KR20200117988A - 메이탄시노이드계 약물 전달 시스템 - Google Patents

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KR20200117988A
KR20200117988A KR1020207018379A KR20207018379A KR20200117988A KR 20200117988 A KR20200117988 A KR 20200117988A KR 1020207018379 A KR1020207018379 A KR 1020207018379A KR 20207018379 A KR20207018379 A KR 20207018379A KR 20200117988 A KR20200117988 A KR 20200117988A
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아자즈 칼리드 아부
안나 워네케
프리데리케 아이. 놀만
스테판 데이비드 퀘스터
페르난데즈 자비에 가르시아
라라 페스
하이디-크리스틴 월터
요하네스 팔 매그너슨
세르게이 체르체아
갈란 패트리샤 페레즈
페데리코 메다
스테판 요세프 다움
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센추리온 바이오파마 코포레이션
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Abstract

본 발명의 주제는 알부민-결합 전구약물, 메이탄시노이드계 화합물, 및 이들의 용도를 제공한다.

Description

메이탄시노이드계 약물 전달 시스템
본 출원은 2017년 11월 30일자에 출원된 미국 가출원 제62/593,184호의 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 원용된다.
많은 약물, 특히 암 치료제는 좁은 치료 범위을 갖고, 이의 부작용은 이의 유리한 효과를 제한한다. 이러한 약물의 전신 투여는 대개 제한된 치료학적 효과를 불러오는데, 왜냐하면 더 왕성한 효과를 유발하는 데 필요한 용량이 환자에게 허용 불가능한 부작용을 발생시키기 때문이다. 이는 세포정지제, 바이러스 정지제(virostatic agent) 또는 면역억제제와 같은 높은 세포독성 가능성을 보유하는 이들 약물의 경우에 특히 중요하다. 이는 피코몰 범위로 종양 세포 성장을 억제하는 소정의 세포독성제의 경우에 훨씬 더 중요하다. 이들 물질들은 일반적으로 화학치료제로서 사용되기에는 너무 독성이다. 예를 들어, 튜불린-결합 메이탄신은 종양 세포 성장을 억제하는 데 고도로 효과적이지만, 허용 불가능한 독성 프로파일로 인해 다양한 임상 실험에 실패했다.
특정 작용 부위에서 특정 약물을 전달하는 데 많은 조사 노력이 이뤄졌다. 대개, 이 접근법은 부작용을 제한하면서 전신 투여에 의해 달성되는 것보다 작용 부위에서 더 높은 약물 농도를 불러온다.
종양학에서의 약물 전달은 이러한 적응증에 사용되는 물질의 좁은 치료 범위로 인해 특히 관심 있다. 많은 조사 노력은 항암 약물을 당, 성장 인자, 비타민, 펩타이드, 항체, 폴리사카라이드, 렉틴, 혈청 단백질 및 합성 중합체를 포함하는 광범위한 저분자량 및 고분자량 담체와 접합하는 데 집중하였다. 대부분의 이들 약물 전달 시스템에서, 약물은 결합된 약물이 세포 표적 부위에서 방출되게 하는 미리 결정된 파괴 점을 도입하는 스페이서를 통해 담체에 결합된다(Kratz et al., ChemMedChem, 3:20-53 (2008)).
세포정지제가 혈청 단백질, 주로 특정 담체 분자, 예컨대 인간 혈청 알부민 및 인간 혈청 트랜스페린에 결합되고 이후 투여되는 접합체가 공지되어 있다. 다른 경우에, 치료학적 유효 물질, 스페이서 분자 및 단백질-결합 분자를 포함하는 접합체는 투여 시 순환 혈청 알부민에 공유 결합하고, 이는 치료학적 유효 물질을 이것이 방출되는 표적 부위로 이동시킨다(US 7,387,771). 또 다른 경우에, 항체 약물 접합체(ADC: antibody drug conjugate)는 국소 방출을 위해 그 약물을 표적 부위로 이동시킬 수 있다(Kratz et al., ChemMedChem, 3:20-53 (2008); Panowski et al., mAbs, 6, 34-45 (2014); Chari et al., Angewandte Chem. Int. Ed., 53, 3796-3827 (2014)).
그러나, 약물 전달 시스템을 설계할 때, 제어된 약물 방출이 가능하게 하면서 약물 담체의 표적화 특성을 보존하는 것 사이에 적절한 균형이 발견되어야 한다. 약물 전달 시스템은 혈류에서 충분한 안정성을 갖고 그런데도 효소 절단, 환원 또는 pH-의존적 방식으로 종양 부위에서 효과적인 약물 방출을 허용해야 한다(Kratz et al., ChemMedChem, 3:20-53 (2008)). (메이탄신으로부터 유래된) 메이탄시노이드의 종류로부터의 고도로 강력한 세포독성제에 대해, 메이탄시노이드계 활성 종이 비특이적으로 또는 환원적으로 방출되는 약물 전달 시스템만이 보고되어 있다. 이들 중에서 담체 분자로서 단일클론 항체를 사용하는 것만이 임상 개발 단계에 진입하였고, 오로지 하나의 항체-메이탄시노이드 접합체, 즉 T-DM1(Kadcyla®)이 소정의 유방암 하위종류에 시장 허가를 얻었다. 따라서, 효과적인 방식으로 고도로 강력한 세포독성 메이탄시노이드계 물질을 방출하는 효율적이고 덜 복잡한 약물 전달 및 방출 시스템의 필요성이 여전히 있다.
본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
,
상기 식에서,
R1은 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
스페이서는
Figure pct00002
및
Figure pct00003
로부터 선택되고:
V는 부재하거나, -CH2-, -O- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I) 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
n은 0 내지 3이고;
X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S-, -Se- 및 -NR4-로부터 선택되고, 여기서 R4는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
Y는 =CH- 및 =N-으로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, C1-C4 알킬 및 C2-C4 알콕시로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, N-에틸-글리신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이고;
R'는 O과
Figure pct00004
로부터 선택되고;
Y'는 부재하거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택되거나; Y'는
Figure pct00005
및
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 내지 6이고;
R1'는 부재하거나,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서, M1은 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
R2'는 선택적으로 치환된 C1-C18 알킬이고, 여기서 선택적으로 상기 C1-C18 알킬에서의 최대 6개의 탄소 원자는 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Z1', Z2', Z3' 및 Z4'는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, -SO3M2 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 M2는 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2 +, Mg2 +, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
TBG는 선택적으로 치환된 말레이미드기, 선택적으로 치환된 할로아세트아미드기, 선택적으로 치환된 할로아세테이트기, 선택적으로 치환된 피리딜티오기, 선택적으로 치환된 이소티오시아네이트기, 선택적으로 치환된 비닐카보닐기, 선택적으로 치환된 아지리딘기, 선택적으로 치환된 디설파이드기, 선택적으로 치환된 아세틸렌기 및 선택적으로 치환된 N-하이드록시숙시니드 에스테르기로부터 선택된 티올-결합 기이고;
여기서 상기 TBG는 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 선택적으로 결합된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure pct00011
,
상기 식에서,
R1은 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
스페이서는
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로부터 선택되고:
V는 부재하거나, -CH2-, -O- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I) 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
n은 0 내지 3이고;
X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S-, -Se- 및 -NR4-로부터 선택되고, 여기서 R4는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
Y는 =CH- 및 =N-으로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, C1-C4 알킬 및 C2-C4 알콕시로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이고;
R'는 O 및
Figure pct00014
로부터 선택되고;
Y'는 부재하거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택되거나; Y'는
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 내지 6이고;
R1'는 부재하거나,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서, M1은 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
R2'는 선택적으로 치환된 C1-C18 알킬이고, 여기서 선택적으로 상기 C1-C18 알킬에서의 최대 6개의 탄소 원자는 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Z1', Z2', Z3' 및 Z4'는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, -SO3M2 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 M2는 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2 +, Mg2 +, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
TBG는 선택적으로 치환된 말레이미드기, 선택적으로 치환된 할로아세트아미드기, 선택적으로 치환된 할로아세테이트기, 선택적으로 치환된 피리딜티오기, 선택적으로 치환된 이소티오시아네이트기, 선택적으로 치환된 비닐카보닐기, 선택적으로 치환된 아지리딘기, 선택적으로 치환된 디설파이드기, 선택적으로 치환된 아세틸렌기 및 선택적으로 치환된 N-하이드록시숙시니드 에스테르기로부터 선택된 티올-결합 기이고;
여기서 상기 TBG는 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 선택적으로 결합된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조:
Figure pct00021
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖고, 상기 식에서,
각각의 R2는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조:
Figure pct00022
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖고, 상기 식에서,
각각의 R2은 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S- 및 -NR3-로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조:
Figure pct00023
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖고, 상기 식에서,
X는 부재하거나, -CH2- 및 -NH-로부터 선택되고;
Y는 =CH- 또는 =N-이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z3은 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, N-에틸-글리신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조:
Figure pct00024
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖고, 상기 식에서,
X는 부재하거나, -CH2- 및 -NH-로부터 선택되고;
Y는 =CH- 또는 =N-이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z3는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이다.
일부 실시형태에서, R1은 -H이다. 일부 실시형태에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 H가 아니다. 일부 실시형태에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 -F 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, n은 0이고, X는 부재한다. 일부 실시형태에서, n은 0이고, X는 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, n은 0이고, X는 -O-, NHMe 또는 -S-이다. 일부 실시형태에서, 화합물은
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온은 H+, Na+, K+, Ca2+, Mg2 +, NR4 + 및 NHR3 +로부터 선택되고; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시형태에서, R'는 O이다. 일부 실시형태에서, R'는
Figure pct00039
이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 결합되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물은 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 결합된다. 일부 실시형태에서, 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체는 내인성 알부민, 외인성 알부민, 항체, 항체 단편, 펩타이드, 천연 또는 합성 중합체, 리포솜 및 나노입자로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, TBG는 선택적으로 치환된 말레이미드기이다. 일부 실시형태에서, Z1'는 -NO2 또는 -SO3M2로부터 선택되고;
Y'는 -NHC(O)- 또는
Figure pct00040
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1'는
Figure pct00041
이다.
일부 실시형태에서, R'는
Figure pct00042
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체이고,
상기 식에서, R2'는 선택적으로 치환된 C1-C18 알킬로부터 선택되고, 여기서 선택적으로 상기 C1-C18 알킬에서의 최대 6개의 탄소 원자는 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체된다.
일부 실시형태에서, R'는
Figure pct00043
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체이다.
일부 실시형태에서, 화합물은
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R'는
Figure pct00053
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체이고, 상기 식에서, M1은 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온이다.
일부 실시형태에서, 화합물은
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물로서, 여기서 R'는
Figure pct00057
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체이고;
상기 식에서, M1은 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온이다.
일부 실시형태에서, 제26항의 화합물로서, 여기서 화합물은
Figure pct00058
이다.
다른 실시형태는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
다른 실시형태는 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 또는 다른 미생물에 의해 야기된 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 질환은 암이고, 예를 들어 암은 선암, 포도막 흑색종, 급성 백혈병, 청신경종, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 기저세포종, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액학적 신생물, 모발 세포 백혈병, 요도암, 피부암, 신경교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 결장직장 암종, 두경부 종양, 결장 암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 뇌수막종, 신장암, 신장 세포 암종, 핍지교종, 식도 암종, 용골성 암종 및 골형성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선암, 설암, 난소 암종 및 림프샘 암으로부터 선택된다.
다른 실시형태는 화합물의 세포독성을 감소시키는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하고, 여기서 투여는 비변형된 활성제의 동등한 용량과 비교할 때 세포독성을 감소시킨다.
다른 실시형태는 종양에서 화합물의 대사물질의 농도를 증가시키는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하고, 여기서 증가는 비변형된 활성제의 동등한 용량과 비교된다.
다른 실시형태는 약제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함한다.
다른 실시형태는 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 또는 다른 미생물에 의해 야기된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함한다.
다른 실시형태는 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 또는 다른 미생물에 의해 야기된 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 용도를 포함한다.
도 1은 CD1 쥣과 혈장에서 4와의 상이한 링커의 안정성을 도시한다.
도 2는 일련의 상이한 세포주에서 기하 평균 IC50 값의 열 지도를 도시한다.
도 3은 RXF631 신장 세포 종양 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30, 42, 31 및 35로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다.
도 4는 RXF631 신장 세포 종양 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30, 42, 31 및 35로 치료된 그룹에서의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
도 5는 LXFE 937 편평 세포 폐 암종 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 32, 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다.
도 6은 LXFE 937 편평 세포 폐 암종 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 32, 30 및 31로 치료된 그룹에서의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
도 7은 LXFE 937 편평 세포 폐 암종 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다.
도 8은 LXFE 937 편평 세포 폐 암종 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹에서의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
도 9는 LXFA 737 폐 선암 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다.
도 10은 LXFA 737 폐 선암 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹에서의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
도 11은 MDA-MB 231 유방암 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 32, 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다.
도 12는 MDA-MB 231 유방암 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 32, 30 및 31로 치료된 그룹에서의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
도 13은 A2780 난소암 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다.
도 14는 A2780 난소암 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹에서의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
도 15는 MDA-MB 468 유방암 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다.
도 16은 MDA-MB 468 유방암 모델에서 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹에서의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 보통 이해하는 의미를 가져야 한다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약리학 및 단백질 화학의 기법과 관련한 명명법은 당해 분야에 널리 공지되고 보통 사용되는 것이다.
본 출원에 언급된 모든 공보, 특허 및 공개 특허 출원은 본원에 구체적으로 참고로 원용된다. 상충하는 경우에, 구체적인 정의를 포함하는 본 명세서가 지배할 것이다. 달리 기재되지 않은 한, 본원에 개시된 각각의 실시형태가 단독으로 또는 본 발명의 임의의 하나 이상의 다른 실시형태와 조합되어 사용될 수 있다고 이해되어야 한다.
정의
본 명세서에 걸쳐, "포함한다"라는 단어 또는 "포함한" 또는 "포함하는"과 같은 변형어는 임의의 다른 정수(또는 성분) 또는 정수(또는 성분)의 그룹의 배제가 아니라 기재된 정수(또는 성분) 또는 정수(또는 성분)의 그룹의 포함을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 출원에 걸쳐, 화합물 또는 조성물이 특정 성분을 갖거나 함유하거나 포함하는 것으로 기재되는 경우, 이러한 화합물 또는 조성물이 또한 열거된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 이루어질 수 있다고 고안된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나 함유하거나 포함하는 것으로 기재되는 경우, 공정은 또한 열거된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어질 수 있다. 추가로, 단계의 순서 또는 소정 작용을 수행하기 위한 순서가 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법이 작동 가능하게 있는 한 중요하지 않다고 이해되어야 한다. 게다가, 2개 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다.
단수 형태는 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한 복수를 포함한다.
"포함하는"이라는 용어는 "포함하지만, 이들로 제한되지는 않는", "포함하는" 및 "비제한적인 예로서 포함하는"이 상호 교환되어 사용된다는 것을 의미하도록 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "또는"이라는 용어는 문맥이 명확히 달리 표시하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다고 이해되어야 한다.
"약물", "제제," "치료제", "치료학적 활성제", "세포독성제 또는 세포독성 약물", "고도의 세포독성제 또는 세포독성 약물" 또는 "치료학적으로 효과적인 물질"이라는 용어는 홀로 또는 해당 유기체에서의 이의 전환 후 약물학적 효과를 발생시키고 이에 따라 또한 이 전환으로부터의 유도체를 포함하는 임의의 화합물을 의미하도록 사용된다. 본 개시내용에 따른 조성물의 약물의 약물학적 효과는 오직 단일 효과, 예를 들어 세포정지 및/또는 세포독성 효과 또는 동시에 넓은 약물학적 작용 스펙트럼, 예컨대 면역억제 및 소염 효과일 수 있다.
"환자", "대상체" 또는 "개체"라는 용어는 상호 교환되어 사용되고, 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 이들 용어는 포유류, 예컨대 인간, 영장류, 가축 동물 (예를 들어, 소, 돼지), 반려 동물(예를 들어, 개과, 고양이과) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 인간 환자 또는 대상체, 예컨대 치료를 필요로 하는 병태를 갖는 인간 환자이다.
"약제학적 조성물"이라는 용어는 예를 들어 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 용매와 조합되어 인간 및 포유류를 포함하는 대상체 동물에서 약제학적 용도에 적합한 조성물을 지칭한다. 이러한 조성물은 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제, 보호제 및 당해 분야에 널리 공지된 다른 물질을 또한 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 활성 성분(들) 및 부형제, 담체 또는 희석제를 구성하는 불활성 성분(들)뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로 성분들의 임의의 2개 이상의 배합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 분해로부터 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 생기는 임의의 생성물을 포함하는 조성물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들), 담체(들) 및/또는 희석제(들)를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 본원에 개시된 치료학적으로 효과적인 물질과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 그 물질의 약물학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체를 지칭한다. "부형제"라는 용어는 약제학적 활성 성분이 아닌 제제 또는 조성물에서의 첨가제를 지칭한다. 특정 실시형태에서, "약제학적으로 허용 가능한" 물질은 투약 스케줄에 따라 투여형으로 사용되는 양에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 불리한 반응 없이 동물 또는 인간의 세포, 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 비례한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물의 성분인 "약제학적으로 허용 가능한" 물질은 게다가 이 조성물의 다른 성분(들)과 상용성이다. 특정 실시형태에서, "약제학적으로 허용 가능한 부형제", "약제학적으로 허용 가능한 담체" 및 "약제학적으로 허용 가능한 희석제"라는 용어는, 제한 없이, 약제학적으로 허용 가능한 불활성 성분, 물질, 조성물 및 비히클, 예컨대 액체 충전제, 고체 충전제, 희석제, 부형제, 담체, 용매 및 캡슐화 물질을 포함한다. 담체, 희석제 및 부형제는 또한 모든 약제학적으로 허용 가능한 분산 매질, 코팅, 완충액, 등장화제, 안정화제, 흡수 지연제, 항균제, 항박테리아제, 항진균제, 아쥬반트 등을 포함한다. 임의의 종래의 부형제, 담체 또는 희석제가 활성 성분과 불상용성인 한을 제외하고, 본 개시내용은 약제학적 조성물에서 종래의 부형제, 담체 및 희석제의 사용을 포함한다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania, 2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007); and Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press LLC (Boca Raton, Florida, 2004)을 참조한다.
"약제학적으로 유효량", "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"이라는 용어는 환자에서 질환 또는 병태를 치료하기에 효과적인, 예를 들어 질환(예를 들어, 암)또는 병태를 겪는 환자의 일반 건강의 유리한 및/또는 원하는 변경, 생리학적 반응 또는 병태의 치료, 치유, 저해 또는 경감 등을 가져오는 양을 지칭한다. 완전한 치료학적 효과는 반드시 하나의 용량의 투여에 의해 발생하지 않고, 일련의 용량의 투여 후에 오직 발생할 수 있다. 따라서, 치료학적 유효량은 하나 이상의 투여에서 투여될 수 있다. 대상체에 필요한 정확한 유효량은 예를 들어 대상체의 몸집, 건강 및 연령, 질환의 성질 및 정도, 투여에 선택된 치료제 또는 치료제의 조합, 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험에 의해 주어진 상황에 대해 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 숙련된 작업자는 암 치료가 암 세포의 사멸, 새로운 암 세포의 성장의 방지, 종양 회귀의 야기(종양 크기의 감소), 전이 감소의 야기, 환자의 생체 기능의 개선, 환자의 웰빙의 개선, 통증 감소, 식욕 개선, 환자 체중 개선 및 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다는 것을 인식할 것이다. "약제학적으로 유효량", "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"이라는 용어는 또한 환자의 임상 증상을 개선하는 데 필요한 양을 지칭한다. 본원에 기재된 치료학적 방법 또는 암을 치료하는 방법은 암의 "치유"로 이해되거나 달리 제한되지 않아야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 대상체의 병태를 개선하거나 안정화시키는 방식의 병태의 증상, 임상 징후 및 기초 병인학의 역전, 감소 또는 정지를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 당해 분야에 널리 이해되는 것처럼, "치료"는 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 원하는 결과를 얻는 접근법이다. 유리한 또는 원하는 임상 결과는 검출 가능하든 또는 검출 불가능하든, 병태, 예를 들어 암과 연관된 하나 이상의 증상 또는 컨디션의 진행의 완화, 경감 또는 느려짐, 질환 정도의 감소, 안정화된(즉, 악화하지 않는) 질환 상태, 질환 진행의 지연 또는 느려짐, 질환 상태의 완화 또는 경감, 및 관해(부분이던 또는 완전하던)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상된 생존과 비교하여 생존의 연장을 의미할 수 있다. 예시적인 유리한 임상 결과는 본원에 기재되어 있다.
대상체에 대한 물질, 화합물 또는 제제를 "투여하는" 또는 이의 "투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 제제는 정맥내로, 동맥내로, 피내로, 근육내로, 복강내로, 피하로, 눈으로, 설하로, 경구로(섭취에 의해), 비강내로(흡입에 의해), 척수내로, 대뇌내로 및 경피로(예를 들어, 피부 관을 통한 흡수에 의해) 투여될 수 있다. 화합물 또는 제제는 또한 재충전형 또는 생분해성 중합체 장치 또는 다른 장치, 예를 들어 패치 및 펌프, 또는 화합물 또는 제제의 연장된, 느린 또는 제어된 방출을 제공하는 제형에 의해 적절히 도입될 수 있다. 투여하는 것은 예를 들어 1회, 수회 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 또한 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 투여는 자가 투여를 포함하는 직접 투여 및 약물 처방 활동을 포함하는 간접 투여 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 환자에게 약물을 자가 투여하도록 지시하거나, 타인에 의해 약물이 투여되도록 지시하고/하거나, 환자에게 약물 처방을 제공하는 의사는 약물을 환자에게 투여하는 것이다. 방법이 하나 초과의 제제 또는 치료 양상을 포함하는 치료학적 섭생의 일부일 때, 본 개시내용은 그 제제가 동시에 또는 다른 때에 및 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있음을 고려한다. 대상체에게 물질, 화합물 또는 제제를 투여하는 적절한 방법은 또한 예를 들어 대상체의 연령, 대상체가 투여 시기에 활동적인지 또는 비활동적인지, 대상체가 투여 시기에 인지 손상되었는지, 손상의 정도, 및 화합물 또는 제제의 화학 및 생물학적 특성(예를 들어, 용해도, 소화율, 생체이용률, 안정성 및 독성)에 따라 달라질 것이다.
"치환된"이라는 용어는 화학 화합물의 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "으로 치환된"이, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 예를 들어 자발적으로 변환을 겪지 않는 안정한 화합물을 생성시킨다는 암시된 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "치환된"이라는 용어는 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하도록 고려된다. 넓은 양태에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용 가능한 치환기는 하나 이상이고 적절한 유기 화합물에 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 이종원자, 예컨대 질소는 수소 치환기, 및/또는 이종원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포밀 또는 아실), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알킬티오, 아실옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드리, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족(예를 들어, C6-C12 아릴) 또는 헤테로방향족(예를 들어, 헤테로아릴) 모이어티를 포함할 수 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 그 적용이 상황이 발생하는 경우 및 상황이 발생하지 않는 경우를 포함하도록 후속하여 기재된 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된"이라는 구절은 주어진 원자에 비수소 치환기가 존재하거나 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 따라서 그 적용은 비수소 치환기가 존재하는 구조 및 비수소 치환기가 존재하지 않는 구조를 포함한다.
"비치환된"으로 구체적으로 기재되지 않는 한, 본원에서 화학 모이어티의 언급은 치환된 변형을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "알킬" 기 또는 모이어티의 언급은 치환된 변형 및 비치환된 변형 둘 모두를 함축적으로 포함한다. 화학 모이어티에서의 치환기의 예는 할로겐, 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포밀 또는 아실), 티오카보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알킬티오, 아실옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드리, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"아릴"은 고리에서 탄소 원자, 예를 들어 6개 내지 12개 또는 6개 내지 10개의 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄소 고리를 나타낸다. 아릴 기는 단환 또는 다환(예를 들어, 이환, 삼환)일 수 있다. 일부 경우에, 다환 아릴 기의 고리 둘 모두는 방향족(예를 들어, 나프틸)이다. 다른 경우에, 다환 아릴 기는 방향족 고리에 융합된 비방향족 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)를 포함할 수 있고, 단 다환 아릴 기는 방향족 고리에서 원자를 통해 모 구조에 결합된다. 따라서, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일기(여기서, 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 아릴 기로 생각되는 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일(여기서, 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)은 아릴 기가 아닌 것으로 생각된다. 유사하게, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일 기(여기서, 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 아릴 기로 생각되는 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 기(여기서, 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 아릴 기가 아닌 것으로 생각된다. 그러나, "아릴"이라는 용어는 부착점과 무관하게 본원에 정의된 바와 같은 "헤테로아릴"을 포함하거나 중첩하지 않는다(예를 들어, 퀴놀린-5-일 및 퀴놀린-2-일 둘 모두는 헤테로아릴 기임).
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 최대 1개 이상의 이종원자(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 이종원자)로 이루어지고 남은 고리 원자가 탄소인 표시된 수의 고리 원자(예를 들어, 5원 내지 12원 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴)를 함유하는 방향족 고리를 나타낸다. 5원 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이다. 6원 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 기는 인접한 S 및 O 원자를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기에서의 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기에서의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 달리 표시되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 원자가가 허용하면서 탄소 또는 질소 원자에 의해 모 구조에 결합될 수 있다. 예를 들어, "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 기를 포함하고, "피롤릴"은 1-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 기를 포함한다. 질소가 헤테로아릴 고리에 존재할 때, 이것은 인접한 원자의 성질 및 기가 허용하는 경우 산화된 상태(즉, N+-O-)로 존재할 수 있다. 추가로, 황이 헤테로아릴 고리에 존재할 때, 이것은 인접한 원자의 성질 및 기가 허용하는 경우 산화된 상태(즉, S+-O- 또는 SO2)로 존재할 수 있다. 헤테로아릴 기는 단환 또는 다환 (예를 들어, 이환, 삼환)일 수 있다.
일부 경우에, 헤테로아릴 기는 단환이다. 예는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸(예를 들어, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸), 테트라졸, 푸란, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸), 티오펜, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸), 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진(예를 들어, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진) 및 테트라진을 포함한다.
"아실"이라는 용어는 분야에서 인정되고, 화학식 하이드로카빌-C(O)-, 예를 들어 알킬-C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄 알킬기 및 분지쇄 알킬기를 포함하여 포화 지방족 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬는 이의 골격에서 탄소 원자가 30개 이하이고(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C30, 분지쇄에 대해 C4-C30), 다른 실시형태에서, 20개 이하이다. 특정 실시형태에서, 알킬기는 저급 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 n-펜틸이다. 게다가, 본 명세서, 실시예 및 청구항에 걸쳐 사용된 바와 같은 "알킬"이라는 용어는 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하고, 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에서 30개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C30, 분지쇄에 대해 C3-C30). 일부 실시형태에서, 사슬은 이의 골격에서 10개 이하의 탄소(C1-C10) 원자를 갖는다. 다른 실시형태에서, 사슬은 이의 골격에서 6개 이하의 탄소(C1-C6) 원자를 갖는다.
"하이드라존 모이어티" 또는 "하이드라존"이라는 용어는 E 및/또는 Z 하이드라존, 예를 들어
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
을 지칭한다.
하이드라존 모이어티의 입체화학은 E 또는 Z일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 하이드라존이라는 용어는 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함한다. 본원에 개시된 하이드라존 모이어티는 일반적으로 하나의 구성으로 그려지지만, 본 개시내용이 E 및/또는 Z 둘 모두를 포함할 수 있다고 이해된다.
본 명세서에서 다양한 위치에서 본 개시내용의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시되어 있다. 본 개시내용이 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 등을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 비제한적인 예로서 금속 염(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염), 산 부가염(예를 들어, 광산, 카복실산 염) 및 염기 부가염(예를 들어, 암모니아, 유기 아민 염)을 포함하여 약제학적 사용에 적합한 화합물의 염이다. 염기로서 유리 형태로 생기는 화합물의 산 부가염 형태는 상기 유리 형태를 적절한 산, 예컨대 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클릭, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모인산 등으로 처리하여 얻어질 수 있다(예를 들어, WO 01/062726. 본원에 그 전문이 참고로 원용된 Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)에 의해 수록된 일부 약제학적으로 허용 가능한 염 참조). 산성 양성자를 함유하는 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기에 의한 처리에 의해 이의 치료학적으로 활성인 비독성 염기 부가염 형태, 예를 들어 금속 또는 아민 염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토 금속 염 또는 이온, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산의 염을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산에 의한 처리에 의해 유리 형태로 전환될 수 있다. 화합물 및 이의 염은 본 개시내용의 범위 내에 포함된 용매화물의 형태일 수 있다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알코올화물 등을 포함한다(예를 들어, WO 01/062726 참조).
본 개시내용은 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 하나 이상의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물은 시험관내 또는 생체내 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "이성질체"라는 용어는 호변이체, 시스- 및 트랜스-이성질체(E(반대 쪽), Z(같은 쪽)), R- 및 S-거울상이성질체(상기 R 및 S 표시는 Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30에 기재된 규칭에 상응하여 사용됨), 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 입체이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 모든 이러한 이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 개시내용에 포함되도록 의도된다. 호변이체가 본원에 기재된 화학식에 명확히 표시되지 않았지만 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 동위원소 표지된 또는 농후화된 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성 표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 전형적으로 자연에서 발견되는(즉, 자연 발생) 원자량 또는 질량 수와 다른 원자량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환된 본 개시내용의 화합물이다. 본 개시내용의 화합물에서 도입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 2H(또한 중수소에 대해 D라 기재), 3H(또한 삼중수소에 대해 T라 기재), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br 및 77Br을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 방사성 표지된 화합물에서 도입된 방사성핵종은 그 방사성 표지된 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 금속단백질분해효소 표지 및 경쟁 검정에 대해, 3H, 14C, 82Br, 35S를 도입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성 영상화 분야에 대해, 11C, 18F, 75Br, 76Br 또는 77Br은 일반적으로 가장 유용할 것이다. 삼중수소(3H) 및 14C가 ADME 연구에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알켄, 알킬렌 및 알콕시는 선택적으로 하나 이상의 -D 또는 -F로 치환된다.
본 개시내용의 화합물
본 개시내용의 실시형태는 하기 화학식 (I)로 표시된 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure pct00061
,
상기 식에서,
R1은 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
스페이서는
Figure pct00062
및
Figure pct00063
로부터 선택되고:
V는 부재하거나, -CH2-, -O- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I) 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
n은 0 내지 3이고;
X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S-, -Se- 및 -NR4-로부터 선택되고, 여기서 R4는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
Y는 =CH- 및 =N-으로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, C1-C4 알킬 및 C2-C4 알콕시로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, N-에틸-글리신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이고;
R'는 O 및
Figure pct00064
로부터 선택되고;
Y'는 부재하거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택되거나; Y'는
Figure pct00065
및
Figure pct00066
로 이루어진 군으로부터 선택되고: 상기 식에서 n은 0 내지 6이고;
R1'는 부재하거나,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
및
Figure pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서, M1은 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2 +, Mg2 +, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
R2'은 선택적으로 치환된 C1-C18 알킬이고, 여기서 선택적으로 상기 C1-C18 알킬에서의 최대 6개의 탄소 원자는 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Z1', Z2', Z3' 및 Z4'는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, -SO3M2 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 M2는 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2 +, Mg2 +, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
TBG는 선택적으로 치환된 말레이미드기, 선택적으로 치환된 할로아세트아미드기, 선택적으로 치환된 할로아세테이트기, 선택적으로 치환된 피리딜티오기, 선택적으로 치환된 이소티오시아네이트기, 선택적으로 치환된 비닐카보닐기, 선택적으로 치환된 아지리딘기, 선택적으로 치환된 디설파이드기, 선택적으로 치환된 아세틸렌기 및 선택적으로 치환된 N-하이드록시숙시니드 에스테르기로부터 선택된 티올-결합 기이고;
여기서 상기 TBG는 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 선택적으로 결합된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
스페이서는
Figure pct00071
및
Figure pct00072
로부터 선택되고:
V는 부재하거나, -CH2-, -O- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I) 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
n은 0 내지 3이고;
X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S-, -Se- 및 -NR4-로부터 선택되고, 여기서 R4는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
Y는 =CH- 및 =N-으로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, C1-C4 알킬 및 C2-C4 알콕시로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이고;
R'는 O과
Figure pct00073
로부터 선택되고;
Y'는 부재하거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택되거나; Y'는
Figure pct00074
및
Figure pct00075
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 내지 6이고;
R1'는 부재하거나,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
및
Figure pct00079
로 이루어진 군으로부터 선택되고:
상기 식에서, M1은 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
R2'는 선택적으로 치환된 C1-C18 알킬이고, 여기서 선택적으로 상기 C1-C18 알킬에서의 최대 6개의 탄소 원자는 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
Z1', Z2', Z3' 및 Z4'는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, -SO3M2 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 M2는 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2 +, Mg2 +, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
TBG는 선택적으로 치환된 말레이미드기, 선택적으로 치환된 할로아세트아미드기, 선택적으로 치환된 할로아세테이트기, 선택적으로 치환된 피리딜티오기, 선택적으로 치환된 이소티오시아네이트기, 선택적으로 치환된 비닐카보닐기, 선택적으로 치환된 아지리딘기, 선택적으로 치환된 디설파이드기, 선택적으로 치환된 아세틸렌기 및 선택적으로 치환된 N-하이드록시숙시니드 에스테르기로부터 선택된 티올-결합 기이고;
상기 TBG는 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 선택적으로 결합된다.
일부 실시형태에서, R'는 O이다. 이 신규의 화합물은 활성 종을 나타낼 수 있고, 예를 들어 약물 전달 시스템의 활성 성분 또는 약물 전달 시스템으로부터 방출된 활성 대사물질일 수 있다.
특정 실시형태에서, R'가 O인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II'), 화학식 (III') 및 화학식 (IV') 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖는다:
Figure pct00080
상기 식에서,
각각의 R2는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택되고;
Figure pct00081
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체, 상기 식에서,
X는 부재하거나, -CH2- 및 -NH-로부터 선택되고;
Y는 =CH- 또는 =N-이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z3은 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, N-에틸-글리신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV')의 화합물에서,
X는 부재하거나, -CH2- 및 -NH-로부터 선택되고; Y는 =CH- 또는 =N-이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z3은 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 특정 화합물:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체로부터 선택된다.
다른 실시형태는 전구약물, 예를 들어 R'가
Figure pct00086
인 화학식 (I)로 표시된 것을 포함한다. 이 신규의 화합물은 약물 전달 시스템을 나타낼 수 있고, 이로써 활성 대사물질은 약물 전달 시스템으로부터 선택적으로 방출된다. 이것은 예를 들어 알부민-결합 전구약물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 이들 화합물은 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IV) 중 어느 하나의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖는다:
Figure pct00087
상기 식에서,
각각의 R2는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6-사이클로알킬을 형성하고;
X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택되고;
Figure pct00088
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체, 상기 식에서,
X는 부재하거나, -CH2- 및 -NH-로부터 선택되고;
Y는 =CH- 또는 =N-이고;
Z1 , Z2, Z3 및 Z3은 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, N-에틸-글리신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이고;
여기서 R'는
Figure pct00089
이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV')의 화합물에서,
X는 부재하거나, -CH2- 및 -NH-로부터 선택되고;
Y는 =CH- 또는 =N-이고;
Z1 , Z2, Z3 및 Z3은 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택되고;
AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이고;
여기서 R'는
Figure pct00090
이다.
일부 실시형태에서, R1은 -H이다. 다른 실시형태에서, Z1 , Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 H가 아니고/아니거나, Z1 , Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 -F 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, n이 0일 때, X는 부재한다. 다른 실시형태에서, n이 0일 때, X는 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, n은 0이고, X는 -O- 또는 -S-이다. 추가 실시형태는 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이체, 및 고체 형태를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 특정 화합물:
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 화합물은 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 결합되지 않는다. 다른 실시형태에서, 화합물은 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 결합된다. 예를 들어, 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체는 내인성 알부민, 외인성 알부민, 항체, 항체 단편, 펩타이드, 천연 또는 합성 중합체, 리포솜 및 나노입자로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, TBG는 선택적으로 치환된 말레이미드기, 예를 들어 비치환된 말레이미드기이다. 일부 실시형태에서, 말레이미드기는 대상체, 예컨대 인간에 대한 투여 후 알부민의 시스테인-34에 신속히 선택적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, Z1'는 -NO2 또는 -SO3M2로부터 선택되고/되거나, Y'는 -NHC(O)- 또는
Figure pct00096
로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1'는
Figure pct00097
이다. 일부 실시형태에서, R2'는 선택적으로 치환된 C1-C18 알킬로부터 선택되고, 여기서 선택적으로 상기 C1-C18 알킬에서의 최대 6개의 탄소 원자는 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체된다(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자는 -OCH2CH2-로 대체됨).
일부 실시형태에서, R'는
Figure pct00098
이다.
예를 들어, R'는
Figure pct00099
;
Figure pct00100
; 또는
Figure pct00101
일 수 있다.
본 개시내용 내에 특정 화합물은
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 포함한다.
약제학적 조성물
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 R'가
Figure pct00118
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 개시된 다양한 실시형태를 포함한다.
환자에게 투여되는 조성물에서의 화합물의 총 양은 그 환자에 적합한 것이다. 당업자는 상이한 개체가 치료학적으로 효과적인 물질의 상이한 총 양을 필요로 할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물의 양은 약제학적 유효량이다. 숙련된 작업자는 예를 들어 환자의 연령, 체중 및 신체 상태와 같은 인자에 기초하여 환자를 치료하는 데 필요한 조성물에서의 화합물의 양을 결정할 수 있을 것이다. 화합물의 농도는 정맥내 투여 용액에서의 이의 용해도 및 투여될 수 있는 유체의 용적에 따라 달라진다. 예를 들어, 화합물의 농도는 주사용 조성물에서 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물의 농도는 약 0.1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml의 범위일 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 및 키트는 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제, 보호제 및 당해 분야에 널리 공지된 다른 물질을 또한 함유할 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한"이란 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 담체의 특징은 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
이 조성물은 다양한 종래의 방식으로 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 투여 경로는 경구, 비경구, 정맥내, 동맥내, 피내, 피하, 근육내, 국소, 두개내, 안와내, 눈내, 유리체내, 심실내, 낭내, 척수내, 수조내, 복강내, 비강내, 에어로졸, 중추 신경계(CNS) 투여 또는 좌제에 의한 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 조성물은 비경구 투여에 적합하다. 이 조성물은 예를 들어 복강내로, 정맥내로 또는 초내로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 재구성된 제제는 예를 들어 알코올, DMSO, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 및 물 및/또는 염 완충액을 포함하는 재구성 액체에 동결건조된 화합물 조성물을 재구성하여 제조될 수 있다. 이러한 재구성은 재구성 액체의 첨가 및 예를 들어 혼합물의 스왈링 또는 와류에 의한 혼합을 포함할 수 있다. 이후, 재구성된 제제는 예를 들어 유산염 링거액, 5% 글루코스 용액, 등장성 식염수 또는 적합한 염 완충액을 주사용 조성물을 생성하기 위한 제제와 혼합하여 주사에 적합하게 될 수 있다. 당업자는 치료학적으로 효과적인 물질 제제 또는 조성물을 투여하는 방법이 치료되는 환자의 연령, 체중 및 신체 상태, 및 치료되는 질환 또는 병태과 같은 인자에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 숙련된 작업자는 따라서 사례별 기준으로 환자에 최적인 투여 방법을 선택할 수 있을 것이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 또는 다른 미생물에 의해 야기된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 또는 다른 미생물에 의해 야기된 질환으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 잇다.
일부 실시형태에서, 암은 혈액 암 또는 고형 종양 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 암종, 육종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 흑색종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 선암, 포도막 흑색종, 급성 백혈병, 청신경 종양, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 기저세포종, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액학적 신생물, 모발상 세포 백혈병, 요도암, 피부암, 신경교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 결장직장 암종, 두경부 종양, 결장암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 뇌수막종, 신장암, 신장 세포 암종, 핍지교종, 식도 암종, 골용해 암종 및 골원성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선 암, 설암, 난소암종 또는 림프선암이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 및/또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 부형제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 당업자는 임의의 하나의 부형제의 선택이 임의의 다른 부형제의 선택에 영향을 미칠 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 부형제의 조합이 원치 않는 효과를 생성하므로, 부형제의 선택은 하나 이상의 추가 부형제의 사용을 배제할 수 있다. 당업자는 있다면 어떤 부형제가 조성물에 포함되는지를 경험적으로 결정할 수 있을 것이다. 부형제는 공용매, 가용화제, 완충액, pH 조정제, 벌크화제, 계면활성제, 캡슐화제, 긴장도-조정제, 안정화제, 보호제 및 점도 변형제를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 조성물에서 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
일부 실시형태에서, 가용화제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 가용화제는 화합물 또는 부형제를 포함하는 조성물의 임의의 성분의 용해도를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 가용화제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않지만, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 가용화제로서 단지 제공된다. 특정 실시형태에서, 가용화제는 에틸 알코올, tert-부틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 사이클로덱스트린, 예컨대 디메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 트리메틸-β-사이클로덱스트린 및 이들의 조합 및 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
이 조성물의 pH는 제제 또는 조성물의 원하는 특성을 제공하는 임의의 pH일 수 있다. 원하는 특성은 예를 들어 화합물 안정성, 다른 pH 값에서의 조성물과 비교된 증가된 화합물 보유 및 개선된 여과 효율을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 약 3.0 내지 약 9.0, 예를 들어 약 5.0 내지 약 7.0일 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물의 pH 값은 5.5±0.1, 5.6±0.1, 5.7±0.1, 5.8±0.1, 5.9±0.1, 6.0±0.1, 6.1±0.1, 6.2±0.1, 6.3±0.1, 6.4±0.1,6.5±0.1, 6.6±0.1, 6.7±0.1, 6.8±0.1, 6.9±0.1, 7.0±0.1, 7.1±0.1 및 7.2±0.1일 수 있다.
일부 실시형태에서, 이 조성물에 하나 이상의 완충액을 포함하여 pH를 완충시키는 것이 유리할 수 있다. 특정 실시형태에서, 완충액은 pKa가 예를 들어 약 5.5, 약 6.0 또는 약 6.5일 수 있다. 당업자는 적절한 완충액이 이의 pKa 및 다른 특성에 기초하여 조성물에서의 포함에 선택될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 완충액은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 완충액은 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않지만, 본 개시내용의 제제 또는 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 완충액으로서 단지 제공된다. 특정 실시형태에서, 완충액은 Tris, Tris-HCl, 인산칼륨, 인산나트륨, 시트르산나트륨, 아스코르브산나트륨, 인산나트륨 및 인산칼륨의 조합, Tris/Tris-HCl, 중탄산나트륨, 아르기닌 포스페이트, 아르기닌 하이드로클로라이드, 히스티딘 하이드로클로라이드, 카코딜레이트, 숙시네이트, 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 말레에이트, 비스-트리스, 포스페이트, 카보네이트 및 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, pH-조정제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 조성물의 pH의 변형은 예를 들어 화합물의 안정성 또는 용해도에 대한 유리한 효과를 가질 수 있거나, 비경구 투여에 적합한 조성물을 제조하는 데 유용할 수 있다. pH-조정제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 pH-조정제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않지만, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 pH-조정제로서 단지 제공된다. pH-조정제는 예를 들어 산 및 염기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, pH-조정제는 아세트산, 염산, 인산, 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 벌크화제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 벌크화제는 조성물에 추가 용적을 제공하고, 특히 동결건조된 펠릿이 달리 보기 어려운 경우에 이 조성물의 가시화를 돕도록 동결건조된 조성물에 흔히 사용된다. 벌크화제는 또한 약제학적 조성물의 활성 성분(들)의 블로우아웃을 막고/막거나, 이 조성물의 저온보호를 도울 수 있다. 벌크화제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 벌크화제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않고, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 벌크화제로서 단지 제공된다.
예시적인 벌크화제는 탄수화물, 단당류, 이당류, 다당류, 당 알코올, 아미노산 및 당 산 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 탄수화물 벌크화제는 모노-, 디- 또는 폴리-카보네이트, 전분, 알도스, 케토스, 아미노 당, 글리세르알데하이드, 아라비노스, 릭소오스, 펜토스, 리보스, 자일로스, 갈락토스, 글루코스, 헥소스, 이도스, 만노스, 탈로스, 헵토스, 글루코스, 프룩토스, 메틸 α-D-글루코피라노시드, 말토스, 락톤, 소르보스, 에리쓰로스, 트레오스, 아라비노스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 이도스, 탈로스, 에리쓰룰로스, 리불로스, 자일룰로스, 프시코오스, 타가토스, 글루코사민, 갈락토사민, 아라비난, 프룩탄, 푸칸, 갈락탄, 갈락투로난, 글루칸, 만난, 자일란, 이눌린, 레반, 푸코이단, 카라기난, 갈락토카롤로스, 펙틴, 아밀로스, 풀룰란, 글리코겐, 아밀로펙틴, 셀룰로스, 푸출란, 키틴, 아가로스, 케라틴, 콘드로이틴, 덜마탄, 히알우론산, 잔탄 검, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란 및 락토스를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 당 알코올 벌크화제는 알디톨, 이노시톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 당 산 벌크화제는 알돈산, 우론산, 알다르산, 글루콘산, 이소아스코르브산, 아스코르브산, 글루카르산, 글루쿠론산, 굴루콘산, 글루카르산, 갈락투론산, 만누론산, 뉴라민산, 펙틴산 및 알긴산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아미노산 벌크화제는 글리신, 히스티딘 및 프롤린을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 계면활성제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 계면활성제는 일반적으로 액체 조성물의 표면 장력을 감소시킨다. 이것은 유리한 특성, 예컨대 개선된 여과 용이성을 제공할 수 있다. 계면활성제는 또한 유화제 및/또는 가용화제로서 작용할 수 있다. 계면활성제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 계면활성제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않고, 본 개시내용의 제제 또는 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 계면활성로서 단지 제공된다. 포함될 수 있는 계면활성제는 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80), 리포폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400 및 PEG 3000), 폴록사머(즉, 플루로닉), 에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 옥사이드(예를 들어, Triton X-100), 사포닌, 인지질(예를 들어, 레시틴) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 캡슐화제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 캡슐화제는 분자를 봉쇄하고 이를 안정화하고 가용화시키는 것을 도울 수 있다. 캡슐화제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 캡슐화제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않고, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 캡슐화제로서 단지 제공된다. 이 조성물에 포함될 수 있는 캡슐화제는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 및 이들의 조합(예를 들어, α-사이클로덱스트린, 디메틸-α-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-α-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-α-사이클로덱스트린, 트리메틸-α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 트리메틸-β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 디메틸-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 트리메틸-γ-사이클로덱스트린 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 긴장도-조정제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 액체 조성물의 긴장도는 예를 들어 비경구 투여에 의해 환자에게 조성물을 투여할 때 중요한 고려인자이다. 긴장도-조정제는 따라서 투여에 적합한 조성물을 제조하는 것을 돕도록 사용될 수 있다. 긴장도-조정제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 긴장도-조정제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않고, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 긴장도-조정제로서 단지 제공된다. 긴장도-조정제는 이온성 또는 비비온성일 수 있고, 무기 염, 아미노산, 탄수화물, 당, 당 알코올 및 탄수화물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적인 무기 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨 및 황산칼륨을 포함할 수 있다. 예시적인 아미노산은 글리신이다. 예시적인 당은 당 알코올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 글루코스, 수크로스, 락토스, 덱스트로스 및 만니톨을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 안정화제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 안정화제는 조성물에서 화합물의 안정성을 증가시키는 것을 돕는다. 이는 예를 들어 화합물의 분해를 감소시키거나 회합을 막아 발생할 수 있다. 이론에 구속됨이 없이, 안정성을 향상시키는 기전은 용매로부터 화합물의 봉쇄 또는 치료학적으로 효과적인 물질의 유리 라디칼 산화의 저해를 포함할 수 있다. 안정화제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 안정화제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않고, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 안정화제로서 단지 제공된다. 안정화제는 유화제 및 계면활성제를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 보호제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 보호제는 원치 않는 산화(예를 들어, 동결 또는 동결건조 또는 산화에 의해 생긴 불안정성)로부터 약제학적으로 활성 성분(예를 들어, 치료학적으로 효과적인 물질 또는 화합물)을 보호하는 물질이다. 보호제는 예를 들어 저온보호제, 동결보호제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 저온보호제는 조성물이 이의 어는점보다 낮은 온도에 노출될 때 활성 약제학적 성분(예를 들어, 안트라사이클린 화합물)의 효력 손실을 방지하는 데 유용하다. 예를 들어, 저온보호제는 제제가 정맥내 투여를 위해 희석 전에 동결되도록 재구성된 동결건조 제제에 포함될 수 있다. 저온보호제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 저온보호제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않고, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 저온보호제로서 단지 제공된다. 저온보호제는 용매, 계면활성제, 캡슐화제, 안정화제, 점도 변형제 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 저온보호제는 예를 들어 이당류(예를 들어, 수크로스, 락토스, 말토스 및 트레할로스), 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨 및 둘시톨), 글리콜(예를 들어, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜)을 포함할 수 있다.
동결보호제는 동결건조로 처리된 조성물의 성분을 안정화시키는 데 유용하다. 예를 들어, 치료학적으로 효과적인 물질은 재구성 전에 동결보호제로 동결건조될 수 있다. 동결보호제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 동결보호제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않고, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 동결보호제로서 단지 제공된다. 동결보호제는 용매, 계면활성제, 캡슐화제, 안정화제, 점도 변형제 및 이들의 조합을 포함하자민, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적인 동결보호제는 예를 들어 당 및 폴리올일 수 있다. 트레할로스, 수크로스, 덱스트란 및 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린은 동결보호제의 비제한적인 예이다.
항산화제는 조성물의 성분의 산화를 막는 데 유용하다. 산화는 약물 생성물의 응집 또는 약물 생성물의 순도 또는 이의 효력에 다른 해로운 효과를 발생시킬 수 있다. 항산화제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 항산화제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않고, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 항산화제로서 단지 제공된다. 항산화제는 예를 들어 나트륨 아스코르베이트, 시트레이트, 티올, 메타바이설파이트 및 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시형태에서, 점도 변형제는 이 조성물에 포함될 수 있다. 점도 변형제는 액체 조성물의 점도를 변화시킨다. 이는 점도가 액체 조성물이 여과되는 용이성에 중요한 역할을 하므로 유리할 수 있다. 이 조성물은 동결건조 및 재구성 전에 또는 재구성 후에 여과될 수 있다. 점도 변형제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 점도 변형제는 배타적인 목록을 구성하도록 의도되지 않고, 이 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 점도 변형제로서 단지 제공된다. 점도 변형제는 용매, 가용화제, 계면활성제 및 캡슐화제를 포함한다. 이 조성물에 포함될 수 있는 예시적인 점도 변형제는 N-아세틸-DL-트립토판 및 N-아세틸-시스테인을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
인간 종양 이종이식 마우스 모델에서의 항종양 활성
알부민-결합 메이탄시노이드 30 및 31은 평가된 모든 인간 종양 이종이식에서 부분 및 완전 종양 회귀를 포함하는 누드 마우스에서 5개의 인간 종양 이종이식 모델에서 예외적인 항종양 활성을 입증하였다(도 3 내지 도 16 참조). 이것은 대략 80 내지 110 ㎣의 범위의 출발 종양 용적 그러나 또한 최대 대략 400 ㎣의 초기 출발 종양 용적을 포함하였다. 게다가, 대부분의 경우에 알부민-결합 메이탄시노이드 30 및 31에 의한 치료는 장기간 관해 및 상대 종양 용적(RTV: Relative Tumor Volume)의 감소를 유도하였다. 모 화합물 메이탄신은 원칙적으로 시험된 모델에서 불활성이거나, 미미한 종양 저해를 보여줄 뿐이다. 종양-보유 마우스 모델에서의 실험 절차 및 결과는 실시예 11 내지 실시예 19 및 도 3 내지 도 16에 자세히 기재되어 있다.
치료 방법
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 다양한 임상 분야에 유용하다. 실시형태에서, 치료 방법은 R'가
Figure pct00119
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 개시된 다양한 실시형태를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 종양 성장의 연장된 또는 장기간 저해를 유도할 수 있다. 특정 실시형태에서, 종양 성장의 연장된 또는 장기간 저해는 어떤 체중 감소가 없거나, 어떤 골수 독성이 없거나, 골수 독성이 단지 미미하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 악성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태는 치료학적 유효량의 본 개시내용에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 및 다른 미생물에 의해 야기된 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태를 겪는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 병태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 병태 또는 질환은 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 또는 다른 미생물에 의해 야기된 질환으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 혈관화된 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 혈액 암 또는 고형 종양 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 암종, 육종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 흑색종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 선암, 포도막 흑색종, 급성 백혈병, 청신경 종양, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 기저세포종, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액학적 신생물, 모발상 세포 백혈병, 요도암, 피부암, 신경교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 결장직장 암종, 두경부 종양, 결장암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 뇌수막종, 신장암, 신장 세포 암종, 핍지교종, 식도 암종, 골용해 암종 및 골원성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선 암, 설암, 난소암종 및 림프선암으로부터 선택된다.
일부 실시형태는 본 개시내용에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 종양에서 화합물의 대사물질의 농도를 증가시키는 방법을 포함한다. 실시형태에서, 화합물은 R'가
Figure pct00120
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 개시된 다양한 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 증가는 비변형된 활성제의 동등한 용량과 비교되고, 예를 들어 "비변형된 활성제"는 R'가 O인 동일한 화학식 (I)의 화합물일 수 있다.
일부 실시형태는 화합물의 세포독성을 감소시키는 방법으로서, 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하고, 여기서 투여는 비변형된 활성제의 균등한 용량과 비교할 때 세포독성을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 세포독성을 감소시키는 방법은 R'가
Figure pct00121
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 개시된 다양한 실시형태를 투여하는 단계를 포함하고, "비변형된 활성제"는 R'가 O인 동일한 화학식 (I)의 화합물이다.
예시
본 개시내용의 형태가 이제 일반적으로 기재되지만, 이것은 하기 실시예를 참조하여 더 용이하게 이해될 것이고, 본 개시내용의 소정의 특징 및 실시형태의 예시의 목적을 위해 단지 포함되고, 제한인 것으로 의도되지 않는다.
등가물
당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시형태 및 양태를 나타낸다.
약어
하기는 이의 완전한 화학 명칭으로 실시예에서 사용되는 약칭의 목록이다. 이 용어는 정의되지 않은 경우 이의 일반적으로 인정된 의미를 가진다.
aq. = 수성
Boc = N-tert-부톡시카보닐
calcd. = 계산된
DCM = 디클로로메탄
DIC = N,N '-디이소프로필카보디이미드
DMAP = N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
CV = 칼럼 용적
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
eq = 당량
ESI = 전기분무 이온화
Fmoc = 플루오레닐메틸옥시카보닐
HATU = (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)
HOAt = 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt = N-하이드록시벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS = 고해상 질량 분광법
HSA = 인간 혈청 알부민
IC = 이온 크로마토그래피
LC-MS = 액체 크로마토그래피 질량 분광법
LRMS = 저해상 질량 분광법
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
NMR = 핵 자기 공명 분광법
NP = 순상
Np = 4-니트로페녹시카보닐
nd = 검출 불가
na = 이용 불가
PBS = 포스페이트 완충 식염수, pH 7
RP = 역상
TFA = 트리플루오로아세트산
TRIS = 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올
실시예 1
링커 1의 제조
링커 1은 하기 기재되고 반응식 1에 나타낸 바대로 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00122
4-니트로-2- 설포벤조산( A )의 합성
Figure pct00123
물(450 mL) 중 과망간산칼륨(72 g, 460 mmol, 4.5 eq)의 교반된 용액에 10초 내에 Millipore 물(100 mL) 중 4-니트로-2-설폰산 수화물(26 g, 102 mmol, 1.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 생성된 자주색의 혼합물을 115℃에서 5시간 동안 교반하고, 이 시간 후에 갈색으로 변했다. HPLC 분석(PDA 220 nm)은 반응이 5시간 후 완료되었다(> 90% 전환)는 것을 확인시켜주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 동안 형성된 갈색의 고체를 Celite 패드에서 흡인 여과를 통해 제거하고, Millipore 물(300 mL)로 세척하고, 갈색/황색의 여과액 용액을 회전 증발기로 40℃에서 약 125 mL로 농축시키고, 백색의 현탁액이 형성될 때까지(약 pH 1.0), 5 M HCl(약 2 mL) 용액으로 천천히 산성화시켰다. 이후, 깨끗한 용액이 얻어질 때까지 백색의 현탁액을 100℃에서 가열하고, 이것을 백색의 고체가 형성될 때까지 10분 동안 얼음 욕에 두어 정치시켰다. 백색의 고체를 프리트 필터를 사용하여 흡인 여과에 의해 얻었다. 백색의 고체를 고진공 하에 건조시켜 4-니트로-2-설포벤조산을 생성시켰다. 수율: 18 g(72%). RP-HPLC에 의한 순도, 220 nm, > 95%. LRMS-ESI (m/z) C7H4NO7S에 대한 계산치 [M-H]-: 245.98. 발견치: 245.83.
4-아미노-2- 설포벤조산( B )의 합성
Figure pct00124
물(75 mL) 중 4-니트로-2-설포벤조산(13 g, 51 mmol, 1.0 eq)의 교반된 현탁액을 4-니트로-2-설포벤조산의 완전한 용해까지 환류에서 가열하였다. 이후, 이 온도에서 아세트산(7.2 mL)을 첨가하고, 이어서 철 분말(9.5 g, 180 mmol, 3.5 eq)을 첨가하는데, 이것을 발열 반응을 피하도록 10분에 걸쳐 부분으로(약 1 g/분) 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하며 두었다. 이 시간 동안에, 갈색의 고체가 형성되고, HPLC 분석(PDA 220 nm)은 반응이 완료되었다(> 95% 전환)는 것을 확인시켜주었다. 갈색의 고체를 (여전히 뜨거울 때) Celite 패드에서 직접 흡인 여과에 의해 제거하고, 뜨거운 물로 더 세척하였다. 여과액을 재여과시켰다. 생성된 여과액을 100 mL의 최종 용적으로 회전 증발기로 40℃에서 농축시켰다. 진한 HCl을 pH 1이 도달될 때까지 적가하고, 백색/황색의 고체가 침전되었다. 현탁액을 4℃에서 1시간 동안 두었다. 고체를 프리트 필터를 사용하여 흡인 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 4-아미노-2-설포벤조산을 백색의 고체로서 수득하였다. 수율: 9 g(81%). RP-HPLC에 의한 순도, 220 nm, > 95%. LRMS-ESI (m/z) C7H4NO5S에 대한 계산치 [M-H]-: 216.00. 발견치: 216.16.
6- 말레이미도헥사노일 클로라이드 또는 EMC-Cl( C )의 합성
Figure pct00125
N2 분위기 하에 실온에서 건조 DCM(150 mL) 중 6-말레이미도 카프로산(EMC)(33 g, 156 mmol, 1.0 eq)의 교반하는 황색의 용액에 적가 깔때기를 사용하여 옥살릴 클로라이드(15 mL, 171 mmol, 1.1 eq)를 30분(약 0.5 mL/분) 내에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 색상은 반응 시간 동안 어두운 황색으로 변했고, HPLC 분석(PDA 220 nm)은 반응이 5시간 후 완료되었다(> 95% 전환)는 것을 확인시켜주었다. 용매를 회전 증발기로 40℃에서 제거하여 오일을 얻었다. 이 잔류 오일을 고진공 하에 밤새 건조시켰다(밤새 고화시켰다). 얻은 밝은 갈색의 고체를 으깨고, 고진공 하에 추가 20시간 동안 건조시켜 6-말레이미도헥사노일 클로라이드를 황색의 미정질 고체로서 생성시켰다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 수율: 34 g(95%). RP-HPLC에 의한 순도, 220 nm, 메틸 에스테르로서 > 95%. LRMS-ESI (m/z) C11H16NO4에 대한 계산치(메틸 에스테르로서) [M+H]+: 226.10. 발견치: 225.97.
4-(6- 말레이미도헥산아미도 )-2- 설포벤조산( D )의 합성
Figure pct00126
4-아미노-2-설포벤조산(18.5 g, 85.0 mmol, 1.0 eq)을 N2 분위기 하에 무수 DMF(300 mL)에 용해시켰다. 용액을 4℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하며 두었다. 이후, 4-N-메틸모르폴린(18.7 mL, 170 mmol, 2.0 eq)을 적가 깔때기를 사용하여 1시간 내에 냉각된 용액에 적가하였다(약 0.3 mL/분). 이 어두운 갈색의 혼합물에 적가 깔때기를 사용하여 1시간 내에 무수 DMF(200 mL) 중 EMC-Cl(29.3 g, 127 mmol, 1.5 eq)의 용액을 적가하였다(약 0.5 g/분). 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이후 10시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하였다. HPLC 분석에 의해 표시된 바대로 반응의 완료(PDA 220 nm, > 95% 전환) 후, 반응 용액을 8 x 50 mL 팔콘 관에 분배하였다.
샘플을 10℃ 및 4.000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 상청액을 경사여과에 의해 제거하고, 고체를 각각의 관마다 10 mL의 DMF에 재현탁시키고, 10℃ 및 4.000 rpm에서 20분 동안 다시 원심분리하였다. 모든 DMF 상청액을 합하고, 50℃에서 3시간 동안 감압 하에 농축시켜 밝은 오렌지색의 고체를 얻었다. 고체를 메탄올(250 mL)에 재현탁시키고, 8 x 50 mL의 팔콘 관에 옮겼다. 샘플을 10℃ 및 4.000 rpm에 20분 동안 원심분리하였다. 상청액을 경사 여과에 의해 제거하고, 고체를 각각의 관마다 5 mL의 메탄올에 재현탁시키고, 10℃ 및 4.000 rpm에서 20분 동안 다시 원심분리하였다. 모든 고체를 합하고, 고진공 하에 24시간 동안 건조시켜 결정질 황색의 고체를 얻었다. 수율: 17 g(48%). RP-HPLC 역상에 의한 순도, 220 nm, 80%. LRMS-ESI (m/z) C17H17N2O8S에 대한 계산치 [M-H]-: 409.08. 발견치: 409.13.
2-(2-( tert - 부톡시카보닐 ) 하이드라진 -1- 카보닐 )-5-(6- 말레이미도헥산아미도 )벤젠설폰산 또는 Boc -보호된 링커 1( E )의 합성
Figure pct00127
N2 분위기 하에 무수 DMF(350 mL) 중 4-(6-말레이미도헥산아미도)-2-설포벤조산(17.0 g, 41.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 EDC-HCl(8.72 g, 45.5 mmol, 1.1 eq) 및 1HOBt(6.15 g, 45.5 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 두어 교반하고, 이후 tert-부틸-카바자이트(7.12 g, 53.9 mmol, 1.3 eq)를 첨가하고, 용액은 깨끗한 황색으로부터 적색으로 변했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후에, 반응의 완료는 HPLC(PDA 220 nm, > 95% 전환)에 의해 확인되었다. 용매를 회전 증발기로 고진공 하에 40℃에서 1시간 동안 제거하여 자주색-갈색의 오일을 수득하고, 이것을 Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카를 갖는 2개의 미리 충전된 SNAP ULTRA 340 g 카트리지를 갖는 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 관을 합하고, 회전 증발기로 고진공 하에 10시간 동안 건조시켜 2-(2-(tert-부톡시카보닐)하이드라진-1-카보닐)-5-(6-말레이미도헥산아미도)벤젠설폰산을 발포성 황색 고체로서 얻었다. 수율: 9 g(42%). RP-HPLC (220nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C22H27N4O9S에 대한 계산치 [M-H]-: 523.16. 발견치: 523.15.
링커 1 의 합성
Figure pct00128
무수 DCM(30 mL) 중 Boc-보호된 링커 1(10.2 g, 19.4 mmol, 1.0 eq)의 냉각된(4℃ 내지 5℃) 용액에 30분 내에 TFA(15 mL)를 적가하였다(약 0.5 mL/분). 첨가 후, 차가운 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 두어 교반하였다. 이 시간 후에, 반응의 완료는 HPLC 분석(PDA 220 nm)에 의해 확인되었다. 반응 혼합물을 6개의 팔콘 관에 적가로 부었고, 이 관들의 각각은 약 35 mL의 차가운 디에틸 에테르를 가졌다. 백색의 침전물이 즉시 형성되었다. 관을 4℃에서 3시간 동안 두었다. 팔콘 관의 원심분리(4000 rpm, 20분, 10℃) 후, 상청액을 경사여과에 의해 제거하고, 고체를 각각의 관마다 5 mL의 디에틸 에테르에 재현탁시키고, 다시 원심분리하였다(4000 rpm, 20분, 10℃). 상청액을 경사여과에 의해 다시 제거하고, 고체를 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 링커 1을 백색의 미정질 고체로서 TFA 염으로서 수득하였다. 수율: 10 g(96%). RP-HPLC (220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C17H21N4O7S에 대한 계산치 [M+H]+: 425.11. 발견치: 425.07. LRMS-ESI (m/z) C17H19N4O7S에 대한 계산치 [M-H]-: 423.11. 발견치: 423.12. HRMS-ESI (m/z) C17H21N4O7S에 대한 계산치 [M+H]+: 425.1125. 발견치: 425.1125. HRMS-ESI (m/z) C17H19N4O7S에 대한 계산치 [M-H]-: 423.0978. 발견치: 423.0980.
구조는 1H NMR 및 13C NMR에 의해 확인되었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H; C1-NH), 10.27 (s, 1H; C8-NH), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H; C4-CH), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H; C6-CH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H; C7-CH), 7.00 (s, 2H; C15-CH, C16-CH), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H; C13-CH2), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H; C9-CH2), 1.60 (p, J = 7.5 Hz, 2H; C10-CH2), 1.52 (p, J = 7.2 Hz, 2H; C12-CH2), 1.26 (q, J = 8.8 Hz, 2H; C11-CH2); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 172.20 (C8), 171.54 (C14, C17), 167.59 (C1), 145.73 (C5), 142.09 (C3), 134.90 (C15, C16), 132.09 (C7), 123.79 (C2), 119.44 (C6), 117.47 (C4), 37.42 (C13), 36.65 (C9), 28.22 (C12), 26.21 (C11), 24.90 (C10). C17H21N4O7S·½ TFA에 대한 분석 계산치 C, 45.71; H, 4.26; N, 11.85; S, 6.78. 발견치: C, 46.2917; H, 4.4836; N, 12.8879; S, 6.7886. TFA 함량 0.51%.
링커 1은 하기 기재되고 반응식 2에 나타낸 바대로 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00129
5-아미노-2- (2-(tert-부톡시카보닐)하이드라진 -1-카보닐 ) 벤젠설폰산( F )의 합성
Figure pct00130
무수 아세토니트릴(600 mL) 중 B(30.00 g, 138.12 mmol, 1.00 당량)의 현탁액에 트리에틸아민(41.93 g, 57.76 mL, 414.37 mmol, 3.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, tert-부틸 카바자이트(27.38 g, 207.19 mmol, 1.50 당량)를 첨가하고, 혼합물을 -35℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, T3P인 프로필포스폰산 무수물 용액(114.27 g, 106.79 mL, 179.56 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.3 당량)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, Celite® 545(100 g)를 통해 여과시켰다. Celite®를 아세토니트릴(500 mL)로 추가로 세척하였다. 여과액 둘 모두를 합하고, 250 mL로 농축시켰다. 용액을 6개 부분으로 동등하게 나누고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 각각의 부분을 1%의 Et3N(50 mL)을 함유하는 디클로로메탄에 용해시키고, 7 칼럼 용적에 걸쳐 DCM(1%의 NEt3 함유) 중 2% 내지 12%의 메탄올(1%의 NEt3 함유)의 단계 구배를 사용하여 미리 충전된 SNAP Ultra 340 g 칼럼을 갖는 Biotage Isolera™ One Flash Purification System에서 NP 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 모든 부분으로부터 정제된 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 F를 미백색 고체로서 생성시켰다. 수율: 53.25 g, 108.0 mmol, 78.2% (DMSO-d6에서의 NMR은 1.6 당량의 트리에틸아민의 존재를 나타냈다). HPLC(방법 9, 220 nm) > 99%. LRMS-ESI (m/z) C12H16N3O6S [M-H]-에 대한 계산치: 330.08. 발견치: 330.08.
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아미늄 2-(2-(tert-부톡시-카보닐)하이드라진-1-카보닐)-5-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-)헥산아미도) 벤젠설포네이트(E)의 합성
Figure pct00131
F(45.00 g, 91.24 mmol, 1.00 당량) 및 6-말레이미도카프로산(19.27 g, 91.24 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 아세토니트릴(450 mL)을 첨가하고, 트리에틸아민(13.85 g, 19.08 mL, 136.86 mmol) 및 T3P(43.55 g, 40.70 mL, 136.86 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)를 실온에서 일 부분으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 이후, 미정제물을 디클로로메탄 중 2%의 메탄올 내지 15%의 메탄올의 선형 구배를 실행하는 7개의 미리 충전된 SNAP Ultra 340 g 카트리지를 사용하여 플래시 정제 시스템에 의해 정제하여 표제 화합물 E를 미백색 고체로서 생성시켰다. 수율: 30.55 g, 53.5% (DMSO-d6에서의 NMR은 1.1 당량의 트리에틸아민의 존재를 나타냈다). HPLC(방법 9, 220 nm) > 99%. LRMS-ESI (m/z) C22H27N4O9S [M-H]-에 대한 계산치: 523.15. 발견치: 523.26.
5-(6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥산아미도)-2-(하이드라진-카보닐)벤젠설폰산(링커 1)의 합성
Figure pct00132
디클로로메탄(50 mL) 중 E(10.00 g, 15.98 mmol, 1.00 당량)의 차가운 현탁액(4℃)에 트리플루오로아세트산(18.22 g, 12.31 mL, 159.81 mmol, 10.17 당량)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 15분 동안 더 교반하고, 이후 실온으로 점진적으로 가온되게 하고, 150분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기를 통해 메틸 tert-부틸 에테르, MTBE(400 mL) 및 디클로로메탄(200 mL)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 백색의 고체를 4 Å 공극율 프리트 깔때기를 통해 여과시키고, 디클로로메탄(2×150 mL) 및 MTBE(1×50 mL), MeOH(1×50 mL) 및 다시 MTBE(2×150 mL)로 순차적으로 세척하였다. 고체를 프리트 깔때기에서 밤새 실온에서 10분 동안 두어 건조시켰다. 추가 건조를 고진공에서 25℃에서 18시간 동안 수행하였다. 최종 생성물 링커 1을 황색의 고체로서 얻었다. 수율: 5.786 g, 13.63 mmol, 98.7%, HPLC(방법 9, 220 nm) > 96%. LRMS-ESI (m/z) C17H19N4O7S [M-H]-에 대한 계산치: 423.10. 발견치: 422.95.
실시예 2
케토 산에 의한 메이탄시놀의 직접적인 에스테르화에 의한 케토 - 메이탄시노이드의 제조
일반적인 방법 A: 메이탄시놀(500 mg, 0.88 mmol, 1 eq) 및 각각의 케토 산(3.52 mmol, 4 eq)을 활성화된 분자체의 존재 하에 무수 DCM(40 mL)에 용해시키고, 얼음 욕을 사용하여 4℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 이후, 이 용액에 10초 내에 디에틸 에테르(2.64 mL, 2.64 mmol, 3.0 eq, 1 M 용액) 중 염화아연(II)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 4℃ 내지 5℃에서 40분 동안 교반한 후, N,N '-디이소프로필카보디이미드(0.55 mL, 3.52 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 교반하고, 이후 천천히 밤새 실온에 도달하게 하고, 얼음 욕에 액침시켰다. 전환은 LC-MS에 의해 모니터링되고, 60%에 도달한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 40℃에서 용적의 반으로 농축시키고, 0.45 ㎛ 시린지 필터(Macherey-Nagel, Chromafil® PTFE-O-45/25)를 통해 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 최종 생성물을 Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카(25 CV에서 100% DCM 내지 90/10 DCM/메탄올의 선형 구배)를 갖는 미리 충전된 SNAP ULTRA 50 g 카트리지를 갖는 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 관을 합하고, 회전 증발기로 고진공 하에 1시간 동안 건조시켜 각각의 케토 메이탄시노이드를 수득하였다.
일반적인 방법 B: 메이탄시놀(758 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq), 각각의 케토 산(1.47 mmol, 1.1 eq) 및 DMAP(181 mg, 1.47 mmol, 1.1 eq)를 활성화된 분자체(0.8 g, 4 Å, 325 메시 입자 크기, Sigma Aldrich)의 존재 하에 N2 분위기 하에 무수 DCM(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음/물 욕을 사용하여 10분 내에 4℃로 냉각시켰다. 건조 DCM(15 mL) 중 EDC-HCl(283 mg, 1.47 mmol, 1.1 eq)의 용액을 30분 내에(약 10 mg/분) 냉각된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 4℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 다른 부분의 케토 산(1.47 mmol, 1.1 eq)을 첨가한 후, 건조 DCM(10 mL) 중 EDC-HCl(283 mg, 1.47 mmol, 1.1 eq)의 용액을 30분 내에(약 10 mg/분) 냉각된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 4℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 시약의 첨가를 한번 더 반복하고, 반응 혼합물을 4℃에서 밤새 교반하며 두고, 이후 이 시간 동안에 점진적으로 실온에 도달하게 하였다. 혼합물을 여과시키고(Macherey-Nagel, Chromafil® PTFE-O-45/25), 용매를 대략 10 mL의 최종 용적으로 회전 증발기로 40℃에서 제거하였다. 미정제물을 Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카(25 CV에서 100% DCM 내지 90/10 DCM/메탄올의 선형 구배)를 갖는 미리 충전된 SNAP ULTRA 100 g 카트리지를 갖는 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 관을 합하고, 용매를 회전 증발기로 제거하여 고체를 얻었다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 각각의 케토 메이탄시노이드를 수득하였다.
메이탄시노이드 2 의 제조
Figure pct00133
방법 A를 사용한 메이탄시놀과 2-(4-아세틸-2-플루오로페닐)아세트산의 반응으로부터: 메이탄시노이드 2를 황색의 고체로서 얻었다. 수율: 47%. RP-HPLC에 의한 순도, 220 nm, 96%. LRMS-ESI (m/z) C38H45ClFN2O10에 대한 계산치 [M+H]+: 743.22. 발견치: 743.25. LRMS-ESI (m/z) C38H43ClFN2O10에 대한 계산치 [M-H]-: 741.22. 발견치: 741.41.
구조는 1H NMR 및 13C NMR에 의해 확인되었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H; C31-CH), 7.66 (dd, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H; C27-CH), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H; C32-CH), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H; C17-CH), 6.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H; C21-CH), 6.48 (dd, J = 15.5, 11.0 Hz, 1H; C12-CH), 6.43 (s, 1H; C9-NH), 6.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H; C13-CH), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H; C11-CH), 4.99 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H; C3-CH), 4.27 (td, J = 11.2, 10.4, 1.8 Hz, 1H; C7-CH), 3.97 (s, 3H; C20-OCH3), 3.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H; C24-CH2), 3.76 (d, J = 15.5 Hz, 1H; C24-CH2), 3.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H; C10-CH), 3.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H; C15-CH2), 3.38 (s, 3H; C10-OCH3), 3.19 (d, J = 12.8 Hz, 1H; C15-CH2), 3.00 (s, 3H; C1-NCH3), 2.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H; C5-CH), 2.57 (s, 3H; C29-CH3), 2.51 (dd, J = 14.1, 11.9 Hz, 1H; C2-CH2), 2.17 (dd, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H; C2-CH2), 1.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H; C8-CH2), 1.68 (s, 3H; C14-CH3), 1.50 (m, 1H; C6-CH), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 4H; C6-CH3, C8-CH2), 0.87 (d, J = 1.4 Hz, 3H; C4-CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.50 (C28), 168.86 (C23), 168.30 (C1), 160.78 (d, 1 J C -F = 247.0 Hz; C26), 156.13 (C20), 152.46 (C22), 142.53 (C18), 140.30 (C19), 140.24 (C14), 138.49 (d, 3 J C -F = 6.4 Hz; C30), 132.58 (C12), 131.68 (d, 3 J C -F = 3.6 Hz; C32), 128.32 (C11), 126.38 (d, 2 J C-F = 16.1 Hz; C25), 124.82 (d, 4 J C -F = 3.3 Hz; C31), 124.56 (C13), 122.04 (C21), 119.52 (C16), 114.73 (d, 2 J C -F = 23.2 Hz; C27), 113.13 (C17), 88.23 (C10), 81.25 (C9), 77.95 (C3), 74.37 (C7), 66.24 (C5), 60.39 (C4), 56.91 (C20-OCH3), 56.71 (C10-OCH3), 47.26 (C15), 38.37 (C6), 36.01 (C8), 35.46 (C1-NCH3), 33.86 (C24), 32.76 (C2), 26.78 (C29), 15.88 (C14-CH3), 14.60 (C6-CH3), 12.35 (C4-CH3).
메이탄시노이드 3 의 제조
Figure pct00134
방법 B를 사용한 메이탄시놀과 2-(3-아세틸페녹시)아세트산의 반응으로부터: 메이탄시노이드 3을 황색의 고체로서 얻었다. 수율: 49%. RP-HPLC에 의한 순도, 220 nm, 98%. LRMS-ESI (m/z) C38H46ClN2O11에 대한 계산치 [M+H]+: 741.23. 발견치: 741.23.
구조는 1H NMR 및 13C NMR에 의해 확인되었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H; C30-CH), 7.55 (s, 1H; C26-CH), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H; C31-CH), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H; C32-CH), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H; C17-CH), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H; C21-CH), 6.46 (dd, J = 15.4, 11.0 Hz, 1H; C12-CH), 6.37 (s, 1H; C9-NH), 6.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H; C13-CH), 5.62 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H; C11-CH), 5.08 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H; C3-CH), 4.90 (d, J = 15.9 Hz, 1H; C24-CH2), 4.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H; C24-CH2), 4.28 (t, J = 10.6 Hz, 1H; C7-CH), 3.96 (s, 3H; C20-OCH3), 3.68 (s, 1H; C9-OH), 3.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H; C10-CH), 3.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H; C15-CH2), 3.36 (s, 3H; C10-OCH3), 3.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H; C15-CH2), 2.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H; C5-CH), 2.87 (s, 3H; C1-NCH3), 2.59 (s, 3H; C29-CH3), 2.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H; C2-CH2), 2.22 - 2.14 (m, 1H; C2-CH2), 1.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H; C8-CH2), 1.67 (s, 3H; C14-CH3), 1.55 - 1.45 (m, 1H; C6-CH), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H; C6-CH3), 1.28 - 1.25 (m, 1H; C8-CH2), 0.86 (s, 3H; C4-CH3); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 197.99 (C28), 168.09 (C1), 168.07 (C23), 158.27 (C25), 156.09 (C20), 152.36 (C22), 142.46 (C18), 140.38 (C19), 139.83 (C14), 138.84 (C27), 132.85 (C12), 130.48 (C31), 128.22 (C11), 124.95 (C13), 122.41 (C30), 122.12 (C21), 119.67 (C32), 119.25 (C16), 113.73 (C26), 113.02 (C17), 88.18 (C10), 81.16 (C9), 78.13 (C3), 74.18 (C7), 66.37 (C24), 66.26 (C5), 60.26 (C4), 56.87 (C20-OCH3), 56.68 (C10-OCH3), 47.05 (C15), 38.41 (C6), 36.34 (C8), 35.31 (C1-NCH3), 32.67 (C2), 26.88 (C29), 15.86 (C14-CH3), 14.58 (C6-CH3), 12.50 (C4-CH3).
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 3
Fmoc-보호된 아미노산에 의한 에스테르화, Fmoc 기의 절단 및 케토 산에 의한 축합을 통한 케토-메이탄시노이드의 3단계 합성
일반적인 방법 C - 단계 1: 메이탄시놀과 Fmoc -보호된 아미노산의 반응. 메이탄시놀(565 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq), Fmoc-보호된 아미노산(3.00 mmol, 3.0 eq), DMAP(982 mg, 8.00 mmol, 8.0 eq) 및 스칸듐(III) 트리플루오로메탄설포네이트(541 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq)를 활성화된 분자체(1 g, 4 Å, 325 메시 입자 크기, Sigma Aldrich)의 존재 하에 N2 분위기 하에 무수 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음/물 욕을 사용하여 4℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하며 두어 그 온도에 도달하였다. 이 시간 후에, DIC(2.47 mL, 16.0 mmol, 16.0 eq)를 10분 내에(약 0.25 mL/분) 첨가하고, 반응 혼합물을 4℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시간 동안에 점진적으로 실온에 도달하게 하였다. 혼합물을 중력에 의해 여과시켰다. 여과액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 이후 인산나트륨 완충액(50 mL x 3, pH 7.5) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 이후, 유기 층을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 중력에 의해 여과시키고, 용매를 대략 10 mL의 최종 용적으로 회전 증발기로 40℃에서 제거하였다. 미정제물을 Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카(25 CV에서 100% DCM 내지 90/10 DCM/메탄올의 선형 구배)를 갖는 미리 충전된 SNAP ULTRA 50 g 카트리지를 갖는 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템에서 정제하였다. 용매를 회전 증발기로 40℃에서 2시간 동안 제거하여 각각의 생성물을 노랑빛 내지 황색의 고체로서 얻었다.
일반적인 방법 C - 단계 2: Fmoc 기의 탈보호 . Fmoc-보호된 중간체(0.53 mmol, 1.0 eq)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 10초 내에 트리스-(2-아미노에틸)아민(0.320 mL, 2.13 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하며 두었다. 형성된 백색의 침전물을 Celite 패드 위로 여과시키고, DCM(20 mL)으로 세척하고, 황색의 여과액을 회전 증발기로 40℃에서 2시간 동안 증발 건조시키고, 고진공 하에 4시간 동안 더 건조시켜 유리 아민을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다.
일반적인 방법 C - 단계 3: 아민 - 메이탄시노이드와 케토 산의 반응. 유리 아민 중간체(77.0 ㎛ol, 1.0 eq), 케토 산(150 ㎛ol, 2.0 eq), HATU(35 mg, 94.0 ㎛ol, 1.2 eq), HOAt(13 mg, 94.0 ㎛ol, 1.2 eq) 및 N-메틸모르폴린(17 ㎕, 150 ㎛ol, 2.0 eq)을 N2 분위기 하에 무수 DMF(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 두었다. 반응 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, 염화암모늄(5 mL x 5) 및 염수(5 mL)의 포화 용액으로 세척하였다. 이후, 유기 상을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 중력에 의해 여과시키고, 용매를 회전 증발기로 40℃에서 제거하였다. 미정제물을 미리 충전된 SNAP ULTRA C-18 12 g 카트리지, Biotage® HP-Sphere™ C18, 25 ㎛ 구형 실리카(20 CV에서 80/20 물/MeCN 내지 100% MeCN의 선형 구배 시스템)를 갖는 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템에서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 액체 질소에서 동결시키고, 24시간 동안 동결건조시켜 각각의 케토 메이탄시노이드를 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 4
메이탄시노이드 28 의 제조
Figure pct00140
메이탄시놀(56.5 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq)을 건조 DCM(10 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(0.3 mL, 0.30 mmol, 3.0 eq, 1 M 용액) 중 염화아연(II)의 용액을 N2 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하며 두었다. 4-아세틸페닐이소시아네이트(48.3 mg, 0.30 mmol, 3.0 eq)를 10초 내에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응의 완료는 HPLC 분석에 의해 확인되었다(PDA 220 nm). 휘발물을 회전 증발기로 40℃에서 제거하였다. 미정제물을 Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카(13 CV에서 100% DCM 내지 90/10 DCM/메탄올의 선형 구배 시스템)를 함유하는 미리 충전된 SNAP ULTRA 10 g 카트리지를 갖는 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템을 사용하여 NP 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 미리 충전된 SNAP ULTRA C-18 12 g 카트리지 Biotage® HP-Sphere™ C18, 25 ㎛ 구형 실리카(30 CV에서 80/20 물/MeCN 내지 100% MeCN의 선형 구배)를 갖는 RP 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 액체 질소에서 동결시키고, 24시간 동안 동결건조시켜 화합물 28을 백색의 고체로서 수득하였다. 수율: 20 mg(28%). RP-HPLC에 의한 순도 (220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C37H45ClN3O10에 대한 계산치 [M+H]+: 726.27. 발견치: 726.25. LRMS-ESI (m/z) C37H43ClN3O10에 대한 계산치 [M-H]-: 724.27. 발견치: 724.43.
실시예 5
메이탄시노이드 29 의 제조
May- ONp 의 합성: DCM(8 mL) 중 메이탄시놀(88 mg, 155 ㎛ol, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 피리딘(25 ㎕, 310 ㎛ol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 15분 동안 교반한 후 4℃로 냉각시키고, DCM(4 mL) 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트(219 mg, 1.08 mmol, 7.0 eq)를 첨가하고, 이후 백색의 침전물이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 미정제 물질을 회전 증발기를 사용하여 40℃에서 1시간 동안 농축시키고, Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카(50 CV에서 100% 에틸 아세테이트 내지 40/60 에틸 아세테이트/DCM의 선형 구배)를 갖는 미리 충전된 SNAP ULTRA 25 g 카트리지를 사용하여 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 회전 증발기로 40℃에서 30분 동안 및 고진공 하에 다른 30분 동안 건조시켜 중간체 May- ONp를 백색의 고체로서 수득하였다. 수율: 102 mg(90%). LRMS-ESI (m/z) C35H41ClN3O12에 대한 계산치 [M+H]+: 730.23. 발견치: 730.01.
Figure pct00141
메이탄시노이드 29 의 합성: DCM(1 mL) 중 화합물 May- ONp(3.7 mg, 5.00 ㎛ol, 1.0 eq)의 용액에 DCM/DMF(2:0.1 v/v) 중 4-(아미노메틸)아세토페논(1.1 mg, 7.50 ㎛ol, 1.5 eq)의 용액을 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(2 ㎕, 10.0 ㎛ol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 60℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 물질을 40℃에서 1시간 동안 농축시키고, Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카(20 CV에서 100% 클로로폼에서 90/10 클로로폼/메탄올까지의 선형 구배)를 갖는 미리 충전된 SNAP ULTRA 10 g 카트리지를 사용하여 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 회전 증발기로 40℃에서 30분 동안 및 고진공 하에 다른 30분 동안 건조시켜 화합물 29를 백색의 고체로서 수득하였다. 수율: 1 mg(27%). RP-HPLC에 의한 순도 (220 nm) > 95%. LRMS-ESI (m/z) C38H46ClN3O10에 대한 계산치 [M+H]+: 739.28. 발견치: 739.96.
실시예 6
알부민-결합 메이탄시노이드의 제조
케토 - 메이탄시노이드 및 말레이미도 - 하이드라지드 링커로부터의 알부민-결합 메이탄시노이드의 합성을 위한 일반적인 방법 D: N2 분위기 하에 실온에서 건조 용매(적합한 용매는 DCM, DMSO, 디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란임) 중 케토-메이탄시노이드(1.0 eq)의 교반된 용액에 분자체(1:1 내지 5:1 w/w) 및 촉매(TFA, p-톨루엔설폰산, 앰버라이트-H 형태, 앰버라이트-Na 형태), 이어서 DMSO 중 하이드라지드 링커(1.0 내지 5.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 전환은 HPLC 분석(PDA 220 nm)(> 90% 전환)을 사용하여 확인되었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 회전 증발기로 30℃에서 농축시키고, 미리 충전된 SNAP ULTRA Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카(100% DCM 내지 90/10 DCM/메탄올의 선형 구배)를 사용하여 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 크로마토그래피에 의해 정제하고, 회전 증발기로 30℃에서 30분 동안 및 고진공 하에 다른 30분 동안 건조시켜 유리 산을 수득하였다. 생성물을 적합한 용매(메탄올, 아세톤, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 다른 유기 극성 용매)에 재용해시키고, 이후 pH 범위 5.5 내지 7.5가 도달될 때까지 염 용액(나트륨 염, 칼륨 염, 트리에틸암모늄 염)을 사용하여 중화시켰다. 용액을 액체 질소에서 동결시키고, 24시간 동안 동결건조시켜 이 화합물을 염으로서 수득하였다. 반대이온의 함량은 IC에 의해 결정되었다. 나트륨 이온 함량은 0.2 당량으로부터 1.0 당량(약 0.2%로부터 0.9%)으로 변하고, 트리에틸암모늄 이온 함량은 0.8 당량으로부터 2.0 당량(약 6%로부터 16%)으로 변했다.
알부민-결합 메이탄시노이드 30 의 제조
Figure pct00142
메이탄시노이드 2 와 링커 1 의 반응으로부터: N2 분위기 하에 실온에서 건조 DCM(2 mL) 증 메이탄시노이드 2(170 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq), 분자체(0.2 g, 분말, 활성화, 4 Å, 325 메시 입자 크기) 및 Amberlyst®-H(20 mg, 거대다공성, 30-60 메시)의 교반하는 용액에 건조 DMSO(0.6 mL) 중 링커 1(51 mg, 0.12 mmol, 2.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 3시간 후 HPLC 분석(PDA 220 nm)은 반응의 완료(> 98% 전환)를 확인시켜주었다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 30℃에서 농축시키고, 0.45 ㎛ 시린지 필터(Macherey-Nagel, Chromafil® PTFE-O-45/25) 위로 여과시켰다. 여과액을 건조 DCM(8 mL)으로 희석하고, Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카(22 CV에서 100% DCM 내지 90/10 DCM/MeOH의 선형 구배)를 갖는 미리 충전된 SNAP ULTRA 10 g 카트리지를 사용하여 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 정제하였다. 합한 생성물-함유 분획을 회전 증발기로 30℃에서 30분 동안 및 고진공 하에 다른 30분 동안 건조시켜 30의 유리 산 형태를 백색-황색의 고체로서 수득하였다. 고체를 MeOH/아세톤(50:50 v/v, 총 약 4 mL)에 용해시키고, 이후 이것을 pH 6.8 내지 7.1(pH는 pH 미터를 사용하여 측정됨)까지 Millipore 물 중 NaHCO3의 5 mM 용액으로 중화시켰다. 용액을 액체 질소에서 동결시키고, 24시간 동안 동결건조시켜 메이탄시노이드-전구약물 30을 백색-황색의 폼으로서 수득하였다. 수율: 161 mg(60%). LRMS-ESI (m/z) C55H61ClFN6O16S에 대한 계산치 [M-H]-: 1147.36. 발견치: 1147.84. Na+의 함량은 0.2% 내지 0.8% 범위였다.
알부민-결합 메이탄시노이드 31 의 제조
Figure pct00143
메이탄시노이드 3 과 링커 1 의 반응으로부터: N2 분위기 하에 실온에서 건조 디클로로메탄(4 mL) 중 메이탄시노이드 3(186 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq), 분자체(0.4 g, 분말, 활성화된, 4 Å, 325 메시 입자 크기, Sigma Aldrich) 및 Amberlyst®(IR120 Na 형태, 484 mg, 2.1 mmol/mL, 4.0 eq)의 교반하는 용액에 건조 DMSO(4 mL) 중 링커 1(329 mg, 0.77 mmol, 2.5 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 6시간 후, HPLC 분석(PDA 220 nm)은 반응의 완료(> 98% 전환)를 확인시켜주었다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 30℃에서 농축시키고, 0.45 ㎛ 시린지 필터(Macherey-Nagel, Chromafil® PTFE-O-45/25) 위로 여과시켰다. 여과액을 수산화나트륨(318 ㎕의 1M NaOH 용액, 1.3 eq)으로 중화시켰다. 중화된 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르(27 mL) 및 이소프로필 알코올(14 mL)의 냉각된 혼합물(4℃ 얼음 욕)을 함유하는 50 mL의 팔콘 관에 적가하고, 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 경사여과시키고, 침전물을 디클로로메탄(10 mL)에 재현탁시키고, Biotage® HP-Sphere™ 구형 실리카(22 CV에서 100% DCM에서 90/10 DCM/MeOH까지의 선형 구배)를 갖는 미리 충전된 SNAP ULTRA 10 g 카트리지를 사용하여 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템으로 정제하였다. 합한 생성물-함유 분획을 회전 증발기로 30℃에서 30분 동안 및 고진공 하에 다른 10시간 동안 건조시켜 31을 백색-황색의 고체로서 수득하였다. 수율: 156 mg(52%). RP-HPLC에 의한 순도(220 nm) ≥ 95%. LRMS-ESI (m/z) C55H62ClN6O17S에 대한 계산치 [M-H]-: 1145.36. 발견치: 1145.87. Na의 함량은 0.2% 내지 0.8%의 창을 갖는다.
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
실시예 7
pH 4.0 및 pH 7.4에서 완충액 용액 중 메이탄시노이드 - HSA 접합체의 안정성 및 방출 동역학
알부민-결합 메이탄시노이드의 HSA 접합체를 제조하기 위해, HSA(200 μM: 361.8 ㎕, 1078 μM 유리 Cys34; 100 μM: 180.9 ㎕, 1078 μM 유리 Cys34)를 PBS 완충액(4 mM 인산나트륨, 150 mM NaCl, pH 7.4)(200 μM: 678.2 ㎕; 100 μM: 859.1 ㎕) 및 DMSO(200 μM: 130.0 ㎕; 100 μM: 195.0 ㎕)으로 희석하고, 가열 블록에서 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 알부민-결합 메이탄시노이드를 예비항온처리된 HSA 샘플에 DMSO(200 μM: 130.0 ㎕; 100 μM: 65.0 ㎕) 중 2 mM 스톡 용액으로 첨가하여 200 μM 또는 100 μM의 메이탄시노이드-전구약물 용액 및 300 μM 또는 150 μM의 유리 Cys34를 생성하였다. pH가 7.4인 혼합물을 37℃에서 10분 동안 반응되게 하고, 이후 RP-HPLC(Phenomenex Aeris WP XB-C18, 3.6 ㎛, 250 x 4.6 mm)에 의해 24시간 동안 시간마다 분석하였다.
pH 4.0에서의 방출 동역학을 연구하기 위해, 혼합물을 pH 4.0에 도달하도록 50 mM 나트륨 아세테이트 완충액(pH 3.0)(200 μM: 119.3 ㎕; 100 μM: 125.2 ㎕) 및 1 M HCl(200 μM: 12.7 ㎕; 100 μM: 6.8 ㎕)의 혼합물로 산성화시켰다. 혼합물을 후속하여 RP-HPLC(Phenomenex Aeris WP XB-C18, 3.6 ㎛, 250 x 4.6 mm)에 의해 24시간 동안 시간마다 분석하였다.
하기 RP-HPLC 조건을 사용하였다: Phenomenex Aeris WP XB-C18 3.6 ㎛, 250 x 4.6 mm; 용리제 B의 구배(25% 0분 내지 0.5분, 25% 내지 35% 0.5분 내지 2.5분, 35% 내지 85% 2.5분 내지 16분, 85% 내지 95% 16분 내지 17분, 95% 17분 내지 20분, 95% 내지 25% 20분 내지 25분, 25% 25분 내지 30분, 유속 1.0 mL/분)로 용리되면서 용리제 A(100% 20 mM 트리스 완충액 pH 8.0) 및 용리제 B(90:10, MeCN: 물). 칼럼 오븐 온도 37℃; 오토샘플러 온도 37℃; 20 ㎕의 주입 용적.
방출된 유리 약물의 백분율을 정량화하기 위해, 유리 메이탄시노이드의 표준 곡선은 상이한 농도(200 μM, 100 μM, 50 μM, 25 μM 및 12.5 μM)에서 작성되었다. 곡선 하 면적(AUC)은 250 nm에서 결정되었다.
Figure pct00147
실시예 8
CD1 마우스 및 인간 혈장에서의 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 - HSA 접합체의 안정성: CD1 및 인간 혈장에서의 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드-HSA 접합체의 안정성을 연구하기 위해 화합물을 37℃에서 24시간 동안 항온처리하였다. 남은 유리 메이탄시노이드 또는 각각의 메이탄시노이드의 방출은 소정의 시점에 LC-MS/MS(또는 HPLC)에 의해 정량화되었다.
LC-MS 정량화 절차: 풀링된 CD1 마우스 또는 인간 혈장(K2EDTA, Innovative research)을 원심분리한다(12,044 g에서 1분). 상청액을 처음에 필터 니들(5 ㎛, 무균, Becton Dickinson)을 통해 여과시키고, 후속하여 셀룰로스 아세테이트 막(0.45 ㎛, 무균, Carl Roth)을 통해 여과시켰다. 여과된 혈장(1710 ㎕)을 가열 블록에서 37℃에서 30분 동안 예비항온처리하였다. DMSO(190 ㎕) 중 300 μM 스톡 용액으로서의 유리 메이탄시노이드 또는 알부민-결합 메이탄시노이드를 예비항온처리된 혈장 샘플에 첨가하여 각각의 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드-HSA 접합체의 30 μM 용액을 생성하였다. 혼합물을 37℃에서 10분 동안 반응되게 하고, 이후 각각의 시점(0시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 21시간 및 24시간)에 3개의 샘플(70 ㎕)을 96웰 플레이트에 넣고, 플라스틱 매트로 밀봉하고, 액체 질소로 즉시 동결시키고, -20℃에서 저장하였다. 실험의 종료 시, 96웰 플레이트를 실온에서 해동하였다. 이후, 샘플(30 ㎕)을 다채널 피펫을 통해 96웰 Impact™ 단백질 침전 플레이트(Strata®)로 바로 옮기고, 이것을 MeCN(150 ㎕)로 1회 세척하고, 이후 내부 표준품(120 ㎕, 5 ㎍/mL 메이탄신을 함유하는 MeCN)을 로딩하였다. Impact™ 침전 플레이트를 실리콘 매트로 밀봉하고, 2분 동안 420 rpm에서 진탕시켰다. 이후, Impact™ 침전 플레이트를 96웰 샘플 매니폴드에 놓고, 여과액을 온화한 진공을 가해 다른 96웰 플레이트에 수집하였다. 96웰 플레이트를 실리콘 매트로 밀봉하고, LC-MS/MS 정량화까지 실온에서 유지시켰다. 여과액을 MRM 모드를 사용하여 정량화를 위해 LC-MS에 주입하였다.
LC-MS 방법: Phenomenex Luna® Omega Polar C18, 1.6 ㎛, 100 Å, 50 x 2.1 mm, 칼럼; 용리제 B의 구배(20% 0분 내지 5분, 흐름 0.4 mL/분; 20% 내지 60% 0.5분 내지 9.0분, 0.4 mL/분; 60% 내지 100% 9.0분 내지 9.5분, 흐름 0.4 mL/분; 100% 내지 20% 9.5분 내지 10.5분, 흐름 0.4 mL/분; 20% 10.5분 내지 12분, 0.6 mL/분)로 용리되면서 용리제 A(물 중 0.1% 포름산) 및 용리제 B(MeCN 중 0.1% 포름산). 칼럼 오븐 온도 25℃; 오토샘플러 온도 실온; 10 ㎕의 주입 용적.
0시점에 각각의 유리 약물에 대한 곡선 하 면적(AUC)은 각각의 전구약물에 대해 100% 값으로 설정되었다. 각각의 샘플에 대한 AUC는 메이탄신의 AUC에 기초하여 정규화되었다.
HPLC 정량화 절차: 샘플을 유리 약물 및 전구약물의 DMSO 중 2 mM 스톡 용액을 사용하여 전에 기재된 바대로 제조하였다. 37℃에서 항온처리 후, 샘플을 24시간의 기간 동안 시간마다 HPLC에 직접 주입하였다. 각각의 유리 메이탄시노이드(PBS 완충액 중 10% DMSO 중 200 μM)에 대한 곡선 하 면적(AUC)은 각각의 알부민-결합 메이탄시노이드에 대해 100% 값으로 사용되었다.
HPLC 방법: Phenomenex Aeris WP XB-C18, 3.6 ㎛, 250 x 4.6 mm, 칼럼; 용리제 B의 구배(25% 0분 내지 0.5분, 25% 내지 35% 0.5분 내지 2.5분, 35% 내지 85% 2.5분 내지 16분, 85% 내지 95% 16분 내지 17분, 95% 17분 내지 20분, 95% 내지 25% 20분 내지 25분, 25% 25분 내지 30분, 유속 = 1.0 mL/분)로 용리되면서 용리제 A(20 mM 트리스 완충액 pH 8.0) 및 용리제 B(90:10, MeCN: 물). 칼럼 오븐 온도 37℃; 오토샘플러 온도 37℃; 20 ㎕의 주입 용적.
유리 메이탄시노이드의 상대 방출, 및 메이탄시놀으로의 전환은 하기 표 5에 기재되어 있다.
Figure pct00148
남은 유리 메이탄시노이드의 양, 및 메이탄시놀으로의 전환은 하기 표 6에 기재되어 있다.
Figure pct00149
CD1 쥣과 혈장에서 (메이탄시노이드 4)에 의한 상이한 링커의 안정성은 도 1에 도시되어 있다.
실시예 9
풀링된 인간 전혈 및 혈장에서의 알부민에 대한 알부민-결합 메이탄시노이드의 시험관내 결합 동역학: 풀링된 인간 혈장 및 풀링된 인간 전혈에서의 알부민-결합 메이탄시노이드의 결합 동역학을 연구하기 위해, 화합물을 37℃에서 풀링된 인간 혈장과 함께 항온처리하고, 샘플을 명시된 시점에 취했다. 남은 알부민-결합 메이탄시노이드를 HPLC에 의해 정량화하였다.
HPLC 정량화 절차: 인간 전혈에서 결합 동역학을 연구하기 위해, 혈액(K2EDTA, 36개의 도너, Zen-Bio; 900 ㎕)을 37℃에서 30분 동안 가열 블록에서 예비항온처리하였다. 풀링된 인간 혈장에서 결합 동역학을 연구하기 위해, 풀링된 전혈을 원심분리(10분, 1811 g)하고, 상청액 혈장을 수집하고, 이후 37℃에서 30분 동안 예비항온처리하였다.
알부민-결합 메이탄시노이드를 10 mM 인산나트륨 완충액 및 1.48 mM 시트레이트 중 2.5% 프로필렌 글리콜(100 ㎕)의 1.2 mM 스톡 용액의 PBS 중에 10배 희석으로 예비항온처리된 전혈/혈장 샘플에 첨가하여 각각의 알부민-결합 메이탄시노이드의 12.0 μM 용액을 생성시켰다. 샘플(190 ㎕)을 15초, 2분, 4분, 8분 및 15분 후 취했다. 샘플을 내부 표준품으로서 메이탄신(5 ㎍/mL)을 함유하는 760 ㎕의 MeCN에 바로 첨가하고, 1분 동안 와류시켰다. 원심분리(12,044 g에서 1분) 후, 상청액(850 ㎕)을 고진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/물(1:1 v/v; 95 ㎕)에 채우고, 이후 RP-HPLC에 의해 분석하였다. 결합의 백분율은 PBS 완충액 중 대조군 샘플(100% 값)에 대해 알부민-결합 메이탄시노이드의 220 nm에서 곡선 하 면적(AUC)의 비교에 의해 결정되었다. 모든 실험을 3중으로 수행하였다.
HPLC 방법: Phenomenex Kinetex Polar C18, 2.6 ㎛, 100 Å, 150 x 4.6 mm; 용리제 B의 구배(30% 0분 내지 0.5분, 30% 내지 95% 0.5분 내지 9.0분, 95% 11.0분, 95% 내지 30% 11.0분 내지 14.5분, 30% 15.0분, 유속 = 1.0 mL/분)로 용리되면서 용리제 A(95:5 5 mM 암모늄 아세테이트: MeCN) 및 용리제 B(5:95 5 mM 암모늄 아세테이트 : MeCN). 칼럼 오븐 온도 주위 온도; 오토샘플러 온도 4℃; 50 ㎕의 주입 용적.
0분 및 8분에서의 결합된 알부민-결합 메이탄시노이드의 상대 양은 하기 표에 기재되어 있다:
Figure pct00150
실시예 10
CellTiter -Blue ® 세포 생존능력 검정을 사용한 상이한 세포주에서의 메이탄신 , DM1, DM1- SMe , 메이탄시놀 및 메이탄시노이드의 시험관내 세포독성
연구는 Promega의 CellTiter-Blue® Cell Viability 검정을 사용하여 모든 화합물의 시험관내 효능을 시험하였다. 사용된 암 세포주는 다음과 같다: LXFL 529(대세포 폐암), RKO(결장암), SW-620(결장암), CAL-27(두경부암), LXFL 1674L(대세포 폐암), MDA-MB 468(유방암), SK-OV-3(난소암), PAXF 1657(췌장암), MCF7(유방암), COLO 205(결장암), MDA-MB 231(유방암), BT-474(유방암) 및 Hep G2(간암).
세포를 지수기 배양으로부터 수확하고, 계수하고, 세포주의 성장 속도(4,000개 및 60,000개의 세포)에 따라 세포 밀도로 96웰 평평 바닥 미량적정 플레이트에서 플레이팅하였다. 세포가 지수기 성장을 재개하도록 24시간 회복 기간 후, 10 ㎕의 배양 배지(4개의 대조군 웰/플레이트) 또는 시험 화합물을 갖는 배양 배지를 첨가하였다.
화합물을 이중으로 10 농도에서 반로그 희석 단계에서 적용하고, 세포를 96시간 동안 계속해서 처치하였다. 세포의 처치 및 항온처리 후, 20 ㎕/웰의 CellTiter-Blue® 시약을 첨가하였다. 4시간까지의 항온처리 기간 후, Enspire 멀티라벨 판독기(여기 λ = 531 nm, 방출 λ = 615 nm)를 사용하여 형광(FU)을 측정하였다. S자형 농도 반응 곡선은 4개 매개변수 비선형 곡선 피트(Oncotest Warehouse Software)를 사용하여 각각의 세포주에 얻은 데이터 점(T/C 값)으로 피팅되었다. IC50 값은 상대 IC50 값(S자형 농도 반응 곡선의 상부 정체기와 하부 정체기 사이의 중간(곡선의 변곡점)에 반응을 생성시키는 시험 화합물의 농도(콜로니 형성 억제/생존능력))으로 또는 절대 IC50 값(T/C = 50%로 농도-반응 곡선의 교차에서의 시험 화합물의 농도임)으로 보고되었다. 평균 IC50 값의 계산을 위해 기하 평균을 사용하였다. 결과는 시험된 바와 같은 세포주에 걸쳐 평균 그래프 선도 또는 열 지도(기하 평균 IC50 값에 대한 개별 IC50 값)로 제시된다. 표 8 및 도 2를 참조하였다. 도 2는 모든 시험된 화합물에 대한 IC50의 열 지도를 보여준다.
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 11
환자- 유래된 종양 이종이식 모델에서의 메이탄신 및 알부민-결합 메이탄시노이드 화합물의 평가를 위한 일반적인 절차
Charles River로부터의 암컷 면역결핍 NMRI 누드 마우스는 종양이 만져지고 (달리 기재되지 않는 한) 80 내지 200 ㎣의 용적에 도달할 때까지 인간 암 종양으로 이소플루란 마취에 있으면서 왼쪽 옆구리에서 피하로 일측성 종양 이식을 받았다.
동물을 우리에 유지시키고, 우리 내부의 온도를 45% 내지 65%의 상대 습도 및 시간당 60배의 우리에서의 공기 변화 속도로 25±1℃에서 유지시켰다. 동물을 14시간 광:10시간 암의 인공 광 주기 하에 유지시켰다. 동물은 Envigo RMS SARL로부터의 오토클레이빙된 Teklad Global 19% Protein Extruded Diet(T.2019S.12)가 공급되고, 무균 여과되고 산성화된(pH 2.5) 수돗물에 접근하고, 이 수돗물을 매주 2회 바꿨다. 사료 및 물은 임의로 제공되었다. 치료 전에, 동물을 그룹 종양 용적의 필적하는 중앙치 및 평균을 고려하여 무작위화하였다(달리 기재되지 않는 한 그룹마다 7마리의 마우스). 동물을 평일에는 1일 2회, 토요일 및 일요일에는 매일 일상적으로 모니터링하였다. 0일에 시작하여, 동물을 1주 2회 체중을 쟀다. X일에서의 개별 절대 체중(BWx)을 무작위의 날짜에서의 개별 체중으로 나누고 100%를 곱해 개별 동물의 상대 체중(RBW)을 계산하였다. 종양 용적은 무작위의 날짜(0일)에, 이후 주마다 2회 캘리퍼스로 2차원 측정으로 결정되었다. 종양 용적은 하기 식에 따라 계산되었다: 종양 용적[㎣] = l[mm] x w2[mm2] x 0.5, 식 중 "l"은 종양의 길이이고, "w"는 폭이다. X일에서의 각각의 종양(Tx)의 절대 개별 종양 용적[㎣]을 무작위의 날짜에서의 동일한 종양의 절대 개별 종양 용적으로 나누고 100%를 곱해 X일에서의 개별적인 상대 종양 용적(RTVx)을 계산하였다. 스케줄은 동물 복지 정책이 허용하는 정도로 적용되었다. 개별 마우스의 종료는 2000 ㎣ 초과의 종양 용적(일측성)에서 수행되었다. 모든 시험 화합물은 1일, 8일, 15일 및 22일에 투여되고, 수크로스를 함유하는 동결건조된 고체로서 제공되었다. 치료 일자에, 동결건조된 샘플을 20% 프로필렌 글리콜을 함유하는 10 mM 인산나트륨 완충액(pH 6.8)에 용해시키고, 비히클(10 mM 인산나트륨 완충액, 20% 프로필렌 글리콜 및 5% 수크로스(pH 6.8))과 함께 정맥내로 주사하였다(100 ㎕/20-g 마우스).
실시예 12
암 세포주-유래된 이종이식 모델에서의 메이탄신 및 알부민-결합 메이탄시노이드 화합물의 평가를 위한 일반적인 절차
Janvier(프랑스)로부터의 암컷 면역결핍 NMRI 누드 마우스는 종양이 만져지고 (달리 기재되지 않는 한) 80 내지 200 ㎣의 용적에 도달할 때까지 완충액/마트리겔(1:1) 이식물 중 5x106개의 배양된 암 세포를 피하로 받았다. 동물을 우리에 유지시키고, 우리 내부의 온도를 50±10%의 상대 습도 및 시간당 60배의 우리에서의 공기 변화 속도로 22±1℃에서 유지시켰다. 동물을 12시간 광:12시간 암의 인공 광 주기 하에 유지시켰다. 동물은 Ssniff®로부터의 오토클레이빙된 Ssniff NM이 공급되고, 무균 여과되고 산성화된(pH 4.0) 수돗물에 접근하고, 이 수돗물을 매주 2회 바꿨다. 사료 및 물은 임의로 제공되었다. 치료 전에, 동물을 그룹 종양 용적의 필적하는 중앙치 및 평균을 고려하여 무작위화하였다(달리 기재되지 않는 한 그룹마다 7마리의 마우스). 동물을 평일에는 1일 2회, 토요일 및 일요일에는 매일 일상적으로 모니터링하였다. 0일에 시작하여, 마우스의 개별 체중을 주마다 2회 또는 3회 결정하고, 그룹당 평균 체중은 체중 변화(BWC)를 계산하기 위해 백분율에서 초기 값과 관련된다. 종양 용적은 무작위의 날짜(0일)에, 이후 주마다 2회 또는 3회 캘리퍼스로 2차원 측정으로 결정되었다. 종양 용적은 하기 식에 따라 계산되었다:
종양 용적[㎣] = l [mm] x w2 [mm2] x 0.5, 식 중 "l"은 종양의 길이이고, "w"는 폭이다. X일에서의 각각의 종양(Tx)의 절대 개별 종양 용적[㎣]을 무작위의 날짜에서의 동일한 종양의 절대 개별 종양 용적으로 나누고 100%를 곱해 X일에서의 개별적인 상대 종양 용적(RTVx)을 계산하였다. 스케줄은 동물 복지 정책이 허용하는 정도로 적용되었다. 개별 마우스의 종료는 1500 ㎣ 초과의 종양 용적(일측성)에서 수행되거나 궤양화가 관찰되었다. 모든 시험 화합물은 1일, 8일, 15일 및 22일에 투여되고, 수크로스를 함유하는 동결건조된 고체로서 제공되었다. 치료 일자에, 동결건조된 샘플을 20% 프로필렌 글리콜을 함유하는 10 mM 인산나트륨 완충액(pH 6.8)에 용해시키고, 비히클(10 mM 인산나트륨 완충액, 20% 프로필렌 글리콜 및 5% 수크로스(pH 6).8))과 함께 정맥내로 주사하였다(100 ㎕/20-g 마우스).
실시예 13
인간 PDX 신장 세포 암 모델 RXF 631에서의 메이탄신 및 알부민-결합 메이탄시노이드 30, 42, 31 및 35의 평가
신장 암 세포 RXF 631 모델에서의 메이탄신 및 알부민-결합 화합물 30, 42, 31 및 35의 평가는 환자-유래된 이종이식 모델에 대한 일반적인 절차에 따라 수행되었다. 치료는 종양이 100 ㎣의 평균 크기에 도달한 후 시작되었다. 도 3은 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30, 42, 31 및 35로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다. 도 4는 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30, 42, 31 및 35로 치료된 그룹의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
실시예 14
인간 PDX 편평 세포 폐암 모델 LXFE 937에서의 메이탄신 및 알부민-결합 메이탄시노이드 32, 30 및 31의 평가
편평 세포 폐암 LXFE 937 모델에서의 메이탄신 및 알부민-결합 화합물 32, 30 및 31의 평가는 환자-유래된 이종이식 모델에 대한 일반적인 절차에 따라 수행되었다. 치료는 종양이 117 ㎣의 평균 크기에 도달한 후 시작되었다. 도 5는 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 32, 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다. 도 6은 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 32, 30 및 31로 치료된 그룹의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
실시예 15
인간 PDX 편평 세포 폐암 모델 LXFE 937(큰 종양)에서의 메이탄신 및 알부민-결합 메이탄시노이드 30 및 31의 평가
편평 세포 폐암 LXFE 937 모델에서의 메이탄신 및 알부민-결합 화합물 30 및 31의 평가는 환자-유래된 이종이식 모델에 대한 일반적인 절차에 따라 수행되었다. 치료는 종양이 270 ㎣의 평균 크기에 도달한 후 시작되었다. 도 7은 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다. 도 8은 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
실시예 16
인간 PDX 폐 선암 모델 LXFA 737에서의 메이탄신 및 알부민-결합 메이탄시노이드 30 및 31의 평가
폐 선암 LXFA 737 모델에서의 메이탄신 및 알부민-결합 화합물 30 및 31의 평가는 환자-유래된 이종이식 모델에 대한 일반적인 절차에 따라 수행되었다. 치료는 종양이 311 ㎣의 평균 크기에 도달한 후 시작되었다. 도 9는 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다. 도 10은 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
실시예 17
인간 이종이식 유방 암종 모델 MDA -MB-231에서의 메이탄신 및 알부민-결합 메이탄시노이드 32, 30 및 31의 평가
MDA-MB 231 유방 암종 모델에서의 메이탄신 및 알부민-결합 화합물 32, 30 및 31의 평가는 환자-유래된 이종이식 모델에 대한 일반적인 절차에 따라 수행되었다. 치료는 종양이 80 ㎣의 평균 크기에 도달한 후 시작되었다. 도 11은 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 32, 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다. 도 12는 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 32, 30 및 31로 치료된 그룹의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
실시예 18
인간 이종이식 난소암 모델 A2780에서의 메이탄신 및 알부민-결합 메이탄시노이드 30 및 31의 평가
난소암 A2780 모델에서의 메이탄신 및 알부민-결합 화합물 30 및 31의 평가는 환자-유래된 이종이식 모델에 대한 일반적인 절차에 따라 수행되었다. 치료는 종양이 380 ㎣의 평균 크기에 도달한 후 시작되었다. 도 13은 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다. 도 14는 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 체중 변화의 곡선을 도시한다.
실시예 19
인간 이종이식 유방 암종 모델 MDA -MB 468에서의 메이탄신 및 알부민-결합 메이탄시노이드 30 및 31의 평가
유방 암종 MDA-MB 468 모델에서의 메이탄신 및 알부민-결합 화합물 30 및 31의 평가는 환자-유래된 이종이식 모델에 대한 일반적인 절차에 따라 수행되었다. 치료는 종양이 94 ㎣의 평균 크기에 도달한 후 시작되었다. 도 15는 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 종양 성장 곡선을 도시한다. 도 16은 대조군, 메이탄신 그룹 및 화합물 30 및 31로 치료된 그룹의 체중 변화의 곡선을 도시한다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖는 화합물:
    Figure pct00153

    상기 식에서,
    R1은 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    스페이서는
    Figure pct00154
    및
    Figure pct00155
    로부터 선택되고:
    V는 부재하거나, -CH2-, -O- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I) 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
    n은 0 내지 3이고;
    X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S-, -Se- 및 -NR4-로부터 선택되고, 여기서 R4는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Y는 =CH- 및 =N-으로부터 선택되고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, C1-C4 알킬 및 C2-C4 알콕시로부터 선택되고;
    AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, N-에틸-글리신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이고;
    R'는 O 및
    Figure pct00156
    로부터 선택되고;
    Y'는 부재하거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택되거나; Y'는
    Figure pct00157
    및
    Figure pct00158
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 내지 6이고;
    R1'는 부재하거나,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    및
    Figure pct00162

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 식에서, M1은 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
    R2'는 선택적으로 치환된 C1-C18 알킬이고, 여기서 선택적으로 상기 C1-C18 알킬에서의 최대 6개의 탄소 원자는 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되고;
    Z1', Z2', Z3' 및 Z4'는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -CN, -NO2, -SO3M2 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 M2는 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온(예를 들어, H+, Na+, K+, Ca2 +, Mg2 +, NR4 + 및 NHR3 +; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬임)이고;
    TBG는 선택적으로 치환된 말레이미드기, 선택적으로 치환된 할로아세트아미드기, 선택적으로 치환된 할로아세테이트기, 선택적으로 치환된 피리딜티오기, 선택적으로 치환된 이소티오시아네이트기, 선택적으로 치환된 비닐카보닐기, 선택적으로 치환된 아지리딘기, 선택적으로 치환된 디설파이드기, 선택적으로 치환된 아세틸렌기 및 선택적으로 치환된 N-하이드록시숙시니드 에스테르기로부터 선택된 티올-결합 기이고;
    여기서 상기 TBG는 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 선택적으로 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖는 화합물:
    Figure pct00163
    ,
    상기 식에서,
    각각의 R2는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
    X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖는 화합물:
    Figure pct00164
    ,
    상기 식에서,
    각각의 R2는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2는 함께 취해져 C3-C6, 사이클로알킬을 형성하고;
    X는 부재하거나, -CH2-, -O-, -S- 및 -NR3-으로부터 선택되고, 여기서 R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 갖는 화합물:
    Figure pct00165
    ,
    상기 식에서,
    X는 부재하거나, -CH2- 및 -NH-로부터 선택되고;
    Y는 =CH- 또는 =N-이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -H, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), -CF3, -OCH3, -NO2 및 -CH3으로부터 선택되고;
    AA는 글리신, D 또는 L 프롤린, 사르코신, N-에틸-글리신, D 또는 L 알라닌, D 또는 L N-메틸알라닌, β-알라닌, N-메틸-β-알라닌, α-아미노이소부티르산 및 N-메틸-α-아미노이소부티르산으로부터 선택된 아미노산이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -H인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 , Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 H가 아닌, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 -F 또는 -NO2인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0이고, X는 부재한, 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0이고, X는 -CH2-인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0이고, X는 -O- 또는 -S-인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온은 H+, Na+, K+, Ca2 +, Mg2 +, NR4 + 및 NHR3 +로부터 선택되고; 여기서 R은 H 또는 C1-C4 알킬인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R'는 O인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R'는
    Figure pct00180
    인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 결합되지 않는, 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체에 결합되는, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 티올-보유 거대분자 담체 또는 티올-보유 종양-특이적 담체는 내인성 알부민, 외인성 알부민, 항체, 항체 단편, 펩타이드, 천연 또는 합성 중합체, 리포솜 및 나노입자로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, TBG는 선택적으로 치환된 말레이미드기인, 화합물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z1'는 -NO2 또는 -SO3M2로부터 선택되고; Y'는 -NHC(O)- 또는
    Figure pct00181
    로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1'는
    Figure pct00182
    인, 화합물.
  21. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R'는
    Figure pct00183
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체이고, 상기 식에서,
    R2'는 선택적으로 치환된 C1-C18 알킬로부터 선택되고, 여기서 선택적으로 상기 C1-C18 알킬에서의 최대 6개의 탄소 원자는 각각 독립적으로 -OCH2CH2-로 대체되는, 화합물.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R'는
    Figure pct00184
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R'는
    Figure pct00194
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체이고, 상기 식에서, M은 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R'는
    Figure pct00198
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체이고, 상기 식에서, M1은 약제학적으로 허용 가능한 반대 이온인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00199

    인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 또는 다른 미생물에 의해 야기된 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,
    치료학적 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 질환은 암인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 암은 선암, 포도막 흑색종, 급성 백혈병, 청신경종, 팽대부 암종, 항문 암종, 성상세포종, 기저세포종, 췌장암, 연결 조직 종양, 방광암, 기관지 암종, 비소세포 기관지 암종, 유방암, 버킷 림프종, 체부 암종, CUP 증후군, 결장암, 소장의 암, 난소암, 자궁내막 암종, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 목, 코 및 귀 종양, 혈액학적 신생물, 모발 세포 백혈병, 요도암, 피부암, 신경교종, 고환암, 카포시 육종, 후두암, 골암, 결장직장 암종, 두경부 종양, 결장 암종, 두개인두종, 간암, 백혈병, 폐암, 비소세포 폐암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 결장암, 수모세포종, 흑색종, 뇌수막종, 신장암, 신장 세포 암종, 핍지교종, 식도 암종, 용골성 암종 및 골형성 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장 암종, 음경암, 전립선암, 설암, 난소 암종 및 림프샘 암으로부터 선택되는, 방법.
  32. 화합물의 세포독성을 감소시키는 방법으로서,
    제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물을 화합물의 세포독성의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여는 동등한 용량의 비변형된 활성제와 비교할 때 세포독성을 감소시키는 방법.
  33. 종양에서 화합물의 대사물질의 농도를 증가시키는 방법으로서,
    제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물을 종양에서 화합물의 대사물질의 농도의 증가를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 증가는 동등한 용량의 비변형된 활성제와 비교되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  35. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 또는 다른 미생물에 의해 야기된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물.
  36. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제28항에 따른 약제학적 조성물의 용도로서,
    암, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 염증성 질환, 및 박테리아, 진균 또는 다른 미생물에 의해 야기된 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도.
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