KR101818704B1 - 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 프로톤 펌프 억제 활성, 위손상 억제 활성 및 방어인자 증강 효과를 가질 뿐만 아니라, 우수한 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용하게 적용될 수 있다. 더욱이, 상기 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPCR에 대한 억제 작용을 가져, 5-HT 수용체 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물{NOVEL 4-METHOXY PYRROLE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염은 공격인자(예를 들어, 위산, 헬리코박터균 펩신, 스트레스, 술과 담배 등)와 방어인자(예를 들어, 위점막, 중탄산염, 프로스타글란딘, 혈액공급 정도 등)의 균형이 깨지면서 발생한다. 따라서 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염 등의 위장관 손상에 대한 치료제는 공격인자를 억제하거나 방어인자를 강화하는 약물로 나누어진다. 공격인자를 억제하는 약물로는 제산제(antacid), 항콜린성 약물(anticholinergic drug), H2 수용체 길항제(H2 receptor antagonist), 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor, PPI), 가역적 프로톤 펌프 억제제로 지칭되기도 하는 위산 펌프 길항제(acid pump antagonist, APA) 등이 알려져 있다. 예를 들어, 위산 펌프 길항 활성을 갖는 약물로서, WO2006/025716은 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체를 개시한 바 있으며, WO2007/072146은 벤즈이미다졸 유도체를 개시한 바 있다. 또한, WO2006/036024는 가역적 프로톤 펌프 억제 활성을 갖는 피롤 유도체를 개시한 바 있다.
한편, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염은 위산 분비가 증가하지 않아도 궤양이 발생하는 것이 보고되어 있어 공격인자의 증가 못지않게 위장 점막의 병적인 변화에 의한 방어인자의 감소가 위궤양의 발생에 중요한 역할을 한다고 받아들여지고 있다. 따라서 공격인자를 억제하는 약물 외에도 방어인자를 강화하는 약물이 위장관 궤양, 위염의 치료에 사용되고 있다. 방어인자를 강화하는 약물로는 궤양부위에 결합하여 물리화학적 막을 형성하는 점막보호제 및 점액합성과 분비를 촉진하는 약물 등이 알려져 있다.
한편, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)는 위장에 존재하는 세균으로서, 만성 위염, 위궤양이나 십이지장 궤양 등을 야기하는 것으로 알려져 있으며, 다수의 위장관 손상 환자들은 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 감염되어 있다. 따라서, 이러한 환자들은 프로톤 펌프 저해제, 위산 펌프 길항제 등의 항궤양제와 함께, 클라리스로마이신(clarithromycin), 아목시실린(amoxicillin), 메트로니다졸(metronidazole), 테트라사이클린(tetracycline) 등의 항생제를 복용하여야 하며, 이에 따라 다양한 부작용이 보고되고 있다.
따라서, 위산 분비 억제 (예를 들어, 프로톤 펌프 억제 활성) 및 방어인자 강화 (예를 들어 점액 분비 증가) 그리고 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 동시에 갖는 항-궤양 약물의 개발이 당업계에 요구되고 있다.
또한, 여러 질환의 원인이 될 수 있는 G 단백질 연결 수용체(G-protein coupled receptor: GPCR)에 대해서도 연구가 이루어지고 있다.
구체적으로, 5-Hydroxytryptamine(5-HT, 세로토닌)은 트립토판에서 유도되는 위장관의 효과 인자, 혈소판의 조절 인자 및 중추신경계의 신경전달 물질로서 감정, 식욕, 인지, 구토, 내분비계 기능, 소화기계 기능, 운동기능, 향신경성, 지각, 감각 기능, 성, 수면 및 혈관계 기능 등 거의 모든 생리학적, 행동학적 영향을 미친다.
이와 같이 5-HT가 다양한 기능에 관여하는 것은, 뇌간 솔기핵(brainstem raphe nuclei)에 밀집되어 있는 5-HT 세포체, 중추신경계 신경축(neuraxis)의 모든 영역에 영향을 미치는 거대한 신경돌기를 갖는 세로토닌 작동성 시스템(Serotonergic system)의 해부학적 구조, 세포막에 존재하는 다양한 5-HT 수용체 아형(Subtype)들의 분자적 다양성, 특징적인 세포학적 분포 때문인 것으로 알려져 있다(Mohammad-Zadeh, L. F.; Moses, L.; Gwaltney-Brant, S. Serotonin: a review. J. Vet. Pharmacol. Therap. (2008) 31, 187-199, Glennon, R. A.; Dukat, M.; Westkaemper, R. B. Psychopharmacology - The Fourth Generation of Progress).
이러한 5-HT의 수용체는 구조적, 기능적, 약리적 기준에 따라 7 군(5-HT1 내지 5-HT7) 14 아형(Subtype)의 수용체로 분류되고, 이중 리간드 개폐 통로인 5-HT3 수용체를 제외하고 모두 GPCR에 해당한다. 이중, 5-HT2 수용체는 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C 수용체로 분류되며, 이들은 모두 포스포리파아제 C(Phospholipase C; PLC)를 활성화시킴으로써 Inositol 1,4,5-triphosphate(IP3) 생성을 증가시킨다. 이에 따라, 최근 정신과 질환(예를 들어, 우울증, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 강박신경증, 불안장애 등)의 치료를 위해 사용되고 있는 대부분의 약물들은 세로토닌 작동성 시스템(Serotonergic mechanism)을 거쳐 작용하는 것으로 알려져 있으며, 편두통, 고혈압, 섭식장애, 과민성 대장증후군(Irritable bowel syndrome; IBS)등의 질병 또한 5-HT와 관련되어 있는 것으로 보고되고 있다.
한편, 아세틸콜린은 자율신경계의 신경전달 물질로서 중추신경계와 말초신경계 모두에 작용하여 뇌 및 근육계에 영향을 미친다. 이러한 아세틸콜린 수용체는 이온성 수용체인 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)와 대사성 수용체인 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR)로 나뉜다. 이 중, 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR)로는 5종의 구별되는 수용체 아형이 확인되어 있으며, 각각 M1 내지 M5 수용체로 지칭되고, 이들 또한 GPCR에 해당한다.
특히, M1 수용체는 해마 내의 대뇌 피질에서 존재하여, 자율 신경, 침샘 및 위 분비 등에 관여하고, M2 수용체는 심장, 뇌 피질 및 해마에 존재하여, 심박수 감소, 심방 수축력 감소, AV 노드의 전도 속도 감소 등에 관여한다. 구체적으로, 아세틸콜린에 최대 수 초간 일시적으로 노출되면 Gq형 G 단백질 알파 소단위에 연결된 M1 무스카린성 수용체를 통하여 피질 피라미드 뉴런이 저해된다. 따라서, M1 수용체가 활성화되면 세포 내에 저장되어 있는 칼슘이 방출되어 칼슘 방출에 의해 활성화되는 칼륨 전도가 일어나고, 이로 인해 피라미드 뉴런의 발화가 억제될 수 있다.
이러한 M1 및 M2 수용체의 작용을 억제하여 다양한 질병을 예방하거나 치료할 수 있다. 구체적으로, M1 수용체의 작용을 억제하는 치료제로서, 위산의 분비를 막고 위경련을 줄이는 효과를 이용한 피렌제핀(Pirenzepine)과 같은 소화성 궤양의 치료제, 신경 전도 속도의 감소, 촉각 이질통(tactile allodynia) 및 열적 무통증(thermal hypoalgesia)을 예방하는 효과를 이용한 당뇨병성 신경병증 치료제 등이 알려져 있고, M2 수용체의 작용을 억제하는 치료제로서, M2 수용체에 의해 유도되는 과민 반응을 억제하는 효과를 이용한 과민성 방광(Overactive bladder) 치료제, 천식 치료제 등이 알려져 있다. 따라서, 무스카린성 아세틸콜린 길항제는 소화성 궤양, 당뇨병성 신경병증, 천식, 과민성 방광 등과 같은 질환의 치료제로 개발이 가능할 것으로 보여진다.
이에 따라, 5-HT 및 아세틸콜린과 관련된 질병의 예방 및 치료를 위하여, 이들의 GPCR, 특히 5-HT2A, M1 및 M2 무스카린성 수용체에 대한 억제 작용을 나타낼 수 있는 화합물에 대한 연구가 필요하다.
이에 본 발명자들은 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용하다는 것을 발견하였다. 또한, 이러한 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 질환의 원인이 되는 GPCR, 예를 들어 5-HT2A, M1 및 M2 무스카린성 수용체 등에 대해서도 저해 활성을 가져, 5-HT 수용체 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기 4-메톡시 피롤 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 일 태양에 따라, 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 갖는 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 5-HT 수용체 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 프로톤 펌프 억제 활성, 위손상 억제 활성 및 방어인자 증강 효과를 가질 뿐만 아니라, 우수한 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 갖는다. 따라서, 상기 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용하게 적용될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물 즉, 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPCR에 대한 억제 작용을 가져, 5-HT 수용체 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017107385286-pat00047
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고,
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알콕시이고,
단, R1, R2 및 R3가 동시에 수소일 수 없고, R4 및 R5가 동시에 수소일 수 없다.
바람직하게는, R1, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오로, 또는 클로로일 수 있다.
또한 바람직하게는, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 다이플루오로메톡시일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시될 수 있다:
[화학식 1-1]
Figure 112016034171917-pat00002
상기 화학식 1-1에서, R1, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐일 수 있다. 단, R1, R2 및 R3는 동시에 수소일 수 없다.
바람직하게는, R1, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오로, 또는 클로로일 수 있다.
또한 바람직하게는, R1은 할로겐이고, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 또는 할로겐일 수 있다.
또한 바람직하게는, R1은 플루오로이고, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오로, 또는 클로로이거나; 또는 R1은 클로로이고, R2 및 R3는 수소일 수 있다.
상기 화학식 1-1에서, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알콕시일 수 있다. 단, R4 및 R5는 동시에 수소일 수 없다.
바람직하게는, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 다이플루오로메톡시일 수 있다.
또한 바람직하게는, R4 는 수소이고, R5는 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 다이플루오로메톡시이거나; 또는 R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 클로로 또는 플루오로일 수 있다.
또한 바람직하게는, R1은 플루오로이고, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소 또는 플루오로이고, R4 는 수소이고, R5는 클로로 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 1-2 내지 1-4로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[화학식 1-2]
Figure 112016034171917-pat00003
[화학식 1-3]
Figure 112016034171917-pat00004
[화학식 1-4]
Figure 112016034171917-pat00005
상기 화학식 1-2 내지 1-4에서, R1 내지 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-클로로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
2) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
3) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
4) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-다이플루오로메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
5) 1-(5-(2-클로로페닐)-4-메톡시-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
6) 1-(5-(2-플루오로-4-클로로페닐)-4-메톡시-1-((3-클로로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
7) 1-(5-(2-플루오로-4-클로로페닐)-4-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
8) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
9) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
10) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
11) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
12) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-다이플루오로메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
13) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
14) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-클로로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
15) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
16) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
17) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
18) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
19) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3,4-다이플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
20) 1-(5-(2-플루오로-6-클로로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
21) 1-(5-(2-플루오로-6-클로로페닐)-1-((3-클로로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
22) 1-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
23) 1-(1-((3-클로로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
24) 1-(1-((3-트리플루오로메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
25) 1-(1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
26) 1-(1-((3,4-다이플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
27) 1-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
28) 1-(1-((3-클로로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
29) 1-(1-((3-트리플루오로메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
30) 1-(1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
31) 1-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
32) 1-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1-((3-트리플루오로메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민; 및
33) 1-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 비대칭 원자를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄다이술폰산, 에탄다이술폰산, 옥살산, 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 바람직하게는, 상기 염은 염산염 또는 푸마르산염일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 일례로 하기 반응식 1과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016034171917-pat00006
상기 반응식 1에서, R1 내지 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 반응식 1의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2 또는 3과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112016034171917-pat00007
[반응식 3]
Figure 112016034171917-pat00008
상기 반응식 2 및 3에서, R1 내지 R3는 앞서 정의한 바와 같고, Ac는 아세틸을 의미한다.
먼저, 상기 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있는 상기 반응식 2로 표시되는 방법은 단계 Ⅰ-1 내지 Ⅰ-3에 의해 수행될 수 있다.
상기 단계 Ⅰ-1은, 상기 화학식 7로 표시되는 다이메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트를 토실메틸 이소시아네이트와 반응시켜 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 피롤 고리화 반응 단계이다. 상기 반응은, 아세토니트릴 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 Ⅰ-2는, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 브롬화하여 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 브롬화는 상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 피롤의 수소 위치에 브롬을 도입할 수 있는 N-브로모석신이미드(NBS) 등의 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은, 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 Ⅰ-3은, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물과 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 금속 촉매 하에서 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 금속 촉매로는 통상의 팔라듐(Pd) 촉매를 사용할 수 있으며, 그 비제한적인 예로 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 등을 사용할 수 있다. 여기서, Ph는 페닐, acac는 아세틸아세토네이트, dba는 다이벤질리덴아세톤을 의미한다. 또한, 상기 반응은. 메탄올, 에탄올, 터트부탄올, 아세톤, 다이메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 물 등의 극성 용매 중에서 수행될 수 있다.
다르게는, 상기 화학식 2의 화합물은 상기 반응식 3에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응식 3으로 표시되는 방법은 단계 Ⅱ-1 내지 Ⅱ-4에 의해 수행될 수 있다.
상기 Ⅱ-1은, 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 상기 화학식 7로 표시되는 다이메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트와 반응시켜 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올, 터트부탄올 등의 알코올 용매 중에서 1 내지 4 시간 동안 수행될 수 있다.
상기 Ⅱ-2는, 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 아세트산 무수물(Ac2O)와 반응시켜 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 피롤 고리화 반응 단계이다. 상기 반응은, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에서 1 내지 2 시간 동안 수행될 수 있다.
상기 Ⅱ-3은, 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 가수분해하여 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계에 의해 피롤에 하이드록시기가 도입될 수 있다. 또한, 상기 가수분해는 수산화나트륨 등의 염기를 사용하여 10 분 내지 30 분 동안 수행될 수 있다.
상기 Ⅱ-4는, 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 메틸화하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 메틸화는 트리메틸실릴 다이아조메탄(TMS-CH2N2) 등의 메틸화제를 사용하거나, 또는 수산화나트륨 존재 하에서 다이메틸 설페이트와 반응시켜 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은, 다이메틸포름아마이드, 다이에틸에테르 등의 유기 용매 중에서 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 반응식 1에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다. 상기 반응식 1 로 표시되는 방법은 단계 Ⅲ-1 내지 Ⅲ-4에 의해 수행될 수 있다.
상기 단계 Ⅲ-1은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 피롤기에 치환된 페닐술포닐기를 도입하는 단계이다. 상기 반응은, 수소화나트륨 존재 하에서 다이메틸포름아마이드 등의 유기 용매 중에서 20 내지 30 분 동안 수행될 수 있다.
상기 단계 Ⅲ-2는, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 환원은 다이아이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL) 등의 환원제를 사용하여 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 단계 Ⅲ-3은, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 산화시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 알코올기의 산화는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 등의 산화제를 사용하여 다이클로로메탄 등의 유기 용매 중에서 30 분 내지 2 시간 동안 수행될 수 있다.
상기 단계 Ⅲ-4는, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 메틸아민과 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서, 환원성 아민화(Reductive amination) 반응 단계이다. 상기 환원성 아민화는 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하여 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중에서 30 분 내지 1 시간 동안 수행될 수 있다.
필요에 따라, 상기와 같이 제조된 화학식 1로 표시되는 화합물에 염산, 푸마르산 등과 같은 산을 가하여 염산염, 푸마르산염과 같은 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 다이클로로메탄 등과 같은 유기 용매 중에서 산 용액과 1 내지 2 시간 동안 반응시켜, 산부가염을 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 의한 위장관 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 5-HT 수용체 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 이때, 상기 5-HT 수용체 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환은 상기 5-HT 수용체 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환은, 우울증, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 강박신경증, 불안장애, 편두통, 고혈압, 섭식장애, 과민성 대장증후군(Irritable bowel syndrome; IBS), 소화성 궤양, 당뇨병성 신경병증, 천식, 또는 과민성 방광(overactive bladder)일 수 있다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)로 제제화될 수 있다.
상기 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
이때, 약학 조성물은 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 약학 조성물에 함유되는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 제조된 화합물들의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)은 ppm으로 분석하였으며, 컬럼 크로마토그라피는 실리카겔(Merck, 70-230 mesh) 상에서 수행하였다(W.C. Still, J. Org . Chem ., 1978 (43), 2923-2925). 또한, 각 실시예의 출발물질은 공지의 화합물로 시그마 알드리치사로부터 구입하였다.
실시예 2: 1 -(5-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00009
(단계 2-1) 2-(2- 플루오로페닐 )-2-((3- 메톡시 -2-( 메톡시카보닐 )-3- 옥소프로 프-1-엔-1-일)아미노)아세트산의 제조
2-플루오로페닐글라이신(200.0 g, 1.18 mol), 다이메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트(187.2 g, 1.07 mol), 및 아세트산나트륨(97.0 g, 1.18 mol)을 메탄올(1000.0 ml)에 가한 후, 60℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 물(140.0 ml) 및 1N HCl 수용액(561.0 ml)을 가한 다음, 여과하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여 표제 화합물 301.0 g을 제조하였다. (수율: 81.8%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 9.97 (q, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 5.57 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)
(단계 2-2) 메틸 4- 아세톡시 -1-아세틸-5-(2- 플루오로페닐 )-1H-피롤-3- 카복실레이트의 제조
상기 단계 2-1에서 제조된 2-(2-플루오로페닐)-2-((3-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)아미노)아세트산(301.0 g, 0.96 mol)에 아세트산무수물(1440.0 ml) 몰레큘러 시브(4 Å, 96.0 g), 트리에틸아민(960.0 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1 시간 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 얼음물(2425.0 ml)을 가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3 (v/v))로 정제하여 표제 화합물 48.8 g을 제조하였다. (수율: 15.1%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.87 (s, 1H), 7.40-7.38 (q, 1H), 7.30-7.26 (q, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
(단계 2-3) 메틸 5-(2- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -1H-피롤-3- 카복실레이트 의 제조
상기 단계 2-2에서 제조된 메틸 4-아세톡시-1-아세틸-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(48.8 g, 152.8 mmol)에 테트라하이드로퓨란(130.0 ml)과 물(32.5 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수산화나트륨(11.7 g, 305.6 mol)을 가한 다음, 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액을 사용하여 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 30.5 g을 제조하였다. (수율: 89.05%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.92 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 3.87 (s, 3H)
(단계 2-4) 메틸 5-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1H-피롤-3- 카복실레이트의 제조
상기 단계 2-3에서 제조된 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-1H-피롤-3-카복실레이트(30.3 g, 128.7 mmol)를 다이메틸포름아마이드(150.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 0℃에서 수소화나트륨(60%, 유동 파라핀 중의 분산액)(5.2 g, 128.7 mmol)를 가한 후, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이메틸 설페이트(12.2 ml, 128.7 mmol)를 가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 22.8 g을 제조하였다. (수율: 71.0%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.91 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
(단계 2-5) 메틸 5-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트의 제조
상기 단계 2-4에서 제조된 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카복실레이트(22.47 g, 90.0 mmol)를 다이메틸포름아마이드(113.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 0℃에서 수소화나트륨(60%, 유동 파라핀 중의 분산액)(4.35 g, 108.2 mmol)를 가한 후, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(28.77 g, 108.2 mmol)를 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 28.04 g을 제조하였다. (수율: 92.2%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H)
(단계 2-6) (5-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올의 제조
상기 단계 2-5에서 제조된 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(27.7 g, 60.8 mmol)를 테트라하이드로퓨란(140.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 0℃에서 다이아이소부틸알루미늄하이드라이드(1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액)(182.2 ml, 182.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 21.55 g을 제조하였다. (수율: 82.6%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.40(q, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.46 (s, 3H)
(단계 2- 7) 5 -(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데하이드의 제조
상기 단계 2-6에서 제조된 (5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올(21.4 g, 50.0 mmol)을 다이클로로메탄(214.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(32.4 g, 150.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드(32.4 g)로 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제 화합물 15.1 g을 제조하였다. (수율: 70.7%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 9.91 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 3.60 (s, 3H)
(단계 2-8) 1-(5-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 제조
상기 단계 2-7에서 제조된 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데하이드(14.9 g, 34.9 mmol)를 테트라하이드로퓨란(74.5 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 메틸아민(2.0 M 테트라하이드로퓨란 용액)(174.2 ml, 348.4 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(5.27 g, 139.3 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 1N 염산 수용액을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2 (v/v))로 정제하여 표제 화합물 9.2 g을 제조하였다. (수율: 70.7%)
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 8.01 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
(단계 2- 9) 1 -(5-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
상기 단계 2-8에서 제조된 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민(9.2 g, 20.8 mmol)을 다이클로로메탄(18.4 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 염산 용액(2.0 M 다이에틸에테르 용액)(21.8 ml, 43.6 mmol)을 가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 얻어진 고체를 감압건조하여 표제 화합물 9.48 g을 제조하였다. (수율: 88.5%)
분자량 478.89
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 8.00 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (q, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
실시예 8: 1 -(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메톡 시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00010
(단계 8-1) 2-(2,4- 다이플루오로페닐 )-2-((3- 메톡시 -2-( 메톡시카보닐 )-3- 옥 소프로프-1-엔-1-일)아미노)아세트산의 제조
2,4-다이플루오로페닐글라이신(150.0 g, 801.5 mmol), 다이메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트(126.9 g, 728.6 mmol), 및 아세트산나트륨(65.8 g, 801.5 mmol)을 메탄올(800.0 ml)에 가한 후, 60℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압농축하여 메탄올을 약 70% 제거한 다음, 여과하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여 표제 화합물 190.0 g을 제조하였다. (수율: 79.2%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.02-7.99 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
(단계 8-2) 메틸 5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-4- 하이드록시 -1H-피롤-3- 카복실 레이트의 제조
상기 단계 8-1에서 제조된 2-(2,4-다이플루오로페닐)-2-((3-메톡시-2-(메톡시카보닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)아미노)아세트산(190.0 g, 577.1 mmol)에 아세트산무수물(1731.2 ml) 및　트리에틸아민(577.1 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 30 분 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 얼음물(577.1 ml)을 가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압농축하였다. 얻어진 화합물을 실리카겔을 사용하여 필터하여 고체를 제거한 후, 감압 농축하였다.
얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(140.0 ml) 및 물(120.0 ml)를 가하고, 0℃로 냉각한 다음, 수산화나트륨(46.17 g, 1154.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1N 염산 수용액을 사용하여 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 22.0 g을 제조하였다. (수율: 15.1%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
(단계 8-3) 메틸 5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1H-피롤-3- 카복실레이트의 제조
상기 단계 8-2에서 제조된 메틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-1H-피롤-3-카복실레이트(22.0 g, 86.9 mmol)를 테트라하이드로퓨란(434.5 ml) 및 메탄올(173.9 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 (트리메틸실릴)다이아조메탄(2.0 M 다이에틸에테르 용액, 173.8 ml)을 가하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 18.1 g을 제조하였다. (수율: 75.3%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
(단계 8-4) 메틸 5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트의 제조
상기 단계 8-3에서 제조된 메틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카복실레이트(18.0 g, 67.4 mmol)를 다이메틸포름아마이드(335.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 실온에서 수소화나트륨(60%, 유동 파라핀 중의 분산액)(4.0 g, 101.0 mmol)를 가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (13.37 ml, 101.0 mmol)를 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 26.1 g을 제조하였다. (수율: 91.1%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.98 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (q, 1H), 7.67 (q, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)
(단계 8-5) 5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-1H-피롤-3-카바알데하이드의 제조
상기 단계 8-4에서 제조된 메틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(26.0 g, 61.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란(300.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 0℃에서 다이아이소부틸알루미늄하이드라이드(1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액)(183.4 ml, 183.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 1N 염산 용액을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다.
얻어진 잔사를 다이클로로메탄(300.0 ml)에 용해시킨 후, 셀라이트(26.0 g) 및 피리디늄 클로로크로메이트(39.5 g, 183.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여과하여 고체를 제거하고, 얻어진 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제 화합물 17.2 g을 제조하였다. (수율: 70.9%)　
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 9.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (q, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 3.63 (s, 3H)
(단계 8-6) 1-(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 제조
상기 단계 8-5에서 제조된 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데하이드(17.0 g, 43.0 mmol)를 메탄올(430.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 메틸아민(9.8 M 메탄올 용액)(87.8 ml, 860.0 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(16.3 g, 430.0 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제 화합물 15.2 g을 제조하였다. (수율: 86.1%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.15 (q, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
(단계 8- 7) 1 -(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
상기 단계 8-6에서 제조된 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 (15.0 g, 36.6 mmol)을 에틸 아세테이트 (36.6 ml)에 녹인 후에 염산용액(2.0 M 다이에틸에테르 용액)(36.6 ml, 73.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 얻어진 고체를 감압건조하여 표제 화합물 15.1 g을 제조하였다. (수율: 92.5%)
분자량 446.87
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7.69(s, 1H), 7.58-7.53(m, 1H), 7.45(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H),4.07(d, 2H), 3.46(s, 3H), 2.71(s, 3H)
실시예 22: 1 -(1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리플루오로 페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00011
(단계 22-1) 메틸 4- 아세톡시 -1-아세틸-5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1H-피롤-3-카복실레이트의 제조
시안화나트륨(16.1 g, 327.9 mmol), 염화암모늄(17.5 g, 327.9 mmol)을 물(156 ml)에 가한 후, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,4,6-트리플루오로벤즈알데하이드(50.0 g, 312.3 mmol)의 메탄올(156.0 ml) 용액을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 다음, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 6N 염산수용액(312.0 ml)를 가하고, 100℃에서 48 시간 동안 환류시겼다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압 건조하여, 2,4,6-트리플루오로페닐글라이신을 얻었다.
얻어진 2,4,6-트리플루오로페닐글라이신, 다이메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트(61.5 g, 272.7 mmol) 및 아세트산나트륨(24.6 g, 300.0 mmol)을 메탄올(300.0 ml)에 용해시킨 용액에 첨가한 후, 60℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 여과하였다. 얻어진 여액에 아세트산 무수물(900.0 ml) 및 트리에틸아민(300.0 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 30 분 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 얼음물(900.0 ml)을 가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 10.3 g을 제조하였다. (수율: 9.3%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.86 (s, 1H), 6.75-6.75 (q, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
(단계 22-2) 메틸 4- 하이드록시 -5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1H-피롤-3- 카복실레이트의 제조
상기 단계 22-1에서 제조된 메틸 4-아세톡시-1-아세틸-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(10.0 g, 28.1 mmol)에 테트라하이드로퓨란(24.0 ml) 및 물(6.0 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수산화나트륨(2.3 g, 56.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1N 염산수용액을 사용하여 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 4.7 g을 제조하였다. (수율: 61.7 %)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.76 (t, 3H), 3.87 (s, 3H)
(단계 22-3) 메틸 4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1H-피롤-3- 카복실레이트의 제조
상기 단계 22-2에서 제조된 메틸 4-하이드록시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(4.5 g, 16.6 mmol)를 테트라하이드로퓨란(83.0 ml) 및 메탄올(33.2 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 (트리메틸실릴)다이아조메탄(2.0 M 다이에틸에테르 용액)(33.2 ml)을 가한 다음, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 3.9 g을 제조하였다. (수율: 81.3%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.17 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.7 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
(단계 22-4) 메틸 1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1H-피롤-3-카복실레이트의 제조
상기 단계 22-3에서 제조된 메틸 4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(3.8 g, 13.3 mmol)를 다이메틸포름아마이드(150.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 실온에서 수소화나트륨(60% 유동파라핀 중의 분산액)(0.78 g, 20.0 mmol)을 가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(2.64 ml, 20.0 mmol)를 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 4.4 g을 제조하였다. (수율: 74.1%)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.01 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.69 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)
(단계 22-5) 1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1H-피롤-3-카바알데하이드의 제조
상기 단계 22-4에서 제조된 메틸 1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트(4.3 g, 9.7 mmol)를 테트라하이드로퓨란(100.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 실온에서 다이아이소부틸알루미늄하이드라이드(1.0M 테트라하이드로퓨란 용액)(29.1 ml, 29.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 수용액을 사용하여 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다.
얻어진 잔사를 다이클로로메탄(100.0 ml)에 용해시키고, 셀라이트(4.3 g) 및 피리디늄 클로로크로메이트(6.3 g, 29.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:2(v/v))로 정제하여 표제 화합물 1.8 g을 제조하였다. (수율: 44.9%)　
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 9.89(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.70(t, 2H), 3.68(s, 3H)
(단계 22-6) 1-(1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 제조
상기 단계 22-5에서 제조된 1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데하이드(1.5 g, 3.6 mmol)를 메탄올(35.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 메틸아민(9.8 M 메탄올 용액)(7.4 ml, 72.6 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(1.4 g, 36.3 mmol)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출액을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=10:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 1.2 g을 제조하였다. (수율: 84.9%)
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7.51-7.52 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.91 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
(단계 22-7) 1-(1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리플루오로페닐 )-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
상기 단계 22-6에서 제조된 1-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민(1.2 g, 3.1 mmol)을 에틸 아세테이트(5.0 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 염산용액(2.0 M 다이에틸에테르 용액)(3.1 ml, 6.1 mmol)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 얻어진 고체를 감압건조하여 표제 화합물 1.1 g을 제조하였다. (수율: 77.6%)
분자량 464.86
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7.64 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.95 (t, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
이하의 추가 실시예들은, 앞서 제조한 실시예의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조하되, 명세서 내의 반응식 1 내지 3을 참고하여 제조하고자 하는 화합물의 구조에 맞추어 출발 물질을 적절히 대체하여, 제조하였다.
실시예 1: 1 -(5-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3- 클로로페닐 )술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00012
분자량 445.33
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.69 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (q, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
실시예 3: 1 -(5-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3- 메톡시페닐 )술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00013
분자량 440.91
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.67 (s, 1H), 7.50 (q, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 4: 1 -(5-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3- 다이플루오로메톡시페닐 )술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00014
분자량 476.9
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.70 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 5: 1 -(5-(2- 클로로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3- 메톡시페닐 )술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00015
분자량 457.37
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.66 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 6: 1 -(5-(2- 플루오로 -4- 클로로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3- 클로로페닐 )술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00016
분자량 479.77
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.70-7.72 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 7: 1 -(5-(2- 플루오로 -4- 클로로페닐 )-4- 메톡시 -1-((3-( 트리플루오로메 틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00017
분자량 513.33
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)
실시예 9: 1 -(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00018
분자량 496.88
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7.91 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (t, H), 7.53 (s, 1H), 7.18-7.13 (q, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
실시예 10: 1 -(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 메틸페닐 )술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00019
분자량 442.91
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.20 (m, 3H), 7.15-7.10 (q, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.65 (t, 3H), 2.33 (s, 3H)
실시예 11: 1 -(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 메톡시페닐 )술포닐)-4- 메톡 시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00020
분자량 458.9
1H-NMR (500 MHz, DMSO) : 7.78 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (t, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.75 (d, 3H), 3.42 (d, 3H), 2.65 (s, 3H)
실시예 12: 1 -(5-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 다이플루오로메톡시페닐 )술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00021
분자량 494.89
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.65-6.37 (t, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
실시예 13: 1 -(5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메 톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00022
분자량 446.87
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.74 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01 (t, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 14: 1 -(5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 클로로페닐 )술포닐)-4- 메톡 시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00023
분자량 463.32
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.02 (t, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 15: 1 -(5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00024
분자량 466.85
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 8.03 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
실시예 16: 1 -(5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 메틸페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 푸마르산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00025
분자량 522.52
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.70 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (t, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.60 (s, 3H), 4.04 (d, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.69 (t, 3H), 2.33 (s, 3H)
실시예 17: 1 -(5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 메톡시페닐 )술포닐)-4- 메톡 시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00026
분자량 458.9
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.71 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.68 (d, 3H)
실시예 18: 1 -(5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00027
분자량 481.31
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.71 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.05 (t, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
실시예 19: 1 -(5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1-((3,4-다이플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00028
분자량 464.86
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.73 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.58-7.02 (m, 4H), 7.02 (t, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 20: 1 -(5-(2- 플루오로 -6- 클로로페닐 )-1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00029
분자량 463.32
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.54-7.48 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
실시예 21: 1 -(5-(2- 플루오로 -6- 클로로페닐 )-1-((3- 클로로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00030
분자량 479.77
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.70(s, 2H), 7.56-7.55(m, 3H), 7.51-7.48(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18-7.16(m, 1H), 4.60(s, 2H), 　4.00(s, 3H), 2.66(s, 3H)
실시예 23: 1 -(1-((3- 클로로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리플루오로페 닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00031
분자량 481.31
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.74-7.72 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
실시예 24: 1 -(1-((3- 트리플루오로메틸페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리 플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00032
분자량 514.87
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
실시예 25: 1 -(1-((3- 메톡시페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리플루오로페 닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00033
분자량 476.90
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.74 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95-6.91 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 26: 1 -(1-((3,4- 다이플루오로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,4,6- 트리플 루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00034
분자량 482.85
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.73 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
실시예 27: 1 -(1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,3,6- 트리플루오로 페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00035
분자량 464.86
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.61 (s, 1H), 7.60~7.49 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
실시예 28: 1 -(1-((3- 클로로페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,3,6- 트리플루오로페 닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00036
분자량 481.31
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.73~7.48 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
실시예 29: 1 -(1-((3- 트리플루오로메틸페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,3,6- 트리 플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00037
분자량 514.87
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 8.55 (d, 1H), 7.87~7.77 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.55~7.52 (m, 1H), 7.03~6.99 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 30: 1 -(1-((3- 메톡시페닐 )술포닐)-4- 메톡시 -5-(2,3,6- 트리플루오로페 닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00038
분자량 476.9
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.77 (s, 1H), 7.54~7.48 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04~6.99 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 31: 1 -(5-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 플루오로페닐 )술포닐)-4- 메 톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00039
분자량 446.87
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.71 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
실시예 32: 1 -(5-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 트리플루오로메틸페닐 )술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00040
분자량 496.88
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 8.02 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
실시예 33: 1 -(5-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1-((3- 메톡시페닐 )술포닐)-4- 메톡 시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염의 제조
Figure 112016034171917-pat00041
분자량 458.9
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.71 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
시험예 1: 프로톤 펌프(H+/K+- ATPase ) 활성에 대한 억제 활성
상기 실시예 2, 8 및 22에서 제조된 화합물의 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase) 활성에 대한 억제 활성을 다음과 같이 측정하였다.
위장관 소포(gastric vesicles)는 돼지의 위(hog stomach)로부터 공지의 방법(Edd C. Rabon et al., Preparation of Gastric H+,K+-ATPase., Methods in enzymology, vol.157 Academic Press Inc.,(1988), pp.649-654)에 따라 제조하였다. 제조한 위장관 소포의 단백질 내용물은 Bicinchoninic Acid(BCA) kit(Thermo사)로 정량하였다.
96-웰 플레이트의 각 웰에 (소정 농도의 시험 화합물, 0.5% DMSO, 2.5 mM MgCl2, 12.5 mM KCl, 1.25 mM EDTA, 60 mM Tris-HCl, pH 7.4) 80 ㎕을 넣었다. 각각의 웰에 위장관 소포를 함유하는 반응액(60 mmol/l, Tris-HCl 완충용액, pH 7.4) 10 ㎕, 아데노신 트리포스페이트를 함유하는 트리스 완충용액(10 mM ATP, Tris-HCl 완충용액, pH 7.4) 10 ㎕를 첨가한 다음, 37℃에서 40 분 동안 효소 반응시켰다. 50 ㎕의 말라카이트 그린 용액(6.2 N 황산 중 0.12% 말라카이트 그린 용액, 5.8% 암모늄 몰리브데이트 및 11% 트윈 20을 100 : 67 : 2의 비율로 혼합)을 첨가하여 효소 반응을 정지시키고, 15.1% 구연산 나트륨 50 ㎕를 첨가하였다. 반응액 중의 모노 포스페이트(Pi) 양은 마이크로 플레이트 리더(micro plate reader, FLUOstar Omega, BMG사)를 사용하여 570 nm에서 측정하였다. 억제율(%)을 대조군의 활성 값 및 다양한 농도의 시험 화합물의 활성 값으로부터 측정하고, H+/K+-ATPase 활성을 50% 억제하는 농도(IC50)를 Sigmaplot 8.0 프로그램의 Logistic 4-parameter 함수를 사용하여 화합물의 각 % 억제값으로부터 계산하였다. 그 결과는 하기 표 1과 같다.
IC50
실시예2 0.015 μM
실시예 8 0.024 μM
실시예 22 0.014 μM
시험예 2: 유문- 결찰된 (pylorus-ligated) 랫드에서의 기초 위산 분비(basal gastric acid secretion)에 대한 억제 활성
　상기 실시예 2, 8 및 22에서 제조된 화합물의 기초 위산 분비에 대한 억제 활성을 샤이 랫드(shay's rat) 모델에 따라 측정하였다(Shay, H., et al., 1945, gastroenterology, 5, p43-61). 웅성 스프라그 도울리(Sprague Dawley, SD) 랫드(체중 180~220 g)를 4 군(n= 6-7)으로 나누고, 18 시간 동안 물만 공급하면서 절식시켰다. 이소플루란 마취하에서 랫드의 복강을 절개하여 유문부를 결찰하였다. 결찰 직후 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 수용액 2 mL/kg을 십이지장내로 투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 수용액에 시험 화합물을 현탁시켜 2.0 mg/kg/2 mL의 용량으로 십이지장내로 투여하였다. 결찰 후 5 시간 후에 시험동물을 치사시키고 위 내용물을 적출하였다. 얻어진 내용물을 4,000 X g로 10 분 동안 원심분리하여 상층액을 분리하여 위액(gastric juice)을 얻었다. 얻어진 위액의 양과 pH를 측정하고, 위액의 산도를 pH 7.0까지의 위산의 적정에 필요한 0.1N NaOH의 부피(ueq/mL)로 측정하였다. 위액의 산도에 위액량을 곱하여 총 산분비(total acid output)를 구하였다. 시험 화합물의 % 억제 활성은 하기 식 1에 따라 계산하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[식 1]
시험 화합물의 % 억제 활성 = [(대조군의 총 산분비 - 시험화합물로 처리한 군의 총 산분비) / 대조군의 총 산분비] X 100
% 억제 활성
실시예 2 93.5%
실시예 8 90.5%
실시예 22 88.1%
시험예 3: 인도메타신에 의해 위손상이 유발된( indomethacin induced gastric damage) 랫드에서의 위손상 억제 활성
상기 실시예 2 및 8에서 제조된 화합물의 위 손상에 대한 억제 활성을 인도메타신(indomethacin) 모델을 사용하여 측정하였다(Chiou., et al., 2005, gastroenterology, 128, p63-73). 웅성 스프라그 도울리(Sprague Dawley, SD) 랫드(체중 180~220g)를 5 군(n=10)으로 나누고, 24 시간 동안 물만 공급하면서 절식시켰다. 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 수용액 5 mL/kg을 경구투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 수용액에 시험 화합물을 현탁시켜 2.0 mg/kg/5 mL의 용량으로　경구투여하였다. 비교를 위하여, 국제특허공개 제WO 2006/036024호의 실시예 134의 화합물(비교예 1) 및 실시예 165의 화합물(비교예 2)을 각각 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 수용액에 현탁시켜 2.0 mg/kg/5 mL의 용량으로　경구투여하였다. 경구투여 1 시간 후에 인도메타신을 80 mg/kg/10 ml의 용량으로 경구투여하고, 4 시간 30 분 후에 시험동물을 치사시키고 위를 적출하였다. 적출한 위의 표면을 생리식염수로 세척한 후, 위의 대만부를 따라 1/2 절개하였다. 절개한 위를 고정대에 놓고 포셉을 이용하여 넓게 펼치면서 고정핀으로 고정시킨 후, 위손상 면적을 측정하였다. 시험 화합물의 % 억제 활성은 하기 식 2에 따라 계산하였으며, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[식 2]
시험 화합물의 % 억제 활성 = [1 - (시험화합물로 처리한 군의 위 손상면적 %) / (대조군의 위 손상면적 %)] X 100
% 억제 활성
실시예 2 91.8 %
실시예 8 92.2 %
비교예 1 66.8 %
비교예 2 44.4 %
시험예 4: 헬리코박터 파일로리 ( H. pylori ) 항균 활성
상기 실시예 8 및 22에서 제조된 화합물의 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 대한 항균활성을 한천 평판 희석법(agar dilution method)에 의한 감수성 검사를 통해 최소억제농도(MIC) 값을 측정하여 평가하였다. 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 균주는 경상대학교 의학전문대학원 미생물학교실 소재의 헬리코박터 분리 균주은행(HpKTCC, KNMRRC)으로부터 분양받아 사용하였다. DMSO에 용해된 시험물질을 멸균된 완충액으로 2 배 계단 희석하여 검체 용액을 준비하였다. 이때 계단 희석한 각 농도는 감수성 검사에 사용될 농도의 10 배씩 되도록 조정하여, 배지 제작 시 1/10의 용적(volume)으로 첨가할 수 있게 조절하였다. 55 내지 60℃ 수조에서 가온시키면서 10% 소혈청을 첨가한 멸균 브루셀라 한천 배지(각 45 ml aliquot)에 동일한 온도로 가온한 계단희석된 각 농도의 검체용액 5 ml씩을 첨가하여 최종 시험농도가 되도록 제작하였으며(시험농도: 5000 ㎍/ml, 2500 ㎍/ml, 1250 ㎍/ml, 625 ㎍/ml, 312.5 ㎍/ml, 150 ㎍/ml, 75 ㎍/ml, 37.5 ㎍/ml, 18.75 ㎍/ml, 9 ㎍/ml, 4.5 ㎍/ml, 2.25 ㎍/ml), 배지가 굳기 전에 2 장의 페트리 디쉬(petri dish)에 나누어 분주하여 한천 평판 배지를 제작하였다. 브루셀라 한천 배지에 배양한 헬리코박터 파일로리(H. pylori)를 PBS로 각각 세균 부유액(5.0×108 CFU/mL)을 제작한 후 스티어 멀티플 접종 웰(Steers multiple inoculator well)에 분주하고 스티어 멀티플 접종기(Steers multiple inoculator)를 이용하여 물질의 농도가 낮은 쪽에서 높은 쪽으로 평판배지 표면에 균을 접종하였다. 이를 37℃의 10% CO2 인큐베이터에서 5 일 동안 배양한 다음, 육안으로 각 균주의 발육 유무를 판별하여 발육 저지 최저농도(MIC, 균이 관찰되지 않는 최저농도) 결정하였다. 그 결과를 표 4 및 5에 나타내었다.
No. 은행등록번호 일반명 (Strain) MIC (㎍g/ml)
실시예 8 실시예 22
1 HPKTCC B0508 CH24 75 75
2 HPKTCC B0582 CH94 37.5 75
3 HPKTCC B0494 CH173 75 75
4 HPKTCC B0498 CH189 75 75
5 HPKTCC B0500 CH192 75 75
6 HPKTCC B0516 CH272 75 75
7 HPKTCC B0524 CH381 75 75
8 HPKTCC B0536 CH498 75 75
9 HPKTCC B0537 CH502 75 75
10 HPKTCC B0548 CH541 75 75
11 HPKTCC B0558 CH609 75 75
12 HPKTCC B0560 CH631 75 75
13 HPKTCC B0564 CH674 75 75
14 HPKTCC B0556 CH588 75 75
15 HPKTCC B0562 CH635 75 75
16 HPKTCC B0541 CH523 75 75
17 HPKTCC B0522 CH369 75 75
18 HPKTCC B0559 CH612 75 75
19 HPKTCC B0487 CH1056 75 75
20 HPKTCC B0007 52 75 75
21 HPKTCC B0004 45 75 75
22 HPKTCC B0017 118 150 75
23 HPKTCC B0021 127 75 75
24 HPKTCC B0024 134 75 75
25 HPKTCC B0040 164 75 75
26 HPKTCC B0051 193 75 75
27 HPKTCC B0606 CJH7 75 75
28 HPKTCC B0610 CJH9 75 75
29 HPKTCC B0594 CJH31 75 75
30 HPKTCC B0595 CJH33 75 75
No. 은행등록번호 일반명 (Strain) MIC (㎍g/ml)
실시예 8 실시예 22
31 HPKTCC B0599 CJH50 75 75
32 HPKTCC B0596 CJH43 75 75
33 HPKTCC B0589 CJH13 75 75
34 HPKTCC B0587 CJH10 75 75
35 HPKTCC B0608 CJH8 37.5 75
36 HPKTCC B0100 26695 75 75
37 HPKTCC B3412 26695 CHGKG 150 150
38 HPKTCC B0006 51 75 75
39 HPKTCC B0748 J99 75 75
40 HPKTCC B0047 183 150 75
41 HPKTCC B0055 198 75 75
42 HPKTCC B0058 205 75 75
43 HPKTCC B0061 210 75 75
44 HPKTCC B0068 221 75 75
45 HPKTCC B0071 228 75 75
46 HPKTCC B0088 302 75 75
47 HPKTCC B0075 236 75 75
48 HPKTCC B0496 CH175 75 75
49 HPKTCC B0074 235 75 75
50 HPKTCC B0722 G88001 75 75
51 HPKTCC B0725 G88007 75 75
52 HPKTCC B0020 126 150 75
53 HPKTCC B0026 138 75 75
54 HPKTCC B0023 133 37.5 75
55 HPKTCC B0035 156 150 75
56 HPKTCC B0037 159 150 75
57 HPKTCC B0233 92-82-1 75 75
58 HPKTCC B0152 92-157 75 75
59 HPKTCC B0182 92-33-1 75 75
60 HPKTCC B3392 SS1-P-4' 37.5 75
시험예 5: 100% 에탄올( EtOH )에 의해 위손상이 유발된 랫드에서의 위손상 억제 활성 및 방어인자(mucus) 증강 효과
상기 실시예 8에서 제조된 화합물의 억제 활성 및 방어인자 증강 효과를 100% EtOH 유도 위손상 모델을 사용하여 측정하였다(Paul V. Tan et al., 2002, Journal of Ethnopharamacology, 82, p 69-74). 웅성 스프라그 도울리(Spargue Dawley, SD) 랫드(체중 180 내지 200 g)를 24 시간 동안 물만 공급하면서 절식시켰다. 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 수용액 5 mL/kg를 경구 투여하였고, 다른 군들은 0.5% MC 수용액에 시험 화합물을 현탁시켜 3.0, 10.0 및 30.0 mg/kg/5 mL의 용량으로 경구 투여하였다. 비교를 위하여 국제특허공개 제WO2006/036024 호의 실시예 134의 화합물(비교예 1), 실시예 165의 화합물(비교예 2) 및 실시예 166의 화합물(비교예 3)을 각각 0.5% MC 수용액에 현탁시켜 동일용량으로 경구 투여하였다. 경구 투여 1 시간 후 100% EtOH 1mL을 경구투여하고, EtOH 투여 1 시간 후 시험동물을 치사하여 위를 적출하였다. 총 20 마리 중 10 마리는 위의 점액을 slide glass로 긁어내어 mucus 함량 분석하여 ED50을 산출하였으며, 그 결과를 표 6에 나타내었다. 나머지 10 마리는 적출한 위의 표면을 생리식염수로 세척한 후, 위의 대만부를 따라 1/2 절개하였다. 절개한 위를 고정대에 높고 포셉을 이용하여 넓게 펼치면서 고정핀으로 고정시킨 후, 위손상 면적을 측정하여 ED50을 산출하였다. 그 결과는 표 7에 나타내었다.
Mucus 분비 ED50 (mg/kg)
실시예 8 12.2
비교예 1 26.9
비교예 2 21.6
비교예 3 22.1
Gastric index ED50 (mg/kg)
실시예 8 13.4
비교예 1 29.5
비교예 2 30.9
비교예 3 19.2
상기 시험예 1 내지 5의 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물은 우수한 프로톤 펌프 억제 활성, 위손상 억제 활성 및 방어인자 증강 효과를 가질 뿐만 아니라, 우수한 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 가짐을 알 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 구조적으로 유사한 화합물, 예를 들어 피롤의 4번 위치에 치환기를 갖지 않거나 혹은 메틸로 치환된 화합물에 비하여, 우수한 프로톤 펌프 억제 활성 및 위손상 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, 현저히 우수한 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성을 갖는다.
시험예 6. GPCR 대한 억제 효과
상기 실시예에서 제조된 화합물이 GPCR Target에 대하여 Agonist 또는 antagonist 로 작용하는지 확인하기 위하여, Fluorometric imaging plate reader(FLIPR tetra) 장비를 이용하여, 상기 실시예에서 제조된 화합물, vehicle controls, reference 화합물을 넣은 assay plate 에서 Calcium Flux assay를 수행 하였다.
Calcium Flux assay는 Eurofins의 Safety panel assay 중 GPCR profiler assay를 위탁하여 평가하였으며, Fluo-8AM calcium dye를 이용하여, Excitation은 470 - 495 nm, Emission은 515 - 575 nm 범위의 파장에서 측정하였다. Calcium Flux assay를 하기 위한 GPCR Assay Buffer를 Hanks Balanced Salt Solution(HBSS) 에 20 mM 의 HEPES 와 2.5 mM 의 Probenecid 를 첨가하여 pH 를 7.4 가 되도록 제조하였다. GPCR 평가를 위한 실시예 화합물은 10 mM 농도로 DMSO에 희석하여 stock을 만든 다음, GPCR Assay Buffer 에 최종농도의 3 배에 해당하는 농도로 희석하여 준비하였다. GPCR 평가를 위한 실시예 화합물에 대해, 먼저 10 uM 단일농도에서의 저해활성을 평가한 다음, 선별된 target에 대해서 50% 저해농도(IC50)를 산출하기 위해 10 uM 부터 하위로 4 배씩 희석하여 10, 2.5, 0.62, 0.15, 0.04, 0.01, 0.0024, 0.0006 uM의 총 8 개 농도로 준비하여 GPCR 대상 Calcium Flux assay 평가를 수행하였다. Agonist, antagonist 평가를 위해 화합물 처리 전과 후 GPCR 활성에 대한 저해율(% inhibition)을 산출하여, 실시예 화합물의 저해활성을 판단하였다.
그 결과로서, 실시예에서 제조된 화합물의 alpha-heth-5-HT 및 Acetylcholine의 효능을 100%로 한 경우에 대한 10 uM 단일 농도에서의 저해율(%)을 산출하여 표 8에 나타내었고, 저해율이 우수한 실시예에서 제조된 일부 화합물에 대한 50% 저해농도(IC50, uM)를 산출하여 표 9에 나타내었다.
실시예 5-HT2A M1 M2
1 96.4 99.6 66.5
2 39.5 92.7 -4.7
3 94.0 87.0 76.9
4 96.0 55.8 22.0
5 69.1 93.7 75.1
6 101.9 93.1 15.1
7 42.3 65.6 0.8
8 101.7 101.3 100.7
9 61.1 74.7 18.3
10 100.9 96.2 77.6
11 101.7 97.2 79.4
12 101.4 93.1 28.7
13 101.8 100.2 99.4
14 99.9 94.9 48.1
15 30.1 87.1 62.1
16 101.9 95.4 69.7
17 101.9 85.2 60.1
18 98.1 91.2 42.1
19 101.8 100.8 101.8
20 99.2 102.7 90.5
22 102.1 98.0 100.3
24 62.2 93.4 22.0
26 99.0 101.2 89.2
27 99.1 101.1 100.3
28 97.6 99.4 61.9
29 35.7 68.4 19.4
30 100.4 94.3 43.0
31 101.3 100.0 98.6
32 10.6 52.6 10.8
33 96.7 81.5 29.0
실시예 5-HT2A M1 M2
1 0.25 1.7 -
3 0.18 - -
4 0.85 - -
6 0.16 ~3.0 -
8 0.11 0.14 0.65
10 0.36 1.3 -
11 0.2 1.8 -
13 0.076 0.11 0.51
14 0.21 ~2.2 -
16 0.058 1.9 -
17 2.2 - -
18 0.21 ~2.1 -
19 0.12 0.43 0.82
22 0.033 0.37 1.0
24 0.062 > 1.0 > 10.0
27 0.057 0.051 0.18
28 0.067 0.55 -
30 - 1.4 -
31 0.042 0.073 -
33 1.7 - -
표 8에서 보는 바와 같이, 실시예에서 제조된 화합물은 5-HT2A, M1 및 M2 수용체에 대한 저해율이 높아 이들 수용체의 길항제(antagonist)로 사용 가능함을 알 수 있다. 또한, 표 9에서 보는 바와 같이, 5-HT2A, M1 및 M2 수용체에 대해 저해율이 높은 화합물들은 3 uM 이하의 적은 양만으로도 상기 수용체들에 대해 우수한 저해 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 우울증, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 강박신경증, 불안장애, 편두통, 고혈압, 섭식장애, 과민성 대장증후군(Irritable bowel syndrome; IBS), 당뇨병성 신경병증, 천식, 또는 과민성 방광(Overactive bladder)의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017107385286-pat00048

    상기 화학식 1에서,
    R1, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고(단, R1, R2 및 R3가 동시에 수소일 수 없다),
    R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알콕시이다(단, R4 및 R5가 동시에 수소일 수 없다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오로, 또는 클로로(단, R1, R2 및 R3가 동시에 수소일 수 없다)인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 다이플루오로메톡시(단, R4 및 R5가 동시에 수소일 수 없다)인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물:
    [화학식 1-1]
    Figure 112016034171917-pat00043

    상기 화학식 1-1에서,
    R1 내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오로, 또는 클로로(단, R1, R2 및 R3가 동시에 수소일 수 없다)인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    R1은 할로겐이고, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    R1은 플루오로이고, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소, 플루오로, 또는 클로로이거나, 또는
    R1은 클로로이고, R2 및 R3는 수소인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 다이플루오로메톡시(단, R4 및 R5가 동시에 수소일 수 없다)인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물.
  9. 제4항에 있어서,
    R4 는 수소이고, R5는 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 다이플루오로메톡시이거나, 또는
    R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 클로로 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물.
  10. 제4항에 있어서,
    R1은 플루오로이고, R2 및 R3는, 서로 독립적으로, 수소 또는 플루오로이고,
    R4 는 수소이고, R5는 클로로 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 1-2 내지 1-4 로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물:
    [화학식 1-2]
    Figure 112016034171917-pat00044

    [화학식 1-3]
    Figure 112016034171917-pat00045

    [화학식 1-4]
    Figure 112016034171917-pat00046

    상기 화학식 1-2 내지 1-4에서,
    R1 내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물:
    1) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-클로로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    2) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    3) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    4) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((3-다이플루오로메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    5) 1-(5-(2-클로로페닐)-4-메톡시-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    6) 1-(5-(2-플루오로-4-클로로페닐)-4-메톡시-1-((3-클로로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    7) 1-(5-(2-플루오로-4-클로로페닐)-4-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    8) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    9) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    10) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    11) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    12) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-다이플루오로메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    13) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    14) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-클로로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    15) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    16) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    17) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    18) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    19) 1-(5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-((3,4-다이플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    20) 1-(5-(2-플루오로-6-클로로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    21) 1-(5-(2-플루오로-6-클로로페닐)-1-((3-클로로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    22) 1-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    23) 1-(1-((3-클로로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    24) 1-(1-((3-트리플루오로메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    25) 1-(1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    26) 1-(1-((3,4-다이플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    27) 1-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    28) 1-(1-((3-클로로페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    29) 1-(1-((3-트리플루오로메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    30) 1-(1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-5-(2,3,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    31) 1-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민;
    32) 1-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1-((3-트리플루오로메틸페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민; 및
    33) 1-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1-((3-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은, 염산염 또는 푸마르산염인 것을 특징으로 하는,
    약학 조성물.
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