 1,2 ekvivalentu). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve 10% a potom 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 897 mg (50 %) čirého oleje.
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením:
vypočteno: 356,1624;
nalezeno: 356,1600.
Příklad 19
Tetrahydro-5-[4-methoxy-3-(difluormethoxy)feny1]-2(1H) pyrimidinon <·’
Roztokem tetrahydro-5-{4-methoxy-3-hydroxyfenyl)2(1H)pyrimidinonu (102 mg, 0,459 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 64 mg hydroxidu sodného (1,61 mmol, 3,5 ekvivalentu) ve 3 ml vody a 3 ml 1,4-dioxanu se probublává chlordifluormethan. Směs se udržuje 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se 1,5 hodiny zahřívá na 60’C za stálého probublávání chlořdifluormethanem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije do 150 ml vody a 75 ml ethylacetátu' a vzniklá směs se 2 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se 2 x promyjí 2N roztokem hydroxidu sodného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. získá se 13,5 mg bílé pevné látky, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 8,4 mg (7 %) špinavě bílých krystalů o teplotě tání 215 až 216’C.
Elementární analýza pro ci2H14N2°3F2: vypočteno: C 52,95, H 5,18, N 10,29 nalezeno: C 52,88, H 4,91, N 10,13 %.
Příklad 20
5-(3-(bicyklo[2,2, l]hept-2-yloxy)-4-difluormethoxyfenyl)tetrahydro-2(lH)pyrimidon
K suspenzi 3-[3-bicyklo(2,2,l]hept-2-yloxy)-4(dif luormethoxy) fenyl Jpentandiamidu (1,16 g, 3,03 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 50 ml bezvodého pyridinu se po částech přidá octan olovičirý (2,56 g 95% látky, 6,67 mmol, 2,2 ekviva_lentul_._ Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do 600 ml vody. Vodná směs se extrahuje 4~ x ethyl“acetátem. Ethylacetátové extrakty se jednou promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruji.
Získá se 1,4 g žluté pevné látky. Tato pevná látka se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve ’2,“5% a potom- 3% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,06 g bílé pevné látky. Tato pevná látka 'se pře- -krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 598 mg (56 %) bílých krys ta ťěplcTťenfáiíí“^ T7^a*ž~21-9-e-C-r——---
Elementární vypočteno: nalezeno: analýza C 61,35, C 61,53, pro cisH22N2°3F2: · · · · ”
H H 6,29, N 7,95 6,38, N 7,81 %.
: - , V' -fj&ičs -» .-y· íhbý* í··. P říklad 21 v·,?-.'
Tetrahydro-5-[3-(4-fenylbutoxy) -4-methoxyfeny1] -2(1H)pyrimidinon
Ke směsi tetrahydro-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)2(lH)-pyrimidinonu (1,06 g, 4,75 mmol, 1,0 ekvivalentu), trifenylfosfinu (1,37 g, 5,23 mmol, 1,1 ekvivalentu) a 4fenyl-l-butanolu (714 mg, 4,75 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá diisopropylazodikarboxylát (1,1 ml, 5,70 mmol, 1,2 ekvivalentu). Vzniklá směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem-, ochladí se na tep47 lotu místností a zředí 350 ml ethylacetátu. Tato směs se 2 x prorayje líí roztokem hydroxidu sodného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje na oranžovou pevnou látku. Tato pevná'látka se chromatografuje na silikagelu za použití 4% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 527 mg bílé pevné látky, která se ještě překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 480 mg (29 %) bílých jehliček o teplotě tání 142 až 143’C.
Elementární analýza pro C21^26^2°3: vypočteno: C 71,17, H 7,40, N 7,90 nalezeno: C 71,12, H 7,32, N 7,75 %.
Příklady 22 až 27
Reakcí tetrahydro-5-(3~hydroxy-4-methoxyfenyl)2(lH)-pyrimidinu s příslušným alkoholem obecného vzorce R-OH podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 21, se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce.
H30
- qy -
Λ
ťíl
Příklad 28
5-[3-(bicyklo[2,2,1 Jhept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl ] tetrahydro1,3-bÍs(2-chinolylmethyl)-2(lH)-pyrinidinon
Ke směsi 5-(3-(bicyklo(2,2,1]hept-2-yloxy)-4methoxyfenyl]tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu (0,5 g, 1,53 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 2-chlormethylchinolinu (0,279 g, 1,58 —mmo-l-y—1 ,-Q -ekv-i-va 1 e n t u.)_-y.e-l.2-ml_be.zvodého dimethylformamidu se přidá natriumhydrid (63 mg, 1,58 mmol, 1,0 ekvivalentu,
60% disperse v oleji). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zředí 250 ml vody a extrahuje .ethylacetátem.. Ethylacetátový extrakt se promyje jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem
- sodným a. zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití 2,5 % roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 50 mg pevné látky, která se překrystaluje ze směsi ethyí^ acetátu a hexanu. Získá se 45 mg (5 %) bílé krystalické - .. pevné látky o teplotě tání 135 až 136’C.
Příklad 29
1—[(7-chlor-2-chinolyl)methyl]4-[3-(cyklopentyloxy )-4methoxyfenyl]-2-pyrrolidinon
4- [ 3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidinon (1,00 g, 3,63 mmol, 1,0 ekvivalentu) se při teplotě místnosti přidá k suspenzi natriumhydridu (60% olejová disperse, 145 mg, 3,63 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 2-chlormethyl-7chlorchinolin (0,77 g, 3,63 mmol, 1,0 ekvivalentu). Reakční směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 250 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetáto51 vý extrakt se promyje 2 x vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje na žlutý olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití 5% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla a o potom se produkt ještě překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,61 g (37 %) bílých krystalů o teplotě tání 105 až 107‘C.
«
Elementární analýza pro C26H27N2°3C3: i vypočteno: C 69,15, H 6,03, H 6,21 nalezeno; C 69,22, H 5,75, N 6,15¾.
Příklad 30
I-(6-fluorchinolin-2-ylmethyl)-4-[3-(cyklopentyloxy)-4methoxyfenylIpyrrolidinon
·.* Reakcí 4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenylJpyrrolidinonu s 2-chlormethyl-6-fluorchinolinem, způsobem popsaným v příkladu 29, se získá sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 65 až 68’C.
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: vypočteno: 434,1983 nalezeno: 434,2005 'Í’r · J
Příklad 31 [ (3-karboxyfenyl )methyl-4-(3-cyklopentyloxy) -4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidinon
K roztoku [3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]pyrrolidinonu (1,00 g, 3,63 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu o teplotě místnosti se přidá natriumhydrid (145 mg, 3,63 mmol, 1,0 ekvivalentu, 60% disperse v oleji). Směs se 45 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá methyl-3-brommethylbenzoát (832 mg, 3,63 mmol, 1,0 ekvivalentu). Směs se 60 hodin udržuje při teplotě místnosti a potom se zředí 200 ml vody. Vodná směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu a vzniklý ethylacetátový extrakt se promyje 2 x vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku na světle žlutý olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve 10% a potom 20% roz-toku_.e.thy.lacet_átu_v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 0,33 g (21 %) čirého oleje.
Směs výše uvedeného methylesteru (0,33 g, 0,73 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 8,0 ml methanolu a 2,0 ml 1N roztoku hydroxidu sodného se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou. Vodná směs se okyselí na pH 4,5 a extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Ethvlacetátovéextrakty se spoji) jednou promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují na 300 mg bílé pěnovité pevné látky. Překrystalováním této pěny ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 271 mg (85 %) bílých krystalů o teplotě tání 110 až 113°C.
·’·· P ř í k 1 a d 3 2
3-[2-[3-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]methenyl]“2,3-dihydro~6-methoxy-4H~l-benzopyran-4-on
K roztoku 6-methoxychromanonu (1,00 g, 5,61 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehydu (1,38 g, 5,61 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 25 ml methanolu o teplotě místnosti se přidá pyrrolidin (470 μΐ, 5,61 mmol, 1,0 ekvivalentu). Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se .přefiltruje. Odfiltrovaná látka se 2 x promyje methanolem. Získá se 1,76 g (77 %) žlutého prášku o teplotě tání 82 až 85’C.
Elementární analýza pro C25H26°5: vypočteno:. C 73,66 , H 6,45 nalezeno: C 73,85, H 6,33 %.
—[2—{ 3- (bicyklo[ 2,2, 1 ] hept-2-yloxy)-4-methoxyfeny1 ] methyl j2, 3-dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on
Směs 3-[2-[3-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]methenyl]-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran4-onu (1,40 g, 3,44 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 600 mg 10% palladia na uhlíku v 15 ml ethylacetátu a 15 ml tetrahydrofuranu se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a třepe při teplotě místnosti 2 hodiny za tlaku vodíku 275 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a zkoncenruje na sníženého tlaku. Získá se 1,78 g světle žlutého oleje. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 963 mg (68 %) čirého oleje.
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením:
vypočteno: 408,1937 nalezeno: 408,1937
Příklad 34
3- [ [ 3- (bicyklo(2,2,1]hept-2-yloxy) -4-methoxyf eny1 ] methyl ] 3,4-dihydro-6-methoxy-2H-l-benzopyran-4-ol
K roztoku 3-[2-[3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4methoxyfenyl ]ethyl]-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran4- onu (800 mg, 1,96 mmol, 1,0 ekvivalentu) a heptahydrátu chloridu čeřitého (730 mg, 1,96 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 20 ml methanolu a 7 ml tetrahydrofuranu o teplotě -50°C se přidá tetrahydroboritan sodný (59 mg, 1,57 mmol, 0,3 ekvivalentu). Reakční směs se nechá v průběhu 18 hodin zahřát na teplotu místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethylacetátem a vzniklý roztok se promyje jednou vodným roztokem chloridu amonného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Potom se tento
---roztok- -vysuš-í- síranem-sodným-a.-zkoncentruje,za sníženého____ tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 15% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 688 mg bílé amorfní pěny. Překrystalováním této pěny ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 593 mg (74 %) bílých krystalů o teplotě tání 115 až 117’C.
Elementární analýza pro C25K-30O5: - ----- -----------------— ----vypočteno: C 73,14, H 7,37 nalez e n o -:—e—-7-3-7-3 5-,—H—7-,-39—%-.---Příklad 35
2-[[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl ]-ct-hydroxymethyl ] -4- (fenylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin-3 (4H) -on
Roztok 4-(fenylmethyl)-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)onu (1,04 g, 4,06 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 10 ml suchého dimethylformamidu se přikape k suspenzi natriumhydridu (60% disperse v oleji, 179 mg, 4,47 mmol, 1,1 ekvivalentu), v 5 ml bezvodého dimethylformamidu o teplotě 0*C. Směs se 30 minut míchá při 0’C a potom se k ní přikape roztok 3-(bicyklo[ 2,2,1 ]hept-2-yloxy-4-methoxybenzaldehydu (1,00 g, 4,06 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 10 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se nechá v průběhu 18 hodin zahřát na teplotu místnosti, potom se nalije do 1 litru vody a vodná směs se okyselí na pH 1, Vzniklá sraženina se odfiltruje á vysuší.
Získají se 2 g žluté pevné látky. Tato pevná látka se chromatografuje na silikagelu za použití 2,5% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Vzniklý produkt se ještě překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 440 mg (22 %) žlutých krystalu o teplotě tání 159 až 161°C.
Elementární analýza pro- C30 h31 1ÍO4S:
vypočteno: C 71,83, H 6,23, H 2,79
nalezeno: C 71,39, H 6,43, N 2,81
P ř í k 1 a d
2-[[3-(bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxyfeny1]methylen]4-(fenylmethyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on
K míchanému roztoku suchého dimethylsufoxidu (87 μΐ, 1,24 mmol, 2,0 ekvivalentu) ve 3 ml suchého dichlormetahnu o teplotě -65’C se přidá 2,0M roztok oxalylchloridu (0,46 ml, 0,927 mmol, 1,5 ekvivalentu) v dichlormethanu.
Směs se 15 minut míchá při asi -604C a potom se k ní při teplotě -65’C přikape roztok 2-[[3-(bicykloE2,2,1]hept-2yloxy)-4-methoxyfenylJhydroxymethyl)-4-(fenylmethyl)-2Hl,4-benzothiazin-3(4H)-onu (310 mg, 0,618 mmol, 1,0 ekvivalentu v 10 ml suchého dichlormethanu). Směs se nechá během 1 hodiny zahřát na -30’C, potom se ochladí na -78°C a přidá se k ní triethylamin (0,43 ml, 3,09 mmol, 5,0 ekvivalentu). Vzniklá směs se jednu hodinu míchá při teplotě m.ístosti, zředí se 400 ml ethylacetátu, promyje 2 x vodou, 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na 0,3 g oleje. Tento olej sé chromatografuje na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 120 mg žlutého oleje, který se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 55 mg (18 %) žluté pevné látky o teplotě tání 135 až 137=C.
Elementární analýza pro C30H29NO3S: vypočteno: C 74,51, H 6,04, N 2,90 nalezeno: C 74,53, H 5,48, N 2,83 %.
Příklad 3 7
6-[ 3-(bicyklof 2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-3(2H) — pyridazinon
Směs 3-exo-(±)-norbornyloxy-4-methoxyacetofenonu (0,88 g, 3,38 mmol, 1,0 ekvivalentu) a monohydrátu glyoxylové kyseliny (0,30 g, 3,29 mmol, 0,95 ekvivalentu) se 2,2 hodiny zahřívá na 120-·€.- Vzniklá světle žlutá tavenina seochladí na 60°C a přidá se k ní 2,0 ml vody. K rozpuštění dojde po přidání 25 kapek koncentrovaného—hydroxidu-amon- ného. Potom se k reakční směsi přidá mohohydrát hydrazinu -(-0 -,-1-63 - g-,—3-,-2-9-mmo -1-, —0 -, -9 -5-ek-v-i-v a-l-e n t u-) -a—r-e a kč n-í—s mě s-s e—2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se 5 ml vody a směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze se přefiltruje, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 0,87 g krémově žluté pevné látky. Tato látka se chromatografuje na silikagelu za použití 5% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, a potom se vzniklý produkt ještě překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a hexanu. Získá se 0,50 g (49 %) špinavě bílých krystalů o teplotě tání 188 až 189’C.
Elementární analýza pro C18H20N2O3:
vypočteno: C 69,21, H 6,45, N 8,95 nalezeno: C 68,92, H 6,42, N 8,88 %.
Příklad 38
1-[4 -[[3-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-(difluormethoxy)fenyl] methoxy]řenyl J-2-nethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin
Diethylazcdikarboxylát (58 μΐ, 0,33 mmol, 1,2 ekvivalentu) se přidá ke směsi o teplotě místnosti, která se skládá z 3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-trifluormethoxybenzaldehydu (90 mg, 0,317 mmol, 1,0 ekvivalentu), 4-(2methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyrimidin-3-yl)fenolu (73 mg, 0,343 mmol) a trifenylfosfinu (91 mg, 0,343 mmol, 1,1 ekvivalentu) v 5 ml suchého tetrahydrofuránu. Směs se 13 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 200 ml ethylacetátu. Vzniklá směs se promyje jednou 1H roztokem hydroxidu sodného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného. * Potom se extrakt vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruj_e na . 0,2 g oleje. Tento olej se podrobí rychlé chromatografii na silikagelu za použití 5% roztoku methanolu v v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 85 mg oleje, který se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 69 mg (45 %) bílých krystalů o teplotě táni 140 až 141°C.
Elementární analýza pro C28H27F2N3O3 : vypočteno: C 68,42, H 5,54, N 8,55 nalezeno: c 68,56, H 5,38, N 8,53 %.
Příklady 39 až 40
Reakcí vhodného katecholu s 4-(2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyrimidin-3-yl)fenolem podobným způsobem, jako podle příkladu 38, se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce.
1F’
Příklad 41 l-[4-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenylJethenylfenyl J 2-methyl-lK-indazo[4,5-c Jpyridin
K míchané suspenzi [[3-(cyklopentyloxv)-4methoxyfenylJmethyljtrifenylfosfoniumbromidu (1,74 g, 3,13 mmol, 1,2 ekvivalentu) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se při -50’C přidá 2,5M roztok n-butyllithia.{1,1 ml, 2,78 mmol, 1,1 ekvivalentu). Směs se během 1 hodiny zahřeje na 0’C, potom ochladí na -73’C a během 10 minut se k ní přikape roztok 4-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl).benzaldehydu (600 mg, 2,53 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se během 18 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se rozloží přídavkem 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vzniklá směs se nalije do 200 ml vody a vodná směs se 2 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí jedno vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na 2 g oleje. Tento olej se zpracuje rychlou chromatografií za použití 65% roztoku acetonu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 403 mg surového· produktu, který se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 305 mg (36 %) cis-produktu. Trans-produkt se izoluje z chromatografie (476 mg) a po jeho překrystalování z isopropyletheru je jeho výtěžek 415 mg (39 %). Cis-produkt má teplotu tání 123 až 125 C a trans-produkt má teplotu tání 156 až 158’C.
Elementární analýza pro C27H27^3°2 (cis“Pr°dvkt):
vypočteno: C 76,21, H 6,40, N 9,87 nalezeno: C 76,14, H 6,34, N 9,71 %.
Příklad 42
1-(4-(2-(3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethyl]fenyl]2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin
Směs cis- a trans-isomeru 1-(4-(2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethenyl]fenyl]-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c)pyridinu (300 mg, 0,705 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 300 mg 10% -palladia-.na .uhlíku.v IQ. ml. tetrahydrofuranua JLO ml methanolu se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a třepe za tlaku vodíku 343 kPa při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes celit, zkoncentruje chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 230 mg čirého oleje. Tento olej se překrystaluje ze směsí etheru a hexanu, a tak se získá 239 mg (79 %) bílých krystalů o teplotě tání 123 až 125°c.
Elementární analýza pro C27H29N3°2: vypočteno: C 75,85, H 6,84, N 9,83 nalezeno: C 75,83, H 6,74, N 9,65 %.
Příklad 43
Methyl-1-[4-((3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy) -4-methoxyfenyl ]methoxyf enyl ]-2-butyl-lH-benzimidazol-5-karboxylát
Diethylazodikarboxylát (201 μΐ, 1,28 mmol, 1,3 ekvivalentu) se při teplotě místnosti přidá ke směsi 2-butyl-l-(4-hydroxyfenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxylátu (320 mg, 0,986 mmol, 1,0 ekvivalentu), (±)-3-exo-norbornyloxy-4-methoxybenzylalkoholu (269 mg, 1,08 mmol, 1,1 ekvivalentu) a trifenylfosfinu (310 mg, 1,18 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, zředí se 300 ml ethylacetátu a promyje dvakrát 111 hydroxidem sodným, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,7 g oleje, který se chromatografuje na silikágelu za použití 35% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 298 mg, 54 % špinavě bílé pěny.
Hmotnostní spektrum pro C34H3SN2O5: vypočteno: 554,7 nalezeno: 554.
Příklad 44
1-[4-[[(bicyklo[2,2,1)hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyljnethoxy]fenyl-2-butyl-lH-benzimidazol-5-karboxylová kyselina
Reakcí methyl-l-[4-[[3-(bicyklo[2,2,l)hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl)methoxy]fenyl]-2~butyl-lH-benzimidazol- : g* 5-karboxylátu (260 mg, 0,469 mmol, 1,0 ekvivalentu), s 1N roztokem hydroxidu sodného (2,3 ml, 2,3 mmol, 5,0 ekvivalentu), která se provádí v podstatě způsobem popsaným v příkladu 4, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (178.’mg,
0 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 209 až 21.1 °C.
Elementární analýza pro C33H36N2O5:
vypočteno: C 73,31, H 6,71, N 5,18 nalezeno: C 72,92, H 6,74, N 4,94 %.
Příklad 45 l-[4-[(3 -(bicyklo[ 2,2,1 ]hept-2-yloxy) - 4-methoxyfenyl ]methoxy]fenyl]-2-butyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin
Diethylazodikarboxylát (441 μΐ, 2,56 mmol, 1,2 ekvivalentu), se při teplotě místnosti přidá ke směsi 4-[3H-imidazo[4,5-c]-2-butylpiperidin]fenolu (570 mg,
2,13 mmol, 1,0 ekvivalentu), (+)-3-exo-norbornyl-4methoxybenzylalkoholu (582 mg, 2,35 mmol, 1,1 ekvivalentu) a trifenylfosfinu (616 mg, 2,35 mmol, 1,1 ekvivalentu) ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 400 ml ethylacetátu. Zředěná směs se promyje jednou 1U roztokem hydroxidu sodného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje na 1 g oleje. Tento olej se —chromat-og-raf-uje- na -silikagelu za. pgu_z.it í_ 5% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získaný produkt se ještě překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, a tak se získá 328 mg (31 %) pevné látky o teplotě tání 123 až 125’C
Elementární analýza- pro G31H 35N3°3; ’ vypočteno: C 74,97, H 6,90, N 8,46 nalezeno: C 74,63, H 7,12, N 8,29 %. _----—:-------.p__ _k__l__a_.d____4_6_________
1-[4-[(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy]-4-difluormethoxyfenyl]methoxyjfenyl]-2-butyl-2H-imidazo[4,5-c]pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 45 se nechá reagovat (±)-3-exo-norbornyloxy-4-difluormethyloxybenzylalkohól š 4-3H-imidazo[4,5-b]-2-butylpyridinfenolem. Získá se sloučenina uvedené v nadpise o teplotě tání 129 až 131*C,
Elementární analýza pro C3^H33F2N3O3: vypočteno: C 69,78, H 6,23, N 7,82 nalezeno: C 69,66, H 6,13, N 7,82 %.
Příklad 47 l-[4-[[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl }metboxy]fenyl)-2-butyl-3K-imidazc[4,5-b]pyridin
Diethylazodikarboxylát (365 μΐ, 2,11 mmol, 1,2 ekvivalentu.) se přidá ke směsi 4-(2-nethyl-3H-inidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenolu (470 mg, 1,76 mmol, 1,0 ekvivalentu), (±)-3-exo-norbornyl-4-methoxybenzylalkoholu (430 mg, 1,93 mnol, 1,1 ekvivalentu) a trifenylfosfinu (506 mg, 1,93 mnol, 1,0 ekvivalentu) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 60 hodin, zředí se 400 ml ethylacetátu, 2 x promyje 1N roztokem hydroxidu sodného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Potom se směs vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na 0,8 g oleje. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití 60% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Vzniklý produkt se ještě překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 195 mg (24 %) světle hnědých krystalů o teplotě tání 130 až 132’C.
Elementární analýza pro C3iH35N3O3·.
vypočteno:.. C...74,82, H 7,09, N 8,44 nalezeno: C 74,44, H 7,23, N 8,30 %.
Příklad 4 8
3- [ 4- [ [ bicyklo [2,2,1]hept-2-yloxy ] -4-methoxyfeny1 ]methoxy ] fenyl]-2-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 47 se nechá reagovat 2-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)-4-azabenzimidazol s (+)-3-exonorbornyloxy-4-méthoxybenzylalkoholem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 72 až 7 5’C.
Elementární analýza pro C28H29N3°3: vypočteno: C 73,82, H 6,42, N 9,22 nalezeno: C 73,12, H 6,34, N 8,86 %.
Přiklad 49
1-[ 4 — [ [bicyklo[2,2,l)hept-2-yloxy]-4-methoxyfenyl]methoxy]fenyl-2~butyl-lH-benzimidazol
Diethylazodikarboxylát (90 μΐ, 0,580 mmol, 1,2 ekvivalentu) se přidá ke směsi 2-butyl-3_(4-hydroxyfenyl)benzimidazolu (120 mg, 0,483 mmol, 1,0 ekvivalentu), (±)-3-exo-norbornyloxy-4-methoxybenzylalkoholu (126 mg,
0,507 mmol, 1,05 ekvivalentu) a trifenylfosfinu (139 mg, 0,531 mmol, 1,1 ekvivalentu) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí 200 ml ethylacetátu a potom promyje 2 x 1N roztokem hydroxidu sodného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na 0,2 g oleje. Tento olej se chromátografuje na silikagelu za použití 40% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Potom se produkt ještě překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 66 mg (28 %) bílých krystalů o teplotě tání 134 až 136’C.
Elementární analýza pro C32H36N2O3:
vypočteno: C 77,39, nalezeno: C 77,08, H 7,31, N H 6,94, N 5,64 5,43 %.
P ř í k 1 a d 5 0
4-[4-methoxy-3-(4-fenylbutyloxy)fenyl]benzoová kyselina
K roztoku l-methoxy-2-(,4-fenyl-l-butoxy)-4-brombenzenu (2,9 g, 8,65 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 *C přidá 2,5M roztok n-butyllithia (3,81 ml, 9,52 mmol, 1,1 ekvivalentu). Směs se 15 minut míchá při -73’C, potom se k ni přidá 1,OM roztok chloridu zinečnatého v etheru (10,4 ml, 10,4 mmol, 1,2 ekvivalentu) a vzniklá směs se v průběhu 35 minut nechá ohřát na teplotu místnosti. Potem se k ní přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (500 mg, 0,43 mmol, 0,05 ekvivalentu) a methyl-4-jodbenzoát (2,27 g, 8,64 mmol, 1,0 ekvivalentu) a reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se odpaří s trichlormethanem a chromatografuje na sloupci silikagelu za použití roztoku ethylacetátu v hexanu o koncentraci 0 až 10%. Získá se 2,61 g (76 %) žluté pevné látky. Hydrolýzou tohoto esteru, která se provádí způsobem popsaným v příkladu 4, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu o teplotě tání 178 až 179°C. $$
Elementární analýza pro C24H24°4: * — vypočteno: C 76,56, H 6,43 nalezeno: C 76,06, H 5,92 %.
Příklady 51 až 72 A. « f >
Reakcí vhodného bromkatecholu s požadovaným aromatickým esterem obecného vzorce X-Ar-COOR4 způsobem popsaným v příkladu 50 a následující hydrolýzou, která se provádí v podstatě za podmínek popsaných v příkladu 4, se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce.
- 66 OCH
I
ΐ;-ι.
í N •C c < * c £ ϋ ó ^-- Γ3 c Z 1 1 1 to to co'
J2 Ϊ) (O co co“ Cl co to
/· * to co' r~ cn ld T í co' s.
vypočteno % z 1 1 ř co LQ CQ
X 'í- (θ' T“ *. CD to v to'
o to co' r-. o Cl to' l-x co to co' t-~
d o -P * u 0 CM CO I o co CM 0 co 1 to CO 9 O ID 1 co *r Ύ“
X ΓΜ O Q h* < X /_\ ^0J X OhÍ HŽF
M X í p / to \ / ω Vy / n \ 2/—°
>o « Ui 00 in σι ιθ o to
líJi ·:
κ?ί *1
- 74 Analýza
1»
Příklad 73
2-((4-methoxy-4'-nitro[1,1'-bifenyl]-3-yl)oxy]bicyklo[2,2,1Jheptan
K míchanému roztoku (+)-l-methoxy-2-exo-norbornyloxy·4 — brcmbenzer.v. f 2 o, ?, 73 mmol 1 0 skvi va1 s*11 u v 50 m suchého tetrahydrofuranu se při -73°c přidá 2,96 ml (7,40 mmol, 1,1 ekvivalentu) 2,5M roztoku n-butyllithia. Po asi 45 minutách při -73°c se ke směsi přidá l,0M roztok chloridu zinečnatého v etheru (8,07 ml, 8,07 mmol, 1,2 ekvivalentu) a reakční směs se nechá v průběhu 30 minut ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá ke směsi tetrakis(trifenylfosřin)palladium(O) (389 mg, 0,34 mmol, 0,05 ekvivalentu) a dále l-nitro-4-jodbenzen (1,67 g, 6,73 mmol, 1,0 ekvivalentu) a vzniklá reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 1
místnosti. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a # zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 0 až 8% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,32 g (53 %) žluté pevné látky o teplotě tání 134 až 135C.
Příklad 74
4'-methoxy-3-'-(l-methyl-4-fenylbutoxy)-[ 1,1'-bifenyl]-4tetrazol
Roztok azidu sodného (525 mg, 8,07 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 10 ml vody se přidá k míchanému roztoku tributylcínchloridu (1,8 ml, 6,70 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 75 ml etheru. Vzniklá směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti, oddělí se vrstvy a vodná vrstva se jednou extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, jednou promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na čirý bezbarvý olej, kterého se přímo použije pří následující reakci.
Ke směsi surového tríbutylcínazídu (2,22 g, 6,7 mmol, 1,7 ekvivalentu) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá roztok nitrilu z preparativního příkladu 39 (1,5 g, 4,04 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se za míchání 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 75 : 24 : 1, jako elučního činidla’í”Získáriý_pro'dukt“se ještě překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 565 mg (34 %) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 139 až 140’C
Příklad 75
4- [ 3- (bicyklo [2,2,1 ]hept-2-yloxy) -4-methoxyfenoxy Jbenzoová
- „„---------kyse-l-i-na------:—.____
K roztoku 3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4methoxyfenolu (1 g, 4,27 mmol, 1,0 ekvivalentu) a ethyl-4fluorbenzoátu (0,63 ml, 4,27 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 45 ml dimethylacetamidu se přidá uhličitan draselný (708 mg, 5,12 mmol, 1,2 ekvivalentu). Směs se 18 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku, potom se ochladí na teplotu místnosti, nalije do 75 ml vody a vzniklá vodná směs se 2 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, jednou promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na tmavohnědý olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití 0 až 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 590 mg (26 %) světle žlutého oleje.
Směs výše uvedeného esteru (750 mg, 1,96 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného ve 20 ml ethanolu se 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Potom se tato směs zředí 50 ml vody, okyselí na pH 4 a 2 x extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují na špinavě bílou pevnou látku. Tato látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, a tak se získá 425 mg (61 %) bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 116 až 117‘C.
Elementární analýza pro C21H22°5: vypočteno: C 71,16, H 6,27 nalezeno: C 70,93, H 6,13 %.
Příklad 76
N-[3'-(bicyklo[2,2, 1]hept-2-yloxy)-4'-methoxyt1,1'-bifenyl )4-yl]-1,1,1-trifluormethansulfonamid a
N,N-[3'-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4'-methoxyt1,1’-bifenyl] 4-yl]-bis(1,1,1-trifluordimethansulfonamid
Ke směsi 3'-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4,-methoxy[l,l*-bifenyl]-4-aminu (450 mg, 1,45 mmol, 1,0 ekvivalentu) a triethylaminu (0,24 ml, 1,74 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 6 ml dichlormethanu se při -78C přikape 0,27 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny (1,60 mmol, 1,0 ekvivalentu). Reakční směs se 10 minut míchá při -78C a potom 1,5 hodiny při 0’C. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se 2 x odpaří s trichlormethanem. Dále se zbytek chromátografuje na silikagelu za použiti 10 až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 187 mg (22 %) N,N-[3'-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4'-methoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl]-l,l,l-trifluordimethansulfonamidu a 70 mg (11 %) N-[3 '-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)“4 '-methoXyf1,1' bifenyl]-4-yl]-l,l,l-trifluormethansulfonamidu. Teplota tání dimethansulfónamidu je 146 až 147’C. Teplota tání methansulfonamidu je 138 až 139‘C.
Elementární analýza pro dimethansulfonamid C22^21^°6S2^6: vypočteno: C 46,07, H 3,70, N 2,44, nalezeno: C 46,21, H 3,63, N 2,51 %.
Příklad 77
II-(3'-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4'-methoxvf1,1'-bifenyl]4-ylmethansulfonamid
K míchanému roztoku 3'-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)· 4'-methoxy[1,1'-bifenyl}-4-aminu (525 mg, 1,70 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 10 ml suchého dichlormethanu se přidá 0,28 ml triethylaminu (2,03 mmol,· 1,2 ekvivalentu) a poté .. . 355 mg anhydridu methansulfonové kyseliny (2,03 mmol, 1,2 ekvivalentu). Vznikla směs se 10 míchá-při 0-’G a—potom jednu, hodinu při teplotě místnosti, načež se přidá dalších 200. mg
7_:'ekv-i-va-l-enfeu-)-a-nhydridu--.methans.ul.f onové___ kyseliny. Směs se dalších 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje. Zbytek se 2 x odpaří s chloroformem a chromatografuje na silikagelu za použití 10 až 35% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 700 mg požadované sloučeniny. Překrystalováním této látky ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 650 mg (98 %) krystalů o teplotě tání 151 až 153*C.
Elementární analýza pro C21H25NO4S: vypočteno: C 65,08, H 6,51, N 3,61 nalezeno: C 64,92, H 6,21, N 3,53 %.
Příklad 78
Methyl-1- [ 3 - (bicyklof 2,2,1 ]hept-2-yloxy) - 4-methoxyf enyl ] lH-indol-3-karboxylát
Směs 3-methoxykarbonylindolu (1,0 g, 5,71 mmol, 1,0 ekvivalentu) , ( + )-l-methoxy-2-exo-norbornyloxy-4-brombenzenu (2,21, 7,42 mmol, 1,3 ekvivalentu), bromidu měďného (30,7 mg, 0,107 mmol, 0,2 ekvivalentu) a uhličitanu draselného (866 mg, 5,27 mmol, 1,1 ekvivalentu) v 15 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se zahřívá 24 hodin na 150'C. Reakční směs se ochladí, zředí 350 ml ethylacetátu a 350 ml vody a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se 2 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 2 x vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku na světle hnědý olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,05 g (47 %) bílé pěnovité pevné látky o teplotě tání 120 až 122’C.
Elementární analýza pro C24H25NO4:
vypočteno: C 73,64, H 6,44, N 3,58 nalezeno: C 73,70, H 6,37, N 3,59 %.
Příklad 79
1-(3-(bicyklo (2,2,1 ] hept-2-yloxy)-4-methoxy]-lH-indol-3karboxylová kyselina
Směs methyl-l-[3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4methoxyfenyl.)-lH-indol-3-karboxylové kyseliny (0,85 g,
2,17 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 20 ml 1N hydroxidu sodného v 50 ml methanolu se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, zředí 150 ml vody a okyselí na pH 1. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 0,68 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexa- . nu, á tak se získá 565 mg (69 %) bílého prášku o teplotě tání 203 až 205°C.
Elementární analýza pro C23H23NO4:
vypočteno: C 73,64, H 6,44, N 3,58 nalezeno: C 73,01, H 6,23, N 3,66 %.
Příklad 80
2-[ 3- (cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-5-fluorbenzothiazol
Směs ~4-methOxy--3-cyk-lOpentylo-x-ybenza.ldehyd.u_ (_4_4O__. mg, 2 mmol) a hydrochloridu 2-merkapto-5-fluoranilinu (400 mg, 2,1 mmol) se 15 minut zahřívá-na parní lázni. Vzniklý hustý oranžový olej se ochladí a rozpustí v 5 ml 10 roztoku chloridu železítého v methanolu a roztok se míchá přes noc. Potom se reakční směs zředí vodou a extrahuje dichlormethanem; Dichlormet-hanová vrstva. se_.vysuší a__odpaří_. Získá se 760 mg surového produktu, který se přečistí, chromat-oq-r-a-f-i-i—na-silikaq.el.U-za použiti dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 500 mg produktu, který se ještě překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 140 mg produktu o teplotě tání 96 až 97’C.
Elementární analýza pro CigH18O2NSF:
vypočteno: C 66,45, H 5,28 , N 4,08 nalezeno: C 66,44, H 5,13, N 4,06 %.
Příklady 8 1 a 82
Reakcí odpovídajícího aldehydu s 2-merkapto-3-aminopyridinem způsobem popsaným v příkladu 80 se získají následující sloučeniny obecného vzorce:
?ř. č. RJ o rr Analýza
vypočteno % nalezeno %
C H N C H N
i 81 [ 11S- 120° 66,23 5,56 8,53 66,41 5,71 8,42 i
82 110- 111° I t i
Příklad 83
1- [ 3 - (cyklopentyloxy) - 4-methoxyfeny 1 ] -lH-benzimidazol-5karboxylová kyselina *
Směs cyklopentylbromidu (800 mg, 5,3 mmol), methyl1- (3-hydroxy-4-methoxyfenyl )-lH-benzimidazol-5-karboxylátu (1,6 g, 5,3 mmol) a 251 mg 60% natriumhydridu v 10 ml dimethylformamidu se míchá 30 minut při 100C. Reakční směs se ochladí, promyje vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se vysuší a odpaří. Získají se 2 g surové látky, která se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,1 g 1- (3-cyklopentýl-4-methoxyfenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxylátu o teplotě tání 129 až 131’C.
Roztok 500 mg výše uvedeného methylesteru ve 20 ml methanolu obsahujícího 5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného se 30 minut zahřívá na parní lázni. Potom se reakční směs ochladí a methanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá pevná látka se odfiltruje překrystaluje z methanolu. Získá se 198 mg produktu o teplotě tání nad 250°C.
Příklad 84
2-[ 3-(cyklopentyloxy )-4-methoxyfenyl]oxazolo[ 4,5-b]pyridin
Roztok 500 mg 2-N-(3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyf enylkarbonyl ]amino-3-hydroxypyridinu v 15 ml oxychloridu ss 20 íOdin zahřívá tsp^otu. ZOětneho Nadbytek oxychloridu fosforečného se odpaří a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu zapoúzTťisměsi dichlormethanu a methanolu, jako elučního činidla. Získá se 165 mg sloučeniny jmenované v nadpisu o teplotě tání 108 až 109'0.
Příklad 85
2-[ 3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl ]oxazolo[ 5,4-b]pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 84 se nechá reagovat chlorid 4-methoxy-3-čyklopentyloxybenzoové kyseliny s 2-k hydroxy-3-aminopyridinem. Získá se sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 141 až 142’C.
Elementární analýza pro C18H18N2O3:
vypočteno: C 69,66, H 5,85, N 9,03 nalezeno: C 69,51, H 5,76, N 8,90 %.
Příklad 86
2-( 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)thiazol
Roztok 130 mg 3’-cyklopentyloxy-4-methoxybenzthioamidu a 100 mg chloracetaldehydu v 15 ml ethanolu se zahřívá 6 hodin ke zpětnému toku. Těkavé látky se odpaří a zbytek se přečisti na silikagelu za použití dichlormethanu, jako eluční ho činidla. Získá se 90 mg produktu o teplotě tání 72 až 75’C
Příklad 37
2- ( 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-thiazolkarboxylová kyselina
Způsobem popsaným v příkladu 86 se nechá reagovat
3- methoxy-4-cyklopentyloxybenzthioamid s chlorethoxykarbonyl acetaldehydem. Získaný ethylester titulní sloučeniny se hydrolyzuje za bázických podmínek. Získá se sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 170 až 171’C.
Příklad 88
- ( 3-(bicyklo(2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-thiazoloctová kyselina
Roztok 4-[3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-methylthiazolu (660 mg, 6,5 mmol) v tetrahydrofuranu se při -78’C po kapkách přidá k roztoku lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrof uranu. Po jedné hodině při -78‘C se reakční směsí 2 minuty probublává suchý oxid uhličitý. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, okyselí se kyselnou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysusí a odpaří. Získá se 420 mg produktu, jehož překrystalováním z hexanu se získá 290 mg produktu o teplotě tání 190 až 191‘C.
Příklad 89
4- [ 3-(bicyklo[ 2,2 , l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl-2-thiazolkarboxylová kyselina
Chlorketon z preparativního příkladu 43 se způsobem popsaným v příkladu 88 nechá reagovat s ethylthiooxanátem. Získá se ethylester titulní sloučeniny, který se hydrolyzuje způsobem popsaným v příkladu 8. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise o teplotě tání 112 až 113’C.
/
Příklad 90
4-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfeny1]-2thiazolamin
Chlorketon z pře'párátivhíficTpríkládu“4'3 ~se~způso- ------bern popsaným v příkladu 88 nechá reagovat s thiomočovinou.
Získá se sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 168 až 178‘C.
.- .......
Příklad91
1- [ 3- (cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl ]-lH-imidazo[4,5-c] --- ———-py-r-i d-i-n--———-—_,______;
Roztok 2,05 g l-{3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu, 2,5 g cyklopentylbromidu a 665 mg natriumhydridu ve 20 ml dimethylformamidu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje ethylácetátem. Extrakt se vysuší a odpaří. Získá se 1,4 g surového produktu, který se ještě překrystaluje z dichlormethanu. Tak se získá 574 mg produktu o teplotě tání 66 až 68 *C. ·>
Příklad 92 .
1- [ 3- (cyklopentyloxy) -4-methoxyf enyl ]-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin
Způsobem popsaným v p.reparativním příkladu 44 se nechá reagovat 3-hydroxy-4-methoxy-Ň-[4-(3-aminó)pýridyl]anilin s kyselinou octovou. Potom se provede následná
í.í reakce za použití cyklopentylbromidu způsobem popsaným v příkladu 91. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu o teplotě tání 144 až 145’C.
Příklad 93 * _ Γ Ώ „ í r~· .----,,--.1 ,^....1 Ί ~ 3 _ - - '---1 _ 1 U_ - — - J r - - _
- .-.i----.................- ----J- --- -[4,5-c]pyridin
Způsobem popsaným v preparativním příkladu 44 se nechá reagovat 3-hydroxy-4-methoxy-N-[4-(3-amino)pyridyl]~ anilin s kyselinou propionovou. Potom se provede následná reakce za použití cyklopentylbromidu způsobem popsaným v příkladu 91. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu.
P ř í k 1 a d 9 4
2-[3-[2-indoxy]-4-methoxyfenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin
A. Příprava 3-(2-indoxy)-4-methoxybenzoové kyseliny
K magneticky míchanému roztoku 3-(2-indoxy)-4methoxybenzaldehydu (3,0 g, 11,2 mmol) v acetonu (50 mlj- se přidá 7 ml 2,67M roztoku oxidu chromitého v 50% vodné kyselině sírové. Reakce je dostatečně exotermická, že dochází k mírnému zpětnému toku acetonu, aniž by bylo nutno použít vnějšího chlazení. Směs se míchá přes noc při teplotě okolí, přidá se 50 ml vody a aceton se nechá odpařit v parní lázni. Surový proudkt se odfiltruje a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Potom produkt ještě překrystaluje z diisopropyletheru, a tak se získá 1,9 g špinavě bílých krystalů o teplotě tání 189 až 191’C
3. Příprava 3-(2-indoxy)-4-methoxybenzoylchloridu
Roztok 0,50 g 3-(2-indoxy)-4-methoxybenzoové kyseliny v 10 ml thionylchloridu se jednu hodinu zahřívá na teplotu zpětného toku. Potom se těkavé látky odstraní za sníženého tlaku, přičemž se získá matně růžová pevná látka, které se bezprostředně použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
K magneticky míchanému roztoku 2,3-~diaminopyfiďi-~ nu (1,3 mmol) v.suchém pyridinu (15 ml) se při 0’C přikape roztok 3-{2-indoxy}-4-methoxybenzoylchloridu v suchém tetra hydrofuranu (10 ml). Po jedné hodině se směs zahřeje na teplotu okolí a po dalších 16 hodinách se těkavé složky odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve 25 ml vody, suspenze se přefiltruje a pevná’ ráťka”’ha “filtru se promyje vodou. Získá se 0,59 g bílé pevné látky o teplotě tání (za rozJčladu)-2'2'6—až-2'28'’'C:-—-----Výše uvedený amid se suspenduje v 10 ml oxychloridu fosforečného a suspenze se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po této době je reakční směs homogenní. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Suspenze se přefiltruje a odfiltrovaná látka se usuší na vzduchu. Potom se tato látka ještě přečistí sloupcovou chromatografií a překrystalováním z ethanolu, a tak se získá 180 mg špinavé bílých krystalů o teplotě tání 206 až 208°C.
Elementární analýza pro Ο22Ηΐ9θ2^3: vypočteno: C 73,93, H 5,36, N 11,76 nalezeno: C 73,01, H 5,06, N 11,76 %.
Příklad 95
2-[3-[2-indoxy]-4-methoxyfenyl]thiazo[5, 4-b]pyridin
A. Příprava 3-anino-2-thiopyridinu
Směs 3-amino-2-chlorpyridinu (25 g, 190 mnol) hydrcgensulfidu sodného (58 g, 780 mmol) a propylenglykolu (73 mi) se 5 hodin zanrívá na repiotu zpětného toku. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 300 ml vody. Roztok se okyselí kyselinou octovou na pH 5, jednu hodinu se míchá a potom se odfiltruje 14,3 g tmavohnědé pevné látky. Překrystalováním této Látky z toluenu se získají tmavohnědé jehličky o teplotě tání 131 až 132°C.
B. Příprava titulní sloučeniny
K magneticky míchanému roztoku 3-amino-2-thiopyridinu (0,22 g) v suchém pyridinu (15 ml) se při 0’C příkape roztok 3-(2-indoxy)-4-methoxybenzoylchloridu (0,50 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Po jedné hodině se směs zahřeje na teplotu okolí a po dalších 16 hodinách se těkavé složky odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve 25 ml vody, suspenze- sé přefiltruje a pevná látka na filtru se promyje vodou. Získá se 0,60 g zlaté pevné látky o teplotě tání 252 až 253°C (za rozkladu).
Výše uvedený amid (0,58 g, 1,5 mmol) se suspenduje v 10 ml oxychloridu fosforečného a suspenze se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs pomalu nalije do vody, vzniklá směs se ochladí a extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na světle žlutou pevnou látku. Tato pevná látka se překrystaluje z methanolu, a tak se získá 0,32 g produktu ve formě hydrochloridu. Tato sůl se rozpustí v methylenchlori88 du, roztok se promyje 1N roztokem hydroxidu sodného a získaná bílá pevná látka se ještě překrystaluje z methanolu. Získá se 0,25 g bílé pevné látky o teplotě táni 159 až 160’C.
Elementární analýza pro C22H18°2ÍÍ2S: vypočteno: C 70,57, H 4,84, N 7,43 nalezeno: C 70,46, H 4,72, N 7,35 %.
Příklad 96
2-[3-[ 2-indoxy]-4-methoxyfenyl]oxazo[5,4-b] pyridin
A. Příprava 3_amino-2-pyřidbhu * '
3-nitro-2-pyridon (2,0 g, 14 mmol), 10% palladium na uhlíku (0,20 g) a methanol (50 ml) se umístí do Parrova třepaného hydrogenačniho zařízení, které se udržuje pod vodíkem za tlaku 309 kPa. Po 18 hodinách se směs přeřiTťřuF“ je a filtrát se zkoncentruje. Získá se 1,3 g světle růžové pevné látky o teplotě tání 123 až 125’C.
B. Příprava titulní sloučeniny
K magneticky míchanému roztoku 3-amino-2-hydroxypyridinu (1,8 mmol) v suchém pyridinu (15 ml) se při 0’C přikape roztok 3-( 2-indoxy)-4-methoxybenzoylchloridu v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Po jedné hodině se směs zahřeje na teplotu okolí a po dalších 16 hodinách se těkavé složky odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve 25 ml vody, suspenze se přefiltruje a pevná látka na filtru se promyje vodou. Získá se 0,57 g bílé pevné látky o teplotě tání (za rozkladu) 282 až 284°C.
Výše uvedený amid se suspenduje v 10.ml oxychloridu fosforečného a suspenze se 1,5 hodiny vaří pod zpět89 ným chladičem. Po této době je reakční směs homogenní.
Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Suspenze se přefiltruje a odfiltrovaná látka se usuší na vzduchu. Potom se tato látka ješté přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3, jako elučního činidla, a tak se získá 160 mg bílé pevné látky o teplotě tání 193 až 194'C.
Příklad 97 ’ -methoxy-3 ’ - (4-fenylbutoxy) - (±) - [ 1,1 ’ -bifenyl ] - 4-karboxamid
Suspenze 4-[4-methoxy-3-(4-fenyIbutyloxy)fenyl ]benzoové kyseliny (0,522 g, 1,38 mmol) v suchém methylenchloridu se nechá reagovat s nadbytkem thionylchloridu (0,505 ml, 6,93 mmol) a katalytickým množstvím (3 až 5 kapek) bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý čirý roztok se pod atmosférou dusíku jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbývající světle žlutá pevná látka se azeotropicky oddestiluje dalšími 15 ml suchého methylenchloridu. Zbytek se rozpustí v 15 ml suchého methylenchloridu, roztok se v ledové lázni ochladí na 0°C a reakční směsí se po dobu 5 minut probublává suchý bezvodý amoniak. Potom se reakční směs další hodinu míchá při 0C a reakční směs se zředí 500 ml ethylacetátu a 300 ml vody. Organická vrstva se oddělí a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 350 ml), 2N hydroxidem sodným (2 x 350 ml), vodou (l x 300 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaná bílá pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se celkem 0,37 g bílých krystalů o teplotě tání 180 až 182’C.
Elementární analýza pro ^24^25^3^ vypočteno: C 76,77, H 6,71, N 3,73 nalezeno: C 76,93, H 6,71, H 3,73 %.
Příklady 93 až 104
Reakcí oříslušné karboxvlové kyseliny s požadovaným aminem obecného vzorce NR-|_R2 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 9~7~ sě získáj í _sloučeniny-uvedené' v ná—sledující tabulce.
-i.
'*>
P)
OCH
OJ θ' o
ιη or
ΤΓ
Cfcť
Z
I uzc
i Z 1 1
j í 1 X 1
1 ! 0 <-’
i ϋ
1 0 ‘j £ f Λ 1
N *>*1 r—t £ £ Z 1
< 0 c X 1 1
0 Jj
>0 0 C >1 > o 1
o 0 0 ττ co
+J ή co
JJ
Poloha amido- >1 c 5 Sí w Para
«-- . X X
= x X X
•-V-- — /2=¾ V.....
Γ* X
>o
« Cm co cn
Z to to co' to co' cn lO co' to c to' g
a* s. OJ to 'T N
0 i— I to to' CM to' o to' CM Ν' CT-k cf
č
N 0
ř—4 ΙΓ, ifj N — N
Cj o N 1O o co
c ·* to to' n“ N
N N N N N
α - .
o (0 o N lO
(Ú £ z o 10 CO tO -s. co c?
<
CJ co N
0 c X to' O N o ν' CM~ N~ CO to'
0
4J
>υ —— — _ --- - --- _ _____ _
0 o o to o to
a o o co o co^ N
>5 ·» fs* to' N N
> N N N N ř*·
- , ... „* .... · -» o- JM1I MfM 0 0 9 -O o CO
O '-· — r* ·· - ·- — N o ... .
r ’Τ *
« 4J z OJ r* o to co ω tó
i X) T”
•.'Ni |—C — O -I ·’— — — — ----- . — ... .....- - - . --------, „ _..
d β 7------- JO <0 -..... ~0 k. a.....-.....
o tj a s (I) ti d o
. -i · 0 Η 2 e λ: a. T -' · 2 „· a a 5
P-t (3 UJ
rt
X n
10 X x o Cí X X X o X
o
Π
X
X X o ťM X X X X
o
p A p P A
i / / /
X /\ / /- / \ í
/ ΓΊ / \ I / o Z Λ
\ X ( \ x \ 3Z k \
' VA .....
* >o cn O o Ί— O CM O co o
>1-1 0> v T“
a 1 lil ~|
t*
Analýza s? 0 £ J 3 1 V c z 1 1
1 1
ϋ 1 1
s? 0 y-* 5 >0 0 cu > z 1 1
I 1 (
□ 1 1
•-“Ί. o * « -P e h- N- ÍM tó t CM
Poloha aíniclo- skupiny d d CL
E X
* cc X
LL .rS. Λ / 7
>□ « >5-1 104
Příklad 105
N-( 2-methylfenyl)sulfonyl-4 ' -methoxy-3 ’-{l-methyl-4-fenylbutoxy)-(+)’[1r1’-bifenyl]-4-karboxamid
K roztoku 4'-methoxy-3'-(l-methyl-4-fenylbutoxy)-(+)(1,1'-bifenyl]-4-karboxylově kyseliny (0,257 g, 0,653 mmol) v 10 ml bezvodého methylenchloridu se pod vodíkovou atmosférou' přidá dimethyiaminopyridin (S3-,46-mg, -0,723 mmol), o- __ toluensulfonamid (0,122 g, 0,712 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (0,124 g, 0,6 mmol), načež se reakční směs 50 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající pevná látka se trituruje se směsí etheru a methylenchloridu v poměru 1:1, což vede k vysráženi vedlejšího produktu, DCU, který se od-fi-ltruje~Ma-tecný_louh-se_zkoncen.tr.u.j.e..a_zbytek se .ještě 3 x trituruje se směsí ethylacetátu a etheru v poměru 1:1.
Přitom se vyloučí další bílá pevná látka, která se odfiltruje. Čirý filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf i í na silikagelu’zá‘použiti .směsi.' - methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního _____činidla.. .Frakce „obsahu jí cí_požadováný produkt se zkoncentrují,a~fák~ se- získá-celkem-0 ,-3-7--g-bíí-é -pěnov-i-té .pevné .. ______ látky. Tato látka se ještě překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,208 g bílé pevné látky o teplotě tání 97 až 100“C.
Příklad 106 v
2- [ 3 - [ 4- (4-methoxyf enyl Jbutoxy ] -4-methoxyf enyl ] -lH-benzimidazol-5-karboxylová kyselina
Směs 3-(4-(4-methoxyfenyl)butoxy)-4-methoxyben zaldehydu (2,8 g) a 3,4-diaminobenzoové kyseliny (1,4 g) se 1 hodinu zahřívá na asi 120’C. Vzniky zbytek se chromatografu-? je na vrstvě silikagelu o rozměrem 5 x 10 cm za použití etheru, jako elučního činidla. Získá se 1,4 g béžové pevné látky, která se ještě překrystaluje z 20 ml methanolu.
,.Λ Získaný produkt má teplotu tání 167 až 169’C; MS m/e 450 (M++l).
Elementární analýza pro : vypočteno: C 69,62, H 6,29, H 6,24 ·' nalezeno: C 69,72, H 6,70, N 5,75 %.
i:i P ř í k 1 a- d y 1 0 7 a ž 2 1 1 '
Další příklady sloučenin, které byly připraveny způsoby popsanými ve výše uvedených příkladech a které jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, jsou uvedeny v následující tabulce.
Zkratka C.B. znamená kovalentní vazbu. v
-ΐ ýjj, .
i '' í: ' , ,
O 0 4J • 4J 190-191 i b. co iň co 183-184 . CO r— cu o r- t
Ξ o O ω CJ
/ O O
cc Ň • Ί - - _ - ..
ríl fY LxJ
I 1 X
cb £0 cb cb
o Ó ó -------- ó——-—
rb r...... ó 'ώ —'z ó ·-··:·- * 23 “ ' -* - -^- '-*«· ó 6 ' ' '. - ^í. . ,J, cJl. . , .
— —„------------- — - ---------- ........— ..... .......
• > . . < co ó <·, co Ó ...... ' CO ' ..... — Ó \ «... i -CQ------------ ó ,·
r··' λ- *vr M>· £ •.’í\ '^ϊ(;ϊί>%τ -i'.;.-' .· *rf · wf 1$; fclSí,
<O fc,
(V cc 1 1 \ o \ X )......HO \ fi \ X V-^IO a-
cc rt Z o n z o. Pl z o Π z o
* >o >n &| to r- N- V“» 00 0) i-
ΓΛ
•Τϊ.'··
tn CO CO
ο CJ CM CM
0 y— Τ- 1—
<μ 4 OJ IV CM fv CM
/ / o 5 5
\ / o o
o i fj 7 n CJ r
O -
Ο JL o
Z-R 1 r^V 7<
η T ζ J
τ •^V A- Ύ •-VVM -•v Ar-
^vs»»
£33 C.B. C.B. cd Ó cd 0
CQ £33 cd cd
ό 0 0 O
< CQ CO cd cd W /i
υ 0 0 0
<o
\ ~— /
ΓΊ - 7j.........
0C Λ> -*V^ -Λ/^V-
ο Τ 1*» T Π z r> Z
U. ο 0 0
f*} CM CJ
XJ CM CM r~ CM CM
>1-1
Λ
· s
100
101 ι’Λ· t».
«Λ
f.il
O o • _l -U 47-50 fx ó co 153-154 o CT ώ ω
Λ4
— ftj OJ
o mí O
o o V O
r> o CJ^ 1 s Oř CJ
cc N 0 f ? Π
1 I
CO CD cd CD čd
Ó Ó Ó ó
CD cd cd CD
Ó Ó □ Ó
< CD cd CD CD
Ó ' ó .. ó Ó
— /Γ A\ - (θ— ..... /Γ3 \ ---------------
r< _ U. . λ . < 9 . ϊ \ \ )
σι v .· / ( n
X \ \ X
«CJ ............ /- lu
X x' x -τ’
Q. o ϋ o O
>0 co σ> • o
CM CM co co
>u t“ r-· »“ r-
C-,
·
»:
103
104
--- —. ]
u 0 4J -U to to á 165-166 177-17Θ ¢- Irf
r> oc Ň 5 ° o JL o — w 7 x o JL ω θ' fj o
CQ- CQ cd cd 0 . -------------------
O ‘ Ó rj
óo ó o 0..... ' J Λ. J
_ ...------------------------- — ._..------------.------- ------------------------- —.......................- -------------.----
’ύ, ’ i-.··. '· <). . -,· I· . i-,». -K, . < '5 cd Ó —V W Λι ' t»>./’ í-5>#iU tri' 'ΐ^-ϋί··· ' -/t· -03·™=—- —.....-...... 0 /..„ . *te * ·’ . Λ Ísfc-ν*· I»
oc C3 n CJ o *'
x r> . X o Π X 0 n X 0
t >υ >H cu co CO O) O t— o -tr
tí-z
105 ,a.
106
107
103
109
110 '1* ’ š
*/
111
-l
Γ ’ί·.1· Μ'*7 Ά ť
113
Př.č. R' ; R’ : 1 A Y 8 Z-R
114
115
116
117
118
119
o 1 * JJ CT OJ OJ có OJ OJ cn t co T· 110-112
1 i 1 rt X rů nj C A T -<wVw— 0 O •ΛΛΛ^
cn cn ó CQ Ó CO Ó
cn ó CQ Ó CQ Ó
< CQ Ó CQ ϋ CQ υ
............-----.......- ^vÍ/v·^ 8 -wv-
’cc Ϋ
£C X o X o Π X ϋ
v ’CJ * Pm cn r-~ o co co
120
121 »·?
i —
o 0 CM O CO i—ΐ X N
0
CO •4
1 * -U
o
u
o cc O
Ň \ — / >z<
T
CO tri o C.B;
> C.B. tri ó
< C.B. tri ó .
-O;:/
cc ?' '·
Λζ- Λ— ·· -wv- ----- '
óc <1 X o .. rt X o
>□ co m co
>)-t C4 T“
i. SŤ
122
Z-R
123
'Λ
ι'*
1 ο s 1 4J -U 156-150 101-102
1 AJ
—
S /77
v 7
rt a; V ?
Ň Z \ to
/ \
r -RrtV-
co tri tri
ó Ó
>- tri tri
ó ó
< tri tri
Ó ó
------------------------------------------- ---------
. . . -Q> ' .......... w .
cc v >
-WV-
....:........ - .....·. .............. / ·.....
“ Λ -AztfC-
rt
I I
u. υ o
CD o
CO CD
>}-l
Λ
124
O 0 AJ AJ 73-74 i 138-140
r— Z \\
rt az , — /
Ň Ϊ
m C.B. ! i : 1 i m ó
> ' — Jíl—11Γ . Lťi lyi.Qlin· 1Iii'i j LI1jIT1i -TV,. ,t-t.irV-' —a tri ó W-y tri ó ·.,>'P-d Ťr-T'·· i·. <·-*. (Wy·— -JHÍ.vlatW-y.Ti ,.r,n,w.a
— --------: --------------------------------- — - ........... - -...... .....------- -----
< tri ,·. '<··A .· £,«· : . tri ó „ ,, i. h ., /’.'.i dť.-,·
n rt
O ©
/T\
cr I f'
cc n X t > ........... .... „ ...... r> X <J.
>υ >kl 5 t”· CJ σι T
125
O o XJ XJ ’Τ lA CO V 1 O
„COOH o o o /
cc
Ň TY H0
v
ta C.B. Q Ó
CD Ó ·· . ci O ' ij* W* -
< C.B. co ó lil*
o
a ........ — —
-.......· - \—/
/
uu - ... ... {
; . ____ —, b ? L·^·
oc f o - n X O
t >o o Ol Tf Oi
c.
127
γ o 9 4J Jj 210 260-262
_* m
o O
c 1
ω o
\_ / o=\
r> K
CT t
N W
-O-
Y Y’
•v*»·
£0 tri m
ó O
> cd m
ó O
< cd cd
ó ó
------------------------„-------— •VtV· \
rr n.........
Y \
v
Γ» o
cc X o -L O
1 r- 00
>υ CD <n
CU
ϋ 0 4J +J 221-223 6Θ-71
cc Ň v Ϊ 0- -vÍv
cd
Q d d
>- d : co,'. /,< ,.. . . \.. d
<. ťřA · CQ O . · , - ‘'Λ-.'γ* JilrfMe»., *^r-’!y-J^j>Xi/«2p‘,“.<.J/íj!Aiá;iÍS!S1i'<.e y- ,„> -,ώιΚ. Iqx-tt i cd'” d . - .... -If. -. , ··'. t
cc 4
cc «1 X o n X o
• >υ cn cn o o CM
129
—- o 0 1 . 1 4J 131-133 £ *r“ 1 CO to 123-125
c H O COOH
n w /
X I I / \ F =\
! N L J X X zx J.
T T v)
-wv- -v
tn tri tri tri
d d d
tri tri tri
d d d
< tri tri tri í*
d d d
f . b
'Τ’Λ
\—/ . ------- . _
N X
< \x
*ΐω
n n
X X X
O
>o m to r-
o o o
cm CM CM
&
133
O 0 Jj iJ 226-228 .... ----- ...--- CM to CJ 4 to CJ
x N ”Q=° Ζλ Y o c o T
CQ to ó C.B. 1
>- cd Ó to ó
< CO - ' ' ó to ó
A 'Z.......-
CM X
X n X o o X o
« — o CJ τ- Ο^
134
Příklad 212
4- ( 4-methoxy-3-(5-fenylpentyloxy)fenyl-2-methylbenzohydroxamová kyselina
Roztok 2-methyl-4-[4-methoxy-3-(5-fenylpentyloxv)fenyljbenzoové kyseliny (0,13 g, 0,32 mmol) v oxalylchloridu (5 ml) se pod atmosférou dusíku zahřívá asi 10 minut ke zpetnému’-tO-kuv^-Roztok-se--zkoncent-ru-je -za sníženého tlaku a----zbytek se vysuší při 25C za tlaku 6,7 Pa. Zbytek se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a vzniklý roztok se pomalu přidá k roztoku hydrochloridu hydroxylaminu (0,022 g, 0,32 mmol) v .pyridinu o teplotě asi O’C. Směs se asi 16 hodin míchá při asi 25’C a potom se těkavé složky odpaří za —sní-ženého—tlaku-.—Zby-tek-se-s.uspenduj.e_.v^ÍN_kyse.lině chlo-__ rovodíkové a vzniklá suspenze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se '‘'tento roztok 'zkoncentruje-za-sníženého tlaku na-béžovou ΞΥ-77.Σ7 pevnou látku. Tato pevná látka se překrystaluje z isopropyl___etheru..LlQ„m_lJ.,„_a .tak. sezíská.0,055 gsloučeniny^ jmenované v ηζ^ρίευ-νδ-ίοηηέ-έρίΊΐΒνέ-^Η-β-ρβνηέ-’-Ι-ά'υζγ
125 &Z 126 C. *-ιι·*·μ. .upja.-.r.-.. ς*.. „ ‘M'· Vi;· r,. \· y >» ' · i>. · .'ίτ.Βτ
Elementární analýza pro C26H29NO4: vypočteno: C 74,43, H 6,97, N 3,34 nalezeno: C 73,85, H 6,78, N 3,34 %.
Příklad 213
2-[4~methoxy-3-(5-fenylpentyloxy)fenyl J-lH-benzimidazolS-karboxylová. kyselina
Roztok 4-methoxy-3-(5-fenylpentoxy)benzoové ky-- seliny (5,0 g., .15.,9 jwnolj. v thionylch.lqridu, (20 ml) se asi 1
135 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Získaná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Vzniklý roztok se přidá k míchanému roztoku methyl-3,4-diaminobenzoátu v pyridinu (20 ml) o teplotě asi 0’C. Po asi 1 hodině se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1N kyselina chlorovodíková (50 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku, Získá se 7,3 g červené pěny.
Výše uvedená pěna se suspenduje v 50 ml oxychloridu fosforečného a suspenze se asi 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Po této době je reakční směs homogenní.
Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se · přidá voda (100 ml). Vzniklá směs se neutralizuje 6N , sroztokem hydroxidu sodného na pH 7 až 8. K teto směsi se přidá nasycený vadný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za*’ sníženého tlaku. Získá se 6,81 g světlé hnědé pevné látky.
Výše uvedená pevná látka se rozpustí ve směsi etha--_no.l.u_(.4_5_ni]J a 1N roztoku hydroxidu sodného (45 ml) v poměru
1:1. Směs se asi 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a“ 1 vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (200 ml) a roztok se extrahuje etherem (50 ml). Vodná vrstva se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na ~]Šlřía: přefiltruje. Odf-iltrovaná pevná látka se překrystaluje ze směsi methanolu a isopropylalkoholu, a tak se získá 4,4 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 204 až 206‘C.
136 1HMMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,44 - 1,53 (m, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 1,75 - 1,88 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz,2H), 3,38 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6,6 HZ, 2H), 7,15 - 7,31 (m, 6H), 7,74 * (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,97 (m, 3H), 8,21 (s, 1H).
Elementární analýza pro C26H26N2°4,HC1: vypočteno: C 66,88, H 5,83, N 6,00 nalezeno: C 67,20, H 5,75, N 6,10 %.
........ Přiklaď 2 1 4' ' '
4-[ 3-(4-(3 f 4-dimethylf enyl)-4-hydroxy ]butyloxy-4-raethoxy ]fenyl-3-methylbenzoová kyselina
K roztoku 70 mg (0,156 mmol) sloučeniny z preparativnrhΌ~přrkl·a'du“5'l“ve”2~ml”meth'a'nolu_'se~přidá~19mg (0y3 3 mmol) hydroxidu draselného a vzniklá směs se asi 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá dalších 19 mg hydroxidu draselného a v míchání se pokračujpo dobu asi 16 hodin?-Potom”se směs asi 0,5 hodiny zahřívá na asi 50’C a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí vodou, vodná směs se.~okysel.í .lN-kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje éthylaceťátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují na 51 mg pěny. Tato pěna se přečistí rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 42 mg (62 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pěny (Rf = 0,2, směs · ethylacetátu a hexanu 1:1).
1HNMR: S 1,82 - 1,97 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,00 (s, 3H),
2,29 s, 3H), 3,69 (s, 3H) , 3,96 - 4,07 (m, 2H), 4,6204,86 (m, 1H), 6,74 - 7,27 (m, 7H), 7,86 (d, J = 8, 1H), 7,92 (s,
1H).
FAB MS (m/3): 434(M+), 417,258.
137
Příklad 215
4-[3-[(4-aminofenyl)butyloxy]-4-methoxy]feny1-3-methyl benzoová kyselina
K roztoku 190 mg (0,452 mmol) sloučeniny z preparativniho příkladu 53 ve směsi 7 ml methanolu a 3 ml vody se přidá 20,0 mg (0,452 mmol) hydroxidu sodného a vzniklá směs se asi 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá dalších 20 mg hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje po dobu asi 24 hodin. Potom se směs částečně odpaří, aby se odstranil methanol a zbytek se opatrně neutralizuje 6M kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitá sraženina se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují na olej. Překrystalová·'/ ním tohoto oleje z hexanu se získá 60 mg (325) sloučeniny’ , i.
jmenované v nadpisu o teplotě tam 150 az 152’C.
r:;
«·, 1HNMR (CDCl3):: S 1,76 - 1,99 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,22 (t, J = 7, 2H) , 3,8 9 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5, 2H), 6,6 2 - „ 7,32 (m, 9H), 8,90 (d, J = 8, 1H), 78,99 (s, 1H) .
Elementární analýza pro C25H27O4N*θ'5 H2O: vypočteno: C. 72,44, H 6,81, N 3,38 nalezeno: C 72,77, H 6,56, N 3,39 %.
Preparativní příklad 1
3-(bicyklo[2,2,l3hept-2-yloxy)~4-methoxybenzaldehyd
Diisopropylazodikarboxylát (7,8 ml, 39,5 mmol, 1,2 ekvivalentu) .se . přidá v nezředěném stavu k roztoku 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (5,00 g, 32,9 mmol), trifenylfosfinu (3,48 g, 35,1 mmol, 1,1 ekvivalentu) a (+)-endo-norborneolu (3,69 g, 32,9 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, kterýžto roztok má teplotu 25°C.
138
Směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se nalije do 1 litru vody. Vzniklá směs se 2 x extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové vrstvy se spojí, promyjí 2 x vodou, 1 x 1N hydroxidem sodným, 1 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se vysuší, a tak se získá 26,1 g surového produktu, který se ještě chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního čiňidlá7”ŽiskVs'ě 5, 6'8 g ~(70 ’ %) žlutého oleje. - - ----IR (cm“1): 1680, 1580.
NMR (CDCl3): 5 9,82 (s, 1H) , δ 4,27 (d, 1H) .
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (HRMS): 246,1300
PHř^~p~a^~a~t-i—v~n~í -p-ř-í—k—l--a - dy--2----a ž.—8Reakcí příslušného vanilinu s požadovaným alkoholem obecného, vzorce R2-OH způsobem popsaným v preparativním příkladu 1 se získajísloučeniny uvedené v následující tabulce.
ri. ·
139 •-ώι ·' .Jí'
i
140 -
N r-H —ro~ C < nalezeno {%) jj X m o •x CO 1 1 0,00 « 1
O co to «. o (O t » t c- 1 1
vypočteno (%) | x r- co <£? 1 —- ... ' <r l·r-Y 1 1
o to r-~ o to 1 1 1 1 to c- * £ 1 1
• J-t J á + 0 O 5 E X'-' - ( 1 'f co CJ tO CO CJ ’ί' co CJ g CJ
• * -P H 0 0 E ______ε_Λ.__ CO c? CO CJ 'ť to CJ . .Λ.ΛΙβ.^Γ. ' co Lf? co CJ o . . 3 CJ o to Cl
O 0 Λ J jj o 10 . co (0 *r~’1 0 rH ' 0 -Γ-Ι J*. ! : 0 > - . l—i 0 •n dl 0 -n 0 :· f-J 0
w X δ z 0. δ>-3 δ \\o^ > X
X <M O z 1 co O X a » o X o 1 'T o ’ X o 1 co o X ϋ 1 co
X - -- ............ _ r> X ........O ro X o n X o v> X IM O wo X Cm O
♦ >o »-l C-j to t, . (O r- co
141
Preparativní příklad 9
Bis(2-methoxy-5-bromfenyl)karbonát
Brom (8,26 ml, 160 mmol, 2,2 ekvivalentu) se rozpustí v 10 ml chloroformu a vzniklý roztok se během 10 minut přikape k bis(2-methoxyfenylJkarbonátu (20,0 g, 72,9 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 60 ml chloroformu o teplotě místností. Směs se 60 rainuu míchá při teplotě místnosti, potom ss přefiltruje a oddělená sraženina se 3 x promyje chloroformem a x hexanem. Potom se tato sraženina překrystaluje z chloroformu. Získá se 20,7 g (výtěžek 66 %) bis (2^methoxy~5~ bromfenyl)karbonátu ve formě bílých hranolků.
Preparativní příklad 10 5-bromguajakol
Suspenze bis(2-methoxy-5-bromfenyl)karbonátu (20,7 g, 47,9 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 250 ml methanolu a 60 ml 2N roztoku hydroxidu sodného (120 mmol, 2,5 ekvivalentu) se hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zkoncentruje na objem asi 100 ml a nalije do 1 litru vody. Hodnota pH vzniklé směsi se nastaví ‘r
1N kyselinou chlorovodíkovou na 2 a kyselá směs se převede do, dělicí nálevky, .v níž . se 3 x extrahuje etherem. Etherové, extrakty se spojí a promyjí 1 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Potom se extrakt přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se vysuší, a tak se získá 19,0 g bílé pevné látky, která se ještě překrystaluje z petroletheru. Získá se 17,63 g (výtěžek 91 %) bílých hranolků.
P r ě p á r a t i v n i ' p ř i‘: k: 1’a d1 ' i' i ·
2- (5-brom- 2-methoxyf enoxy) bicyklo [2,2,1] heptan
Diethylazodikarboxylát (1,4 ml, 8,87 mmol, 1,2 ekvivalentu) se v nezředěném stavu přidá k roztoku o teplotě
142
25’C, který obsahuje 5-bromguajakol (1,50 g, 7,39 mmol, 1,0 ekvivalentu), trifenylfosfin (2,13 g, 8,13 mmol, 1,1 ekvivalentu) a S-(-)-endo-norborneol (0,829 g, 7,39 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a potom se zředí 350 ml etheru, 2 x promyje 1N roztokem hydroxidu sodného, 1 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Po filtraci se “roztok- zkoncentruje a zbytek se -vysuší-, získá .se žlutý olej. který se trituruje s asi 250 ml směsi etheru a hexanu v poměru 1:1, aby se odstranil trifenylfosfinoxid. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatogra-fuje na -s-loupci silikagelu za. použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,75 g (výtěžek 80 —% )—č ir ého—b e z b a rvé h o-o 1 e j e.________;__
Elementární, analýza pro C14H17O2Br.: vypočteno: C 56,57, H 5,77 %
- nalezenor . C. 5.6,6.3 5,73 % . ______ preparativní příklady 12 až 18
Reakcí 5-bromguajakolu s požadovaným alkoholem—— obecného vzorce R2;-0H podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním příkladu 11, se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce.
143
144
I
2 X CM rv^ to' o to' to ' tO_ w~ CM <O lO*
0 0 c s P—ί c __c_ O ΙΟ o t“ CO fv fv o' tn co' LJ
Analýz 2 X h- |v_ to' C5 o to' o o to to to to'
c c Jj —>0- d fV -LO-.- CD _CO o o to
c CL > > (θ' lO ** (O 5 -co--—- to
*
τ — . H ' . “CM - ~ 7 τ’-·
P * z o s>'2 6 íX'-' — to co CD CM cf M CO of »* M· co CM
— — — -------_ ---------,„___ - - - __---U- Lx_;l λ:_____
' : « P tH 0 0 £ £ P CM 7 fv O CM .cd 0) s f V··*·; . o CM $ fv rí CM
o 0 p p •o Φ rH 0 ' ΓΊ <y- 0 -o i) i-L 0 •n 0) H 0
N cc ^r r-J . i 8 cl « pH · • Li > CL II tl . x i (0 - ω rf Cl
— — — - ·.: · ... ... .....*- · -
* · CLXJ Q) . n >u CL CL ’ί r~ Ifi (0 fv T*
145
(3 N '> l“d <3 C < 2 c J N 0 f—t Q r* X I 1
o * 1
vypočteno (%) X 1 1
o 1 1
llmot. spektr. I <M+) i
r· c - 5 i JW JL * hmot. · 1 to CJ in' O <0
o o * 4J J ’ΓΊ Φ rd 0
X \ 0.
>υ >S-< Cti co T-*
146 preparativní příklad 19
4-(difluormethoxy)-3-hydroxybenzaldehyd
3,4-dihydroxybenzaldehyd (5,00 g, 36,2 mmol, 1,0 ekvivalentu) se rozpustí v 60 ml 1,4-dioxanu a ke vzniklému roztoku se přidá při teplotě místnosti 24 ml vody a 36,2 ml (72,4 mmol, 2,0 ekvivalentu) 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřeje na vnější teplotu __se_p_o dobu 50 minut probublává chlordifluormethan, přičemž teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí od 60 do 70'C/ Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1 litr vody. Hodnota pH vodné směsi se přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové nastaví na 5. Vodná vrstva se převede do dělicí nálevky a 4 x extrahuje vždy 300 ml ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy se spojí a jednou promyjl~řo-ztokem~ch±ori—du sodného. Potom se extrakt vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na- silikagelu za ^jpoužttí—2-5%-e-th-yl-acetátu-v~..hexanu,,. j^kp^elučního činidla^ Získá se 1,30 g (19 %) bílé pevné látky.
—vypočteno-;—€—5-1-,-08-,—H~ nalezeno: C 51,10, H NMR (300 MHZ, CDCl,):
Elementární analýza pro C8ÍÍ6°3F2:
-«/—-----,— .l ·_4__,; · u,’— 1
3,14 ' ·#<.·-ÍVJ*··v 4:,.** 3? :$>· ·»·- ν · í 1 · v -V
S 6,65 (t, 1H), S 9,91 (s, 1H)
Teplota tání: 82 až 83C.
Preparativní příklad 2 0
- (difluormethoxy)-4-hydroxyben zaldehyd
Sloučenina jmenovaná v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v preparativním příkladu 19. Sloupcovou chromatografií se z reakční směsi isoluje titulní sloučenina o teplotě tání 64 až 66’C.
NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,61- (t,1H) ,-δ 9,83 . (s , 1H) .
147
Preparativní příklad 21
3-bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yloxy-4-dif luormethoxybenzaldehyd.
Roztokem (+)-3-exo-norbornyloxy-4-hydroxybenzaldehydu (3,23 g, 14,1 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 200 ml 2N hydroxidu sodného a 100 ml dioxanu se při teplotě 70°C probublává plynný chlordifluormethan. Reakční směs se nalije do 4ú0 mi vody, vodná směs se OKyseii a 2 x extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí 2 x nasyceným . roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získají se 4 g surového produktu. Tento produkt se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (33 %) olej ovitého produktu.
Hmostnostní spektrum (M+): 282. '
NMR (300 MHZ, CDC1-J: δ 9,90 (s, 1H) , δ 6,64 (t, 1H) .
•k *
Preparativní příklad . 22
3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-hydroxybenzaldehyd
Směs (±) -3-exo-norbornyloxy-4-methoxybenzaldehydu (500 mg, 2,03 mmol, 1,0 ekvivalentu) a thiomethoxidu sodného (201 mg, 2,87 mmol, 1,4 ekvivalentu) v 10 ml bezvodé·.> · 1 ho dimethylformamidu se zahřívá 20 hodin na 50 až 60 C. Řeakční směs se nalije do 150.ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové
------------- —a. extrahuje_ dvakrát_etherem~Etherové—extrakty^ s'e'~sp‘o'j íy r promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou, jednou roztokem chloridu sodného,
148 vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se 0,5 g oleje, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanu. Získá se 320 mg (72 %) oleje.
Hmotnostní spektrum: (M+): 232.
NKR (300 MHz, CDC13): .6 9,76 (s, 1H).
Preparativní příklad 23 ~2^bIčykl’d’[272“,T]Kept^2=yloxy)--4-(-(-methylthio) methyl] fenol.....
Roztok thiomethoxidu sodného (9,00 g, 122 mol, 5,0 ekvivalentu) a (±)-3-exo-norbornyloxy-4-methoxybenzaldehydu (6,00 g, 24,4 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 120 ml bezvodého dimethylformamidu se pod atmosférou dusíku zahřívá 45 minut . ke zpětnému toku- Reakční směs se ochladí, nalije do 500 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkcvé a extrahuje třikrát ethylace-— tátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí čtyřikrát, vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným-a-zkoneentr-ujl *._Ziská_s.e J5,85 g hnědé ho o 1 e j eý, který se chromatografuje na silikagelu za použití 10%ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,47 (26 %) světle ζϊΰ téfto' Oleje. - ------. -----------------------------------------------Elementární analýza pro C15H20O2S:
vypočteno: C 68,14, H 7,62, S/ 12,13 ·’·; ř ♦ V·’ ‘ ‘ nalezeno: C 68,10, H 7,28, S, 12,38.
Teplota tání: 75 až 77 *C.
Preparativní příklad 24
3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy-4~methoxy“a-methylbenzenmethanpl
Tetrahydroboritan sodný (108 mg, 2,85 mmol, 1,1 ekvivalentu) se přidá k míchanému roztoku (±)-3-methoxy4-exo-norbornyloxyacetofenonu (675 mg, 2,59 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 15 ml methanolu a 15 ml .tetrahydrofuranu. Po
149 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje a nalije do 200 ml ethylacetátu. Vzniklá směs se 1 x promyje vodou, 1 x roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po zkoncentrování vzniklého roztoku se získá 0,72 g čirého oleje, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použiti 10% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 672 mg (29 %) čirého oleje. Hmotnostní spektrum (Mt): 262.
Preparativní příklady 25 až
Reakci následujících aldehydů, která se provádí způsobem popsaným v preparativním přikladu 24, se získaj odpovídající alkoholy uvedené v následující tabulce.
.y# ·; li í#
Prep. př. č. R1 R1 Mol.hmot. Km.scektrum. (M+)
25 HF2C 284,3 284 '+ .
26 ·. 1 řijC nne λ íwyt ORR
27 HjC i cr3-' 222,2 -
28 HjC 300,4 300
150
Preparativní příklad 29
3-cyklopentyl-4-methoxybenzoová kyselina
K míchané suspenzi methylvanilátu (5,0 g, 27 mmol, 1,0 ekvivalentu), cyklopentanolu (2,5 ml, 27 mmol, 1,0 ekvivalentu) a trifenylfosfinu (7,4 g, 28 mmol, 1,05 ekvivalentu) ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá
UicuiyiaóuúiAaLCuAjf t *. AUX t i , l ekvivalentu)
Reakční,směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu. Získá se 7,0 g (nad 100 %) methyl3-methoxy-4-cyklopentyloxybenzoátu ve formě oleje.
Směs methyl-3-methoxy-4-cyklopentyloxybenzoátu (7,0 g, 27 mmol, 1,0 ekvivalentu), 8 ml 5N hydroxidu sodného (42 mmol, 1,5 ekvivalentu) a 40 ml ethanolu se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se zkoncentruje na objem asi 20 ml, naTi j'e~ do 4 0 o mi- vody - (pH 10) a-dva-krá-t -promyje etherem. ~ . ··< .-r U ----Λ--- r-. · ». — --Vodná fáze se okyselí na pH 1 a extrahuje dvakrát etherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí jednou vodou, jednou roztokemJchlofiďu7^o^é^)7j^sůš^Zmíraném 'hořěčnatým' ™ a zkoncentrují. Získá se 6 g bílé pevné látky, která se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 5,60 g (88 %) bílých krystalů.
Elementární analýza pro C13H^gO4:
vypočteno: C 66,09, H 6,83 nalezeno: C 66,20, H 6,64
Preparativní příklad 30
3-cyklopentyloxy-4-methoxbenzylbrornid
K míchanému roztoku 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzylalkoholu (4,4 g, 20 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0’C po částech během 10
151 ninut přidá dibromtrifenylfosforán (9,2 g, 22 mmol, 1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0C a potom se nechá ohřát během 2 hodin na teplotu místnosti. Potom se směs nalije do 400 ml vody a vodná směs se 2 x extrahuje 400 ml etheru. Etherové extrakty se spojí, promyjí l x nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 10 g pevné látky. Tato pevná látka se trituruje s 10% roztokem etheru v hexanu a vzniklý filtrát se zkoncentruje. Získají se asi 2 g oleje. Tento olej se chromatografuje na silikagelu (rychlá chromatografie) za použití 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 2,17 g (38 %) oleje.
Preparativní příklad 31
A [3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxy)- k methyl 3trifenylfosfoniumbromid
Směs 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzylbromidu’(2,,1 g, 7,36 mmol, 1,0 ekvivalentu) a trif enylfosf inu (1,93 g,;
7,3 6 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 50 ml bezvodého toluenu se^l8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Získaná suspenze se zředí 50 ml hexanu, ochladí na 0'C a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje hexanem a vysuší. Získá se 3,02 g (73 %) pevné látky o teplotě tání 228 až 230*C.
Preparativní příklad 32
1- (5-brom-2-methoxyfenoxy )-1-( 3-fenylpropyl) cyklopropan (a) Příprava--2-(5-brom-2~methoxyfenoxyj -S-fenyi^í-penťerur5*3^
Tebbeho reakční činidlo (vyrobené z titanocendichloridu a trimethylhliníku) (30 ml 0,55M roztoku v toluenu)
152 se přikape k roztoku (5-brom-2-methoxyfenyl)-l-fenylbutyrátu, pyridinu (0,25 ml), bezvodého tetrahydrofuránu (10 ml) a bezvodého toluenu (30 ml) o teplotě 0“C. Reakční směs se zahřeje během 2 hodin na teplotu místnosti, potom se znovu ochladí přibližně na 0’C a rozloží 3N roztokem hydroxidu sodného (6 ml). Když ustane vývoj plynu, přidá se ke směsi ether a směs se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po chromatografii na krátkém
------—sloupci bázickéhó.oxidu.hlinitého_za použití 20% petroletheru v etheru, jako elučního činidla, se získá 4,4 g žlutého oleje.
Hmotnostní spektrum pro C^gH-^BrC^: vypočteno: 347,2 nalezeno: 347 (b)—Příprava—fci-feul-n-l·- sloučeniny---Olej.získaný podle předchozího odstavce (4,4 g) se rozpustí v bezvodém etheru (8 ml). Na roztok se působí methylenjodidéra'(1,2’mlj a potom slitinou zinku a mědi (0,9g) a jodem (5 mg). Potom se směs asi 17 hodin vaří pod zpět----------ným- chladičem, ...přefil tru je, se., a pevná látka se promyje
.......„ -SpQ-j ene~o'rg ánícké' vr s tvy - se ~ promy jí—na s y c e ným- v od ným roztokem chloridu amonného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití 0 až 10% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3,2 g bezbarvého oleje.
Hmotnostní spektrum pro CigH21BrO2: vypočteno 361,3, nalezeno 362.
Prepařativní příkl ad 3 3 ’-bicyklo(2,2,l]hept-2-yloxy-4 '-methoxy)-1,1'-bifenyl4-amin
153 ι,lii· wil·· t}
Směs 2-[(4-methoxy-4'-nitro-[l,l'-bifenyl]~3-yl) oxy]bicyklo[2,2,1Jheptanu (1,7 g, 5,01 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 1,5 g 10% palladia na uhlíku v 100 ml ethylacetátu se umístí do třepaného Parrova hydrogenačniho zařízení, kde se 10 minut zpracovává při teplotě místnosti za tlaku, vodíku 275 kPa. Reakčni směs se přefiltruje přes celit a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 1 až 2,5% roztoku metnanolu v di~ chlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,45 g (95 %) bílé voskovité pevné látky o teplotě tání 45 až 50’C.
Preparativní příklad 34
3-[3-bicyklo[ 2,2, l]hept-2-yloxy)-4“(difluormethoxy)f enyl }pentandiamid *
Směs 3-(bicyklo[ 2,2,l]hept-2-yloxy)-4-dif luormethoxybenzaldehydu (3,40 g, 12,0 mmol,. 1,0 ekvivalentu), piperidinu (334 μΐ, 3,37 mmol, 0,28 ekvivalentu) a kyanoctové kyseliny (3,06 g, 36,Ó mmol, 3,0 ekvivalentu) v 50 ml bezvodého pyridinu se 17 hodin zahřívá ke zpětnémú toku. Reakčni směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a 3 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí/'prornyjí 2 x 1N kyselinou chlorovodíkovou, V. i jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromaa» z*.
tcgrafuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 3, jako elučního činidla. Získá se 2.13 g (51 %) žlutého oleje.
Elementární analýza pro vypočteno: C 65,87, H 5,82, N 8,09 nalezeno: C 65,53, H 5,63, N 8,25.
154
Peroxid vodíku (250 ml 30% roztoku, 29,2 mmol, 5,0 ekvivalentu) se po kapkách přidá ke směsi 2-[3-(bicyklo[ 2,2, l]hept-2-yloxy)-4-difluormethoxyfenyl]propan-l,3-dinitrilu (2,02 g, 5,83 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 1,67 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného ve 30 ml acetonu a 15 ml vody ochlazené na 0’C. Směs se míchá 1 hodinu při 0“C, poté ·· se nechá ohřát na teplotu místnosti a nechá se 7 2 hodin stát. Potom se reakční směs nalije do 550 ml ethylacetátu a
... 4qq mi vody a 1 hodinu se míchá. Oddělí se vrstvy a vodná _ vrstva se 4 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 1 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 2,0 g bílé pevné látky, která se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v dichormethanu, jako
_. elučního činidla. Získá se 1,29 g (58 %) bílého prášku o teplotě tání 168 až 169’C.
Elementární analýza pro _ vypočteno: C59,67, H 6,33, N 7,33 - . nalezeno: C 59,60, H 5,99, N 7,11. ----—~
P r e p a r., a t i v nTí... p..ří k 1 a d 3 .5 •i···».
: Methyl-2-butyl-l-(4-hydroxyfenyl)-lH-benzimidazol-5karboxylát
....... Směs methyl-3-nitro-4-chlorbenzoátu (1,5 g, ,6,98
1Λ j ?»·„·;?,, „· < i. ,7 ~ t . w) ..... , - .. .. .. .· .· mmol, 1,0 ekvivalentu) a 4-aminofenolu (760 mg, 6,98^mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 30 ml suchého dimethylsulfoxidu se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nalije do 300 ml vody, okyselí na pH 5 a extrahuje 1 x etherem. Výsledná suspenze se přefiltruje přes celit a oddělí se vrstvy filtrátu. Vodná vrstva se extrahuje etherem a etherové extrakty se spojí, promyjí 2 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují.
155
Získá se 3,0 g oleje, který se chromatografuje na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 850 mg (42 %) temně červené pryskyřice.
Směs methyl-4-[ (4-hydroxyfenyl)amino]-3-nitrobenzoátu (850 mg, 2,95 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 850 mg 10% palladia na uhlíku ve 40 ml ethylacetátu se umístí do Parrova hydrogenačniho zařízení a třepe 3 hodiny pod atmosférou vodíku o tlaku 275 kPa. Směs se přefiltruje přes celit, zkoncentruje a chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 470 mg (56 %) špinavě bílé pevné látky.
Směs 4-[4-hydroxyfenyl)amino]-2-aminobenzoátu (436 mg, 1,69 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 3 ml anhydridu kyseliny valerové se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a podrobí mžikové chromatografii na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se olej, který se vyjme do 15 ml methanolu a navzniklou směs se 1 hodinu působí 5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Potom se směs nalije do 300 ml vody, okyselí na pH 5 a extrahuje 2 x ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí'1 x .vodou a 1 x’roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořecna tým a zkoncentrují. Získá se 0,6 g oleje, který se přečistí mžikovou chromátografií na silikagelu zá použití — 2,5% roztoku-methanolu-v dichlormethanu-,- jako elučního---------— činidla. Získá se 345 mg (63 %) bílé pěny ~ '
Hmotnostní spektrum: 324,2.
P r e p a r a t i v ní p ií k 1 ad 3 6
4-3H-imidazo[4,5-b]-2-butylpyridinfenol
156
Směs 4-[(2-nitro-4-pyridyl)amíno]fenolu (1,0 g,
4,33 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 500 mg 10% palladia na uhlíku v 100 ml tetrahydrofuranuu a 100 ml methanolu se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a 1 hodinu třepe pod atmosférou vodíku za tlaku 343 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,01 g, nad 100 %, světle hnědé pevné látky.
-------.směs- 900. -mg_ výše ..jmenovaného diaminu (4,47 mmol,
1,0 ekvivalentu) v 10 ml anhydridu kyseliny valerové se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do 150 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové, směs se 5 minut míchá a potom se promyje 1 x etherem. Etherová promývací kapalina se extrahuje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé extrakty _se_s.PQ.li*. zalkalizuji na. pH 10 a extrahuj í ethylacetátem.
Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 1 x 0,5N roztokem hydroxidu sodného, 1 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 'l~g Jo1ěje7 - kte rýJse ’ chroroátogra f uj e jna;s i1ikagelu z a pou ž i t í 5% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 900 mg (57 %} oleje.
_ Směs 4-(2-butyÍ-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)benzoátu (908 mg/2,47 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 6 ml 1N
.. .roztoku hydroxidu sodného (6 mmol, 5,0 ekvivalentu) ve 25 ml ' ·- · /- -- ·' -Z. 4, . ? x ’ * · - ‘ · » * methanolu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční ,,.í ,t-· 'ΖΠΰ'δΓ.ΖΟλ 3'í J V řj λ '' ' — í“ směs se zkoncentruje ,na objem asi 10 ml, nalije do 200 ml ’ ii f * , > · ’ Z - Ί. **. ·.'? “ ». · í ·. .1 ’ ·- V. íh - S ‘ - ·. -1 - ' ' £'» - 1 - -1 . V t, - - , í vody a vodná směs se extrahuje etherem. Vodná vrstva se neutralizuje a 2 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 1 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují.
. získá se 1 g pevné látky..Tato pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 590 mg (89 %) bílé pevné látky o teplotě tání 161 až 163’C.----157
Preparativní příklad 37
- (2-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenol
Směs 2-chlor-3-nitropyridinu (3,5 g, 22 mmol, 1,0 ekvivalentu), jodidu draselného (3,65 g, 22 mmol, 1,0 ekvivalentu), hydrogenuhličitanu sodného (1,85 g, 22 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 4-aminofenolu (2,40 g, 22 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 25 ml suchého dimethylformamidu se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Směs se nalije do 400 ml vody, neutralizuje na pH 7 a 2 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 2x5% thiosíranu sodného, jednou vodou, jednou roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 4,8 g černé pevné látky, která se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Produkt se ještě překrystaluje ze směsi isopropyletheru a dichlormethanu, čímž se získá 3,7 g (73 %) oranžovočervené pevné látky.
Směs nitropyridinu (3,6 g, 15,6 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 0,9 g 10% palladia na uhlíku v 50 ml tetraTi '‘í!
Λ !--ΐ 'i:· hydrofuranu a 50 ml methanolu se umístí do Parrova hydro* ** .<-,γ.-μ. ** — '’£·· t** r-··4 b — r ’. -=1 ”· ** · - * genačniho zařízení a 1 hodinu třepe pod atmosférou vodíku za tlaku 343 kPa. Směs se přefiltruje přes celit a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získají se 4 g purpurové zbarvené pevné látky, .která se podrobí mžikové chromatografii na, sloupci silikagelu za použití 10% roztoku methanoiu v dichiormethan,i Ť aVn o l n se ještě triturujes ethylacetátem. Získá se 3,0 g (96 %) *7mrá „ γτί A 1 á +*V\ t
Λ. MUW * » 14^* - .JllA <
Směs 4-[ (3-antÍnu-2-pyridyi) aminOj fenolu ( l·, υ g, 4,97 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 25 ml anhydridu kyseliny valerové se 8 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku.
158
Reakční směs se ochladí, nalije do 150 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové, vzniklá směs se 10 minut míchá a potom 2 x extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, 3 x promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují na olej. Tento olej se vyjme do 100 ml i methanolu, k roztoku se přidá 60 ml 2N hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se tato
------------Směs -zkoncentruje>--zbytek se-nalije do 200 ml vody-a-vodná-------směs se 2 x extrahuje etherem. Vodná vrstva se neutralizuje a extrahuje 2 x ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, 1 x promyjí vodou, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se 0,7 g pevné látky, která se ještě přečistí chromatografií na silikágelu za použití 10% roztoku
-- methanolu-V-dichlormethanu,_jako__elučního.činidla—Získá se___
510 mg (38 %) pevné látky o teplotě tání 268 až 269’C
Preparativní příklad
2-butyl-3-(4-hydroxyfenyl)benzimidazol 'SiAWl. «Ι —-----—Směs—i-cniOr-ž-niuroDenzěnu—r8y0*g7—51—minOi-7—lyO/ ekvivalentu) a 4-aminofenolu (5,54 g, 51 mmol, 1,0 t s ^-^ekvivalentu) ve 40 ml suchého dimethylsulfoxidu se 18 hodin ‘vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá reakční směs se /’ ochladí,5 nalije ďo 400 ml 0,lŇ kyseliny’chlorovodíkové a 400 ethylacetátu á vzniklá směs se'promíchá á přefiltruje :-· -přes celit. Oddělí se od sebe vrstvy filtrátu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se spoj i, promyj i 2 x vodou a’1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá sě 8 g tmavého oleje, který se chromatografuje na silikágelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,63^ (14 %) červené pevné látky.
159
Směs 4-N-(2-nitrofenyl)amidofenolu (1,6 g, 6,89 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 800 mg 10% palladia na uhlíku ve 100 ml ethylacetátu se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a třepe 3 hodiny pod atmosférou vodíku o tlaku 343 kPa. Směs se přefiltruje přes celit, zkoncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,3 g (94 %) oranžovožluté pevné látky.
Směs 4-Ň-(2“aminofenyl)aminofenolu (600 mg, 3,00 mmol, 1,0 ekvivalentu) a 10 ml anhydridu kyseliny valerové se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se vyjme do 50 ml methanolu, roztok se zalkalizuje 2N hydroxidem sodným na pH 10 a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs neutralizuje a 2 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 2 x vodou a 1 x roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se 1 g oleje, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 2,5% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.’ Získá se 124 mg (16 %) pevné látky o teplotě tání 192 až 194. ' ; :
'yíZP r e p a r a, t i v η í '-ϊ p ř í k 1, a d 7 ' -methoxy-3'-(l-methyl-4-fenylbutoxy)-[1,1' -bifenyl]K roztoku (±)-l-methoxy-2-exo-norbornyloxv-4-brombenzenu (1,4 g, 4,01 mmol, 1,0 ekvivalentu) ve 40 ml suchého .tetrahydrofuranu se při -78 °C přikape l, 76,; ml = 2,5M_roz-z..
a t A 4 tnmrvT Ί Ί va 1 ůnhll 1 5* cítiqc co b W J\| II *»* JU. «*. AkA | J “i akLILIW J. | f k-*. W ««««* hH irtícíiú 40 miníitr při. ~73eC, Potom s® X ní přidat iroztoR chloridu zinečňatého v etheru (4,81 ml, 4,81 mmol, 1,2 ekvivalentu) a směs se nechá ohřát za 30 minut na teplotu
160 místnosti. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (231 mg, 0,2 mmol, 0,05 ekvivalentu) a 4 jodbenzonitril (918 mg,
4,01 mmol, 1,0 ekvivalentu) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na silikagelu za použití 5 až 30% roztoku etheru v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,1 g (74 %) 4'-methoxy-3'-(l-methyl-4-fenylbutoxy)[1,1'-bifenyl]-4-karbonitrilu. .
NKR (250 MHz, CDC13) :'7,70 (m, 2H)‘, 7,59 (lil, 2H)., 7,17 (m,
7H), 6,96 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,35 (d, J = •6,1 Hz, 3H).
Preparativní př í k lad 40
Methy1-1-( 3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-lH-benzimÍdazoT-5karboxylát .
Směs . 5-amino:-2-methoxyfenoylu (10_g, 74,5; mmol )_a lnethyl-3-nitro-4-chíorbenzoátu (13,3 g, 62 mmol.) v 50 ml. * ’ ť pyridinu se.míchá přes noc při teplotě místnosti. Těkavé -látky -se -odpaří- za-sn-í-ženého -tlaku -a zbytek se -rozpustí -v - - —ethylacetátu. Roztok se promyje zředěnou kyselinou chíoro7 ^vodíkovou,ivysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se 12,7 , g surového produktu, který se trituruje s dichlormethanem.
Ze směsi se odfiltruje 3,9 přečištěného methyl-4-N-(4methoxy-3-hydroxyf enyl) amino-3-nitrobenzoátu.
4 Roztok 3,9 g výše uvedené nitrosloučeniny v 75 ml . methanolu a 50 ml tetrahydrofuranu a‘400 mg 10% palladia na ·'> aktivním uhlí se třepe v Parrově hydrogenačním zařízení po ;,..dobu 5 hodin za tlaku vodíku 275 kPa.. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaného produktu, methyl-4-N-(4-methoxy-3-hydroxyfenyl)amino-3-ami. nobenzoátu (3,4. g), se použije bez dalšího čištění. ......
161
Směs 3,4 g výše uvedeného aminu a 900 mg ethylformiátu ve 25 ml kyseliny mravenčí se přes noc zahřívá na 100*C. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 1,6 g sloučeniny jmenované v nadpisu.
Preparativní příklad 41
2-ií- [3-( cykiopencyioxy) -4-merhoxyfenylkarbonyl amino-3-hydroxypyridin
Směs 4-methoxy-3-cyklopentyloxybenzoové kyseliny (1,2 g, 5 mmol) a 25 ml thionylchloridu se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku. Nadbytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a zbývajícího chloridu kyseliny se použije bez čištění.
Surový chlorid kyseliny z předchozího odstavce se rozpustí v tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se přidá k roztoku 600 mg 2-amino-3-hydroxypyridinu v 5 ml pyridinu o teplotě 0’C. Směs se 2 hodiny míchá při 0’C a potom se re- ~~ akční směs ještě míchá přes noc při teplotě místnosti.
Těkavé složky se odpaří a se přefiltruje. Oddělí se v tání 165 ažJ66’C. \ .
zbytek se trituruje s vodou a směs 1,4 g požadovaného amidu o teplotě
Preparativní příklad , 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzthioamid
4-methoxy-3-cyklopentyloxybenzoová kyselina se převede na -odpovídáj ici'-chl-ond-kyselmy^podobnym—^zpusobemy2
3&Ky ]e popsán v prepararivnim přikladu 41,
...... J '' .. . J '·. ·· ,, r -
Získaný chlorid kyseliny (500 mg) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se přikape k roztoku
Ί £ 7
J. v ú vodného hydroxidu amonného o teplotě 0’C. Po 30 minutách se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší a odpaří. Získá se 420 mg produktu o teplotě tání 167 až 168’C.
Směs 400 mg tohoto amidu a 413 mg Lawessonova reakčního činidla ve 20 ml toluenu se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Těkavé složky se odpaří a zbytek se přečisti chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormetha---nu a methanolu, jako elučního činidla. Získá se 220 mg produktu o teplotě tání 145 až 147* *C.
Preparativní příklad 43
.. . . i, , ,· ' *
4-[ 3-(bicyklo [ 2,2, l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]“2íňěťKyltfiiažoP-------4-methoxy-3-norbornyloxybenzoová kyselina se převede na odpovídající chlorid kyseliny způsobem popsaným v preparativním příkladu 41.
K roztoku 6,9 g tohoto chloridu kyseliny v 50 ml etneru se prxxape ιόζέοκ z-eKvivaxenuu-aiazQinetncinu
-v etheru. Vzniklý diazoketon se potom převede na chlormethyl* keton přídavkem nadbytku plynného 'chlorovodíku. Těkavé látky se odpaří, a tak se získá 3,5 g chlormethylketonu, kterého se použije bez čištění.
' Roztok 294 mg chlormethylketonu a 120 mg thioacetamidu v 5 ml dimethylformamidu se 8 hodin zahřívá na parní lázni. Potom se reakční směs nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší a odpaří. Získá se/260 mg surového produktu’/který se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 90 mg sloučeniny jmenované v nadpisu o teplotě tání 81 až 82°C.
163
Preparativní příklad 44
1-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-lH-imidazo(4,5-c]pyridin
Směs 5,7 g 3-nitro-4-chlorpyridinu, 3 g hydrogenuhličitanu sodného a 5 g 5-amino-2-methoxyfenolu ve 100 ml ethanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří a zbytek se suspenduje v horkém tetrahydrofuranu, aby se produkt rozpustil. Tetrahydrofuran z roztoku se odpaří a získané nitrosloučeniny (8,7 g) se použije bez čištění.
Nitrosloučenina získaná podle předchozího odstavce (8,7 g) se redukuje vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku v Parrové třepaném hydrogenačním zařízení po dobu 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes celit a odpaří. Získá se 8,2 g aminového produktu.
. , Roztok 2,7. g aminopyridinu z předchozího odstavce v ml kyseliny mravenčí obsahující 1,7 g ethylformiátu se 8 hodin zahřívá na 100C. Těkavé složky se odpaří a zbytek se vyjme do methanolického hydroxidu sodného o teplotě 100’C (2 hodiny) . Reakční směs se ochladí a její pH se nastaví 1N . , kyselinou chlorovodíkovou na 7,0. Výsledná pevná látka se *· .dofiltruje a vysuší. Získá se 2,05 g produktu o teplotě tání„231 až 233’C. ... ___····..-·· _____________.
Preparativní přiklad 45 *
1-(5-brom-2-methoxyfenoxy)-5-(4-fluorfeny1)pentan
a) Pnprava 6-(4-f luorf enyl j-l-hexenu
Suspenze 6-brom-l-hexenu (10 g), hořčíku (1,5 g) a jodethanu (1 kapka) v bezvodém tetrahydrofuranu se pod
164 zpětným chladičem vaří tak dlouho, dokud se všechen hořčík nerozpustí. Vzniklé Grignadrovo reakční činidlo se ochladí přibližně na 0’C a přidá se k němu 1M roztok chloridu zinečnatého v etheru (67 ml) a vzniklá směs se nechá v průběhu 30 minut ohřát na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (3,5 g) a 4-bromfluorbenzen (6,73 ml) a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, zkoncentruje za -sníženého tlaku- a zbytek se zředí etherem. Směs-se.— přefiltruje a zkoncentruje znovu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (0 až 5 %), jako elučního činidla. Získá se 5 g bezbarvého oleje.
b) Příprava 5-(4-fluorfenyl)pentanalu ___________
Výše uvedený olej (2,5 g) se rozpustí ve směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 9 (50 ml), vzniklý ~še7óčftladíiprÍBlTžnSína Γ^78 ’ C “á. zpracovává plynným V ozonem tak dlouho, dokud se směs nezbarvi do světle modra.
Potom se přeruší přívod ozonu a směs se propláchne dusíkem.
^teplotě- místnosti 24 hodin. Potom se reakční směs zkonV .« . Λ../ jy-yMÉt-ý*- r centruje zá sníženého tlaku, zbytek se zředí etherem á vzniklá směs se přefiltruje a znovu zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 10 až 20% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,3 g aldehydu ve formě bezbarvého oleje.
: •-V····'--7 '
c) Příprava 5-(4-fluorfenyl)pentanolu . ?
Výše uvedený aldehyd (1,3 g) se rozpustí v methanolu (20 ml) o teplotě asi 0°C a na vzniklý roztok se působí tetrahydroboritanem sodným (1,0 g) po 10 minutách se
165 směs rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Po filtraci přes silikagel se získá 1,2 g bezbarvého oleje.
d) Příprava titulní sloučeniny
1- (5-brom-2-methoxyfenoxy)-5-(4-fluorfenyl)pentan se vyrobí z 5-bromguajakolu a 5-(4-fluorfenylJpentanolu způsobem popsaným v preparativním příkladu 11. Získaný produkt má teplotu tání 46 až 47°C.
Preparativní příklad 46 l-(5-brom-2-methoxyfenoxy )-4-( 4-f luorfenoxy) butan ri a) Příprava 4—(4—fluorfenoxy)-l-butenu
'.......Roztok 4-brom-l-butenu (4,1 g)4-f luorfenolu (3,0’
g) , uhličitanu draselného (3,8 g) a acetonu (75 ml) se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá reakčni směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí etherem, směs se promyje vodou a 1N roztokem hydroxidu sodného, - . ™ vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silika’gělu_za-'použití“ 25% roztoku”ěthýláčetátíx “v“ hexanujako
-. elučního činidla. Získá se 1,-6 g bezbarvého oleje.
b) Příprava l-brom-4-(4-fluorfenoxy)butanu
Bezvodý bromovodík se probublává směsí výše uvedeného oleňe fl .fi rrl a Εοητηνί dn fn ns v
--- » — r - j » —------j — í--™ x ~ ř — — — ^3 f » petroletheru (60 ml), přičemž teplota se udržuje pomocí ledové lázně na hodnotě nižší než 15’C. Po 30 minutách se
166 systém propláchne dusíkem, směs se zředí petroletherem (50 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Potom se směsi vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelovém sloupci za použití 5 až 10% roztoku ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, se získá 2,08 g bezbarvého oleje.
c) Příprava titulní sloučeniny-------------- —
Směs výše uvedeného oleje (2,08 g), 5-bromguajakolu (1,71 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a dimethylformamidu (35 ml) se míchá při teplotě asi 80*C po dobu 3 hodin. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije do vody (250 ml) a vodná směs se extrahuje 20% ethylacetátem v___ hexanu. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci ^ilik^gel\r/za~použiťí”25%™étHyláceťáťú* v'hexánuY jako ~ ·’ίΥ·../ elučního činidla. Získá se 2,27 g bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 44 až 47*0.
Preparativní příklad 47 4-methoxy-3-(5-fenylpentoxy)benzoová kyselina .i1
........'. · κ magnetický míchanému roztoku 4-methoxy-3(5-fenylpentoxy)behzaldehydu (9^90 g,:33,2 mmol) a 2-'/ methyl-2-butenu (56,2 ml, 530 mmol) v terc)butanolu (300 ml) se přidá roztok chloritanu sodného (24,0 g) a monobázického fosforečnanu sodného (24,0 g) ve'vodě (200 ml) v průběhu 10 minut. Směs se asi 30 minut intenzivně míchá a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku.’ Zbytek .sé okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a’vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 9,4 g bílé pevné látky, MS m/z: [M+] 314. -1------------ - ··-.............. r < ...........' ----------------167
Preparativní příklad 48 _ Ethylester 4-[(5-brom-2-raethoxy)fenoxy]butanové kyseliny t'
Směs 2-methoxy-4-bromfenolu (15,0 g, 0,0740 mol), ethyl-4-brombutyrátu (17,4 g, 0,0890 mol), uhličitanu draselného (20,5 g, 0,148 mol) a dimethylformamidu (200 ml) se
V míchá při asi 80’C po dobu asi 16 hodin. Spojené etherové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml), vysusí síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 26,0 g oranžováného oleje, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 19,7 g (84 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě čirého oleje (Rf = 0,5, ethylacetát-hexan, 3:7).. „ 1HNMR (CDC13): S 1,25 (t, J = 7, 3H), 2,09 - 2,18 (m, 2H),
2,51 (t, J = 7, 2H), 3,82 (s, 3H) , 4,03 t, J = 7, 2H) , 4,13 ’ “ (q, J = 7, 2H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,97 - 7,08 (m, 2H).
Preparativní příklad 49 * ,, . c 4-[(5-brom-2-methoxy)fenoxy]butana1 >· .
: ; ' '> ' < ' .·~*···.. ' . ' .
Roztok 1,50 g. (4,72 mmol) sloučeniny z preparativriího příkladu 48 v 15 ml suchého tetrahydrofuranú se ochladí
- _ -------------na-as-i—-78-*C-a- potom-se-k-němu^přikape-? , 08 ml~ (7,08’ mmol). ’---------” r Ι,ΌΜ roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu.'Přikapá, vání se děje takovou rychlostí, aby reakční směs nepřestoupila -60’C. Směs se dalších 0,5 hodiny míchá a potom se k ní přikape 5 ml methanolu. Po odeznění exoťermické reakce se k reakční směsi přidá 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Tetrahydrofuran a methanol se odpaří a zbytek se zředí 150 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x
163
100 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), roztokem chloridu sodného (1 x 100) ml, vysuší síranem horečnatým a a odpaří.
Získá se 1,25 g čirého oleje, který se přečistí rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7, jako elučního činidla. Získá se 523 mg (41 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě čirého oleje.
(Rf = 0,5, ethylacetát-hexan, 1:1).
‘ iHNMR: '5 2,10 - 2,20 (m, 2H) , 2,68 (t, J = 6, 2H) , 3,80 (s,
3H), 4,00 (t, J j= 6, 2H), 6,71 (d, J = 9, 1H), 6,95 (m,
2H), 9,82 (s, 1H).
P r e p a r a ti vní příklad 50 „ _ , s /· · *
.. i . ’
-4-(-5-brom-2-methoxyj f enoxy-1— (O^-ďimethyl-J-fenyi— 1-butanol--:
Roztok 176 mg (0,952 mmol) 4-brom-o-xylenu v 5 ml : suchého tetrahydrofuranu se ochladí přibližně na -78*C a
- přikape se k němu 0;322'ΐηΓ (0,805 mmol) 2,5M roztoku n-bu-^~‘~~ tyllithia v hexanu. Když odezní exotermická reakce, směs se . ____ještě„lQ minut..míchá._a„potom se.k .ní .přidá roztok 200 mg..;........
(07732 mmoTj'_sloučěnihy_ž_přěpa_řaťivhího příkladu 49 v 5 ml ' tetrahydrofuranu. Směs se dalších 20 minut míchá a potom se rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Potom se směs zahřeje na teplotu místnosti, tetra. hydrofuran.se odpaří a zbytek se zředí„100 ml vody.TVodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml).Extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří.Získá se 400 mg čirého oleje, který se přečistí mžikovou chromatografií za . použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 7, jako ,elučního činidla. Získá se 172 mg (62 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě oleje.1 (R^ = 0,4, ethylacetáthexan).
169 ♦
τΗ NMR (CDC13): S 1,81 - 1,87 (m, 4H), 2,22 (S, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,96 - 4,01 (m, 3H), 4,60 - 4,69 (m, * 1H), 6,66 (d, J = 9, 1H), 6,87 - 7,03 (m, 5H).
Preparativni příklad 5 1 Λ ň V' Ί.’^ ****/'** ^ - ^--r1 ^ * ^--** < 1 i w « * X -»*—AL^ XI, C-( * & í\J ic± XajO
K roztoku 50,0 g (0,232 mol) 4-brom-3-methylbenzoové kyseliny v 500 ml suchého tetrahydrofuranu o teplotě asi -78’C se přikape 300 ml (0,511 mol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu v průběhu asi 0,5 hodiny. Po 20 minutách přídavného míchání při asi -78’C se přikape tributylboran (64,0 g, 0,278 mol), směs se další 3 hodiny míchá při asi -78°C a po odstavení ledové lázně se ke směsi '- opatrné přikape 500 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se asi 16 hodin míchá při teplotě místnosti a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. 2bytek se trituruje v hexanu a potom se odfiltruje 16 g bílé pevné látky. Matečný louh se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi ethylacetátu v hexanu v. poměru 3 7 až '1:1, jako elučního činidla. Získá se 4,00 g surové 4-karboxy-2měthylfenylboronové kyseliny (Řf = 0,1, ethylacetát-hexan, . ¥....-—_——1- :-1-)-,- Tato—látka-se -rozpustí v 60- ml -thiOnylchloridu ' 'T a roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Nadbytek . thionylchloridu se oddestiluje za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se zředí 100 ml methanolu. Směs se asi 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom sez ní ....
odstraní methanol, který se odpaří. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu poměru 3 : 7 až 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,35 g (4 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé pevné látky (Rf = 0,3, ethylacetát-hexan, 1 : 1).
170 ^HNMR (DMSO-dg): 5 2,68 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,66 - 7,72 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8, 1H).
Preparativní příklad 52
Methylester 4-[3-[4-(3,4-dimethylfenyl)-4-hydroxyJbutyloxy4-methoxy]fenyl-3-methylbenzoové kyseliny
--------K roztoku-170-mg (0>448-ιηιηο1) sloučeniny z prepa---rativního příkladu 49 ve 4 ml toluenu se přidá 17 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia, roztok 82 mg (0,448 mmol) sloučeniny z preparativního příkladu 51 ve 2 ml ethanolu a 0,670 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného.
Vzniklá směs se asi 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem.
Potom-se-směs_zčásti-odpaří.,_aby-se_odstranil_tol.uen„a_ ethanol a zbytek se zředí ethylacetátem a směs sé promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 228 mg hnědého oleje,, který se přečistí mžikovou chromatografií -za-použití-směsi-ethylacetátu a hexanu v“ poměru 3 : 7, jako elučního činidla. Získá se 72 mg (36 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pěny (Rf = 0,45, ethylacetát-hexan , 1“: Γ).------*'·
JHNMR: .5 ,1,82 -.1,97(ra, 4H), 2,20. (s,' 3H), 2,21 (s, :3H), s 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 - 4,08 (m, 2H), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 6,73 - 7,25 (m, 6H), 7,82 (d, J=.8, 1H), 7,88 (s,
1H) .^noívfX-icíl ·4·3:· es. T *.?<. í; · i ~ Preparativní přiklaď 53
4-brom-4-methoxy-3-((4-aminofeny1)butyloxy)benzen 'Λ ; Směs 298 mg (1,09 mmol) sloučeniny ž prěparativního příkladu 49, 11 mg (1,20 mmol) anilinu a 5 ml methanolu se asi 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se tato směs ochladí asi na 0’C a přidá se k ní 46 mg “(1,22 mmol) 171 tetrahydroboritanu sodného. Směs se asi 2 hodiny míchá při asi 0*C, přidá se nadbytek 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se zčásti odpaří, aby se odstranil methanol. Zbytek se převrství ethylacetátem a vodná vrstva se zalkalizuje na pH 8. Organická vrstva se oddělí a spojí se 2 ethylacetátovými. extrakty vodné vrstvy. Spojený organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří na olej, který se přečistí rychlou cnromarografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4. Získá se 135 mg (35 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě oleje (Rf = 0,4, ethylacetát-hexan3 : 7).
1HNMR: 6 1,77 - 1,94 (m, 4H), 3,19 (t, J = 6, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (t, J = 6, 2H), 6,58 - 7,16 (m, 8H).
Preparativní příklad 54
A.
Methylester 4-[ 3-[ (4-aminofenyl)butyloxy]-4-methoxy ]fenyl3-methylbenzoové kyseliny
Ji
Způsobem popsaným v preparativním příkladu 52 se kondenzuje 1,88 mg (0,536 mmol) sloučeniny z preparativního postupu 53 se 109 mg (0,590 mmol) sloučeniny z preparativního postupu 51. Získá se 193 mg (86 %) sloučeniny jmenované v nadpisu. Tato sloučenina se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4, jako elučního činidla.
r.
2H), 3,91 (s,
7,30 (m, 9H),
- -2,02 (m, -4Ή) ,- 2-/32 -(3, · 3Η) ,' 3,21 (t , J ~= 7,
3H), 3,93 (s, 3H), 4,06 (t. J = 6, 2H), 5,6!
7,87 (d, J = 8, 1H), 7,93 (s, 1H).

Claims (12)

1.
4-1 ubstituované katecholdiethery obecného vzorce (I) ,ykdeR1 představuje methylskupinu, ethylskupinu, difluormethylskupinu nebo trifluormethylskupinu;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
--alkoxyalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy
Ů^X^uhXikuT^PQlycyklOalkylskupinu-se 6 až 9,.atomy.;
uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenylaminoalkylskupinu se 2 až 6 -atomy-uhlíku-V alkylové částit jejíž aminový zbytek v, je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až
4 atomy uhlíků nebo indanylskupinu, k přičemž alkylová část výše uvedené alkylskupiny, fenoxyalkýlskupiny, cykloalkylskupiný, pólycýkloalkylskupiny, fenylalkylskupiny a indanylskupiny je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a arylová část výše uvedené fenylalkylskupiny, fenoxyalkylskupiny a indanylskupiny je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,... alkoxyskupinou s l až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
173
A a Β nezávisle představuje vždy kovalentní vazbu, popřípadě substituovanou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě sustituovanou fenylenovou skupinu, přičemž výše uvedená popřípadě substituovaná alkylenová skupina může být monosubstituována a každý substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO2R^ a hydroxyskupinu, popřípadě substituovaná alkenylová skupina může být monosubstituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou CO2R5 a popřípadě substituovaná fenylenová skupina může být monosubstiutována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou CO2R , v niž R znamena atom vodíku nebo alkylskupinU' s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyskupinou;
Y představuje kovalentní vazbu, atom kyslíku, skupinu
NR6, v níž R6 má výše uvedený význam, nebo atom síry; ..... ?· ......· ' ...........
Z ’ představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny následujících vzorců
174
175 kde
Q1,' Q2, Q3 a Q4 nezávisle představuje vždy atom dusíku, skupinu CH nebo když je také vázán k B, atom
- · — - - tí .......... t . .... . _ ... _ . . - . 2 ·7 uhlíku, přičemž alespoň dva ze symbolu QA, Q , Q _ J.OX ._r<. J A ’ .:; ... · J .
........á jsou Odlišné od “dusíku; ' r .......
·< ·.. ii Í7 .· .; ./-s: ,·,··. i-·- X
X přestavuje atom kyslíku, skupinu NR4 nebo atom síry;
r ·;,ϋ. . -,„-.1.^.^ .... -μ „ ,, P .» “· . '1 ’
X3·, X2, X3 a X4_nezávisle představuje yždv atom kyslíku.
«lfiiní nu NR*. atom sírv. skuninu C=O. skuDÍnu CH-,
----1 . - - . - - - . - * * nebo když je také vázán k B, skupinu CH;
b přestavuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2;
176 e představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3;
g představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
j představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 5;
m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 7;
R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(R7)CO2R4, alkoxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku, skupinu CO2R4, CONR4R5, CONHOH, CH2NR4R5 nebo NR4R5, nitroskupinu, hydroxyskupinu, kyano_____skupinu, skupinu SO^H, feriylalkylskupinu s.l.až. 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu -vzorce SO2NR4R5, N(SO2R8)2 nebo NHSO2R8, kde
R -při -každém svém “výskytu - ne závisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou
CH(RZ)CO->R°, v níž má R° výše uvedený význam, ...
·' f ’ ,· \ ‘, ' ,'· , *’* '*«.-* . — . · * -·*' -t·-J. -dři cykloalkylskupinu se 3 az 7 atomy uhlíku, fenylakylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkylaminoalkylskupinu s celkem 5 atomy uhlíku v dialkýlamiňové části á 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
R5 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6. atomy uhlíku, cykloálkylskupinú sě 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidylskupinu, thiazoiyiskúpinu nebo oxazolylskupinu nebo
177
R4 a r5 dohromady spolu s atomem dusíku, k némuž jsou připojeny, tvoří popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, nasycený nebo nenasycený šestičlenný heterocyklický kruh obsahující dva heteroatomy nebo cninolinový kruh popřípadě substituovaný fluorem, přičemž výše uvedený popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě mono- nebo disubstituován, kde každý substituent je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO2R7, kde R7 má výše uvedený význam, skupinu CONH2 nebo CON(CH3)2 oxoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a ve výše uvedeném nasyceném nebo nenasyceném šestičlenném heterocyklickém kruhu obsahujícím dva heteroatomy je druhý heteroatom zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce 0, S, NH, NCH3, NCOCH3 a NCH2Ph;
R7 při každém.svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a . .. . . ................
R8 představuje*alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 az 7 atomy uniiku, renyis kup i nu nebo fenylálkyl skup inu s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylové části;
a racemické-diastereomerické směsi a optické isomery slouče nin obecného vzorce i a jejich farmaceuticky vhodné soli, přičemž když R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; R2 představuje polycykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku
178 nebo indanylskupinu; A, B a Y znamenají kovalentní vazby; X představuje atom dusíku; a R představuje atom vodíku; potom Z nepředstavuje skupinu vzorce •j dále když R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
R2 představuje polycykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo indanylskupinu; A, B a Y znamenají kovalentní vazby; Q1, Q2, Q3 a Q4 představuje vždy skupinu CH, nebo když je vázán k B, skupinu C; a R3 představuje atom vodíku; potom-Z-nepředstavuje-skupinu~vzorce^- —-
-------dále -když - Z--předs.tavuje_skupinu -obecného—vzorce.
.<R3)k
------.^^ťnťlr'· ·
.kde R3 představuje atom vodíku; b znamená číslo 1 nebo 2; potom každý ze symbolů A, B a Y nepředstavuje kovalentní vazbu; R1 nepředstavuje methylskupinu, ethylskupinu nebo difluormethylskupinu; a R2 nepředstavuje alkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo cykíoalkylskupinu se 3 až 7 atomy a dále když Z představuje skupinu obecného vzorce
179 kde X3 představuje skupinu NR4, X1 a X2 představuje vždy skupinu -CH2- a X4 představuje skupinu -CH- nebo X2 představuje skupinu NR4, X3 a X4 představuje vždy skupinu -CH2a X1 představuje skupinu -CH-, kde R4 představuje atom , o vodíku nebo methylskupinu; g představuje číslo 3; RJ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž pouze jeden ze substituentú RJ představuje hydroxyskupinu; potom A nepředstavuje kovalentni vazbu nebo methylenskupinu, Y nepředstavuje kovalentní vazbu, B nepředstavuje methylenskupinu nebo kovalentní vazbu; R1 nepředstavuje methylskupinu nebo ethylskupinu; a R2 nepředstavuje skupinu -CH2-Ph, cyklohexylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pouze s tou výjimkou, že když jeden ze substituentú R3 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu a každý ze zbývajících dvou substituentú R3 přestavuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, potom R2 muže představovat skupinu -CH2-Ph.
2. 4-Substituované katecholdiethery obecného vzorce
I a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1, kde
R1 představuje methylskupinu nebo difluormethylskupinu , > ·; .........
' x. ' ·«.,' - \ ‘n : 0 . <' ' ' ’
R2 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku,. f enýiaíkýískúpinú š í až 8”atómý’ uhlíku“v alkylové části nebo fenoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
-představuje ková 1 entni vazbu. alkylenskupinu s; 1, až
R ΓΊΤΤΪ’.Ζ *·*ί·* 1 t ·5 1 Γ>νΐ1τ\^ «Μ <· Λ O a ’Τ R a γ“/“ϊτη\7 •J O. UUÁXAU UCWU u jr xůAWpii«vt «» u. μ —z m V-Viliy
B představuje kovalentní vazbu, fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1
180 až 4 atomy uhlíku, alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku;
Y představuje kovalentní vazbu, atom kyslíku nebo skupinu NR6, v níž R6 má význam uvedený v nároku l;
Z představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujici__________ho_.skupiny„následujících vzorců ...
181 kde
R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom' halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH(R7)CO2R4, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CO2R4/ CONR4R5, nitroskupinu, hydroxyskupinu, skupinu N(SO2R8)2 nebo NHSO2R8, kde i. .
R4 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ,:;. ,
R5 při každém svém výskytu nezávisle představuje /,· atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ‘ 1 ·Ί··ν> A · w. · « v · ,, ; , , .. .. i : 4
--a-Q1, Q2, Q3, Q4, X, X1,. X2, X3, X4, b, e_, g,.j, m, R6 a R8 . maji význam uvedený v nároku 1.
....... ·:.
3. 4-substituované katecnoldietnery obecného vzorce
I a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 2, kde
R3- ^ představuje metnylskupinu·“-nebo ’dif iuorme thylškuplnu;
Rz představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku nebo fenylakylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části;
a- ·» .
, ••i-*
- 182 A představuje kovalentni vazbu nebo methylenskupinu;
B představuje kovalentni vazbu, methylenskupinu nebo fenylenskupinu;
Y představuje kovalentni vazbu nebo.atom kyslíku; a představuje skupinu zvolenou 'ze'souboru’zahrnujícího skupiny následujících vzorců:
<K3)J <R’>, ’X·- s* ~ *· ji #,, ,v ¥-\i- -¾ Stf , ,¾.. - 5^;.· . ..
&A-,.
4. 4T$ubstituované katecholdiethery obecného vzorce . I a jej ich „farmaceuticky vhodné, soli. podle nároku .3.,„ kde ._ ... kde každý ze symbolů A, B a Y představuje kovalentni vazbu a
Z představuje skupinu obecného vzorce
133 přičemž R3, j a všechny ostatní symboly mají význam uvedený v nárcku 3.
5. 4-šubstituované katecholdiethery obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 3, kde kde každý ze symbolů A, B a Y představuje kovalentní vazbu a Z představuje skupinu obecného vzorce přičemž R3, e a g a všechny ostatní symboly mají význam uvedený v nároku-3. y.
6. 4-^ubstituované katecholdiethery obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 3, kde A představuje methylenskupinu, B představuje kovalentní vazbu, Y představuje atom kyslíku a Z představuje skupinu obecného vzorce kde R3, j, jakož i ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
184
7. 4-«substituované katecholdiethery obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 3, kde A představuje methylenskupinu, B a Y představuje vždy kovalentní vazbu a Z představuje skupinu obecného vzorce kde R3, g, jakož i ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
8. 4-Substituované katecholdiethery obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli podle, nároku 2, kde A představuje methylenskupinu, B představuje fenylskupinu,
Y představuje atom kyslíku a Z představuje skupinu obecného vzorce nároku 2...
V *ξ·ί%·** *1 *,v: II..
9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj i. cí se tím, že obsahuje 4-substituovaný katecholdiether nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 a fármacéuticky vhodné ředidlo nebo nosič. ” “ r
185
10. 4-Substituované katecholdiethery obecného vzorce 'Ύ1 (I)
Y-B-Z r1 představuje methylskupinu, ethylskupinu, difluormethylskupinu nebo trifluormethylskupinu;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 3 až 7 atomy , uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenylaminoalkylskupinu se 2 až 6 ''atomy uhlíku v alkylové části, jejíž aminový zbytek je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo indanylskupinu, , přičemž alkylová část .výše uvedené alkylskupiny, fenoxyaikylskupiny, cykloalkylskupiny, polycykloalkylskupiny, fenylalkylskupiny a indanylskupiny je popřípadě substituována jedním nebo více atomy
ΤΧλΚλ *X Λ L· Λ VlTf« Vl 1 Λ nrt 1 0 1
LiuvlU; KAJ. VA J a iiCWV dxavÁjr a. -«až 4 atomy uhlíku a arvlnvá část vv.íp. nvedfins fp.nvl aIkvlskuoinv ....fen-.............
* · ·» »--* 1 ř 1 r» » ** 4 w x * « 4 *« t »Ί «» 1» ___ ... ....... ...^
UAjaxrvj xoftupiiiy o xiiucuijr xoAuyxuj jc
4 r-í. ** -x 1 ř-Vnxxi «η 1 o σ Λ λίύπγ 11K 1 Ví 1
QUWÍ3 UUW UHtA OJU/VJ 4»«3A.U^AWVU fa? <L. M O -I W WÍ4J alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
186 a B nezávisle představuje vždy kovalentní vazbu, popřípadě substituovanou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě sustituovanou fenylenovou skupinu, přičemž výše uvedená popřípadě substituovaná alky-lenová- skupina-může-být- monosubst-i-tuována a-- každý, substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO2R6 a hydroxyskupinu, popřípadě substituovaná alkenylová skupina múze být monosubstituována -alkoxýskupinou s . 1 až . 4 atomy.__ uhlíku nebo skupinou CO2R6 a popřípadě substituovaná fenylenová skupina může být ^-/^.«j^monosubstiútována^lkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou CO2R6, v níž R6 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,.
—„c——T-nebo- hydr oxy skupiTiOu-ř-^——-—— ——·———-' h ,<i. , · 'i. i. tr . . JÍ ·. , . -ji ___ · „ t . f,. . t ‘ ,-j. I ~ představuje kovalentní vazbu, atom kyslíku, skupinu
NR®, v níž R6 má výše uvedený význam, nebo atom síry/ --''-í ·. .......
’ ' představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny následujících vzorců
187
O
188 kde
Q1, Q2, Q3 a Q4 nezávisle představuje vždy atom-dusíku-, skupinu CH nebo když je také vázán k B, skupinu C<, ' T——př-ičemž-alespoň-dva-ze-symbol-ú Q1,; Q2, Q3· -a -Q-4 - j sou- - odlišné od dusíku;
přestavuje atom'kyslíkuskupinu. NR4 nebo atom rjřl ¢.1 siry;
X1, X2, X3 a X4 nezávisle představuje vždy atom kyslíku, skupinu NR4atom síry, skupinu C=O, skupinu CH2 nebo když je také vázán k B, skupinu CH;
b přestavuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2;
T. , · \ Λ λ· ' e představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3;
v;·; ů*i x i·; :i ' g představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
představuje celé číslo s hodnotou oď! do 5;
189 m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 7;
R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, * 7 Λ skupinu CH(R')CO2R% alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CO2R4, CONR4R5, CONHOH, CH2NR4R5
4 ~ nebo NR^R^, nitroskupinu, hydroxyskupínu, kyanoskupinu, skupinu SO-jH, fenylalkylskupinu s 1 až 4 ·'-· atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce
SO2NR4R5, N(SO2Rs)2 nebo NHSO2R3, kde
R4 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, skupinu CH(R7)CO2R6, v níž má R6 výše uvedený význam, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylakylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkylaminoalkylskupinu s celkem 5 atomy uhlíku v dialkylaminové části a 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
R5 při každém'svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl-*-----------------------------alkylskupinu s 1 až '4 atomy uhlíku v alkylové - — části, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidylf . skupinu, thiazolylskupinu nebo oxazolylskupinu nebo
R4 a R5 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž _ jsou připojeny, tvoři popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, nasycený nebo nenasycený šestičlenný heterocyklický kruh obsahující dva heteroatomy nebo chinolinový kruh popřípadě substituovaný fluorem,
190 přičemž výše uvedený popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě mono- nebo disubstituován, kde každý substituent je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO2R7, kde R7 má výše uvedený význam, skupinu CONH2 nebo CON(CH3)2, oxoskupinu, hydroxyskupinu, _aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu a ve výše uvedeném nasyceném nebo nenasyceném šestičlenném heterocyklickém kruhu obsahujícím dva heteroatomy je druhý heteroatom zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce 0, S, NH, NCH3, NC0CH3 a NCH2Ph;
R7 při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R8 představuje alkylskupinu s .1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl.skupinu_neb.o_ _fenylalkylskupinu „S. ...Ϊ. .až. - atomy uhlíku v alkvlové části;
•φ.'ί . ŤVíIi 7+r'f :? &<·. ’ v -‘•'i ·» ·’ - * ·· · - T- f '*· • i f. s^,.' .*
-..Λ;,..
a racemické-diastereomerické směsi a optické isomery sloučenin' obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli,
'.''i ΐ v nu •''•‘ic.rs £s i a -v.yxi přičemž když R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; R2 představuje polycykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo indaňylskupinu; A, B a Y znamenají kovalentní vazby; X představuje atom dusíku; a R3 představuje atom vodíku; potom Z nepředstavuje skupinu vzorce ' -
191 a dále když R3· představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; R2 představuje polvcykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo indanylskupinu; A, B a Y znamenají kovalentní vazby; Q1, Q2, Q3 a Q4 představuje vždy skupinu CH, nebo když je vázán k B, skupinu C; a R3 představuje atom vodíku; potom Z nepředstavuje skupinu vzorce
IV u savců.
pro inhibici fosfodiesterasy •1 kde
11. 4-^ubstituované katecholdiethery obecného vzorce 'Π4 jíl představuje methylskupinu, ethylskupinu, difluormethylskupinu nebo trifluormethylskupinu;
i*.
AŠ •-.i >“
R představuje alkylskupinu s ί až 6 atomy uhlíku, — alkoxyalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku-v alko- -------L _______xylpvé části a .2 až _4;_ atomy, uhlíku v., alkylové, ... __...... _ ...
části, fenoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v
*. T·.
alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, polycykloalkylskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v * “ “ ’: alkylové části, féňýlámihoálkýlskupinu” se 2r’a’ž6 . 'Λ atomy uhlíku v alkylové části, jejíž aminový zbytek je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo indanylskupinu,
192 přičemž alkylová část výše uvedené alkylskupiny, fenoxyalkylskupiny, cykloalkylskupiny, polycykloalkylskupiny, fenylalkylskupiny a índanylskupiny je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a arylová část výše uvedené fenylalkylskupiny, fenoxyalkylskupiny a Índanylskupiny je popřípadě substituována alkylskupinóu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;
A a B nezávisle představuje vždy kovalentní vazbu, popřípadě substituovanou alkylenovou skupinu s 1 áž 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě — sustituovanou^fenylenoyou. skupinu, přičemž výše uvedená popřípadě substituovaná ~2_alkyleribvá“skupi'n'a'může'býtmonosubstituována- a~ každý substituent je zvolen ze souboru zahrnuji-♦ciho oxoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO,R6 a hydroxyskupinu, :/..:.7, - —.7“ ; -.7 : -.- .-.7·/' popřípadě substituovaná aíkenylová skupina může být •7-7- , ··· -r://-7 7- ·. -7· monosubstituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou CO2R a í, v - ; « ·?>! ;7;,f-‘7;. ' Ó-) r r , - '<
popřípadě substituovaná fenylenová skupina může být monosubstiutována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou CO2R6, v níž R6 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyskupinou; .... ............ - ----193 představuje kovalentní vazbu, atom kyslíku, skupinu NR , v niž má výše uvedený význam, nebo atom síry;
představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny následujících vzorců (Ρ
I
OH
VE r<4· •-•'•'•«•i. v ΐίί®1 .
- 194 - a
195 kde
Q1, Q2, Q3 a Q4 nezávisle představuje vždy atom dusíku, skupinu CH nebo když je také vázán k B, skupinu C<, přičemž alespoň dva ze symbolu Q1, Q2, Q3 a Q4 jsou odlišné od dusíku;
X přestavuje atom kyslíku, skupinu NR4 nebo atom siry;
X1, X2, X3 a X4 nezávisle představuje vždy atom kyslíku, skupinu NR4, atom síry, skupinu C=o, skupinu CH2 nebo když je také vázán k B, skupinu CH;
b přestavuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2;
e představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3; g představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4; 3 představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 5; m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 7;
R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tí, ?? skupinu CH(R7)CO2R4, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CO2R4, CONR4R5, CONHOH, CH2NR4R5
L_____'L.. nebo - NR-R--nitroskupinu/- hydroxyskupimí/- kyano--
- ' skupinu/-skupinu SOjH/ fenylalkylskupinu s 1 až 4 j i-?/: cč -·; atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce sO2NR4R5, N(SO2R®)2 nebo-NHSO2R® , kde < \každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v - fenylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, skupinu CH(R )CO2R , v niž má R výše uvedený význam, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
196 <1 fenylakylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkylaminoalkylskupinu s celkem 5 atomy uhlíku v dialkylaminové části a 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
R5 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidylskupinu, thiazolylskupinu nebo oxazolylskupinu nebo
R4 á r5 dohromady spolu s atomem~dusí-ku-,—k--němuž-jsou připojeny, tvoří popřípadě’substituovaný na.7-'· ** f j 'V'-'.- 4
Sycený nebo nenasycehý~pěrťiTčlěňňý nebo^š es ti člen-ný kruh, nasycený nebo nenasycený šestičlenný heterocyklický kruh obsahující dva heteroatomy nebo -ch-i-no-1 inový. .kr.uh.,.popř.ípádě substituovaný fluorem, přičemž výše uvedený popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě mono- nebo disubsti,.tuován, .kde každý substituent^ je .nezávisle „ .ji'' ” *7’ íí.ř*· ' ·*. '’· *·.·.··-> <«»ÍÍM<4MÍ 'zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu C02R7, kde R7 má výse uvedený význam, skupinu CONH2 nebo CON(CH3)2, .oxoskupinu, hydroxyskupínu, aminoskupinu nebo . dimethylaminoskupinu a. veH vyšé^uvédéňenT nasyceném nebo nenasyceném šestičlenném hetero.-v- ř cyklickém kruhu obsahujícím dva heteroatomy je . druhý heteroatom zvolen ze souboru zahrnujícího , .. skupiny yzorce 0, S, KH, NCH3, NC0CH3 a NCH2Ph;
197 íc při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku? a
R8 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylC l*np 1 η U r ťa 'r·. rj £ íi’' y 1 o 1 ' 1 c /’ A ! i c; Ί r* uhlíku v alkylové části;
a racemické-diastereomerické směsi a optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, η
přičemž když R představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; R2 představuje polycykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo indanylskupinu; A, B a Y znamenají kovalentní vazby; X představuje atom dusíku? a R3 představuje atom vodíku; potom Z nepředstavuje skupinu vzorce (RO,
NH nebo
H a dále když R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; R2 představuje polycykíoalkýlskúpinu se faž9 atomy uhlíku nebo indanylskupinu; _A, B -a Y-znamena jí- kovalentní vazby; Q3*, Q2/ Q3 a Q4 představuje vždy'skupinu CH, nebo když1 je vázán‘k B/‘skupinu C; a Ř3 představuje atom vodíku;
i.·. - I pro léčbu inflamatorních chorob u savců.
198 kde ni
R*
V. , VT·'«·* -f«*- A, C .1
SMiVAř-WM*·* '•'Ά % -·«*> ú ' '· &·!
i. >·'
12. 4-Substituované katecholdiethery obecného vzorce fl-Y-B-Z (I) _př^^tayuje_methylskupinu, ethylskupinu, difluormethylskupinu nebo trifluormethylskupinu; ~ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové čáštT a~2 až~4^ a’ťomý_uhlíku_v ’aikylOvé části, fenoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinii _se 3 až_ 7 atomy— uhlíku, polycykloalkylskupinu se 6 až 9 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v ‘a-lkylové-části-, fenylaminoalkylskupinu se 2 až 6 w - « . , . * .....' ’ — *“ —* - - - j atomy uhlíku v alkylové části, jejíž aminový zbytek je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo indanylskupinu, • 5-Λ -w Λ JÚ:?·*·'4-W *>**··.: i a»íw«hih4 '
přičemž.alkylová část výše uvedené alkylskupiny fenoxyalkylskupiny, cykloalkylskupiny, polycykloalkylskupiny, fenylalkylskupiny a indanylskupiny je popřípadě.substituována jedním nebo^více. atomy fruoriij hýdroxyskupinaini nebo-alkoxyskupinami-s l^ . až 4 atomy uhlíku a arylová část výše uvedené fenylalkylskupiny, fenoxyalkylskupiny a indanylskupiny je popřípadě . substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; .............-'· -- ----- - - —.....;—....._______
199
A a B nezávisle představuje vždy kovalentni vazbu, popřípadě substituovanou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě sustituovanou fenylenovou skupinu, přičemž výše uvedená popřípadě substituovaná alkylenová skupina může být monosubstituována a Λ * každý substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO2R8 a hydroxyskupinu, popřípadě substituovaná alkenylová skupina muže být monosubstituována^ alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou CO2R6 a ,,t popřípadě substituovaná fenylenová skupina může být ť, monosubstiutována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy.
uhlíku, skupinou CO2R6, v níž R6 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyskupinou; ’ _ ’ a •s
XJ- ¥.: -ί-, představuje kovalentni vazbu, atom kyslíku,' skupinu '
-t J 6 - β '
NR , v niž R má výše uvedený význam, nebo atom
.. ----------- — . - síry;............- -..... ’ ' představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnující ho skupiny následujících vzorců . Λ
T > <ih>b ,r ' -Μι, V
200
•'‘•i «
201 <?
R3 /''Q kde rt ai
Š4......
Q ; Q / Q a Q4 nezávisle představuje vždy atom dusíku, skupinu CH nebo když je také vázán k B, skupinu c<,
----------------přičemž-alespoň—dva—ze symfiorťfQ^/Q^Q3-^Q^jsou odlišné od dusíku;
. ·»>* .,..y . .,·· ,S; . i ,λ _ f .. •flK202
X přestavuje atom kyslíku, skupinu NR4 nebo atom siry;
X1, X2, X3 a X4 nezávisle představuje vždy atom kyslíku, skupinu NR4, atom síry , skupinu C=0, skupinu CH2 nebo když je také vázán k B, skupinu CH;
b přestavuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2;
ě g
j m
“ představuje celé číslo s hodnotou- od 1 do 3; představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4; představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 5; představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 7;
nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu ČH(R7)CO2R4, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CO2R4, CONR4R5,- CONHOH, CH2NR4R5 .nebo-NR4R-.,^nitroskupinu hydroxyskupinu ,_kyano^ skupinu, skupinu SO3H, fenýiaíkýískúpinú s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce 'SO^NR4R57JÍCSO'2R8)-2;nebo~NHS02r8 kde ..............
..V:-.
s Ά*1·.
R4 při každém svém výskytu nezávisle představuje V·^· atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, skupinu CH(R7)CO2 r6, v níž má Re výše uvedený význam, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylakylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkylaminoalkylskupinu s celkem 5 atomy uhlíku v dialkylaminové části a 2 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, —R - při každém svém výskytu nezávisle .představuje...
atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
u.- . HMi ·.?,u L>iirřjr·' %·: . * ·' ' ',· -** '·' > ·203
4cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidyl- \ skupinu, thiazolylskupinu nebo oxazolylskupinu nebo
R4 a R5 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh, nasycený nebo nenasycený šestičlenný heterocyklický kruh obsahující dva heteroatorny nebo chinolinový kruh popřípadě substituovaný fluorem, přičemž výše uvedený popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný kruh je popřípadě mono- nebo disubstituován, kde každý substituent je nezávisle $ zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 ' r áž 4 atomy uhlíku, skupinu CO2R7, kde R7 má vý- ’ ’
........ ”'še uvedený význam, skupinu C0NH2 nebo CON(CH3)2, oxoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo 4 dimethylaminoskupinu a ve výše uvedeném nasy- * ceném nebo nenasyceném šestičlenném hetero/ cyklickém kruhu obsahujícím dva heteroatomy je (VV · '* C: • /í . i - 1 ’ · V» druhý hetéroatom zvolen ze souboru zahrnujícího - - ........- skupiny vzorce O,” S, ' Ntt7 NCH3 ,ŇČÓCH3’a“ŇCH2Ph;
R7 při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy « uhlíku; a 4
R°~ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu s l až 4 atomy _____ _____uhlíku-V—a-l-ky-lové-části-;-- -------------------------------' 7
t.
204 a racemické-diastereomerické směsi a optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, přičemž když R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; R2 představuje polycykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo indanylskupinu; A, B a Y znamenají kovalentni vazby; X představuje atom dusíku; a R3 představuje atom vodíku; potom
—.------Z— nepředstavuje skupinu .vzorce a dále když R1 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;
R2 představuje polycykloalkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo indanylskupinu; A, B a Y znamenají kovalentni vazJoyr Q^T^Q^QlraiQl^představuje' vždy skupinu CH,~nebo- - ... když je vázán k B, skupinu c; a R3 představuje atom vodíku; potom Z nepředstavuje skupinu vzorce pro léčbu AIDS, asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní plicni choroby, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis nebo šoku u savců.
CZ951417A 1992-12-02 1993-10-29 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon CZ141795A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98440892A 1992-12-02 1992-12-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ141795A3 true CZ141795A3 (en) 1995-11-15

Family

ID=25530536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951417A CZ141795A3 (en) 1992-12-02 1993-10-29 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0672031B1 (cs)
JP (1) JP3100984B2 (cs)
KR (1) KR950704228A (cs)
CN (1) CN1094028A (cs)
AT (1) ATE234270T1 (cs)
AU (1) AU673569B2 (cs)
BR (1) BR9307570A (cs)
CA (2) CA2400368A1 (cs)
CZ (1) CZ141795A3 (cs)
DE (1) DE69332762T2 (cs)
DK (1) DK0672031T3 (cs)
ES (1) ES2192192T3 (cs)
FI (1) FI935379A (cs)
HU (1) HUT65928A (cs)
IL (1) IL107758A (cs)
NO (1) NO952178L (cs)
NZ (1) NZ257955A (cs)
PL (1) PL309257A1 (cs)
PT (1) PT672031E (cs)
RU (1) RU95113454A (cs)
WO (1) WO1994012461A1 (cs)
ZA (1) ZA938978B (cs)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW263495B (cs) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
PT711282E (pt) * 1993-07-28 2002-11-29 Aventis Pharma Ltd Compostos inibidores de pde iv e de fnt
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
ATE178046T1 (de) * 1994-02-17 1999-04-15 American Home Prod Substituierte biphenyl-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
WO1995027692A1 (en) * 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
AU695230B2 (en) * 1994-06-24 1998-08-06 Euro-Celtique S.A. Compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
AU735590B2 (en) * 1994-06-24 2001-07-12 Euro-Celtique S.A. Compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
CA2196309C (en) * 1994-08-05 2001-10-16 Thomas G. Lacour Processes and intermediates in the synthesis of 5-(3-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1h)-one
US5563143A (en) * 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
US6372770B1 (en) 1994-10-12 2002-04-16 Euro-Celtique, S.A. Benzoxazoles
TW424087B (en) * 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
GB9507297D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US6090836A (en) * 1996-02-02 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
JP4017214B2 (ja) 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
EP0928789B1 (en) * 1996-07-31 2004-09-29 Nikken Chemicals Company, Limited 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivatives and medicinal compositions containing the same
WO1998008844A1 (de) * 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
AU4015497A (en) * 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
EP0924204A4 (en) * 1996-08-27 2002-10-23 Nikken Chemicals Co Ltd 2-PHENYLMORPHOLIN-5-ONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
CZ297474B6 (cs) * 1996-10-02 2006-12-13 Janssen Pharmaceutica N. V. Deriváty 2-kyaniminoimidazolu inhibující PDE IV
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6069151A (en) * 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
CA2268126A1 (en) * 1996-11-06 1998-05-14 Hazel Joan Dyke Quinolines and their therapeutic use
JP2001503443A (ja) * 1996-11-11 2001-03-13 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規イミダゾ―及びオキサゾロピリジン
JP2001504462A (ja) * 1996-11-12 2001-04-03 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ホスホジエステラーゼ阻害剤としての（２，３―ジヒドロベンゾフラニル）―チアゾール
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
PT971901E (pt) * 1997-01-15 2003-07-31 Altana Pharma Ag Ftalazinonas
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6235736B1 (en) 1997-06-24 2001-05-22 Nikken Chemicals Co., Ltd. 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives
AU746706B2 (en) 1997-07-03 2002-05-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
US6465484B1 (en) * 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6248768B1 (en) 1997-11-07 2001-06-19 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof
EP1043324B1 (en) 1997-11-12 2004-06-16 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
AU1722899A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Euro-Celtique S.A. Preparation of 3-substituted adenines
WO1999031071A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
DE69821530T2 (de) 1997-12-15 2004-12-23 Altana Pharma Ag Dihydrobenzifurane
JP4518587B2 (ja) * 1998-03-09 2010-08-04 興和創薬株式会社 ２−フェニルモルホリン誘導体
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DE69918422T2 (de) * 1998-03-14 2005-08-11 Altana Pharma Ag Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
TR200003130T2 (tr) 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
EP1075476B1 (de) 1998-05-05 2003-06-04 ALTANA Pharma AG Benzimidazole und oxazole
TW555759B (en) 1998-06-08 2003-10-01 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
BR9914091A (pt) 1998-10-06 2001-11-27 Dainippon Pharmaceutical Co Derivados de piridina 2,3-di-substituìda, processopara preparação dos mesmos, composições dedroga contendo os mesmos e intermediários paraa preparação
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
JP2002541078A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 ユーロ−セルティーク，エス．エー． ホスホジエステラーゼｉｖ阻害活性を有するプリン誘導体
DE19918211A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
KR100747106B1 (ko) 1999-05-11 2007-08-08 미쯔비시 가가꾸 가부시끼가이샤 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR20020043238A (ko) 1999-10-25 2002-06-08 빅 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브릭 게엠베하 Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체
AU781503B2 (en) 1999-10-25 2005-05-26 Altana Pharma Ag Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
WO2001068600A2 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Inflazyme Pharmaceuticals Limited Benzylated pde4 inhibitors
EA005824B1 (ru) 2000-06-05 2005-06-30 Алтана Фарма Аг СОЕДИНЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА И ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ PDE4
CN1228338C (zh) 2000-06-28 2005-11-23 久光医药股份有限公司 咪唑衍生物或其盐以及含有该衍生物或其盐的药物
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
DK1362844T3 (da) 2001-01-26 2008-04-14 Btg Int Ltd Benzylaminanalog
EE05386B1 (et) 2001-02-15 2011-02-15 ALTANA�Pharma�AG Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim
IL157870A0 (en) 2001-04-25 2004-03-28 Altana Pharma Ag Piperazino derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2004526789A (ja) * 2001-04-25 2004-09-02 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規フタラジノン
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
AU2002312933B2 (en) 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
EP1396487B1 (en) 2001-06-15 2008-12-10 Astellas Pharma Inc. Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EA007339B1 (ru) 2001-07-27 2006-08-25 Кьюэрис, Инк. Медиаторы путей передачи сигналов генами hedgehog, содержащие их композиции и способы применения указанных веществ
NZ532288A (en) * 2001-10-16 2005-12-23 Memory Pharm Corp 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as PDE-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
PL372926A1 (en) 2002-08-10 2005-08-08 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
KR20060079798A (ko) 2003-08-20 2006-07-06 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라제의 억제제로서의 아세틸렌 유도체
EP2626354A1 (en) 2004-02-20 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Viral polymerase inhibitors
CA2566625C (en) * 2004-05-17 2014-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compound and use thereof
EP1891069A1 (en) * 2005-05-24 2008-02-27 AstraZeneca AB 2-phenyl substituted imidazol [4,5b]pyridine/ pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
WO2007019674A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2008053861A1 (fr) * 2006-10-30 2008-05-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau composé ayant un squelette 1,4-benzoxazin-3-one
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009067597A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf 4- (or 5-) substituted catechol derivatives
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AR076221A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN109966294A (zh) * 2009-05-26 2019-07-05 艾伯维爱尔兰无限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
US8497271B2 (en) 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8304577B2 (en) 2009-10-09 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8426414B2 (en) 2009-10-09 2013-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8343970B2 (en) 2010-03-12 2013-01-01 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
EP2563770B1 (en) 2010-04-28 2016-03-23 Leo Pharma A/S Biaryl phosphodiesterase inhibitors
KR101516471B1 (ko) 2010-05-19 2015-05-04 로디아 오퍼레이션스 오르쏘-치환 5-할로페놀 및 이의 합성 중간체의 제조 방법
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US8703953B2 (en) 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
US8901305B2 (en) 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
EP2958924B1 (en) 2013-02-22 2016-12-28 Bristol-Myers Squibb Company 5h-chromeno[3,4-c]pyridines as inhibitors of adaptor associated kinase 1 (aak1)
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
MX2017007874A (es) 2014-12-24 2018-01-24 Lg Chemical Ltd Derivado de biarilo como agonista de gpr120.
EP3292124B1 (en) 2015-04-10 2019-05-22 Bristol-Myers Squibb Company 6h-isochromeno[3,4-c]pyridines and benzo[c][1,7]naphthyridin-6-(5h)-ones as adaptor associated kinase 1 (aak1) inhibitors
EP3285760A4 (en) 2015-04-24 2018-09-26 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CN106188027B (zh) * 2015-09-02 2020-10-20 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用
JP2018535969A (ja) 2015-11-04 2018-12-06 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０阻害剤の固体状態形態
CN106279138B (zh) * 2015-12-29 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用
PT3786160T (pt) 2017-10-27 2022-08-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina e suas utilizações terapêuticas como inibidores de trpc6
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR82072B (cs) * 1983-05-11 1984-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
HU215433B (hu) * 1986-04-29 2000-05-28 Pfizer Inc. Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
JPH01233221A (ja) * 1988-03-14 1989-09-19 Kaken Shiyouyaku Kk 抗がん剤
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
CZ280006B6 (cs) * 1989-11-13 1995-09-13 Pfizer Inc. Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu
EP0550576A1 (en) * 1990-09-28 1993-07-14 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenylpyridinol derivatives as medicaments
WO1992006963A1 (de) * 1990-10-16 1992-04-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinone
US5191084A (en) * 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso

Also Published As

Publication number Publication date
IL107758A0 (en) 1994-02-27
JP3100984B2 (ja) 2000-10-23
DE69332762D1 (de) 2003-04-17
AU5539694A (en) 1994-06-22
NO952178D0 (no) 1995-06-01
HU9303423D0 (en) 1994-04-28
FI935379A (fi) 1994-06-03
IL107758A (en) 1997-11-20
ZA938978B (en) 1995-06-01
EP0672031B1 (en) 2003-03-12
CA2150812C (en) 2002-12-24
CA2400368A1 (en) 1994-06-09
KR950704228A (ko) 1995-11-17
JPH08501318A (ja) 1996-02-13
ES2192192T3 (es) 2003-10-01
RU95113454A (ru) 1997-06-10
NO952178L (no) 1995-08-01
ATE234270T1 (de) 2003-03-15
HUT65928A (en) 1994-07-28
FI935379A0 (fi) 1993-12-01
BR9307570A (pt) 1999-05-25
CA2150812A1 (en) 1994-06-09
CN1094028A (zh) 1994-10-26
AU673569B2 (en) 1996-11-14
PT672031E (pt) 2003-06-30
NZ257955A (en) 1996-05-28
EP0672031A1 (en) 1995-09-20
DE69332762T2 (de) 2003-08-14
DK0672031T3 (da) 2003-06-10
PL309257A1 (en) 1995-10-02
WO1994012461A1 (en) 1994-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ141795A3 (en) 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
KR101818704B1 (ko) 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2005316091B2 (en) 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-D]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
US6391872B1 (en) Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds
EP1756042B1 (en) Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds
DE69732966T2 (de) Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) des typs iv und der produktion des tumor nekrosis faktors (tnf)
US20160139162A1 (en) Inhibitors Of Fatty Acid Amide Hydrolase And Monoacylglycerol Lipase For Modulation Of Cannabinoid Receptors
JP5285594B2 (ja) 置換クロマノール誘導体およびそれらの使用
CZ20001623A3 (cs) Terapeuticky účinné látky na bázi nahrazení katecholu indazolovým bioisosterem v inhibitorech PDE4
EP0706795A2 (en) Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
JP2013542245A (ja) 薬物誘導体
NO341440B1 (no) Oksazolforbindelse, fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt farmasøytiske preparater inneholdende slike for behandling av sykdom
JP2007519605A (ja) 食欲抑制薬
CZ133493A3 (en) Thiazolylvinylphenyl compounds process of their preparation and medicaments based thereon
HU219950B (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a szacharinszármazékok előállítása
JPH01316363A (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
JP2022504650A (ja) シャペロン介在性オートファジー調節剤として有用なベンゾオキサゾールおよび関連化合物
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
DE69727199T2 (de) Benzimidazol-Verbindungen
JPS63139167A (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギー及び抗炎症剤
JP3825636B2 (ja) 縮合環置換基を含む２−アミノピリジン
US5021444A (en) Thianaphthene derivatives
Zaher et al. Pyrrolylbenzothiazole derivatives as aldose reductase inhibitors
JP4294469B2 (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic