WO2023113487A1 - 펙수프라잔 주사제 조성물 용법용량 - Google Patents

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WO2023113487A1
WO2023113487A1 PCT/KR2022/020425 KR2022020425W WO2023113487A1 WO 2023113487 A1 WO2023113487 A1 WO 2023113487A1 KR 2022020425 W KR2022020425 W KR 2022020425W WO 2023113487 A1 WO2023113487 A1 WO 2023113487A1
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fexuprazan
dose
administered
formula
day
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이아름
한기훈
임권조
백송
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주식회사 대웅제약
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Definitions

  • the present invention relates to an appropriate dosage of fexuprazan injectable composition.
  • the annual rate of hospital admissions for acute upper gastrointestinal bleeding in the United States is 160 per 100,000 population, which translates to more than 400,000 cases per year. Almost all (80-90%) of cases of upper gastrointestinal bleeding are non-variceal bleeding, and gastroduodenal peptic ulcer is the most common lesion.
  • the most common cause of upper gastrointestinal bleeding is peptic ulcer, accounting for about 50%, and peptic ulcer caused by Helicobacter is the most common cause of upper gastrointestinal bleeding.
  • Peptic ulcer occurs when attack factors, such as gastric acid and pepsin, are superior to defense factors, such as mucus, and is defined as a defect in the gastrointestinal mucosa caused by the attack factor.
  • Common causes of peptic ulcer include Helicobacter pylori infection, use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, and physical stress.
  • Methods for treating ulcerative bleeding include endoscopic treatment, drug treatment, or surgical treatment, and drug treatment is mainly performed through rapid and strong suppression of gastric acid secretion using injections.
  • Gastric acid damages the blood coagulation process, promotes the disintegration of platelet aggregation, and favors fibrinolysis. Therefore, inhibiting gastric acid secretion, increasing intragastric acidity, and maintaining elevated pH even at night promotes stabilization of the blood coagulation process and lowers the tendency of rebleeding.
  • PPI proton-pump inhibitor
  • P-CAB potential-competitive acid blocker
  • fexuprazan -N-methylmethanamine is a substance described in Korean Patent Registration No. 10-1613245, and has excellent anti-ulcer activity (i.e., proton pump inhibitory activity, etc.), Helicobacter pylori eradication activity and GPCR inhibitory activity. It is known to be useful for preventing and treating gastrointestinal ulcers, gastritis, reflux esophagitis, or gastrointestinal damage caused by Helicobacter pylori.
  • Fexuprazan has a therapeutic effect when administered orally at 40 mg once a day for diseases related to gastric acid secretion, specifically gastroesophageal reflux disease (GERD), and more specifically, erosive esophagitis (EE). It is known that there is
  • the present inventors developed an injectable composition for fexuprazan, and completed the present invention by confirming an appropriate therapeutic dosage of fexuprazan injectable composition according to each indication through intensive research on the composition.
  • the present invention is to provide an appropriate dosage of fexuprazan injection composition according to each indication.
  • the present invention is to administer a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a dose of 0.4 to 0.6 times the dose confirmed to have a therapeutic effect with respect to oral administration, in the treatment of gastrointestinal diseases.
  • An injectable composition for prevention or treatment is provided:
  • the chemical name of the compound represented by Formula 1 is 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrole-3 As -yl)-N-methylmethanamine, it is a substance described in Korean Patent Registration No. 10-1613245.
  • the compound is an active ingredient exhibiting pharmacological effects of the injectable composition according to the present invention, and has excellent anti-ulcer activity (ie, proton pump inhibitory activity, etc.) and Helicobacter pylori eradication activity and GPCR inhibitory activity, It is a substance useful for preventing or treating gastrointestinal ulcer, gastritis, reflux esophagitis, or gastrointestinal damage caused by Helicobacter pylori.
  • the above compounds as well as pharmaceutically acceptable salts of the above compounds can be used in the present invention.
  • a salt commonly used in the art such as an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid, may be used without limitation.
  • pharmaceutically acceptable salt of the present invention is a concentration that has an effective effect that is relatively non-toxic and harmless to patients, and any of the compounds represented by Formula 1 do not reduce the beneficial effects of the compound represented by Formula 1 by side effects caused by the salt. means any organic or inorganic addition salt of
  • a pharmaceutically acceptable salt can be obtained by a conventional method using an inorganic or organic acid.
  • the compound represented by Formula 1 is dissolved in a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, and an organic acid or inorganic acid is added to filter the precipitated crystals, and dried to prepare a pharmaceutical product. to obtain an acceptable salt.
  • a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • an organic acid or inorganic acid is added to filter the precipitated crystals, and dried to prepare a pharmaceutical product.
  • it may be prepared by reducing the solvent or excess acid in the reaction mixture to which acid is added and drying the residue, or by filtering a precipitated salt by adding another organic solvent.
  • hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, octal and salts derived from mitic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid, and the like.
  • the injectable composition of the present invention may be formulated according to standard pharmaceutical practices, and these formulations may contain additives such as pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, or diluents in addition to active ingredients.
  • suitable carriers for preparing an injectable composition may be used, for example, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil and isopropyl myristate, and the like, and diluents include, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine, but is not limited thereto.
  • it can be dissolved in oil, propylene glycol or other solvents commonly used in the preparation of injectable compositions.
  • prevention of the present invention refers to all activities that inhibit or delay the occurrence, spread, and recurrence of the disease by administration of the injectable composition of the present invention
  • treatment refers to the administration of the injectable composition of the present invention. It means any action that improves or beneficially changes the symptoms of the disease.
  • an injectable composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 10 mg to 30 mg once a day for the prevention or treatment of gastrointestinal diseases.
  • the mass of 10 mg to 30 mg means the amount of the compound represented by Formula 1 to be administered, and in the case of using a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1, it means the amount excluding the salt component.
  • the administration is preferably intravenous administration.
  • the gastrointestinal disease may be a disease related to gastric acid secretion.
  • Diseases related to gastric acid secretion refer to digestive system diseases related to gastric acid, such as gastric ulcer, duodenal ulcer, erosive reflux esophagitis, and non-erosive gastroesophageal reflux disease.
  • GFD Gastroesophageal reflux disease
  • NERD non-erosive reflux disease
  • Erosive esophagitis is when there is visually identifiable damage to the distal esophageal mucosa endoscopically. It is defined as the absence of damage to the esophageal mucosa.
  • an injectable composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at 20 mg once a day for the prevention or treatment of gastrointestinal diseases.
  • the present invention is for the treatment of bleeding, wherein the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at 70 mg to 90 mg once a day, or 30 mg to 50 mg twice a day, respectively.
  • An injectable composition is provided.
  • each mass of 70 mg to 90 mg and 30 mg to 50 mg means the amount of the compound represented by the formula (1) to be administered, and in the case of using a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1) It means the amount excluding salt components.
  • Stomach acid makes the blood clotting process difficult and dissolves clumped platelets and fibrin. Therefore, in order to treat bleeding, gastric acid secretion must be controlled to maintain a high intragastric pH.
  • gastric acid secretion must be controlled to maintain a high intragastric pH.
  • the injection composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at 70 mg to 90 mg once a day, or 30 mg to 50 mg twice a day, respectively. It was confirmed that the condition was satisfied.
  • the bleeding may be bleeding due to peptic ulcer or bleeding due to iatrogenic ulcer after endoscopic procedure.
  • an injectable composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at 80 mg once a day or 40 mg twice a day for the treatment of bleeding.
  • the present invention is to administer the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof at 30 mg to 50 mg and then maintained at 1 mg/h to 10 mg/h for 24 hours or longer to prevent bleeding.
  • An injectable composition is provided.
  • the mass of 30 mg to 50 mg and 1 mg/h to 10 mg/h refer to the amount of the compound represented by Formula 1 being administered, and the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 is used. In this case, it means the amount excluding salt components.
  • a method of maintenance and administration there is generally a method of adjusting the administration speed and administration time after diluting the fexuprazan injection composition in physiological saline (bag) and connecting it to an infusion set.
  • the pH in the stomach In order to prevent bleeding, the pH in the stomach must be maintained at a certain level or higher, and in general, when the pH level is maintained at 6 or higher for 50% or more of the day, there is a preventive effect.
  • the injectable composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at 30 mg to 50 mg and then maintained at 1 mg/h to 10 mg/h for 24 hours or longer It was confirmed that these conditions were satisfied.
  • the injectable composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered after administration of 40 mg at 1-10 mg/h for 48 hours or longer to prevent bleeding.
  • the present invention can obtain optimal preventive or therapeutic effects by providing an appropriate dosage of fexuprazan injection composition according to each indication.
  • Figure 2 shows the plasma concentrations of fexuprazan 10 mg, 20 mg, 40 mg, and 80 mg each of single intravenous administration.
  • Figure 2 (a) is shown in a linear scale
  • Figure 2 (b) is shown in a semi-log scale.
  • Figure 3 shows the relationship between the dose and plasma concentration of fexuprazan injection when administered intravenously.
  • Figure 3 (a) is the plasma C max value
  • Figure 3 (b) is the plasma AUC last value
  • Figure 3 (c) is the plasma AUC inf value It is a power model graph showing the log value of
  • FIG. 4 shows the results of dose correction to C max, AUC last, and AUC inf values according to single administration of 10 mg, 20 mg, 40 mg, and 80 mg of fexuprazan injection, respectively.
  • FIG. 4 (a) is C max
  • FIG. 4 (b) is AUC last
  • FIG. 4 (c) shows a dose-normalized comparison graph in which AUC inf parameter values are corrected by the dose, respectively. .
  • Figure 5 shows the change in acidity in the gastrointestinal tract over time upon single administration of 10 mg, 20 mg, 40 mg, and 80 mg of fexuprazan injection, respectively.
  • Figure 7 shows the change in acidity in the gastrointestinal tract over time when 40 mg of fexuprazan was administered orally and intravenously, respectively.
  • Figure 8 shows the test outline of dose groups 1 and 3 in Experimental Example 6 of the present invention.
  • Figure 9 shows the outline of the test of dose group 2 in Experimental Example 6 of the present invention.
  • Figure 13 in Experimental Example 6 of the present invention, shows the time that the pH in the gastrointestinal tract is maintained at 4 or more.
  • Figure 14 in Experimental Example 6 of the present invention shows the time that the pH in the gastrointestinal tract is maintained at 6 or more.
  • Fig. 16 shows the outline of the test of Experimental Example 7 of the present invention.
  • a compound represented by Formula 1 of the present invention was prepared in the same manner as in Example 8 of Korean Patent Application No. 10-2016-0013588.
  • esomeprazole magnesium trihydrate which is a positive control group, based on the weight of esomeprazole was administered to the test animals as a single dose intravenously. After 30 minutes, indomethacin 80 mg/kg was orally administered once to each test animal to induce gastric bleeding and ulceration. An autopsy was performed 5 hours after indomethacin administration, and the stomach was removed. In addition, gastric ulcer area index (%) was measured using an image program (Leica Application Suite V4), and gastric hemorrhage and erosion state were evaluated through histopathological examination. The results are shown in Table 1 below.
  • the fexuprazan-administered group has a statistically significant reduction in gastric ulcer indicators and congestion and erosion levels compared to the vehicle-administered group, and thus has gastric protection and anti-bleeding effects, and the minimum effective dose is 0.5 mg/kg. Confirmed.
  • fexuprazan hydrochloride prepared previously was added thereto to prepare a composition at a concentration of 1 mg/mL as fexuprazan. manufactured.
  • oral administration of the above-prepared composition to male rats at a dose of 2 mg/kg in a liquid volume of 2 mL/kg according to the body weight of the individual orbital blood collection at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours Plasma was collected by centrifugation at 10,000 rpm for 5 minutes using a centrifuge, analyzed by HPLC-MS/MS, and pharmacokinetic parameters were calculated.
  • methylcellulose was dissolved in physiological saline to prepare a solution in which methylcellulose was present at a concentration of 0.5 wt%, and fexuprazan hydrochloride prepared previously was added thereto to obtain fexuprazan at a concentration of 1 mg/mL.
  • a composition was prepared, and the composition was administered intravenously to male rats at a dose of 1 mg/kg according to the body weight of the subject in a liquid amount of 1 mL/kg, followed by 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours Blood was collected and analyzed in the same way as oral administration. The analysis results are shown in Table 2 below.
  • Test Items (animal species, administration period, route of administration) Dosage (mg/kg) Results (mg/kg) Rat, 4 weeks old, intravenous 0, 2.5, 5, 10 harmless dose 10 Beagle dog, 4 weeks old, intravenous 0, 2.5, 5, 10 harmless dose 10
  • Stabilizer 200 mg
  • lyophilization aid 200 mg
  • previously prepared fexuprazan hydrochloride 40 mg by weight of fexuprazan
  • the prepared solution was placed in a vial and dried by a lyophilization method to prepare a lyophilized product.
  • the freeze-dried composition prepared as above was used, but 4, 8, 8, and 8 people respectively for 4 dose groups (10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg) based on the weight of fexuprazan. Twenty-eight subjects were enrolled and randomly assigned in a ratio of 3:1 per group to test or control groups in order of passing the screening criteria. All subjects completed safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics evaluations according to the planned clinical trial schedule.
  • test group control group number of subjects (Test group: control group) gender nationality random dose group 1 fexuprazan 10 mg saline solution 100 ml 4 (3:1) other korean test group other korean test group other korean test group other korean control group dose group 2 fexuprazan 20mg saline solution 100 ml 8 (6:2) other korean test group other korean test group female korean test group other korean control group other korean test group female chinese test group other chinese control group other chinese test group dose group 3 fexuprazan 40mg saline solution 100 ml 8 (6:2) other korean test group other chinese control group other korean test group other chinese control group other chinese test group other chinese test group other chinese test group other chinese test group other chinese test group other korean test group other korean test group
  • the screening test was visited from 3 days to 28 days before the start of the clinical trial, and hospitalization was performed 2 days before administration.
  • the administration was carried out on the morning of the day, and the patient was discharged on the third day of administration. Thereafter, a termination visit was made between days 8 and 11 of dosing.
  • Gastrointestinal acidity (pH) and gastrin secretion promoting hormone gastrin were tested from 24 hours before administration to 24 hours after administration, and pharmacokinetic blood collection and pharmacokinetic urine collection were performed for 48 hours from the time of administration.
  • the measured pharmacokinetic parameters are shown in Tables 5 to 8 and FIGS. 2 to 5, and no serious abnormal signs or side effects were identified.
  • Dose proportionality was evaluated for the C max , AUC last , and AUC inf parameters of fexuprazan between 10 mg and 80 mg doses after a single intravenous administration of four dose groups for fexuprazan.
  • the log-transformed parameters of each dose after single administration and the regression line of the 95% confidence interval are shown in Table 7 and FIG. 3, respectively.
  • the slopes (95% confidence intervals) of the regression lines of C max , AUC last , and AUC inf were 0.89 (0.7477 - 1.0339) and 1.10 ( 0.9884 - 1.2090) and 1.11 (0.9940 - 1.2182), which increased in proportion to the dose. That is, it can be confirmed that the pK parameter of intravenous administration is proportional to the dose.
  • the dosage for injection preparations is usually determined by confirming pharmacokinetic parameters such as bioavailability and peak blood concentration for oral administration versus intravenous administration and pharmacological parameters accordingly, and applying them to the dosage for oral administration to determine the appropriate dosage for injection preparations. can be inferred.
  • the stabilizer 200 mg
  • lyophilization aid 200 mg
  • previously prepared fexuprazan hydrochloride 40 mg by weight of fexuprazan
  • the pH adjusted to 4.0 by adding an appropriate amount of acid is intravenously administered, or excipient (100 mg), disintegrant (5 mg), and fexuprazan hydrochloride prepared previously (fexuprazan weight 40 mg) was mixed and then compressed to administer tablets orally, and the patient was discharged on the third day of administration.
  • the second dose was hospitalized on the 6th day after the first dose and proceeded on the morning of the 8th, and the patient was discharged on the 10th day after the first dose. Thereafter, an end visit was made between day 15 and day 18 of dosing (FIG. 6).
  • Gastrointestinal acidity (pH) and gastrin secretion promoting hormone gastrin were tested from 24 hours before administration to 24 hours after administration in each phase, and pharmacokinetic blood collection and pharmacokinetic urine collection were conducted for 48 hours from the time of administration in each phase.
  • the measured pharmacokinetic parameters are shown in Tables 10 and 11 and FIG. 7, and no serious abnormal signs or side effects were identified.
  • PD parameters are shown through Table 11 above.
  • the ratio of time for which pH 4 or higher was maintained was 47.5% and 71.6% for oral and intravenous administration, respectively, and the ratio of time for which pH was 6 or higher was 20.3% for oral and intravenous administration, respectively. , it was confirmed that 38.7%.
  • the mean pH value of oral and intravenous administration was 3.9 and 4.9, respectively.
  • the drug efficacy (PD) of fexuprazan is related to the blood concentration (PK) of fexuprazan, and intravenous administration is faster than oral administration T max , higher It can be seen that the higher the C max , the higher the AUC value, the faster and higher the efficacy.
  • intravenous administration of fexuprazan shows the same pK data at a dose 0.46 times that of oral administration. It was inferred that the therapeutic effect of intravenous administration was equivalent.
  • Stabilizer 200 mg
  • lyophilization aid 200 mg
  • previously prepared fexuprazan hydrochloride 40 mg by weight of fexuprazan
  • the prepared solution was placed in a vial and dried by a lyophilization method to prepare a lyophilized product.
  • test subjects 9-8 and 8 respectively, were registered for 3 dose groups (20 mg, 40 mg, 80 mg) based on the weight of fexuprazan In the order in which they passed the screening criteria, they were randomly assigned to either the test group or the control group in a ratio of 3:1 per group.
  • Dosage (repeated intravenous administration) number of subjects (Test group: control group) dose group 1 fexuprazan (40 mg/vial) 20 mg IV q24h, 7 days 9 (7:2) dose group 2 fexuprazan (40 mg/vial) 40 mg IV q12h, 7 days 8 (6:2) dose group 3 fexuprazan (40 mg/vial) 80 mg IV q24h, 7 days 8 (6:2)
  • Dose groups 1 and 3 in Table 12 were administered once a day (every 24 hours) (FIG. 8), and dose group 2 was administered twice a day (every 12 hours) for 7 days (FIG. 9).
  • the acidity (pH) test in the gastrointestinal tract was conducted for 48 hours from the day before administration to 24 hours after the first administration, and on the 7th day for 24 hours after administration. The measured results are shown in Table 13 and FIGS. 10 to 14 below.
  • a test was conducted on 8 healthy adults between the ages of 19 and 50 years.
  • the subject was intravenously administered a total of 100 ml of a solution obtained by mixing 40 mg of the lyophilized formulation (40 mg/vial) prepared in the same manner as used in Experimental Example 6 and physiological saline for 30 minutes.
  • a maintenance dose a total of 1 L of a mixture of 94 mg of lyophilized formulation (40 mg/vial) and physiological saline was intravenously administered for 23.5 hours on the first day, and 96 A total of 1L of a mixture of mg and physiological saline was intravenously administered for 24 hours.
  • a maintenance dose a total of 3 L of a solution obtained by mixing 286 mg of the lyophilized formulation (40 mg/vial) and physiological saline was administered intravenously for 71.5 hours at a rate of 4 mg/hr per hour.
  • the acidity test in the gastrointestinal tract was performed on the first and third days, respectively, and the results are shown in Table 14 and FIG. 15 below.

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Abstract

본 발명은 각 적응증에 따른 펙수프라잔 주사제 조성물의 적절한 용법 용량을 제공하기 위한 것으로, 각 적응증에 따른 펙수프라잔 주사제 조성물의 적절한 용법 용량을 제공함으로써, 최적의 예방 또는 치료 효과를 얻을 수 있다.

Description

펙수프라잔 주사제 조성물 용법용량
본 발명은 펙수프라잔 주사제 조성물의 적절한 용법 용량에 관한 것이다.
미국에서 급성 상부 위장관 출혈로 입원하는 연간 비율은 인구 100,000명당 160명으로, 이는 한 해 당 400,000건 이상으로 환산된다. 상부 위장관 출혈 예의 거의 대부분(80-90%)은 비정맥류 출혈이며, 이중 가장 많은 병변이 위-십이지장 소화성 궤양으로 설명된다. 상부 위장관 출혈의 가장 많은 원인이 소화성 궤양으로 약 50%에 달하며, 헬리코박터에 의한 소화성 궤양은 상부 소화관 출혈의 가장 흔한 원인이다. 소화성 궤양은 위산과 펩신과 같은 공격인자가 점액과 같은 방어인자보다 우월 할 때 발생하며 공격인자에 의해 위장관 점막의 결손이 발생하는 것으로 정의된다. 소화성 궤양의 흔한 원인으로는 헬리코박터의 감염, 비스테로이드성 소염제 사용, 신체적 스트레스가 있으며, 일부 의인성 궤양의 경우 내시경 점막 절제술 혹은 내시경 점막하 박리술로 인한 궤양이 발생할 수 있다.
이러한 궤양성 출혈의 치료 방법으로는 내시경 치료, 약물 치료, 또는 수술 치료가 있으며, 약물 치료는 주로 주사제를 이용하여 빠르고 강력한 위산 분비 억제를 통하여 진행된다. 위 위산은 혈액 응고 과정에 손상을 주고, 혈소판 응집 와해를 촉진시키며, 섬유소 용해에 유리하게 작용한다. 그러므로, 위산 분비를 억제하고 위 내 산도를 상승시키고, 상승된 pH를 야간에도 유지시키는 것은 혈액 응고 과정 안정화를 촉진시켜 재출혈 경향을 낮추게 된다. 다만, PPI(proton-pump inhibitor) 고용량 주사에도 위 내 프로톤 펌프에 비가역적으로 작용하기 때문에 새로 생성되는 벽세포의 프로톤 펌트를 지속적으로 억제할 수 없으며, 조기 약제 내성에 의하여 의미 있는 치료 결과를 얻기 어려운 문제점이 있었다.
P-CAB(potassium-competitive acid blocker)은 기존의 위산 분비 억제제인 PPI의 단점들을 극복하여 가역적으로 프로톤 펌프에 결합하여 위내 산분비를 억제하고, 위산에 대한 안정성이 높고, 프로드럭(pro-drug)이 아닌 직접 프로톤 펌프에 작용하여 빠른 작용 발현과 강력한 효과, 긴 반감기, 식사와 영향 없이 약물 투여 가능 등의 장점을 바탕으로 새로운 위산 분비 억제제의 시장을 열었으며, vonoprazan, tegoprazan 등의 물질이 상용화되어 위산 관련 질환, 특히 위식도 역류질환(GERD; Gastroesophageal reflux disease) 치료에 주로 사용되고 있다.
그럼에도 불구하고, P-CAB 제제에 대한 주사제가 개발되지 않아, 경구제보다 빠른 효과가 필요한 환자 또는 경구제 복용이 불가한 환자에 대한 투약시 어려움이 있었다.
펙수프라잔이라 명명된 "1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민"은 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
펙수프라잔은 위산 분비와 관련된 질환, 구체적으로 위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD), 더욱 구체적으로 미란성 식도염(Erosive Esophagitis, EE)에 대해서 1일 1회 40 mg을 경구 투여시 치료 효과가 있음이 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 펙수프라잔에 대한 주사제 조성물을 개발하였으며, 해당 조성물에 대한 예의 연구를 통하여 각 적응증에 따른 펙수프라잔 주사제 조성물의 적절한 치료 용법 용량을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 각 적응증에 따른 펙수프라잔 주사제 조성물의 적절한 용법 용량을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 경구 투여에 대하여 치료 효과 확인된 용량의 0.4-0.6배의 용량으로 투여하는, 위장관 질환의 예방 또는 치료용 주사제 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
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상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민으로서, 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질이다.
상기 화합물은 본 발명에 따른 주사제 조성물의 약리효과를 나타내는 활성 성분으로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 또는 치료에 유용한 물질이다.
또한, 상기 화합물은 물론, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또한 본 발명에서 사용할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
한편, 본 발명의 주사제 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 제형화할 수 있고, 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다. 특히, 주사제 조성물로 제조하기 위한 적당한 담체를 사용할 수 있으며, 예를 들어 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 주사제 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 주사제 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 주사제 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사제 조성물을, 위장관 질환의 예방 또는 치료를 위하여 1일 1회 10 mg 내지 30 mg로 투여한다. 이때 10 mg 내지 30 mg의 질량은 투여되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 의미하며, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한 경우에는 염 성분을 제외한 양을 의미한다. 또한, 상기 투여는 정맥 투여인 것이 바람직하다.
상기 위장관 질환은, 위산 분비와 관련된 질환일 수 있다. 위산 분비와 관련된 질환이란, 위궤양, 십이지장궤양, 미란성 역류성 식도염, 비미란성 위식도역류질환 등 위산과 관련된 소화기계 질환을 통칭하며, 질환의 원인인 위산 분비를 억제하거나 또는 제거하여 완치 또는 증상을 완화시킬 수 있다. 위식도역류질환(GERD)이란 식도로 역류된 위의 내용물로 인하여 불편한 증상이나 합병증이 유발되는 상태로, 식도에 궤양이나 미란 등의 형태학적 변화 유무에 따라 미란성 식도염(erosive esophagitis, EE)과 비미란성 위식도역류질환(non-erosive reflux disease, NERD)으로 분류하며, 미란성 식도염은 내시경적으로 원위부 식도 점막에 육안으로 식별 가능한 손상이 있을 때로, 비미란성은 전형적인 역류증상은 있지만 내시경에서 식도 점막의 손상이 없는 경우로 정의한다.
본 발명에서는 하루 중 40% 이상의 시간 동안 pH가 4 이상의 조건이 유지되면 위산 분비와 관련된 질환, 구체적으로 위식도역류질환, 더욱 구체적으로 미란성 식도염에 대한 치료 효과가 있는 것으로 확인되었다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 경구로 1일 1회 40 mg 투여시 위산 분비와 관련된 질환, 구체적으로 위식도역류질환, 더욱 구체적으로 미란성 식도염에 대한 치료 효과가 있으며, 본 발명에서는 동일한 화합물을 정맥을 통하여 1일 1회 10 mg 내지 30 mg로 상기 투여하는 경우, 경구 투여와 동일한 효과가 있음을 확인하였다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사제 조성물을 위장관 질환의 예방 또는 치료를 위하여 1일 1회 20 mg로 투여한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 1일 1회 70 mg 내지 90 mg, 또는 1일 2회 각각 30 mg 내지 50 mg로 투여하는, 출혈 치료용 주사제 조성물을 제공한다. 이때 70 mg 내지 90 mg 및 30 mg 내지 50 mg의 각각의 질량은 투여되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 의미하며, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용한 경우에는 염 성분을 제외한 양을 의미한다.
위산은 혈액 응고 과정을 어렵게 하고 응집된 혈소판과 섬유소를 용해시킨다. 따라서, 출혈 치료를 위하여 위산 분비를 조절하여 위 내 pH가 높게 유지되어야 하며, 위 내 pH가 높을수록, 유지되는 시간이 길수록 출혈에 대한 치료 효과가 우수하다. 다만, 일반적으로 위 내 산도 pH가 6 이상일 때 혈액 응고 과정이 안정화되어 재출혈이 감소하는 것으로 알려져 있으며, 하루 중 50% 이상의 시간 동안 pH 6 이상의 조건이 유지되면 치료 효과가 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사제 조성물을 1일 1회 70 mg 내지 90 mg, 또는 1일 2회 각각 30 mg 내지 50 mg로 투여하는 경우 이러한 조건을 만족함을 확인하였다. 또한, 상기 출혈은 소화성 궤양에 의한 출혈, 또는 내시경 시술 후 의인성 궤양에 의한 출혈일 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사제 조성물을, 출혈의 치료를 위하여 1일 1회 80 mg 또는 1일 2회 40 mg 투여한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 30 mg 내지 50 mg 투여 후 1 mg/h 내지 10 mg/h로 24시간 이상 동안 유지하여 투여하는, 출혈 예방용 주사제 조성물을 제공한다. 이때 30 mg 내지 50 mg의 질량 및 1 mg/h 내지 10 mg/h은 투여되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 의미하며, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 사용한 경우에는 염 성분을 제외한 양을 의미한다. 또한, 유지하여 투여하는 방법으로는 일반적으로 생리식염수(bag)에 펙수프라잔 주사제 조성물을 희석하여 수액 세트에 연결한 후 투여 속도 및 투여 시간을 조절하는 방법이 있다.
출혈 예방을 위하여 위 내 pH가 일정 수준 이상으로 유지되어야 하며, 일반적으로 하루 중 50% 이상의 시간 동안 pH 6 이상의 조건이 유지되면 예방 효과가 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사제 조성물을 30 mg 내지 50 mg 투여 후 1 mg/h 내지 10 mg/h로 24시간 이상 동안 유지하여 투여하는 경우 이러한 조건을 만족함을 확인하였다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사제 조성물을, 출혈의 예방을 위하여 40 mg 투여 후 1-10 mg/h로 48시간 이상 유지하여 투여한다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 각 적응증에 따른 펙수프라잔 주사제 조성물의 적절한 용법 용량을 제공함으로써, 최적의 예방 또는 치료 효과를 얻을 수 있다.
도 1은 실험예 4의 임상 시험 방법을 도식화한 것이다.
도 2는 펙수프라잔 10 mg, 20 mg, 40 mg 및 80 mg 각각을 단회 정맥 투여시의 혈장 내 농도를 나타낸 것이다. 도 2(a)는 linear scale로, 도 2(b)는 semi-log scale로 나타낸 것이다.
도 3은 펙수프라잔 주사제 정맥 투여시 용량과 혈장 내 농도의 관계를 나타낸 것이다. 각 용량군에서 펙수프라잔 투여용량의 log 값에 대해, 도 3(a)는 혈장 내 Cmax 값, 도 3(b)는 혈장 내 AUClast 값, 도 3(c)는 혈장 내 AUCinf 값의 log값을 나타낸 power model 그래프이다.
도 4는 펙수프라잔 주사제 10 mg, 20 mg, 40 mg 및 80 mg 각각의 단회 투여에 따른 Cmax, AUClast, AUCinf 값에 용량 보정한 결과를 나타낸 것이다. 펙수프라잔 투여용량에 대해 도 4(a)는 Cmax, 도 4(b)는 AUClast, 도 4(c)는 AUCinf 파라미터값을 각각 투여용량으로 보정한 dose-normalized comparison 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 펙수프라잔 주사제 10 mg, 20 mg, 40 mg 및 80 mg 각각의 단회 투여시 시간에 따른 위장관 내 산도 변화를 나타낸 것이다.
도 6는 실험예 5의 임상 시험 방법을 도식화한 것이다.
도 7은 펙수프라잔 40 mg을 각각 경구 및 정맥 투여시 시간에 따른 위장관 내 산도 변화를 나타낸 것이다.
도 8은, 본 발명의 실험예 6에서, 용량군 1 및 3의 시험 개요를 나타낸 것이다.
도 9는, 본 발명의 실험예 6에서, 용량군 2의 시험 개요를 나타낸 것이다.
도 10은, 본 발명의 실험예 6에서, 용량군 1에 대한 위장관 내 산도(pH) 검사 결과를 나타낸 것이다.
도 11은, 본 발명의 실험예 6에서, 용량군 2에 대한 위장관 내 산도(pH) 검사 결과를 나타낸 것이다.
도 12는, 본 발명의 실험예 6에서, 용량군 3에 대한 위장관 내 산도(pH) 검사 결과를 나타낸 것이다.
도 13은, 본 발명의 실험예 6에서, 위장관내 pH가 4 이상으로 지속되는 시간을 나타낸 것이다.
도 14는, 본 발명의 실험예 6에서, 위장관내 pH가 6이상으로 지속되는 시간을 나타낸 것이다.
도 16는, 본 발명의 실험예 7의 시험 개요를 나타낸 것이다.
도 16은, 본 발명의 실험예 7에서, 시간에 따른 위장관 내 산도 변화를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예
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한국특허 출원번호 제10-2016-0013588호의 실시예 8과 동일한 방법으로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하였다.
분자량 446.87
1H-NMR (500 MHz, MeOD): 7.69(s, 1H), 7.58-7.53(m, 1H), 7.45(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 4.07(d, 2H), 3.46(s, 3H), 2.71(s, 3H)
실험예 1: 펙수프라잔 주사제를 통한 출혈/궤양 치료 효과 확인
펙수프라잔의 출혈성 위궤양 효능을 평가하기 위해 수컷 랫드를 이용한 인도메타신 유도 출혈성 위궤양 모델을 이용하였다.
구체적으로, 생리 식염수에 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene Glycol 400) 폴리머가 30 wt%로 존재하는 용액에, 앞서 제조한 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민(이하 '펙수프라잔') 염산염을 용해하되, 펙수프라잔 중량 기준으로 0, 0.1, 0.5, 1, 2 mg/kg을 각각의 시험 동물에 1 mL/kg의 액량으로 투여될 수 있도록 농도 조절하여 제조한 후, 시험 동물에 각각 단회 미정맥 투여하였다. 또한, 양성대조군인 에소메프라졸 마그네슘 삼수화물을 에소메프라졸 중량 기준으로 1 mg/kg을 시험 동물에 단회 미정맥 투여하였다. 30분 후 위 출혈 및 궤양을 유도하기 위해 각 시험 동물에 인도메타신 80 mg/kg을 단회 경구 투여하였다. 인도메타신 투여 5시간 후에 부검을 실시하여 위를 적출하였다. 그리고 이미지 프로그램(Leica Application Suite V4)을 사용하여 위의 궤양 면적 지표(Ulcer index, %)를 측정하였으며, 조직병리학적 검사를 통해 위의 울혈 및 미란 수준(Gastric hemorrhage and erosion state)을 평가하였다. 결과는 하기 표 1과 같다.
Group Ulcer index (%) Gastric hemorrhage state Gastric erosion state
Negative control 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0
Vehicle control ※ 10.6 ± 2.3** 2.0 ± 1.3** 2.5 ± 1.0**
Esomeprazole 1 mg/kg ※ 6.1 ± 2.6## 1.3 ± 1.6 2.0 ± 1.8
펙수프라잔 0.1 mg/kg ※ 9.2 ± 2.3 1.5 ± 1.6 2.9 ± 1.2
펙수프라잔 0.5 mg/kg ※ 4.0 ± 1.8## 0.5 ± 0.8## 1.3 ± 1.0#
펙수프라잔 1 mg/kg ※ 4.2 ± 2.5## 0.3 ± 0.5## 0.8 ± 0.7##
펙수프라잔 2 mg/kg ※ 4.2 ± 1.5## 0.3 ± 0.5## 0.3 ± 0.5##
Data are expressed in mean ± SD; statistical analysis was done using SPSS statistic 25.0 and p values were set at level; *Compared with G1: **p<0.01; #Compared with G2: #p<0.05, ##p<0.01; ※: Indomethacin-induced group; Negative control: 5% Sodium bicarbonate + 30% PEG400 in saline; Vehicle control: 30% PEG400 in saline.
상기 표 1과 같이, 펙수프라잔 투여군은 부형제 투여군 대비 통계학적으로 유의성 있게 위의 궤양지표와 울혈 및 미란 수준이 감소하여 위 보호능 및 출혈 방지 효과가 있으며, 최소 효과 용량은 0.5 mg/kg임을 확인하였다.
실험예 2: 펙수프라잔 주사제 약물동태학 실험
생리 식염수에 메틸셀룰로오즈를 용해시켜 메틸셀룰로오즈가 0.5 wt%의 농도로 존재하는 용액을 제조한 후, 여기에 앞서 제조한 펙수프라잔 염산염을 첨가하여, 펙수프라잔으로써 1 mg/mL 농도로 조성물을 제조하였다. 수컷 랫드에 상기 제조한 조성물을 개체의 체중에 따라 2mg/kg의 용량을 2 mL/kg의 액량으로 경구 투여한 후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 안와 채혈 방법으로 채혈하여 원심분리기로 10,000 rpm에서 5분간 원심분리하여 혈장을 채취하여 HPLC-MS/MS로 분석 후 약물동태학적 파라미터를 산출하였다.
그리고, 생리식염수에 메틸셀룰로오즈를 용해시켜 메틸셀룰로오즈가 0.5 wt%의 농도로 존재하는 용액을 제조한 후, 여기에 앞서 제조한 펙수프라잔 염산염을 첨가하여, 펙수프라잔으로써 1 mg/mL 농도로 조성물을 제조하고, 수컷 랫드에 상기 조성물을 개체의 체중에 따라 1mg/kg의 용량을 1mL/kg의 액량으로 미정맥 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 경구 투여와 동일한 방법으로 채혈 후 분석하였다. 분석결과는 하기 표 2와 같다.
Parameter Dose
IV 1 mg/kg PO 2 mg/kg
T1/2 (h) 2.06 ± 0.25 1.74 ± 0.16
CL (mL/min/kg) 114 ± 29 -
Vd (mL/kg) 20200 ± 5200 -
Tmax (h) - 0.833 ± 0.289
Cmax (ng/mL) - 23.8 ± 10.7
AUClast (ng·h/mL) 143 ± 38 70.9 ± 22.4
BA (%) 24.7
실험예 3: 펙수프라잔 주사제 독성 시험 결과
생리 식염수에 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene Glycol 400) 폴리머가 30 wt%로 존재하는 용액에, 앞서 제조한 펙수프라잔 염산염을 용해하되, 펙수프라잔 중량 기준으로 랫드에 대해서는 5 mL/kg, 비글견에 대해서는 2 mL/kg 액량으로 투여될 수 있도록 농도 계산하여 각각의 조성물 제조하였으며, 0, 2.5, 5, 10 mg/kg/day으로 랫드와 비글견에게 각각 1일 1회로 4주간 정맥 투여하여 독성을 평가하였다. 시험 결과, 모든 투여군에서 시험물질에 의한 독성 증상이 관찰되지 않아 고용량인 10 mg/kg/day을 무해용량으로 설정하였다.
시험항목
(동물종, 투여기간, 투여경로)		 투여용량 (mg/kg) 결과 (mg/kg)
랫드, 4주, 정맥 0, 2.5, 5, 10 무해용량 10
비글견, 4주, 정맥 0, 2.5, 5, 10 무해용량 10
실험예 4: 펙수프라잔 주사제 단일 용량 안전성/PK/PD 확인
본 발명의 화합물의 정맥 투여시 안전성/PK/PD를 확인하기 위하여, 만 19세에서 50세 사이의 건강한 성인(한국인/중국인)을 대상으로, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 단회 투여, 단계적 증량으로 임상을 설계하였다.
안정화제(200 mg), 동결건조 보조제(200 mg), 및 앞서 제조한 펙수프라잔 염산염(펙수프라잔 중량 기준 40 mg)을 주사용수(4 mL)에 용해시키고 적량의 산을 가하여 pH를 4.0으로 조정하였다. 제조된 용액을 바이알 속에 넣고 동결건조법으로 건조시켜 동결건조제로 제조하였다.
상기와 같이 제조된 동결건조 조성물을 사용하되 펙수프라잔 중량 기준으로 4종의 용량군(10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg)에 대하여 각 4명, 8명, 8명, 8명씩 총 28명의 시험대상자가 등록되었으며, 스크리닝 기준을 통과한 순서대로 시험군 또는 대조군에 각 군당 3:1의 비율로 무작위 배정되었다. 모든 시험대상자가 계획된 임상시험 일정에 따라 안전성, 약동학 및 약력학 평가를 완료하였다.
시험군 대조군 대상자 수
(시험군:대조군)		 성별 국적 무작위
용량군 1 펙수프라잔
10 mg		 생리식염수
100 ml		 4(3:1) 남 한국인 시험군
남 한국인 시험군
남 한국인 시험군
남 한국인 대조군
용량군 2 펙수프라잔
20 mg		 생리식염수
100 ml		 8(6:2) 남 한국인 시험군
남 한국인 시험군
여 한국인 시험군
남 한국인 대조군
남 한국인 시험군
여 중국인 시험군
남 중국인 대조군
남 중국인 시험군
용량군 3 펙수프라잔
40 mg		 생리식염수
100 ml		 8(6:2) 남 한국인 시험군
남 중국인 대조군
남 한국인 시험군
남 한국인 시험군
남 중국인 대조군
남 중국인 시험군
남 한국인 시험군
남 한국인 시험군
용량군 4 펙수프라잔
80 mg		 생리식염수
100 ml		 8(6:2) 남 한국인 시험군
남 한국인 시험군
남 한국인 시험군
남 한국인 대조군
남 중국인 시험군
남 중국인 시험군
남 한국인 시험군
남 한국인 대조군
도 1과 같이, 임상시험 개시 3일에서 28일 전 선별검사 방문하도록 하였으며, 투약 2일 전 입원하도록 하였다. 투약은 당일 아침에 진행하였으며, 투약 3일째 되는 날 퇴원하였다. 이후 투약 8일에서 11일 사이 종료 방문하도록 하였다.
위장관 내 산도(pH) 및 위액 분비 촉진 호르몬 가스트린 검사를 투약 24시간 전부터 투약 24시간 후까지 하였으며, 약동학 채혈 및 약동학 집뇨는 투약 시점부터 48시간동안 하였다. 측정한 약물동력학적 파라미터는 하기 표 5 내지 8, 도 2 내지 5와 같으며, 중대한 이상 징후나 부작용은 확인되지 않았다.
Parameter Dose Group
10 mg (N=3) 20 mg (N=6) 40 mg (N=6) 80 mg (N=6)
Cmax (ug/L) 93.7 ± 13.9 185 ± 32.3 321 ± 75.7 633 ± 165
AUClast (ug*h/L) 235 ± 32.3 502 ± 111 1070 ± 225 2290 ± 271
AUCinf (ug*h/L) 240 ± 31.3 514 ± 113 1100 ± 238 2380 ± 301
t1/2 (h) 9.04 ± 0.85 8.61 ± 1.89 8.84 ± 0.96 10.2 ± 1.84
CL (L/h) 42.1 ± 5.50 40.6 ± 9.30 37.8 ± 7.23 34.0 ± 4.42
Vd/F (L) 553 ± 120 498 ± 134 476 ± 74.3 496 ± 88.5
PD Parameter Dose Group
10 mg (N=3) 20 mg (N=6) 40 mg (N=6) 80 mg (N=6) Placebo (N=7)
Fraction time pH ≥ 4 (%) 20.4 ± 2.6 46.7 ± 19.0 71.0 ± 10.3 92.9 ± 4.8 4.50 ± 4.4
Fraction time pH ≥ 6 (%) 2.9 ± 2.0 16.7 ± 14.6 38.3 ± 9.0 59.7 ± 15.7 1.2 ± 1.3
Mean pH 2.7 ± 0.1 3.9 ± 0.8 4.9 ± 0.3 5.9 ± 0.4 2.0 ± 0.2
Median pH 2.1 ± 0.2 3.8 ± 1.3 5.4 ± 0.6 6.2 ± 0.3 1.7 ± 0.1
상기 표 6 및 도 5와 같이, 위장관 내 산도(pH) 확인 결과, 80 mg 정맥으로 투여 후 24시간 동안 pH 6 이상 지속되는 시간이 59.65%임을 확인하였으며, 40 mg 정맥 투여시 12시간 동안 pH 6 이상 지속되는 시간이 50% 이상임을 확인하였다. 따라서, 1일 1회 투여시 80 mg 이상에서, 1일 2회 투여시 40 mg 이상에서 출혈 치료 효과가 있음을 확인할 수 있다.
마찬가지로, 상기 표 6 및 도 5와 같이 위장관 내 산도(pH) 확인 결과, 20 mg 정맥 투여 후 24시간 동안 pH 4 이상 지속되는 시간이 46.7%임을 확인하였으며, 이에 따라 1일 1회 20 mg 투여시 위산 분비 관련 질환에서 치료 효과가 있음을 확인할 수 있다.
Parameter Slope of regression line (95% Confidence Interval)*
Cmax 0.89080 (0.74774 - 1.03386)
AUClast 1.09869 (0.98844 - 1.20895)
AUCinf 1.10612 (0.99403 - 1.21820)
* ln(Y) = a+ b * ln(dose), where Y is the PK parameter of interest
펙수프라잔에 대한 4종의 용량군에 대한 단회 정맥 투여 후 10 mg에서 80 mg 용량 사이에서 펙수프라잔의 Cmax, AUClast, AUCinf 파라미터에 대한 용량 비례성이 평가되었다. 단회 투여 후 각 용량의 로그 변환한 파라미터 및 95% 신뢰구간의 회귀선을 각각 표 7과 도 3에 나타내었다. Power model을 사용하여 10 mg부터 80 mg 용량까지의 단회 정맥 투여를 평가하였을 때, Cmax, AUClast, AUCinf의 회귀선의 기울기(95% 신뢰구간)는 각각 0.89 (0.7477 - 1.0339), 1.10 (0.9884 - 1.2090), 1.11 (0.9940 - 1.2182)로 용량에 비례하여 증가하는 양상을 나타내었다. 즉, 정맥 투여의 pK 파라미터는 용량과 비례 관계에 있음을 확인할 수 있다.
Parameter Cmax/Dose AUClast/Dose AUClast/Dose
Kruskal-Wallis test P-value 0.4045 0.3430 0.2961
표 8 및 도 4에 용량군간 용량보정한(Dose-normalized) Cmax(Cmax/Dose), AUClast(AUClast/Dose), AUCinf(AUCinf/Dose)에 대하여 Kruskal Wallis test를 시행한 결과를 나타내었다. 모두 통계적 유의성이 관찰되지 않았다(p=0.4045, 0.3430, 0.2961). 즉, 비례관계에 대한 용량군별 유의한 차이가 없으며, 경구 투여 적정 용량을 통하여 정맥 투여 적정 용량을 간접적으로 계산할 수 있음을 알 수 있다.
이에 따라, 경구 투여 용량 대비 정맥 투여 용량 계산에 필요한 경구제의 생체이용률(bioavailability)을 확인하기 위한 임상 시험을 진행하였다.
실험예 5: 펙수프라잔 주사제 생체이용률(BA, bioavailability) 확인
주사제제에 대한 용법용량은 통상 정맥 투여 대비 경구 투여에 대한 생체이용률과 최고혈중농도와 같은 약동학적 파라미터와 이에 따른 약리학적 파라미터들을 확인하고 이를 경구 투여 용법용량에 적용함으로서, 적절한 주사제제 용법용량을 유추할 수 있다.
이에, 본 발명의 화합물 단회 정맥 투여시와 단회 경구 투여시의 안전성/PK/PD를 비교하고 생체이용률을 도출하기 위하여, 건강한 성인을 대상으로, 무작위 배정, 공개, 단회 투여, 2군 2기 교차 시험으로 임상을 설계하였다. 선정/제외 기준은 실험예 4와 동일하다. 총 8명의 시험 대상자가 등록되었으며, 스크리닝 기준을 통과한 순서대로 순서군1 또는 순서군2에 각 4명씩 무작위 배정되었다. 모든 시험 대상자가 계획된 임상시험 일정에 따라 안전성, 약동학 및 약력학 평가를 완료하였다.
실험군 성별 국적
순서군1
(정맥 투여 -> 경구 투여)		 남 한국인
여 한국인
남 중국인
여 중국인
순서군2
(경구 투여 -> 정맥 투여)		 남 한국인
남 한국인
여 한국인
남 한국인
임상시험 개시 3일에서 28일 전 선별검사 방문하도록 하였으며, 투약 2일 전 입원하도록 하였다. 1기 투약은 당일 아침에 무작위 배정된 순서군에 따라, 안정화제(200 mg), 동결건조 보조제(200 mg), 및 앞서 제조한 펙수프라잔 염산염(펙수프라잔 중량 기준 40 mg)을 주사용수(4 mL)에 용해시키고 적량의 산을 가하여 pH를 4.0으로 조정한 조성물을 정맥 투여하거나, 부형제(100 mg), 붕해제(5 mg), 및 앞서 제조한 펙수프라잔 염산염(펙수프라잔 중량 기준 40 mg)을 혼합한 후 압축하여 제조한 정제를 경구 투여하였으며, 투약 3일째 되는 날 퇴원하였다. 2기 투약은 1기 투약 후 6일째 되는 날 입원하여 8일 아침에 진행하였으며, 투약 10일째 되는 날 퇴원하였다. 이후 투약 15일에서 18일 사이 종료 방문하도록 하였다(도 6).
위장관 내 산도(pH) 및 위액 분비 촉진 호르몬 가스트린 검사를 각 기의 투약 24시간 전부터 투약 24시간 후까지 하였으며, 약동학 채혈 및 약동학 집뇨는 각 기의 투약 시점부터 48시간동안 하였다. 측정한 약물동력학적 파라미터는 하기 표 10 및 11, 도 7과 같으며, 중대한 이상 징후나 부작용은 확인되지 않았다.
항목 40 mg 경구 투여 40 mg 정맥 투여
n 8 8
Cmax (μg/L) 49.9 ± 23.4 277 ± 291
AUClast (μg·h/L) 536 ± 278 1110 ± 235
AUCinf (μg·h/L) 556 ± 299 1150 ± 279
Tmax (h) 2.09 ± 0.706 0.25 ± 0
t1/2 (h) 9.38 ± 1.6 9.53 ± 2.42
F (AUClast) 0.46 ± 0.142 1 ± 0
F (AUCinf) 0.458 ± 0.137 1 ± 0
항목 40 mg 경구 투여 40 mg 정맥 투여
n 8 8
Fraction time pH≥4 (%) 47.5 ± 14.2 71.6 ± 13.5
Fraction time pH≥6 (%) 20.3 ± 12.8 38.7 ± 10.9
Mean pH 3.9 ± 0.7 4.9 ± 0.5
Median pH 3.9 ± 1.2 5.5 ± 0.7
상기 표 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 펙수프라잔 40 mg을 경구 투여 및 정맥 투여하였을 때의 Cmax 값은 각각 49.9 μg/L, 277 μg/L이었고, Tmax 값은 각각 2.09 h, 0.25 h으로 나타났다. 이를 통해 경구에 비해 주사제가 더 빠른 시간에, 더 높은 최고 혈중 농도(Cmax)에 도달하였다. AUClast 값은 각각 536 μg·h/L, 1110 μg·h/L였으며, 이를 통해 경구 투여시의 생체이용률은 약 0.46임을 확인하였다.
상기 표 11을 통하여 PD parameter를 나타내었다. 위장관 내 산도(pH) 확인 결과, pH 4 이상 지속되는 시간의 비율은 경구 및 정맥 투여에서 각각 47.5%, 71.6%로 확인하였고, pH 6 이상 지속되는 시간의 비율은 경구와 정맥 투여시 각각 20.3%, 38.7%임을 확인하였다. 또한 경구 및 정맥 투여에서 Mean pH 값은 각각 3.9, 4.9로 나타났다.
상기 표 10, 11 및 도 7의 결과를 종합하였을 때, 펙수프라잔의 약효(PD)는 펙수프라잔의 혈중 농도(PK)와 관련성이 있으며, 정맥 투여는 경구 투여에 비하여 빠른 Tmax, 높은 Cmax, 높은 AUC 값을 가짐에 따라 더 빠르고, 더 높은 약효를 가짐을 알 수 있다.
상기에서 확인된 생체이용률 대입할 경우, 펙수프라잔을 정맥 주사 투여시 경구 투여의 0.46배의 용량에서 동일한 pK 데이터를 나타냄을 확인할 수 있으며, 따라서 펙수프라잔 40 mg 경구 투여와 이의 0.46배인 18.4 mg 정맥 투여의 치료 효과가 동등한 수준임을 유추할 수 있었다.
실험예 6: 펙수프라잔 주사제 다회 투여에 따른 PD 값 변화 확인
상기 실험예 4에 이어, 본 발명의 화합물을 다회 투여시 PD 값의 변화를 확인하기 위하여, 만 19세에서 50세 사이의 건강한 성인을 대상으로, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조로 임상을 설계하였다.
안정화제(200 mg), 동결건조 보조제(200 mg), 및 앞서 제조한 펙수프라잔 염산염(펙수프라잔 중량 기준 40 mg)을 주사용수(4 mL)에 용해시키고 적량의 산을 가하여 pH를 4.0으로 조정하였다. 제조된 용액을 바이알 속에 넣고 동결건조법으로 건조시켜 동결건조제로 제조하였다.
상기와 같이 제조된 동결건조 조성물을 사용하되 펙수프라잔 중량 기준으로 3종의 용량군(20 mg, 40 mg, 80 mg)에 대하여 각 9명, 8명, 8명씩 총 25명의 시험 대상자가 등록되었으며, 스크리닝 기준을 통과한 순서대로 시험군 또는 대조군에 각 군당 3:1의 비율로 무작위 배정되었다.
용량(반복 정맥투여) 대상자 수
(시험군:대조군)
용량군 1 펙수프라잔 (40 mg/vial) 20 mg IV q24h, 7 days 9 (7 : 2)
용량군 2 펙수프라잔 (40 mg/vial) 40 mg IV q12h, 7 days 8 (6 : 2)
용량군 3 펙수프라잔 (40 mg/vial) 80 mg IV q24h, 7 days 8 (6 : 2)
상기 표 12의 용량군 1 및 3은 하루 1회(24시간마다) 투여하였으며(도 8), 용량군 2는 하루 2회(12시간마다) 7일간 투여하였다(도 9).
위장관 내 산도(pH) 검사를 투여 전날부터 첫 투여 후 24시간 후까지 48시간 동안 하였으며, 7일째에는 투여 후 24시간동안 하였다. 측정한 결과는 하기 표 13 및 도 10 내지 14와 같다.
　 20mg q24h (n=6) 40mg q12h (n=5) 80mg q24h (n=6) Placebo (n=6)
Fraction time pH≥6 over 24 hours post-dose (duration %)1) 25.29 ± 15.41 74.77 ± 13.39 70.07 ± 18.09 3.33 ± 6.47
Fraction time pH≥4 over 24 hours post-dose (duration %)1) 55.68 ± 14.85 99.85 ± 0.31 94.78 ± 8.49 9.2 ± 5.66
Mean pH 4.28 ± 0.7 6.34 ± 0.23 6.08 ± 0.5 2.23 ± 0.32
Median pH 4.29 ± 1.32 6.33 ± 0.22 6.28 ± 0.27 1.77 ± 0.11
1) duration %, 투여 후 24시간 중 일정 pH 이상 지속되는 시간 분율(지속 시간%)
상기 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 20 mg 1일 1회 투여시 7일째 위장관내 pH가 4 이상으로 지속되는 시간이 55.68(±14.85)%임을 알 수 있으며, 40 mg 1일 2회 투여 및 80 mg 1일 1회 투여시 7일째 되는 날 위장관내 pH가 6 이상으로 지속되는 시간이 각각 74.77(±13.39)%, 70.07(±18.09)%임을 알 수 있다.
실험예 7: 펙수프라잔 주사제 유지요법에 따른 PD 값 변화 확인
펙수프라잔 주사제 유지요법에 따른 PD값 변화를 확인하기 위하여, 만 19세에서 50세 사이의 건강한 성인 8인을 대상으로 시험을 진행하였다. 시험대상자는 실험예 6에서 사용된 것과 동일하게 제조된 동결건조 제형(40 mg/vial) 40 mg과 생리식염수를 혼합한 용액 총 100 ml를 30분간 정맥투여하였다. 이후 유지용량으로 첫 날에는 동결건조 제형(40 mg/vial) 94 mg과 생리식염수를 혼합한 용액 총 1L를 23.5시간 동안 정맥투여 하였고, 둘째 및 셋째 날에는 동결건조 제형(40 mg/vial) 96 mg과 생리식염수를 혼합한 용액 총 1L씩 24시간 동안 정맥투여 하였다. 즉, 유지 용량으로 동결건조 제형(40 mg/vial) 286 mg과 생리식염수를 혼합한 용액 총 3L를 시간당 4 mg/hr의 속도로 71.5시간 동안 정맥투여 하였다. 첫째날 및 셋째날 각각 위장관 내 산도 검사를 하였으며, 그 결과는 하기 표 14 및 도 15와 같다.
　 Day 1 Day 3
Fraction time pH≥6 over 24 hours post-dose (duration %)1) 65.40 ± 18.67 76.33 ± 15.98
Fraction time pH≥4 over 24 hours post-dose (duration %)1) 97.87 ± 1.43 99.85 ± 0.40
Mean pH 6.17 ± 0.36 6.39 ± 0.35
Median pH 6.28 ± 0.32 6.44 ± 0.28
1) duration %, 투여 후 24시간 중 일정 pH 이상 지속되는 시간 분율(지속 시간%)
상기 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 40 mg 정맥투여 후 4 mg/h로 71.5시간동안 유지시, 위장관내 pH가 6 이상으로 지속되는 시간이 76.33(±15.98)%임을 알 수 있으며, 이를 통해 해당 요법으로 출혈 예방 효과를 예상할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 경구 투여에 대하여 치료 효과 확인된 용량의 0.4-0.6배의 용량으로 투여하는, 위장관 질환의 예방 또는 치료용 주사제 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022020425-appb-img-000003
    .
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 1일 1회 10 mg 내지 30 mg로 투여하는, 위장관 질환의 예방 또는 치료용 주사제 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022020425-appb-img-000004
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 위장관 질환은 위산 분비와 관련된 질환인,
    주사제 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 위장관 질환은 역류성 식도염인,
    주사제 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 위장관 질환은 미란성 식도염인,
    주사제 조성물.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 1일 1회 70 mg 내지 90 mg, 또는 1일 2회 각각 30 mg 내지 50 mg로 투여하는, 출혈 치료용 주사제 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022020425-appb-img-000005
  7. 제6항에 있어서,
    상기 출혈은 소화성 궤양에 의한 출혈인,
    주사제 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 출혈은 내시경 시술 후 의인성 궤양에 의한 출혈인,
    주사제 조성물.
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 30 mg 내지 50 mg 투여 후 1 mg/h 내지 10 mg/h로 24시간 이상 동안 유지하여 투여하는, 출혈 예방용 주사제 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022020425-appb-img-000006
    .
PCT/KR2022/020425 2021-12-15 2022-12-15 펙수프라잔 주사제 조성물 용법용량 WO2023113487A1 (ko)

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