WO2023163508A1 - 향상된 용해도를 가지는 닥티노마이신 함유 약학조성물의 제조방법 - Google Patents

향상된 용해도를 가지는 닥티노마이신 함유 약학조성물의 제조방법 Download PDF

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preparation
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최연웅
강정훈
오승근
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한국유나이티드제약 주식회사
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Definitions

  • Dactinomycin is an anthracycline antibiotic, also called actinomycin D, and has the following structural formula.
  • Patent Document 1 Korean Patent Publication No. 2009-0042398 (Patent Document 1) is a DDR and collagen binding inhibitor containing dactinomycin as an active ingredient. It suggests a new use for the prevention and treatment of cancer, liver cirrhosis, rheumatic disease or arteriosclerosis caused by
  • dactinomycin is highly toxic to the body, and when overdosed, it causes severe side effects such as nausea, vomiting, mucosal inflammation including stomatitis, gastric ulcer, rash, skin abnormalities including exfoliation and epidermal lysis, severe hematopoiesis inhibition, vaso-occlusive disease, and acute renal failure. This can happen Therefore, it is necessary to develop an injection formulation capable of mass production while minimizing the content of impurities in order to reduce variation between patients during administration and increasing solubility and stability while reducing side effects.
  • the present invention relates to a method for preparing an injectable preparation containing dactinomycin as an active ingredient, and the manufacturing method according to the present invention may include the following steps.
  • the amount of dissolved oxygen in the purified water may be preferably 10 mg/L or less, more preferably 5 mg/L or less, and most preferably 3 mg/L or less.
  • the amount of dissolved oxygen exceeds 10 mg/L, the purity of the injectable composition is lowered, and denaturation by oxygen proceeds, which may decrease stability.
  • dactinomycin dissolves well in an environment of pH 5.5 to 6.0, it is preferable to maintain the pH of the injection solution at 5.5 to 6.0 in step s4.
  • step s4 ultrasonic waves may be applied to the solution into which dactinomycin is added.
  • Dactinomycin has low solubility, and loss of active ingredients may occur when filtering with a sterilization filter to prepare an injectable composition.
  • ultrasonic waves when ultrasonic waves are applied, not only can the solubility of active ingredients be greatly increased in a short time, but also 100% solubility can be achieved, and it has been confirmed that the loss of content during filtration with a bactericidal filter is also low.
  • the frequency range of the ultrasound may be 18 to 60 KHz, more preferably 30 to 50 KHz. If the ultrasonic frequency exceeds 60 KHz, the solubility may rather be lowered, so it is preferable to apply ultrasonic waves within the above range. In addition, in the case of less than 18 kHz, a sufficient solubility increasing effect may not appear.
  • ultrasonic waves may be applied before, during, or after stirring, but it is preferable to perform the process while stirring. Specifically, ultrasonic waves may be applied for 10 to 100 minutes while stirring, and more preferably, ultrasonic waves may be performed for 30 to 70 minutes.
  • the ultrasonic application time is less than 10 minutes, sufficient solubility is not increased, and even if applied for more than 100 minutes, no significant effect is obtained, and if the process time is excessively long, stability may be deteriorated due to external factors. It is desirable to apply within the time.
  • the step s5 may be performed under conditions of a temperature of 15 to 30° C. and a humidity of 65% RH or less.
  • the step s6 is preferably performed at a temperature of -60 to -10 °C.
  • the temperature may be more preferably -50 to -30 ° C, in which case the freeze-drying process may be shortened to less than 3 hours. Accordingly, the total manufacturing process can be reduced to less than 6 hours, and the stability can be further increased by minimizing the influence of light and temperature factors during the process.
  • the dactinomycin injection prepared by the above method is characterized in that the purity is maintained at 99% or higher when exposed to natural light and room temperature (25 ° C standard) for 6 hours.
  • the dactinomycin-containing pharmaceutical composition prepared according to the method of the present invention is characterized by excellent solubility, improved filtration efficiency and formulation stability.
  • the purity is high, toxicity in the body is low when administered to the human body, and the content variation is small, so side effects according to the constitution can be reduced.
  • 1 is a flow chart showing the manufacturing process of the dactinomycin injection preparation of the present invention.
  • the dissolved oxygen content of purified water is lowered to 10 mg/L or less (s1), the purified water is put into a preparation container and the temperature is maintained at 4 to 20 ° C (s2), D-mannitol is added to the purified water, Dissolving by stirring (s3), adding dactinomycin to the solution in which D-mannitol is dissolved and stirring to prepare an injection solution (s4), filtering the injection solution with a membrane filter to obtain a filtrate (s5) and freeze-drying the filtrate (s6).
  • purified water was prepared as water for injection.
  • the prepared purified water was put into a container and nitrogen was introduced to replace the internal air with nitrogen.
  • the dissolved oxygen content of the purified water was lowered to 2.7 mg/L by placing it in a nitrogen atmosphere at a pressure of 0.9 kg/cm 2 for 10 minutes.
  • the solubility of the prepared injection solution was measured using HPLC.
  • the specific test conditions are as follows.
  • Standard solution prepared by dissolving dactinomycin standard in the mobile phase
  • dactinomycin at a preparation concentration of 0.5 mg/mL has a solubility of 99% or more when dissolved for 60 minutes at a preparation temperature of 5 to 15 ° C (Preparation Examples 1 and 2).
  • the solubility was less than 70%.
  • the dactinomycin preparation solution is finally prepared as an injection preparation through a filtration process by a sterilization filter. At this time, since the undissolved active ingredient of dactinomycin is filtered out, the content decreases. However, since dactinomycin is a substance with very low solubility, a solution prepared with low solubility may have a problem that the content is less than the required amount after passing through a sterilization filter.
  • the conventional manufacturing method used a method of dissolving the active ingredient above the solubility in a supersaturated state by adding an excessive amount of the active ingredient.
  • dactinomycin is a very expensive raw material used for anticancer treatment, and the conventional manufacturing method for dactinomycin injections has a problem in that the manufacturing cost greatly increases due to unnecessarily excessive use of active ingredients.
  • the method for preparing dactinomycin injectables according to the present invention can achieve very high solubility unlike the conventional manufacturing method, and accordingly, the manufacturing cost can be greatly reduced because there is no need to introduce an excessive amount of active ingredients.
  • a filtration test was performed on the prepared solution of dactinomycin at a concentration of 0.5 mg/mL using a membrane filter made of PES, nylon, and cellulose acetate. After filtering 50 mL with each filter using the same preparation solution having a content of 99.3% before filtration, the content of the filtered preparation solution and the time required for filtration were measured.
  • the prepared injection solution was placed in a clean booth and sterilized.
  • the sterilized injection solution was filtered using a membrane filter under conditions of 25° C. and 60% RH.
  • a commercially available membrane filter was used, and the results were confirmed using N66POSIDYNE MEMBRANE made of nylon, a cellulose acetate filter, and Sartopore2 made of PES, and the results are shown in Table 3 below.
  • dactinomycin is a drug with low solubility, and when ultrasonic waves are applied at a temperature of 5 to 15 ° C, the solubility can be greatly increased, and by increasing the solubility, the preparation solution is filtered. It has the effect of reducing content loss.
  • the PES filter is used for filtration with a sterilization filter, the filtration speed is very fast and the loss of content is small, so mass production is possible quickly.
  • Dactinomycin is a raw material used for expensive anti-cancer treatment, and according to the manufacturing method of the present invention, the amount of raw material lost in the manufacturing process is greatly reduced compared to the conventional method, so the manufacturing cost can be greatly reduced. In addition, it is possible to quickly prepare a high-purity injectable composition compared to conventional methods.

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Abstract

본 발명은 닥티노마이신을 유효성분으로 포함하는 약학조성물 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 용해도가 향상되고, 함량 손실이 적으면서, 공정 효율을 개선한 닥티노마이신 주사제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

향상된 용해도를 가지는 닥티노마이신 함유 약학조성물의 제조방법
본 출원은 2022.02.28.자 대한민국 특허출원 제10-2022-0025704호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 닥티노마이신을 유효성분으로 포함하는 약학조성물 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 용해도가 향상된 닥티노마이신 주사제의 제조방법에 관한 것이다.
닥티노마이신(Dactinomycin)은 악티노마이신 D(Actinomycin D)라고도 불리는 안트라사이클린 계열 항생물질로서, 하기와 같은 구조식을 가진다.
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악티노마이신은 A, C, D형이 있으며 A형과 C형은 체내에서의 독성이 매우 강하여 잘 사용하지 않으며, 악티노마이신 D만이 현재 상품화되어 닥티노마이신(Dactinomycin)이라는 이름으로 사용되고 있다.
닥티노마이신은 DNA의 퓨린-피리딘(purine-pyridine) 짝염 사이를 삽입하는 작용을 하며, 그에 따라 DNA 의존성 RNA 중합효소(RNA polymerase)를 저해하여 종양세포의 RNA 합성을 저해하는 효과가 있는 항종양성 항생물질이다. 즉, RNA 합성에 필요한 DNA와 결합하여 DNA를 불활성하므로 주로 항암제로 사용되며, 월름종양, 융모상피종, 파괴성포살기태, 횡문근육종, 고환종양, 유잉육종, 포도상육종의 치료에 방사선요법과 병용 시 우수한 효과가 나타날 수 있다.
닥티노마이신을 유효성분으로 함유하는 약학조성물과 관련하여, 한국공개특허 제2009-0042398호(특허문헌 1)에서는 닥티노마이신을 유효성분으로 하는 DDR과 콜라겐 결합 저해제로서, DDR 단백질의 과잉 활성에 의해 유발되는 암, 간경화, 류마티스 질환 또는 동맥경화 예방 및 치료에 대한 새로운 용도를 제시하고 있다.
그런데, 닥티노마이신은 체내 독성이 강하여 과량 투여시 구역, 구토, 구내염을 포함한 점막염증, 위궤양, 발진, 박리 및 표피 용해를 포함한 피부 이상, 심각한 조혈억제, 혈관폐색성 질환, 급성 신부전 등 심각한 부작용이 발생할 수 있다. 따라서, 투여 시 환자 간 편차를 줄이기 위해 불순물 함량을 최소화하고, 용해도 및 안정성을 높여 부작용을 줄이면서도 대량 생산이 가능한 주사제제의 개발이 필요하다.
본 발명은 닥티노마이신을 유효성분으로 포함하는 약학조성물, 구체적으로 닥티노마이신 주사제 조성물에 있어서, 유효성분의 용해도를 향상시키고 주사제 조성물의 수율 및 순도를 향상시키는 것을 목적으로 한다. 또한 공정 인자를 효율적으로 통제함으로써 대량 생산에 적합한 주사제 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 닥티노마이신을 유효성분으로 함유하는 주사제제의 제조방법에 관한 것으로 본 발명에 따른 제조방법은 다음의 단계를 포함할 수 있다.
정제수의 용존산소량을 10mg/L 이하로 낮추는 단계(s1);
상기 정제수를 조제용기에 투입하고 온도를 4 내지 20℃로 유지하는 단계(s2);
상기 정제수에 D-만니톨을 투입하고 교반하여 용해시키는 단계(s3);
상기 D-만니톨이 용해된 용액에 닥티노마이신을 투입하고 교반하여 주사용액을 제조하는 단계(s4);
상기 주사용액을 멤브레인 필터로 여과하여 여과액을 얻는 단계(s5);
상기 여과액을 동결건조하는 단계(s6).
상기 s1 단계에서 정제수의 용존산소량은 바람직하게는 10mg/L이하, 더욱 바람직하게는 5mg/L이하, 가장 바람직하게는 3mg/L 이하일 수 있다. 용존산소량이 10mg/L를 초과할 경우, 주사제 조성물의 순도가 낮아지며, 산소에 의한 변성이 진행되어 안정성이 떨어질 수 있다.
상기 s2 단계에서 정제수의 온도는 4 내지 20℃, 더욱 구체적으로 5 내지 15℃로 유지하는 것이 바람직하다. 정제수의 온도가 4℃ 미만일 경우 교반이 잘 이루어지지 않거나 교반 속도가 저하될 수 있으며, 20℃를 초과할 경우 용해도가 저하되어 용해가 충분히 일어나지 않는 문제가 발생할 수 있다.
상기 s1 단계는 질소 치환에 의한 질소 분위기 하에서 5 내지 15분 간 수행할 수 있다. 이때 5분 미만으로 수행할 경우 용존 산소가 충분히 제거되지 않을 수 있으며, 15분을 초과하여 수행하여도 유의미한 용존 산소량 감소 효과는 나타나지 않으며 공정 시간이 길어지므로 바람직하지 않다.
상기 s3 단계에서는 D-만니톨 투입 후 500 내지 2000rpm으로 3 내지 10분 간 교반을 수행할 수 있다. 500rpm 미만으로 교반을 수행할 경우, 충분한 용해가 이루어지지 않거나 공정이 지연될 수 있으며, 2000rpm을 초과할 경우에는 구성성분의 안정성에 문제가 생길 수 있으므로 바람직하지 않다.
닥티노마이신은 pH 5.5 내지 6.0의 환경에서 용해가 잘 이루어지므로, 상기 s4 단계에서 주사용액의 pH는 5.5 내지 6.0으로 유지하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 s4 단계에서는 닥티노마이신이 투입된 용액에 초음파를 인가할 수 있다. 닥티노마이신은 용해도가 낮은 편이며, 주사제 조성물을 제조하기 위하여 제균필터로 여과할 때 유효성분의 손실이 발생할 수 있다. 그런데, 초음파를 인가할 경우 유효성분의 용해도를 단시간에 큰 폭으로 높일 수 있을 뿐만 아니라, 100%의 용해도를 달성할 수 있으며, 제균필터로 여과시 손실되는 함량도 낮은 것으로 확인되었다.
상기 초음파의 주파수 범위는 18 내지 60KHz인 것일 수 있으며, 더욱 바람직게는 30 내지 50KHz일 수 있다. 초음파 주파수가 60KHz를 초과하는 경우 오히려 용해도가 낮아질 수 있으므로 상기 범위 이내에서 초음파를 인가하는 것이 바람직하다. 또한, 18kHz 미만인 경우에는 충분한 용해도 상승 효과가 나타나지 않을 수 있다. 닥티노마이신을 투입한 후 교반 전, 교반 중 또는 교반 후에 초음파를 인가할 수 있으나, 교반 중에 수행하는 것이 공정 상 바람직하다. 구체적으로 교반을 하면서 10 내지 100분 동안 초음파를 인가할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 30 내지 70분 간 초음파를 할 수 있다. 상기 초음파 인가 시간이 10분 미만인 경우 충분한 용해도 상승이 이루어지지 않고, 100분을 초과하여 인가하여도 유의미한 효과는 나타나지 않으며, 공정 시간이 지나치게 길어질 경우 외부 요인에 의해 안정성이 저하될 수 있으므로, 상기한 시간 내에서 인가하는 것이 바람직하다.
상기 s5 단계는 15 내지 30℃의 온도 및 65%RH 이하의 습도 조건에서 수행하는 것일 수 있다.
상기 s5 단계의 멤브레인 필터는 PES 필터, 나일론 필터 및 셀룰로오스아세테이트 필터로 이루어진 군에서 선택된 1종을 사용할 수 있다. 상기 기재된 필터들은 주사제 제조 시 사용되는 제균필터로서, 필터로 여과시 유효성분의 일부 손실이 발생할 수 있으므로, 1종의 필터로 1회만 여과하는 것이 바람직하다. 상기 멤브레인 필터들 중 PES 필터가 여과 소요시간도 짧으며 여과로 인한 유효성분 함량의 손실도 적어 가장 바람직하다.
상기 s6 단계는 -60 내지 -10℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 온도가 온도가 -10℃를 초과할 경우 동결 건조 과정에서 성분이 변성될 수 있으며, 온도가 -60℃ 보다 낮을 경우, 공정 비용이 상승하므로 바람직하지 않다. 상기 온도는 더욱 바람직하게는 -50 내지 -30℃일 수 있으며, 이 경우 동결건조 과정을 3시간 이내로 단축할 수 있다. 그에 따라 총 제조 공정을 6시간 미만으로 줄일 수 있으며, 공정 중 빛과 온도 인자에 의한 영향을 최소화하여 안정성을 더욱 증대시킬 수 있다.
상기 D-만니톨과 닥티노마이신은 30 내지 45 : 1의 중량비로 투입될 수 있으며, D-만니톨 함량이 상기 범위를 벗어나 과다할 경우 주사제제의 투여량이 많아지므로 바람직하지 않으며, D-만니톨 함량이 지나치게 적을 경우 안정성이 저하되므로 상기 비율 이내로 배합하는 것이 바람직하다.
상기한 방법에 제조된 닥티노마이신 주사제제는 6시간 동안 자연광 및 상온(25℃ 기준)에 노출 시 순도가 99% 이상으로 유지되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 닥티노마이신 함유 약학조성물은 용해도가 우수하며, 여과 시 효율 및 제제 안정성이 향상된 것을 특징으로 한다. 또한 순도가 높아 인체에 투여 시 체내 독성이 낮고, 함량 편차가 적게 나타나므로 체질에 따른 부작용을 줄일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 유효성분의 용해도가 높고 여과 효율이 우수하여, 재료의 낭비가 적으므로 대량 생산 시 비용을 크게 절감할 수 있으며, 제조된 약학조성물의 안정성이 더욱 증대되어 장기 보관 시에도 유연물질이 적게 나타나고 유효성분의 함량 편차에 따른 부작용이 적은 것을 특징으로 한다.
도 1은 본 발명의 닥티노마이신 주사제제 제조공정을 나타낸 순서도이다.
본 발명은 정제수의 용존산소량을 10mg/L 이하로 낮추는 단계(s1), 상기 정제수를 조제용기에 투입하고 온도를 4 내지 20℃로 유지하는 단계(s2), 상기 정제수에 D-만니톨을 투입하고 교반하여 용해시키는 단계(s3), 상기 D-만니톨이 용해된 용액에 닥티노마이신을 투입하고 교반하여 주사용액을 제조하는 단계(s4), 상기 주사용액을 멤브레인 필터로 여과하여 여과액을 얻는 단계(s5) 및 상기 여과액을 동결건조하는 단계(s6)을 포함하는 닥티노마이신 주사제제의 제조방법을 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 아래 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실험예 1: 조제온도에 따른 닥티노마이신 용해도 실험>
먼저 주사용수로서 정제수를 준비하였다. 준비한 정제수를 용기에 넣고 질소를 투입하여 내부의 공기를 질소로 치환하였다. 0.9kg/cm2 압력의 질소 분위기하에서 10분 동안 두어 정제수의 용존 산소량을 2.7mg/L로 낮추었다.
다음으로 준비된 조제용기에 상기 정제수를 투입하고 정제수의 온도를 8℃로 유지하였다. 상기 정제수에 D-만니톨을 200g 투입한 후 1000rpm의 속도로 5분 동안 교반하하고 D-만니톨이 완전히 용해된 것을 확인하였다.
이후 조제용기 내부의 용액 온도(이하 '조제온도'라고 한다) 조건을 달리하면서, 닥티노마이신 유효성분 5.37g을 투입하고 1500rpm의 속도로 교반하여 용해시켰다.
이때, 주사용액의 pH는 5.5 내지 6.0으로 유지하였으며, 주사용액 1mL당 0.5mg의 닥티노마이신 유효성분을 포함하도록 하였다.
제조된 주사용액에 대하여 HPLC를 이용하여 용해도를 측정을 하였다. 구체적인 시험조건은 다음과 같다.
시험방법
이동상: [아세토니트릴:물 = 3:2]
표준액: 닥티노마이신 표준품을 이동상에 녹여서 준비
HPLC 조작조건
검출기: UV흡광광도계 254nm
컬럼: L1(3.9mm × 30cm)
유속: 2.5mL/min
주입량: 10μL
계산식
(ru /rs) × (Cs/Cu) × 100
ru: 검액의 피크 면적
rs: 표준액의 피크 면적
Cs: 표준액에서 닥티노마이신의 표준품의 농도(μg/mL)
Cu: 검색에서 닥티노마이신의 농도(μg/mL)
조제온도 조건, 용해시간, 및 그에 따른 용해도의 차이는 하기 표 1에 나타내었다.
용해시간 제조예(조제온도)
제조예1(5℃) 제조예(15℃) 제조예3(25℃)
20분 95.2% 94.2% 56.0%
40분 98.% 98.0% 56.1%
60분 100.0% 100.0% 68.7%
상기 표 1의 제조예 1 내지 3에 나타난 바와 같이, 조제농도 0.5mg/mL의 닥티노마이신은 5 내지 15℃의 조제온도(제조예 1, 2)에서 60분 용해시 99% 이상의 용해도를 가지나, 제조예 3(25℃)에서는 용해도가 70%에도 미치지 못하였다.
<실험예 2: 초음파 인가 여부에 따른 닥티노마이신 용해도 실험>
조제농도 0.5mg/mL의 닥티노마이신 조제액을 5℃, 25℃에서 초음파 인가 여부에 따른 용해도 시험을 실시하였다. 교반하면서 용해시키는 동안 40 KHz 초음파를 지속적으로 조제액에 인가하였으며, 초음파 인가 여부를 제외한 나머지 조건은 실험예 1과 동일하게 하였다. 시험 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
용해시간 5℃ 25℃
제조예 4
(초음파인가)		 제조예 1
(초음파비인가)		 제조예 5
(초음파인가)		 제조예 3
(초음파비인가)
20분 99.9% 95.2% - -
40분 100.1% 98.8% - -
60분 100.3% 100.0% 81.9% 68.7%
시험 결과, 5℃ 조제온도 조건에서 초음파를 인가한 제조예 4의 경우, 초음파를 인가하지 않은 제조예 1 대비 큰 폭으로 용해도가 상승하였으며, 용해시간 20분 내지 40분 사이에 100%의 용해도를 달성하였다. 또한 25℃ 조제온도 조건에서 60분간 용해시킨 결과. 초음파를 인가하지 않은 제조예 3은 용해도가 68.7%인 반면, 초음파 인가한 제조예 5는 용해도가 81.9%로 나타났는바, 초음파를 인가할 경우 용해도가 크게 상승하는 것을 확인할 수 있었다.
닥티노마이신 조제액은 최종적으로 제균필터에 의한 여과 과정을 거쳐 주사제제로 제조된다. 이때 용해되지 않은 닥티노마이신 유효성분은 걸러지므로 함량 저하가 나타난다. 그런데, 닥티노마이신은 용해도가 매우 낮은 물질이므로, 낮은 용해도로 제조된 조제액은 제균필터를 거친 후 필요한 함량보다 미달되는 문제가 발생할 수 있다.
이러한 문제를 해결하기 위해 종래의 제조방법은 유효성분을 과량 투입함으로써 과포화 상태에서 용해도 이상으로 유효성분을 용해되도록 하는 방법을 사용하였다. 그러나, 닥티노마이신은 항암 치료에 사용되는 매우 고가의 원료로서, 종래의 닥티노마이신 주사제제 제조방법은 유효성분을 불필요하게 과량 사용함으로써 제조단가가 크게 상승하는 문제가 있었다. 그러나, 본 발명에 의한 닥티노마이신 주사제제 제조방법은 종래 제조방법과 달리 매우 높은 용해도를 달성할 수 있으며, 그에 따라 유효성분을 과량 투입할 필요가 없으므로 제조 단가를 크게 줄일 수 있다.
<실험예 3: 멤브레인 제균필터의 종류에 따른 성능 시험>
조제농도 0.5mg/mL 닥티노마이신 조제액을 PES, 나일론, 셀룰로오스 아세테이트 재질의 멤브레인 필터로 여과 시험을 하였다. 여과 전 99.3%의 함량의 동일한 조제액을 이용하여 각각의 필터로 50mL를 여과한 후 여과된 조제액의 함량 및 여과에 소요되는 시간을 측정하였다.
먼저, 제조된 주사용액을 클린부스에 넣고 멸균을 하였다. 멸균된 주사용액을 25℃, 60%RH 조건에서 멤브레인 필터를 이용하여 여과하였다. 멤브레인 필터 종류는 시판되는 것을 사용하였으며, 나일론 재질로 이루어진 N66POSIDYNE MEMBRANE, 셀룰로오스아세테이트 필터 및 PES 재질로 이루어진 Sartopore2를 사용하여 결과를 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
제조예(필터재질) 여과 전 함량 여과 후 함량 소요시간
제조예 6(나일론) 99.3% 95.9% 8분54초
제조예 7(PES) 99.3% 98.9% 10초
제조예 8 (셀룰로오스아세테이트) 99.3% 95.4% 3분10초
상기 표 3에 나타난 바와 같이, PES 재질의 멤브레인 필터를 사용한 제조예 7의 경우 나일론, 셀룰로오스아세테이트 필터보다 여과 함량 손실이 적으며, 여과 소요 시간이 짧아 가장 바람직한 결과가 나타났다.
위 실험예 1 내지 3의 결과를 종합하면, 닥티노마이신은 용해도가 낮은 약물로, 5 내지 15℃의 온도에서 초음파를 인가할 경우 용해도를 크게 상승시킬 수 있으며, 용해도를 상승시킴으로써 조제액은 여과 시 함량 손실을 줄이는 효과가 나타난다. 또한, 제균 필터로 여과 시 PES 필터를 사용하면 여과 속도가 매우 빠르면서, 함량 손실도 적으므로 빠르게 대량 생산이 가능하다.
닥티노마이신은 고가의 항암 치료에 사용되는 원료로서, 본 발명의 제조방법에 따르면 종래의 방법 대비 제조 과정에서 손실되는 원료의 양이 크게 감소하므로, 제조 비용을 큰 폭으로 절감할 수 있다. 또한 종래의 방법 대비 고순도의 주사제 조성물을 빠르게 제조할 수 있다.
<여과액의 동결건조>
상기 여과를 거진 여과액을 클린부스에 넣고 멸균을 하였다. 이후 -40℃의 온도(선반온도 기준)로 180분간 동결건조를 하였다.
동결건조 후 제조된 닥티노마이신 주사제제를 바이알컨베이어와 실링기를 이용하여 실링을 하였다.
<자연광 및 실온 조건에서의 안정성 시험>
실링이 완료된 주사제제에 대하여 안정성 시험을 실시하였다. 제조예 7의 검체를 상온의 자연광 하에서 실온에 방치하면서 함량 저하 여부를 관찰하였다. 방치 후 4시간 이 지난 후에도 닥티노마이신 유효성분 함량은 99%를 유지하였으며 6시간이 지난 후에도 계속 99%를 유지하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 의한 닥티노마이신 함유 주사제제는 빛과 상온에 노출되어도 유효성분의 분해가 거의 일어나지 않고 안정성이 우수한 것으로 확인되었다.
<실험예 4: 가속 안정성 시험>
제조예 7과 동일한 방법으로 제조된 검체에 대하여 가속 안정성 시험을 수행하였다. 시험 조건은 다음과 같다.
- 보존조건: 온도 40±2℃ / 상대습도 75±5%
- 보존장소: 안정성 챔버실
- 시험기간: 6개월
- 시험기준
: pH 5.5~7.5
: 건조감량 4.0% 이하
: 불용성이물 불검출
: 제제균일성(질량편차시험) 15.0% 이하
: 무균시험 음성
3개의 배치에 의한 검체의 시험 결과는 하기 표 4와 같다.
검체 pH 건조감량
(%)		 불용성
이물		 제제균일성 무균시험
DAC901 6.4~6.6 0.7% 이하 불검출 5.0% 이하 음성
DAC902 6.4~6.6 0.9% 이하 불검출 7.0% 이하 음성
DAC903 6.3~6.6 1.7% 이하 불검출 5.3% 이하 음성
상기 표 4에 의하면, 본원발명에 의해 제조된 닥티노마이신 주사제제는 온도 40±2℃, 상대습도 75±5%의 안정성 챔버실에서 가속 안정성 시험 결과 pH 6.0 내지 7.0, 건조감량 2.0%이하, 제제균일성 7.0% 이하의 우수한 안정성을 가지는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 유효성분의 용해도가 높고 여과 효율이 우수하여, 재료의 낭비가 적으므로 대량 생산 시 비용을 크게 절감할 수 있으며, 제조된 약학조성물의 안정성이 더욱 증대되어 장기 보관 시에도 유연물질이 적게 나타나고 유효성분의 함량 편차에 따른 부작용이 적은 최적의 발명이다.

Claims (13)

  1. 정제수의 용존산소량을 10mg/L 이하로 낮추는 단계(s1);
    상기 정제수를 조제용기에 투입하고 온도를 4 내지 20℃로 유지하는 단계(s2);
    상기 정제수에 D-만니톨을 투입하고 교반하여 용해시키는 단계(s3);
    상기 D-만니톨이 용해된 용액에 닥티노마이신을 투입하고 교반하여 주사용액을 제조하는 단계(s4);
    상기 주사용액을 멤브레인 필터로 여과하여 여과액을 얻는 단계(s5);
    상기 여과액을 동결건조하는 단계(s6)을 포함하는 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 s1 단계는 질소 분위기 하에서 5 내지 15분 간 수행하는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 s3 단계에서 D-만니톨 투입 후 500 내지 2000rpm으로 3 내지 10분 간 교반하는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 s4 단계에서 주사용액의 pH는 5.5 내지 6.0으로 유지하는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 s4 단계에서 닥티노마이신이 투입된 용액에 초음파를 인가하는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 초음파의 주파수 범위는 18 내지 60KHz인 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 초음파 인가는 교반 시 10 내지 100분 동안 수행하는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 s5 단계는 15 내지 30℃의 온도 및 65%RH 이하의 습도 조건에서 수행하는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 s5 단계의 멤브레인 필터는 PES 필터, 나일론 필터 및 셀룰로오스아세테이트 필터로 이루어진 군에서 선택된 1종인 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 s6 단계는 -60 내지 -10℃의 온도에서 수행하는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 D-만니톨과 닥티노마이신은 30 내지 45 : 1의 중량비로 투입되는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 닥티노마이신 주사제제는 6시간 동안 자연광 및 상온에 노출 시 순도가 99% 이상으로 유지되는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 닥티노마이신 주사제제는 40±2 ℃, 75±5 %RH에서 6개월 가속 안정성 시험 시 pH 6.0 내지 7.0, 건조감량 2.0%이하, 제제균일성 7.0% 이하로 유지되는 것인 닥티노마이신 주사제제의 제조방법.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020012704A1 (en) * 2000-04-20 2002-01-31 Pace Gary W. Water-insoluble drug particle process
KR20150078376A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 주식회사 삼양바이오팜 항산화제를 함유하지 않는 약학 조성물 및 그의 제조방법
KR20180013148A (ko) * 2016-07-28 2018-02-07 씨제이헬스케어 주식회사 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
US20180207168A1 (en) * 2015-09-14 2018-07-26 Brunangelo Falini Dactinomycin compositions and methods for the treatment of acute myeloid leukemia
KR20190119881A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 한국유나이티드제약 주식회사 유기용매를 사용하지 않는 동결건조 시클로포스파미드의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020012704A1 (en) * 2000-04-20 2002-01-31 Pace Gary W. Water-insoluble drug particle process
KR20150078376A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 주식회사 삼양바이오팜 항산화제를 함유하지 않는 약학 조성물 및 그의 제조방법
US20180207168A1 (en) * 2015-09-14 2018-07-26 Brunangelo Falini Dactinomycin compositions and methods for the treatment of acute myeloid leukemia
KR20180013148A (ko) * 2016-07-28 2018-02-07 씨제이헬스케어 주식회사 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
KR20190119881A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 한국유나이티드제약 주식회사 유기용매를 사용하지 않는 동결건조 시클로포스파미드의 제조방법

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