BR112017020056B1 - Compostos derivados 4-metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

NOVOS DERIVADOS 4-METÓXI PIRROL OU SAIS DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DOS MESMOS COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção provê um derivado 4-metóxi pirrol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um método de preparação do mesmo, e uma composição farmacêutica contendo o mesmo. Os derivados 4-metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com a presente invenção não somente têm excelente atividade inibitória de bomba de próton, atividade de inibição de dano gástrico e efeitos de aumento do fator defensivo, mas também excelente erradicação da atividade contra H. pylori. Então, os derivados 4-metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser efetivamente utilizados para a prevenção e tratamento de dano gastrointestinal devido a úlcera do trato gastrointestinal, gastrite, esofagite de refluxo ou H. pylori. Além disso, os derivados 4-metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, têm atividades inibitórias contra GPCR e então podem ser efetivamente utilizados para a prevenção e tratamento de doenças mediadas pelo receptor 5-HT ou mediadas pelo receptor muscarínico de acetilcolina.

Description

[CAMPO TÉCNICO]

[001]A presente invenção relaciona-se a um derivado 4-metóxi pirrol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma composição farmacêutica contendo o mesmo.

[ANTECEDENTE DA TÉCNICA]

[002]Úlcera do trato gastrointestinal, gastrite, e esofagite de refluxo são geradas enquanto o balanço entre fatores ofensivos (por exemplo, ácido gástrico, pepsina da bactéria Helicobacter, estresse, álcool e tabaco etc) e fatores defensivos (por exemplo, mucosa gástrica, bicarbonato, prostaglandina, o grau de suprimento de sangue etc) é destruído. Assim, um agente terapêutico para tratar dano gastrointestinal tal como úlcera do trato gastrointestinal, gastrite e esofagite de refluxo é divido em uma droga para inibir os fatores ofensivos e uma droga para aumentar os fatores defensivos. Como a droga para inibir os fatores ofensivos, um antiácido, uma droga anticolinérgica, um antagonista do receptor H2, um inibidor da bomba de próton (PPI), um antagonista da bomba ácida (APA), também referida como um inibidor da bomba de próton reversível, e semelhantes têm sido conhecidos. Por exemplo, como drogas tendo atividade antagonística da bomba de ácido gástrico, WO2006/025716 revela derivados pirrol[2,3-c]piridina, e WO2007/072146 revela derivados benzimidazol. Em adição, WO2006/036024 revela derivados pirrol tendo uma atividade inibitória da bomba de próton reversível.

[003]Por outro lado, é relatado que úlcera no trato gastrointestinal, gastrite, e esofagite de refluxo ocorre úlceras mesmo sem um aumento na secreção de ácido gástrico. Então, tanto quando o fator ofensivo aumente, uma redução no fator defensivo devido a uma mudança patológica da mucosa gástrica é pensada desempenhar um importante papel na ocorrência de úlceras gástricas. Então, em adição às drogas para inibir os fatores ofensivos, drogas para aumentar os fatores defensivos são utilizadas para o tratamento de úlcera e gastrite do trato gastrointestinal. Como as drogas para aumentar os fatores defensivos, drogas protetoras de mucosa que são ligadas ao local da úlcera para formar uma membrana físico-química, e drogas que promovem a síntese e secreção de muco têm sido conhecidas.

[004]Por outro lado, Helicobacter pylori (H. pylori), que é uma bactéria presente no estômago, tem sido conhecida causar gastrite crônica, úlcera gástrica, úlcera duodenal e semelhantes, e um grande número de pacientes deve tomar antibióticos tais como claritromicina, amoxicilina, metronidazol, tetraciclina, junto com outros agentes anti-úlcera tal como um inibidor da bomba de próton, ou um antagonista da bomba ácida. Consequentemente, vários efeitos colaterais têm sido relatados.

[005]Assim, existe uma necessidade no desenvolvimento de drogas anti- úlcera que inibem a secreção de ácido gástrico (por exemplo, atividade inibitória de bomba de próton) e aumento de fatores defensivos (por exemplo, um aumento na secreção de muco) e ao mesmo tempo tem atividade de erradicação contra H. pylori.

[006]Ainda, estudos para receptor acoplado a proteína G (GPCR) que podem causar várias doenças têm também sido feitos.

[007]Especificamente, 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) é um fator efetivo do trato gastrointestinal, um regulador de plaqueta e um neurotransmissor do sistema nervoso central, derivado de triptofano, e pode influenciar em quase todas as funções fisiológicas e comportamentais tais como emoção, apetite, cognição, vômito, função do sistema endócrino, função do sistema digestivo, função motora, função neurotrófica, de percepção, de sensação, sexo, sono, e função cardiovascular.

[008]Assim, 5-HT é envolvida em várias funções, e razão tem sido conhecida ser devido aos corpos celulares 5-HT que são agregados nos núcleos da rafe no tronco cerebral, uma estrutura anatômica do sistema serotonérgico tendo um grande neurito que influencia em toda área neuraxe do sistema nervoso central, uma diversidade molecular de vários subtipos do receptor 5-HT presentes na membrana celular, e uma distribuição citológica característica (Mohammad-Zadeh, L. F.; Moses, L.; Gwaltney-Brant, S. Serotonin: a review. J. Vet. Pharmacol. Therap. (2008) 31, 187-199, Glennon, R. A.; Dukat, M.; Westkaemper, R. B. Psychopharmacology - The Fourth Generation of Progress).

[009]Esses receptores 5-HT são classificados em sete famílias (5-HT1 a 5- HT7) incluindo 14 subtipos de receptores, dependendo dos padrões estruturais, funcionais e farmacológicos, entre os quais, exceto para o receptor 5-HT3 que é o de abertura/fechamento de passagem de ligante, todos os receptores correspondem ao GPCR. Em particular, receptores 5-HT2 são classificados em receptores 5-HT2A, 5-HT2B, e 5-HT2C, e todos esses receptores aumentam a produção de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) por ativação da fosfolipase C (PLC). Então, recentemente, a maioria das drogas que são utilizadas para o tratamento de distúrbios psiquiátricos (por exemplo, depressão, depressão maníaca, esquizofrenia, autismo, neurose obsessiva-compulsiva, distúrbio de ansiedade etc) tem sido conhecida atuar através do mecanismo serotonérgico. Ainda, é relatado que doenças tais como enxaqueca, hipertensão, distúrbios de alimentação, e síndrome do intestino irritável (SII) são também associados com 5-HT.

[010]Por outro lado, acetilcolina é um neurotransmissor do sistema nervoso autonômico e atua em ambos, o sistema nervoso central e sistema nervoso periférico, assim afetando o sistema cerebral e muscular. Tal receptor de acetilcolina pode ser dividido em receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) como um receptor iônico e um receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) como um receptor metabólito. Entre eles, o receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) foi identificado incluir cinco subtipos de receptores distintos, cada dos quais são referidos como receptores M1 a M5, e esses também correspondem a GPCR.

[011]Em particular, receptores M1 estão presentes no córtex cerebral do hipocampo, e envolvido no nervo automático, glândula salivar, secreção gástrica e semelhantes. Receptores M2 estão presentes no coração, córtex cerebral e hipocampo, e envolvido em uma diminuição da taxa cardíaca, uma redução da força de contração atrial, uma diminuição na velocidade de condução do nodo AV, e semelhantes. Especificamente, quando exposto a acetilcolina para até poucos segundos, os neurônios piramidais do córtex são inibidos através do receptor muscarínico M1 ligados a uma subunidade alfa das proteínas G do tipo Gq. Então, quando o receptor M1 é ativado, o cálcio armazenado na célula é liberada para ocorrer condução de potássio ativada pela liberação de cálcio, assim os picos dos neurônios piramidais podem ser inibidos.

[012]Pela inibição da ação desses receptores M1 e M2, várias doenças podem ser prevenidas ou tratadas. Especificamente, como os agentes terapêuticos para inibir a ação dos receptores M1, um agente terapêutico para o tratamento de uma úlcera péptica tal como pirenzepina usando os efeitos de prevenção da secreção do ácido gástrico e redução das cólicas estomacais, um agente terapêutico para o tratamento de neuropatia diabética usando o efeito de redução de uma velocidade de condução nervosa e prevenindo uma alodinia táctil e hipoalgesia termal, e semelhantes tem sido conhecido. Como os agentes terapêuticos para inibir a ação dos receptores M2, um agente terapêutico para o tratamento de bexiga hiperativa usando os efeitos de inibição das reações alérgicas induzidas por receptores M2, um agente terapêutico para o tratamento de asma, e semelhantes têm sido conhecidos. Então, parece que o antagonista muscarínico acetilcolina é provável ser desenvolvido como um agente terapêutico para o tratamento de doenças tais como úlcera péptica, neuropatia diabética, asma, e bexiga hipereativa.

[013]Consequentemente, a fim de prevenir e tratar doenças associadas com 5-HT e acetilcolina, é necessário estudar compostos que podem exibir uma ação inibitória o seu GPCR, particularmente 5-HT2A, receptores muscarínicos M1 e M2.

[014]Dado as circunstâncias acima, os presentes inventores têm numerosos estudos conduzidos e encontraram que derivados 4-metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm excelente atividade anti-úlcera (isto é, atividade inibitória da bomba de próton etc) e atividade de erradicação contra H. pylori e então são úteis na prevenção e tratamento de dano gastrointestinal devido a úlcera do trato gastrointestinal, gastrite, esofagite de refluxo ou H. pylori. Em adição, os presentes inventores têm encontrado que esses derivados 4-metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm atividade inibitórias contra GPCRs que causam doenças, por exemplo, 5-HT2A, receptores muscarínicos M1 e M2 e semelhantes, e então podem ser efetivamente utilizados para a prevenção e tratamento de doenças mediadas pelo receptor 5-HT ou muscarínico de acetilcolina. A presente invenção tem sido complementada na base de tal um descobrimento.

[DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO] [Problema Técnico]

[015]É um objetivo da presente invenção prover um derivado 4-metóxi pirrol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma composição farmacêutica compreendendo a mesma.

[Solução Técnica]

[016]De acordo com uma modalidade da presente invenção, é provido um derivado 4-metóxi pirrol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo atividade anti-úlcera (isto é, atividade inibitória da bomba de próton etc), atividade de erradicação contra H. pilory e atividade inibitória contra GPCR.

[017]De acordo com uma modalidade da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica para a prevenção e tratamento de dano gastrointestinal devido a úlcera do trato gastrointestinal, gastrite, esofagite de refluxo ou H. pylori, compreendendo o composto acima mencionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[018]De acordo com uma modalidade da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica para a prevenção e tratamento de doenças mediadas pelo receptor 5-HT ou mediadas pelo receptor muscarínico de acetilcolina, compreendendo o composto mencionado acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[EFEITOS VANTAJOSOS]

[019]Os compostos de acordo com a presente invenção, isto é, derivados 4- metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, não têm somente excelente atividade inibitória de bomba de próton, atividade de inibição do dano gástrico e efeitos aumentadores de fator defensivo, mas também excelente erradicação da atividade contra H. pylori. Então, os derivados 4-metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser efetivamente utilizados para a prevenção e tratamento de dano gastrointestinal devido a úlcera no trato gastrointestinal, gastrite, esofagite de refluxo ou H. pylori. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção, isto é, derivados 4-metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, têm atividades inibitórias contra GPCR e então podem ser efetivamente utilizadas para a prevenção e tratamento de doenças mediadas pelo receptor 5-HT ou receptor muscarínico de acetilcolina.

[DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES]

[020]A presente invenção provê um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: [Fórmula Química 1] na Fórmula Química 1, R1, R2 e R3 são cada independentemente hidrogênio, ou halogênio, R4 e R5 são cada independentemente hidrogênio, halogênio, alquilaC1-4, alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, ou haloalcóxi C1-4, com a condição que R1, R2 e R3 não podem ser hidrogênio simultaneamente, e R4 e R5 não podem ser hidrogênio simultaneamente. Preferivelmente, R1, R2 e R3 são cada independentemente hidrogênio, flúor, ou cloro.

[021]Também preferivelmente, R4 e R5 são cada independentemente hidrogênio, cloro, flúor, metila, trifluormetila, metóxi, ou difluormetóxi.

[022]De acordo com uma modalidade, os compostos mencionados acima pode ser representado pela seguinte Fórmula Química 1-1: [Fórmula Química 1-1] na Fórmula Química 1-1, R1, R2 e R3 podem ser cada independentemente hidrogênio, ou halogênio. Entretanto, R1, R2 e R3 não podem ser hidrogênio simultaneamente.

[023]Preferivelmente, R1, R2 e R3 são cada independentemente hidrogênio, flúor, ou cloro.

[024]Também preferivelmente, R1 é halogênio, e R2 e R3 são cada independentemente hidrogênio, ou halogênio.

[025]Ainda preferivelmente, R1 é flúor, e R2 e R3 são cada independentemente hidrogênio, flúor, ou cloro; ou R1 é cloro e R2 e R3 podem ser hidrogênio.

[026]Na Fórmula Química 1-1, R4 e R5 são cada independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, ou haloalcóxi C1-4. Entretanto, R4 e R5 não podem ser hidrogênio simultaneamente.

[027]Preferivelmente, R4 e R5 são cada independentemente hidrogênio, cloro, flúor, metila, trifluormetila, metóxi, ou difluormetóxi.

[028]Também preferivelmente, R4 é hidrogênio, R5 é cloro, flúor, metila, trifluormetila, metóxi, ou difluormetóxi; ou R4 e R5 podem ser cada independentemente cloro ou flúor.

[029]Ainda preferivelmente, R1 é flúor, e R2 e R3 são cada independentemente hidrogênio, ou flúor, R4 é hidrogênio, e R5 pode ser cloro, ou trifluormetila.

[030]De acordo com uma modalidade, os compostos mencionados acima podem ser selecionados a partir do grupo representado pela seguinte Fórmula Química 1-2 a 1-4, mas não são limitados aos mesmos. [Fórmula Química 1-2] [Fórmula Química 1-3] [Fórmula Química 1-4]

[031]Na Fórmula Química 1-2 a 1-4, R1 a R5 são como definido acima.

[032]De acordo com uma modalidade, o composto mencionado acima é selecionado a partir do grupo consistindo dos seguintes compostos: 1)1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3-clorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 2)1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 3)1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 4)1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3-difluormetoxifenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 5)1-(5-(2-clorofenil)-4-metóxi-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 6)1-(5-(2-flúor-4-clorofenil)-4-metóxi-1-((3-clorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 7)1-(5-(2-flúor-4-clorofenil)-4-metóxi-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H- pirrol-3-il)-N-metilmetanamina; 8)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metióxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 9)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina; 10)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-metilfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 11)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 12)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-difluormetoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina; 13)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-fluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 14)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 15)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina; 16)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-metilfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 17)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 18)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-cloro-4-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol- 3-il)-N-metilmetanamina; 19)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3,4-difluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 20)1-(5-(2-flúor-6-clorofenil)-1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 21)1-(5-(2-flúor-6-clorofenil)-1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 22)1-(1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 23)1-(1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 24)1-(1-((3-trifluormetilfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol- 3-il)-N-metilmetanamina; 25)1-(1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 26)1-(1-((3,4-difluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)- N-metanamina; 27)1-(1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 28)1-(1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 29)1-(1-((3-trifluormetilfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol- 3-il)-N-metilmetanamina; 30)1-(1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 31)1-(5-(2,5-difluorfenil)-1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 32)1-(5-(2,5-difluorfenil)-1-((3-trifluormetilfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina; e 33)1-(5-(2,5-difluorfenil)-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina.

[033]O composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal do mesmo pode ter um grupo substituinte contendo um átomo assimétrico. Neste caso, o composto de Fórmula Química 1 ou um sal do mesmo pode estar presente como um isômero óptico tal como (R), (S), ou racemato (RS). Então, a menos que de outra forma especificado, o composto de Fórmula Química 1 ou um sal do mesmo inclui todos os isômeros ópticos tais como (R), (S), ou racemato (RS).

[034]O composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O sal inclui sais de adição ácida convencional, por exemplo, sais derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ou ácido nítrico, e sais derivados de ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido maleico, hidróxi ácido maleico, fenilácido acético, ácido glutâmico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, 2-acetóxi-ácido benzóico, ácido fumárico, ácido toluenossulfônico, ácido metanodissulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido oxálico, ou ácido trifluoracético. Preferivelmente, o sal pode ser sal cloridrato ou fumarato.

[035]Como um exemplo, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado pelo método como mostrado no seguinte Esquema Reacional 1: [Esquema Reacional 1] Esquema Reacional 1: (step) / (passo) no Esquema Reacional 1, R1 a R5 são como definido acima.

[036]Também, o composto representado pela Fórmula Química 2 no Esquema Reacional 1 pode ser preparado pelo método como mostrado no seguinte Esquema Reacional 2 ou 3: [Esquema Reacional 2] Esquema Reacional 2: (step) / (passo) [Esquema Reacional 3] Esquema Reacional 3: (step) / (passo)

[037]Nos Esquemas Reacionais 2 e 3, R1 a R3 são como definido acima, e ‘Ac’ significa acetila.

[038]Primeiro, o método representado pela Esquema Reacional 2 que pode preparar os compostos de Fórmula Química 2 pode ser realizado através dos Passos I-1 a I-3.

[039]O Passo I-1 é um passo de reação de 2-(metoximetileno)malonato de dimetila representado pela Fórmula Química 7 com isocianato de tosilmetila para preparar um composto representado pela Fórmula Química 8, que é um passo de reação de ciclização de pirrol. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico tal como acetonitrila.

[040]O Passo I-2 é um passo de brominação do composto representado pela Fórmula Química 8 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 9. A brominação pode ser realizada pelo uso de um reagente tal como N- bromosuccinimida (NBS) que pode introduzir bromo na posição de hidrogênio de pirrol no composto representado pela Fórmula Química 8. Ainda, a reação pode ser realizada em um solvente orgânico tal como tetraidrofurano.

[041]O Passo I-3 é um passo de reação do composto representado pela Fórmula Química 9 com o composto representado pela Fórmula Química 10 em presença de um metal catalisador para preparar um composto representado pela Fórmula Química 2. Como o metal catalisador, um catalisador paládio convencional (Pd) pode ser utilizado. Exemplos não limitantes dos mesmos podem incluir Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)4, PdBr2, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 e semelhantes. Aqui, ‘Ph’ significa fenila, ‘acac’ significa acetilacetonato, e ‘dba' significa dibenzilidenoacetona. Em adição, a reação pode ser realizada em um solvente polar tal como metanol, etanol, terc-butanol, acetona, dimetilformamida, acetonitrila, ou água.

[042]Alternativamente, os compostos de Fórmula Química 2 podem ser preparados pelo Esquema Reacional 3, e o método representado pela Esquema Reacional 3 pode ser realizado via Passos II-1 a II-4.

[043]O Passo II-1 é um passo de reação do composto representado pela Fórmula Química 11 com 2-(metoximetileno)malonato de dimetila representado pela Fórmula Química 7 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 12. A reação pode ser realizada em um solvente álcool tal como metanol, etanol, ou terc-butanol por 1 a 4 horas.

[044]O Passo II-2 é um passo de reação do composto representado pela Fórmula Química 12 com anidrido acético (Ac2O) para preparar um composto representado pela Fórmula Química 13, que é um passo de reação de ciclização de pirrol. A reação pode ser realizada em presença de um base tal como trietilamina por 1 a 2 horas.

[045]O Passo II-3 é um passo de hidrolisar o composto representado pela Fórmula Química 13 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 14. Através do passo, um grupo hidróxi pode ser introduzido em pirrol. Ainda, a hidrólise pode ser realizada pelo uso de base tal como hidróxido de sódio por 10 minutos a 30 minutos.

[046]O Passo II-4 é um passo de metilação do composto representado pela Fórmula Química 14 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 2. A metilação pode ser realizada pelo uso de um agente de metilação tal como trimetilsilil diazometano (TMS-CH2N2), ou por reação com dimetil sulfato em presença de hidróxido de sódio. Ainda, a reação pode ser realizada em um solvente orgânico tal como dimetilformamida, ou éter dietílico por 1 a 48 horas.

[047]Então, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado de acordo com Esquema Reacional 1. O método representado pelo Esquema Reacional 1 pode ser realizado através dos Passos III-1 a III-4.

[048]O Passo III-1 é um passo de reação do composto representado pela Fórmula Química 2 com o composto representado pela Fórmula Química 3 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 4, que é um passo de introduzir um grupo fenilsulfonila substituído no pirrol do composto representado pela Fórmula Química 2. A reação é realizada em um solvente orgânico tal como dimetilformamida em presença de hidreto de sódio por 20 a 30 minutos.

[049]O Passo III-2 é um passo de reduzir o composto representado pela Fórmula Química 4 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 5. A redução pode ser realizada em um solvente orgânico tal como tetraidrofurano usando um agente redutor tal como hidreto de diisobutil alumínio (DIBAL).

[050]O Passo III-3 é um passo de oxidação do composto representado pela Fórmula Química 5 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 6. A oxidação de um grupo álcool do composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser realizada em um solvente orgânico tal como diclorometano usando um agente oxidante tal como clorocromato de piridínio (PCC) por 30 minutos a 2 horas.

[051]O Passo III-4 é um passo de reação do composto representado pela Fórmula Química 6 com metilamina para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1, que é um passo de aminação redutiva. A aminação redutiva pode ser realizada em um solvente orgânico tal como tetraidrofurano usando um agente redutor tal como boroidreto de sódio por 30 minutos a 1 hora.

[052]Se necessário, os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis tais como cloridrato ou fumarato podem ser preparados pela adição de um ácido tal como ácido clorídrico ou ácido fumárico para o composto representado pela Fórmula Química 1 preparado como descrito acima. Por exemplo, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser reagido com uma solução ácida em um solvente orgânico tal como diclorometano por 1 a 2 horas para preparar um sal de adição ácida.

[053]Por outro lado, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para a prevenção e tratamento de dano gastrointestinal devido a úlcera do trato gastrointestinal, gastrite, esofagite de refluxo ou H. pylori, compreendendo os compostos representados pela Fórmula Química 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[054]Também, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para a prevenção e tratamento de doenças mediadas por receptor 5-HT ou receptor muscarínico de acetilcolina, compreendendo os compostos representados pela Fórmula Química 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Neste caso, as doenças mediadas por receptor 5-HT ou receptor muscarínico acetilcolina podem ser depressão, depressão maníaca, esquizofrenia, autismo, neurose obsessiva- compulsiva, distúrbio de ansiedade, enxaqueca, hipertensão, distúrbio de alimentação, síndrome do intestino irritável (IBS), úlcera péptica, neuropatia diabética, asma, e bexiga hiperativa.

[055]A composição farmacêutica pode compreender veículos farmaceuticamente aceitáveis que são comumente utilizados, tal como excipientes, desintegrantes, agentes adoçantes, lubrificantes ou agentes flavorizantes. A composição farmacêutica pode ser formulada em preparações para administração oral tal como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, suspensões, emulsões ou xaropes; ou preparações para administração parenteral tal como injeções em acordo com métodos convencionais. As preparações podem ser formuladas em várias formas, por exemplo, em uma forma de dose única ou múltiplas doses.

[056]A composição pode ser administrada oralmente, ou administrada parenteralmente, incluindo vias de administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, retal e local. A composição pode ser preferivelmente administrada oralmente. Então, A composição pode ser formulada em várias formas tal como comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões aquosas. No caso de comprimidos para administração oral, veículos tal como lactose ou amido de milho e lubrificantes tal como estearato de magnésio podem ser comumente adicionados. No caso de cápsulas para administração oral, lactose e/ou amido de milho seco pode ser utilizado como um diluente. Quando uma suspensão aquosa é requerida para uso oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com emulsões e/ou suspensões. Se necessário, certos agentes adoçantes e/ou flavorizantes podem ser adicionados. Para administração intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, soluções estéreis do ingrediente ativo são usualmente preparadas, e o pH das soluções deve ser adequadamente ajustado e tamponado. Para administração intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada a fim de dar a preparação isotônica. A composição pode ser na forma de uma solução aquosa contendo um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, solução salina, em um nível de pH de 7.4. A solução pode ser introduzida na corrente sanguínea intramuscular do paciente por injeção local em bolus.

[057]Neste caso, a composição farmacêutica pode ser administrada em uma quantidade terapeuticamente efetiva. Então, o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo contido em uma composição farmacêutica pode ser administrado em uma quantidade efetiva variando de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg por dia para um paciente. Claro, a dosagem pode ser mudada de acordo com a idade, peso, susceptibilidade, sintoma do paciente ou eficácia do composto.

[058]Abaixo, a presente invenção é descrita por meio de exemplos e exemplos experimentais. Esses exemplos são providos para propósito de ilustração somente, e não são tencionados limitar o objetivo da invenção.

[059]A análise dos compostos preparados nos Exemplos abaixo foi realizada como segue: análise do espectro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) foi feita em espectrômetro Bruker 400 MHz, um deslocamento químico foi analisado em ppm, uma cromatografia em coluna foi feita em sílica gel (Merck, malha 70-230) (W.C. Still, J. Org. Chem., (43), 2923, 1978). E também, os materiais de partida em cada exemplos foram sintetizados a partir dos compostos conhecidos, ou foram comprados de Sigma Aldrich.

[060]Exemplo 2: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1- ((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilamina

[061](Passo 2-1) Preparação de ácido 2-(2-fluorfenila)-2-((3-metóxi-2- (metoxicarbonil)-3-oxoprop-1-en-1-il)amino) acético

[062]2-Fluorfenila glicina (200,0 g, 1,18 mol), 2-(metoximetileno)malonato dimetila (187,2 g, 1,07 mol), e acetato de sódio (97,0 g, 1,18 mol) foram adicionados a metanol (1000,0 mL), e a mistura foi então deixada em refluxo a 60°C por 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, água (140,0 mL) e solução aquosa de HCl 1 N (561,0 mL) foram adicionadas, and então filtradas. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 301,0 g do composto título. (Produção: 81,8%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 9,97 (q, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 5,57 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (s, 3H)

[063](Passo 2-2) Preparação de 4-acetóxi-1-acetil-5-(2-fluorfenila)-1H-pirrol- 3-carboxilato de metila

[064]Anidrido acético (1440,0 mL) , peneiras moleculares (4Â, 96,0 g) e trietilamina (960,0 mL) foram adicionados ao ácido 2-(2-fluorfenila)-2-((3-metóxi-2- (metoxicarbonil)-3-oxoprop-1-en-1-il)amino) acético (301,0 g, 0,96 mol) preparado no Passo 2-1. A mistura reacional foi deixada em refluxo a 140° C por 1 hora e então arrefecida para 0° C. À uma mistura reacional, água gelada (2425,0 mL) foi adicionada a 0° C, agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 3 (v/v)) para dar 48,8 g do composto título. (Produção: 15,1%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 7,87 (s, 1H), 7,40-7,38 (q, 1H), 7,30-7,26 (q, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,21 (s, 3H)

[065](Passo 2-3) Preparação de 5-(2-fluorfenila)-4-hidróxi-1H-pirrol-3- carboxilato de metila

[066] Tetraidrofurano (130,0 mL) e água (32.5 mL) foram adicionados a 4- acetóxi-1-acetil-5-(2-fluorfenila)-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (48,8 g, 152,8 mmol) preparado no Passo 2-2. A mistura reacional foi arrefecida para 0° C, à qual hidróxido de sódio (11,7 g, 305,6 mol) foi adicionado e então agitado a 0°C por 10 minutos. A mistura reacional foi neutralizada usando solução aquosa de ácido clorídrico 1N e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 30,5 g do composto título. (Produção: 89,05%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8,92 (s, 1H), 8,20-8,16 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,14-7,06 (m, 3H), 3,87 (s, 3H)

[067](Passo 2-4) Preparação de 5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1H-pirrol-3- carboxilato de metila

[068]5-(2-fluorfenila)-4-hidróxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (30,3 g, 128,7 mmol) preparado no passo 2-3 foi dissolvido em dimetilformamida (150,0 mL). À solução resultante, hidreto de sódio (60%, dispersão em parafina líquida) (5,2 g, 128,7 mmol) foi adicionado a 0° C, e então agitado a 0° C por 30 minutos. Dimetil sulfato (12,2 mL, 128,7 mmol) foi adicionado a mistura reacional, e então agitado a 0° C por 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 22,8 g do composto título. (Produção: 71,0%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8,91 (s, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H)

[069](Passo 2-5) Preparação de 5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3- (trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metila

[070]5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (22,47 g, 90,0 mmol) preparado no Passo 2-4 foi dissolvido em dimetilformamida (113,0 mL). À solução resultante, hidreto de sódio (60%, dispersão em parafina líquida) (4,35 g, 108,2 mmol) foi adicionado a 0° C, e então agitado a 0° C por 20 minutos. Cloreto de 3-(trifluormetil)benzenosulfonila (28,77 g, 108,2 mmol) foi adicionado a mistura reacional e agitada em temperatura ambiente for 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional and extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 28,04 g do composto título. (Produção: 92.2%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8,01 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,96 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (s, 3H)

[071](Passo 2-6) Preparação de (5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3- (trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)metanol

[072]5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3- carboxilato de metila (27,7 g, 60,8 mmol) preparada no Passo 2-5 foi dissolvido em tetraidrofurano (140,0 mL). À solução resultante, hidreto de diisopropilbutil alumínio (solução 1,0 M de tetraidrofurano) (182,2 mL, 182,2 mmol) foi adicionado a 0° C e então agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada a mistura reacional a 0° C e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n- hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 21,55 g do composto título. (Produção: 82,6%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 7,80 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,40(q, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 4,57 (d, 2H), 3,46 (s, 3H)

[073](Passo 2-7) Preparação de 5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3- (trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldeído

[074](5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3- il)metanol (21,4 g, 50,0 mmol) preparado no Passo 2-6 foi dissolvido em diclorometano (214,0 mL). À solução resultante, clorocromato de piridínio (32,4 g, 150,0 mmol) foi adicionado, agitada em temperatura ambiente for 30 minutos, e então filtrada através de cama de celite (32,4 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1:2 (v/v)) para dar 15,1 g do composto título. (Produção: 70,7%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 9,91 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 3,60 (s, 3H)

[075](Passo 2-8) Preparação de 1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3- (trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[076]5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3- carbaldeído (14,9 g, 34,9 mmol) preparado no Passo 2-7 foi dissolvido em tetraidrofurano (74,5 mL). Metilamina (solução 2,0 M de tetraidrofurano) (174,2 mL, 348,4 mmol) foi adicionada à solução resultante e agitada em temperatura ambiente for 30 minutos. Boroidreto de sódio (5,27 g, 139,3 mmol) foi adicionado à mistura reacional, agitada em temperatura ambiente for 30 minutos, neutralizada usando solução aquosa de ácido clorídrico 1N, e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1:2 (v/v)) para dar 9,2 g do composto título. (Produção: 70,7%) 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 8,01 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 3H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

[077](Passo 2-9) Preparação de cloridrato de 1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1- ((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[078]1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina (9,2 g, 20,8 mmol) preparado no Passo 2-8 foi dissolvido em diclorometano (18,4 mL). Solução de ácido clorídrico (solução 2,0 M de éter dietílico) (21,8 mL, 43,6 mmol) foi adicionada à solução resultante, agitada a 0°C por 1 hora and então filtrada. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 9,48 g do composto título. (Produção: 88,5%) Peso molecular: 478,89 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 8,00 (d, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (q, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,67 (s, 3H)

[079]Exemplo 8: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3- fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[080](Passo 8-1) Preparação de ácido 2-(2,4-difluorfenil)-2-((3-metóxi-2- (metoxicarbonil)-3-oxoprop-1-en-1-il)amino) acético

[081]2,4-Difluorfenil glicina (150,0 g, 801,5 mmol), dimetil 2- (metoximetileno)malonato (126,9 g, 728,6 mmol), e acetato de sódio (65,8 g, 801,5 mmol) foram adicionados à metanol (800,0 mL), e então deixados em refluxo a 60° C por 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para remover cerca de 70% de metanol, e então filtrada. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 190,0 g do composto título. (Produção: 79,2%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8,02-7,99 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H)

[082](Passo 8-2) Preparação de 5-(2,4-difluorfenil)-4-hidróxi-1H-pirrol-3- carboxilato de metila

[083]Anidrido acético (1731,2 mL) e trietilamina (577,1 mL) foram adicionados ao ácido 2-(2,4-difluorfenil)-2-((3-metóxi-2-(metoxicarbonil)-3-oxoprop-1- en-1-il)amino) acético (190,0 g, 577,1 mmol) preparado no Passo 8-1. A mistura reacional foi deixada em refluxo a 140° C por 30 minutos e então arrefecida a 0° C. A uma mistura reacional, água gelada (577,1 mL) foi adicionada a 0° C, agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro e então concentrado sob pressão reduzida. O composto resultante foi filtrado usando a silica gel para remover um sólido, e então concentrado sob pressão reduzida.

[084]Tetraidrofurano (140,0 mL) e água (120,0 mL) foram adicionadas ao resíduo resultante, arrefecido para 0° C, seguido pela adição de hidróxido de sódio (46,17 g, 1154,2 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0° C por 30 minutos, neutralizada usando solução aquosa de ácido clorídrico 1N e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1:4 (v/v)) para dar 22,0 g do composto título. (Produção: 15,1%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8,80 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 3,88 (s, 3H)

[085](Passo 8-3) Preparação de 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- carboxilato de metila

[086]5-(2,4-difluorfenil)-4-hidróxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (22,0 g, 86,9 mmol) preparado no Passo 8-2 foi dissolvido em tetraidrofurano (434,5 mL) e metanol (173,9 mL). (Trimetilsilil)diazometano (solução 2,0 M de éter dietílico, 173,8 mL) foi adicionado a mistura reacional e então agitada em temperatura ambiente por 48 horas. Água foi adicionada a mistura reacional, e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 18,1 g do composto título. (Produção: 75,3%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8,78 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)

[087](Passo 8-4) Preparação de 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3- fluorfenila)sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metila

[088]5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (18,0 g, 67,4 mmol) preparado no Passo 8-3 foi dissolvido em dimetilformamida (335,0 mL). Hidreto de sódio (60% de dispersão em parafina líquida) (4,0 g, 101,0 mmol) foi adicionado à solução resultante em temperatura ambiente, e agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Cloreto de 3-flúor-benzenosulfonila (13,37 mL, 101,0 mmol) foi adicionado à mistura reacional e agitado em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 26,1 g do composto título. (Produção: 91,1%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 7,98 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (q, 1H), 7,67 (q, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H)

[089](Passo 8-5) Preparação de 5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3- fluorfenila)sulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldeído

[090]5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3-fluorfenila)sulfonil)-1H-pirrol-3- carboxilato de metila (26,0 g, 61,1 mmol) preparado no Passo 8-4 foi dissolvido em tetraidrofurano (300,0 mL). Hidreto de Diisobutilalumínio (solução 1,0 M de tetraidrofurano) (183,4 mL, 183,4 mmol) foi adicionado à solução resultante a 0° C, agitada em temperatura ambiente por 1 hora, neutralizada usando solução 1N de ácido clorídrico, e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro e então concentrado sob pressão reduzida.

[091]O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (300,0 mL) ao qual celite (26,0 g) e clorocromato de piridínio (39,5 g, 183,4 mmol) foram adiciondos. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então filtrada para remover um sólido. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n- hexano = 1: 2 (v/v)) para dar 17,2 g do composto título. (Produção: 70.9%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 9,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,63 (s, 3H)

[092](Passo 8-6) 1-(5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3-fluorfenila)sulfonil)-1H- pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[093]5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3-fluorfenila)sulfonil)-1H-pirrol-3- carbaldeído (17,0 g, 43,0 mmol) preparado no Passo 8-5 foi dissolvido em metanol (430,0 mL). Metil amina (solução 9,8 M de etanol) (87,8 mL, 860,0 mmol) foi adicionada à solução resultante e então agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Boroidreto de sódio (16,3 g, 430,0 mmol) foi adicionado à mistura reacional e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional e então extraída com acetato de etila. O extrato resultante foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n- hexano = 1: 2 (v/v)) para dar 15,2 g do composto título. (Produção: 86,1%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 7,39-7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15 (q, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)

[094](Passo 8-7) Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3- fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetano

[095] 1-(5-(2,4-difluorfenil)-4-metóxi-1-((3-fluorfenila)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina (15,0 g, 36,6 mmol) preparada no Passo 8-6 foi dissolvida em acetato de etila (36,6 mL) e então solução de ácido clorídrico (solvente 2,0 M dietiléter) (36,6 mL, 73,1 mmol) foi adicionada a mesma. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então filtrada. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 15,1 g do composto título. (Produção: 92,5%). Peso molecular: 446,87 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 7,69 (s, 1H), 7,58-7,53(m, 1H), 7,45(t, 1H), 7,30(d, 1H), 7,20-7,15(m, 2H), 7,02-6,94(m, 2H), 4,07(d, 2H), 3,46(s, 3H), 2,71(s, 3H)

[096]Exemplo 22: Preparação de cloridrato de 1-(1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4- metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[097](Passo 22-1) Preparação de 4-acetóxi-1-acetil-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H- pirrol-3-carboxilato de metila

[098]Cianeto de sódio (16,1 g, 327,9 mmol) e cloreto de amônio (17,5 g, 327,9 mmol) foram adicionados a água (156 mL) e então agitados em temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de 2,4,6-trifluorbenzaldeído (50,0 g, 312,3 mmol) em metanol (156,0 mL) foi adicionada a mistura reacional e então agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e então extraída com diclorometano. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. Solução de ácido clorídrico aquosa 6N (312.0 mL) foi adicionada ao resíduo resultante e deixado em refluxo a 100° C por 48 horas. A mistura reacional foi arrefecida para temperatura ambiente, e então seca sob pressão reduzida para dar 2,4,6-triflúor-fenil glicina.

[099]Um 2,4,6-trifluorfenil fenil, dimetil-2-(metoximetileno)malonato (61,5 g, 272,7 mmol) e acetato de sódio (24,6 g, 300,0 mmol) obtidos foram dissolvidos em metanol (300,0 mL) e então deixados em refluxo a 60° C por 4 horas. A mistura reacional foi arrefecida para 0° C e então filtrada. Anidrido acético (900,0 mL) e trietilamina (300,0 mL) foram adicionados ao filtrado. A mistura reacional foi deixada em refluxo a 140° C por 30 minutos e então arrefecida para 0° C. Água gelada (900,0 mL) foi adicionada à mistura reacional a 0° C, agitada em temperatura ambiente por uma hora e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n- hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 10,3 g do composto título. (Produção: 9.3%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 7,86 (s, 1H), 6,75-6,75 (q, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)

[0100](Passo 22-2) Preparação de 4-hidróxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de metila

[0101]Tetraidrofurano (24,0 mL) e água (6,0 mL) foram adicionados ao 4- acetóxi-1-acetil-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (10,0 g, 28,1 mmol) preparado no Passo 22-1. A mistura reacional foi arrefecida para 0° C a qual hidróxido de sódio (2,3 g, 56,3 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, neutralizada usando solução aquosa de ácido clorídrico 1N e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n- hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 4,7 g do composto título. (Produção: 61,7%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8,18 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,76 (t, 3H), 3,87 (s, 3H)

[0102](Passo 22-3) Preparação de 4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de metila

[0103]4-hidróxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (4,5 g, 16,6 mmol) preparado no Passo 22-2 foi adicionado tetraidrofurano (83,0 mL) e metanol (33,2 mL). (Trimetilsilil)diazometano (solução 2,0 M de éter dietílico) (33,2 mL) foi adicionada à solução resultante e então agitada em temperatura ambiente por 48 horas. Água foi adicionada à mistura reacional e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 3.9 g do composto título. (Produção: 81,3%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8,17 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,7 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H)

[0104](Passo 22-4) Preparação de 1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-5- (2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metila

[0105]4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metila (3,8 g, 13,3 mmol) preparado no Passo 22-3 foi dissolvido em dimetilformamida (150,0 mL). Hidreto de sódio (60% dispersão em parafina líquida) (0,78 g, 20,0 mmol) foi adicionado à solução resultante em temperatura ambiente, e então agitado em temperatura ambiente por 10 minutos. Cloreto de 3-flúor-benzenosulfonila (2,64 mL, 20,0 mmol) foi adicionado à mistura reacional, e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à mistura reacional e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 4 (v/v)) para dar 4,4 g do composto título. (Produção: 74,1%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8,01 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,69 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (s, 3H)

[0106](Passo 22-5) Preparação de 1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-5- (2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-carbaldeído

[0107]1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de metila (4,3 g, 9,7 mmol) preparado no Passo 22-4 foi dissolvido em tetraidrofurano (100,0 mL). Hidreto de diisobutilalumínio (solução 1,0 M de tetraidrofurano) (29,1 mL, 29,1 mmol) foi adicionada à solução resultante em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, neutralizada usando solução aquosa de ácido clorídrico 1N e então extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida.

[0108]O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (100.0 mL) ao qual celite (4,3 g) e clorocromato de piridínio (6,3 g, 29,1 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1:2 (v/v)) para dar 1,8 g do composto título. (Produção: 44,9%) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 9,89(s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,49-7,45(m, 1H), 7,37- 7,31(m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,70(t, 2H), 3,68 (s, 3H)

[0109](Passo 22-6) Preparação de 1-(1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-5- (2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[0110]1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3- carbaldeído (1,5 g, 3,6 mmol) preparado no Passo 22-5 foi dissolvido em metanol (35,0 mL). Metilamina (solução 9,8 M metanol) (7,4 mL, 72,6 mmol) foi adicionada à solução resultante e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Boroidreto de sódio (1,4 g, 36,3 mmol) foi adicionado à mistura reacional e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional, e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco em sulfato de magnésio anidro, e então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano: metanol = 10:1 (v/v)) para dar 1,2 g do composto título. (Produção: 84,9%) 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 7,51-7,52 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,91 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H)

[0111](Passo 22-7) Preparação de cloridrato de 1-(1-((3-fluorfenila)sulfonil)- 4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[0112]1-(1-((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina (1,2 g, 3,1 mmol) preparado no Passo 22-6 foi dissolvido em acetato de etila (5,0 mL). Solução de ácido clorídrico (solução 2,0 M de éter dietílico) (3,1 mL, 6,1 mmol) foi adicionada à solução resultante, agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então filtrada. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 1,1 g do composto título. (Produção: 77,6%) Peso molecular: 464,86 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 7,64 (s, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,95 (t, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

[0113]Os compostos títulos dos seguintes exemplos foram preparados no método de preparação similar ao método dos Exemplos previamente preparados, entretanto, eles foram preparados por apropriadamente substituir os materiais de partida em conformidade com a estrutura dos compostos a ser produzidos com referência aos Esquemas Reacionais 1 a 3 na especificação.

[0114]Exemplo 1: Preparação de cloridrato 1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1- ((3-clorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 445,33 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,69 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (q, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

[0115]Exemplo 3: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1- ((3-metoxifenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 440,91 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,67 (s, 1H), 7,50 (q, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,157,22 (m, 2H), 7,02-7,12 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0116]Exemplo 4: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2-fluorfenila)-4-metóxi-1- ((3-difluormetoxifenH)sulfonil)-1H-pirrol-3-H)-N-metHmetanamina Peso molecular: 476,9 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,70 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0117]Exemplo 5: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2-clorofenil)-4-metóxi-1- ((3-metoxifenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 457,37 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,66 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0118]Exemplo 6: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2-flúor-4-clorofenil)-4- metóxi-1-((3-clorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 479,77 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,70-7,72 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0119]Exemplo 7: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2-flúor-4-clorofenil)-4- metóxi-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 513,33 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) : 7,81 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,46 (s, 3H)

[0120]Exemplo 9: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3- (trifluormetil)fenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 496,88 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) : 7,91 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66 (t, H), 7,53 (s, 1H), 7,18-7,13 (q, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,74 (t, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,67 (s, 3H)

[0121]Exemplo 10: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3- metilfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 442,91 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) : 7,78 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,20 (m, 3H), 7,15-7,10 (q, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,74 (t, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,65 (t, 3H), 2,33 (s, 3H)

[0122]Exemplo 11: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3- metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 458,9 1H-RMN (500 MHz, DMSO) : 7,78 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,87 (m, 2H), 6,74 (t, 1H), 4,03 (d, 2H), 3,75 (d, 3H), 3,42 (d, 3H), 2,65 (s, 3H)

[0123]Exemplo 12: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3- difluormetoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 494,89 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) : 7,41 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,157,13 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,65-6,37 (t, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,48 (s, 3H)

[0124]Exemplo 13: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3- fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 446,87 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,74 (s, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,01 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0125]Exemplo 14: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3- clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 463,32 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,02 (t, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0126]Exemplo 15: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3- (trifluormetil)fenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 466,85 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 8,03 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,69 (s, 3H)

[0127]Exemplo 16: Preparação de fumarato de 1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3- metilfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 522,52 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,70 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,97 (t, 2H), 6,67 (s, 2H), 4,60 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,69 (t, 3H), 2,33 (s, 3H)

[0128]Exemplo 17: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3- metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 458,9 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,71 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,03 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,68 (d, 3H)

[0129]Exemplo 18: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3- cloro-4-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-1 H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 481,31 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,71 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,05 (t, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)

[0130]Exemplo 19: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3,4- difluorfenil)sulfonH)-4-metóxMH-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 464,86 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,73 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,58-7,02 (m, 4H), 7,02 (t, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0131]Exemplo 20: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2-flúor-6-clorofenil)-1- ((3-fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 463,32 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,54-7,48 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)

[0132]Exemplo 21: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2-flúor-6-clorofenil)-1- ((3-clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 479,77 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,70(s, 2H), 7,56-7,55(m, 3H), 7,51-7,48(m, 1H), 7,30(d, 1H), 7,18-7,16(m, 1H), 4,60(s, 2H), 4,00(s, 3H), 2,66(s, 3H)

[0133]Exemplo 23: Preparação de cloridrato de 1-(1-((3-clorofenil)sulfonil)-4- metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 481,31 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,74-7,72 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,69 (s, 3H)

[0134]Exemplo 24: Preparação de cloridrato de 1-(1-((3- trifluormetilfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina Peso molecular: 514,87 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 8,05 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,88-7,78 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

[0135]Exemplo 25: Preparação de cloridrato de 1-(1-((3-metoxifenil)sulfonil)- 4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 476,90 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,74 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,95-6,91 (m, 3H), 4,07 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,71 (s, 3H) Exemplo 26: Preparação de cloridrato de 1-(1-((3,4-difluorfenil)sulfonil)-4- metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 482,85 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,73 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,69 (s, 3H)

[0136]Exemplo 27: Preparação de cloridrato de 1-(1-((3-fluorfenila)sulfonil)- 4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 464,86 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,61 (s, 1H), 7,60~7,49 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)

[0137]Exemplo 28: Preparação de cloridrato de 1-(1-((3-clorofenil)sulfonil)-4- metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 481,31 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,73~7,48 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)

[0138]Exemplo 29: Preparação de cloridrato de 1-(1-((3- trifluormetilfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina Peso molecular: 514,87 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 8,55 (d, 1H), 7,87~7,77 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,55~7,52 (m, 1H), 7,03~6,99 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0139]Exemplo 30: Preparação de cloridrato de 1-(1-((3-metoxifenil)sulfonil)- 4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 476,9 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,77 (s, 1H), 7,54~7,48 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04~6,99 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0140]Exemplo 31: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,5-difluorfenil)-1-((3- fluorfenila)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 446,87 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,71 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)

[0141]Exemplo 32: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,5-difluorfenil)-1-((3- trifluormetilfenil)sulfonil)-4-metóxi-1 H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 496,88 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 8,02 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0142]Exemplo 33: Preparação de cloridrato de 1-(5-(2,5-difluorfenil)-1-((3- metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina Peso molecular: 458,9 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) : 7,71 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0143]Exemplo Teste 1: Efeitos Inibitórios na atividade de bomba de próton (H+/K+-ATPase)

[0144]Os efeitos inibitórios na atividade da bomba de próton (H+/K+-ATPase) dos compostos preparados no Exemplos 2, 8 e 22 foram medidos como segue.

[0145]Vesículas gástricas foram preparadas a partir de um estômago de porco de acordo com o método conhecido (Edd C. Rabon e colaboradores., Preparation of Gastric H+,K+-ATPase., Methods in enzymology, vol.157 Academic Press Inc.,(1988), pp.649-654). Os conteúdos de proteína das vesículas gástricas então preparadas foram quantitativamente medidas com kit Ácido Bicinconínico (BCA) (Thermo Co.).

[0146]80 μL de (uma concentração pré-determinada de um composto teste, 0,5% de DMSO, 2,5 mM de MgCl2, 12,5 mM KCl, 1,25 mM EDTA, 60 mM Tris-HCl, pH 7.4) foram adicionados a cada poço de uma placa de 96 poços. 10 μL da solução reacional contendo vesículas gástricas (60 mmol/L, solução tampão Tris-HCl, pH 7.4), e 10 μL de solução tampão Tris contendo adenosina trifosfato (10 mM ATP, solução tampão Tris-HCl, pH 7.4) foram adicionados a cada poço e sujeitos a reação enzimática a 37°C por 40 minutos. 50 μL de solução de verde malaquita (0,12% solução verda de malaquita em ácido sulfúrico 6,2 N, 5,8% molibdênio amônio e 11% Tween 20 foram misturados em uma proporção de 100: 67: 2) foram adicionados para parar a reação enzimática, e 50 μL de 15,1% de citrato de sódio foi adicionado a mesma. A quantidade de monofosfato (Pi) na solução reacional foi medida a 570 nm pelo uso de um leitor de placa (FLUOstar Omega, BMG Co.). A taxa de inibição (%) foi medida a partir do valor da atividade do grupo controle e o valor da atividade do composto teste em várias concentrações, e a concentração (IC50) que inibe atividade H+/K+-ATPase em 50% foi calculada a partir de cada valor de % de inibição dos compostos usando função logística de 4 parâmetros do programa Sigmaplot 8.0. Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo. [Tabela 1]

Exemplo Teste 2. Efeitos inibitórios na secreção de ácido gástrico basal em ratos com piloro ligado

[0147]Efeitos inibitórios dos compostos preparados nos Exemplos 2, 8 e 22 na secreção de ácido gástrico basal foram medidos de acordo com o modelo de rato de Shay (Shay, H., e colaboradores., 1945, gastroenterology, 5, p43-61). Ratos machos Sprague Dawley (SD) (peso corpóreo 180-220 g) foram divididos em 4 grupos (n=6-7) e deixados em jejum por 18 horas com livre acesso a água. Sob anestesia de isofluorano, os abdômens dos ratos foram incisados e então o piloro foi ligado. Imediatamente após a ligação, grupo controle foi administrado com 2 mL/kg de solução aquosa de metil celulose 0,5% (MC) no duodeno, e outros grupos foram administrados com compostos teste suspensos em solução aquosa de metil celulose 0,5% (MC) em uma dose de 2,0 mg/kg/2 mL. 5 horas após ligacão, os animais teste foram sacrificados, e conteúdos gástricos foram removidos. Os conteúdos removidos foram centrifugados a 4000 X g por 10 minutos e o sobrenadante foi separado para obter o suco gástrico. A quantidade e pH do suco gástrico foram medidos e a acidez no suco gástrico foi medida pelo volume de NaOH 0,1 N (ueq/mL) requerida para a titulação de ácido gástrico para pH 7.0. Saída de ácido total foi medida por multiplicar a acidez do suco gástrico pela quantidade do suco gástrico. % de atividade inibitória dos compostos testes foi calculada de acordo com a seguinte equação, e os resultados são mostrados na Tabela 2.

[Equação 1]

[0148]% Atividade inibitória do composto teste = = [(saída ácida total do grupo controle - saída ácida total do grupo tratado com compostos teste)/saída ácida total do grupo controle] X 100 [Tabela 2]

Exemplo Teste 3: Atividade inibitória do dano gástrico contra dano gástrico induzido por indometacina em ratos

[0149]A atividade inibitória contra o dano gástrico dos compostos preparados nos Exemplos 2 e 8 foi medido usando modelo de indometacina (Chiou., E colaboradores., 2005, gastroenterology, 128, p63-73). Ratos machos Sprague Dawley (SD) (peso corporal 180-220 g) foram divididos em 5 grupos (n=10) e deixados em jejum por 24 horas com livre acesso a água. Grupo controle foi oralmente administrado com 5 mL/kg de solução aquosa de metil celulose 0,5% (MC), e os outros grupos foram oralmente administrados com compostos testes suspensos em solução aquosa de metil celulose 0,5% (MC) em uma dose de 2,0 mg/kg/5 mL. Para comparação, o composto do Exemplo 134 (Exemplo Comparativo 1) e o composto do Exemplo 165 (Exemplo Comparativo 2) na Publicação de Patente Internacional No. WO2006/036024 foram oralmente administrados em uma dose de 2,0 mg/kg/5 mL por suspensão em solução aquosa de metilcelulose 0,5% (MC), respectivamente. 1 hora apos administração oral, indometacina foi oralmente administrada em uma dose de 80 mg/kg/10 mL. Após 4 horas e 30 minutos, os animais teste foram sacrificados para remover o estômago. A superfície do estômago removido foi lavado com solução salina e então metade do mesmo foi incisado ao longo de uma maior curvatura do estômago. O estômago cortado foi colocado em uma fixação, fixado por um pino de fixação enquanto espalhando usando um forcep e então a área de dano gástrico foi medida. % de Atividade inibitória dos compostos testes foi calculada de acordo com a seguinte Equação 2, e os resultados são mostrados na Tabela 3.

[Equação 2]

[0150] % Atividade inibitória do composto teste = [1-(% área do dano gástrico do grupo tratado com compostos testes)/(% de área de dano gástrica do grupo controle)] X 100 [Tabela 3]

Exemplo Teste 4: Atividade Antimicrobiana contra H. pylori

[0151]A atividade antimicrobiana contra H. pylori dos compostos preparados nos Exemplos 8 e 22 foi avaliada pela medida dos valores da concentração mínima inibitória (MIC) através do teste de susceptibilidade pelo método de diluição em ágar. Cepas H. pylori foram fornecidas a partir de Helicobacter isolado de cepa Bank (HpKTCC, KNMRRC) na Classe de Microbiologia da Escola Professional de Pós- Graduação em Medicina na Universidade Nacional de Gyeongsang, Coreia do Sul. O material teste dissolvido em DMSO foi sujeito a duas vezes a diluição seriada com um tampão estéril para preparar uma solução de amostra. Neste tempo, cada concentração da solução seriamente diluída foi ajustada para se tornar 10 vezes a concentração utilizada para o teste de susceptibilidade. Então, a concentração foi ajustada de forma a ser adicionada em um volume de 1/10 durante a preparação do meio. Enquanto aquecendo um tanque de água a 55 a 60° C, 5 mL de solução de amostra com cada concentração da solução serialmente diluída aquecida na mesma temperatura foi adicionada para meio ágar Brucella (cada alíquota de 45 mL) contendo 10% soro bovino, e preparado para ter uma concentração teste final (concentração teste: 5000 μg/mL, 2500 μg/mL, 1250 μg/mL, 625 μg/mL, 312,5 μg/mL, 150 μg/mL, 75 μg/mL, 37,5 μg/mL, 18,75 μg/mL, 9 μg/mL, 4,5 μg/mL, 2,25 μg/mL). Antes do meio endurecer, ele foi dividido e dispensado em duas placas de petri para preparar um meio de placa ágar. H. pylori cultivado em meio ágar Brucella foi preparado em cada suspensão bacteriana com PBS (5,0 x 108 CFU/mL), e dispensado em múltiplos poços iniculadores Steers. Bactérias foram inoculadas na superfície do meio de placa para um lado de alta concentração da substância a partir de um lado de baixa concentração da substância usando guia inoculador múltiplo. Após cultura em incubadora 10% CO2 a 37° C por 5 dias, a presença ou ausência de crescimento de cada bactéria foi visualmente identificada para determinar a concentração mínima inibitória (MIC, a menor concentração onde bactéria não foi observada). Os resultados são mostrados nas Tabelas 4 e 5 abaixo. [Tabela 4] [Tabela 5]

Exemplo Teste 5: Atividade inibitória de dano gástrico contra 100% de dano gástrico induzido por etanol (EtOH) 100% em ratos, e efeito dos fatores aumentadores defensivos (muco)

[0152]A atividade inibitória e efeitos aumentadores do fator defensivo do composto preparado no Exemplo 8 foram medidos usando modelo de dano gástrico induzido por etanol (EtOH) 100% (Paul V. Tan e colaboradores., 2002, Journal of Ethnopharmacology, 82, p 69-74). Ratos machos Sprague Dawley(SD) (peso corporal 180-200g) foram deixados em jejum por 24 horas com acesso livre a água. Grupo controle foi oralmente administrado com 5 mL/kg de solução aquosa metilcelulose 0,5% (MC), e os outros grupos foram oralmente administrados com compostos testes suspensos na solução aquosa MC 0,5% em uma dose de 3,0, 10,0 e 30,0 mg/kg/5 mL. Para comparação, o composto do Exemplo 134 (Exemplo Comparativo 1), o composto do Exemplo 165 (Exemplo Comparativo 2) e o composto do Exemplo 166 (Exemplo Comparativo 3) na Publicação de Patente Internacional No. WO2006/036024 foram administrados oralmente na mesma dose por solução aquosa MC 0,5% em suspensão, respectivamente. 1 hora após administração oral, 1 mL de 100% EtOH foi oralmente administrado. 1 hora após administração de EtOH, os animais teste foram sacrificados para remover o estômago. Dez no total de 20 animais tiveram o muco do estômago raspados com uma lâmina de vidro e os conteúdos do muco foram analisados para calcular ED50. Os resultados foram mostrados na Tabela 6. Para os 10 animais remanescentes, a superfície do estômago removida foi lavada com solução salina e então metade do mesmo foi cortada junto com uma maior curvatura do estômago. O estômago cortado foi colocado em uma fixação, fixado por um pino de fixação enquanto espalhado usando um forcep e então a área de dano gástrico foi medida para calcular ED50. Os resultados são mostrados na Tabela 7. [Tabela 6] [Tabela 7]

[0153]A partir dos resultados dos Exemplos Testes 1 a 5, pode ser visto que os compostos de acordo com a presente invenção não somente tiveram excelente atividade inibitória da bomba de próton, atividade inibitória do dano gástrico e efeitos aumentadores de fator defensivo, mas também excelente atividade de erradicação contra H. pylori. Em particular, o composto de acordo com a presente invenção não somente tem excelente atividade inibitória da bomba de próton, atividade inibitória do dano gástrico e efeitos aumentadores do fator de defensiva, mas também excelente atividade de erradicação contra H. pylori, com comparado com um composto estruturalmente similar, por exemplo, um composto ou não tendo substituinte ou substituído com metila na posição 4 do pirrol.

Exemplo Teste 6. Efeitos Inibitórios em GPCR

[0154]A fim de confirmar se os compostos preparados nos Exemplos acima atuam como agonistas ou antagonistas contra Alvo GPCR, ensaio de Fluxo de Cálcio foi feito em uma placa de ensaio em que os compostos preparados nos Exemplos, veículos controles, e compostos referências foram adicionados, usando um equipamento de leitor de placa de imagem fluorimétrica (FLIPR tetra).

[0155]Ensaio de Fluxo de Cálcio foi avaliado por confiar o ensaio de perfil GPCR nos ensaios de painel de segurança com Eurofins. Pelo uso do corante de cálcio Fluo-8AM, Excitação foi medida em um comprimento de onda na variação de 470 a 495 nm e Emissão foi medida em um comprimento de onda de variação de 515-575 nm. Tampão de Ensaio GPCR para ensaio de Fluxo de Cálcio foi preparado pela adição de 20 mM de HEPES e 2,5 mM de Probenecida à Solução de Sal Balanceado de Hanks (HBSS) para ter pH 7.4. Os compostos dos Exames para avaliação do GPCR foram diluídos com DMSO em uma concentração de 10 mM para fazer um estoque e então preparado pela diluição no Tampão de Ensaio GPCR na concentração equivalente a três vezes a concentração final. Primeiro, para a avaliação de GPCRs, a atividade inibitória dos compostos dos Exemplos foi avaliada em uma concentração única de 10 μM, e então os respectivos alvos selecionados foram diluídos quatro vezes a partir de 10 μM para o lado mais baixo para calcular a concentração inibitória 50% (IC50), preparada no total de 8 concentrações de 10, 2,5, 0,62, 0,15, 0,04, 0,01, 0,0024, 0,0006 uM, e ensaio de Fluxo de Cálcio para GPCR foi conduzido. A fim de avaliar o agonista e antagonista, a % de taxa de inibição contra atividade GPCR antes e após tratamento dos compostos e a atividade inibitória dos compostos dos Exemplos foram determinadas.

[0156]Como um resultado, quando a eficácia de alfa-het-5-HT e acetilcolina dos compostos preparados nos Exemplos foi 100%, a taxa de inibição (%) em uma concentração única de 10 μM foi avaliada e mostrada na Tabela 8. Concentrações inibitórias 50% (IC50, μM) para alguns compostos preparados nos Exemplos tendo taxa inibitória excelente foram calculadas e mostradas na Tabela 9 abaixo. [Tabela 8] [Tabela 9]

[0157]Como mostrado na Tabela 8, pode ser visto que os compostos preparados nos Exemplos tiveram alta taxa de inibição contra os receptores 5-HT2A, M1 e M2 e então podem ser usados como antagonistas desses receptores. Ainda, como mostrado na Tabela 9, os compostos tendo alta taxa de inibição contra os receptores 5-HT2A, M1 e M2 exibiram excelente efeitos inibitórios nos receptores mesmo em uma pequena quantidade de 3 μM ou menos.

Claims (13)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela seguinte Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula Química 1] na Fórmula Química 1: R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio, com a condição de que R1, R2 e R3 não podem ser simultaneamente hidrogênio, e R4 e R5 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C14, alcóxi C1-4, haloalquila C1-4 ou haloalcóxi C1-4, com a condição de que R4 e R5 não podem ser simultaneamente hidrogênio.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, flúor ou cloro, com a condição de que R1, R2 e R3 não podem ser simultaneamente hidrogênio.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 e R5 são, cada um, independentemente hidrogênio, cloro, flúor, metila, trifluormetila, metóxi ou difluormetóxi, com a condição de que R4 e R5 não podem ser simultaneamente hidrogênio.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é halogênio, e R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é flúor, e R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, flúor, ou cloro, ou R1 é cloro, e R2e R3 são hidrogênio.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é halogênio, e R5 é cloro, flúor, metila, trifluormetila, metóxi ou difluormetóxi, ou R4 e R5 são, cada um, independentemente cloro ou flúor.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é flúor, e R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou flúor, R4 é hidrogênio, e R5 é cloro ou trifluormetila.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre o grupo representado pelas seguintes Fórmulas Químicas 1-2 a 1-4: [Fórmula Química 1-2] [Fórmula Química 1-3] [Fórmula Química 1-4] nas Fórmulas Químicas 1-2 a 1-4: R1 a R5 são como definidos na reivindicação 1.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre o grupo consistindo nos seguintes compostos: 1)1-(5-(2-fluorfenil)-4-metóxi-1-((3-clorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 2)1-(5-(2-fluorfenil)-4-metóxi-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 3)1-(5-(2-fluorfenil)-4-metóxi-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 4)1-(5-(2-fluorfenil)-4-metóxi-1-((3-difluormetoxifenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 5)1-(5-(2-clorofenil)-4-metóxi-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 6)1-(5-(2-flúor-4-clorofenil)-4-metóxi-1-((3-clorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 7)1-(5-(2-flúor-4-clorofenil)-4-metóxi-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-1H- pirrol-3-il)-N-metilmetanamina; 8)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-fluorfenil)sulfonil)-4-metióxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 9)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina; 10)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-metilfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 11)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 12)1-(5-(2,4-difluorfenil)-1-((3-difluormetoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina; 13)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-fluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 14)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 15)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina; 16)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-metilfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 17)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 18)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3-chloro-4-fluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol- 3-il)-N-metilmetanamina; 19)1-(5-(2,6-difluorfenil)-1-((3,4-difluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 20)1-(5-(2-flúor-6-clorofenil)-1-((3-fluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 21)1-(5-(2-flúor-6-clorofenil)-1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 22)1-(1-((3-fluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 23)1-(1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 24)1-(1-((3-trifluormetilfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol- 3-il)-N-metilmetanamina; 25)1-(1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 26)1-(1-((3,4-difluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,4,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)- N-metanamina; 27)1-(1-((3-fluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 28)1-(1-((3-clorofenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 29)1-(1-((3-trifluormetilfenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol- 3-il)-N-metilmetanamina; 30)1-(1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-5-(2,3,6-trifluorfenil)-1H-pirrol-3-il)- N-metilmetanamina; 31)1-(5-(2,5-difluorfenil)-1-((3-fluorfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina; 32)1-(5-(2,5-difluorfenil)-1-((3-trifluormetilfenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3- il)-N-metilmetanamina; e 33)1-(5-(2,5-difluorfenil)-1-((3-metoxifenil)sulfonil)-4-metóxi-1H-pirrol-3-il)-N- metilmetanamina.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é sal de cloridrato ou de fumarato.

11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

12. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenção e tratamento de dano gastrointestinal devido a úlcera do trato gastrointestinal, gastrite, esofagite de refluxo ou H. pylori.

13. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e tratamento de doenças mediadas pelo receptor 5-HT ou mediadas pelo receptor muscarínico de acetilcolina selecionadas dentre depressão, depressão maníaca, esquizofrenia, autismo, neurose obsessivo-compulsiva, distúrbio de ansiedade, enxaqueca, hipertensão, distúrbio alimentar, síndrome do intestino irritável (SII), úlcera péptica, neuropatia diabética, asma e bexiga hiperativa.