KR20100029764A - 저점성 안트라사이클린 제제 - Google Patents

저점성 안트라사이클린 제제 Download PDF

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KR20100029764A
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aromatic
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펠릭스 크라쯔
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케이티비 투머포슝스케쉘샤프트 엠비에이치
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Abstract

본 발명은 안트라사이클린(anthracycline) 화합물 및 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물을 포함하고, 여기서 상기 안트라사이클린 화합물은 안트라사이클린 전구약물인 제제, 이에 따른 암 질병 치료를 위한 약학적 조성물, 및 안트라사이클린 화합물 용액의 점성 및/또는 엉김을 줄이는 방법에 관한 것이다.
안트라사이클린

Description

저점성 안트라사이클린 제제{LOW-VISCOUS ANTHRACYCLINE FORMULATION}
본원 발명은 안크라사이클린 화합물 및 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 제제에 관한 것이다.
독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 피라루비신(pirarubicin), 조루비신(zorubicin), 아클라루비신(aclarubicin), 또는 카르미노마이신(carminomycin)같은 안트라사이클린은 악성질환(malignant diseases)의 치료에 사용된다. 이러한 약제(agent)의 협소한 치료 영역(narrow therapeutic window)으로 인하여, 여러 가지의 안크라사이클린 유도체(Monneret, C. Eur . J. Med . Chem ., 2001, 36, 483-493) 및 전구약물(prodrug)(Kratz, F.; Warnecke, A.; Schmid, B.; Chung, D. E.; Gitzel, M. Curr . Med . Chem. 2006, 13, 477)이 개발되어 왔고, 첫 후보들이 임상 연구를 거치고 있다. 그러한 연구를 위한 선결요건은 각 안트라사이클린 유도체의 무균 제제의 이용가능성이다. 안트라사이클린의 구조때문에, 그것들은 농도, 염 농도(salt concentration), 온도, 및 pH 값에 의존하는 용액에서 물리적 집합체(physical aggregates) 및 자가-결합체(self-associate)를 형성할 수 있다(Hayakawa, E. et al., Chem . Pharm . Bull. 1991, 39, 1009-1012). 물리적 엉 김(aggregation)은 무균-여과될 수 없는 점성 용액(viscous solutions) 및 젤 형성(gel formation)에 이를 수 있다.
안트라사이클린은 수용액에서 집합체를 형성한다("스태킹 효과(stacking effect)"). 가장 흔히 사용되는 안트라사이클린인 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 및 이다루비신에 대하여, 용액이 무균-여과될 수 있도록 낮은 염 농도 및 산성 pH 값에서 안트라사이클린을 용해시킴에 의하여 스태킹 효과(stacking effect)는 감소될 수 있다. 어떤 안트라사이클린 유도체 및 전구약물에 대하여서는, 이러한 조건이 결과물 용액(resulting solution)의 점성을 줄이기에 충분하지 않거나, 안정성 문제 때문에 적용가능하지 않다. 엉김의 정도는 안트라사이클린의 화학적 변형에 좌우될 것이다. 산에 민감한 전구약물에서 pH는 분열(cleavage)을 방지하기 위하여 너무 산성일 수 없다. 게다가, 산에 민감한 전구약물 또는 불안정한 안트라사이클린 유도체에 대해서는, 이에서 용액의 점성을 증가시키는 무균 여과법 (sterile filtration)전에 실내 온도 아래 온도에서 용액을 제조하는 것이 흔히 바람직하다.
그러므로, 감소된 점성을 갖는 안트라사이클린 제제를 제공하는 것, 특히 그러한 제제의 무균 여과법을 허용하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면 상기 목적은 안트라사이클린 화합물 및 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 제제에 의하여 달성될 수 있다.
본원 발명은 엉김 및/또는 안트라사이클린 화합물, 및 특히 안트라사이클린 유도체의 용액의 점성을 줄이는 단계와 관련이 있는데, 이는 그것들을 무균 여과법에 맞게(amenable) 만들 수 있다.
본원 발명에서, 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물의 첨가는 안트라사이클린 유도체 및/또는 전구약물 같은 안트라사이클린 화합물의 엉김을 감소시키거나 방지할 수 있으므로, 각 수용액의 점성을 낮출 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물의 첨가에 의하여, 안트라사이클린 유도체를 함유하는 용액의 점성을 무균 여과법을 허용할 만큼 충분히 낮게 유지하는 것이 가능하다. 이에 의하여, 본 발명의 제제는 낮은 온도, 특히 10℃ 미만, 더 바람직하게는 5℃ 미만의 온도에서조차 여전히 충분히 낮은 점성을 가진다. 이는 안트라사이클린 화합물을 함유하는 용액이 흔히 더 높은 온도에서 낮은 안정성만을 보이기 때문에 특히 유리하다.
무균 여과법은, 여기에서 사용된 것처럼, 특히 1 ㎛ 필터를 통하고, 바람직하게는 0.2 ㎛ 이하의 필터를 통한, 여과법을 의미한다. 본 발명의 제제의 점성은 18℃, 특히 10℃, 바람직하게는 5℃, 및 더 바람직하게는 3℃ 온도에서, 바람직하게는 1000 m㎩·s 이하, 더 바람직하게는 100 m㎩·s 이하, 특히 50 m㎩·s 이하, 더욱더 바람직하게는 5 m㎩·s 이하이고, 특히 2 m㎩·s 이하이다.
본 발명에 따라, 제제는 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 헤테로시클릭 화합물은 그 구조에 고리(cycle)를 포함하는 임의의 화합물인데, 여기서 고리는 탄소 원자 말고도 적어도 하나의 헤테로원자, 특히, 산소(O), 질소(N), 황(S) 또는 인(P), 특히 산소(O) 및/또는 질소(N)에서 선택된 헤테로원자를 함유한다. 헤테로시클릭은 바람직하게는 1 내지 5, 더 바람직하게는 1 내지 3, 및 가장 바람직하게는 1 내지 2의 헤테로원자를 포함한다.
방향족 화합물은 방향족 잔기(aromatic moiety)를 포함하는 임의의 화합물이다. 방향족 잔기는 오직 탄소 원자만 함유하는 고리 또는 특히 산소, 질소, 황, 및 인, 바람직하게는 산소 및 질소에서 선택되는 헤테로원자를 또한 함유하는 고리로 형성될 수도 있다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 안트라사이클린 화합물 및 방향족 화합물을 포함한다.
본원 발명의 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물은 모노(mono-) 또는 폴리시클릭(polycyclic)일 수 있다. 바람직한 모노시클릭은 벤조산(benzoic acid); 및 히드록시벤조산(hydroxybenzoic acid), 알킬히드록시벤조산(alkylhydroxybenzoic acid)(알킬= 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), 벤질알코올(benzyl alcohol) 및 그 유도체, 및 니아신(niacin), 특히 니코틴산(nicotinic acid) 및/또는 니코틴산 아미드(nicotinic acid amide), 및 그 유도체같은 벤조산의 유도체이다.
본원 발명의 더 바람직한 방향족 화합물은 아미노산 또는 N-치환 아미노산, 예를 들어, N-아세틸 치환 아미노산이다. 특히 바람직한 아미노산은 티로신(tyrosine), 페닐알라닌,(phenylalanine), 히스티딘(histidine), 또는 트립토판(tryptophane)이다. 가장 바람직한 N-치환 아미노산은 D-N-아세틸트립토판, L-N-아세틸트립토판, 또는 D,L-N-아세틸트립토판이다.
본 발명의 제제는 안트라사이클린 화합물, 바람직하게는 안트라사이클린 유도체를 더 포함한다. 바람직한 구현예에서, 안트라사이클린 유도체는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 피라루비신, 조루비신, 아클라루비신, 또는 카르미노마이신으로부터 유도된다. 안트라사이클린 유도체는, 특히 안트라사이클린의 생분자(biomolecule), 및 특히 단백질과의 결합을 허용하는 결합 잔기(binding moeity)를 함유한다. 그러므로, 바람직한 안트라사이클린 유도체는 말레인이미드(maleinimide), 할로겐 아세테이트 아미드(halogen acetate amide), 할로겐 아세테이트(halogen acetate), 피리딜디티오(pyridyldithio), N-히드록시숙신이미드 에스터(N-hydroxysuccinimide ester) 또는 이소티오시아나이트(isothiocyanate)기, 가장 바람직하게는 말레인이미드(maleinimide)기를 함유한다. 안트라사이클린 히드라존 유도체(anthracycline hydrazone derivatives)인 안트라사이클린 유도체가 더 바람직하다.
특히 바람직한 안트라사이클린 유도체는 하기의 일반식을 가지고 있다.
Figure 112009076681944-PCT00001
여기에서,
R1은 OCH3, OC2H5, H, 또는 OH이고, R2는 글리코시드(glycoside)이고, R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1-C4 알킬, 특히 C2H5, OC1-C4 알킬 또는 C(CH2R3)=N-NH-CO-X-Y이고, 여기에서 R3은 H 또는 OH이고, X는 연결기, 특히 -(CH2)n-, -(CH2)n-C6H4-, 또는 C6H4, 여기에서 n은 1-12 이고, Y는 결합기, 특히 말레인이미드기, 할로겐 아세테이트 아미드기, 할로겐 아세테이트기, 피리딜디티오기, N-히드록시숙신이미드 에스터기, 이소티오시아나이트기, 디설파이드기, 비닐카보닐기, 아지리딘(aziridine)기 또는 아세틸렌(acetylene)기이며,
단, R4 및 R5의 적어도 하나는 C(CH2R3)=N-NH-CO-X-Y이다.
본원 발명의 구현예에서, 안트라사이클린 유도체는 하기의 일반식을 가진다.
Figure 112009076681944-PCT00002
여기에서,
R1은 OCH3, H, OH, 또는 OC2H5이고;
R2는 글리코시드, 특히 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헤테로피라노실(3-amino-2,3,6-trideoxy-alpha-L-lyxo-heteropyranosyl), 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실(3-amino-2,3,6-trideoxy-4-O-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-alpha-L-lyxo-hexapyranosyl), 또는 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(4-O-테트라히드로-2H-피란-3-일-테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실(3-amino-2,3,6-trideoxy-4-O-(4-O-tetrahydro-2H-pyran-3-yl-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-alpha-L-lyxo-hexapyranosyl)이고;
R3은 H, OH, 또는 OCH3, 및
n은 1 내지 12의 정수이며, 특히
Figure 112009076681944-PCT00003
및 n은 1 내지 12이다.
구체적인 구현예에서, 안트라사이클린은 독소루비신이고, n은 5, 즉, 안트라사이클린 유도체는 독소루비신의 6-말레이미도카프로일히라존(6-maleimidocaproylhyrazone) 유도체이다.
본원 발명의 더 나아간 구체예에서, 안트라사이클린 유도체는 하기의 일반식을 가진다.
Figure 112009076681944-PCT00004
여기에서,
R1은 OCH3, H, OH, 또는 OC2H5이고;
R2는 글리코시드, 특히 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헤테로피라노실, 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실, 또는 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(4-O-테트라히드로-2H-피란-3-일-테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실이고;
R3은 H, OH, 또는 OCH3, 및
n은 1 내지 12의 정수이고, 특히
Figure 112009076681944-PCT00005
및 n은 1 내지 12이다.
구체적인 구현예에서, 안트라사이클린은 독소루비신이고, n은 1, 즉, 안트라사이클린은 독소루비신의 6-페닐아세틸히드라존(6-phenylacetylhydrazone) 유도체이다.
본원 발명의 더 나아간 구현예에서, 안트라사이클린 유도체는 하기의 일반식을 가진다.
Figure 112009076681944-PCT00006
여기에서,
R1은 OCH3 H, OH, 또는 OC2H5이고;
R2은 글리코시드, 특히 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헤테로피라노실, 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실, 또는 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(4-O-테트라히드로-2H-피란-3-일-테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실이고;
R3은 H, OH, 또는 OCH3, 및
Figure 112009076681944-PCT00007
구체적인 구현예에서, 안트라사이클린은 독소루비신이고 말레이미드 유도체는 3- 또는 4-말레이미도벤조산 히드라지드(4-maleimidobenzoic acid hydrazide)이다. 즉, 안트라사이클린 유도체는 독소루비신의 3- 또는 4-말레이미도벤조일히라존(4-maleimidobenzoylhyrazone) 유도체이다.
본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 수용성 제제이고, 특히 제제는 적어도 10 wt.-%, 더 바람직하게는 적어도 50 wt.-% 물을 함유한다. 특히 바람직하게는, 상기 제제는 약학적 조성물(phamaceutical composition)이다.
안트라사이클린 화합물, 특히 안트라사이클린 유도체 및 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물간의 비율은 본원 발명에 따라 다양할 수 있다. 안트라사이클린 유도체 및 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물간의 바람직한 비율은 대략 0.5 내지 10, 특히 0.8 내지 5의 범위안에 있다.(중량을 의미함)
상기 제제의 안트라사이클린 화합물의 양은 제제의 총중량에 기초하여, 바람직하게는 0.1 wt.% 내지 10 wt.%, 더 바람직하게는 0.5 wt.% 내지 5 wt.% 이다.
방향족 또는 헤테로시클릭, 특히 방향족 화합물의 양은 바람직하게는 0.1 wt.% 내지 10 wt.%, 특히 0.2 wt.% 내지 5 wt.%이다.
전형적으로, 본원 발명의 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물은 안트라사이클린 유도체를 첨가하기 전에 물 또는 버퍼(buffer)에 첨가되지만, 만일 원하면 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물이 또한 안트라사이클린 유도체 다음에 첨가될 수 있다.
버퍼 용액은 나트륨(sodium) 또는 칼륨 인산염(potassium phosphate), 탄산염(carbonate), 황산염(sulphate), 아세트산염(acetate), 또는 구연산염(citrate)같은 버퍼를 제조하기 위한 일반적인 염(salts)으로 만들어진다. 상기 제제는 tert-부탄올(tert.-butanol), 1-부탄올(1-butanol), 2-부탄올(2-butanol), 에탄올(ethanol), 1-프로판올(1-propanol), 이소프로판올(isopropanol), 1,2-프로필렌 글리콜(1,2-propylene glycol), 글리세롤(glycerol), 마크로골(macrogols), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols) 또는 폴리에틸렌 옥시드(polyehtylen oxides), 트윈(Tween), 크레모퍼(Cremophor) 또는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 같은 가용화제(solubilizer) 또는 제약적 용매를 추가로 함유할 수도 있다. 더욱이, 상기 제제는 자당(sucrose), 만니톨(mannitol), 또는 유당(lactose) 같은 첨가제(excipient)를 함유할 수 있다. 안정성 이유때문에, -그것의 조성물에 좌우되는-버퍼는 -20℃의 온도까지 예냉(pre-cooled)될 수 있다.
버퍼의 pH 값은 전형적으로 pH 4.0 내지 9.0, 바람직하게는 pH 5.0 내지 8.0의 범위에 있다.
본원 발명의 구체적인 구현예에서, 독소루비신의 6-말레이미도카프로일히라존(6-maleimidocaproylhyrazone) 유도체는 D,L-N-아세틸트립토판의 존재 하에서 제조된다. 독소루비신의 6-말레이미도카프로일히라존 유도체(DOXO-EMCH)의 D,L-N-아세틸트립토판(D,L-N-acetyltryptophane)에 대한 몰비(molar ratio)는 대략 0.5 내지 2.0의 범위에 있다. 약학적 조성물을 제조하는데, 독소루비신의 6-말레이미도카프로일히라존 유도체가, 용액의 점성을 줄이고 무균 여과법을 가능하게 하는 본원 발명의 헤테로시클릭 화합물로서 D,L-N-아세틸트립토판 및 첨가제로서 만니톨 또는 자당을 함유하는 예냉된 나트륨 인산염 버퍼(sodium phosphate buffer)(pH 5.0-6.5) 또는 예냉된 물에 첨가된다. 안정성의 이유때문에, 버퍼는 +6 내지 -5℃의 범위의 온도까지 예냉된다. 만일 D,L-N-아세틸트립토판이 존재하지 않으면, DOXO-EMCH 용액의 높은 점성으로 인하여 무균 여과법이 가능하지 않다. 무균 여과법을 위하여, 상업적으로 이용가능한 0.2 ㎛ 필터를 가진 카트리지(cartridges)가 사용된다. 무균 여과법 후에, DOXO-EMCH 용액은 유리병(vials)에 채워지고 동결건조(lyophilized)된다.
본원 발명의 다른 구체적인 구현예에서, 독소루비신의 6-말레이미도카프로일히라존 유도체는 D,L-N-아세틸트립토판 및 tert-부탄올의 존재 하에서 제조된다. 독소루비신의 6-말레이미도카프로일히라존 유도체(DOXO-EMCH)의 D,L-N-아세틸트립토판에 대한 비율은 대략 0.5 내지 2.0의 범위에 있다. 상기 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 독소루비신의 6-말레이미도카프로일히라존 유도체가, 용액의 점성을 줄이고 무균-여과법을 가능하게 하는 본원 발명의 헤테로시클릭 화합물로서의 D,L-N-아세틸트립토판 및 첨가제로서의 만니톨 또는 자당을 함유하는 tert-부탄올 및 예냉된 나트륨 인산염 버퍼(pH 5.0 - 6.5)의 혼합물에 첨가된다. 상기 버퍼 혼합물에서 tert-부탄올의 용량은 대략 20 내지 80%의 범위 안에 있고, 바람직한 구현예에서는 50%이다. 안정성 이유 때문에, 버퍼 혼합물은 +6 내지 -15℃의 범위의 온도까지 예냉된다. 만일 D,L-N-아세틸트립토판이 존재하지 않는다면, DOXO-EMCH 용액의 높은 점성 때문에 무균-여과법이 가능하지 않다. 무균 여과법을 위하여 상업적으로 이용가능한 0.2 ㎛ 필터를 가진 카트리지가 사용된다. 무균-여과법 후에 DOXO-EMCH 용액은 유리병에 채워지고 동결건조된다.
본원 발명은 이에 어떠한 제한없이 하기의 실시예에서 예시된다.
실시예 1:
6.0의 pH 값을 갖는 5% D-자당(D-sucrose), 0.6% D,L-N-아세틸트립토판, 및 10 mM 나트륨 인산염을 함유하는 무균 버퍼 4767 mL가 오버헤드 교반기(overhead stirrer)가 장착된 자켓 용기(jacketed vessel)에 첨가된다. 버퍼는 교반되고, 순환하는 염수 용액(brine solution)의 도움으로 버퍼의 온도는 +5 ℃로 맞춰진다. 독소루비신 히드로클로라이드의 6-말레이미도카프로일 히드라존 유도체(DOXO-EMCH HCl) 96.458 g이 예냉된 버퍼에 첨가된다. DOXO-EMCH HCl은 교반에 의해 용해되고, 아크로팍(Acropak) 500 필터(0.8/0.2 ㎛)를 통하여 -3℃에 맞춰진 제2의 자켓 용기로 무균-여과된다. 교반하면서, 50 mL 유리병은 용기당 DOXO-EMCH 122 mg 및 244 mg에 해당하는 6.1 및 12.2 mL 부피로 즉시 채워진다. 채워진 트레이(trays)는 동결건조기(freeze dryer)에 놓이고, 동결건조(freeze drying)는 하기의 동결건조(lyophilization) 사이클에 따라 수행된다.
온도(섭씨) 시간(hours)
-20 1:00
-45 2:00
-45 5:00
-50 0:30
진공도(vacuum. 1mbar)
-25 2:00
-25 23:00
-25 23:00
-25 4:00
20 2:00
20 20:00
20 10:00
실시예 2:
tert-부탄올 및 20 mM 나트륨 인산염/10% 자당, 1.2% N-아세틸트립토판(pH 6.0)의 무균 1:1 혼합물 500 mL이 오버헤드 교반기가 장착된 자켓 용기에 첨가된다. 상기 버퍼 혼합물은 교반되고 순환하는 염수 용액의 도움으로 버퍼의 온도는 0 ℃로 맞춰진다. 독소루비신 히드로클로라이드의 6-말레이미도카프로일 히드라존 유도체(DOXO-EMCH HCl) 10 g이 예냉된 버퍼 혼합물에 첨가된다. DOXO-EMCH HCl은 30분간 교반되어 용해되고, 아크로팍(Acropak) 필터(0.8/0.2 ㎛)를 통해 -8 ℃에 맞춰진 제2의 자켓 용기로 무균-여과된다. 교반하면서, 100 mL 유리병은 용기당 DOXO-EMCH 300 mg에 해당하는 15 mL 부피로 즉시 채워진다. 채워진 트레이는 동결 건조기에 놓이고, 동결건조는 하기의 동결건조 사이클에 따라 수행된다.
온도(섭씨) 시간(hours)
-20 1:00
-45 2:00
-45 5:00
-50 0:30
진공도(vacuum. 1mbar)
-25 2:00
-25 23:00
-25 23:00
-25 4:00
20 2:00
20 20:00
20 10:00

Claims (25)

  1. 안트라사이클린(anthracycline) 화합물 및 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 안트라사이클린 화합물은 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 피라루비신, 조루비신, 아클라루비신, 또는 카르미노마이신으로부터 유도된 안트라사이클린 유도체인 제제.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 안트라사이클린 화합물은 안트라사이클린 히드라존 유도체인 제제.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안트라사이클린 유도체는 하기의 일반식을 가지는 제제.
    Figure 112009076681944-PCT00008
    여기에서,
    R1은 OCH3, OC2H5, H, 또는 OH이고, R2는 글리코시드이고, R4 및 R5은 독립적으로 H, OH, C1-C4 알킬, 특히 C2H5, OC1-C4 알킬, 또는 C(CH2R3)=N-NH-CO-X-Y이고, 여기에서 R3은 H 또는 OH이고, X는 연결기, 특히 -(CH2)n-, -(CH2)n-C6H4-, 또는 -C6H4-, 여기에서 n은 1-12 이고, Y는 결합기, 특히 말레인이미드기, 할로겐 아세테이트 아미드기, 할로겐 아세테이트기, 피리딜디티오기, N-히드록시숙신이미드 에스테르기, 이소티오시아나이트기, 디설파이드기, 비닐카보닐기, 아지리딘기, 또는 아세틸렌기이고, 단, R4 및 R5의 적어도 하나는 C(CH2R3)=N-NH-CO-X-Y임.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안트라사이클린 유도체는 하기의 일반식을 갖는 제제.
    Figure 112009076681944-PCT00009
    여기에서,
    R1은 OCH3, H, OH, 또는 OC2H5이고;
    R2는 글리코시드, 특히 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헤테로피라 노실, 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실, 또는 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(4-O-테트라히드로-2H-피란-3-일-테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실이고;
    R3은 H, OH, 또는 OCH3, 및
    n은 1 내지 12의 정수이며, 특히
    Figure 112009076681944-PCT00010
    및 n은 1 내지 12임.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안트라사이클린 유도체는 하기의 일반식을 가지는 제제.
    Figure 112009076681944-PCT00011
    여기에서,
    R1은 OCH3, H, OH, 또는 OC2H5이고;
    R2은 글리코시드, 특히 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헤테로피라노실, 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실, 또는 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(4-O-테트라히드로-2H-피란-3-일-테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실이고;
    R3은 H, OH, 또는 OCH3, 및
    n은 1 내지 12의 정수이며, 특히
    Figure 112009076681944-PCT00012
    및 n은 1 내지 12임.
  7. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안트라사이클린 유도체는 하기의 일반식을 가지는 제제.
    Figure 112009076681944-PCT00013
    여기에서,
    R1은 OCH3 H, OH, 또는 OC2H5이고;
    R2는 글리코시드, 특히 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-릭소-헤테로피라노실, 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실, 또는 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-4-O-(4-O-테트라히드로-2H-피란-3-일-테트라히드로-2H-피란-3-일)-알파-L-릭소-헥사피라노실이고;
    R3은 H, OH, 또는 OCH3, 및
    n은 1 내지 12의 정수이며, 특히
    Figure 112009076681944-PCT00014
  8. 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안트라사이클린은 독소루비 신인 제제.
  9. 청구항 5 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, n은 5인 제제.
  10. 청구항 5 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안트라사이클린은 독소루비신이고 n은 5인 제제.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물은 모노시클릭인 제제.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방향족 화합물은 비치환 또는 치환된 벤조산인 제제.
  13. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방향족 화합물은 히드록시벤조산, 알킬히드록시벤조산, 또는 벤질알코올인 제제.
  14. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 화합물은 니아신인 제제.
  15. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물은 아미노산인 제제.
  16. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물은 N-치환 아미노산인 제제.
  17. 청구항 15 또는 16에 있어서, 상기 아미노산은 티로신, 페닐알라닌, 히스티딘, 또는 트립토판인 제제.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 아미노산은 D-N-아세틸트립토판, L-N-아세틸트립토판, 또는 D,L-N-아세틸트립토판인 제제.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물은 비시클릭(bicyclic), 트리시클릭, 또는 테트라시클릭인 제제.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 헤테로시클릭 화합물은 리보플라빈(riboflavin) 또는 이것의 유도체인 제제.
  21. 청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, 상기 안트라사이클린 유도체 및 방향족 또는 헤테로시클릭 화합물은 약제학적으로 허용되는 용액 또는 동결건조된 형태로서 제조되는 제제.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, tert-부탄올 및/또는 자당(sucrose)을 더 포함하는 제제.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 무균-여과되는 제제.
  24. 청구항 21에 따른 암 질병 치료용 약학적 조성물.
  25. 헤테로시클릭 및/또는 방향족 화합물을 첨가함에 의해 안트라사이클린 화합물 용액의 점성 및/또는 엉김을 줄이는 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8846882B2 (en) * 2011-04-29 2014-09-30 Synbias Pharma Ag Method of producing 4-demethoxydaunorubicin
JP6204349B2 (ja) * 2012-04-09 2017-09-27 日本マイクロバイオファーマ株式会社 注射剤用組成物
WO2014093815A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Cytrx Corporation Anthracycline formulations
NZ631022A (en) 2013-06-05 2018-05-25 Cytrx Corp Cytotoxic agents for the treatment of cancer
CN104434818B (zh) * 2014-11-08 2017-08-08 山东新时代药业有限公司 一种注射用盐酸柔红霉素
WO2016205738A2 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Cytrx Corporation Delivery systems for controlled drug release
KR20200118408A (ko) 2017-11-30 2020-10-15 센추리온 바이오파마 코포레이션 아우리스타틴 e 유도체의 알부민-결합 전구약물
IL305268A (en) 2017-11-30 2023-10-01 Centurion Biopharma Corp Maytansinoid-based drug delivery systems

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4043997A (en) * 1976-05-28 1977-08-23 Cutter Laboratories, Inc. Method for isolating albumin using insoluble supports coupled to a dye
US5157044A (en) * 1983-02-04 1992-10-20 University Of Iowa Research Foundation Analogs of carbonic anhydrase inhibitors and their use as topical IOP inhibitors
GB8426672D0 (en) * 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4894226A (en) 1986-11-14 1990-01-16 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polyproline conjugation
US6267964B1 (en) * 1989-08-01 2001-07-31 Affibody Technology Sweden Ab Stabilized protein or peptide conjugates able to bond albumin having extended biological half-lives
US5166319A (en) 1989-10-10 1992-11-24 Brunswick Corporation Interfacial condensation of bioactive compounds and the site-specific compounds and conjugates thereof
EP0493745A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-08 Dojindo Laboratories Fluorescent compound, complex, reagent, and specific binding assay employing said reagent
US5622929A (en) * 1992-01-23 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Thioether conjugates
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
JP2915252B2 (ja) * 1993-06-30 1999-07-05 明治製菓株式会社 溶解性が改善された製剤の製造法
AU1140495A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing thioether conjugates
US5612474A (en) * 1994-06-30 1997-03-18 Eli Lilly And Company Acid labile immunoconjugate intermediates
AU5908296A (en) 1995-05-31 1996-12-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for targeted delivery of effector m olecules
WO2000002050A1 (en) 1998-07-07 2000-01-13 Department Of Radiation Oncology, University Of Washington Trifunctional reagent for conjugation to a biomolecule
IT1282625B1 (it) 1996-02-14 1998-03-31 Zambon Spa Composizione farmaceutica atta ad inibire la formazione di metastasi tumorali
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5780446A (en) * 1996-07-09 1998-07-14 Baylor College Of Medicine Formulations of vesicant drugs and methods of use thereof
DE69733618T2 (de) 1996-08-27 2006-05-11 University Of Utah Research Foundation, Salt Lake City Biokonjugate und verabreichung von bioaktiven substanzen
DE19636889A1 (de) 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
CA2303299C (en) 1997-09-12 2016-02-23 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
DE19923168A1 (de) 1999-05-20 2000-11-23 Roche Diagnostics Gmbh Neue Fluoreszenzfarbstoffe und ihre Verwendung als Fluoreszenzmarker
DE60229961D1 (de) * 2001-08-29 2009-01-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antikörper enthaltende stabilisierte zubereitungen
KR100774366B1 (ko) * 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
EA008930B1 (ru) * 2002-12-31 2007-08-31 Зайдус Би-Эс-Ви Рисерч Энд Дивелопмент Прайвит Лимитид Непэгилированные, длительно циркулирующие липосомы

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