WO2021125874A1 - 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물 - Google Patents

1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2021125874A1
WO2021125874A1 PCT/KR2020/018648 KR2020018648W WO2021125874A1 WO 2021125874 A1 WO2021125874 A1 WO 2021125874A1 KR 2020018648 W KR2020018648 W KR 2020018648W WO 2021125874 A1 WO2021125874 A1 WO 2021125874A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
liquid pharmaceutical
weight
parts
cyclodextrin
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/018648
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
정연진
김경원
김관영
장혜정
Original Assignee
주식회사 대웅제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 대웅제약 filed Critical 주식회사 대웅제약
Priority to AU2020409932A priority Critical patent/AU2020409932B2/en
Priority to CA3157981A priority patent/CA3157981C/en
Priority to EP20902925.5A priority patent/EP4079293A4/en
Priority to CN202080087191.3A priority patent/CN114845701A/zh
Priority to JP2022524049A priority patent/JP7439252B2/ja
Priority to US17/774,888 priority patent/US20220387476A1/en
Publication of WO2021125874A1 publication Critical patent/WO2021125874A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methyl It relates to a liquid pharmaceutical composition of methanamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methyl It relates to a liquid pharmaceutical composition suitable for methanamine.
  • the substance is a substance described in Korean Patent Registration No. 10-1613245, and has excellent anti-ulcer activity (ie, proton pump inhibitory activity, etc.) and Helicobacter pylori (H. pylori) bactericidal activity and GPCR inhibitory activity. It is a substance useful for the prevention and treatment of ulcers, gastritis, reflux esophagitis, or gastrointestinal damage caused by Helicobacter pylori.
  • the substance exhibits very low water solubility, and an excessive amount of a solubilizing agent and an organic solvent is required to prepare the substance into a liquid pharmaceutical composition, such as a pharmaceutical composition for injection.
  • a liquid pharmaceutical composition such as a pharmaceutical composition for injection.
  • pharmaceutical compositions containing a lot of solubilizers and organic solvents have a problem in that hypersensitivity may occur when high doses of active ingredients are administered. That is, in order to develop a liquid formulation having both excellent solubility and stability in a drug having generally low water solubility, a combination of various components in addition to the drug should be studied.
  • solubilizers used in liquid pharmaceutical compositions include ethanol, polysorbate, and the like, and these substances may have a harmful effect on the human body. Therefore, a liquid having excellent solubility and stability without using such a solubilizer. There is a need to develop pharmaceutical compositions.
  • the present inventors described 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N -As a liquid pharmaceutical composition of methylmethanamine, overcoming the problems caused by the solubilizer and organic solvent used in excess to solubilize poorly soluble drugs in the prior art, and to improve the stability of the liquid pharmaceutical composition, The present invention was completed by confirming that the above can be solved by using a specific stabilizer and freeze-drying aid as will be described later.
  • the present invention relates to 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methyl
  • a liquid pharmaceutical composition of methanamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to provide a liquid pharmaceutical composition of methanamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a cyclodextrin, comprising:
  • the chemical name of the compound represented by Formula 1 above is 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrole-3 As -yl)-N-methylmethanamine, it is a substance described in Korean Patent Registration No. 10-1613245.
  • the compound is an active ingredient showing the pharmacological effect of the liquid pharmaceutical composition according to the present invention, and has excellent anti-ulcer activity (ie, proton pump inhibitory activity, etc.) and Helicobacter pylori (H. pylori) bactericidal activity and GPCR inhibitory activity.
  • anti-ulcer activity ie, proton pump inhibitory activity, etc.
  • Helicobacter pylori H. pylori
  • it is a useful substance for the prevention and treatment of gastrointestinal ulcers, gastritis, reflux esophagitis, or gastrointestinal damage caused by Helicobacter pylori.
  • pharmaceutically acceptable salts of the above compounds may also be used in the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof in addition to the compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used.
  • a salt commonly used in the art such as an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid, may be used without limitation.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any of the compounds at a concentration having an effective action that is relatively non-toxic and harmless to a patient, and the side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compound represented by the formula (1). means any organic or inorganic addition salt of
  • a pharmaceutically acceptable salt can be obtained by a conventional method using an inorganic acid or an organic acid.
  • the compound represented by Formula 1 is dissolved in a water-miscible organic solvent, for example, acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, prepared by filtering the precipitated crystals by adding an organic or inorganic acid, and dried to obtain a pharmaceutical to obtain an acceptable salt.
  • a water-miscible organic solvent for example, acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • it can be prepared by reducing the solvent or excess acid in the reaction mixture to which the acid is added, drying the residue, or filtering the salt precipitated by adding another organic solvent.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof has low water solubility, so an excess of a solubilizer and an organic solvent are required to prepare a liquid pharmaceutical composition, such as an injectable pharmaceutical composition.
  • a liquid pharmaceutical composition such as an injectable pharmaceutical composition.
  • an excessive amount of solubilizer may cause hypersensitivity when administered to a patient. Accordingly, in the present invention, by using the above-described components instead of using the solubilizer generally used in liquid pharmaceutical compositions, a liquid pharmaceutical composition having excellent solubility and stability of the compound represented by Formula 1 is possible at the same time. .
  • Cyclodextrin a component used in the liquid pharmaceutical composition according to the present invention, is a cyclic oligosaccharide in which 6 to 12 glucose molecules have alpha-1,4-glycosidic bonds and is used as a stabilizer in the present invention.
  • the cyclodextrin is beta-cyclodextrin or gamma-cyclodextrin, more preferably beta-cyclodextrin.
  • beta-cyclodextrin is (2-hydroxypropyl)-beta-cyclodextrin or sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin, and the English abbreviations are 'HP- ⁇ -CD' and 'SBE', respectively. - ⁇ -CD'.
  • the cyclodextrin is suitable for stabilizing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • other stabilizers are not sufficient to stabilize the compound represented by Formula 1 above.
  • the cyclodextrin is used in an amount of 3.0 to 25.0 parts by weight based on 1 part by weight of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the content is less than 3.0 parts by weight, it is not sufficient to stabilize the compound represented by Formula 1, and there is a problem in that rehydration of the liquid pharmaceutical composition is difficult or the total amount of related substances increases during long-term storage.
  • the content is more than 25.0 parts by weight, there is a risk that the amount of the stabilizer used is excessively high, which increases the viscosity of the liquid pharmaceutical composition or causes hypersensitivity when administered to a patient.
  • the cyclodextrin is present in an amount of 3.5 parts by weight or more, 4.0 parts by weight or more, or 4.5 parts by weight or more, based on 1 part by weight of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 20.0 parts by weight or less, 19.0 parts by weight or less, 18.0 parts by weight or less, 17.0 parts by weight or less, 16.0 parts by weight or less, 15.0 parts by weight or less, 14.0 parts by weight or less, 13.0 parts by weight or less, 12.0 parts by weight or less, 11.0 parts by weight or less, or 10.0 parts by weight or less.
  • the liquid pharmaceutical composition according to the present invention further comprises a lyophilization adjuvant.
  • a freeze-drying aid may be additionally included.
  • the freeze-drying aid is D-mannitol, sucrose, sorbitol, or trihalose, more preferably D-mannitol.
  • the freeze-drying adjuvant is used in an amount of 3.0 to 25.0 parts by weight based on 1 part by weight of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the content is less than 3.0 parts by weight, it is not sufficient to stabilize the compound represented by Formula 1, and there is a problem in that rehydration of the liquid pharmaceutical composition is difficult or related substances increase during long-term storage.
  • the content is more than 25.0 parts by weight, there is a risk that the amount of the freeze-drying aid is excessively high, which increases the viscosity of the liquid pharmaceutical composition or causes hypersensitivity when administered to a patient.
  • the lyophilization adjuvant is 3.5 parts by weight or more, 4.0 parts by weight or more, or 4.5 parts by weight or more, based on 1 part by weight of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 20.0 parts by weight or less, 15.0 parts by weight or less, 13.0 parts by weight or less, 10.0 parts by weight or less, 9.0 parts by weight or less, 8.0 parts by weight or less, 7.0 parts by weight or less, or 6.0 parts by weight or less.
  • the freeze-drying aid is used in an amount of 0.5 to 5.0 parts by weight based on 1 part by weight of the cyclodextrin. More preferably, the lyophilization aid is 0.6 parts by weight or more, 0.7 parts by weight or more, or 0.8 or more based on 1 part by weight of the cyclodextrin; 4.5 parts by weight or less, 4.0 parts by weight or less, 3.5 parts by weight or less, 3.0 parts by weight or less, 2.5 parts by weight or less, 2.3 parts by weight or less, 2.0 parts by weight or less, 1.9 parts by weight or less, 1.8 parts by weight or less, 1.7 parts by weight or less; 1.6 parts by weight or less, 1.5 parts by weight or less, 1.4 parts by weight or less, 1.3 parts by weight or less, or 1.2 parts by weight or less.
  • the liquid pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for injection.
  • a conventional solvent in the art to which the present invention pertains may be used.
  • the solvent of the liquid pharmaceutical composition is distilled water, water for injection, acetate buffer, or physiological saline.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in the liquid pharmaceutical composition in an amount of 1 to 30 mg/mL. That is, the content of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is defined as the content (mg) of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the total volume of the liquid pharmaceutical composition (mL). ) can be defined as
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 2 mg/mL or more, 3 mg/mL or more, 4 mg/mL or more, or 5 mg/mL or more in the liquid pharmaceutical composition. more than; 29 mg/mL or less, 28 mg/mL or less, 27 mg/mL or less, 26 mg/mL or less, 25 mg/mL or less, 24 mg/mL or less, 23 mg/mL or less, 22 mg/mL or less, 21 mg /mL or less, 20 mg/mL or less, 19 mg/mL or less, 18 mg/mL or less, 17 mg/mL or less, 16 mg/mL or less, or 15 mg/mL or less.
  • the pH of the liquid pharmaceutical composition according to the present invention is 3.0 to 7.0, more preferably 3.5 to 6.5, still more preferably 4.0 to 6.0.
  • the pH may be adjusted as a pH adjuster, and a conventional acid or alkali in the art to which the present invention belongs may be used as the pH adjuster.
  • a conventional acid or alkali in the art to which the present invention belongs may be used as the pH adjuster.
  • any one or more of hydrochloric acid, phosphoric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium monohydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, and triethanolamine may be used. may be, but is not limited thereto.
  • the liquid pharmaceutical composition according to the present invention may further include a preservative, an antioxidant, and the like, and the preservative and antioxidant are not particularly limited as long as they are commonly used in the art to which the present invention pertains.
  • liquid pharmaceutical composition according to the present invention can be prepared by mixing the above-mentioned components except for the solvent in the solvent, and in this process, the order of addition to the solvent of each component can be adjusted as needed in this process, or all components It can be added to the solvent by mixing before adding to the solvent.
  • the prepared liquid pharmaceutical composition may be subjected to sterilization and/or filtration if necessary, and may be lyophilized for storage and distribution.
  • the present invention relates to 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methyl It can be usefully used as a liquid pharmaceutical composition of methanamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • each preparation solution adjusted to pH 4.0 was added little by little to 20 mg of the hydrochloride salt of the compound represented by Formula 1 (hereinafter referred to as 'API'), and dissolution was visually confirmed.
  • the prepared solution was additionally added to evaluate whether the solution was dissolved, and the results are shown in Table 2 below.
  • “O” denotes a case where all of them were dissolved
  • "X” denotes a case where all of the APIs were not dissolved and a part of the API was observed with the naked eye.
  • #1-1 #1-2 #1-3 #1-4 #1-5 API 20 mg pH 4.0 preparation water for injection 1, 2, 4, 5, 10 mL Phosphate buffer 1, 2, 4, 5, 10 mL Acetate buffer 1, 2, 4, 5, 10 mL Phthalate buffer 1, 2, 4, 5, 10 mL citrate buffer 1, 2, 4, 5, 10 mL standard Solubility Visual evaluation of dissolution at 20, 10, 5, 4, 2 mg/mL concentrations
  • Example 1 the following experiments were performed using water for injection in water for injection, phosphate buffer, and acetate buffer, which had excellent solubility.
  • API 10 mg and alpha-cyclodextrin ( ⁇ -CD), gamma-cyclodextrin ( ⁇ -CD), (2-hydroxypropyl)-beta-cyclodextrin (HP- ⁇ - CD), sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin (SBE- ⁇ -CD), Trehalose, PVP K-12, and Poloxamer 188 were each dissolved in 50 mg in water for injection (1 mL), and the pH was adjusted by adding 0.1N HCl. It was adjusted to 4.0.
  • Each prepared solution was placed in a 10 mL sample vial and dried by lyophilization.
  • the freeze-drying was sequentially applied to the temperature, time and pressure shown in Table 4 below.
  • the lyophilized sample was stored in a chamber under severe conditions (60° C., 80% RH) for 4 weeks. Each sample was evaluated for rehydration, respectively, and stability as follows: Initial and 4 weeks after storage.
  • the content of related substances in the lyophilisate was analyzed by HPLC to determine the total amount of total related substances detected.
  • Example 2 HP- ⁇ -CD having excellent effect as a stabilizer was selected and the following experiment was performed.
  • API and (2-hydroxypropyl)-beta-cyclodextrin were dissolved in water for injection (1 mL), and 0.1N HCl was added to adjust the pH to 4.0.
  • compositions #2-3 and #3-2 to #3-4 were rehydrated even after storage for 4 weeks under severe conditions, and #2-3 and #3-3 to # It was confirmed that the compositions of 3-4 exhibited excellent stability with almost no total related material production.
  • Example 2 HP- ⁇ -CD having excellent effect as a stabilizer was selected and the following experiment was performed.
  • Example 2 Water for injection, Acetate buffer, and Phosphate buffer derived from Example 1 were tested with 3 types, for this purpose, in addition to the composition of #2-3 of Example 2, a composition was additionally prepared as shown in Table 8 below, 1 mL) and adjusted to pH 4.0 by adding acetic acid and phosphoric acid, respectively.
  • #4-2 had a problem with rehydration when stored for 4 weeks under severe conditions.
  • #2-3 and #4-1 showed no abnormality in rehydration when stored for 4 weeks under severe conditions, and exhibited excellent stability with little generation of total related substances.
  • freeze-dried formulations are one of the important factors that can affect future quality, such as rehydration and total related substances.
  • a stabilizer derived from Examples 1 to 4 and water for injection as shown in Table 10 below, a freeze-drying aid was added and the pH was adjusted to 4.0 by adding 0.1N HCl to prepare a composition.
  • #5-1 to #5-4 were formulations that maintained the properties of the cake and solubility during rehydration.
  • the optimum drying temperature and time vary depending on the type of freeze-drying aid, and considering that this is a factor directly related to production efficiency, D-mannitol is most preferable.
  • #6-4 to #6-6 had excellent cake properties without cracks, and it was confirmed that the formulations maintained solubility during rehydration when stored for 4 weeks under severe conditions. . In addition, it was confirmed that it exhibits excellent stability with little generation of total related substances.
  • compositions with different pH in the compositions for injection finally derived were prepared as shown in Table 14 below.
  • compositions with different concentrations in Example 7 were prepared as shown in Table 16 below.
  • #8-1 #8-2 #8-3 #8-4 #8-5 #8-6 #8-7 API 20 mg preparation water for injection 1 mL stabilizer HP- ⁇ -CD 100 mg Freeze-drying aid D-mannitol 100 mg pH 0.1N HCl 0.1M NaOH appropriate amount 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
  • #8-6 and #8-7 were difficult to evaluate due to API precipitation during manufacture, and #8-1 to #8-5 had excellent cake properties without cracks, and under severe conditions It was confirmed that the formulation maintained solubility upon rehydration even after storage for 4 weeks. In addition, it was confirmed that it exhibits excellent stability with little generation of total related substances.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 액상 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물
본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 액상 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민에 적합한 액상 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 물질은 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다.
상기 물질은 매우 낮은 수용해도를 나타내는 물질로 이를 액상 약학적 조성물, 예컨대 주사용 약학적 조성물로 제조하기 위해서는 과량의 가용화제 및 유기 용제를 필요로 한다. 그런데, 가용화제 및 유기 용제를 많이 함유하고 있는 약학적 조성물은, 활성 성분의 고용량 투여 시 과민증이 발생할 수 있는 문제점이 있다. 즉, 일반적으로 낮은 수용해도를 가지는 약물에 있어서 우수한 용해도와 안정성을 동시에 갖는 액상 제제의 개발을 위해서는 약물 외에 다양한 성분들의 조합이 연구되어야 한다.
일반적으로 액상 약학적 조성물에 사용되는 가용화제로는 에탄올, 폴리소르베이트 등이 있는데, 이러한 물질은 인체에 유해한 영향을 줄 수 있으며, 따라서 이러한 가용화제를 사용하지 않으면서 우수한 용해도와 안정성을 동시에 갖는 액상 약학적 조성물의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물로서, 종래 난용성 약물을 가용화시키기 위해 과량으로 사용되는 가용화제 및 유기 용제에 따른 문제점을 극복하고, 액상 약학적 조성물의 안정성을 향상시키기 위해 예의 연구한 결과, 후술할 바와 같이 특정 안정화제와 동결건조 보조제를 사용하여 상기를 해결할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 액상 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 사이클로덱스트린을 포함하는, 액상 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020018648-appb-img-000001
.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민으로서, 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질이다.
상기 화합물은 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물의 약리효과를 나타내는 활성 성분으로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다. 또한, 상기 화합물은 물론, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또한 본 발명에서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에도 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수용해도가 낮아 액상 약학적 조성물, 예컨대 주사용 약학적 조성물로 제조하기 위해서는 과량의 가용화제 및 유기 용제를 필요로 한다. 그러나 과량의 가용화제 등은 환자에 투여 시 과민증을 유발할 우려가 있다. 이에 본 발명에서는, 일반적으로 액상 약학적 조성물에 사용되는 가용화제를 사용하지 않는 대신 상술한 성분들을 사용함으로써, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 우수한 용해도와 안정성을 동시에 갖는 액상 약학적 조성물이 가능하다.
본 발명에 따른 액상 약학적 조성물에 사용되는 성분인 사이클로덱스트린은 6 ~ 12개의 포도당 분자가 알파-1,4-글리코시드결합을 한 환형의 올리고당으로서 본 발명에서 안정화제로서 사용된다. 바람직하게는 상기 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린, 또는 감마-사이클로덱스트린이고, 보다 바람직하게는 베타-사이클로덱스트린이다. 보다 바람직하게는, 상기 베타-사이클로덱스티린은 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린 또는 술포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린이며, 영문 약자로는 각각 'HP-β-CD' 및 'SBE-β-CD'이다.
일반적으로 액상 약학적 조성물에 사용되는 안정화제 중에서, 상기 사이클로덱스트린이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 안정화를 위하여 적합하다. 후술할 실시예와 같이, 상기 외 다른 안정화제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 안정화에 충분하지 않다.
바람직하게는, 상기 사이클로덱스트린은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 3.0 내지 25.0 중량부로 사용한다. 상기 함량이 3.0 중량부 미만인 경우에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 안정화에 충분하지 않아, 액상 약학적 조성물의 재수화가 어렵거나 장기 보관 시 총 유연 물질이 증가하는 문제가 있다. 또한, 상기 함량이 25.0 중량부 초과인 경우에는 안정화제의 사용량이 지나치게 많아 액상 약학적 조성물의 점도가 높아지거나 또는 환자에 투여 시 과민증을 유발할 우려가 있다.
보다 바람직하게는, 상기 사이클로덱스트린은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 3.5 중량부 이상, 4.0 중량부 이상, 또는 4.5 중량부 이상이고; 20.0 중량부 이하, 19.0 중량부 이하, 18.0 중량부 이하, 17.0 중량부 이하, 16.0 중량부 이하, 15.0 중량부 이하, 14.0 중량부 이하, 13.0 중량부 이하, 12.0 중량부 이하, 11.0 중량부 이하, 또는 10.0 중량부 이하이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물은 동결건조 보조제를 추가로 포함한다. 일반적으로 액상 약학적 조성물은 대량 생산한 다음 이를 동결하고 감압 하에 보관 및 유통하는데, 이는 활성 성분의 안정성 증진 및 장기 보관 안정성을 개선시킬 수 있다. 따라서, 동결건조 과정에서 활성 물질의 안정성이 유지되어야 하며, 이에 본 발명에서는 동결건조 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 동결건조 보조제는 D-만니톨, 수크로즈, 소르비톨, 또는 트리할로스이고, 보다 바람직하게는 D-만니톨이다.
바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 3.0 내지 25.0 중량부로 사용한다. 상기 함량이 3.0 중량부 미만인 경우에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 안정화에 충분하지 않아, 액상 약학적 조성물의 재수화가 어렵거나 장기 보관 시 유연 물질이 증가하는 문제가 있다. 또한, 상기 함량이 25.0 중량부 초과인 경우에는 동결건조 보조제의 사용량이 지나치게 많아 액상 약학적 조성물의 점도가 높아지거나 또는 환자에 투여 시 과민증을 유발할 우려가 있다.
보다 바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 3.5 중량부 이상, 4.0 중량부 이상, 또는 4.5 중량부 이상이고; 20.0 중량부 이하, 15.0 중량부 이하, 13.0 중량부 이하, 10.0 중량부 이하, 9.0 중량부 이하, 8.0 중량부 이하, 7.0 중량부 이하, 또는 6.0 중량부 이하이다.
바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 사이클로덱스트린 1 중량부 대비 0.5 내지 5.0 중량부로 사용한다. 보다 바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 사이클로덱스트린 1 중량부 대비 0.6 중량부 이상, 0.7 중량부 이상, 또는 0.8 이상이고; 4.5 중량부 이하, 4.0 중량부 이하, 3.5 중량부 이하, 3.0 중량부 이하, 2.5 중량부 이하, 2.3 중량부 이하, 2.0 중량부 이하, 1.9 중량부 이하, 1.8 중량부 이하, 1.7 중량부 이하, 1.6 중량부 이하, 1.5 중량부 이하, 1.4 중량부 이하, 1.3 중량부 이하, 또는 1.2 중량부 이하이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물은 주사용 약학적 조성물이다. 한편, 액상 형태의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 용매를 사용할 수 있다. 일례로, 상기 액상 약학적 조성물의 용매는 증류수, 주사용수, 아세테이트 버퍼, 또는 생리식염수이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 액상 약학적 조성물 내 1 내지 30 mg/mL으로 포함한다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량(mg)을 상기 액상 약학적 조성물의 총 부피(mL)로 나눈 값으로 정의할 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 액상 약학적 조성물 내 2 mg/mL 이상, 3 mg/mL 이상, 4 mg/mL 이상, 또는 5 mg/mL 이상이고; 29 mg/mL 이하, 28 mg/mL 이하, 27 mg/mL 이하, 26 mg/mL 이하, 25 mg/mL 이하, 24 mg/mL 이하, 23 mg/mL 이하, 22 mg/mL 이하, 21 mg/mL 이하, 20 mg/mL 이하, 19 mg/mL 이하, 18 mg/mL 이하, 17 mg/mL 이하, 16 mg/mL 이하, 또는 15 mg/mL 이하로 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물의 pH는 3.0 내지 7.0이고, 보다 바람직하게는, 3.5 내지 6.5이며, 더욱 바람직하게는, 4.0 내지 6.0이다. 상기 pH는 pH 조절제로서 조절할 수 있으며, 상기 pH 조절제로 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 산 또는 알칼리를 사용할 수 있다. 상기 pH 조절제의 예로는, 염산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산일수소칼륨, 인산이수소칼륨, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에탄올아민 중 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 필요에 따라 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물은 보존제, 항산화제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 보존제 및 항산화제로는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물은, 용매를 제외한 상술한 성분을 용매에 혼합하여 제조할 수 있으며, 이 과정에서 필요에 따라 각 성분의 용매에 첨가 순서를 조절할 수 있으며, 또는 모든 성분을 용매에 첨가하기 전에 혼합하여 용매에 첨가할 수 있다.
상기 제조된 액상 약학적 조성물은, 필요에 따라 멸균 및/또는 여과 단계를 적용할 수 있으며, 보관 및 유통을 위하여 동결건조 할 수 있다.
본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 액상 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
하기 표 1과 같이, 상술한 화학식 1로 표시되는 화합물의 염산염(이하, 'API'라 한다) 20 mg에 pH 4.0으로 조정한 각 조제액을 조금씩 가하여 용해 여부를 육안으로 확인하였다. 계속해서 용해되지 않는 실험군에 조제액을 추가로 가하여 용해 여부를 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표 2에서 "O"는 모두 용해가 된 경우를, "X"는 모두 용해가 되지 않아 API의 일부가 육안으로 관찰되는 경우를 의미한다.
#1-1 #1-2 #1-3 #1-4 #1-5
API 20 mg
pH 4.0
조제액 주사용수 1, 2, 4,
5, 10 mL
Phosphate buffer 1, 2, 4,
5, 10 mL
Acetate buffer 1, 2, 4,
5, 10 mL
Phthalate buffer 1, 2, 4,
5, 10 mL
Citrate buffer 1, 2, 4,
5, 10 mL
기준 용해도 20, 10, 5, 4, 2 mg/mL 농도로 용해여부 육안 평가
#1-1 #1-2 #1-3 #1-4 #1-5
조제액 (pH 4.0) 주사용수 Phosphate Bf. Acetate Bf. Phthalate Bf. Citrate Bf.
용해도 1 mL (20 mg/mL) X X X X X
2 mL (10 mg/mL) O X O X X
4 mL (5 mg/mL) O O O X X
5 mL (4 mg/mL) O O O X X
10 mL (2 mg/mL) O O O X O
상기 표 2에 나타난 바와 같이, #1-1 내지 #1-3과 같이 주사용수, Phosphate buffer, Acetate buffer에서 용해도가 우수함을 확인하였다.
실시예 2
실시예 1에서 용해도가 우수하였던 주사용수, Phosphate buffer, 및 Acetate buffer 중에 주사용수를 사용하여 이하의 실험을 수행하였다.
하기 표 3과 같이, API 10 mg 및 안정화제로서 알파-사이클로덱스트린(α-CD), 감마-사이클로덱스트린(γ-CD), (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 술포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린(SBE-β-CD), Trehalose, PVP K-12, 및 Poloxamer 188을 각각 50 mg을 주사용수(1 mL)에 용해시키고 0.1N HCl을 가하여 pH를 4.0으로 조정하였다.
#2-1 #2-2 #2-3 #2-4 #2-5 #2-6 #2-7
API 10 mg
조제액 주사용수 1 mL
안정화제 α-CD 50 mg - - - - - -
γ-CD - 50 mg - - - - -
HP-β-CD - - 50 mg - - - -
SBE-β-CD - - - 50 mg - - -
Trehalose - - - - 50 mg - -
PVP K-12 - - - - - 50 mg -
Poloxamer188 - - - - - - 50 mg
각 제조된 용액을 10 mL 샘플 바이알 속에 넣고 동결건조법으로 건조시켰다. 상기 동결건조는 하기 표 4와 같은 온도, 시간 및 압력을 순차로 적용하였다.
온도(℃) 시간(hr) 압력(mTorr)
냉동 -45 6 -
건조 -35 2 200
-35 12 0
0 12 0
0 6 0
30 3 0
30 6 0
동결건조가 완료된 후 동결건조된 샘플은 가혹조건(60℃, 80% RH) 챔버에서 4주 동안 보관하였다. 각 샘플은 보관 시점으로부터 처음(Initial), 및 4주 후에 각각 재수화, 및 안정성을 하기와 같이 평가하였다.
(1) 재수화
동결건조물에 재수화 용액(주사용수, 0.9% 생리식염수, 5% 포도당용액, 각 4 mL)을 투여한 후 육안으로 관찰하여, 이물 없이 완전히 용해되는 경우 "O", 그렇지 않은 경우 "X", 완전히 용해되나 이후 석출이 되는 경우 "△"로 평가하였다.
(2) 안정성
동결건조물의 유연물질의 함량을 HPLC로 분석하여, 검출된 총 유연물질의 총량을 측정하였다.
상기 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
재수화 총 유연물질 %
초기 4주
① ② ③ ① ② ③ 초기 4주
#2-1 O X O O X O 0.15 0.23
#2-2 O O O O O O 0.07 0.39
#2-3 O O O O O O 0.17 0.37
#2-4 O O O O O O 0.09 0.22
#2-5 O X O X X X 0.10 0.40
#2-6 O X O O O O 0.10 0.57
#2-7 O X O X X X 0.10 3.19
① 주사용수, ② 0.9% 생리식염수, ③ 5% 포도당용액
상기 표 5에 나타난 바와 같이, #2-2 및 #2-4의 조성물은 가혹 조건에서 4주 동안 보관하여도 재수화가 가능하고, 총 유연물질 생성도 거의 없는 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
실시예 3
실시예 2에서 안정화제로서 효과가 우수한 HP-β-CD를 선정하여 이하의 실험을 수행하였다.
하기 표 6과 같이, API 및 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 주사용수(1 mL)에 용해시키고 0.1N HCl을 가하여 pH를 4.0으로 조정하였다.
#3-1 #3-2 #2-3 #3-3 #3-4
API 10 mg
조제액 주사용수 1 mL
안정화제 HP-β-CD 25 mg 35mg 50mg 100mg 200mg
각 제조된 용액을 앞서 실시예 2와 동일한 방법으로, 동결건조법으로 건조시킨 후 재수화, 및 안정성을 평가하고, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
재수화 총 유연물질 %
초기 4주
① ② ③ ① ② ③ 초기 4주
#3-1 O △ O - - - - -
#3-2 O O O O O O - -
#2-3 O O O O O O 0.17 0.37
#3-3 O O O O O O 0.16 0.35
#3-4 O O O O O O 0.16 0.44
① 주사용수, ② 0.9% 생리식염수, ③ 5% 포도당용액
상기 표 7에 나타난 바와 같이, #2-3 및 #3-2 내지 #3-4의 조성물은 가혹 조건에서 4주 동안 보관하여도 재수화가 가능하였고, #2-3 및 #3-3 내지 #3-4의 조성물은 총 유연물질 생성도 거의 없는 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
실시예 4
실시예 2에서 안정화제로서 효과가 우수한 HP-β-CD를 선정하여 이하의 실험을 수행하였다.
실시예 1에서 도출된 주사용수, Acetate buffer, 및 Phosphate buffer 3 종으로 실험하였으며, 이를 위하여 실시예 2의 #2-3의 조성물 외에, 하기 표 8과 같이 조성물을 추가로 제조하고, 각 Buffer(1 mL)에 용해시키고 각각 Acetic acid, Phosphoric acid을 가하여 pH를 4.0으로 조정하였다.
#2-3 #4-1 #4-2
API 10 mg
안정화제 HP-β-CD 50 mg
조제액 주사용수 1 mL - -
Acetate buffer - 1 mL -
Phosphate buffer - - 1 mL
각 제조된 용액을 앞서 실시예 2와 동일한 방법으로, 동결건조법으로 건조시킨 후 재수화, 및 안정성을 평가하고, 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
재수화 총 유연물질 %
초기 4주
① ② ③ ① ② ③ 초기 4주
#2-3 O O O O O O 0.17 0.37
#4-1 O O O O O O 0.06 1.27
#4-2 O △ O X X X - -
① 주사용수, ② 0.9% 생리식염수, ③ 5% 포도당용액
상기 표 9에 나타난 바와 같이, #4-2는 가혹 조건에서 4주 동안 보관 시 재수화에 문제가 있었다. 반면, #2-3 및 #4-1은 가혹 조건에서 4주 동안 보관 시 재수화에 이상 없었으며, 총 유연물질 생성도 거의 없는 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
실시예 5
동결건조 제형의 성상은 재수화, 총 유연물질 등 향후 품질에 영향을 줄 수 있는 중요한 요소 중 하나이다. 실시예 1 내지 4로부터 도출된 안정화제인 HP-β-CD와 주사용수로 용액을 제조한 후 하기 표 10와 같이 동결건조 보조제를 추가하고 0.1N HCl을 가하여 pH를 4.0으로 조정하여 조성물을 제조하였다.
#5-1 #5-2 #5-3 #5-4
API 10 mg
조제액 주사용수 1 mL
안정화제 HP-β-CD 50 mg
동결건조보조제 D-mannitol 50 mg - - -
Sucrose - 50 mg - -
Sorbitol - - 50 mg -
Trehalose - - - 50 mg
각 제조된 용액을 앞서 실시예 2와 동일한 방법으로, 동결건조법으로 건조시킨 후 성상 및 재수화를 평가하고, 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
성상 재수화
① ② ③
#5-1 흰색의 동결 건조물 O O O
#5-2 흰색의 동결 건조물 O O O
#5-3 흰색의 동결 건조물 O O O
#5-4 흰색의 동결 건조물 O O O
① 주사용수, ② 0.9% 생리식염수, ③ 5% 포도당용액
상기 표 11에 나타난 바와 같이, #5-1 내지 #5-4는 케이크의 성상과 재수화 시 용해성을 유지한 제형임을 확인할 수 있었다. 다만, 제조 공정 측면에서, 동결건조 보조제 종류에 따라 최적의 건조 온도 및 시간이 다르고, 이는 생산 효율성으로 직결되는 요소임을 고려하였을 때, D-만니톨이 가장 바람직하다.
실시예 6
실시예 5에서 도출된 동결건조 보조제 D-만니톨의 함량에 따른 주사용 조성물의 성상, 재수화, 안정성을 확인하기 위해 하기 표 12와 같은 함량에 0.1N HCl을 가하여 pH를 4.0으로 조정하여 조성물을 제조하였다.
#6-1 #6-2 #6-3 #6-4 #6-5 #6-6
API 10 mg
조제액 주사용수 1 mL
안정화제 HP-β-CD 50 mg
동결건조
보조제		 D-mannitol 0 mg 10mg 25mg 50mg 100mg 150mg
각 제조된 용액을 앞서 실시예 2와 동일한 방법으로, 동결건조법으로 건조시킨 후 성상, 재수화, 및 안정성을 평가하고, 그 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
성상 재수화 총 유연물질 %
초기 4주
① ② ③ ① ② ③ 초기 4주
#6-1 크랙 - - - - - - - -
#6-2 크랙 - - - - - - - -
#6-3 크랙 - - - - - - - -
#6-4 양호 O O O O O O 0.12 0.18
#6-5 양호 O O O O O O 0.17 0.25
#6-6 양호 O O O O O O 0.19 0.29
① 주사용수, ② 0.9% 생리식염수, ③ 5% 포도당용액
상기 표 13에 나타난 바와 같이, #6-4 내지 #6-6은 케이크의 성상이 크랙(crack) 없이 우수하였고, 가혹 조건에서 4주 동안 보관 시 재수화 시 용해성을 유지한 제형임을 확인할 수 있었다. 또한, 총 유연물질 생성도 거의 없는 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
실시예 7
실시예 1 내지 6에서 최종적으로 도출된 주사용 조성물에서 pH를 달리한 조성물을 하기 표 14와 같이 제조하였다.
#7-1 #6-4 #7-2 #7-3 #7-4 #7-5 #7-6
API 10 mg
조제액 주사용수 1 mL
안정화제 HP-β-CD 50 mg
동결건조보조제 D-mannitol 50 mg
pH 0.1N HCl
0.1M NaOH		 적량
3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
각 제조된 용액을 앞서 실시예 2와 동일한 방법으로, 동결건조법으로 건조시킨 후 성상, 재수화, 및 안정성을 평가하고, 그 결과를 하기 표 15에 나타내었다.
성상 재수화 총 유연물질 %
초기 4주
① ② ③ ① ② ③ 초기 4주
#7-1 양호 O O O O O O 0.21 0.27
#6-4 양호 O O O O O O 0.12 0.18
#7-2 양호 O O O O O O 0.17 0.12
#7-3 양호 O O O O O O 0.15 0.12
#7-4 양호 O O O O O O 0.17 0.30
#7-5 제조시 석출됨
#7-6 제조시 석출됨
① 주사용수, ② 0.9% 생리식염수, ③ 5% 포도당용액
상기 표 15에 나타난 바와 같이, #7-5 및 #7-6은 제조시 API가 석출되어 평가가 어려웠으며, #6-4 및 #7-1 내지 #7-4는 케이크의 성상이 크랙 없이 우수하였고, 가혹 조건에서 4주 동안 보관한 후에도 재수화 시 용해성을 유지한 제형임을 확인할 수 있었다. 또한 총 유연물질 생성도 거의 없는 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
실시예 8
실시예 7에서 농도를 달리한 조성물을 하기 표 16와 같이 제조하였다.
#8-1 #8-2 #8-3 #8-4 #8-5 #8-6 #8-7
API 20 mg
조제액 주사용수 1 mL
안정화제 HP-β-CD 100 mg
동결건조보조제 D-mannitol 100 mg
pH 0.1N HCl
0.1M NaOH		 적량
3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
각 제조된 용액을 앞서 실시예 2와 동일한 방법으로, 동결건조법으로 건조시킨 후 성상, 재수화, 및 안정성을 평가하고, 그 결과를 하기 표 17에 나타내었다.
성상 재수화 총 유연물질 %
초기 4주
① ② ③ ① ② ③ 초기 4주
#8-1 양호 O O O O O O 0.09 0.13
#8-2 양호 O O O O O O 0.08 0.13
#8-3 양호 O O O O O O 0.09 0.15
#8-4 양호 O O O O O O 0.07 0.22
#8-5 양호 O O O O O O 0.08 0.31
#8-6 제조시 석출됨
#8-7 제조시 석출됨
① 주사용수, ② 0.9% 생리식염수, ③ 5% 포도당용액
상기 표 17에 나타난 바와 같이, #8-6 및 #8-7은 제조시 API가 석출되어 평가가 어려웠으며, #8-1 내지 #8-5는 케이크의 성상이 크랙 없이 우수하였고, 가혹 조건에서 4주 동안 보관한 후에도 재수화 시 용해성을 유지한 제형임을 확인할 수 있었다. 또한 총 유연물질 생성도 거의 없는 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 사이클로덱스트린을 포함하는, 액상 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020018648-appb-img-000002
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린, 또는 감마-사이클로덱스트린인,
    액상 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 베타-사이클로덱스트린은 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린, 또는 술포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린인,
    액상 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 상기 사이클로덱스트린을 3.0 내지 25.0 중량부로 포함하는,
    액상 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 상기 사이클로덱스트린을 4.5 내지 15.0 중량부로 포함하는,
    액상 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 액상 약학적 조성물은 동결건조 보조제를 추가로 포함하는,
    액상 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 동결건조 보조제는, D-만니톨, 수크로즈, 소르비톨, 또는 트리할로스인,
    액상 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 상기 동결건조 보조제를 3.0 내지 25.0 중량부로 포함하는,
    액상 약학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 상기 동결건조 보조제를 4.5 내지 13.0 중량부로 포함하는,
    액상 약학적 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 동결건조 보조제를, 상기 사이클로덱스트린 1 중량부 대비 0.5 내지 5.0 중량부로 포함하는,
    액상 약학적 조성물.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 동결건조 보조제는, 상기 사이클로덱스트린 1 중량부 대비 0.8 내지 2.3 중량부로 포함하는,
    액상 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 액상 약학적 조성물은 주사용 약학적 조성물인,
    액상 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 액상 약학적 조성물의 용매는 증류수, 주사용수, 아세테이트 버퍼, 또는 생리식염수인,
    액상 약학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 액상 약학적 조성물의 pH는 3.0 내지 7.0인,
    액상 약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 액상 약학적 조성물의 pH는 4.0 내지 6.0인,
    액상 약학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 액상 약학적 조성물 내 1 내지 30 mg/mL으로 포함되는,
    액상 약학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 액상 약학적 조성물 내 5 내지 25 mg/mL으로 포함되는,
    액상 약학적 조성물.
PCT/KR2020/018648 2019-12-18 2020-12-18 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물 WO2021125874A1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2020409932A AU2020409932B2 (en) 2019-12-18 2020-12-18 Liquid pharmaceutical composition of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrole-3-yl)-N-methylmethaneamine
CA3157981A CA3157981C (en) 2019-12-18 2020-12-18 Liquid pharmaceutical composition of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine
EP20902925.5A EP4079293A4 (en) 2019-12-18 2020-12-18 LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1-(5-(2,4-DIFLUORPHENYL)-1-((3-FLUOROPHENYL)SULFONYL)-4-METHOXY-1H-PYRROL-3-YL)-N-METHYLMETHANEAMINE
CN202080087191.3A CN114845701A (zh) 2019-12-18 2020-12-18 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的液体药物组合物
JP2022524049A JP7439252B2 (ja) 2019-12-18 2020-12-18 １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１ｈ－ピロール－３－イル）－ｎ－メチルメタンアミンの液状薬学的組成物
US17/774,888 US20220387476A1 (en) 2019-12-18 2020-12-18 Liquid Pharmaceutical Composition of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0169734 2019-12-18
KR20190169734 2019-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021125874A1 true WO2021125874A1 (ko) 2021-06-24

Family

ID=76477947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/018648 WO2021125874A1 (ko) 2019-12-18 2020-12-18 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220387476A1 (ko)
EP (1) EP4079293A4 (ko)
JP (1) JP7439252B2 (ko)
KR (1) KR102570011B1 (ko)
CN (1) CN114845701A (ko)
AU (1) AU2020409932B2 (ko)
CA (1) CA3157981C (ko)
WO (1) WO2021125874A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023043207A1 (ko) * 2021-09-15 2023-03-23 구주제약주식회사 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물
AU2022415785A1 (en) * 2021-12-15 2024-05-30 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Dosage regimen for fexuprazan injection composition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070060133A (ko) * 2004-09-30 2007-06-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 프로톤 펌프 저해제
US20090036406A1 (en) * 2005-06-13 2009-02-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
US20140248249A1 (en) * 2011-06-16 2014-09-04 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
KR101613245B1 (ko) 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102081920B1 (ko) * 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
KR20170113040A (ko) * 2016-03-25 2017-10-12 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염
KR101829685B1 (ko) * 2016-07-28 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
KR101829705B1 (ko) * 2016-09-21 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성이 향상된 주사용 조성물
EP3685849A4 (en) * 2017-09-22 2021-12-22 Asahi Kasei Pharma Corporation LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TRIPARATIDE WITH EXCELLENT STABILITY

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070060133A (ko) * 2004-09-30 2007-06-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 프로톤 펌프 저해제
US20090036406A1 (en) * 2005-06-13 2009-02-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
US20140248249A1 (en) * 2011-06-16 2014-09-04 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
KR101613245B1 (ko) 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160127646A (ko) * 2015-04-27 2016-11-04 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOFTSSON THORSTEINN, BREWSTER M E: "Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 85, no. 10, 1 October 1996 (1996-10-01), US, pages 1017 - 1025, XP002574924, ISSN: 0022-3549, DOI: 10.1021/js950534b *
See also references of EP4079293A4

Also Published As

Publication number Publication date
CN114845701A (zh) 2022-08-02
EP4079293A4 (en) 2024-01-03
JP7439252B2 (ja) 2024-02-27
KR20210078431A (ko) 2021-06-28
KR102570011B1 (ko) 2023-08-23
JP2022553559A (ja) 2022-12-23
EP4079293A1 (en) 2022-10-26
CA3157981A1 (en) 2021-06-24
CA3157981C (en) 2024-03-26
US20220387476A1 (en) 2022-12-08
AU2020409932A1 (en) 2022-05-05
AU2020409932B2 (en) 2023-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021125874A1 (ko) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물
WO2018056720A1 (ko) 안정성이 향상된 주사용 조성물
US20040138237A1 (en) Novel injectable depot formulations
WO2015059023A1 (de) Verfahren zur herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen zusammensetzung mit gehalt an mitomycin c
WO2016036093A1 (en) Tadalafil oral dispersible film and preparing method thereof
EP3648739A1 (en) Composition for injection
WO2022250472A1 (ko) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물을 포함하는 의약품 용기
WO2018021833A1 (ko) 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
WO2023172065A1 (ko) 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법
WO2019059479A1 (ko) 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
WO2022139223A1 (ko) 나라트립탄을 포함하는 구강용해 필름 제형
WO2022250469A1 (ko) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 주사용 제제
WO2023038202A1 (ko) 생분해성 고분자를 이용한 서방형 미립구 및 이의 제조방법
WO2019107989A1 (ko) 피마살탄을 포함하는 고체 분산체
WO2023113487A1 (ko) 펙수프라잔 주사제 조성물 용법용량
WO2022092868A1 (ko) 안과용 조성물
US20070014875A1 (en) Novel drug delivery system for proton pump inhibitors and process thereof
WO2023171989A1 (ko) 안질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2019031902A2 (ko) (r)-n-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 함유하는 약학 조성물
WO2019177320A1 (ko) 우수한 안정성을 갖는 폴마콕시브 함유 주사액 조성물 및 이의 제조방법
WO2023163508A1 (ko) 향상된 용해도를 가지는 닥티노마이신 함유 약학조성물의 제조방법
WO2024155155A1 (ko) 티로신 키나아제 억제제의 무정형 나노 분자회합체와 이를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법
WO2018004261A1 (ko) 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
WO2014157989A1 (ko) 보리코나졸이 함유된 안정화된 조성물
KR100467100B1 (ko) 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는주사제의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20902925

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3157981

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022524049

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020409932

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20201218

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020902925

Country of ref document: EP

Effective date: 20220718